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WO2018138389A1 - Uso de metilfenidato en la prevención y/o tratamiento del estrés, y/o de cualquier patología asociada al mismo - Google Patents

Uso de metilfenidato en la prevención y/o tratamiento del estrés, y/o de cualquier patología asociada al mismo Download PDF

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WO2018138389A1
WO2018138389A1 PCT/ES2017/070042 ES2017070042W WO2018138389A1 WO 2018138389 A1 WO2018138389 A1 WO 2018138389A1 ES 2017070042 W ES2017070042 W ES 2017070042W WO 2018138389 A1 WO2018138389 A1 WO 2018138389A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
stress
use according
nado
methylphenidate
administration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/ES2017/070042
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Antonio ARMARIO GARCÍA
Humberto Antonio GAGLIANO
Roser NADAL ALEMANY
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universitat Autonoma de Barcelona UAB
Original Assignee
Universitat Autonoma de Barcelona UAB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universitat Autonoma de Barcelona UAB filed Critical Universitat Autonoma de Barcelona UAB
Priority to PCT/ES2017/070042 priority Critical patent/WO2018138389A1/es
Publication of WO2018138389A1 publication Critical patent/WO2018138389A1/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • methylphenidate in the prevention and / or treatment of stress, and / or any pathology associated with it.
  • the present invention is within the field of medicine and pharmacy, and refers to the use of methylphenidate (MF), or any of its salts, prodrugs, derivatives or the like, as well as any composition comprising them, for the preparation of a drug or pharmaceutical composition aimed at the prevention and / or treatment of stress, as well as any pathology associated with it.
  • MF methylphenidate
  • the response to an acute stressful stimulus is generally adaptive, that is, beneficial to the individual and potentially critical to their survival.
  • stress is harmful derives from the evidence that an exaggerated or lasting response seems to be linked to important physiological and psychological alterations, which has generated enormous interest in the study and investigation of stress.
  • Stressful situations can influence the appearance and development of cardiovascular problems, sleep disorders, depression, alterations in eating behavior and predisposition to drug use, schizophrenia or Alzheimer's disease, among other pathologies. It is estimated that in 2020, neuropsychiatric disorders will replace infectious diseases in importance in global health maps and that psychiatric and neurological diseases could increase their participation in the total global morbidity burden by almost 50%, which It represents a higher growth rate than cardiovascular diseases.
  • stress is the situation created in the organism by exposure to agents (stressful stimuli) that can alter real (physical stressors) or symbolically (psychological stressors ) the integrity of the organism.
  • this response In the case of physical stimuli, this response, developed in the course of phylogeny, aims to maintain homeostatic balance in the face of a disturbance that is capable of jeopardizing its integrity and cannot be confronted with the mechanisms normal homeostatic Exposure to psychological stimuli triggers a physiological response to stress similar to that of physical stimuli because such situations may be followed on some or many occasions by real harm (eg the vision of a predator may require intense physical activity or represent a real risk of being hurt; a situation of social confrontation in humans can lead to a subsequent fight with physical damage). Stress is therefore an anticipatory response to possible harm.
  • real harm eg the vision of a predator may require intense physical activity or represent a real risk of being hurt; a situation of social confrontation in humans can lead to a subsequent fight with physical damage. Stress is therefore an anticipatory response to possible harm.
  • Exposure to systemic or emotional stressful situations involves the activation, in all vertebrates, of two major physiological systems: (a) The vegetative nervous system, especially the sympathetic branch, with the consequent release of adrenaline and norepinephrine (sympathetic-medullar system) adrenal, SMA) and (b) the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, primarily responsible for the release of the adrenocorticotropic hormone (ACTH) by the pituitary gland, and then glucocorticoids by the adrenal.
  • ACTH adrenocorticotropic hormone
  • the administration of a single dose of AMPH is capable of inducing long-term sensitization of the HPA axis to subsequent exposures to a systemic stressful stimulus such as I L-1 ⁇ (Schmidt ED. Et al. Eur J Neurosci. 2001; 13 : 1923).
  • a systemic stressful stimulus such as I L-1 ⁇
  • this compound has a number of drawbacks that prevent its safe use in reducing such stress: (a) there is no precise knowledge of the interactions of AMPH with stress; (b) AMPH has great addictive potential; (c) the pharmacological action of AMPH is complex. Therefore, there is a need in the prior art for the availability of alternative compounds to those mentioned herein, which are useful and safe in the prevention and / or treatment of stress and the possible pathologies associated therewith.
  • MF MF
  • MF MF
  • its pharmaceutical compositions are useful for the treatment of stress, at doses even lower than those already used in the clinic for the treatment of attention deficit disorder.
  • hyperactivity ADHD
  • the recognized utility of MF in the treatment of ADHD is related to its effects on attention and impulsivity and is not related to stress (Swanson J et al Neuropsychopharmacology. 201 1, 36: 207).
  • MF or any of its salts, prodrugs, derivatives or the like, as well as any composition that includes them, is capable of reducing the physiological response of the individual to stress, both at the level of the central nervous system, and at the level of the peripheral nervous system, in addition to reducing the behavioral response, showing a better coping with the situation and a greater capacity for learning in stressful situations.
  • the inventors have analyzed the physiological response of the animals of experimentation when they are subjected to two predominantly psychological or emotional stressors (forced swimming and electric shock), choosing as analysis variables, at the peripheral level, the activation of the HPA axis (plasma levels of ACTH and corticosterone) along with other stress markers ( plasma glucose levels), and at the central level, the expression of the corticotropin-releasing hormone (CRH) gene in the paraventricular nucleus (PVN), due to its direct involvement in the regulation of the HPA axis.
  • two predominantly psychological or emotional stressors force swimming and electric shock
  • the effect of the MF on the HPA axis is exerted mainly at central levels, since said compound is capable of blocking the expression of the CRH gene induced by stress in the PVN.
  • the MF improves coping in an avoidance-escape task that involves exposure to stress (electric shocks), which also suggests a positive impact on behavior in stress conditions.
  • results shown in the present invention demonstrate that there is a significant reduction in the physiological response to stress at doses of MF for therapeutic use, said doses of therapeutic use being doses between 0.5 to 2 mg / kg.
  • doses of therapeutic use being doses between 0.5 to 2 mg / kg.
  • exposure to emotional stressful stimuli also results in behavioral and cognitive changes.
  • the tested doses of MF vary between 0.5 to 2 mg / kg.
  • These doses tested in rats correspond to doses in humans six times lower due to the different pharmacokinetics that exist between species (Reagan-Shaw S. et al.
  • FSEB J. 2007; 22: 659) that is, doses in humans would be less 0.1 mg / kg in the lowest range, much lower than the clinically relevant doses of MF in the treatment of ADHD (0.5 to 2 mg / kg).
  • the MF does not alter the plasma levels of ACTH and corticosterone, nor those of glucose, suggesting that at these doses, the administration of MF is not acting as a pharmacological stressor, in contrast to other psychostimulants such as amphetamine and cocaine (Armario A. Trends Pharmacol Sci. 2010; 31 (7): 318).
  • MF treatment exerts beneficial effects when subjects, youth and adults, face stressors, and such beneficial effects can be maintained after administration.
  • Chronic MF the typical situation in the therapeutic use of MF. Therefore, in addition to its therapeutic effects to improve attention and impulse control, MF treatment protects against the negative consequences of stress, which is particularly relevant in humans both during the adolescent-adolescent period and in the adult stage, period in which the therapeutic use of MF, in individuals suffering from ADHD, is increasing considerably in recent years.
  • MF is an approved psychostimulant medication for the treatment of ADHD, postural orthostatic tachycardia syndrome and narcolepsy. It could also be prescribed for cases resistant to fatigue and depression treatments. MF belongs to the class of piperidine compounds and increases the levels of dopamine and norepinephrine in the brain by inhibiting the reuptake of the respective monoamine transporters.
  • the MF is identified by CAS number 113-45-1, and the following formula I):
  • a first aspect of the present invention relates to the use of the MF or any of its salts, prodrugs, derivatives or the like, or any combination thereof, in the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of stress, and / or pathologies associated therewith in a subject, or alternatively, the present invention relates to the MF, or any of its salts, prodrugs, derivatives or analogs, or any combination thereof, for use in prevention and / or treatment of stress and / or pathologies associated with it in a subject.
  • the term "subject”, as used in the present invention, refers to any animal, preferably mammal, and includes, but is not restricted to domestic, farm, primate and human animals, such as humans, nonhuman primates, cows, goats, horses, pigs, sheep, dogs, cats or rodents. In a preferred embodiment, the subject is a human being.
  • the term “derivative” includes both pharmaceutically acceptable compounds, that is, MF derivatives that can be used in the manufacture of a medicament, as pharmaceutically acceptable derivatives, since these may be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable derivatives. Also, within the scope of this invention are the prodrugs of the MF.
  • prodrug includes any compound derived from the MF, for example, esters, including carboxylic acid esters, amino acid esters, phosphate esters, metal salt sulphonate esters, etc., carbamates, amides , etc., which, when administered to an individual is able to provide, directly or indirectly, the MF in said individual.
  • said derivative is a compound that increases the bioavailability of the MF when administered to an individual or that enhances the release of the MF in a biological compartment.
  • the nature of said derivative is not critical as long as it can be administered to an individual and provides the MF in the individual.
  • Especially preferred derivatives or prodrugs are those that increase the bioavailability of the compound of the invention when it is administered to the subject (for example, allowing an orally administered compound to be absorbed more rapidly into the blood), or that improve the supply of the compound to a compound.
  • biological compartment for example, the brain
  • the preparation of said prodrug or derivative can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutically acceptable salts of MF provided herein are synthesized from the compound of the invention, by conventional chemical methods.
  • such salts are prepared, for example, by reacting the free acidic or basic forms of this compound with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or in an organic solvent or in a mixture of both.
  • non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile are preferred.
  • acid addition salts include addition salts of mineral acids such as, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, and organic acid addition salts such as, for example, acetate, maleate, fumarate , citrate, oxalate, succinate, tartrate, malate, mandelate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • alkaline addition salts include inorganic salts such as, for example, sodium, potassium, calcium, ammonium, magnesium, aluminum and lithium, and organic alkaline salts. such as, for example, ethylenediamine, ethanolamine, N. Nyalkylene ethanolamine, glucamine and basic amino acid salts.
