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ES2661647T3 - Utilización de la flecainida como un agente anticonexina y procedimiento para potenciar los efectos de un fármaco psicotrópico - Google Patents

Utilización de la flecainida como un agente anticonexina y procedimiento para potenciar los efectos de un fármaco psicotrópico Download PDF

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ES2661647T3
ES2661647T3 ES14742249.7T ES14742249T ES2661647T3 ES 2661647 T3 ES2661647 T3 ES 2661647T3 ES 14742249 T ES14742249 T ES 14742249T ES 2661647 T3 ES2661647 T3 ES 2661647T3
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ES
Spain
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disorders
flecainide
sleep
modafinil
leu
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ES14742249.7T
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Franck Mouthon
Mathieu Charveriat
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Original Assignee
Commissariat a lEnergie Atomique CEA
Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA
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Abstract

Composición terapéutica que comprende flecainida y por lo menos un fármaco psicotrópico, en la que dicho fármaco psicotrópico es el modafinilo.

Description

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DESCRIPCION
Utilización de la flecainida como un agente anticonexina y procedimiento para potenciar los efectos de un fármaco psicotrópico.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a la utilización de flecainida como un agente anticonexina, utilizada ventajosamente para potenciar el efecto terapéutico de varios fármacos psicotrópicos, más específicamente, el modafinilo.
Antecedentes de la invención
Las uniones de brecha están implicadas en la comunicación intercelular, lo que es importante para mantener la homeostasis de tejidos y órganos. Las uniones de brecha conectan el citoplasma celular, permitiendo el intercambio de iones (Ca+ y K+), segundos mensajeros (AMPc, GMPc, IP3), varios pequeños metabolitos (glucosa), y asegurando el acoplamiento eléctrico y metabólico entre las células. Las uniones de brecha son uniones con una permeabilidad selectiva, formadas por canales de proteína contenidas en la membrana plasmática, y formadas por hexámeros de conexina. Los hexámeros de conexina podrían formar asimismo hemicanales, enlazando el espacio intracelular con el extracelular.
Las conexinas son proteínas integrales de la membrana plasmática, que son sintetizadas por prácticamente cualquier tipo de célula, sin considerar la posición de un organismo multicelular en la filogénesis del mundo animal. En los vertebrados, las células ocasionales que no producen conexinas son las células del músculo estriado del adulto, los espermatozoides y las células sanguíneas circulantes. A diferencia de numerosas proteínas de la membrana, las conexinas tienen una vida media corta (entre 3 y 6 horas), no son glucosiladas y no presentan una actividad enzimática. En la actualidad, se han identificado por lo menos trece conexinas distintas en los mamíferos que corresponden, en humanos, a 21 isoformas. En la práctica, varios tipos de conexinas pueden estar presentes en una pluralidad de tejidos, y la mayoría de las células sintetizan una pluralidad de conexinas. Antes de que alcancen la membrana celular, las conexinas se ensamblan en grupos de seis moléculas para formar estructuras tubulares huecas denominadas conexones, que unen la membrana plasmática por medio de las vesículas del Golgi. Cuando se establece el contacto con la célula, los conexones de una célula se alinean de extremo a extremo con los de la célula vecina, estableciendo un canal hidrófilo continuo de aproximadamente 10 nm de longitud. Este canal de unión establece contacto directo entre los citoplasmas de las dos células en contacto, sobre el espacio intercelular.
Las conexinas están implicadas en un enorme número de procesos fisiológicos, y se han descrito varias aplicaciones de agentes que bloquean las conexinas (denominados asimismo en adelante como “agentes de bloqueo de conexinas” o “agentes anticonexina”).
Por ejemplo, se han propuesto unos agentes anticonexina para tratar y/o prevenir las siguientes afecciones:
- cánceres (documentos WO2006/134494 y WO2006/049157),
- algunas enfermedades cardiovasculares (documento WO2006/134494),
- heridas (documentos WO2006/134494 y WO2009/097077),
- dolor (documento WO2009/148613),
- migrañas (Durham y Garrett, 2009),
- epilepsia (Juszczak y Swiergiel, 2009),
- afecciones neurológicas (documento WO2006/134494) y enfermedades neurodegenerativas (Takeuchi et al., 2011),
- isquemia (Davidson et al., 2013),
- lesión del hígado inducida por fármacos (Patel et al., 2012)
- enfermedades infecciosas (documento WO2011/067607),
- citotoxicidad inducida por agentes quimioterápicos (Tong X. et al., 2013) y
- trastornos inflamatorios (documento WO2006/134494).
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Además, los presentes inventores describieron anteriormente que los agentes anticonexina pueden potenciar los efectos terapéuticos de fármacos psicotrópicos (ver el documento WO2010/029131). En particular, describieron que la administración de agentes anticonexina tales como el ácido meclofenámico (MFA) incrementa los efectos terapéuticos de varias moléculas psicotrópicas, permitiendo reducir las dosis activas y de esta manera los efectos no deseables de estas moléculas psicotrópicas. Estos efectos sinérgicos se han observado con una amplia gama de moléculas psicotrópicas (clozapina, paroxetina, modafinilo, diacepam, venlafaxina, escitalopram, bupropión y sertralina).
La identificación de los nuevos agentes anticonexina es por lo tanto de una importancia principal para destacar nuevas herramientas terapéuticas dirigidas a tratar varias enfermedades y trastornos, en particular, en combinación con fármacos psicotrópicos.
En el presente contexto, se ha demostrado que el agente antiarrítmico bien conocido flecainida, presenta una amplia actividad anticonexina. Este es un resultado muy sorprendente, puesto que se había descrito que la flecainida hasta el momento interfiere en los canales de sodio, en particular sobre las células del músculo cardiaco, y estos canales no están relacionados con las uniones de brecha del cerebro. Además, se ha demostrado que la flecainida no influye sobre la resistencia de la unión de pares de miocitos cardiacos (Daleau et al., 1998).
Descripción detallada de la invención
En el contexto de la invención, “flecainida” designa un compuesto de fórmula A/-(piperidin-2-ilmetil)-2,5-bis(2,2,2- trifluoroetoxi)benzamida. Como se utiliza en la presente memoria, este término designa cualquier forma de este compuesto, tal como una sal del mismo. Preferentemente, dicha sal es el acetato de flecainida. Este término puede comprender asimismo los precursores de flecainida, que pueden ser metabolizados en el cuerpo humano, y/o sus derivados (por ejemplo, derivados químicos que son resultado de una o varias sustituciones de halógenos y/o de la adición de grupos protectores).
Como se divulga en las estructuras moleculares A y B, la flecainida presenta un centro quiral que implica la existencia de enantiómeros R y S (S-(+)-flecainida y R-(-)-flecainida). En la figura 5 se representan las fórmulas de la R-flecainida (figura 5A, (R)-W-(piperidin-2-ilmetil)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida) y la S-flecainida (figura 5B, (S)-A/-(piperidin-2-ilmetil)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida).
Como se utiliza en la presente memoria, el término “flecainida” designa la forma de racemato de la W-(piperidin-2- ilmetil)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida, así como los enantiómeros R y S de la misma ((R)-A/-(piperidin-2- ilmetil)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida y (S)-W-(piperidin-2-ilmetil)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida, respectivamente). En una forma de realización preferida de la invención, se utiliza el enantiómero R de la flecainida ((R)-A/-(piperidin-2-ilmetil)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida).
La flecainida se administra actualmente como un racemato (Kroemer et al., 1989; Lie et al., 1989). Los parámetros farmacocinéticos de los dos enantiómeros de flecainida se han descrito ampliamente, después de la administración en humanos y roedores, como se describe a continuación:
En 1989, Kroemer et al. publicaron un estudio en 13 pacientes que recibieron terapia oral a largo plazo con flecainida. Se determinaron los niveles de S-flecainida y R-flecainida en plasma, y las concentraciones de la R-flecainida en plasma fueron significativamente mayores que las del enantiómero de S-flecainida (relación R/S = 1,10), sugiriendo que el fármaco flecainida sufre una disposición enantioselectiva modesta [Kroemer et al., 1989].
En 1989, Gross et al. compararon la disposición de los dos enantiómeros en dos poblaciones humanas: metabolizadores amplios (EM) y cinco metabolizadores deficientes (PM) de esparteína/debrisoquina después de la administración de 50 mg de acetato de flecainida racémico [Gross et al., 1989]. Gross et al. presentaron unos datos que indican que la vida media de la R-flecainida (12,9 horas) fue mayor (P< 0,03) que la de la S-flecainida (9,8 horas). La depuración renal de los dos enantiómeros fue, sin embargo, comparable y similar a la observada en los sujetos EM. La recuperación urinaria de la R-flecainida (15,6 ± 3,7 mg) fue mayor (P< 0,03) que la del enantiómero S (12,0 ± 3,7 mg). La disposición enantioselectiva observada en los PM se debe por lo tanto al mayor deterioro en el metabolismo de la R-flecainida que la S-flecainida.
En 1991, Alessi-Severini et al. resumieron unos hallazgos clave sobre la farmacocinética, y concluyeron que no existe evidencia de disposición enantioselectiva de la flecainida en humanos [Alessi-Severini et al., 1991], citando tres informes sobre la monitorización terapéutica estereoselectiva, que descubrió que la relación R/S está comprendida entre 0,67 y 1,39 (media 1,03 ± 0,16), 0,75 y 1,44 (media 1,04) y 0,89 y 1,32 (media 1,10 ± 0,13), y que el estudio de Gross et al. 1989 no fue relevante sobre la población total.
En 1998, Hanada et al. demostraron una ausencia de distribución enantioselectiva de los dos enantiómeros de flecainida en varios tejidos, después de la administración intravenosa de racemato de flecainida en ratas [Hanada
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et al., 1998].
Como se analiza en [Mehvar et al., 2002], parece ser que las depuraciones renales de los enantiómeros de flecainida no son estereoselectivas en voluntarios sanos y pacientes.
La literatura es de esta manera globalmente coherente sobre la ausencia de efectos estereoselectivos de la flecainida sobre la farmacocinética y el metabolismo.
Se han descrito también las propiedades fisicoquímicas de los dos enantiómeros de flecainida. En particular, Turgeon et al. describen un método analítico estereoselectivo para la determinación del agente antiarrítmico flecainida en plasma humano. La resolución de los enantiómeros se logra por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (CLAR) sobre una columna de sílice de fase normal después de derivación con el reactivo ópticamente activo cloroformiato de (-)-metilo [Turgeon et al., 1990].
Además, Alessi-Severini et al. describen un método cromatográfico de líquidos de alto rendimiento estereoespecífico para la determinación del acetato de (R,S)-flecainida en plasma y orina humanos. Los diastereómeros de flecainida fueron separados después de i) extracción en una única etapa de unas muestras alcalinizadas realizada con éter dietílico destilado, ii) evaporación de la capa orgánica y derivación del fármaco con cloruro de 1-[(4-nitrofenil)sulfonil]-L-propilo a 80°C durante 2 horas, y iii) por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (CLAr) sobre una columna de fase invertida C18 con una fase móvil que consiste en acetonitrilo:agua:trietilamina (45:55:0.2) a una magnitud de flujo de 1 mL/min [Alessi-Severini et al., 1990].
