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WO2018216705A1 - 神経変性疾患の予防及び／又は治療剤 - Google Patents

神経変性疾患の予防及び／又は治療剤 Download PDF

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WO2018216705A1
WO2018216705A1 PCT/JP2018/019726 JP2018019726W WO2018216705A1 WO 2018216705 A1 WO2018216705 A1 WO 2018216705A1 JP 2018019726 W JP2018019726 W JP 2018019726W WO 2018216705 A1 WO2018216705 A1 WO 2018216705A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
amino
pyridinyl
phenyl
pyrimidinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2018/019726
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
治久 井上
恵子 今村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyoto University NUC
Original Assignee
Kyoto University NUC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyoto University NUC filed Critical Kyoto University NUC
Priority to JP2019520270A priority Critical patent/JPWO2018216705A1/ja
Publication of WO2018216705A1 publication Critical patent/WO2018216705A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to JP2022113647A priority patent/JP7398831B2/ja
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for neurodegenerative diseases. More specifically, the present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for a neurodegenerative disease selected from the group consisting of Alzheimer's disease, frontotemporal lobar degeneration and ⁇ -synucleinopathy.
  • AD Alzheimer's disease
  • Quality of Life the quality of life associated with the decline in cranial nerve function in AD patients
  • DR drug repositioning
  • Frontotemporal lobar degeneration is known as a disease that shows progressive neurodegenerative disorders.
  • Frontotemporal lobar degeneration is the second or third most common early-onset neurodegenerative dementia after Alzheimer's disease, showing marked behavior and personality changes, often accompanied by language impairment This happens and gradually develops into cognitive impairment and dementia.
  • research is proceeding in the same way as Alzheimer's disease, but the full picture of the onset mechanism has not yet been clarified.
  • Parkinson's disease is a typical neurodegenerative disease along with Alzheimer's disease, and it is known that Lewy bodies appear in the substantia nigra in the patient's brain. Lewy bodies are aggregates of proteins consisting of 140 amino acid residues called ⁇ -synuclein and are called Lewy body diseases such as dementia with Lewy bodies and multiple system atrophy in addition to Parkinson's disease It is known to appear in the brain of a patient with a disease, and a disease accompanied by accumulation of ⁇ -synuclein in the brain is called ⁇ -synucleinopathy.
  • ⁇ -synuclein aggregation that is, ⁇ -synuclein fibril formation
  • active research is being conducted in various fields on substances that suppress ⁇ -synuclein fibril formation. It is being advanced.
  • An object of the present invention is to provide a novel drug having a preventive and / or therapeutic activity for a neurodegenerative disease selected from the group consisting of Alzheimer's disease, frontotemporal lobar degeneration, and ⁇ -synucleinopathy. It is to accelerate development of preventive and / or therapeutic agents for the neurodegenerative diseases as pharmaceuticals.
  • ALS anti-amyotrophic lateral sclerosis
  • known compound libraries including drugs already marketed as pharmaceuticals, using nerve cells derived from disease iPS cells.
  • Compounds were screened.
  • inhibitors of Src / c-Abl, a tyrosine kinase improved the survival of ALS motoneurons.
  • the present invention is as follows.
  • the Src / c-Abl pathway inhibitor is bosutinib or an analog thereof, imatinib or an analog thereof, nilotinib or an analog thereof, or kenpaullone or an analog thereof.
  • [4] The agent according to any one of [1] to [3], wherein the Alzheimer's disease has a mutation in the amyloid precursor protein gene.
  • [5] The agent according to any one of [1] to [3], wherein the frontotemporal lobar degeneration is FTLD-Tau.
  • [6] The agent according to [5], wherein the FTLD-Tau has a mutation in the MAPT gene.
  • [7] The agent according to any one of [1] to [3], wherein the ⁇ -synucleinopathy is dementia with Lewy bodies.
  • [8] Alzheimer's disease, frontotemporal lobar degeneration, and ⁇ -synucleino in the mammal, wherein an effective amount of one or more Src / c-Abl pathway inhibitors is administered to the mammal A method for preventing and / or treating a neurodegenerative disease selected from the group consisting of patties.
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, frontotemporal lobar degeneration, and ⁇ -synucleinopathy.
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, frontotemporal lobar degeneration, and ⁇ -synucleinopathy.
  • those using an existing drug whose safety has been confirmed as an active ingredient have few side effects.
  • Figure 1 shows cortices derived from iPS cells from patients with Alzheimer's disease (APP E693 ⁇ ), frontotemporal lobar degeneration (MAPT R406W or MAPT Intron 10 + 14 + C ⁇ T) or Lewy body dementia (SNCA A53T). It is a figure which shows the protective effect of bosutinib, imatinib, nilotinib, and kenpaullone on the survival of a neuron.
  • the present invention is derived from Alzheimer's disease, frontotemporal lobar degeneration, and ⁇ -synucleinopathies containing one or more Src / c-Abl pathway inhibitors (these compounds are also referred to as “compounds of the invention”).
  • a prophylactic and / or therapeutic agent for a neurodegenerative disease selected from the group (hereinafter also referred to as “preventive / therapeutic agent of the present invention”) is provided.
  • Src / c-Abl pathway inhibitor means an agent that inhibits a pathway involving receptor tyrosine kinase (RTK), Src, c-Abl, and protein kinase C (PKC), and these inhibitors include these And agents that inhibit at least one activity and / or expression of the protein.
  • agent that inhibits expression examples include antisense nucleic acids, siRNA, shRNA, miRNA, ribozyme, etc. against RTK, Src, c-Abl or PKC. These substances that inhibit the expression can be designed as appropriate using known design software based on the base sequence of the gene, and can be easily synthesized using a DNA / RNA automatic synthesizer. Can also be used. For example, Src siRNA (siRNA ID: s13414, s13413, etc.), c-Abl siRNA (siRNA ID: s866, s864, etc.) can be obtained from Life Technologies.
  • AD Alzheimer's disease
  • the causative gene is not particularly limited, and any amyloid precursor protein (Amyloid Precursor Protein; APP), presenilin 1 (Presenilin 1; PSEN1), presenilin 2 (Presenilin 2; PSEN2), etc. It can be a known causative gene.
  • the APP gene mutation includes dup APP mutation, APP KM670 / 671NL mutation, APP D678N mutation, APP E682K mutation, APP A692G mutation, APP E693K mutation, APP E693Q Mutation, APP E693G mutation, APP E693del (APP E693 ⁇ ) mutation, APP D694N mutation, APP L705V mutation, APP A713T mutation, APP T714A mutation, APP T714I mutation, APP V715M mutation, APP V715A mutation, APP I716V mutation, APP I716F mutation, APP I716F APP I716T mutation, APP V717I mutation and the like are exemplified, but not limited thereto.
  • APP E693 ⁇ means a deletion mutation of E693 in APP.
  • ⁇ frontotemporal lobar degeneration (FTLD) '' means degenerative dementia, which is a prototype of classic Pick's disease with a lesional neck in the frontal lobe and frontal temporal lobe, and pathological classification of FTLD Examples include FTLD-tau (frontotemporal lobar degeneration tauopathy), FTLD-TDP, FTLD-FUS, FTLD-UPS, and FTLD-without inclusion.
  • the FTLD to be treated is not particularly limited, but FTLD-tau is preferable, and FTLD with a MAPT gene mutation is particularly preferable.
  • abnormally folded (misfolded) tau protein due to MAPT intron mutation eg 10 + 14C ⁇ T mutation
  • MAPT exon mutation eg R406W mutation, P301L mutation
  • FTLD-Tau FTDP-17
  • ⁇ -synucleinopathies to be treated include, for example, Parkinson's disease (PD), sporadic or hereditary Lewy body dementia (DLB), pure autonomic insufficiency with ⁇ -synuclein deposition ( PAF), multiple system atrophy (MSA), hereditary neurodegeneration with iron accumulation in the brain, and incidental Lewy body disease in older age.