  • the pathologies associated with stress are selected from the list consisting of: anxiety, depression, post-traumatic stress disorder, neurodegeneration, cardiovascular pathologies, gastrointestinal pathologies, autoimmune diseases, metabolic syndrome and Aging, among others.
  • the pathologies associated with stress are preferably those pathologies associated with the central nervous system, and more preferably those selected from the list consisting of: anxiety, depression, post-traumatic stress disorder and neurodegeneration, among other.
  • a second aspect of the invention relates to the use of a composition, preferably a pharmaceutical composition, hereinafter a composition of the invention, comprising MF, or its salts, prodrugs, derivatives, analogs, or any combination thereof, for the purpose of development of a medication for the prevention and / or treatment of stress and / or pathologies associated with it, in a subject.
  • the present invention also relates to a composition, as indicated above, preferably a pharmaceutical composition comprising MF, or any of its salts, prodrugs, derivatives, analogs, or any combination thereof, for use in prevention. and / or the treatment of stress and / or pathologies associated with it, in a subject.
  • the pharmaceutical composition of the invention further comprises a pharmaceutically acceptable carrier.
  • it further comprises another active principle, preferably said active principle is selected from the list consisting of: antidepressants or anxiolytics.
  • the term "medication”, or “pharmaceutical composition” as used herein, refers to any substance used for prevention, diagnosis, relief, treatment or cure of diseases in man and animals.
  • the term “disease” refers to all those pathologies associated with stress as mentioned above.
  • the term "active substance”, “active substance”, “pharmaceutically active substance”, “active ingredient” or “pharmaceutically active ingredient” means any component that potentially provides a pharmacological activity or other different effect on the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of a disease, or that affects the structure or function of the body of man or other animals.
  • the term includes those components that promote a chemical change in the preparation of the drug and are present therein in a modified form intended to provide the specific activity or effect.
  • treatment as used in the context of this specification means administration of the compound of the invention, MF, or of a pharmaceutical composition according to the invention, to alleviate or eliminate the aforementioned pathology (s). previously or reduce or eliminate one or more symptoms associated with said pathology (s).
  • treatment also encompasses alleviating or eliminating the physiological sequelae of the disease.
  • prevention refers to the ability of the compound of the invention, MF or of a pharmaceutical composition according to the invention, to prevent, minimize or hinder the onset or development of a disease. or been before its appearance.
  • person in need of treatment includes those cases that already have the disorder, as well as those in which the disorder is to be prevented.
  • compositions of the present invention may be formulated for administration to a subject, preferably to an animal, and more preferably to a mammal, including man, in a variety of ways known in the state of the art.
  • they can be, without limitation, in sterile aqueous solution or in biological fluids, such as serum.
  • Aqueous solutions may be buffered or unbuffered and have additional active or inactive components. Additional components include salts to modulate ionic strength, preservatives including, but not limited to, antimicrobial agents, antioxidants, chelators, and the like, and nutrients including glucose, dextrose, vitamins and minerals.
  • the Compositions can be prepared for administration in solid form.
  • compositions may be combined with various inert vehicles or excipients, including but not limited to; binders such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth, or gelatin; excipients such as starch or lactose; dispersing agents such as alginic acid or corn starch; lubricants such as magnesium stearate, glidants such as colloidal silicon dioxide; sweetening agents such as sucrose or saccharin; or flavoring agents such as peppermint or methyl salicylate.
  • binders such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth, or gelatin
  • excipients such as starch or lactose
  • dispersing agents such as alginic acid or corn starch
  • lubricants such as magnesium stearate, glidants such as colloidal silicon dioxide
  • sweetening agents such as sucrose or saccharin
  • flavoring agents such as peppermint or methyl salicylate.
  • compositions and / or their formulations may be administered to an animal, including a mammal and, therefore, to man, in a variety of ways, including, but not limited to, intraperitoneal, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intracecal, intraventricular, oral. , enteral, parenteral, intranasal or dermal.
  • the route of administration is oral.
  • the dosage to obtain a therapeutically effective amount depends on a variety of factors, such as age, weight, sex, tolerance and species.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to the amount of MF, or its salts, prodrugs, derivatives, analogs, or combinations thereof, or the pharmaceutical compositions comprising it, which are it requires to achieve an appreciable improvement in the state, for example, a pathology, of the disease or objective condition of the treatment, and, which in general, will be determined, among other causes, by the characteristics of said prodrugs, derivatives or analogues and The therapeutic effect to be achieved.
  • the "adjuvants” and “pharmaceutically acceptable carriers” that can be used in said compositions are the vehicles known to those skilled in the art.
  • the therapeutically effective amount of MF, or its salts, prodrugs, derivatives or analogs, or combinations thereof, preferably for application in humans is comprised between 0.1 and 2 mg / kg.
  • the therapeutically effective amounts of MF are selected from the list consisting of: between 0.1 to 1.5 mg / kg; between 0.1 to 1 mg / kg, between 0.1 to 0.5 mg / kg, between 0.5 to 1 mg / kg, between 0.5 to 1.5 mg / kg; between 1 and 1.5 mg / kg, between 1 and 2 mg / kg, between 0.5 and 2 mg / kg, and / or any combination of the above.
  • excipient refers to a substance that helps the absorption, distribution or action of any of the active ingredients of the present invention, stabilizes said active substance or helps the preparation of the drug in the sense of giving consistency or providing flavors that make it more pleasant.
  • the excipients could have the function of keeping the ingredients together such as starches, sugars or cellulose, sweetening function, dye function, drug protection function such as to isolate it from air and / or moisture, function filling a tablet, capsule or any other form of presentation such as dibasic calcium phosphate, a disintegrating function to facilitate the dissolution of the components and their absorption in the intestine, without excluding other types of excipients not mentioned in this paragraph.
  • pharmaceutically acceptable excipient refers to the excipient being allowed and evaluated so as not to cause damage to the organisms to which it is administered.
  • the excipient must be pharmaceutically suitable, that is, an excipient that allows the activity of the active ingredient or of the active ingredients, that is, that it is compatible with the active ingredient.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to those substances, or combination of substances, known in the pharmaceutical sector, used in the preparation of pharmaceutical administration compositions and includes, but are not limited to, solids, liquids, solvents or surfactants.
  • the vehicle like the excipient, is a substance that is used in the medicament to dilute any of the compounds of the present invention to a certain volume or weight. The function of the vehicle is to facilitate the incorporation of other compounds, allow a better dosage and administration or give consistency and form to the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the invention may be administered in combination with other therapeutic agents or active ingredients.
  • a therapeutic agent can directly alter the magnitude of the response, or make the disease more susceptible to treatment by other therapeutic agents, such as, for example, antidepressants or anxiolytics.
  • Administration "in combination with" one or more therapeutic agents or active ingredients includes simultaneous (concurrent) and consecutive administration in any order.
  • Another aspect of the invention is the use of the MF, its salts, prodrugs, derivatives, analogs, or combinations thereof, or the pharmaceutical composition of the invention. in a therapeutically effective amount for the prevention and / or treatment of stress and / or pathologies associated therewith in a subject, as described herein.
  • Another aspect of the invention relates to a method of prevention and / or treatment of stress and / or pathologies associated therewith, in a subject as described herein, hereafter referred to as a method of prevention and / or treatment of invention, by administration, to a subject in need thereof, of a therapeutically effective amount of the MF, or of its salts, prodrugs, derivatives or the like, or of any of its combinations, or of the composition comprising it, as described in the present document.
  • the method of prevention and / or treatment of the invention further comprises the administration of a second active ingredient with the composition of the invention.
  • the method of prevention and / or treatment of the invention is characterized in that the administration is preferably oral administration.
  • the method of prevention and / or treatment of the invention is characterized in that the therapeutically effective amount, preferably for use in humans, is between 0.1 to 2 mg / kg day.
  • the therapeutically effective amounts are selected from the list consisting of: from 0.1 to 1.5 mg / kg; between 0.1 to 1 mg / kg, between 0.1 to 0.5 mg / kg, between 0.5 to 1 mg / kg, between 0.5 to 1.5 mg / kg; between 1 and 1.5 mg / kg, between 1 and 2 mg / kg, between 0.5 and 2 mg / kg, and / or any combination of the above.
  • FIGURES Figure 1 Response of ACTH (A), corticosterone (B) and glucose (C) to the administration of 0.5 and 2 mg / kg of MF combined or not with 30 min of swimming forced.
  • NADO is the sample immediately after 30 min of forced swimming and R30 and R60 are taken 30 and 60 min after the end of the swim.
  • the mean ⁇ SEM is represented. +++ p ⁇ 0.001 with respect to their respective unstressed group (VEH); *** p ⁇ 0.001, ** p ⁇ 0.01 and * p ⁇ 0.05 with respect to VEH-NADO for each time; &&& p ⁇ 0.001 vs MF0.5-NADO.
  • FIG. 1 Behavioral response at 30 min of forced swimming after vehicle administration (VEH), 0.5 (MF 0.5-NADO) or 2 mg / kg (MF 2-NADO) of MF. The response is measured in the first five minutes (1-5) (A) and in the final 5 minutes (25-30). (B).
  • the mean ⁇ SEM is represented. *** pO.001; ** p ⁇ 0.01 vs. VEH-SWIM; &&& p ⁇ 0.001 vs MF0.5-NADO.
  • FIG. 4 Hormonal and ACTH response in the avoidance-escape task after vehicle or MF administration. Variables: ACTH plasma levels (A), number of conditioned responses (avoidance) (B) and number of crossings between shock and shock (C). The behavioral response is indicated in blocks of 10 trials.
  • ACTH's response to the re-exposure to the shuttle-box (context) is also indicated for 15 minutes without receiving crashes on DAY 8. The average is represented. ⁇ SEM. ** p ⁇ 0.01 vs VEH-TASK, + p ⁇ 0.05 vs VEH-TASK or overall effect of the MF.
  • FIG. 5 Response of ACTH (A) and glucose (B) to exposure to 30 min of forced swimming with / without the administration of 1 mg / kg of MF 30 min before stress.
  • the dashed line indicates the baseline levels of the variables, studied on a different day. The mean ⁇ SEM is displayed. *** p ⁇ 0.001. ** p ⁇ 0.01 and * p ⁇ 0.05 vs VEH-NADO.
  • VEH-ADULT 10) is the adult group treated with saline
  • MF-ADULT 10) is the adult group treated with 1 mg / kg of MF.