El acetato de flecainida racémico es un agente antiarrítmico de clase 1c muy utilizado, que está indicado para tratar varios tipos de arritmias. Más específicamente, se usa para regular la frecuencia y el ritmo del corazón. La acción de bombeo del corazón es controlada por señales eléctricas que pasan a través del músculo cardiaco. Estas señales eléctricas hacen que los dos pares de cámaras del corazón (arterias y ventrículos derecho e izquierdo) se contraigan en una manera regular para producir latidos cardiacos regulares. Si la actividad eléctrica en el corazón es perturbada por cualquier razón, pueden resultar latidos cardiacos irregulares (arritmias) de varios tipos. La flecainida ayuda a tratar las arritmias disminuyendo la sensibilidad de las células del músculo cardiaco a los impulsos eléctricos. Esto regula la conducción eléctrica en el músculo cardiaco, y reduce las alteraciones en el ritmo cardiaco. Como un agente antiarrítmico de clase I, la flecainida interfiere en los canales de sodio.
De manera importante, varios estudios han demostrado que estos efectos cardiovasculares no son mediados por un sólo enantiómero, contribuyendo ambos a las funciones cardiovasculares.
Se evaluaron los efectos antiarrítmicos de la flecainida y sus enantiómeros en dos diferentes modelos animales, fibrilación ventricular inducida por cloroformo en ratones, y taquicardia ventricular inducida por ouabaína en perros. Estos dos enantiómeros fueron muy selectivos en la supresión de estas arritmias experimentales, y parecieron ser esencialmente equipotentes. No se encontraron diferencias significativas entre los dos enantiómeros o entre los enantiómeros y la flecainida racémica [Banitt et al., 1986].
Se evaluaron los efectos de los enantiómeros sobre las características del potencial de acción en fibras cardiacas de Purkinje caninas, y se mostró que ejercen unos efectos electrofisiológicos similares [Kroemer et al., 1989].
Se estudiaron los efectos del racemato de acetato de flecainida y sus dos enantiómeros sobre los canales de sodio y potasio accionados por voltaje y sobre la actividad de la bomba de sodio de fibras no mielinizadas del nervio vago de cobayas con el método de espacio intermedio de sacarosa. No existe una diferencia significativa en el efecto causado por los enantiómeros por separado [Lie et al., 1989].
Se evaluaron los efectos de los enantiómeros en fibras de Purkinje de caninas aisladas utilizando técnicas estándares con microelectrodos. Los resultados sugieren que no existe una diferencia significativa entre los efectos de los enantiómeros de flecainida sobre los parámetros electrofisiológicos básicos de las fibras de Purkinje caninas [Smallwood et al., 1989].
Para concluir, todos esos estudios no han proporcionado una evidencia que indique que la administración de un enantiómero individual, más que el fármaco racémico, ofrecería ventaja alguna.
La presente invención divulga por lo tanto la utilización de la flecainida, in vitro e in vivo, como un agente anticonexina. En particular, la presente invención se refiere a la flecainida para su utilización como un agente anticonexina o, en otras palabras, para el bloqueo de las uniones de brecha.
Existen 21 genes que codifican diferentes isoformas de conexina en humanos, y se describen diferentes combinaciones de monómeros de conexina implicados en la composición de las uniones de brecha. En particular, las conexinas 26 (Cx 26), 30 (Cx 30), 30.2 (Cx 30.2), 32 (Cx 32), 36 (Cx 36), 37 (Cx 37), 40 (Cx 40), 43
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(Cx 43), 45 (Cx 45), 46 (Cx 46) y 47 (Cx 47), son expresadas en humanos en células del sistema nervioso central y periférico (Nakase y Naus, 2004).
En el contexto de la presente invención se aprecia que la flecainida resulta eficaz para inhibir las uniones de brecha realizadas a partir de todas las conexinas que se sometieron a prueba. En particular, y como se divulga en la parte experimental a continuación, la flecainida es efectiva para inhibir las uniones de brecha realizadas a partir de las conexinas Cx40, Cx26, Cx30, Cx32 y/o Cx43. De manera importante, este efecto anticonexina es similar al apreciado para los agentes anticonexina bien conocidos tales como la mefloquina y el ácido meclofenámico (MFA) (Juszczak y Swiergiel, 2009; Cruikshank et al., 2004; Harks et al., 2001). Se alcanzan unos niveles de inhibición superiores incluso para las conexinas gliales Cx26, Cx30 y Cx43 (ver la figura 1).
La presente invención se refiere por lo tanto a la utilización in vitro de la flecainida como un agente anticonexina. Preferentemente, este agente puede utilizarse para inhibir las uniones de brecha realizadas a partir de las conexinas seleccionadas de entre el grupo que consiste en: Cx23 (SEC ID N°: 1), Cx25 (SEC ID N°: 2), Cx26 (SEC ID N°: 3), Cx30 (SEC ID N°: 4), Cx30.2 (SEC ID N°: 5), Cx30.3 (SEC ID N°: 6), Cx31 (SEC ID N°: 7), Cx31.1 (SEC ID N°: 8), Cx31.9 (SEC ID N°: 9), Cx32 (SEC ID N°: 10), Cx36 (SEC ID N°: 11), Cx37 (SEC ID N°: 12), Cx40 (SEC ID N°: 13), Cx40.1 (SEC ID N°: 14), Cx43 (SEC ID N°: 15), Cx45 (SEC ID N°: 16), Cx46 (SEC ID N°: 17), Cx47 (SEC ID N°: 18), Cx50 (SEC ID N°: 19), Cx59 (SEC ID N°: 20) y Cx62 (SEC ID N°: 21).
La flecainida se utiliza para el bloqueo de una o más de las conexinas expresadas en células humanas del sistema nervioso central o periférico, que se seleccionan de entre el grupo que consiste en: Cx26 (SEC ID N°: 3), Cx30 (SEC ID N°: 4), Cx30.2 (SEC ID N°: 5), Cx32 (SEC ID N°: 10), Cx36 (SEC ID N°: 11), Cx37 (SEC ID N°: 12), Cx40 (SEC ID N°: 13), Cx43 (SEC ID N°: 15), Cx45 (SEC ID N°: 16), Cx46 (SEC ID N°: 17) y Cx47 (SEC ID N°: 18).
La flecainida se utiliza para el bloqueo de una o más de las conexinas seleccionadas de entre el grupo que consiste en: Cx40 (SEC ID N°: 13), Cx26 (SEC ID N°: 3), Cx30 (SEC ID N°: 4), Cx32 (SEC ID N°: 10) y Cx43 (SEC ID N°: 15).
La flecainida se utiliza para el bloqueo de una o más de las conexinas seleccionadas de entre el grupo que consiste en: Cx26 (SEC ID N°: 3), Cx30 (SEC ID N°: 4) y Cx43 (SEC ID N°: 15).
Debido a su actividad anticonexina, la flecainida puede utilizarse para el tratamiento de muchos trastornos y afecciones que es conocido que se benefician del tratamiento mediante unas moléculas anticonexina.
Estos trastornos y afecciones incluyen de manera no limitativa cánceres, enfermedades cardiovasculares, heridas, dolor, migrañas, epilepsia, afecciones neurológicas y enfermedades neurodegenerativas, enfermedades infecciosas, lesión del hígado inducida por fármacos, citotoxicidad inducida por agentes quimioterápicos, isquemia y trastornos inflamatorios.
La flecainida puede utilizarse para la prevención y/o el tratamiento de cánceres, heridas, migrañas, epilepsia, enfermedades infecciosas, lesión del hígado inducida por fármacos, citotoxicidad inducida por agentes quimioterápicos, isquemia y trastornos inflamatorios.
La flecainida puede utilizarse para la prevención y/o el tratamiento de heridas, migrañas, enfermedades infecciosas, lesión del hígado inducida por fármacos, citotoxicidad inducida por agentes quimioterápicos e isquemia.
La flecainida puede utilizarse para la prevención y/o el tratamiento de lesión del hígado inducida por fármacos, citotoxicidad inducida por agentes quimioterápicos e isquemia.
La flecainida se utiliza como un agente para potenciar los efectos de un fármaco psicotrópico. Estos efectos de potenciación son ilustrados a continuación mediante unos experimentos realizados con modafinilo (ver las figuras 2A a 4). Como un agente anticonexina, la flecainida puede potenciar los efectos de cualquier fármaco psicotrópico (como se muestra en los documentos WO 2010/029131 y US 2011/172188, incorporados a la presente memoria como referencia).
El término “potenciar” significa en este caso que la flecainida incrementa significativamente los efectos terapéuticos del fármaco psicotrópico administrado al mismo paciente. De esta manera, la combinación del fármaco psicotrópico con la flecainida posibilita reducir las dosis de dicho fármaco psicotrópico y por lo tanto limitar los efectos adversos de dicho fármaco psicotrópico, y/u obtener un efecto terapéutico más fuerte sin que se incremente la dosis de dicho fármaco psicotrópico.
En la presente memoria, un “fármaco psicotrópico” o “agente psicotrópico” se refiere a cualquier sustancia que actúa principalmente sobre el estado del sistema nervioso central modificando ciertos procesos bioquímicos y fisiológicos cerebrales. Los ejemplos de fármacos psicotrópicos que pueden utilizarse en el contexto de la
presente invención, incluyen anestésicos, analgésicos tales como opioides, antipiréticos y preparaciones antimigraña, antiepilépticos, fármacos antiParkinson tales como agentes antiParkinson anticolinérgicos y dopaminérgicos, psicolépticos tales como antipsicóticos, ansiolíticos, hipnóticos y sedantes, psicoanalépticos tales como antidepresivos, psicoestimulantes y fármacos antidemencia, así como parasimpaticomiméticos, 5 fármacos antiadicción, preparaciones antivértigo, etc.. Unos ejemplos no limitativos de moléculas específicas que pueden utilizarse ventajosamente como fármacos psicotrópicos según la invención, se presentan en la tabla 1 siguiente.
Tabla 1: Moléculas psicotrópicas
Categoría terapéutica
Subclase farmacológica Subclase química Agente activo
Anestésicos
1. Anestésicos generales 2. Éteres 3. éter dietílico; éter de vinilo
4. Hidrocarburos halogenados
5. halotano; cloroformo; enflurano; tricloroetileno; isoflurano; desflurano; sevoflurano
6. barbitúricos, simples
7. metohexital; hexobarbital
8. barbitúricos en combinación con otros fármacos
9. narcobarbital
10. Anestésicos opioides
11. fentanilo; alfentanilo; sufentanilo; fenoperidina; anileridina; remifentanilo
12. Otros anestésicos generales
13. droperidol; cetamina; propanidid; alfaxalona; etomidato; propofol; oxibato de sodio; óxido nitroso; escetamina; xenón
14. Anestésicos locales
15. Ésteres de ácido aminobenzoico 16. metabutetamina; procaína; tetracaína; cloroprocaína; benzocaína
17. Amidas
18. bupivacaína; lidocaína; mepivacaína; prilocaína; butanilicaína; cincocaína; etidocaína; articaína; ropivacaína; levobupivacaína;
19. Ésteres de ácido benzoico
20. cocaína
21. Otros anestésicos locales
22. cloruro de etilo; diclonina; fenol; capsaicina
Analgésicos
23. Opioides 24. Alcaloides de opio naturales 25. opio; hidromorfona; nicomorfina; oxicodona; dihidrocodeína; diamorfina; papaveretum; morfina; codeína
26. Derivados de fenilpiperidina
27. cetobemidona; petidina
28. Derivados de difenilpropilamina
29. dextromoramida; piritramida; dextropropoxifeno; becitramida; metadona
30. Derivados de benzomorfán
31. pentazocina; fenazocina
32. Derivados de morfina
33. butorfanol; nalbufina
34. Otros opioides
35. tilidina; tramadol; dezocina; meptacinol; tapentadol
36. Otros analgésicos y antipiréticos
37. Ácido salicílico y derivados 38. ácido acetilsalicílico; aloxiprina; salicilato de colina; salicilato de sodio; salicilamida; salsalato; etenzamida; salicilato de morfolina; dipirocetilo; benorilato; diflunisal; salicilato de potasio; guacetisal; carbasalato de calcio; salicilato de imidazol
39. Pirazolonas
40. fenazona; metamizol sódico; aminofenazona; propifenazona; nifenazona
Categoría terapéutica
Subclase farmacológica Subclase química Agente activo
41. Anilidas 42. paracetamol; fenacetina; bucetina; propacetamol
43. Otros analgésicos y antipiréticos
44. rimazolio; glafenina; floctafenina; viminol; nefopam; ciconotida; metoxiflurano; nabiximoles
45. Preparaciones antimigraña
46. Alcaloides del cornezuelo 47. dihidroergotamina; ergotamina; metisergida; lisurida
48. Derivados de corticosteroides