  • PD Parkinson's disease
  • DLB hereditary Lewy body dementia
  • PAF pure autonomic insufficiency with ⁇ -synuclein deposition
  • MSA multiple system atrophy
  • hereditary neurodegeneration with iron accumulation in the brain and incidental Lewy body disease in older age.
  • Genetic evidence indicates that point mutations in the gene encoding ⁇ -synuclein are associated with early-onset and severe dominant genotype PD (Krueger et al., (1997) Nat Genet., 18, 106-108, Zarranz et al., (2004) Ann.
  • the ⁇ -synuclein gene mutation is a mutation that causes an amino acid change in which 30th alanine of ⁇ -synuclein becomes proline (A30P), 46th glutamic acid becomes lysine (E46K), or 53rd alanine becomes threonine (A53T). Etc.
  • n is an integer of 1-3; X is N, CH, provided that when X is N, n is 2 or 3; R is alkyl of 1 to 3 carbon atoms; R 1 is 2,4-dichloro and 5-methoxy, 2,4-dichloro, 3,4,5-trimethoxy, 2-chloro and 5-methoxy, 2-methyl and 5-methoxy, 2,4-dimethyl, 2,4-dimethyl and 5-methoxy, or 2,4-dichloro and 5-ethoxy; R 2 is alkyl consisting of 1 to 2 carbon atoms] The compound represented by these is mentioned.
  • Bosutinib Specific examples include the following compounds. 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl) amino] -7- [3- (4-ethyl-1-piperazinyl) propoxy] -6-methoxy-3-quinolinecarbonitrile; 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl) amino] -6-methoxy-7- [2- (4-methyl-1-piperazinyl) ethoxy] -3-quinolinecarbonitrile; 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl) amino] -7- [2- (4-ethyl-1-piperazinyl) ethoxy] -6-methoxy-3-quinolinecarbonitrile; 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl) amino] -6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl) methoxy] -3-quinolinecarbonitrile; 4-[(2,4-dichloro-5-
  • R 1 is 4-pyrazinyl, 1-methyl-1H-pyrrolyl, amino- or amino-lower alkyl-substituted phenyl (where the amino group in each case is free, alkylated or acylated), 5-membered ring 1H-indolyl or 1H-imidazolyl bonded at any carbon atom, or bonded at a ring carbon atom and substituted or unsubstituted by oxygen at the nitrogen atom, unsubstituted or lower alkyl
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen or lower alkyl, and one or two of the groups R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each Nitro, fluoro-substituted lower alkoxy or a group of formula (III)
  • R 9 is hydrogen or lower alkyl
  • X is oxo, thio, imino, N-lower alkyl-imino, hydroxyimino or O-lower alkyl-hydroxyimino
  • Y is oxygen or the group NH
  • N is 0 or 1
  • R 10 is an aliphatic group having at least 5 carbon atoms, or aromatic, aromatic-aliphatic, alicyclic, alicyclic-aliphatic, complex
  • the remaining groups R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently of one another hydrogen, unsubstituted or free Or lower alkyl substituted by alkylated amino, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl or morpholinyl, or lower alkanoyl, trifluoromethyl, free, etherified or Whether it is Le hydroxy, free or alkylated or acylated amino or a free or esterified carboxy]
  • imatinib analogs include the following compounds. N- (3-nitrophenyl) -4- (3-pyridyl) -2-pyrimidin-amine; N- [3- (4-chlorobenzoylamido) -phenyl] -4- (3-pyridyl) -2-pyrimidin-amine; N- (3-benzoylamido-phenyl) -4- (3-pyridyl) -2-pyrimidin-amine; N- [3- (2-pyridyl) carboxamido-phenyl] -4- (3-pyridyl) -2-pyrimidin-amine; N- [3- (3-pyridyl) carboxamido-phenyl] -4- (3-pyridyl) -2-pyrimidin-amine; N- [3- (4-pyridyl) carboxamido-phenyl] -4- (3-pyridyl) -2-pyrimidin-amine; N- [3- (4
  • R 1 represents hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, acyloxy-lower alkyl, carboxy-lower alkyl, lower alkoxycarbonyl-lower alkyl or phenyl-lower alkyl
  • R 2 is hydrogen, optionally lower alkyl, cycloalkyl, benzcycloalkyl, heterocyclyl, aryl group, or 0 ring nitrogen atom optionally substituted with one or more of the same or different residues
  • R 3 A monocyclic or bicyclic heteroaryl group having one, two or three and zero or one oxygen atom and zero or one sulfur atom, wherein each group is unsubstituted
  • R 3 is hydroxy, lower alkoxy, acyloxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-mono- or N, N-disubstituted carbamoyl, amino, mono- or disubstituted Amino, cycloalkyl
  • nilotinib examples include the following compounds. 4-methyl-3-[[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] benzamide; 4-methyl-3-[[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl]] aminobenzanilide; 4-methyl-N- (3-pyridinyl) -3-[[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] benzamide; N- (4-chlorophenyl) -4-methyl-3-[[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] benzamide; 2 (R)-and 2 (S)-[4-methyl-3-[[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] benzoylamino] propanoic acid; 4-methyl-3-[[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] -N- (8-
  • A is oxygen or sulfur coupled to the right by a single or double bond
  • R 2 is hydrogen, aryl, lower aliphatic substituents, particularly selected from the group consisting of alkyl and lower alkyl esters
  • R 4 ⁇ R 7 is alkoxy, amino, acyl, aliphatic substituent, especially alkyl, alkenyl and alkynyl substituent, aliphatic alcohol, especially alkyl alcohol, aliphatic nitrile, especially alkyl nitrile, cyano, nitro, carboxyl, halogen, hydrogen, hydroxyl Independently selected from the group consisting of, imino and ⁇ , ⁇ unsaturated ketones;
  • R 8 to R 11 are aliphatic substituents, especially alkyl, alkenyl and alkynyl substituents, especially lower aliphatic substituents, aliphatic alcohols, especially Alkyl alcohol, alkoxy, acyl, cyano, nitro, epoxy, haloalkyl
  • kenpaullone analogs include the following compounds. 7,12-dihydro-indolo [3,2-d] [1] benzazepine-6 (5H) -one; 2-bromo-7,12-dihydro-indolo [3,2-d] [1] benzazepine-6 (5H) -one; 9-bromo-7,12-dihydro-indolo [3,2-d] [1] benzazepine-6 (5H) -one; 9-chloro-7,12-dihydro-indolo [3,2-d] [1] benzazepine-6 (5H) -one; 11-chloro-7,12-dihydro-indolo [3,2-d] [1] benzazepine-6 (5H) -one; 10-bromo-7,12-dihydro-indolo [3,2-d] [1] benzazepine-6 (5H) -one; 8
  • the compound of the present invention may be a commercially available product, or can be produced by a method known per se for each compound.
  • Bosutinib or its analogs are described, for example, in US Pat. Nos. 6,002,008 and 6,780,996, or “Boschelli, DH et al., J. med. Chem., 44, 3965 (2001).
  • Imatinib or an analog thereof can be produced, for example, according to the method described in JP-A-6-087834.
  • Nilotinib or an analog thereof can be produced, for example, according to the method described in WO2004 / 005281 (Japanese translations of PCT publication No. 2005-533827).
  • kenpaullone or an analog thereof can be produced, for example, according to the method described in “Arch. Pharm. (Weinheim), 325: 297-299 (1992)” or WO 1999/065910 (Japanese Translation of PCT International Publication No. 2002-518395).
  • the compound of the present invention includes not only a free form but also a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the pharmacologically acceptable salt varies depending on the type of compound. For example, alkali metal salt (sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salt (calcium salt, magnesium salt, etc.), aluminum salt, ammonium salt, etc.