  • axis of abscissa NADO indicates the results obtained immediately after submitting the animals to 30 min of forced swimming and R30 and R60 the results obtained after 30 and 60 min of the end of the swim.
  • the mean ⁇ SEM is represented.
  • Figure 7 Response of ACTH and glucose to acute or chronic administration of MF in rats.
  • VEHICLE treated with saline from the age of 29 to 49 days
  • ACUTE MF treated with saline from the age of 29 to 48 days and with 1 mg / kg MF at 49 days of age
  • CHRONIC MF injected with 1 mg / kg of MF from the age of 29 days to that of 49 days.
  • the dashed line indicates the baseline levels of the variables, studied on a different day.
  • the mean ⁇ SEM is represented. *** p ⁇ 0.001; ** p ⁇ 0.01 and *
  • Blood samples were obtained by the tail incision procedure. A maximum volume of 300 ⁇ was collected by capillarity in a time not exceeding 2 min. Capillaries with EDTA (Sarsdtet Microvette CB300, Granollers) were used. The plasma obtained was frozen at -20 ° C until the moment of the relevant analyzes.
  • Methylphenidate hydrochloride (MF), Ci 4 H 19 N0 2 HCI (Sigma-Aldrich M289) was used.
  • the doses used were 0.5, 1 and 2 mg / kg (base) depending on each experiment diluted in 0.9% saline.
  • An injection volume of 0.5 ml / kg was used by subcutaneous administration (se).
  • As a control, 0.9% saline was used. It is important to note that due to the pharmacokinetic differences between species, the doses of MF used for rat tests are about six times those of humans (Reagan-Shaw S. et al. FSEB J. 2007; 22: 659). Therefore, the equivalence in humans of the doses used in the trials in rats, would be ⁇ 0.1-0.33 mg / kg, clearly below those used by MF currently in humans for the treatment of ADHD.
  • ISH In situ hybridization
  • Plasma glucose levels were measured by a spectrophotometric method of glucose oxidation, using a commercial kit (Glucose-RTU, Biomerieux). The sensitivity of the technique was 32 mg / dl and the coefficient of intra-trial variation was 2.5%. Tests and behavioral variables used
  • Two-way active avoidance test and conditioning fear of context is carried out in a shuttle box or Shuttle-box, which has been used for the study of learning and non-declarative type memory.
  • the paradigm includes aspects of classical conditioning and operant conditioning.
  • the animal is exposed to an unconditional stimulus (Unconditioned Stimulus- ⁇ JS) aversive, an electric shock, associated with an explicit conditioned stimulus (Conditioned Stimulus-CS) consisting of a tone and a light.
  • an unconditional stimulus Unconditioned Stimulus- ⁇ JS
  • an electric shock associated with an explicit conditioned stimulus (Conditioned Stimulus-CS) consisting of a tone and a light.
  • it is a learning task, its performance is greatly influenced by anxiety levels (Escorihuela RM et al. Physiol Behav. 1999; 67: 19).
  • Control groups were exposed to 50-minute shuttle-box cages, similar to the duration of the task in animals exposed to shocks. Be They considered the following fundamental variables: (a) Conditional responses or avoidance: number of times the animal changes compartments after receiving the CS and before receiving the US; (b) Inter-test crossings: number of times the animal changes compartments between one trial and another, during periods in which no stimulus is administered (neither CS, nor US). All these variables are represented in 5 blocks of 10 consecutive trials.
  • the two-way active avoidance test offers animals two possibilities of coping with conditioned fear, passive or freezing coping (staying in the compartment where they receive the electric shock) or active coping (that is, escaping to the other compartment) represented by the conditioned or unconditioned responses that the animal performs.
  • the NADO rats were exposed to 30 min of forced swimming at 36 ° C and the other rats remained in their housing.
  • the temporal dynamics of the response with blood withdrawals at the end of stress were studied (SWIM) and at 30 and 60 min later (R30 and R60).
  • the plasma levels of ACTH, corticosterone and glucose were determined (indirect index of activation of SMA and therefore of the release of adrenalin).
  • VEH-NADO p ⁇ 0.001 is attenuated by the lower dose of MF (MF0.5-NADO vs VEH-NADO p ⁇ 0.05) and even more so by the higher dose (MF2-NADO vs VHE-NADO p ⁇ 0.001), which will block the response to swimming.
  • the decrease in glucose response in the MF2-NADO group is more intense than in the MF0.5-NADO group (p ⁇ 0.001), which means that the higher the dose of MF, the greater the negative synergy with the forced swimming Therefore, these results show that MF is also inhibiting the activation of the SMA axis in a dose-dependent manner.
  • the results of behavior and behavior in the forced swimming test indicate that the administration of MF, preferably the higher dose (2 mg / kg) favors active behaviors.
  • Example 2 Analysis of the interaction between the administration of MF and stress at the CNS level. Once the negative interaction between stress (forced swimming), and doses of 0.5 and 2 mg / kg of MF at the peripheral level was demonstrated, the interaction at the CNS level was studied. The experiment was carried out in adult rats, using a dose of 0.5 mg / kg of MF, immediately after which they were subjected to 30 min of forced swimming. After this time, the brains of the animals were extracted and processed to quantify the expression of the CRH gene in the PVN as an activation index of the HPA axis, since CRH is the main hypothalamic regulation factor of the said axis in the PVN .
  • the NADO rats were exposed to 30 min of forced swimming and the other rats remained in their housing box, to be then perfused and obtain the brains.
  • CONTROL rats were perfused directly without any manipulation, serving as a control of the stressful effects of vehicle administration.
  • VEH-TASK 18
  • MF-TASK 18
  • the present example was presented in order to analyze whether the administration of MF prior to the animal's exposure to the stressful stimulus (30 minutes before submitting it to the stimulus) would be able to attenuate the response of the HPA axis to the stimulus.
  • Example 5 Influence of age on the interaction between MF and stress.
  • MF is used primarily for the treatment of ADHD in children / adolescents
  • a trial was conducted comparing the effects of MF administration with stress in adult and juvenile rats.
  • the VEH-HOME or MF-HOME groups were not included, since as demonstrated in the previous examples, the MF alone does not stimulate the HPA axis.
  • the plasma levels of the ACTH (Figure 6A) group MF-JUVENILE immediately after the stressful stimulus (NADO) are lower than VEH-YOUTH, as is MF-ADULT vs VEH ADULT (p ⁇ 0.001 in both cases).
  • the MF-ADULT group has values lower than MF-JUVENILE (p ⁇ 0.001).
  • R30 the two groups with the drug show lower values than the groups with vehicle (p ⁇ 0.05 and p ⁇ 0.001, respectively) and the adults treated with the drug again have lower values than the young people with the same treatment (p ⁇ 0.01).
  • R60 only the MF-ADULT group has lower values than the VEH-ADULT group (p ⁇ 0.001). This confirms the attenuation of the response of the HPA axis by the drug in both adult and juvenile rats, with attenuation in adult rats being greater than in juvenile.
  • MF is usually administered chronically for the treatment of ADHD
  • a trial has been carried out to determine whether chronic administration of MF would also be able to prevent and / or treat stress, mainly to find out if the preventive effect and / or therapeutic of MF against stress is maintained with a chronic administration of it.
  • VEHICLE injected with saline from the age of 29 to 49 days
  • ACUTE MF injected with saline from the age of 29 to 48 days and with 1 mg / kg MF on day 49
  • CHRONIC MF injected with 1 mg / kg MF from day 29 to 49.
  • VEHICLE injected with saline from the age of 29 to 49 days
  • ACUTE MF injected with saline from the age of 29 to 48 days and with 1 mg / kg MF on day 49
  • CHRONIC MF injected with 1 mg / kg MF from day 29 to 49.

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Abstract

La presente invención se refiere al uso del metilfenidato o cualquiera de sus sales o derivados, así como de una composición, particularmente una composición farmacéutica que lo contenga, para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento del estrés, como de cualquier patología asociada al estrés.

Description

Uso de metilfenidato en la prevención y/o tratamiento del estrés, y/o de cualquier patología asociada al mismo.
DESCRIPCIÓN
La presente invención se encuentra dentro del campo de la medicina y la farmacia, y se refiere al uso del metilfenidato (MF), o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados o análogos, así como de cualquier composición que los comprenda, para la elaboración de un medicamento o composición farmacéutica dirigida a la prevención y/o tratamiento del estrés, así como de cualquier patología asociada al mismo.
ESTADO DE LA TÉCNICA
La respuesta a un estímulo estresante agudo es generalmente adaptativa, es decir beneficiosa para el individuo y potencialmente crítica para su supervivencia. La idea popular de que el estrés es perjudicial deriva de la evidencia de que una respuesta exagerada o duradera parece estar ligada a importantes alteraciones fisiológicas y psicológicas, lo que ha generado un enorme interés por el estudio e investigación del estrés. Las situaciones estresantes pueden influir en la aparición y desarrollo de problemas cardiovasculares, trastornos del sueño, depresión, alteraciones de la conducta alimentaria y predisposición al consumo de drogas, a la esquizofrenia o a desarrollar Alzheimer, entre otras patologías. Se estima que en el año 2020, los trastornos neuropsiquiátricos sustituirán en importancia a las enfermedades infecciosas en los mapas de salud global y que las enfermedades psiquiátricas y neurológicas podrían aumentar su participación en la carga de morbilidad mundial total casi en un 50%, lo que representa un porcentaje de crecimiento superior al de las enfermedades cardiovasculares.
No hay consenso en la literatura sobre la definición más adecuada del término estrés. No obstante, una de las definiciones más aceptadas de dicho término es la que indica que el estrés es la situación creada en el organismo por la exposición a agentes (estímulos estresantes) que puedan alterar real (estímulos estresantes físicos) o simbólicamente (estímulos estresantes psicológicos) la integridad del organismo. En el caso de los estímulos físicos, dicha respuesta, desarrollada en el curso de la filogenia, tiene como objetivo mantener el equilibrio homeostático frente a una perturbación que es capaz de poner en peligro su integridad y no puede afrontarse con los mecanismos homeostáticos normales. La exposición a estímulos psicológicos desencadena una respuesta fisiológica al estrés similar a la de los estímulos físicos porque dichas situaciones pueden ir seguidas en algunas o muchas ocasiones por un daño real (p.ej. la visión de un depredador puede requerir actividad física intensa o representar un riesgo real de ser herido; una situación de confrontación social en humanos puede llevar a una pelea posterior con daño físico). El estrés constituye por tanto una respuesta anticipatoria de un posible daño.