49. flumedroxona
50. Agonistas selectivos de serotonina (5HT1)
51. sumatriptán; naratriptán; zolmitriptán; rizatriptán; almotriptán; eletriptán; frovatriptán
52. Otras preparaciones antimigraña
53. pizotifeno; clonidina; iprazocromo; dimetotiacina; oxetorona
Antiepilépticos
54. Antiepilépticos 55. barbitúricos y derivados 56. metilfenobarbital; fenobarbital; primidona; barbexaclona; metarbital
57. Derivados de hidantoína
58. etotoína; fenitoína; ácido amino(difenilhidantoin) valérico; mefenitoína; fosfenitoína
59. Derivados de oxazolidina
60. parametadiona; trimetadiona; etadiona
61. Derivados de succinimida
62. Etosuximida; fensuximida; mesuximida
63. Derivados de benzodiacepina
64. clonacepam
65. Derivados de carboxamida
66. carbamacepina; oxcarbacepina; rufinamida; eslicarbacepina
67. Derivados de ácidos grasos
68. ácido valproico; valpromida; ácido aminobutírico; vigabatrina; progabida; tiagabina
69. Otros antiepilépticos
70. sultiame; fenacemida; lamotrigina; felbamato; topiramato; gabapentina; feneturida; levetiracetam; zonisamida; pregabalina; estiripentol; lacosamida; carisbamato; retigabina; beclamida
Fármacos antiParkinson
71. Agentes anticolinérgicos 72. Aminas terciarias 73. trihexifenidilo; biperideno; metixeno; prociclidina; profenamina; dexetimida; fenglutarimida; mazaticol; bornaprina; tropatepina
74. Éteres químicamente relacionados con los antihistamínicos
75. etanautina; orfenadrina
76. Éteres de tropina o derivados de tropina
77. benzatropina; etibenzatropina
78. Agentes dopaminérgicos
79. Dopa y derivados de dopa 80. levodopa; inhibidor de descarboxilasa; inhibidor de COMT; melevodopa; etilevodopa
81. Derivados de adamantano
82. amantadina
83. Agonistas de dopamina
84. bromocriptina; pergolida; dihidroergocriptina; esilato; ropinirol; pramipexol; cabergolina; apomorfina; piribedilo; rotigotina
85. Inhibidores de monoamina oxidasa B
86. selegilina; rasagilina
87. Otros agentes dopaminérgicos
88. olcapona; entacapona; budipina
Categoría terapéutica
Subclase farmacológica Subclase química Agente activo
Psicolépticos
89. Antipsicóticos 90. Fenotiacinas con cadena lateral alifática 91. clorpromacina; levomepromacina; promacina; acepromacina; triflupromacina; ciamemacina; clorproetacina
92. Fenotiacinas con 93. dixiracina; flufenacina;
estructura de piperacina perfenacina; proclorperacina; tiopropazato; trifluoperacina; acetofenacina; tioproperacina; butaperacina; peracina
94. Fenotiacinas con estructura de piperidina 95. periciacina; tioridacina; mesoridacina; pipotiacina
96. Derivados de butirofenona 97. haloperidol; trifluperidol; melperona; moperona; pipamperona; bromperidol; benperidol; droperidol; fluanisona
98. Derivados de indol 99. oxipertina; molindona; sertindol; ciprasidona
100. Derivados de tioxanteno 101. flupentixol; clopentixol; clorprotixeno; tiotixeno; zuclopentixol
102. Derivados de difenilbutilpiperidina 103. fluspirileno; pimocida; penfluridol
104. Diacepinas, oxacepinas, tiacepinas y oxepinas 105. loxapina; clozapina; olanzapina; quetiapina; asenapina; clotiapina
106. Benzamidas 107. sulpirida; sultoprida; tiaprida; remoxiprida; amisulprida; veraliprida; levosulpirida
108. Litio 109. litio
110. Otros antipsicóticos 111. protipendilo; risperidona; mosapramina; zotepina; aripiprazol; paliperidona
112. Ansiolíticos 113. Derivados de benzodiacepina 114. clordiacepóxido; medacepam; oxacepam; cloracepato de potasio; loracepam; adinazolam; bromacepam; clobazam; ketazolam; pracepam; alprazolam; halacepam; pinacepam; camacepam; nordacepam; fludiacepam; loflacepato de etilo; etizolam; clotiacepam; cloxazolam; tofisopam
115. Derivados de difenilmetano 116. hidroxicina; captodiamo
117. Carbamatos 118. meprobamato; emilcamato; mebutamato
119. Derivados de dibenzo- biciclo-octadieno 120. benzoctamina
121. Derivados de azaespirodecanodiona 122. buspirona
123. Otros ansiolíticos 124. mefenoxalona; gedocarnil; etifoxina
125. Hipnóticos y sedantes 126. barbitúricos, simples 127. pentobarbital; amobarbital; butobarbital; barbital; aprobarbital; secobarbital; talbutal; vinilbital; vinbarbital; ciclobarbital; heptabarbital; reposal; metohexital; tiopental; etalobarbital; alobarbital; proxibarbal
128. Aldehídos y derivados 129. hidrato de cloral; cloralodol;
acetilglicinamida; dicloralfenazona; paraldehído
Categoría terapéutica
Subclase farmacológica Subclase química Agente activo
130. Derivados de benzodiacepina 131. fluracepam; nitracepam; flunitracepam; estazolam; triazolam; lormetacepam; temacepam; midazolam; brotizolam; quacepam; loprazolam; doxefacepam; cinolacepam
132. Derivados de piperidinodiona
133. glutetimida; metiprilón; piritildiona
134. Fármacos relacionados con benzodiacepina
135. zopiclona; zolpidem; zaleplón; eszopiclona
136. Agonistas de receptores de melatonina
137. melatonina; ramelteón
138. Otros hipnóticos y sedantes
139. metacualona; clometiazol; bromisoval; carbromal; escopolamina; propiomacina; triclofos etclorvinol; valeriana; hexapropimato; bromuros; apronal; valnoctamida; metilpentinol; niapracina; dexmedetomidina
140. Hipnóticos y sedantes en combinación, excluyendo barbitúricos
141. emepronio; dipiperonilaminoetanol
Psicoanalépticos
142. Antidepresivos 143. Inhibidores no selectivos de la reabsorción de monoamina 144. desipramina; imipramina; óxido de imipramina; clomipramina; opipramol; trimipramina; lofepramina; dibencepina; amitriptilina; nortriptilina; protriptilina; doxepina; iprindol; melitracén; butriptilina; dosulepina; amoxapina; dimetacrina; amineptina; maprotilina; quinupramina
145. Inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina
146. cimeldina; fluoxetina; citalopram; paroxetina; sertralina; alaproclato; fluvoxamina; etoperidona; escitalopram
147. Inhibidores no selectivos de monoamina oxidasa
148. isocarboxacida; nialamida; fenelcina; tranilcipromina; iproniacida; iproclocida
149. Inhibidores de monoamina oxidasa A
150. moclobemida; toloxatona
151. Otros antidepresivos
152. oxitriptán; triptófano; mianserina; nomifensina; trazodona; nefazodona; minaprina; bifemelano; viloxacina; oxaflozano; mirtazapina; bupropión; medifoxamina; tianeptina; pivagabina; venlafaxina; milnacipran; reboxetina; gepirona; duloxetina; agomelatina; desvenlafaxina
153. Psicoestimulantes, agentes utilizados para ADHD y nootrópicos
154. Simpaticomiméticos de acción central 155. anfetamina; dexanfetamina; metanfetamina; metilfenidato; pemolina; fencamfamina; modafinilo; armodafinilo; fenozolona; atomoxetina; fenetilina; exmetilfenidato; lisdexanfetamina
156. Derivados de xantina
157. cafeína; propentofilina
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Categoría terapéutica
Subclase farmacológica Subclase química Agente activo
158. Otros psicoestimulantes y nootrópicos 159. meclofenoxato; piritinol; piracetam; deanol; fipexida; citicolina; oxiracetam; pirisudanol; linopirdina; nizofenona; aniracetam; acetilcarnitina; idebenona; prolintano; pipradrol; pramiracetam; adrafinil; vinpocetina; pitolisant
160. Fármacos antidemencia
161. Anticolinesterasas 162. tacrina; donepecilo; rivastigmina; galantamina
163. Otros fármacos antidemencia
164. memantina; ginkgo biloba
Otros fármacos para el sistema nervioso
165. Parasimpaticomiméticos 166. Anticolineterasas 167. neostigmina; piridostigmina; distigmina; ambenonio
168. Ésteres de colina
169. carbacol; betanecol
170. Otros parasimpaticomiméticos
171. pilocarpina; alfoscerato de colina; cevimelina
172. Fármacos utilizados en trastornos adictivos
173. Fármacos utilizados en dependencia de nicotina 174. nicotina; vareniclina
175. Fármacos utilizados en dependencia de alcohol
176. disulfiram; carbimida de calcio; acamprosato; naltrexona; baclofeno
177. Fármacos utilizados en dependencia de opioides
178. buprenorfina; levacetilmetadol; lofexidina
179. Preparaciones antivértigo
180. Preparaciones antivértigo 181. betahistina; cinaricina; flunaricina; acetileucina
182. Otros fármacos para el sistema nervioso
183. Otros fármacos para el sistema nervioso 184. tirilazad; riluzol; xaliprodeno; amifampridina; tetrabenacina; fampridina; macindol
Preferentemente, dicho fármaco psicotrópico se selecciona de entre el grupo que consiste en: efectores dopaminérgicos, GABAérgicos, adrenérgicos, acetilcolinérgicos, serotoninérgicos, opioidérgicos,
adenosinérgicos, ionotrópicos, histaminérgicos, IMAO, catecol-O-metil transferasa, DOPA descarboxilasa, noradrenérgicos y glutamatérgicos, así como moléculas que presentan un efecto sobre el sistema de hipocretina/orexina (incluyendo la hipocretina-1 y la hipocretina-2).
El término “efector” se refiere en la presente memoria a cualquier sustancia que activa o inhibe, directamente o indirectamente, uno o más neurorreceptores, así como cualquier sustancia que modifique la concentración de dicho neurotransmisor; por lo tanto, un efector según la presente invención puede ser un agonista o un antagonista de dichos receptores.
Se muestra en los ejemplos a continuación que dicho fármaco psicotrópico es ventajosamente el modafinilo.
De hecho, los presentes inventores han mostrado que la flecainida potencia los efectos de mejora de la memoria (“promnesiant”) y/o del despertar del modafinilo (ver las figuras 2 y 3), y que la combinación de modafinilo/flecainida presenta unos efectos prometedores reduciendo los episodios de tipo catapléjicos en ratones. El mecanismo preciso de acción del modafinilo no ha sido completamente dilucidado aún. De hecho, es conocido que el modafinilo actúa sobre varios receptores moleculares, en particular sobre los receptores de dopamina, norepinefrina, serotonina, glutamato, GABA, orexina e histamina (Ishizuka et al., 2012; Minzenberg et al., 2008). Por lo tanto, el modafinilo actúa como un efector GABAérgico, dopaminérgico, norepinefrinérgico, serotoninérgico, histaminérgico y glutamatérgico, y presenta un efecto sobre el sistema de hipocretina/orexina (incluyendo la hipocretina-1 y la hipocretina-2).
Cualquier compuesto que module los mismos receptores moleculares que el modafinilo, puede utilizarse ventajosamente con la flecainida.
De esta manera, en una forma de realización preferida, el fármaco psicotrópico que está asociado con la flecainida actúa sobre los mismos receptores que el modafinilo. El fármaco psicotrópico asociado con la flecainida se selecciona por lo tanto preferentemente de entre el grupo que consiste en: efectores GABAérgicos, dopaminérgicos, norepinefrinérgicos, serotoninérgicos, histaminérgicos y glutamatérgicos. Asimismo, puede presentar un efecto sobre el sistema de hipocretina/orexina (incluyendo la hipocretina-1 y la hipocretina-2).
Dicho fármaco psicotrópico es un efector dopaminérgico seleccionado de entre el grupo que consiste en: ADX- N05 (anteriormente “YKP10A”, que presenta la fórmula: monoclorhidrato de (R)-(beta-amino- bencenopropil)carbamato, anfetamina, loxapina, acepromacina, metilfenidato, pergolida, lisurida, bromocriptina,
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dopamina, ropinirol, apomorfina, aripiprazol, sulpirida, amisulprida, sultoprida, tiaprida, pimocida, risperidona, haloperidol, penfluridol, zuclopentixol o bupropión.
Dicho fármaco psicotrópico es un efector GABAérgico seleccionado de entre el grupo que consiste en: tiagabina, topiramato, cloracepato, diacepam, clonacepam, oxacepam, loracepam, bromacepam, lormetacepam, nitracepam, clotiacepam, aiprozolam, estazolam, triazolam, loprazolam, etifoxina, meprobamato, zopiclona, zolpidem, pregabalina, gabapentina, fenobarbital, felbamato y vigabatrina.
Dicho fármaco psicotrópico es un efector serotoninérgico seleccionado de entre el grupo que consiste en: clorpromacina, trimipramina, clozapina, olanzapina, ciamemacina, flupentixol, nefopam, fluvoxamina, clomipramina, sertralina, fluoxetina, citalopram, escitalopram, paroxetina, amitriptilina, duloxetina, venlafaxina, buspirona, carpipramina, zolmitriptán, sumatriptán, naratriptán, indoramina, ergotamina, tartrato de ergotamina, pizotifeno, pipamperona, metisergida, pizotilina, milnacipran, viloxacina, tianeptina, Hypericum y litio.