  • Base salts such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, and organic base salts such as N, N'-dibenzylethylenediamine, or hydrochloride, odor Hydrochlorate, sulfate, hydroiodide, nitrate, phosphate and other inorganic acid salts, citrate, oxalate, acetate, formate, propionate, benzoate, trifluoroacetic acid Salt, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, parato Acid addition salts such as organic acid salts such as toluenesulfonic acid salts.
  • organic base salts such as N, N'-dibenzylethylenediamine, or hydrochloride, odor Hydrochlorate, sulfate, hydroiodide, nitrate, phosphate and other inorgan
  • any one of the isomers and a mixture are included in the compound of the present invention.
  • the optical isomer resolved from the racemate is also encompassed in the compound of the present invention.
  • These isomers are known per se synthesis methods, separation methods (eg, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.), optical resolution methods (eg, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method, etc.) ) Etc., each can be obtained as a single item.
  • the compound of the present invention may be a crystal, and a single crystal form or a crystal form mixture is included in the compound of the present invention.
  • the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • the compound of the present invention may be a solvate (eg, hydrate etc.) or a non-solvate (eg, non-hydrate etc.), and both are included in the compound of the present invention.
  • solvate eg, hydrate etc.
  • non-solvate eg, non-hydrate etc.
  • compounds labeled with isotopes eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc. are also encompassed by the compounds of the present invention.
  • the preventive / therapeutic agent of the present invention is a pharmaceutical composition of an appropriate dosage form by mixing the compound of the present invention as an active ingredient alone or with a pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent or the like. It can be administered orally or parenterally as a product.
  • compositions for oral administration include solid or liquid dosage forms, specifically tablets (including dragees and film-coated tablets), pills, granules, powders, capsules (including soft capsules), syrups Agents, emulsions, suspensions and the like.
  • a composition for parenteral administration for example, injections, suppositories and the like are used, and injections include intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, infusions, and the like. Dosage forms may be included.
  • excipients eg sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, alpha starch, dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; Gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan; and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate and magnesium metasilicate aluminate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; Carbonates such as calcium; inorganic excipients such as sulfates such as calcium sulfate), lubricants (eg, stearic acid metal salts such as stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate; talc; Colloidal silica; wax like beeswax and gay wax Borax; adipic acid; sulfate such as sodium sulfate; glycol; fumedi
  • the dose of the compound of the present invention which is an active ingredient of the preventive / therapeutic agent of the present invention, may vary depending on various conditions such as the type of compound, the symptoms of the administration subject, age, body weight, drug acceptability, etc.
  • the lower limit is 0.1 mg (preferably 0.5 mg) and the upper limit is 1000 mg (preferably 500 mg).
  • the lower limit is 0.01 mg (preferably 0.05 mg).
  • an upper limit of 100 mg (preferably 50 mg) can be administered to adults 1 to 6 times per day.
  • the dose may be increased or decreased depending on the symptoms.
  • the compound of the present invention is already on the market as a drug for diseases other than the above-mentioned diseases, the dose can be appropriately selected for each compound within the range where safety is confirmed.
  • the prophylactic / therapeutic agent of the present invention may be used in combination with other drugs such as donepezil, rivastigmine, galantamine, donepezil, memantine and the like.
  • the prophylactic / therapeutic agent of the present invention and these other agents can be administered simultaneously, sequentially or separately.
  • a therapeutic and / or prophylactic method in which an effective amount of the compound of the present invention or the prophylactic / therapeutic agent of the present invention is administered to a mammal is also included in the present invention.
  • a mammal an animal to be treated or prevented
  • the animal include mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, and humans, preferably humans.
  • IPS cells were prepared according to the method described in “Imamura, K., et al. Sci Rep 6, 34904 (2016)”. Using episomal vectors with OCT3 / 4, Sox2, Klf4, L-Myc, Lin28, p53-shRNA, and EBNA1, fibroblasts or singles from patients with Alzheimer's disease, frontotemporal lobar degeneration or Lewy body dementia Human iPSCs with mutations in APP, SNCA or MAPT genes were prepared from nuclei and supplemented with 4 ng / ml basic FGF (Wako Chemicals) and penicillin / streptomycin (primate embryonicity) Stem cell medium (ReproCELL) was used to culture on the SNL feeder layer.
  • OCT3 / 4 Sox2, Klf4, L-Myc, Lin28, p53-shRNA, and EBNA1
  • Human iPSCs with mutations in APP, SNCA or MAPT genes were prepared from nuclei
  • IPS cells having a tetracycline-inducible Ngn2 construct were established according to the method described in “Imamura, K., et al. Sci Rep 6, 34904 (2016)”.
  • Ngn2 transcription factor was introduced into mouse or human iPS cells using a piggyBac vector.
  • This vector contains Ngn2 and neomycin resistance genes under the control of the tetracycline operator rtTA and was generated from the KW110_PB_TA_ERN (Ef1a_rtTA_neo) vector backbone.
  • the generated vector was then co-transfected into iPS cells with pCyL43 vector encoding transposase using Lipofectamine LTX (Invitrogen). After clonal selection with neomycin, iPS cells with tetracycline-inducible Ngn2 constructs were established.
  • IPS cell-derived cortical neurons were prepared according to the method described in “Imamura, K., et al. Sci Rep 6, 34904 (2016)”. iPS cells were dissociated into single cells using actinase and combined with 1 ⁇ g / ml doxycycline (Clontech) in a 1: 1 ratio of DMEM / F12 (Life Technologies) and Neurobasal (Life Technologies), 1% N2 supplement, 2% B27 supplement, 10 ng / ml brain-derived neurotrophic factor (BDNF, R & D Systems), 10 ng / ml glial cell-derived neurotrophic factor (GDNF, R & D Systems) and 10 ng / ml neurotrophin-3 Using a medium for neuronal cells containing (NT-3; R & D Systems), seeded on a 96-well plastic plate coated with Matrigel.
  • BDNF brain-derived neurotrophic factor
  • GDNF ng / ml glial cell-derived
  • ⁇ Cell survival assay> A cell viability assay was performed according to the method described in “Imamura, K., et al. Sci Rep 6, 34904 (2016)”. Dissociate Ngn2-introduced iPSCs into single cells and seed 5 ⁇ 10 4 cells / well on 96-well plates (BD Bioscience) coated with matrigel using medium for neuronal cells containing 1 ⁇ g / ml doxycycline did. Cells were fixed and stained on days 8 and 21. The number of surviving neurons stained with NeuN was quantified with IN Cell Analyzer 6000 (GE Healthcare) and expressed as the number of neurons on day 21/8 the number of neurons on day 2. Bosutinib, Imatinib, Nilotinib, or Kenpaullone was added every 3 days from day 8 to day 21, and the number of surviving neurons was evaluated on day 21. The results of the cell survival assay are shown in FIG.
  • FIG. 1 shows that Bosutinib is highly effective in Alzheimer's disease, frontotemporal lobar degeneration, and Lewy body dementia.
  • Nilotinib has been shown to be effective in certain frontotemporal lobar degeneration.
  • kenpaullone has been shown to be effective in frontotemporal lobar degeneration and dementia with Lewy bodies.
  • the compound of the present invention is useful for the prevention and / or treatment of neurodegeneration.
  • drugs already on the market as drugs for other diseases clinical and non-clinical data such as safety are accumulated, and since a library of peripheral compounds already exists, it is possible to reduce costs quickly and quickly.
  • a drug capable of preventing and / or treating neurodegeneration can be developed.