La exposición a situaciones estresantes sistémicas o emocionales implica la activación, en todos los vertebrados, de dos grandes sistemas fisiológicos: (a) El sistema nervioso vegetativo, especialmente la rama simpática, con la consiguiente liberación de adrenalina y noradrenalina (sistema simpático-médulo-adrenal, SMA) y (b) el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA), responsable en primer término de la liberación de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) por la hipófisis, y luego de glucocorticoides por la adrenal. Estos dos sistemas contribuirán tanto a cambios fisiológicos como conductuales/cognitivos considerados indispensables para el afrontamiento de la situación y la supervivencia del individuo.
Diversos estudios han puesto de manifiesto que el efecto de los psicoestimulantes, específicamente anfetamina (AMPH) y cocaína, puede modificarse por el estrés asociado a la exposición a un ambiente nuevo en el cual son administrados. La respuesta motora a la AMPH es mayor cuando ésta es administrada en un ambiente distinto a la caja de estabulación, lo que sugiere una sinergia positiva entre psicoestimulantes y estrés. Pero por otro lado, también se ha demostrado una interacción negativa entre AMPH y estímulos estresantes de naturaleza diferente (IMO, natación forzada e inyección de I L-1 β) cuando ambos se aplican simultáneamente, tanto a nivel del eje HPA como a nivel del eje SMA. Así, la administración aguda de AMPH, simultánea a la exposición a situaciones de estrés, fue capaz de reducir la respuesta de algunos de los marcadores biológicos de estrés más típicos, como las hormonas del eje HPA y la hipergiucemia (Gómez-Román A. et al. Psychoneuroendocrinology. 2016, 63: 94). Pero, la exposición repetida a la AMPH también induce sensibilización conductual (aumenta de la actividad motora) a corto y largo plazo. Además, la administración de una sola dosis de AMPH es capaz de inducir sensibilización a largo plazo del eje HPA ante exposiciones posteriores a un estímulo estresante sistémico como la I L-1 β (Schmidt ED. et al. Eur J Neurosci. 2001 ; 13: 1923). Aunque los datos anteriores sugieren un potencial uso terapéutico de la AMPH para reducir el estrés, este compuesto presenta una serie de inconvenientes que impiden su uso seguro en la reducción de dicho estrés: (a) no existe un conocimiento preciso de las interacciones de la AMPH con el estrés; (b) la AMPH tiene un gran potencial adictivo; (c) la acción farmacológica de la AMPH es compleja. Por todo ello, existe en el estado de la técnica la necesidad de disponer de compuestos alternativos a los mencionados aquí, que sean útiles y seguros en la prevención y/o tratamiento del estrés y las posibles patologías asociadas al mismo.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Los autores de la presente invención han demostrado que el uso del MF, así como sus composiciones farmacéuticas, son útiles para el tratamiento del estrés, a dosis incluso inferiores a las que son ya utilizadas en clínica para el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), que son típicamente de entre 0.5 a 2 mg/kg. La utilidad reconocida del MF en el tratamiento del TDAH está relacionada con sus efectos sobre atención e impulsividad y no guarda ninguna relación con el estrés (Swanson J et al Neuropsychopharmacology.201 1 , 36:207). El uso del MF, o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados o análogos, así como de cualquier composición que los comprenda, es capaz de reducir la respuesta fisiológica del individuo frente al estrés, tanto a nivel del sistema nervioso central, como a nivel del sistema nervioso periférico, además de reducir también la respuesta conductual, mostrando un mejor afrontamiento de la situación y una mayor capacidad de aprendizaje en situaciones estresantes.
Para demostrar la utilidad del uso de las dosis farmacológicas del MF, o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados o análogos, así como de cualquier composición que lo comprenda en el tratamiento del estrés, los inventores han analizado la respuesta fisiológica de los animales de experimentación cuando son sometidos a dos estímulos predominantemente estresantes psicológicos o emocionales (natación forzada y choque eléctrico), escogiendo como variables de análisis, a nivel periférico, la activación del eje HPA (niveles plasmáticos de ACTH y corticosterona) junto a otros marcadores de estrés (niveles plasmáticos de glucosa), y a nivel central, la expresión del gen de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) en el núcleo paraventricular (PVN), por su implicación directa en la regulación del eje HPA. Como se pone de manifiesto en la presente invención, el efecto del MF sobre el eje HPA se ejerce principalmente a niveles centrales, ya que el dicho compuesto es capaz de bloquear la expresión del gen CRH inducida por el estrés en el PVN. Además de reducir la respuesta fisiológica al estrés, el MF mejora el afrontamiento en una tarea de evitación-escape que implica exposición a estrés (choques eléctricos), lo que sugiere también un impacto positivo en el comportamiento en condiciones de estrés.
Los resultados mostrados en la presente invención demuestran que existe una importante reducción de la respuesta fisiológica al estrés a dosis de MF de uso terapéutico, siendo dichas dosis de uso terapéutico las dosis de entre 0.5 a 2 mg/kg. Por otro lado, la exposición a estímulos estresantes emocionales da lugar también a cambios conductuales y cognitivos. En la presente invención se demuestra como algunas de esas respuestas podrían ser más apropiadas cuando el estímulo estresante se presenta conjuntamente con la administración del fármaco, dando lugar a un mejor afrontamiento de la situación y una mayor capacidad de aprendizaje. Como se observa en los ejemplos incluidos en el presente documento, las dosis ensayadas de MF varían de entre 0,5 a 2 mg/kg. Estas dosis ensayadas en ratas se corresponden con dosis en humanos seis veces inferiores por la distinta farmacocinética que existe entre especies (Reagan-Shaw S. et al. FSEB J. 2007; 22: 659), es decir las dosis en humanos serían de menos de 0, 1 mg/kg en el rango más bajo, muy inferiores a las dosis clínicamente relevantes de MF en el tratamiento del TDAH (0,5 a 2 mg/kg). A las dosis testadas en la presente invención, el MF no altera ni los niveles plasmáticos de ACTH y corticosterona, ni los de glucosa, lo que sugiere que a dichas dosis, la administración de MF no está actuando como un estresante farmacológico, en contraste con otros psicoestimulantes como la anfetamina y la cocaína (Armario A. Trends Pharmacol Sci. 2010; 31 (7):318). En cambio, se ha observado que las dos dosis de MF ensayadas en la presente invención redujeron la respuesta de ACTH a la natación forzada, mientras que el efecto de la corticosterona sólo se ha observado con la dosis más alta en el período posterior a la natación. Es importante destacar que el MF también redujo la hiperglucemia inducida por el estrés, un reflejo indirecto de la liberación de adrenalina, lo que sugiere una activación reducida del eje SMA.
Los datos presentados aquí sugieren fuertemente que el tratamiento con MF ejerce efectos beneficiosos cuando los sujetos, jóvenes y adultos, se enfrentan a factores de estrés, y dichos efectos beneficiosos pueden mantenerse tras la administración crónica de MF, la situación típica en el uso terapéutico del MF. Por lo tanto, además de sus efectos terapéuticos para mejorar la atención y el control de los impulsos, el tratamiento con MF protege de las consecuencias negativas del estrés, lo que es particularmente relevante en los seres humanos tanto durante el período juvenil- adolescente como en la etapa adulta, periodo en el cual el uso terapéutico del MF, en individuos que padecen TDAH, está aumentando considerablemente en los últimos años.
El MF es un medicamento psicoestimulante aprobado para el tratamiento del TDAH, del síndrome de taquicardia ortostática postural y de la narcolepsia. También podría ser prescrito para casos resistentes a tratamientos de fatiga y depresión. El MF pertenece a la clase de compuestos piperidina e incrementa los niveles de dopamina y norepinefrina en el cerebro a través de la inhibición de la recaptación de los respectivos transportadores de monoaminas. El MF se identifica mediante el número de CAS 113-45-1 , y la siguiente fórmula I):
Figure imgf000006_0001
Así un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso del MF o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, en la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento del estrés, y/o patologías asociadas al mismo en un sujeto, o también alternativamente, la presente invención se refiere al MF, o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, para su uso en la prevención y/o el tratamiento del estrés y/o patologías asociadas al mismo en un sujeto. A efectos de la presente invención, el término "sujeto", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a cualquier animal, preferentemente mamífero e incluye, pero no se restringe a animales domésticos, de granja, primates y humanos, tal como seres humanos, primates no humanos, vacas, cabras, caballos, cerdos, ovejas, perros, gatos o roedores. En una realización preferida, el sujeto es un ser humano. Tal como aquí se utiliza, el término "derivado" incluye tanto a compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir, derivados del MF que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como derivados farmacéuticamente no aceptables, ya que éstos pueden ser útiles en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables. Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran los profármacos del MF. El término "profármaco" tal como aquí se utiliza incluye a cualquier compuesto derivado del MF, por ejemplo, ésteres, incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, etc., carbamatos, amidas, etc., que, cuando se administra a un individuo es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, el MF en dicho individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del MF cuando se administra a un individuo o que potencia la liberación del MF en un compartimento biológico. La naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione el MF en el individuo. Derivados o profármacos especialmente preferidos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad del compuesto de la invención cuando este es administrado al sujeto (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más rápidamente a la sangre), o que mejoran el suministro del compuesto a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro) respecto al compuesto inicial. La preparación de dicho profármaco o derivado puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables del MF proporcionados en el presente documento son sintetizadas a partir del compuesto de la invención, mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales son preparadas, por ejemplo, reaccionando las formas ácidas o básicas libres de este compuesto con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos. En general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de las sales de adición ácidas incluyen sales de adición de ácidos minerales tales como, por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluensulfonato. Ejemplos de sales de adición alcalinas incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales alcalinas orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N.Ndialquilenetanolamina, glucamina y sales aminoácidas básicas.