Dicho fármaco psicotrópico es un efector histaminérgico seleccionado de entre el grupo que consiste en: acrivastina, alimemacina, antazolina, astemizol, azatadina, acelastina, bronfeniramina, buclicina, carbinoxamina, carebastina, cetiricina, clorciclicina, clorfeniramina, cinaricina, clemastina, clemizol, clocinicina, clonidina, ciclicina, ciproheptadina, descarboetoxiloratidina, dexclorfeniramina, dimenhidrinato, dimetindeno, dimetotiacina, difenhidramina, difenilpiralina, doxilamina, ebastina, efletiricina, epinastina, fexofenadina, hidroxicina, ketotifeno, levocabastina, loratadina, meclicina, mequitacina, metdilacina, mianserina, mizolastina, niapracina, noberastina, norastemizol, oxatomida, oxomemacina, fenbenzamina, feniramina, picumast, prometacina, pirilamina, temelastina, terfenadina, trimepracina, tripelenamina, triprolidina, ranitidina, cimetidina, famotidina, nizatidina, tiotidina, zolantidina, ciproxifan, pitolisant y ritanserina.
Dicho fármaco psicotrópico es un modulador de hipocretina/orexina seleccionado de entre el grupo que consiste en: EMPA, SB-334867, SB-674042, SB-408124, GSK1059865, almorexant, suvorexant, MK-6096, DORA-1, DORA-22, DORA-12, SB-649868 y JNJ-1037049 (descrito en Gotter et al., 2012).
Dicho fármaco psicotrópico es un efector norepinefrinérgico seleccionado de entre el grupo que consiste en: (R)- 3-nitrobifenilina, 2-fluoronorepinefrina, 4-NEMD, 5-fluoronorepinefrina, 6-fluoronorepinefrina, abediterol, albuterol, amibegron, amidefrina, amitraz, anisodamina, anisodina, apraclonidina, arbutamina, arformoterol, arotinolol, bambuterol, befunolol, bitolterol, brimonidina, bromoacetilalprenololmentano, broxaterol, bufenina, canabivarina, carbuterol, cimaterol, cirazolina, clenbuterol, denopamina, deterenol, detomidina, dexmedetomidina, dihidroergotamina, dipivefrina, dobutamina, dopexamina, efedrina, epinefrina, esproquina, etafedrina, etilnorepinefrina, etilefrina, fenoterol, formoterol, guanabenz, guanfacina, guanoxabenz, hexoprenalina, higenamina, indacaterol, indanidina, isoetarina, isoprenalina, isoproterenol, isoxsuprina, labetalol, levonordefrina, levosalbutamol, lofexidina, mabuterol, medetomidina, metaraminol, metoxamina, metoxifenamina, metildopa, midodrina, mivacerol, n-isopropiloctopamina, nafazolina, norepinefrina, octopamina, orciprenalina, oxifedrina, oximetazolina, fenilefrina, fenilpropanolamina, piperoxán, pirbuterol, prenalterol, procaterol, pseudoefedrina, ractopamina, reproterol, rilmenidina, rimiterol, ritodrina, romifidina, salbutamol, salmeterol, solabegrón, sinefrina, talipexol, terbutalina, tetrahidrozolina, tizanidina, tolonidina, tretoquinol, tulobuterol, urapidilo, xamoterol, xilacina, xilometazolina, cilpaterol y cinterol.
Dicho fármaco psicotrópico es un efector glutamatérgico seleccionado de entre el grupo que consiste en: memantina, amantadina, MK-801, cetamina, norcetamina, dextrometorfán, levometorfán, dextrorfán, levorfanol, fenciclidina, PCA, CNS-1102, remacemida, pentamidina y 9-aminoacridina (descrita en Traynelis et al., 2010).
Dicho fármaco psicotrópico no es la flupirtina.
Los efectos de potenciación de la flecainida pueden lograrse administrando la misma a un paciente, ya sea antes, al mismo tiempo o después de la administración del fármaco psicotrópico a dicho paciente.
Por lo tanto, la presente invención describe un procedimiento para tratar a un paciente con trastornos psiquiátricos y/o neurodegenerativos, incluyendo la administración a dicho paciente de a) flecainida, y b) por lo menos un fármaco psicotrópico como se menciona anteriormente, en el que dichos compuestos a) y b) se administran simultáneamente, por separado o extendidos en el tiempo.
Los pacientes que necesitan este tratamiento pueden presentar unos trastornos psiquiátricos, neurológicos y/o neurodegenerativos incluidos en el grupo que consiste en: somnolencia diurna excesiva (EDS), trastornos del sueño, tiempo de sueño insuficiente, apnea del sueño central, narcolepsia (con o sin cataplejía), apnea/hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS), hipersomnia idiopática, síndrome de Kleine-Levin, trastornos del ritmo circadiano, trastorno del sueño por trabajo por turnos, desfase horario, trastornos tras restricción del sueño o privación del sueño (trastornos de atención, trastornos de estado de alerta, somnolencia), síndrome de las piernas inquietas (RLS) y trastornos del movimiento periódico de las extremidades (PLMD), insomnio, parasomnia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastorno de estrés postraumático (PTSD), trastornos asociados comúnmente con somnolencia o adormecimiento (tales como enfermedad de
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Parkinson, esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular, trastornos neuromusculares o trastornos estructurales del cerebro, trastornos respiratorios, insuficiencia renal crónica, insuficiencia hepática, trastornos reumatológicos), somnolencia inducida por medicamentos (debida a benzodiacepinas, barbitúricos, pastillas para dormir, antidepresivos, antipsicóticos...), trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, acúfenos, depresión, malestar general, demencia, trastorno bipolar, obesidad, hiperfagia, episodio maníaco, trastorno obsesivo-compulsivo, senilidad, dependencia o adicción (a juegos, fármacos, alcohol, tabaco, etc.), incontinencia fecal o urinaria, eyaculación precoz, disnea y fatiga notablemente debidas a cáncer, trastornos neurodegenerativos, menopausia, lesiones traumáticas del cerebro, infección viral o posmielitis, o a fibromialgia.
La somnolencia diurna excesiva (EDS) ocurre diariamente, recurriendo típicamente cada 2 horas, aunque esto puede variar ampliamente. La somnolencia es exacerbada cuando el paciente es físicamente inactivo. Los episodios de sueño presentan varias características (Dauvilliers I. et al., 2007 y Boulos et al., 2010):
• Son con frecuencia irresistibles, a pesar de que el individuo realiza esfuerzos desesperados por luchar contra el impulso por dormir;
• Son usualmente cortos, aunque su duración puede variar con los factores ambientales (por ejemplo, la duración puede incrementarse con actividades pasivas tales como ver televisión);
• Están asociados con frecuencia con el sueño;
• Restauran típicamente la vigilia normal hasta varias horas.
La EDS caracteriza varias afecciones o enfermedades: tiempo de sueño insuficiente, apnea del sueño central, narcolepsia (con o sin cataplejía), apnea/hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS), hipersomnia idiopática, hipersomnia recurrente (síndrome de Kleine-Levin), trastornos del ritmo circadiano (desfase horario), trastornos tras restricción del sueño o privación del sueño (trastornos de atención, trastornos de estado de alerta, somnolencia), síndrome de las piernas inquietas (RLS) y trastornos del movimiento periódico de las extremidades (PLMD), afecciones neurológicas asociadas comúnmente a somnolencia o adormecimiento (tales como enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular, trastornos neuromusculares o trastornos estructurales del cerebro), afecciones médicas asociadas comúnmente a somnolencia (trastornos respiratorios, insuficiencia renal crónica, insuficiencia hepática, trastornos reumatológicos), trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, esquizofrenia o somnolencia inducida por medicamentos (debida a benzodiacepinas, barbitúricos, pastillas para dormir, antidepresivos, antipsicóticos.).
La cataplejía se caracteriza por una disminución repentina del tono muscular desencadenada por factores emocionales, más con frecuencia por emociones positivas tales como la risa, conversación ingeniosa, sorpresa agradable (por ejemplo, ver amigos en la calle o alcanzar una meta), o por la ira, pero casi nunca por estrés, temor o esfuerzo físico. Muchos estudios neurofisiológicos y farmacéuticos indican que la cataplejía comparte mecanismos neurofisiológicos comunes con la atonía del sueño de REM (movimientos oculares rápidos) (Dauvilliers I. et al., 2007).
En el caso de uso simultáneo, los dos componentes del tratamiento se administran al paciente simultáneamente. Según esta forma de realización de la presente invención, los dos componentes pueden ser envasados juntos, en forma de una mezcla, o por separado, mezclados entonces espontáneamente antes de que sean administrados conjuntamente al paciente. Alternativamente, los dos componentes se administran simultáneamente, pero por separado. En particular, las vías de administración de los dos componentes pueden ser diferentes. La administración puede llevarse a cabo también en diferentes sitios. En otra forma de realización, los dos componentes se administran secuencialmente o espaciados en el tiempo, por ejemplo, en el mismo día o en un intervalo comprendido entre varios minutos y varios días.
Puesto que la flecainida potencia los efectos de los fármacos psicotrópicos, puede utilizarse ventajosamente para reducir las dosis de dicho fármaco psicotrópico, limitando de esta manera los efectos adversos de dicho fármaco psicotrópico, y/o reduciendo los riesgos de ineficacia y retirada.
La dosis equivalente eficaz de un fármaco psicotrópico, es decir, la dosis de fármaco psicotrópico que, cuando se administra en combinación con la flecainida, induce un efecto fisiológico o una firma farmacológica similar o idéntica a la del fármaco psicotrópico solo administrado a la dosis farmacológica activa, puede determinarse mediante los métodos divulgados en los documentos WO2010/029131 y US 2011/172188.
La presente invención divulga una composición, especialmente una composición farmacéutica, que comprende flecainida y por lo menos un fármaco psicotrópico. Esta composición se formula preferentemente para pacientes con trastornos psiquiátricos y/o neurodegenerativos, como se describe anteriormente. Además de la flecainida y dicho fármaco psicotrópico, la composición puede comprender cualquier vehículo, estabilizador, adyuvante farmacéuticos y similares como se utiliza con frecuencia en la técnica.
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Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen de manera no limitativa agua; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, solución de cloruro de sodio, solución de cloruro sódico compuesta, solución de dextrosa, solución de dextrosa y cloruro de sodio y solución de lactato sódico compuesta; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Según una forma de realización preferida, esta composición se formula para la administración oral (incluyendo cavidad bucal o sublingualmente). Otras formulaciones interesantes incluyen las formulaciones para las administraciones intraperitoneal (i.p.), intravenosa (i.v.), subcutánea (s.c), intramuscular (i.m.), transcutánea, transdérmica, intratecal e intracraneal. Otras formulaciones se formulan para las vías de administración epidural, submucosa, intranasal, fondo de saco ocular y rectal, así como administración por inhalación pulmonar.
Puede utilizarse una variedad de medios de administración que incluyen, pero no están limitados a, cápsulas, comprimidos, jarabes, cremas y ungüentos, supositorios, parches o cualquier depósito que pueda contener y distribuir la flecainida y el fármaco psicotrópico, para formular las composiciones descritas anteriormente.
En estas composiciones, el fármaco psicotrópico es como se describe anteriormente.
Dicho fármaco psicotrópico puede utilizarse para tratar la narcolepsia, y se selecciona por lo tanto de entre el grupo que consiste en: cafeína, macindol, oxibato de sodio, pitolisant, anfetamina, metilfenidato, monoclorhidrato de (R)-(beta-amino-bencenopropil) carbamato, modafinilo y armodafinilo.