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Abstract

本発明は、１種以上のSrc/c-Abl経路阻害薬を含有する、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症及びαシヌクレイノパチーからなる群から選択される神経変性疾患の予防及び／又は治療剤を提供する。

Description

神経変性疾患の予防及び／又は治療剤
　本発明は、神経変性疾患の予防及び/又は治療剤に関する。より詳細には、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症及びαシヌクレイノパチーからなる群から選択される神経変性疾患の予防及び／又は治療剤に関する。
　アルツハイマー病（Alzheimer’s disease; 以下、ADと略記する場合もある）は、認知症の代表とされる脳の変性疾患であり、その患者数は増加の一途をたどっている。AD患者の脳神経機能低下に伴う生活の質（Quality of Life）の低下は、患者本人に加え家族など周囲に多大な影響を与え、現代社会の抱える深刻な問題となっている。2010年時点でAD患者3500万人にかかる医療費は年間6040億ドルであり、2050年にはAD患者が1億1400万人に増加し、さらに医療費が高騰することが予測される。このような状況の下、AD治療に対する、ドラッグ・リポジショニング（DR）、すなわち、既存薬の転用が重要視されている（非特許文献１）。既存薬は、すでに膨大な安全性や体内動態に関する臨床情報が蓄積されており（Chembl databaseなど）、安全性が確立されている。そのため、臨床症状はないがアミロイド検査で陽性と判定されたAD予備群に対する先制治療としての介入が期待できる。
　アルツハイマー病同様に、進行性の神経変性障害を示す疾患として、前頭側頭葉変性症（FTLD）が知られている。前頭側頭葉変性症は、アルツハイマー病に次いで２番目若しくは３番目に頻度の高い早期発症型神経変性認知症であり、顕著な挙動及び人格変化の症状を示し、しばしば言語機能障害が付随して起こり、これが徐々に認知障害及び認知症へと発展していくこととなる。また、アルツハイマー病同様に研究が進められているが、発症機構の全貌は未だ明らかになっていない。
　また、パーキンソン病はアルツハイマー病と並ぶ神経変性疾患の代表的な疾患であり、患者の脳には黒質にレビー小体（Lewy body）が出現することが知られている。レビー小体とは、αシヌクレインと呼ばれる140アミノ酸残基からなるタンパク質の凝集体であり、パーキンソン病の他にレビー小体型認知症、多系統萎縮症等のようなレビー小体病と称される疾患の患者の脳にも出現することが知られており、脳内におけるαシヌクレインの蓄積を伴う疾患は、αシヌクレイノパチーと呼ばれている。αシヌクレイノパチーの進行には、αシヌクレインの凝集、すなわちαシヌクレイン線維形成が重大な役割を果たしていると考えられており、αシヌクレイン線維形成を抑制等する物質について各方面で活発に研究が進められている。
　しかしながら、これらの神経変性症の研究は精力的に進められているが、その発症機構の全貌は明らかではなく、その根治薬はいまだ開発されていないのが現状である。
　ところで、患者由来のiPS細胞（疾患iPS細胞）から分化誘導された病因となる細胞は、in vitroで患者の病態を再現していると予測されることから、有力な薬効評価系として期待されている。ヒトiPS細胞由来神経細胞に関する最近の報告では、薬物応答性を評価するツールとしてのヒト神経細胞の重要性が強調されている（非特許文献２－４）。
Front. Biosci. (Schol. Ed). 7,184-8 (2015) PLoS One 6, e25788 (2011) JAMA Neurol. 71, 1481-9 (2014) Stem Cell Reports 1,491-498 (2013)
　本発明の課題は、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症及びαシヌクレイノパチーからなる群から選択される神経変性疾患の予防及び／又は治療活性を有する新規薬剤を提供するとともに、現実的な医薬品としての該神経変性疾患の予防及び／又は治療剤の開発を加速させることである。
　本発明者らは、疾患iPS細胞由来の神経細胞を用いて、既に医薬品として上市されている薬剤を含む既知の化合物ライブラリーから、抗筋萎縮性側索硬化症（以下、ALS）活性を有する化合物をスクリーニングした。その結果、チロシンキナーゼであるSrc/c-Ablの阻害薬がALS運動ニューロンの生存を改善することを見出した。さらに該Src/c-Abl阻害薬及び既に抗ALS活性が既知のkenpaullone（Cell Stem Cell, 2013; 12(6):713-726）が他の神経変性疾患に対しても効果があるか研究を進めた結果、特定の神経変性疾患の患者由来の皮質ニューロンの生存を改善することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りのものである。
［１］　１種以上のSrc/c-Abl経路阻害薬を含有する、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症及びαシヌクレイノパチーからなる群から選択される神経変性疾患の予防及び／又は治療剤。
［２］　前記Src/c-Abl経路阻害薬がbosutinib若しくはその類縁体、imatinib若しくはその類縁体、nilotinib若しくはその類縁体又はkenpaullone若しくはその類縁体である、［１］に記載の剤。
［３］　前記Src/c-Abl経路阻害薬がbosutinib又はその類縁体である、［２］に記載の剤。
［４］　前記アルツハイマー病がアミロイド前駆体タンパク質遺伝子に変異を有するものである、［１］～［３］のいずれかに記載の剤。
［５］　前記前頭側頭葉変性症がFTLD-Tauである、［１］～［３］のいずれかに記載の剤。
［６］　前記FTLD-TauがMAPT遺伝子に変異を有するものである、［５］に記載の剤。
［７］　前記αシヌクレイノパチーがレビー小体型認知症である、［１］～［３］のいずれかに記載の剤。
［８］　哺乳動物に対し、１種以上のSrc/c-Abl経路阻害薬の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアルツハイマー病、前頭側頭葉変性症及びαシヌクレイノパチーからなる群から選択される神経変性疾患の予防及び／又は治療方法。
［９］　アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症及びαシヌクレイノパチーからなる群から選択される神経変性疾患の予防及び／又は治療に使用するための、１種以上のSrc/c-Abl経路阻害薬。
　本発明によれば、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症、αシヌクレイノパチーなどの神経変性疾患に対する予防及び/又は治療が可能となる。特に、本発明では安全性が確認されている既存薬を有効成分とするものは、副作用の懸念が少ない。
図１は、アルツハイマー病（APP E693Δ）、前頭側頭葉変性症（MAPT R406W又はMAPT Intron 10+14 C→T）又はレビー小体型認知症（SNCA A53T）の患者由来のiPS細胞から誘導した皮質ニューロンの生存に及ぼす、bosutinib、imatinib、nilotinib、kenpaulloneの保護効果を示す図である。各皮質ニューロンのカラムの棒グラフは、左から0.1 μM添加、1 μM添加又は1 μM添加、10 μM添加を示す（n = 6; one-way ANOVA, *: p<0.05; post hoc test.）。 バーは平均値 ± 標準偏差を示す。
　本発明は、１種以上のSrc/c-Abl経路阻害薬（これらの化合物を「本発明の化合物」ともいう）を含有する、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症及びαシヌクレイノパチーからなる群から選択される神経変性疾患の予防及び／又は治療剤（以下「本発明の予防／治療剤」ともいう）を提供する。
　Src/c-Abl経路阻害薬は、受容体型チロシンキナーゼ(RTK)、Src、c-Abl及びプロテインキナーゼC(PKC)が関与する経路を阻害する薬剤を意味し、該阻害薬としては、これらのタンパク質の少なくとも１種の活性及び／又は発現を阻害する薬剤が挙げられる。例えば、tivozanib、pazopanib、sunitinib、BMS777607、CYC116、axitinib、KW2449、VX-680、crizotinib、MGCD-265、bosutinib、imatinib、nilotinib、dasatinib、sarakatinib、enzastaurin、bisindolylmaleimide I、kenpaullone及びこれらの類縁体などが挙げられる。中でも、bosutinib、imatinib、nilotinib、kenpaullone又はこれらの類縁体が好ましく、特にbosutinib又はその類縁体が好ましい。また、発現を阻害する薬剤としては、RTK、Src、c-Abl又はPKCに対するアンチセンス核酸、siRNA、shRNA、miRNA、リボザイムなどが挙げられる。これらの発現を阻害する物質は、遺伝子の塩基配列に基づいて、公知の設計ソフトを用いて適宜設計し、DNA/RNA自動合成機を用いて容易に合成することができ、また、市販の薬剤を用いることもできる。例えば、Life Technologies社から、Src siRNA（siRNA ID:s13414、s13413等）、c-Abl siRNA（siRNA ID:s866、s864等）などを入手することができる。
　本発明において、治療対象となるアルツハイマー病（AD）は、孤発性及び家族性のいずれのADも対象とする。家族性ADの場合、原因遺伝子は特に制限されず、アミロイド前駆体タンパク質（Amyloid Precursor Protein; APP）、プレセニリン１(Presenilin 1; PSEN1)、プレセニリン2（Presenilin 2; PSEN2）等をはじめとする任意の既知原因遺伝子であり得る。一実施態様において、APP変異を有する家族性ADの場合、当該APP遺伝子変異としては、dup APP 変異、APP KM670/671NL 変異、APP D678N 変異、APP E682K 変異、APP A692G 変異、APP E693K 変異、APP E693Q 変異、APP E693G 変異、APP E693del(APP E693Δ) 変異、APP D694N 変異、APP L705V 変異、APP A713T 変異、APP T714A 変異、APP T714I 変異、APP V715M 変異、APP V715A 変異、APP I716V 変異、APP I716F 変異、APP I716T 変異およびAPP V717I 変異等が挙げられるが、これらに限定されない。ここで、例えばAPP E693Δとは、APP内にE693の欠損型変異を意味する。
　本発明において「前頭側頭葉変性症(FTLD)」とは、前頭葉、前部側頭葉に病変の首座を有する古典的ピック病をプロトタイプとした変性性認知症を意味し、FTLDの病理分類としては、FTLD-tau（frontotemporal lobar degeneration tauopathy）、FTLD－TDP、FTLD-FUS、FTLD-UPS、FTLD-without inclusionが挙げられる。本発明において、治療対象となるFTLDは、特に限定されないが、FTLD-tauが好ましく、特にMAPT遺伝子変異を伴うFTLDが好ましい。中でも、MAPTのイントロンの変異（例えば、10+14C →Tの変異）や、MAPTのエクソンの変異（例えば、R406W 変異、P301L 変異）などにより、異常に折りたたまれた（ミスフォールドされた）タウタンパク質の蓄積が認められるFTLD-Tau（FTDP-17）が特に好ましい。
　本発明において、治療対象となるαシヌクレイノパチーとして、例えば、パーキンソン病（PD）、孤発性または遺伝性のレビー小体型認知症（DLB）、αシヌクレイン沈着を伴う純粋自律神経不全症（PAF）、多系統萎縮症（MSA）、脳内鉄蓄積を伴う遺伝性神経変性及び高齢での偶発的レビー小体病などが挙げられる。遺伝学的な証拠から、αシヌクレインをコードする遺伝子における点変異は、早期発症性で重症の優性遺伝型のPDと関連していることが示されている（Krueger et al., (1997) Nat. Genet., 18, 106-108、Zarranz et al., (2004) Ann. Neurol., 55(2):164-73、Polymeropoulos et al., (1997) Science, 276:2045-7）。当該αシヌクレイン遺伝子変異としては、αシヌクレインの30番目のアラニンがプロリン（A30P）に、46番目のグルタミン酸がリジン（E46K）に、又は53番目のアラニンがトレオニン（A53T）になるアミノ酸変化を引き起こす変異などが挙げられる。