Puesto que la vida social conlleva una exposición continua a situaciones de estrés de tipo psicológico, la activación reiterada de la respuesta biológica al estrés puede dar lugar a numerosas patologías, tales como por ejemplo, alteraciones cardiovasculares y gastrointestinales, inhibición del sistema inmunitario, depresión, adicción a drogas, déficits cognitivos, etc.), especialmente cuando se combina con una predisposición individual a las mismas por otros motivos. Teniendo en cuenta esto y a efectos de la presente invención, las patologías asociadas al estrés se seleccionan de la lista que consiste en: ansiedad, depresión, trastorno de estrés post-traumático, neurodegeneración, patologías cardiovasculares, patologías gastrointestinales, enfermedades autoinmunes, síndrome metabólico y envejecimiento, entre otras. A efectos de la presente invención las patologías asociadas con el estrés son preferentemente aquellas patologías asociadas con el sistema nervioso central, y más preferentemente las que se seleccionan de la lista que consiste en: ansiedad, depresión, trastorno de estrés post-traumático y neurodegeneración, entre otras.
Un segundo aspecto de la invención se refiere al uso de una composición, preferiblemente una composición farmacéutica, de ahora en adelante composición de la invención, que comprende MF, o sus sales, profármacos, derivados, análogos, o cualquiera de sus combinaciones, para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento del estrés y/o de patologías asociadas con el mismo, en un sujeto. Alternativamente, la presente invención también se refiere a una composición, como se ha indicado anteriormente, preferiblemente una composición farmacéutica que comprende MF, o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados, análogos, o cualquiera de sus combinaciones, para su uso en la prevención y/o el tratamiento del estrés y/o de patologías asociadas con el mismo, en un sujeto. En una realización preferida, la composición farmacéutica de la invención comprende, además, un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra realización preferida, además comprende otro principio activo, preferiblemente dicho principio activo se selecciona de la lista que consiste en: antidepresivos o ansiolíticos. El término "medicamento", o "composición farmacéutica" tal y como se usan en este documento, hacen referencia a cualquier sustancia usada para prevención, diagnóstico, alivio, tratamiento o curación de enfermedades en el hombre y los animales. En el contexto de la presente invención, el término enfermedad se refiere a todas aquellas patologías asociadas al estrés tal y como se ha mencionado anteriormente.
Como se emplea aquí, el término "principio activo", "substancia activa", "substancia farmacéuticamente activa", "ingrediente activo" o "ingrediente farmacéuticamente activo" significa cualquier componente que potencialmente proporcione una actividad farmacológica u otro efecto diferente en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de una enfermedad, o que afecta a la estructura o función del cuerpo del hombre u otros animales. El término incluye aquellos componentes que promueven un cambio químico en la elaboración del fármaco y están presentes en el mismo de una forma modificada prevista que proporciona la actividad específica o el efecto. El término "tratamiento", según se usa en el contexto de esta memoria significa administración del compuesto de la invención, MF, o de una composición farmacéutica según la invención, para aliviar o eliminar la(s) patología(s) mencionada(s) anteriormente o reducir o eliminar uno o más síntomas asociados a dicha(s) patología(s). El término "tratamiento" también abarca aliviar o eliminar las secuelas fisiológicas de la enfermedad. El término "prevención", tal como se usa en la presente invención, se refiere a la capacidad del compuesto de la invención, MF o de una composición farmacéutica según la invención, de prevenir, minimizar o dificultar la aparición o el desarrollo de una enfermedad o estado antes de su aparición. A efectos de la presente invención, el término "persona en necesidad de tratamiento" incluye aquellos casos que ya tienen el trastorno, así como aquellos en los que el trastorno se va a prevenir.
Las composiciones de la presente invención pueden formularse para su administración a un sujeto, preferiblemente a un animal, y más preferiblemente a un mamífero, incluyendo al hombre, en una variedad de formas conocidas en el estado de la técnica. Así, pueden estar, sin limitarse, en disolución acuosa estéril o en fluidos biológicos, tal como suero. Las disoluciones acuosas pueden estar tamponadas o no tamponadas y tienen componentes activos o inactivos adicionales. Los componentes adicionales incluyen sales para modular la fuerza iónica, conservantes incluyendo, pero sin limitarse a, agentes antimicrobianos, antioxidantes, quelantes, y similares, y nutrientes incluyendo glucosa, dextrosa, vitaminas y minerales. Alternativamente, las composiciones pueden prepararse para su administración en forma sólida. Las composiciones pueden combinarse con varios vehículos o excipientes inertes, incluyendo pero sin limitarse a; aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma tragacanto, o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa; agentes dispersantes tales como ácido algínico o almidón de maíz; lubricantes tales como estearato de magnesio, deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; o agentes aromatizantes tales como menta o salicilato de metilo. Tales composiciones y/o sus formulaciones pueden administrarse a un animal, incluyendo un mamífero y, por tanto, al hombre, en una variedad de formas, incluyendo, pero sin limitarse a, intraperitoneal, intravenoso, intramuscular, subcutáneo, intracecal, intraventricular, oral, enteral, parenteral, intranasal o dérmico. Preferiblemente, la vía de administración es vía oral.
La dosificación para obtener una cantidad terapéuticamente efectiva depende de una variedad de factores, como por ejemplo, edad, peso, sexo, tolerancia y especie. En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de MF, o de sus sales, profármacos, derivados, análogos, o de sus combinaciones, o de las composiciones farmacéuticas que lo comprenden, que se requiere para lograr una mejora apreciable en el estado, por ejemplo, una patología, de la enfermedad o condición objetivo del tratamiento, y, que en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de dichos profármacos, derivados o análogos y el efecto terapéutico a conseguir. Los "adyuvantes" y "vehículos farmacéuticamente aceptables" que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los vehículos conocidos por los técnicos en la materia.
En una realización preferida, la cantidad terapéuticamente efectiva de MF, o de sus sales, profármacos, derivados o análogos, o de sus combinaciones, preferiblemente para su aplicación en humanos, está comprendida entre 0,1 y 2 mg/Kg. En realizaciones preferidas, las cantidades terapéuticamente efectivas de MF se seleccionan de la lista que consiste en: de entre 0,1 a 1 ,5 mg/Kg; de entre 0,1 a 1 mg/Kg, de entre 0, 1 a 0,5 mg/Kg, de entre 0,5 a 1 mg/Kg, de entre 0,5 a 1 ,5 mg/Kg; de entre 1 a 1 ,5 mg/Kg, de entre 1 a 2 mg/Kg, de entre 0,5 a 2 mg/Kg, y/o cualquier combinación de los anteriores. El término "excipiente" hace referencia a una sustancia que ayuda a la absorción, distribución o acción de cualquiera de los principios activos de la presente invención, estabiliza dicha sustancia activa o ayuda a la preparación del medicamento en el sentido de darle consistencia o aportar sabores que lo hagan más agradable. Así pues, los excipientes podrían tener la función de mantener los ingredientes unidos como por ejemplo almidones, azúcares o celulosas, función de endulzar, función de colorante, función de protección del medicamento como por ejemplo para aislarlo del aire y/o la humedad, función de relleno de una pastilla, cápsula o cualquier otra forma de presentación como por ejemplo el fosfato de calcio dibásico, función desintegradora para facilitar la disolución de los componentes y su absorción en el intestino, sin excluir otro tipo de excipientes no mencionados en este párrafo.
El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" hace referencia a que el excipiente esté permitido y evaluado de modo que no cause daño a los organismos a los que se administra. Además, el excipiente debe ser farmacéuticamente adecuado, es decir, un excipiente que permita la actividad del principio activo o de los principios activos, es decir, que sea compatible con el principio activo. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sustancias, o combinación de sustancias, conocidas en el sector farmacéutico, utilizadas en la elaboración de composiciones farmacéuticas de administración e incluye, pero sin limitarse, sólidos, líquidos, disolventes o tensioactivos. El vehículo, al igual que el excipiente, es una sustancia que se emplea en el medicamento para diluir cualquiera de los compuestos de la presente invención hasta un volumen o peso determinado. La función del vehículo es facilitar la incorporación de otros compuestos, permitir una mejor dosificación y administración o dar consistencia y forma a la composición farmacéutica.
Opcionalmente, la composición farmacéutica de la invención podrá administrase en combinación con otros agentes terapéuticos o principios activos. En el tratamiento del estrés y/o de patologías asociadas al mismo, un agente terapéutico puede alterar directamente la magnitud de la respuesta, o hacer la enfermedad más susceptible al tratamiento por otros agentes terapéuticos, tales como por ejemplo, antidepresivos o ansiolíticos. La administración "en combinación con" uno o más agentes terapéuticos o principios activos, incluye la administración simultánea (concurrente) y consecutiva en cualquier orden. Otro aspecto de la invención es el uso del MF, de sus sales, profármacos, derivados, análogos, o de sus combinaciones, o de la composición farmacéutica de la invención en una cantidad terapéuticamente eficaz para la prevención y/o el tratamiento del estrés y/o de patologías asociadas al mismo en un sujeto, tal y como se describe aquí.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método de prevención y/o tratamiento del estrés y/o de patologías asociadas al mismo, en un sujeto tal y como se describe aquí, de ahora en adelante método de prevención y/o tratamiento de la invención, mediante la administración, a un sujeto que lo necesite, de una cantidad terapéuticamente efectiva del MF, o de sus sales, profármacos, derivados o análogos, o de cualquiera de sus combinaciones, o de la composición que lo comprende, según se describe en el presente documento.
En una realización preferida, el método de prevención y/o tratamiento de la invención comprende además la administración de un segundo ingrediente activo con la composición de la invención.
En otra realización preferida, el método de prevención y/o tratamiento de la invención se caracteriza por que la administración es preferiblemente administración oral. En otra realización preferida, el método de prevención y/o tratamiento de la invención se caracteriza por que la cantidad terapéuticamente efectiva, preferentemente para su uso en humanos, es de entre 0,1 a 2 mg/kg día. En realizaciones preferidas, las cantidades terapéuticamente efectivas se seleccionan de la lista que consiste en: de entre 0, 1 a 1 ,5 mg/Kg; de entre 0, 1 a 1 mg/Kg, de entre 0, 1 a 0,5 mg/Kg, de entre 0,5 a 1 mg/Kg, de entre 0,5 a 1 ,5 mg/Kg; de entre 1 a 1 ,5 mg/Kg, de entre 1 a 2 mg/Kg, de entre 0,5 a 2 mg/Kg, y/o cualquier combinación de los anteriores.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1. Respuesta de la ACTH (A), la corticosterona (B) y la glucosa (C) a la administración de 0.5 y 2 mg/kg de MF combinada o no con 30 min de natación forzada. VEH (n=8) es el grupo administrado con salino; MF0.5E (n=8) y MF2 (n=8) son los grupos tratados con 0.5 y 2 mg/kg de MF respectivamente; VEH-NADO (n=10) es el grupo expuesto a 30 min de natación forzada; MF 0.5-NADO (n=10) y MF 2- NADO (n=10) son los grupos tratados con 0.5 y 2 mg/kg de MF e inmediatamente después expuestos a 30 min de natación forzada. NADO es la muestra inmediatamente posterior a los 30 min de natación forzada y R30 y R60 las tomadas a 30 y 60 min de finalizado el nado. Se representa la media ± SEM. +++p<0.001 respecto a su respectivo grupo no estresado (VEH); *** p<0.001 , ** p<0.01 y * p<0.05 respecto a VEH-NADO para cada tiempo; &&& p<0.001 vs MF0.5-NADO.