Dicha composición de la invención puede contener entre 1 y 1000 mg, preferentemente 5 y 800 mg del fármaco psicotrópico, dependiendo de su naturaleza. Una posología preferida sería administrar al paciente entre 1 y 1000 mg/día, más preferentemente entre 5 y 800 mg/día del fármaco psicotrópico.
Esta composición puede contener entre 1 y 200, preferentemente 1 y 100 mg de flecainida. Una posología preferida sería administrar al paciente entre 1 y 200, preferentemente 1 y 100 mg/día de flecainida.
Dicha flecainida puede ser el enantiómero R divulgado en la figura 5A.
En la composición de la invención, la flecainida está asociada con el fármaco psicotrópico modafinilo.
Por el término “modafinilo” se hace referencia en la presente memoria a la 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida (Provigil, ver la figura 5C), así como sus precursores o profármacos, tales como adrafinilo (Dubey et al., 2009), que pueden ser metabolizados en el cuerpo humano y sus derivados activos. Más precisamente, el término “modafinilo” hace referencia en la presente memoria a cualquier forma de modafinilo (racemato, R-modafinilo, S- modafinilo, etc.), así como sus precursores, que pueden ser metabolizados en el cuerpo humano, y sus derivados. La figura 5 representa las fórmulas del R-modafinilo (figura 5C) y el S-modafinilo (figura 5D).
El modafinilo es un fármaco analéptico prescrito esencialmente para el tratamiento de la narcolepsia, el trastorno del sueño por trabajo por turnos, y la somnolencia diurna excesiva asociada con apnea obstructiva del sueño. Además de estas propiedades que promueven el despertar, el modafinilo mejora también la memoria de trabajo y la memoria episódica, y otros procesos que dependen de la corteza prefrontal y el control cognitivo (Minzenberg MJ et al., 2008).
En el contexto de la presente invención se ha demostrado que, de manera sorprendente, la flecainida potencia fuertemente los efectos del despertar in vivo del modafinilo, mientras que no presenta propiamente efecto alguno sobre la duración del despertar (ejemplo 2). Además, la flecainida potencia fuertemente in vivo la actividad cognitiva del modafinilo, mientras que no presenta propiamente efecto de mejora de la memoria (ejemplo 3). Esta actividad sinérgica podría explicarse por el hecho de que la flecainida extiende fuertemente la duración del tratamiento con modafinilo (ejemplo 4). Por otra parte, se describe en la presente memoria que la combinación de flecainida/modafinil presenta un efecto sinérgico sobre el fenotipo tipo catapléjico en ratones narcolépticos (ejemplo 5), y lo más sorprendente es que la flecainida o el modafinilo no presenta efecto alguno sobre este fenotipo (figura 6B). En una forma de realización preferida, la presente invención pertenece de esta manera a flecainida, para su utilización para potenciar los efectos de mejora de la memoria y/o del despertar del modafinilo, y/o para mejorar su seguridad, y/o para incrementar la duración de acción del modafinilo en pacientes que lo necesitan, especialmente en pacientes que padecen: somnolencia diurna excesiva (EDS), trastornos del sueño, tiempo de sueño insuficiente, apnea del sueño central, narcolepsia (con o sin cataplejía), apnea/hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS), hipersomnia idiopática, síndrome de Kleine-Levin, trastornos del ritmo circadiano, trastorno del sueño por trabajo por turnos, desfase horario, trastornos tras restricción del sueño o privación del sueño (trastornos de atención, trastornos de estado de alerta, somnolencia), síndrome de las piernas inquietas (RLS) y trastornos del movimiento periódico de las extremidades (PLMD), insomnio, parasomnia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastorno de estrés postraumático (PTSD), trastornos asociados comúnmente con somnolencia o adormecimiento (tales como enfermedad de
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Parkinson, esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular, trastornos neuromusculares o trastornos estructurales del cerebro, trastornos respiratorios, insuficiencia renal crónica, insuficiencia hepática, trastornos reumatológicos), somnolencia inducida por medicamentos (debida a benzodiacepinas, barbitúricos, pastillas para dormir, antidepresivos, antipsicóticos...), trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, acúfenos, depresión, malestar general, demencia, trastorno bipolar, obesidad, hiperfagia, episodio maníaco, trastorno obsesivo-compulsivo, senilidad, dependencia o adicción (a juegos, fármacos, alcohol, tabaco, etc.), incontinencia fecal o urinaria, eyaculación precoz, disnea y fatiga que se deben particularmente al cáncer, trastornos neurodegenerativos, menopausia, lesiones traumáticas del cerebro, infección viral o posmielitis, o a fibromialgia, que se ha propuesto serán tratados con modafinilo.
En una forma de realización más preferida, la presente invención se refiere particularmente a la flecainida, para su utilización para potenciar los efectos del despertar del modafinilo, y/o para mejorar su seguridad, y/o para incrementar la duración de acción del modafinilo en pacientes que padecen: somnolencia diurna excesiva (EDS), trastornos del sueño, tiempo de sueño insuficiente, apnea del sueño central, narcolepsia (con o sin cataplejía), apnea/hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS), hipersomnia idiopática, síndrome de Kleine-Levin, trastornos del ritmo circadiano, trastorno del sueño por trabajo por turnos, desfase horario, trastornos tras restricción del sueño o privación del sueño (trastornos de atención, trastornos de estado de alerta, somnolencia), síndrome de las piernas inquietas (RLS) y trastornos del movimiento periódico de las extremidades (PLMD), insomnio, parasomnia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastorno de estrés postraumático (PTSD), trastornos asociados comúnmente con somnolencia o adormecimiento (tales como enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular, trastornos neuromusculares o trastornos estructurales del cerebro, trastornos respiratorios, insuficiencia renal crónica, insuficiencia hepática, trastornos reumatológicos), somnolencia inducida por medicamentos (debida a benzodiacepinas, barbitúricos, pastillas para dormir, antidepresivos, antipsicóticos.), trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, acúfenos, depresión, malestar general, demencia, trastorno bipolar, obesidad, hiperfagia, episodio maníaco, trastorno obsesivo-compulsivo, senilidad, dependencia o adicción (a juegos, fármacos, alcohol, tabaco, etc.), incontinencia fecal o urinaria, eyaculación precoz, disnea y fatiga notablemente debidas a cáncer, trastornos neurodegenerativos, menopausia, lesiones traumáticas del cerebro, infección viral o posmielitis, o a fibromialgia, para los cuales el modafinilo ha sido propuesto o autorizado.
En una forma de realización preferida, la presente invención pertenece específicamente a flecainida, para su utilización para potenciar los efectos del despertar del modafinilo, y/o para mejorar su seguridad, y/o para incrementar la duración de acción del modafinilo en pacientes que padecen somnolencia diurna excesiva (EDS).
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a la flecainida, a su utilización para potenciar los efectos del despertar del modafinilo, y/o para mejorar su seguridad, y/o para incrementar la duración de acción del modafinilo en pacientes que padecen afecciones o enfermedades que implican EDS que son, por ejemplo: tiempo de sueño insuficiente, apnea del sueño central, narcolepsia (con o sin cataplejía), apnea/hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS), hipersomnia idiopática, hipersomnia recurrente (síndrome de Kleine-Levin), trastornos del ritmo circadiano (desfase horario), trastornos tras restricción del sueño o privación del sueño (trastornos de atención, trastornos de estado de alerta, somnolencia), síndrome de las piernas inquietas (RLS) y trastornos del movimiento periódico de las extremidades (PLMD), afecciones neurológicas asociadas comúnmente a somnolencia o adormecimiento (tales como enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular, trastornos neuromusculares o trastornos estructurales del cerebro), afecciones médicas asociadas comúnmente a somnolencia (trastornos respiratorios, insuficiencia renal crónica, insuficiencia hepática, trastornos reumatológicos), trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, esquizofrenia o somnolencia inducida por medicamentos (debida a benzodiacepinas, barbitúricos, pastillas para dormir, antidepresivos, antipsicóticos.).
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a un producto de combinación de modafinilo/flecainida, para su utilización para tratar la cataplejía en pacientes narcolépticos.
Debe apreciarse que la potenciación de los efectos del modafinilo mediante la flecainida permite una reducción de la dosis de modafinilo, y por lo tanto una reducción de sus efectos secundarios. Como consecuencia, pueden concebirse algunas aplicaciones del modafinilo, por las que este fármaco no fue aprobado debido a sus efectos secundarios y riesgos posibles asociados al mismo, tales como su utilización como un agente que refuerza el cerebro y/o que mejora el rendimiento. Según una forma de realización particular, la presente invención se refiere así a un producto que mejora el rendimiento que comprende flecainida y modafinilo.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere específicamente a la utilización de la flecainida y el modafinilo para mejorar la memoria de sujetos sanos y/o para mantenerlos despiertos durante períodos duraderos y/o para tratar la cataplejía en pacientes narcolépticos. Estos sujetos pueden ser, por ejemplo, individuos que necesitan memorizar mucha información y/o que deben mantenerse despiertos durante períodos duraderos. En una forma de realización preferida, dichos sujetos son humanos (por ejemplo, agentes de seguridad, estudiantes, etc.).
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En una forma de realización particular, la presente invención se refiere asimismo a una composición que comprende flecainida y modafinilo, que puede utilizarse ventajosamente para tratar enfermedades y afecciones que incluyen, pero no están limitadas a, somnolencia diurna excesiva (EDS), narcolepsia (con o sin cataplejía), apnea/hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS), trastorno del sueño por trabajo por turnos, trastornos tras restricción del sueño o privación del sueño (trastornos de atención, trastornos de estado de alerta somnolencia), síndrome de las piernas inquietas, hipersomnia, hipersomnia idiopática y fatiga que se deben particularmente al cáncer, desfase horario, trastornos neurodegenerativos, menopausia, lesiones traumáticas del cerebro, infección viral o posmielitis o a fibromialgia. En particular, esta composición puede utilizarse para tratar la cataplejía en pacientes narcolépticos.
Esta composición puede utilizarse asimismo para mejorar la memoria de sujetos sanos y/o para mantenerlos despiertos durante períodos duraderos. Los períodos típicos son, por ejemplo, 6 horas, preferentemente 12 horas.
La presente invención se refiere además específicamente a la utilización de la flecainida y el modafinilo en la preparación de un medicamento que está destinado a ser utilizado para tratar enfermedades y afecciones tales como somnolencia diurna excesiva (EDS), narcolepsia (con o sin cataplejía), apnea/hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS), trastorno del sueño por trabajo por turnos, síndrome de las piernas inquietas, hipersomnia, hipersomnia idiopática y fatiga que se deben particularmente al cáncer, trastornos neurodegenerativos, menopausia, lesiones traumáticas del cerebro, infección viral o posmielitis o a la fibromialgia.
En una forma de realización preferida, la presente invención se refiere a la utilización de flecainida y modafinilo en la preparación de un medicamento que está destinado a ser utilizado para tratar la cataplejía en pacientes narcolépticos.