　上記「Bosutinib(SKI-606)」の類縁体としては、下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
［式中：
ｎは、１－３の整数であり；
Ｘは、Ｎ、ＣＨであり、但し、ＸがＮのとき、ｎは２または３であり；
Ｒは、１～３個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ１は、２，４－ジクロロおよび５－メトキシ、２，４－ジクロロ、３，４，５－トリメトキシ、２－クロロおよび５－メトキシ、２－メチルおよび５－メトキシ、２，４－ジメチル、２，４－ジメチルおよび５－メトキシ、または２，４－ジクロロおよび５－エトキシであり；
Ｒ２は、１～２個の炭素原子からなるアルキルである］
で表される化合物が挙げられる。
　上記式（Ｉ）の各基の説明において上位概念として記載される各用語（Ｒにおける「１～３個の炭素原子からなるアルキル」、Ｒ２における「１～２個の炭素原子からなるアルキル」）は、ＷＯ ２００５/０４６６９３（特表２００７－５３３６５５）における定義や説明に従う。
　Bosutinibの類縁体の具体的な例としては、以下の化合物が挙げられる。
４－［（２，４－ジクロロ－５－メトキシフェニル）アミノ］－７－［３－（４－エチル－１－ピペラジニル）プロポキシ］－６－メトキシ－３－キノリンカルボニトリル；
４－［（２，４－ジクロロ－５－メトキシフェニル）アミノ］－６－メトキシ－７－［２－（４－メチル－１－ピペラジニル）エトキシ］－３－キノリンカルボニトリル；
４－［（２，４－ジクロロ－５－メトキシフェニル）アミノ］－７－［２－（４－エチル－１－ピペラジニル）エトキシ］－６－メトキシ－３－キノリンカルボニトリル；
４－［（２，４－ジクロロ－５－メトキシフェニル）アミノ］－６－メトキシ－７－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ］－３－キノリンカルボニトリル；
４－［（２，４－ジクロロ－５－メトキシフェニル）アミノ］－６－メトキシ－７－［２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エトキシ］－３－キノリンカルボニトリル；
４－［（２，４－ジクロロ－５－メトキシフェニル）アミノ］－６－メトキシ－７－［３－（１－メチルピペリジン－４－イル）プロポキシ］キノリン－３－カルボニトリル；
４－［（２，４－ジクロロ－５－メトキシフェニル）アミノ］－７－［（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ］－６－メトキシキノリン－３－カルボニトリル；
４－［（２，４－ジクロロ－５－メトキシフェニル）アミノ］－６－エトキシ－７－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－カルボニトリル；
４－［（２，４－ジクロロ－５－メトキシフェニル）アミノ］－６－エトキシ－７－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ］キノリン－３－カルボニトリル；
４－［（２，４－ジクロロ－５－メトキシフェニル）アミノ］－６－エトキシ－７－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－カルボニトリル；
４－［（２，４－ジクロロ－５－メトキシフェニル）アミノ］－６－エトキシ－７－［３－（１－メチルピペリジン－４－イル）プロポキシ］キノリン－３－カルボニトリル；
４－［（２，４－ジクロロ－５－メトキシフェニル）アミノ］－６－エトキシ－７－［２－（４－メチル－１－ピペラジニル）エトキシ］キノリン－３－カルボニトリル；
４－［（２，４－ジクロロ－５－メトキシフェニル）アミノ］－６－エトキシ－７－［２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エトキシ］キノリン－３－カルボニトリル；
４－［（２，４－ジクロロ－５－メトキシフェニル）アミノ］－６－メトキシ－７－［３－（４－プロピル－１－ピペラジニル）プロポキシ］－３－キノリンカルボニトリル；
４－［（２，４－ジクロロフェニル）アミノ］－６－メトキシ－７－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ］－３－キノリンカルボニトリル；
６－メトキシ－７－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ］－４－［（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ］キノリン－３－カルボニトリル；
４－［（２－クロロ－５－メトキシフェニル）アミノ］－６－メトキシ－７－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ］キノリン－３－カルボニトリル；
６－メトキシ－４－［（５－メトキシ－２－メチルフェニル）アミノ］－７－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ］キノリン－３－カルボニトリル；
４－［（２，４－ジメチルフェニル）アミノ］－６－メトキシ－７－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ］キノリン－３－カルボニトリル；
６－メトキシ－４－［（５－メトキシ－２，４－ジメチルフェニル）アミノ］－７－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ］キノリン－３－カルボニトリル；
４－［（２，４－ジクロロ－５－エトキシフェニル）アミノ］－６－メトキシ－７－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ］キノリン－３－カルボニトリル
　上記「imatinib」の類縁体としては、下記式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
[式中：
Ｒ1 は４－ピラジニル、１－メチル－１Ｈ－ピロリル、アミノ－もしくはアミノ－低級アルキル－置換化フェニル〔ここで各ケースにおけるアミノ基は遊離、アルキル化もしくはアシル化されている〕、５員環の炭素原子にて結合した１Ｈ－インドリルもしくは１Ｈ－イミダゾリルであるか、又は環の炭素原子にて結合し、且つ窒素原子にて酸素によって置換されているかもしくは置換されていない、未置換もしくは低級アルキル置換化ピリジルであり、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ互いに独立して水素又は低級アルキルであり、基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7 及びＲ8 のうちの１又は２個の基はそれぞれニトロ、フルオロ－置換化低級アルコキシであるか、又は次式（ＩＩＩ）の基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
〔式中、Ｒ9 は水素又は低級アルキルであり、Ｘはオキソ、チオ、イミノ、Ｎ－低級アルキル－イミノ、ヒドロキシイミノ又はＯ－低級アルキル－ヒドロキシイミノであり、Ｙは酸素又は基ＮＨであり、ｎは０又は１であり、そしてＲ10は少なくとも５個の炭素原子を有する脂肪族基であるか、又は芳香族、芳香族－脂肪族、脂環式、脂環式－脂肪族、複素環もしくは複素環－脂肪族基である〕であり、そして残りの基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7 及びＲ8 はそれぞれ互いに独立して水素であるか、未置換であるか又は遊離もしくはアルキル化アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルもしくはモルホリニルにより置換された低級アルキルであるか、又は低級アルカノイル、トリフルオロメチルであるか、遊離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシであるか、遊離、アルキル化もしくはアシル化アミノであるか、又は遊離もしくはエステル化カルボキシである]
で表される化合物が挙げられる。
　上記式（ＩＩ）の各基の説明において上位概念として記載される各用語（例えば、「低級アルキル」、「少なくとも５個の炭素原子を有する脂肪族基」、「アルキル化アミノ」、「低級アルカノイル」等）やその他の用語は、特開平６－０８７８３４における定義や説明に従う。
　imatinibの類縁体の具体的な例としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｎ－（３－ニトロフェニル）－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－〔３－（４－クロロベンゾイルアミド）－フェニル〕－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－（３－ベンゾイルアミド－フェニル）－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－〔３－（２－ピリジル）カルボキサミド－フェニル〕－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－〔３－（３－ピリジル）カルボキサミド－フェニル〕－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－〔３－（４－ピリジル）カルボキサミド－フェニル〕－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－（３－ペンタフルオロ－ベンゾイルアミド－フェニル）－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－〔３－（２－カルボキシ－ベンゾイルアミド）フェニル〕－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－（３－ｎ－ヘキサノイルアミド－フェニル）－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－（３－ニトロ－フェニル）－４－（２－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－（３－ニトロ－フェニル）－４－（４－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－〔３－（２－メトキシ－ベンゾイルアミド）－フェニル〕－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－〔３－（４－フルオロ－ベンゾイルアミド）－フェニル〕－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－〔３－（４－シアノ－ベンゾイルアミド）－フェニル〕－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－〔３－（２－チエニルカルボキサミド）－フェニル〕－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－（３－シクロヘキシルカルボキサミド－フェニル）－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－〔３－（４－メチル－ベンゾイルアミド）－フェニル〕－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－〔３－（４－クロロベンゾイルアミド）－フェニル〕－４－（４－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－｛３－〔４－（４－メチル－ピペラジノメチル）－ベンゾイルアミド〕－フェニル｝－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－（５－ベンゾイルアミド－２－メチル－フェニル）－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－｛５－〔４－（４－メチル－ピペラジノ－メチル）－ベンゾイルアミド〕－２－メチル－フェニル｝－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－〔５－（４－メチル－ベンゾイルアミド）－２－メチルフェニル〕－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－〔５－（２－ナフトイルアミド）－２－メチル－フェニル〕－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－〔５－（４－クロロ－ベンゾイルアミド）－２－メチル－フェニル〕－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－〔５－（２－メトキシ－ベンゾイルアミド）－２－メチル－フェニル〕－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－（３－トリフルオロ－メトキシ－フェニル）－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－（３－〔１，１，２，２－テトラフルオロ－エトキシ〕－フェニル）－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－（３－ニトロ－５－メチル－フェニル）－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－（３－ニトロ－５－トルフルオロメチル－フェニル）－４－（３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－（３－ニトロ－フェニル）－４－（Ｎ－オキシド－３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン；