Figura 2. Respuesta conductual a 30 min de natación forzada tras la administración de vehículo (VEH), 0.5 (MF 0.5-NADO) o 2 mg/kg (MF 2-NADO) de MF. La respuesta está medida en los cinco primeros min (1-5) (A) y en los 5 minutos finales (25-30). (B). VEH-NADO (n=10) es el grupo tratado con vehículo y expuesto a 30 min de natación forzada; MF0.5-NADO (n=10) y MF2-NADO(n=10) son los grupos tratados con 0.5 y 2 mg/kg de MF respectivamente y expuestos a 30 min de natación forzada. Se representa la media ± SEM. *** pO.001 ; ** p<0.01 vs. VEH-NADO; &&& p<0.001 vs MF0.5-NADO.
Figura 3. Cuantificación de los niveles de hnRNA para CRH en la subdivisión medial-parvocelular-dorsal del PVN (PVNmpd). IntDen (AU): densidad integrada en unidades arbitrarias (Integrated density-arbitrary units). Los valores están expresados como la media ± SEM. +++ pO.001 vs VEH-HOME; *** pO.001 vs VEH-NADO.
Figura 4. Respuesta hormonal (ACTH) y conductual en la tarea de evitación- escape tras la administración de vehículo o MF. Variables: niveles plasmáticos de ACTH (A), número de respuestas condicionadas (evitaciones) (B) y número de cruzamientos entre choque y choque (C). La respuesta conductual está indicada en bloques de 10 ensayos. VEH-TAREA (n=16) es el grupo administrado con salino; MF- TAREA (n=16) es el grupo tratado con 1 mg/kg de MF; ambos expuestos a la tarea en la Shuttle-box en el DÍA 1. Se indica también la respuesta de ACTH a la re-exposición a la shuttle-box (contexto) durante 15 min sin recibir choques en el DÍA 8. Se representa la media ± SEM. **p<0.01 vs VEH-TAREA, +p<0.05 vs VEH-TAREA o efecto global del MF.
Figura 5. Respuesta de ACTH (A) y glucosa (B) a la exposición a 30 min de natación forzada con/sin la administración de 1 mg/kg de MF 30 min antes del estrés. VEH-NADO (n=9) es el grupo administrado con salino 30 min antes de la exposición y MF-NADO (n=9) es el grupo administrado con 1 mg/kg de MF. En el eje de abscisas NADO indica los resultados obtenidos inmediatamente después de la natación forzada y R30 los resultados obtenidos en la fase de recuperación posterior a la finalización del nado (30 min después). La línea discontinua indica los niveles básales de las variables, estudiados en un día diferente. Se muestra la media ± SEM. *** p<0.001. ** p<0.01 y * p<0.05 vs VEH-NADO.
Figura 6. Respuesta de la ACTH y la glucosa a la administración de MF combinada con 30 min de natación forzada en ratas juveniles y adultas. VEH- JUVENIL (n=10) es el grupo juvenil tratado con salino; MF-JUVENIL (n=10) es el grupo juvenil tratado con 1 mg/kg de MF; VEH-ADULTO (n=10) es el grupo adulto tratado con salino; MF-ADULTO (n=10) es el grupo adulto tratado con 1 mg/kg de MF. En el eje de abscisas NADO indica los resultados obtenidos inmediatamente después de someter a los animales a los 30 min de natación forzada y R30 y R60 los resultados obtenidos tras los 30 y 60 min de finalizado el nado. Se representa la media ± SEM. *** p<0.001 ; ** p<0.01 y * p<0.05 vs su respectivo control sin fármaco; +++ p<0.001 y ++ p<0.01 vs MF-JUVENIL; ## p<0.01 (efecto global MF).
Figura 7. Respuesta de la ACTH y la glucosa a la administración aguda o crónica de MF en ratas. Las ratas se asignaron a tres grupos (n=10 por grupo): VEHÍCULO, tratadas con salino de la edad de 29 a la de 49 días; MF AGUDO, tratadas con salino de la edad de 29 a la de 48 días y con 1 mg/kg MF a los 49 días de edad; MF CRÓNICO inyectadas con 1 mg/kg de MF desde la edad de 29 días a la de 49 días. Inmediatamente después de la inyección a los 49 días de edad fueron expuestas a 30 min de natación forzada, con toma de muestra inmediatamente tras la natación forzada y a los 30 min de la finalización (R30). La línea discontinua indica los niveles básales de las variables, estudiados en un día diferente. Se representa la media ± SEM. *** p<0.001 ; ** p<0.01 y * p<0.05 vs VEHÍCULO para el mismo periodo de toma de muestra.
EJEMPLOS
A continuación se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la efectividad del producto de la invención.
MATERIALES Y MÉTODOS.
Animales de experimentación y procedimientos generales.
Se utilizaron ratas machos de la cepa Sprague-Dawley (SD) procedentes del Servicio de Estabularlo de la Universidad Autónoma de Barcelona adultas (con una edad de entre los 60-70 días al inicio de los experimentos) o juveniles (de 25-30 días al inicio de los experimentos). Durante todas las fases experimentales los animales dispusieron de comida y agua ad libitum. Todos los procedimientos experimentales descritos fueron previamente aprobados por el Comité de Ética para la Experimentación Animal y Humana de la Universidad Autónoma de Barcelona y de la Generalitat de Catalunya en acuerdo con las Directivas de la Comunidad Económica Europea (2010/63/EU) y de España (RD53/2013).
Obtención de muestras de sangre.
Las muestras de sangre se obtuvieron mediante el procedimiento de incisión en la cola. Se recolectó por capilaridad un volumen máximo de 300 μΙ en un tiempo no superior de 2 min. Se utilizaron capilares con EDTA (Sarsdtet Microvette CB300, Granollers). El plasma obtenido se congeló a -20°C hasta el momento de los análisis pertinentes.
Administración de fármacos
Se utilizó metilfenidato clorhidrato (MF), Ci4H19N02HCI (Sigma-Aldrich M289). Las dosis utilizadas fueron 0,5, 1 y 2 mg/kg (base) dependiendo de cada experimento diluido en solución salina al 0,9%. Se utilizó un volumen de inyección de 0,5 ml/kg mediante administración subcutánea (se). Como control se utilizó solución salina al 0,9 %. Es importante tener en cuenta que por las diferencias farmacocinéticas entre especies, las dosis de MF utilizadas para los ensayos en rata son unas seis veces las de humanos (Reagan-Shaw S. et al. FSEB J. 2007; 22: 659). Por consiguiente, la equivalencia en humanos de las dosis utilizadas en los ensayos en ratas, serían de < 0.1 -0.33 mg/kg, claramente por debajo de las utilizadas de MF actualmente en humanos para el tratamiento del TDAH.
Radioinmunoanálisis (RIA)
Los niveles de ACTH y costicosterona en plasma se analizaron mediante RIA, tal y como se ha descrito previamente (Muñoz-Abellán C et al. Píos One. 201 1 ; 6:e21426). Las concentraciones de las hormonas se calcularon respecto a las curvas patrones respectivas.
Hibridación in situ (ISH) para hnRNA de CRH.
Para el análisis de la expresión del gen de CRH en el PVN, núcleo clave en la regulación del eje HPA, se ha utilizado una sonda intrónica marcada con 35S-UTP y hemos seguido los procedimientos previamente descritos (Valles A. et al. Eur J Neurosci. 2008, 18: 1353).
Valoración enzimática de la glucemia
Los niveles plasmáticos de glucosa fueron medidos mediante un método espectrofotométrico de oxidación de la glucosa, utilizando un kit comercial (Glucose- RTU, Biomerieux). La sensibilidad de la técnica fue de 32 mg/dl y el coeficiente de variación intra-ensayo fue del 2,5%. Pruebas y variables de conducta utilizadas
Prueba de natación forzada (Force swim test - FST)
Es una prueba ampliamente utilizada para la validación de fármacos antidepresivos y también para evaluar estrategias de afrontamiento activas/pasivas ante situaciones estresantes (Porsolt RD. et al. Nature. 1977; 266: 730; Martí J & Armario A, Eur J Pharmacol. 1993; 236: 295). Además, dicha prueba es considerada un estímulo estresante mixto, predominantemente emocional y de mediana intensidad. El tiempo de duración de la prueba fue de 30 min, al finalizar ésta, se realizó una extracción de sangre por incisión en la cola. La conducta fue grabada, valorándose el tiempo empleado en cada uno de los tres tipos de conducta: la más activa de escape, la actividad intermedia representada por la natación suave y la inmovilidad.
Prueba de evitación activa en dos sentidos y condicionamiento del miedo al contexto. Esta prueba se realiza en una caja lanzadera o Shuttle-box, que ha sido utilizada para el estudio de aprendizaje y memoria de tipo no declarativo. El paradigma incluye aspectos de condicionamiento clásico y condicionamiento operante. El animal se expone a un estímulo incondicionado (Unconditioned Stimulus-\JS) aversivo, un choque eléctrico, asociado a un estímulo condicionado explícito (Conditioned Stimulus-CS) constituido por un tono y una luz. Aunque es una tarea de aprendizaje, el rendimiento en la misma viene muy influido por los niveles de ansiedad (Escorihuela RM et al. Physiol Behav. 1999; 67: 19). El animal debe aprender que al CS le sigue un US y puede evitarlo cruzando al otro compartimento de la jaula; es decir, realizando una respuesta condicionada de evitación, estableciéndose así un refuerzo negativo. Se utilizaron dos cajas de condicionamiento operante individuales con aislamiento acústico. Los grupos controles fueron expuestos a las jaulas shuttle-box 50 min, tiempo similar a la duración de la tarea en los animales expuestos a los choques. Se consideraron las siguientes variables fundamentales: (a) Respuestas condicionadas o evitaciones: número de veces que el animal cambia de compartimento tras recibir el CS y antes de recibir el US; (b) Cruzamientos inter-ensayos: número de veces que el animal cambia de compartimento entre un ensayo y otro, durante los periodos en los que no se administra ningún estímulo (ni CS, ni US). Todas estas variables se representan en 5 bloques de 10 ensayos consecutivos.