Además del modafinilo y la flecainida, la composición/medicamento de la invención puede comprender otros agentes tales como vitamina C, vitamina B6, magnesio, L-arginina, L-glutamina, L-citrulina, taurina, cafeína, etc. Según una forma de realización particular, este producto puede ser vendido sin receta. Puede formularse, por ejemplo, como una medicina de OTC o como un suplemento alimenticio.
En una forma de realización preferida, la composición de la invención contiene entre 1 y 1.000 mg, preferentemente entre 5 y 800 mg, y más preferentemente entre 5 y 600 mg de modafinilo. Según otra forma de realización preferida, la composición de la invención se formula de modo que 5 a 800, preferentemente 5 a 600 mg/día de modafinilo se administran a un paciente que lo necesita, en una, dos o más tomas.
Según otra forma de realización preferida, la composición de la invención contiene entre 1 y 200, preferentemente 1 y 100 mg de flecainida. Según otra forma de realización preferida, la composición de la invención se formula de modo que 1 a 200, preferentemente 1 a 100 mg/día de flecainida se administran a un paciente que la necesita, en una, dos o más tomas. En una forma de realización más preferida, dicha flecainida es el enantiómero R descrito en la figura 5A.
En un aspecto final, la presente invención se refiere a un producto de combinación que comprende flecainida y modafinilo, para la utilización simultánea, separada o escalonada para prevenir y/o tratar somnolencia diurna excesiva (EDS), narcolepsia (con o sin cataplejía), apnea/hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS), trastorno del sueño por trabajo por turnos, síndrome de las piernas inquietas, hipersomnia, hipersomnia idiopática y fatiga que se deben particularmente al cáncer, desfase horario, trastornos neurodegenerativos, menopausia, lesiones traumáticas del cerebro, infección viral o posmielitis, o a fibromialgia. Este producto de combinación se utiliza preferentemente para prevenir y/o tratar la cataplejía en pacientes narcolépticos.
Otras características de la invención se pondrán de manifiesto a partir de la descripción siguiente de las pruebas biológicas que se han llevado a cabo en el contexto de la invención y que proporcionan el soporte experimental requerido, sin limitar su alcance.
Leyendas para las figuras
Figura 1: Inhibición de la funcionalidad de las conexinas humanas mediante la flecainida. Se cultivan células Rin-Cx26, células Rin-Cx30, células Rin-Cx32, células Rin-CX40 y células Rin-Cx43 en presencia de flecainida (280 |jM), mefloquina (10 jiM) y MFA (100 jiM) durante 4 horas. La transferencia de fluorocromo por las uniones de brecha (compuestas por conexinas) se evalúa por citometría de flujo (figuras 1A y 1B). La viabilidad de las células tratadas con flecainida se representa en la figura 1B.
Figura 2: Eficiencia de la flecainida para potenciar el efecto del despertar del modafinilo. Se trató oralmente a ratones (n = 8 por lote) con modafinilo (32 mg/kg) o modafinilo (32 mg/kg) y flecainida (1 mg/kg) (figura 2A) o flecainida sola (1 mg/kg) (figura 2B), y se volvió a ubivcar a los mismos en su jaula. La duración de la vigilia se midió utilizando unos análisis poligráficos.
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Figura 3: Eficacia de la flecainida para potenciar el efecto de mejora de la memoria del modafinilo. Se puso a prueba a los ratones (n = 6 a 23 por lote) en el laberinto en T. Se trató intraperitonealmente a los mismos con modafinilo (64 mg/kg o 128 mg/kg) o modafinilo (64 mg/kg) y flecainida (1 mg/kg) o flecainida sola (1 mg/kg). La gráfica representa el porcentaje de alternación después de 6 pruebas, 50% correspondiendo a una alternación aleatoria.
Figura 4: Eficacia de la flecainida para potenciar el efecto locomotor del modafinilo. Se trató oralmente a ratones (n=8 por lote) con modafinilo (64 mg/kg) o modafinilo (64 mg/kg) y flecainida (1 mg/kg) o flecainida sola (1 mg/kg), y se volvió a ubicar a los mismos en su jaula. La actividad locomotora se midió usando un dispositivo de video-rastreo.
Figura 5: Estructura molecular de A. R-flecainida; B. S-flecainida; C. R-modafinilo; D. S-modafinilo.
Figura 6: Número de episodios de fases de OREM/DREM en ratones narcolépticos (Ox-/-) tratados con modafinilo/flecainida (A) o flecainida sola (B). (A). El tratamiento oral de ratones machos Ox-/- con modafinilo 64 mg/kg y con flecainida 1 mg/kg, se comparó con modafinilo 64 mg/kg y vehículo. **: p<0.01; ***: p<0.005, ANOVA bidireccional. (B) El tratamiento oral de ratones machos Ox-/- con flecainida 1 mg/kg, se comparó con el vehículo.
Figura 7: Número de episodios de fases de OREM/DREM en ratones narcolépticos (Ox-/-) tratados con la combinación de modafinilo y uno de los dos enantiómeros de flecainida (R-flecainida y S- flecainida). El tratamiento oral con modafinilo 64 mg/kg, con R-flecainida 1 mg/kg o S-flecainida 1 mg/kg, se comparó con el vehículo.
Ejemplos
Ejemplo 1: Efecto de la flecainida sobre las uniones de brecha
1.1. Materiales y métodos Cultivo celular
La estirpe de células RIN de insulinoma de rata, deficientes en GJIC (del Corsso et al., 2006), se cultivó en medio OptiMem complementado con suero de ternera fetal a 10%. Se ampliaron los marcos de lectura abiertos GJB6 (Cx30), GJB1 (Cx32), GJB2 (Cx26), GJA5 (Cx40) y GJA1 (Cx43) de ADNc humano. Los marcos de lectura abiertos fueron clonados en pcDNA3.1/V5-His-TOPO (Invitrogen). Las células fueron transfectadas usando Lipofectamine, y se seleccionaron adicionalmente usando geneticina.
Experimentos de la transferencia de colorante
Se sembraron células, y las mismas fueron cargadas con dos fluorocromos, éter acetoximetílico de calceína, un colorante permeable a las uniones de brecha, y Vybrant Dil, un colorante lipófilo de la membrana. Al día siguiente, las células fueron disociadas e incubadas durante cuatro horas en presencia de células no cargadas sembradas previamente y en presencia de racemato de flecainida 70, 140 o 280 pM, mefloquina 10 pM o ácido meclofenámico (MFA) 100 pM. Se llevó a cabo una citometría de flujo en un FACScan.
Se cuantificó la inhibición como el número relativo de células receptoras que ganaron fluorescencia respecto al número total de células receptoras (la transferencia de colorante no mediada por las uniones de brecha se sustrajo entonces a esta relación sobre la base de las células RIN que no expresan conexina, definida en la relación de transferencia de colorante de fondo). Esta relación de acoplamiento celular fue normalizada entonces, después de cada tratamiento, en el vehículo.
Análisis de toxicidad
Se sembraron veinte mil células RIN en 100 pl de medio de cultivo en placas de 96 pocillos. Después del cultivo durante 48 horas, las células se trataron durante 4 horas con compuestos químicos identificados previamente a varias concentraciones. Las células se enjuagaron en PBS y se cultivaron durante 24 horas en un medio fresco. Se midió la viabilidad de las células utilizando WST-1 (Roche).
1.2. Resultados experimentales
Se validaron modelos celulares utilizando dos inhibidores clásicos descritos en la literatura, el ácido meclofenámico (MFA) (Dhein, 2004) (100 pM) y la mefloquina (Cruikshank et al., 2004) (10 pM). Los resultados se representan en la figura 1A. La flecainida es tan eficiente para bloquear la conexina como los otros agentes anticonexina.
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Las pruebas de viabilidad de las células (utilizando WST-1, curva de puntos en la figura 1B) después de un día de tratamiento, indican que la flecainida no presenta toxicidad celular a la dosis que inhibe a las conexinas cerebrales.
Además, la flecainida inhibe todas las isotermas sometidas a prueba de conexina cerebral utilizando la prueba del paracaídas en células para la transferencia de colorante (Cx30, Cx32, Cx26, Cx40, Cx43) (se estima que una reducción de 10% más que significativa en las uniones de brecha celulares es considerada como relevante fisiológicamente). Además, se alcanzan unos niveles de inhibición mayores para las conexiones gliales Cx26, Cx30 y Cx43.
Ejemplo 2: La flecainida potencia los efectos del despertar del modafinilo
Los datos preclínicos y clínicos indicaron que el modafinilo modifica el ritmo del ciclo del sueño y promueve las fases de la vigilia (Lin et al., 2008). Se somete a prueba en roedores si dicha actividad fue potenciada por la flecainida después del desafío oral con modafinilo, utilizando el análisis polisomnográfico en los ratones implantados. Utilizando una dosificación subeficaz de modafinilo (32 mg/kg), se demuestra una nueva característica de la combinación de modafinilo y flecainida, puesto que incrementa significativamente la duración total de los episodios de vigilia.
2.1. Materiales y métodos
Se implantó a ratones machos C57bl/6 natural (n= 9/grupo) con electrodos de EEG/EMG/EOG para análisis polisomnográfico. Después de un período de recuperación de dos semanas, se trató oralmente a los ratones con vehículo, modafinilo 32 mg/kg y modafinilo 32 mg/kg + racemato de flecainida 1 mg/kg, y se cuantificaron los períodos de vigilia utilizando secuencias de comandos Spike2. Se representa la duración de la vigilia durante las primeras tres horas (después de un período posadministración de una hora). **: p<0.01 en un análisis de ANOVA unidireccional.
2.2. Resultados
El modafinilo es una molécula que promueve el estado insomne en humanos y ratones, incrementando en los ratones su actividad de una manera dependiente de la dosis (Simon et al., 1994). La actividad de ratones tratados con modafinilo 32 mg/kg se comparó con la de ratones tratados con la combinación de modafinilo 32 mg/kg + flecainida 1 mg/kg o vehículo.
La figura 2A muestra que la flecainida incrementa significativamente los efectos del despertar del modafinilo. La figura 2B muestra que este efecto no es mediado por la flecainida sola.
De esta manera, la flecainida potencia significativamente la actividad del despertar del modafinilo en ratones naturales, mientras que carece de efecto propio sobre la duración de la vigilia.
Ejemplo 3: La flecainida mejora significativamente la actividad cognitiva del modafinilo
El modafinilo induce un efecto de intensificación cognitiva (Beracochea et al., 2003), y dicha propiedad puede evaluarse utilizando una prueba secuencial alternativa, un aparato utilizado ampliamente para evaluar la memoria de trabajo espacial en ratones (Beracochea y Jaffard, 1987). La alternación espontánea es la tendencia innata de los roedores para alternar sus elecciones para entrar en los compartimentos de llegada de un dispositivo de laberinto en T, durante pruebas sucesivas. Para alternar durante una prueba N dada, el animal debe recordar la elección realizada selectivamente en la prueba N-1, y la respuesta en alternación es la medida del desempeño. La administración aguda de modafinilo antes de la entrada en el laberinto en T, puede mejorar el desempeño de los ratones en esta prueba (Beracochea et al., 2001). Los resultados de los inventores mostraron que la flecainida potencia significativamente el efecto de mejora de la memoria de una dosis subeficaz de modafinilo, mientras que la flecainida sola carece de cualquier efecto propio de mejora de la memoria.
3.1. Materiales y métodos
La prueba secuencial alternativa se utiliza ampliamente para evaluar la memoria de trabajo espacial en ratones (Beracochea y Jaffard, 1987). La alternación espontánea es la tendencia innata de los roedores para alternar sus elecciones para entrar en los compartimentos de llegada de un dispositivo de laberinto en T, durante pruebas sucesivas. Para alternar durante una prueba N dada, el animal debe recordar la elección realizada selectivamente en la prueba N-1, de modo que la disminución en la alternación reflejará el fenómeno de olvido. La respuesta en alternación es la medida del desempeño. La alternación secuencial evalúa más específicamente la sensibilidad a la interferencia, un factor importante en el olvido.