Ｎ－（３－ベンゾイル－アミド－５－メチル－フェニル）－４－（Ｎ－オキシド－３－ピリジル）－２－ピリミジン－アミン
　上記「nilotinib」の類縁体としては、下記式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
[式中：
Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ－低級アルキル、アシルオキシ－低級アルキル、カルボキシ－低級アルキル、低級アルコキシカルボニル－低級アルキルまたはフェニル－低級アルキルを示し；
Ｒ２は水素、所望により１個もしくはそれ以上の同一もしくは相異なる残基Ｒ３で置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または環の窒素原子０個、１個、２個もしくは３個および酸素原子０個もしくは１個および硫黄原子０個もしくは１個を有する単環もしくは双環のヘテロアリール基を示す、ここに各基はいずれも非置換であるかまたはモノ－もしくはポリ置換されている；そして
Ｒ３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ－モノ－もしくはＮ,Ｎ－ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ－もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または環の窒素原子０個、１個、２個もしくは３個および酸素原子０個もしくは１個および硫黄原子０個もしくは１個を有する単環もしくは双環のヘテロアリール基を示す、ここに各基はいずれも非置換であるかまたはモノ－もしくはポリ置換されている；または
Ｒ１およびＲ２は一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ－もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルもしくはピリミジニルでモノ－もしくはジ置換されていてもよい、炭素原子４個、５個もしくは６個を有するアルキレン；炭素原子４個もしくは５個を有するベンズアルキレン；または酸素１個および炭素原子３個もしくは４個を有するオキサアルキレン；あるいは窒素が非置換であるかまたは低級アルキル、フェニル－低級アルキル、低級アルコキシカルボニル－低級アルキル、カルボキシ－低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、Ｎ－モノ－もしくはＮ,Ｎ－ジ置換カルバモイル低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルで置換された、窒素１個および炭素原子３個もしくは４個を有するアザアルキレンを示し；そして
Ｒ４は水素、低級アルキルまたはハロゲンを示す］
で表される化合物が挙げられる。
　上記式（ＩＶ）の各基の説明において上位概念として記載される各用語（例えば、「低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「シクロアルキル」、「ベンズシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「アリール基」、「単環もしくは双環のヘテロアリール基」、「ハロゲン」等）やその他の用語は、ＷＯ２００４／００５２８１（特表２００５－５３３８２７）における定義や説明に従う。
　nilotinibの類縁体の具体的な例としては、以下の化合物が挙げられる。
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］］アミノベンズアニリド；
４－メチル－Ｎ－（３－ピリジニル）－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ－（４－クロロフェニル）－４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド；
２（Ｒ）－および２（Ｓ）－［４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］ベンゾイルアミノ］プロパン酸；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－（８－キノリニル）ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－（３－［トリフルオロメトキシ］フェニル）ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－（２－ピロリジノエチル）ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－（３－ピロリジノフェニル）ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－（１－［２－ピリミジニル］－４－ピペリジニル］）ベンズアミド；
Ｎ－（４－ジ［２－メトキシエチル］アミノ－３－トリフルオロメチルフェニル）－４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ－（４－［１Ｈ－イミダゾリル］－３－トリフルオロメチルフェニル］）－４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－（２－ピロリジノ－５－トリフ　Ｎ－（３,４－ジフルオロフェニル）－４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－（３－トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－（３－トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド；
Ｎ－（３－クロロ－５－トリフルオロメチルフェニル）－４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ－（４－ジエチルアミノブチル）－４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド；
４－メチル－Ｎ－［４－（４－メチル－１－ピペラジニル）－３－トリフルオロメチルフェニル］－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［４－（２,２,２－トリフルオロエトキシ）－３－トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド；
４－メチル－Ｎ－［４－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾリル）－３－トリフルオロメチルフェニル］－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド；
４－メチル－Ｎ－（４－フェニル－３－トリフルオロメチルフェニル）－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド；
４－メチル－Ｎ－［４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾリル）－３－トリフルオロメチルフェニル］－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド；
２（Ｒ）－および２（Ｓ）－［４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］ベンゾイルアミノ］－３－［４－ヒドロキシフェニル］プロパン酸メチル；
Ｎ－［２－（Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルアミノメチル）フェニル］－４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ－［３－［２－（１Ｈ－イミダゾリル）エトキシ］フェニル］－４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド；
４－メチル－Ｎ－［３－モルホリノ－５－トリフルオロメチルフェニル］－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ－（４－ジエチルアミノ－３－トリフルオロメチルフェニル）－４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［３－（３－ピリジニル）－５－トリフルオロフェニル］ベンズアミド；
Ｎ－［３－［３－（１Ｈ－１－イミダゾリル）プロポキシ］フェニル］－４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［４－（３－ピリジニル）－３－トリフルオロフェニル］ベンズアミド；
４－メチル－Ｎ－［３－（４－メチル－１－ピペラジニル）－５－トリフルオロフェニル］－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド；
４－メチル－Ｎ－［３－メチルカルバモイル－５－トリフルオロフェニル］－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド；
４－メチル－Ｎ－［３－メチルカルバモイル－５－モルホリノ］－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［３－［３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロポキシ］フェニル］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［３－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ］フェニル］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［４－（ジエチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