La prueba de evitación activa en dos sentidos ofrece a los animales dos posibilidades de afrontamiento al miedo condicionado, un afrontamiento pasivo o freezing (permanecer en el compartimento donde recibe el choque eléctrico) o un afrontamiento activo (esto es, escapes hacia el otro compartimento) representado por las respuestas condicionadas o incondicionadas que el animal realiza. Cuanto mayor número de respuestas condicionadas e incondicionadas haga el animal, será más activo el afrontamiento de la situación estresante a la que está sometido (evitación activa o escape). Cuanto mayor sea el tiempo de freezing soportando el choque eléctrico, mayor será el afrontamiento pasivo.
Análisis estadístico de datos Se realizó mediante el programa SPSS (Statistical Program for Social Science) versión 15 y 18 para Windows. El criterio de significación estadística en todos los casos se estableció en p<0,05.
Ejemplo 1. Interacción entre MF y estrés. Dosis-Respuesta.
Para demostrar el efecto del MF sobre el eje HPA y su interacción con la respuesta al estrés, 54 ratas adultas fueron sometidas a un estímulo estresante emocional de moderada intensidad como la natación forzada, que también permite valorar la influencia del MF sobre las estrategias de afrontamiento de los animales. Las dosis de MF utilizadas han sido 0.5 y 2 mg/kg de MF administrado por vía subcutánea.
Los grupos de tratamiento han sido: VEH (n=8), VEH-NADO (n=10), MF0.5 (n=8), MF0.5-NADO (n=10), MF2 (n=8) y MF2-NADO (n=10). Inmediatamente después de las inyecciones, las ratas NADO fueron expuestas a 30 min de natación forzada a 36°C y las otras ratas permanecieron en su caja de estabulación. Se estudió la dinámica temporal de la respuesta con extracciones de sangre al final del estrés (NADO) y a los 30 y 60 min posteriores (R30 y R60). Entre las muchas variables sensibles al estrés, a efectos de la presente invención, y a modo de ejemplo sin que sea limitante, se determinaron los niveles plasmáticos de ACTH, corticosterona y glucosa (índice indirecto de activación del SMA y por lo tanto de la liberación de adrenalina).
Los resultados ponen de manifiesto que la administración aguda de 0,5 o 2 mg/kg de MF en ausencia del estímulo estresante no aumenta por sí misma los niveles de ACTH, por lo que queda demostrado que el MF a las dosis ensayadas no activa el eje HPA. En cambio, la exposición a 30 min de natación forzada en ausencia de MF incrementa considerablemente los niveles de ACTH (VEH-NADO vs VEH) y estos niveles se mantuvieron altos durante todos los tiempos analizados (p<0.001 para los tres tiempos) (Figura 1A). Las dos dosis de MF ensayadas son capaces de atenuar la respuesta de ACTH al finalizar la natación forzada (MF0.5-NADO vs VEH-NADO, p<0.01 ; MF2-NADO vs VEH-NADO pO.001). Una menor respuesta también se observa incluso 30 minutos después de la natación forzada (R30) (MF0.5-NADO vs VEH-NADO p<0.05; MF2-NADO vs VEH-NADO p<0.05) y tras 60 minutos de exposición al estímulo (R60), pero en este último caso solo con la dosis mayor (MF2- NADO vs VHE-NADO p<0.001). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre las dos dosis de MF ensayadas ni en el momento de exposición al estímulo ni 30 minutos después, aunque sí que se encontraron cuando trascurrieron 60 minutos tras la finalización de la exposición al estímulo en los animales tratados con la dosis mayor de MF (2 mg/kg) (MF2-NADO vs MF0.5-NADO p<0.001). Respecto a los niveles de costicosterona, los resultados pusieron de manifiesto que la dosis menor de MF atenúa la respuesta a la natación forzada en R30 (MF0.5-NADO vs VEH-NADO, p<0.05), en tanto que la dosis mayor lo hace a R60 (MF2-NADO vs VEH-NADO, p<0.01) (Figura 1 B). Respecto a los niveles de glucosa (Figura 1 C), solo se analizaron los resultados obtenidos al finalizar los 30 min de natación forzada, dado que los niveles de dicho metabolito se recuperan rápidamente en el período post-estrés. Los resultados ponen de manifiesto que ninguna de las dosis de MF por sí mismas, en ausencia del estímulo estresante, aumentan los niveles de glucosa. Por otro lado, el aumento de glucosa que provoca la natación forzada (VEH vs VEH-NADO p<0.001) es atenuado por la dosis menor de MF (MF0.5-NADO vs VEH-NADO p<0.05) y más aún por la dosis mayor (MF2-NADO vs VHE-NADO p<0.001), llegando ésta a bloquear la respuesta al nado. La disminución de la respuesta de glucosa en el grupo MF2-NADO es más intensa que en el grupo MF0.5-NADO (p<0.001), lo que significa que cuanto mayor es la dosis de MF, mayor es la sinergia negativa con la natación forzada. Por lo tanto, estos resultados evidencian que el MF está también inhibiendo la activación del eje SMA de forma dosis dependiente.
Además de la respuesta fisiológica y endocrina, se estudió el comportamiento de los animales sometidos a natación forzada. Se fraccionaron las medidas del comportamiento en dos períodos de tiempo, los primeros y los últimos 5 min de exposición (Bloques A y B de la Figura 2). En cada uno de esos bloques se evaluó: escape, natación suave e inmovilidad. En los primeros 5 min se observa un mayor nivel de actividad en el grupo de animales MF2-NADO, mostrando diferencias significativas para inmovilidad y natación suave, pero no para escape. Al evaluar los últimos 5 min de la prueba se mostraron diferencias significativas en las variables natación suave e inmovilidad (pero no en la variable escape) en los grupos de animales tratados con MF. Respecto a natación suave, los sujetos con cualquiera de las dos dosis de MF muestran una conducta más activa (MF0.5-NADO y MF2-NADO vs VHE-NADO, p<0.01 y p<0.001 respectivamente) y para la inmovilidad, los animales con MF permanecen menos tiempo inmóviles (MF0.5-NADO y MF2-NADO vs VEH- NADO p<0.01 y p<0.001 respectivamente) mostrando menos conductas pasivas. Tanto para natación suave como para inmovilidad encontramos que los animales del grupo MF2-NADO difieren en forma estadísticamente significativa del grupo MF0.5- NADO (p<0.001 , respectivamente), demostrándonos nuevamente que cuanto mayor es la dosis de MF menor es la conducta pasiva.
Por lo tanto, los resultados de conducta y comportamiento en la prueba de natación forzada indican que la administración de MF, preferiblemente la dosis más alta (2 mg/kg) favorece las conductas activas.
En los ejemplos posteriores no se muestran los niveles de corticosterona dado que no aportan información adicional respecto a los de ACTH.
Ejemplo 2. Análisis de la interacción entre la administración de MF y estrés a nivel del SNC. Una vez demostrada la interacción negativa entre el estrés (natación forzada), y las dosis de 0.5 y 2 mg/kg de MF a nivel periférico, se procedió al estudio la interacción a nivel del SNC. El experimento se llevó a cabo en ratas adultas, utilizando una dosis de 0,5 mg/kg de MF, inmediatamente después del cual se las sometió a 30 min de natación forzada. Transcurrido este tiempo, se extrajeron los encéfalos de los animales y se procesaron para cuantificar la expresión del gen de CRH en el PVN como índice de activación del eje HPA, ya que el CRH es el principal factor hipotalámico de regulación del dicho eje en el PVN. Los grupos de animales ensayados han sido: CONTROL (n=4); VEH (n=8); VEH- NADO (n=8); MF (n=8) y MF-NADO (n=8). Las ratas NADO fueron expuestas a 30 min de natación forzada y las otras ratas permanecieron en su caja de estabulación, para ser luego perfundidas y obtener los encéfalos. Las ratas CONTROL fueron perfundidas directamente sin ningún tipo de manipulación, sirviendo como control de los efectos estresantes de la administración de vehículo.
Los resultados mostrados en la Figura 3 indican que la administración de MF no alteró los niveles de hnRNA para el CRH en el PVN. Por consiguiente, el MF no parece activar las neuronas de CRH del PVN, de acuerdo con la ausencia de efectos sobre los niveles circulantes de ACTH y corticosterona. La exposición a la natación forzada en presencia de MF bloqueó completamente el incremento en la expresión del CRH causada por el estímulo estresante, dando apoyo a la posibilidad de que los efectos del MF sobre el eje HPA se sitúan a nivel central. Ejemplo 3. Efecto de la administración de MF en animales sometidos a procedimientos de evitación activa en dos sentidos.
Aunque la exposición conjunta a MF y un estímulo estresante emocional de moderada intensidad como la natación forzada reducía la respuesta al estrés a nivel de los ejes HPA y SMA y dicha reducción de la respuesta biológica tiene en principio connotaciones positivas para el animal, el favorecimiento de las conductas de afrontamiento activo durante la natación podría ser una mera consecuencia del efecto estimulante del MF. Para desechar dicha posibilidad, se analizaron los efectos del tratamiento con MF sobre otro estímulo estresante emocional como es la exposición al choque eléctrico en una prueba de evitación activa en dos sentidos. Dicha prueba permite evaluar la conducta de afrontamiento, pero también la ansiedad generada por el estímulo estresante y la capacidad de aprendizaje de los animales. Se estudió también el desarrollo del condicionamiento del miedo al contexto.
Se utilizaron 36 ratas adultas distribuidas en los siguientes grupos: VEH-TAREA (n=18); MF-TAREA (n=18). Inmediatamente después de la administración del vehículo o de MF (1 mg/kg, se) se expuso a todos los animales a un procedimiento de evitación activa en dos sentidos en una shuttie-box (50 ensayos). Se tomaron muestras básales dos días antes de comenzar el experimento (DIA 2), y dos días después de la exposición al estímulo estresante (DIA 3). El DÍA 1 , todos los animales se expusieron a 50 ensayos en la Shuttie-box con posterior toma de muestra.