El experimento se lleva a cabo en un laberinto en T (50 cm x 10 cm x 25 cm). A todos los sujetos se les aplicaron 7 pruebas sucesivas separadas por un intervalo interprueba de 120 segundos. Para comenzar una prueba, el
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ratón fue ubicado en la caja de inicio durante 120 segundos antes de que la puerta hacia el tronco se abriera. Cuando el sujeto entró a uno de los brazos objetivo, la puerta hacia ese brazo se abrió. Se registraron el brazo seleccionado y el tiempo que transcurrió entre la apertura de la puerta y la llegada al extremo del brazo seleccionado (tiempo de logro de la tarea). Después de un período de confinamiento de 30 segundos (fijado e invariante) en el brazo seleccionado, se extrajo el animal y fue ubicado en la caja de inicio para una nueva prueba. Entre cada prueba, se limpió la unidad con un paño mojado en agua y alcohol para evitar la detección olfatoria. La memoria índice es representada por la media de porcentaje de alternación (número de elecciones de alternación/número total de pruebas X 100) (n=6 a 23 para cada grupo). Se trató intraperitonealmente a los ratones con modafinilo (64 mg/kg o 128 mg/kg) o modafinilo (64 mg/kg) y racemato de flecainida (1 mg/kg) o racemato de flecainida solo (1 mg/kg) o vehículo.
# p<0.05 en una prueba t de una muestra contra alternación de 50% aleatoria; * p<0.05 ANOVA unidireccional seguida de comparación múltiple de Tukey contra grupo tratado con modafinilo.
3.2. Resultados
El laberinto en T es un dispositivo para evaluar la memoria de trabajo en los ratones. La administración aguda de modafinilo antes de que entren al laberinto en T, puede mejorar el desempeño de los ratones en esta prueba (Beracochea et al., 2001).
La validez de la prueba se llevó a cabo comparando la respuesta de los ratones tratados intraperitonealmente con una dosis eficaz de modafinilo solo (128 mg/kg), una dosis de flecainida sola (1 mg/kg) y una dosis subeficaz de modafinilo (64 mg/kg) con o sin flecainida sola (1 mg/kg). Los resultados se representan en la figura 3.
Estos resultados muestran que la flecainida potencia significativamente la actividad de mejora de la memoria del modafinilo, mientras que la flecainida sola no muestra efecto cognitivo propio.
Ejemplo 4: La flecainida prolonga significativamente la actividad del modafinilo
El modafinilo es una molécula que promueve el estado insomne en humanos y ratones, incrementando en los ratones su actividad de una manera dependiente de la dosis (Simon et al., 1994). Los resultados demostraron que la flecainida potencia significativamente el efecto locomotor de una dosis subeficaz de modafinilo, mientras que la flecainida sola carece de algún efecto locomotor propio en roedores.
4.1. Materiales y métodos
Se trató oralmente a ratones (n=8 por lote) con modafinilo (64 mg/kg) o modafinilo (64 mg/kg) y racemato de flecainida (1 mg/kg) o racemato de flecainida solo (1 mg/kg) o vehículo, y se volvió a ubicarlos en su jaula. La actividad locomotora se evaluó mediante monitorización por video. Los videos se analizaron utilizando el software Ethovision XT (Noldus®).*: p<0.01 en un análisis de ANOVA bidireccional.
4.2. Resultados
La actividad de los ratones tratados con modafinilo 64 mg/kg se comparó con la de los ratones tratados con la combinación de modafinilo 64 mg/kg + flecainida 1 mg/kg. La figura 4 muestra que la flecainida incrementa significativamente la duración del efecto del modafinilo sobre la actividad de los ratones.
Para concluir, los resultados anteriores muestran que la flecainida inhibe significativamente la funcionalidad de las uniones de brecha, sin que induzca toxicidad celular. Además, este compuesto potencia la eficacia y la duración del efecto del modafinilo, notablemente en su aspecto de mejora de la memoria y del despertar.
Ejemplo 5: La combinación de modafinilo/flecainida presenta un perfil eficaz sorprendente sobre el fenotipo tipo catapléjico de DREM en ratones narcolépticos
5.1. Materiales y métodos
Animales
Los ratones con expresión bloqueada (KO) de preproorexina, fueron la progenie de la cepa de ratones generada por Chemelli et al. [1999] y mantenida en la base genómica de ratones C57BL/6J. Después del retrocruzamiento de ratones orexina-/- machos y ratones naturales (WT) hembras durante nueve generaciones, los ratones orexina+/- obtenidos fueron cruzados para producir camadas de ratones WT y KO heterocigóticos y homocigóticos. Para determinar sus genotipos con respecto al gen de orexina, se tomaron biopsias de la cola a la edad de 4 semanas para la detección de ADN usando PCR.
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Cirugía
A la edad de 12 semanas y con un peso corporal de 30±2 g, los ratones utilizados para EEG y estudios de sueño-vigilia fueron implantados crónicamente, bajo anestesia profunda con gas utilizando isoflurano (2%, 200 ml/min) y un sistema de anestesia TEM (Bordeaux, Francia), con seis electrodos corticales (alambre de cobre estañado revestido con oro, 0 = 0,4 mm, Filotex, Draveil, Francia) y tres electrodos en músculo (alambre de acero inoxidable revestido con oro y revestido con fluorocarbono, 0 = 0,03 mm, Cooner Wire Chatworth, CA, U.S.A.), para registrar el electroencefalograma (EEG) y el electromiograma (EMG), y para monitorizar el ciclo de sueño-vigilia. Todos los electrodos fueron soldados previamente a un conector eléctrico de canales múltiples, y cada uno fue aislado por separado con una cubierta de tubería de poliolefina/poliéster termocontraíble. Se insertaron unos electrodos corticales en la duramadre a través de 3 pares de orificios practicados en el cráneo, localizados respectivamente en la corteza frontal (1 mm lateral y anterior al bregma), parietal (1 mm lateral hacia la línea media en el punto medio entre el bregma y la lambda) y occipital (2 mm lateral hacia la línea media y 1 mm anterior a la lambda). Los electrodos del músculo fueron insertados en los músculos del cuello. Por último, el ensamblaje de electrodos fue anclado y fijado al cráneo con Super-Bond (Sun Medical Co., Shiga, Japón) y cemento dental. Esta implantación permite realizar registros poligráficos estables y duraderos [Parmentier et al., 2002].
Registro poligráfico en el ratón, y adquisición y análisis de datos
Después de la cirugía, los animales fueron alojados individualmente, ubicados en una habitación de registro aislada a prueba de sonido mantenida a una temperatura ambiente de 23±1°C y bajo un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad (luces encendidas a las 7 de la mañana). Después de un período de recuperación de 7 días, los ratones fueron habituados al cable de registro durante 7 días antes de que se iniciaran los registros poligráficos. Los episodios de inicio del sueño de REM directo (DREM), denominados también episodios narcolépticos o períodos de REM de inicio del sueño por algunos autores [Chemelli et al., 1999; Mignot et al., 2005; Fujiki et al., 2006], fueron definidos como la ocurrencia de sueño de REM directamente de la vigilia, a saber, un episodio de REM que sigue directamente a un episodio de vigilia que dura más de 60 segundos sin que sea precedido por alguna actividad lenta cortical de más de 5 segundos durante los 60 segundos.
Administración de fármacos y procedimientos experimentales en el ratón
Después de la recuperación de la cirugía y la habituación a los cables de registro, cada ratón fue sometido a una sesión de registro de dos días continuos, comenzando a las 7 de la mañana. Las administraciones se llevaron a cabo a las 6:45 de la tarde poco antes de que se apagaran las luces (7:00 de la tarde), puesto que los ratones orexina-/- exhiben unos ataques narcolépticos únicamente durante la fase de luces apagadas [Chemelli et al., 1999]. El orden de la administración fue aleatorio. Se realizaron unos registros poligráficos inmediatamente después de la administración, y se mantuvieron durante el período entero de luces apagadas (12 horas). Dos administraciones fueron separadas durante un período de 7 días (descanso). Se trató oralmente a los ratones (n=8 por lote) con modafinilo (64 mg/kg) o modafinilo (64 mg/kg) y racemato de flecainida (1 mg/kg) o racemato de flecainida solo (1 mg/kg) o vehículo.
5.2. Resultados
Las orexinas (conocidas asimismo como hipocretinas) son dos neuropéptidos hipotalámicos identificados en 1998 [Sakurai et al., 1998; De Lecea L. et al., 1998]. Se han identificado unas neuronas que contienen orexinas en las áreas hipotalámicas dorsolateral y perifornical, y estas neuronas ejercen una función clave en la alerta comportamental. Un gran conjunto de evidencias indica que la deficiencia de orexina es responsable de la patogénesis de la narcolepsia en humanos y animales [Lin et al., 1999; Chemelli et al., 1999]. Se ha demostrado recientemente que la mayoría de los fenotipos principales de ratones con expresión bloqueada de orexina son un déficit de comportamiento/motor durante el despertar y la ocurrencia, durante la fase oscura, de episodios de inicio del sueño de REM (DREM, también conocido como SOREM) - definido en el EEG, EMG y los registros de video como inicio repentino de sueño paradójico directamente del estado insomne [Anaclet et al., 2009]. De esta manera, SOREM/DREM constituye un fenotipo principal de narcolepsia de los murinos, que se observa con frecuencia en los pacientes narcolépticos [Lin et al., 20011]. Utilizando este modelo, se demostró que el modafinilo permite que persistan los episodios de DREM [Lin et al., 2008], una situación similar a aquella en la clínica en la que el modafinilo mejora la somnolencia diurna excesiva sin efecto claro en la cataplejía.
Además, como se describe en la figura 6B, el racemato de flecainida (solo), a la dosis de 1 mg/kg, no presenta ningún efecto sobre el fenotipo tipo catapléctico de DREM en los ratones Ox-/- narcolépticos.
Sin embargo, y de manera importante, los resultados descritos en la figura 6A muestran que la combinación de modafinilo/flecainida disminuye la ocurrencia de episodios de DREM.
Por lo tanto, la flecainida y el modafinilo no presentan ningún efecto significativo sobre un fenotipo tipo catapléjico de DREM cuando se usan solos, mientras que su combinación disminuye de modo importante el fenotipo tipo
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catapléjico de DREM.
Estos resultados resaltan la sinergia que existe entre la flecainida y el modafinilo, debiéndose dicha sinergia a la potenciación de la eficacia del modafinilo por la flecainida, puesto que no se aprecia ningún efecto con el modafinilo o la flecainida solos en los ratones narcolépticos.
Ejemplo 6: La combinación de modafinilo/R-flecainida es sorprendentemente más eficaz que la combinación de modafinilo/S-flecainida en el fenotipo tipo catapléjico de DREM en los ratones narcolépticos
Se utilizaron los mismos materiales y métodos que en el ejemplo 5, salvo que el racemato de flecainida ha sido reemplazado por el enantiómero de R-flecainida.
Como se describe en la figura 7, el enantiómero de R-flecainida combinado con modafinilo es más eficaz en el fenotipo de tipo catapléjico de DREM en ratones Ox-/- narcolépticos que el enantiómero de S-flecainida combinado con modafinilo.
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Listado de secuencias
<110> COMMISSARIAT A L'ENERGIE ATOMIQUE ET AUX ENERGIES ALTERNATIVES
<120> Utilización de la flecainida como un agente anticonexina y procedimiento para potenciar los efectos de un fármaco psicotrópico
<130> 365692 D32623
<150> EP13306074.9 <151> 2013-07-24
<160> 21
<170> PatentIn versión 3.5
<210> 1 <211> 205 <212> PRT <213> homo sapiens
5
10
<220>
<221> MISC_FEATURE <223> Cx23 (A6NN92)
<400> 1