（±）－４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［４－［（２－ヒドロキシプロピル）アミノ］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［４－［ビス（２－メトキシエチル）アミノ］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［４－（４－メチル－１－ピペラジニル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［４－（１－ピペリジニル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［４－（１－ピロリジニル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［４－（４－モルホリニル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［４－フェニル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［３－［４－（３－ピリジニル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［４－（２,４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［４－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［３－（４－モルホリニル）－５－［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［３－［（メチルアミノ）カルボニル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［５－（３－ピリジニル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［５－（４－モルホリニル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［５－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［５－（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［３－（４－メチル－１－ピペラジニル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［２－（１－ピロリジニル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
　上記「kenpaullone」の類縁体としては、下記式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
[式中：
Aは単結合または二重結合によって右に結合されている酸素または硫黄であり；R2は水素、アリール、低級脂肪族置換基、特にアルキルおよび低級アルキルエステルからなる群より選択され；R4～R7はアルコキシ、アミノ、アシル、脂肪族置換基、特にアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基、脂肪族アルコール、特にアルキルアルコール、脂肪族ニトリル、特にアルキルニトリル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、イミノならびにα、β不飽和ケトンからなる群より個別に選択され；R8～R11は脂肪族置換基、特にアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基、特に低級脂肪族置換基、脂肪族アルコール、特にアルキルアルコール、アルコキシ、アシル、シアノ、ニトロ、エポキシ、ハロアルキル基、ハロゲン、水素ならびにヒドロキシルからなる群より個別に選択され；R12は脂肪族の基、特に低級アルキル基、脂肪族アルコール、特にアルキルアルコール、カルボン酸、および水素からなる群より選択される］
で表される化合物が挙げられる。
　上記式（Ｖ）の各基の説明において上位概念として記載される各用語（例えば、「低級」等）やその他の用語は、ＷＯ１９９９／０６５９１０（特表２００２－５１８３９５）における定義や説明に従う。
　kenpaulloneの類縁体の具体的な例としては、以下の化合物が挙げられる。
7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
2-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
9-クロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
11-クロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
10-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
8-ブロモ-6,11-ジヒドロ-チエノ[3',2':2,3アゼピノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オン；
9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-4-メトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
7,12-ジヒドロ-4-メトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2,3-ジヒドロキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
7,12-ジヒドロ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
2-ブロモ-7,12-ジヒドロ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-チオン；
9-ブロモ-5,12-ビス-(t-ブチルオキシカルボニル)-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
9-ブロモ-12-(t-ブチルオキシカルボニル)-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
9-ブロモ-5,7-ビス-(t-ブチルオキシカルボニル)-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
9-ブロモ-5,7,12-トリ-(t-ブチルオキシカルボニル)-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-5-メチルオキシカルボニルメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-メチルオキシカルボニルメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-(2-ヒドロキシエチル)-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
2,9-ジブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
8,10-ジクロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
9-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-5-メチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
5-ベンジル-9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-5-メチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-メチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
9-ブロモ-12-エチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-(2-プロペニル)-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
7,12-ジヒドロ-9-メチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
7,12-ジヒドロ-9-メトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
9-フルオロ-7,12-ジヒドロ-12-(2-プロペニル)-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
11-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2-(メチルイミノアミン)-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2-(カルボン酸)-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-11-ヒドロキシメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
7,12-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
7,12-ジヒドロ-2,3-ジヒドロキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
2,3-ジメトキシ-9-ニトロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
9-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
2,3-ジメトキシ,9-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
9-ニトロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
3-(6-オキソ-9-トリフルオロメチル-5,6,7,12-テトラヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-2-イル)-プロピオニトリル；
2-ブロモ-9-ニトロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
3-(6-オキソ-9-トリフルオロメチル-5,6,7,12-テトラヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-2-イル)-アクリロニトリル；
2-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル),9-トリフルオロメチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
2-ヨード-9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
2-(3-オキソ-1-ブテニル),9-トリフルオロメチル-7,12-テトラヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
8-クロロ-6,11-ジヒドロ-チエノ[3',2':2,3]アゼピノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オン；
2-ヨード,9-トリフルオロメチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
7,12-ジヒドロ-ピリド[3',2':4,5]ピロロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
11-メチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
2-[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-エチニル],9-トリフルオロメチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
2-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
2-ヨード-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
11-エチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン；
8-メチル-6,11-ジヒドロ-チエノ[3',2':2,3]アゼピノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オン；
3-(6-オキソ-9-トリフルオロメチル-5,6,7,12-テトラヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-2-イル)アクリル酸メチルエステル
　本発明の化合物は、市販品を用いるか、あるいは各化合物についてそれぞれ自体公知の方法により製造することができる。