Respecto a los valores hormonales (Figura 4A), se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas para los valores de ACTH inmediatamente después de la exposición a la Shuttie-box del DÍA 1 , lo que pone de manifiesto una atenuación de la respuesta del eje HPA a un estímulo estresante. No se hallaron diferencias entre los dos grupos en los niveles básales del DÍA 3 (no mostrado).
Respecto a las variables de conducta analizadas en la Shuttie-box, los resultados del DÍA 1 muestran que existe un efecto significativo del MF para las evitaciones (Figura 4B), reflejando que los animales tratados con el fármaco han realizado más respuestas condicionadas y en menos tiempo. Respecto a los cruzamientos entre compartimentos en los periodos inter-ensayos, los sujetos tratados con MF han realizado más cruzamientos entre ensayos (Figura 4C). En conclusión, los animales expuestos a choque eléctrico que además recibieron 1 mg/kg de MF exhiben mayor número de evitaciones y menor tiempo de latencia de evitación, esto es, aprenden más y más rápido a evitar el choque. Es decir, el afrontamiento activo del choque eléctrico de los animales parece mejorar tras la administración de MF.
Se confirma además la reducción de la respuesta de la ACTH y de la glucosa (no mostrado) en los animales que recibieron el fármaco. Los datos demuestran que la mejoría en la ejecución de la tarea de aprendizaje no es consecuencia del efecto estimulante motor del MF. Por consiguiente, los efectos protectores del MF frente al estrés implican aspectos fisiológicos y conductuales. Ejemplo 4. Efecto de la administración de MF 30 minutos antes de la natación forzada sobre la respuesta fisiológica al estrés.
El presente ejemplo se planteó con la finalidad de analizar si la administración de MF previa a la exposición del animal al estímulo estresante (30 minutos antes de someterlo al estímulo) sería capaz de atenuar la respuesta del eje HPA al estímulo.
Se utilizaron 18 ratas adultas distribuidas en los grupos VEH-NADO (n=9) y MF-NADO (n=9). Después del tratamiento previo de habituación a los procedimientos experimentales, el DÍA 1 se les inyectó a los animales vehículo o MF (1 mg/kg se). Treinta minutos después se los expuso a natación forzada (durante otros 30 min), extrayéndoles sangre al finalizar el estímulo estresante y tras otros 30 min de recuperación (R30). Se determinaron los niveles plasmáticos de ACTH, corticosterona y glucosa. No incluimos los grupos VHE o MF, teniendo en cuenta, por los experimentos anteriores, que el MF pos si solo no estimula el eje HPA.
Los resultados obtenidos muestran que el grupo MF-NADO tiene valores de ACTH menores que el VEH-NADO al acabar el periodo de estrés (p<0.01) y también en R30 (p<0.05) (Figura 5A). Estos resultados vuelven a mostrar la atenuación de la respuesta del eje HPA a un estímulo estresante emocional, al igual que sucediera con la administración simultánea de MF a la exposición al estímulo.
Al finalizar la exposición al estímulo estresante, el grupo MF-NADO tiene valores de glucosa menores que el VEH-NADO (P<0.001) y algo similar ocurre en R30 (p<0.01) (Figura 5B). Estos datos confirman que la administración de MF 30 min antes de la natación forzada atenúa la respuesta del eje SMA, al igual que sucediera con la administración simultánea.
Por lo tanto, la administración previa de MF es capaz de reducir la respuesta de la ACTH y de la glucosa a la natación forzada cuando la exposición al estrés tenía lugar 30 min después de la administración del fármaco. El efecto se notó no solo inmediatamente después del estrés sino también en el período post-estrés. Es por lo tanto evidente que la exposición simultánea no es una condición necesaria para que se presente la interacción, lo que sugiere que los pacientes tratados con MF podrían mostrar una menor respuesta a situaciones de estrés al menos durante un cierto tiempo después de la toma del fármaco, cuando aún los niveles de MF estén dentro del nivel terapéutico adecuado, es decir dichos sujetos afrontarían mejor las situaciones cotidianas de estrés a las que se enfrentan.
Ejemplo 5. Influencia de la edad en la interacción entre MF y estrés.
Considerando que el MF se utiliza sobre todo para el tratamiento del TDAH en niños/adolescentes, se realizó un ensayo comparando los efectos de la administración de MF con el estrés en ratas adultas y juveniles. No se incluyeron los grupos VEH- HOME o MF-HOME, ya que tal y como se ha demostrado en los ejemplos previos, el MF por sí solo no estimula el eje HPA.
Se utilizaron 20 ratas adultas (64±1 días) y 20 ratas juveniles (29 ±1 días), distribuidas en los siguientes grupos: VEH-JUVENILES (n=10); MF-JUVENILES (n=10); VEH- ADULTO (n=10) y MF-ADULTO (n=10). Se administró a los animales 1 mg/kg de MF o vehículo, e inmediatamente después fueron expuestos a 30 min de natación forzada. Se estudió la dinámica temporal de la respuesta con extracciones de sangre al final del estrés y a los 30 y 60 min posteriores (R30 y R60). Se determinaron los niveles plasmáticos de ACTH, corticosterona y glucosa. Los niveles plasmáticos de la ACTH (Figura 6A) el grupo MF-JUVENIL inmediatamente después del estímulo estresante (NADO) son menores que VEH- JUVENIL, al igual que MF-ADULTO vs VEH ADULTO (p<0.001 en ambos casos). Además el grupo MF-ADULTO tiene valores menores que MF-JUVENIL (p<0.001). En R30 los dos grupos con el fármaco muestran valores menores que los grupos con vehículo (p<0.05 y p<0.001 , respectivamente) y los adultos tratados con el fármaco tienen nuevamente valores menores que los jóvenes con el mismo tratamiento (p<0.01). En R60 solamente el grupo MF-ADULTO tiene valores menores que el grupo VEH-ADULTO (p<0.001). Se confirma de esta manera la atenuación de la respuesta del eje HPA por el fármaco tanto en ratas adultas como en juveniles, siendo la atenuación en ratas adultas mayor que en juveniles.
Los niveles de glucosa se disminuyeron en los grupos de animales tratados con MF respecto al grupo tratado con el vehículo, independientemente de la edad (Figura 6B). Todos estos resultados evidencian que la atenuación de la respuesta del eje HPA a un estímulo estresante emocional como la natación forzada en ratas se da tanto en la edad adulta como en la juvenil y lo mismo sucede con la atenuación de la respuesta del eje SMA, lo que implica su posible aplicación no solo a los niños sino también a los adultos. Ejemplo 6. Comparación entre la administración aguda y crónica de MF
Dado que el MF suele administrarse de forma crónica para el tratamiento del TDAH, se ha llevado a cabo un ensayo para determinar si también la administración crónica de MF sería capaz de prevenir y/o tratar el estrés, principalmente para averiguar si el efecto preventivo y/o terapéutico del MF frente al estrés se mantiene con una administración crónica del mismo.
Para demostrarlo, ratas juveniles de 29 días de edad al comienzo de la fase experimental se asignaron a tres grupos (n=10 por grupo): VEHÍCULO, inyectadas con salino desde la edad de 29 a la de 49 días; MF AGUDO, inyectadas con salino de la edad de 29 a la de 48 días y con 1 mg/kg MF el día 49; MF CRÓNICO inyectadas con 1 mg/kg MF desde el día 29 al 49. Inmediatamente después de la inyección del día 49 fueron expuestas a 30 min de natación forzada, con toma de muestra inmediatamente tras la natación forzada y a los 30 min de la finalización (R30). Se determinaron los niveles plasmáticos de ACTH, corticosterona y glucosa.
Tanto la administración aguda como la crónica de MF redujo la respuesta de la ACTH justo después del nado (p< 0.001 , p< 0.01 vs VEHÍCULO, respectivamente) y también en el período post-nado (R30), aunque en este caso fue más evidente en el tratamiento agudo (p< 0.001) que en el crónico (efecto marginal, p= 0.07) (Figura 7A). La respuesta de la glucosa al nado se vio reducida tanto por la administración aguda como por la crónica de MF, observándose el efecto tanto después del nado (p< 0.001 en los dos grupos de MF vs VEHÍCULO) como en R30 (p<0.01 , p< 0.05, respectivamente) (Figura 7B).
Los resultados indican que el efecto protector del MF se mantiene tras la administración crónica del fármaco, aunque ligeramente atenuado en el caso del eje HPA.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Uso del metilfenidato y/o cualquiera de sus sales, profármacos, análogos y/o derivados para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento del estrés, y/o de cualquier patología asociada al mismo, en un sujeto.
2. Uso de una composición farmacéutica que comprende metilfenidato y/o cualquiera de sus sales y/o derivados, para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento del estrés, y/o de cualquier patología asociada al mismo, en un sujeto.
3. Uso según la reivindicación 2 donde la composición farmacéutica comprende además al menos un vehículo y/o excipiente farmacológicamente aceptable.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado por que además comprende al menos otro principio activo.
5. Uso según la reivindicación 4 donde el principio activo adicional se selecciona de la lista que consiste en: ansiolíticos y antidepresivos.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado por que las vías de administración se seleccionan de la lista que consiste en: intraperitoneal, intravenoso, intramuscular, subcutáneo, oral, enteral, parenteral, intranasal o dérmico.
7. Uso según la reivindicación 6 donde la vía de administración es oral.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizado por que el sujeto es un mamífero.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde el sujeto es un ser humano.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que el metilfenidato se usa a una dosis terapéuticamente efectiva comprendida entre 0,1 mg/Kg y 2 mg/Kg.
1 1. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por que el metilfenidato se usa a una dosis terapéuticamente efectiva comprendida entre 0,1 mg/Kg y 1 ,5 mg/Kg.
12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , caracterizado por que el metilfenidato se usa a una dosis terapéuticamente efectiva comprendida entre 0,1 mg/Kg y 1 mg/Kg.
13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por que el metilfenidato se usa a una dosis terapéuticamente efectiva comprendida entre 0, 1 mg/Kg y 0,5 mg/Kg.
14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por que el metilfenidato se usa a una dosis terapéuticamente efectiva comprendida entre 0,5 mg/Kg y 1 mg/Kg.
15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 donde las patologías asociadas al estrés se seleccionan de la lista que consiste en: ansiedad, depresión, trastorno de estrés post-traumático, neurodegeneración, patologías cardiovasculares, patologías gastrointestinales, enfermedades autoinmunes, síndrome metabólico, envejecimiento.
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