　Bosutinib若しくはその類縁体は、例えば、米国特許第６，００２，００８号および第６，７８０，９９６号、あるいは、“Boschelli,D.H. et al., J．med.chem.，44, 3965（2001）、Boschelli,D.H. et al., J med.chem.，44, 822（2001）、Boschelli,D.H. et al., Bioorg．med．chem．lett., 13, 3797（2003）、Boschelli,D.H. et al., J．med．chem.，47，1599（2004）、及びYe，F. et al., 221th National Meeting of the American Chemical Society，San diego，California（April，2001）”に記載される方法に従って製造することができる。imatinib若しくはその類縁体は、例えば、特開平６－０８７８３４に記載される方法に従って製造することができる。nilotinib若しくはその類縁体は、例えば、ＷＯ２００４／００５２８１（特表２００５－５３３８２７）に記載される方法に従って製造することができる。kenpaullone若しくはその類縁体は、例えば、“Arch. Pharm. (Weinheim), 325:297-299 (1992)”又はＷＯ１９９９／０６５９１０（特表２００２－５１８３９５）に記載される方法に従って製造することができる。
　本発明の化合物は、フリー体だけでなく、その薬理学的に許容される塩も包含されるものとする。薬理学的に許容される塩は化合物の種類によって異なるが、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アルミニウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基塩などの塩基付加塩、あるいは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩などの酸付加塩が挙げられる。
　本発明の化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。例えば、本発明の化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明の化合物に包含される。
　これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。
　本発明の化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　本発明の化合物は、溶媒和物（例、水和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等）であってもよく、いずれも本発明の化合物に包含される。
　また、同位元素（例、3H, 14C, 35S, 125I等）等で標識された化合物も、本発明の化合物に包含される。
　本発明の予防／治療剤は、有効成分である本発明の化合物をそのまま単独で、または薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤等と混合し、適当な剤型の医薬組成物として経口的又は非経口的に投与することができる。
　経口投与のための組成物としては、固体または液体の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。一方、非経口投与のための組成物としては、例えば、注射剤、坐剤等が用いられ、注射剤は静脈注射剤、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤等の剤形を包含しても良い。これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤である）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；DLロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体である）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物である）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類である）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤である）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸である）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等である）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
　本発明の予防／治療剤の有効成分である本発明の化合物の投与量は、化合物の種類、投与対象の症状、齢、体重、薬物受容性等の種々の条件により変化し得るが、経口投与の場合には、１回当たり下限0.1mg（好適には0.5mg）、上限1000mg（好適には500mg）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限0.01mg（好適には0.05mg）、上限100mg（好適には50mg）を、成人に対して１日当たり1乃至6回投与することができる。症状に応じて増量もしくは減量してもよい。特に、本発明の化合物が上記疾患以外の疾患に対する医薬品として、既に上市されている場合には、各化合物について、安全性が確認されている範囲で、適宜投与量を選択することができる。
　さらに、本発明の予防／治療剤は、他の薬剤、例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ドネペジル、メマンチンなどと併用してもよい。本発明の予防／治療剤およびこれらの他の薬剤は、同時に、順次又は別個に投与することができる。
　本発明の化合物の有効量又は本発明の予防／治療剤を哺乳動物（治療または予防の対象とする動物）に投与する治療及び／又は予防方法も、本発明に含まれる。該動物としては、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトが挙げられ、好ましくはヒトである。
　以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
方法
＜iPS細胞の作製と細胞培養＞
　“Imamura, K., et al. Sci Rep 6, 34904 (2016)”に記載の方法に従って、iPS細胞を作製した。OCT3/4、Sox2、Klf4、L-Myc、Lin28、p53-shRNA、およびEBNA1を有するエピソームベクターを用いて、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症又はレビー小体型認知症患者の線維芽細胞または単核球から、APP遺伝子、SNCA遺伝子又はMAPT遺伝子に変異を有するヒトiPSCを作製し、4 ng/mlの塩基性FGF（Wako Chemicals）及びペニシリン/ストレプトマイシンを補充したヒトiPS細胞培地（霊長類胚性幹細胞培地; ReproCELL）を用いて、SNLフィーダー層上で培養した。
＜Ngn2を発現させるためのpiggyBacベクターの調製及びiPS細胞への導入＞
　“Imamura, K., et al. Sci Rep 6, 34904 (2016)”に記載の方法に従って、テトラサイクリン誘導性Ngn2コンストラクトを有するiPS細胞を樹立した。iPS細胞から均質なニューロンを確実に作製するために、piggyBacベクターを用いてNgn2転写因子をマウスまたはヒトのiPS細胞に導入した。このベクターは、テトラサイクリンオペレーター rtTAの制御下のNgn2及びネオマイシン耐性遺伝子を含み、KW110_PB_TA_ERN（Ef1a_rtTA_neo）ベクターバックボーンから作製した。次いで、作製したベクターを、リポフェクタミンLTX（Invitrogen）を用いてトランスポザーゼをコードするpCyL43ベクターと共にiPS細胞に共トランスフェクトした。ネオマイシンを用いたクローン選択の後、テトラサイクリン誘導性Ngn2コンストラクトを有するiPS細胞を樹立した。
＜Ngn2の誘導によるiPS細胞由来の皮質ニューロンの作製＞
　“Imamura, K., et al. Sci Rep 6, 34904 (2016)”に記載の方法に従って、iPS細胞由来の皮質ニューロンを作製した。iPS細胞を、アクチナーゼを用いて単一細胞に解離し、1μg/ mlのドキシサイクリン（Clontech）と共に、1：1の比のDMEM/F12（Life Technologies）及びNeurobasal（Life Technologies）、1％ N2サプリメント、2% B27サプリメント、10 ng/mlの脳由来神経栄養因子（BDNF、R＆D Systems）、10 ng/mlのグリア細胞由来神経栄養因子（GDNF、R＆D Systems）及び10 ng/mlのニューロトロフィン-3（NT-3; R＆D Systems）を含む神経細胞用培地を用いて、Matrigelでコーティングした96ウェルプラスチックプレート上に播種した。
＜細胞生存アッセイ＞
　“Imamura, K., et al. Sci Rep 6, 34904 (2016)”に記載の方法に従って、細胞生存アッセイを行った。Ngn2導入iPSCを単一細胞に解離し、1 μg/mlのドキシサイクリンを含有する神経細胞用培地を用いて、マトリゲルでコーティングした96ウェルプレート（BD Bioscience）上に5×104細胞/ウェルで播種した。8日目および21日目に細胞を固定し、染色した。NeuNで染色した生存ニューロンの数をIN Cell Analyzer 6000（GE Healthcare）で定量し、21日目のニューロン数/8日目のニューロン数として表した。8日目から21日目まで3日ごとにBosutinib、Imatinib、Nilotinib、またはKenpaulloneを添加し、生存ニューロンの数を21日目に評価した。細胞生存アッセイの結果を図１に示す。
結果
　図１より、Bosutinibは、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症及びレビー小体型認知症に著効であることが示された。nilotinibは、特定の前頭側頭葉変性症に著効であることが示された。kenpaulloneは、前頭側頭葉変性症及びレビー小体型認知症に著効であることが示された。
　本出願は、日本国で出願された特願２０１７－１０２１７６（出願日：２０１７年５月２３日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
　本発明の化合物は、神経変性症の予防及び／又は治療に有用である。特に、他の疾患に対する医薬品として既に上市されている薬剤は、安全性等の臨床及び非臨床データが蓄積されており、また、周辺化合物のライブラリーが既に存在するため、低コストにかつ迅速に、神経変性症を予防及び／又は治療可能な医薬品を開発できる可能性がある。

Claims (9)

  1. 　１種以上のSrc/c-Abl経路阻害薬を含有する、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症及びαシヌクレイノパチーからなる群から選択される神経変性疾患の予防及び／又は治療剤。
  2. 　前記Src/c-Abl経路阻害薬がbosutinib若しくはその類縁体、imatinib若しくはその類縁体、nilotinib若しくはその類縁体又はkenpaullone若しくはその類縁体である、請求項１に記載の剤。
  3. 　前記Src/c-Abl経路阻害薬がbosutinib又はその類縁体である、請求項２に記載の剤。
  4. 　前記アルツハイマー病がアミロイド前駆体タンパク質遺伝子に変異を有するものである、請求項１～３のいずれか１項に記載の剤。
  5. 　前記前頭側頭葉変性症がFTLD-Tauである、請求項１～３のいずれか１項に記載の剤。
  6. 　前記FTLD-TauがMAPT遺伝子に変異を有するものである、請求項５に記載の剤。
  7. 　前記αシヌクレイノパチーがレビー小体型認知症である、請求項１～３のいずれか1項に記載の剤。
  8. 　哺乳動物に対し、１種以上のSrc/c-Abl経路阻害薬の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアルツハイマー病、前頭側頭葉変性症及びαシヌクレイノパチーからなる群から選択される神経変性疾患の予防及び／又は治療方法。
  9. 　アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症及びαシヌクレイノパチーからなる群から選択される神経変性疾患の予防及び／又は治療に使用するための、１種以上のSrc/c-Abl経路阻害薬。
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