Met Ser Leu Asn Tyr lie Lys Asn Phe Tyr Glu Gly Cys Val Lys Pro 15 10 15

Pro Thr Val lie Gly Gln Phe His Thr Leu Phe Phe Gly Ser lie Arg 20 25 30

lie Phe Phe Leu Gly Val Leu Gly Phe Ala Val Tyr Gly Asn Glu Ala 35 40 45

Leu His Phe lie Cys Asp Pro Asp Lys Arg Glu Val Asn Leu Phe Cys 50 55 60

Tyr Asn Gln Phe Arg Pro lie Thr Pro Gln Val Ser Phe Ser Ala Leu 65 70 75 80

Gln Leu Val lie Val Leu Val Pro Gly Ala Leu Phe His Leu Tyr Ala 85 90 95

Ala Cys Lys Ser lie Asn Gln Glu Cys lie Leu Gln Lys Pro lie Tyr 100 105 110

Thr lie lie Tyr lie Leu Ser Val Leu Leu Arg lie Ser Leu Ala Ala 115 120 125

lie Ala Phe Trp Leu Gln lie Tyr Leu Phe Gly Phe Gln Val Lys Ser 130 135 140

Leu Tyr Leu Cys Asp Ala Arg Ser Leu Gly Glu Asn Met lie lie Arg 145 150 155 160
Cys Met Val Pro Glu His Phe Glu Lys Thr lie Phe Leu lie Ala lie

165 170 175

Asn Thr Phe Thr Thr lie Thr lie Leu Leu Phe Val Ala Glu lie Phe 180 185 190

Glu lie lie Phe Arg Arg Leu Tyr Phe Pro Phe Arg Gln 195 200 205
<210>2 <211> 223 <212> PRT <213> homo sapiens
<400>2

Met Ser Trp Met Phe Leu Arg Asp Leu Leu Ser Gly Val Asn Lys Tyr 15 10 15

Ser Thr Gly Thr Gly Trp lie Trp Leu Ala Val Val Phe Val Phe Arg 20 25 30

Leu Leu Val Tyr Met Val Ala Ala Glu His Val Trp Lys Asp Glu Gln 35 40 45

Lys Glu Phe Glu Cys Asn Ser Arg Gln Pro Gly Cys Lys Asn Val Cys 50 55 60

Phe Asp Asp Phe Phe Pro lie Ser Gln Val Arg Leu Trp Ala Leu Gln 65 70 75 80

Leu He Met Val Ser Thr Pro Ser Leu Leu Val Val Leu His Val Ala 85 30 95

Tyr His Glu Gly Arg Glu Lys Arg His Arg Lys Lys Leu Tyr Val Ser 100 105 110
Pro Gly Thr Met Asp Gly Gly Leu Trp Tyr Ala Tyr Leu lie Ser Leu

115 120 125
lie Val Lys Thr Gly Phe Glu lie Gly Phe Leu Val Leu Phe Tyr Lys
5
imagen1
<210>3 <211> 226 <212> PRT <213> homo sapiens
5
<400>3
Met Asp Trp Gly Thr Leu Gln Thr lie Leu Gly Gly Val Asn 15 10
Ser Thr Ser lie Gly Lys lie Trp Leu Thr Val Leu Phe lie 20 25 30
lie Met lie Leu Val Val Ala Ala Lys Glu Val Trp Gly Asp 35 40 45
Ala Asp Phe Val Cys Asn Thr Leu Gln Pro Gly Cys Lys Asn 50 55 60
Tyr Asp His Tyr Phe Pro lie Ser His lie Arg Leu Trp Ala 65 70 75
Leu He Phe Val Ser Thr Pro Ala Leu Leu Val Ala Met His 85 90
Tyr Arg Arg His Glu Lys Lys Arg Lys Phe lie Lys Gly Glu 100 105 110
Ser Glu Phe Lys Asp lie Glu Glu lie Lys Thr Gln Lys Val 115 120 125
Glu Gly Ser Leu Trp Trp Thr Tyr Thr Ser Ser lie Phe Phe 130 135 140
lie Phe Glu Ala Ala Phe Met Tyr Val Phe Tyr Val Met Tyr 145 150 155
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Thr Val Asp
Val Phe Met 195
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Cys
Phe Val Ser Arg Pro Thr Glu Lys Thr Val
180
185 190
lie
Ala Val Ser Gly lie Cys lie Leu Leu Asn
200 205
Tyr
Leu Leu lie Arg Tyr Cys Ser Gly Lys Ser
215 220
Pro Val 225
<210>4 <211> 261 <212> PRT <213> homo sapiens
Lys His 15
Phe Arg Glu Gln Val Cys
Leu Gln 80
Val Ala 95
lie Lys
Arg lie
Arg Val
Asp Gly 160
Pro Asn 175
Phe Thr
Val Thr
Lys Lys
<400>4
imagen2
<210>5 <211> 279 <212> PRT <213> homo sapiens
Lys His 15
Phe Arg Glu Gln Val Cys
Leu Gln 80
Val Ala 95
Lys Arg
Arg Ile
Arg lie
Asn Gly 160
Pro Asn 175
Phe Thr
Val Ala
Lys Arg
Ser Lys 240
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<220>
<221> MISC_FEATURE <223> Cx30.2 (NP_853516.1)
5
<400>5
Met Cys Gly Arg Phe Leu Arg Arg Leu Leu Ala Glu Glu Ser Arg Arg
15 10
15
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Gly Phe Arg 30
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Asp Glu Gln
Ser Glu Phe Val Cys His Thr Gln Gln Pro Gly Cys Lys 50 55 60
Ala Ala Cys
Phe Asp Ala Phe His Pro Leu Ser Pro Leu Arg Phe Trp 65 70 75
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Val lie Leu Val Ala Val Pro Ser Ala Leu Tyr Met Gly 85 90
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Pro Gly Ala
Gly Ser Leu Arg Leu Leu Trp Ala Tyr Val Ala Gln Leu 130 135 140
Gly Ala Arg
Leu Val Leu Glu Gly Ala Ala Leu Gly Leu Gln Tyr His 145 150 155
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lie Phe Leu 190
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Thr Phe Leu
Glu Leu Val Leu Leu Gly Leu Gly Arg Trp Trp Arg Thr 210 215 220
Trp Lys His
Lys Ser Ser Ser Ser Lys Tyr Phe Leu Thr Ser Glu Ser 225 230 235
Thr Arg Arg 240
His Lys Lys Ala Thr Asp Ser Leu Pro Val Val Glu Thr 245 250
Lys Glu Gln 255
Phe Gln Glu Ala Val Pro Gly Arg Ser Leu Ala Gln Glu
Lys Gln Arg
imagen3
<210>6
5 <211> 266
<212> PRT <213> homo sapiens
<220>
10 <221> MISC_FEATURE
<223> Cx30.3 (NP_694944.1)
<400>6

Met Asn Trp Ala Phe Leu Gln Gly Leu Leu Ser Gly Val Asn Lys Tyr 15 10 15

Ser Thr Val Leu Ser Arg lie Trp Leu Ser Val Val Phe lie Phe Arg 20 25 30

Val Leu Val Tyr Val Val Ala Ala Glu Glu Val Trp Asp Asp Glu Gln 35 40 45
Lys Asp Phe Val Cys Asn Thr Lys Gln Pro Gly Cys Pro Asn Val Cys

50 55 60

Tyr Asp Glu Phe Phe Pro Val Ser His Val Arg Leu Trp Ala Leu Gln 65 70 75 80

Leu lie Leu Val Thr Cys Pro Ser Leu Leu Val Val Met His Val Ala 85 90 95

Tyr Arg Glu Glu Arg Glu Arg Lys His His Leu Lys His Gly Pro Asn 100 105 110

Ala Pro Ser Leu Tyr Asp Asn Leu Ser Lys Lys Arg Gly Gly Leu Trp 115 120 125

Trp Thr Tyr Leu Leu Ser Leu lie Phe Lys Ala Ala Val Asp Ala Gly 130 135 140

Phe Leu Tyr lie Phe His Arg Leu Tyr Lys Asp Tyr Asp Met Pro Arg 145 150 155 160

Val Val Ala Cys Ser Val Glu Pro Cys Pro His Thr Val Asp Cys Tyr 165 170 175

lie Ser Arg Pro Thr Glu lys Lys Val Phe Thr Tyr Phe Met Val Thr ISO 185 190

Thr Ala Ala lie Cys lie Leu Leu Asn Leu Ser Glu Val Phe Tyr Leu 195 200 205

Val Gly Lys Arg Cys Met Glu lie Phe Gly Pro Arg His Arg Arg Pro 210 215 220

Arg Cys Arg Glu Cys Leu Pro Asp Thr Cys Pro Pro Tyr Val Leu Ser 225 230 235 240

Gln Gly Gly His Pro Glu Asp Gly Asn Ser Val Leu Met Lys Ala Gly 245 250 255

Ser Ala Pro Val Asp Ala Gly Gly Tyr Pro 260 265
<210>7
5 <211> 270
<212> PRT <213> homo sapiens
<220>
10 <221> MISC_FEATURE
<223> Cx31 (NP_001005752.1)
<400>7

Met Asp Trp Lys Thr Leu Gln Ala Leu Leu Ser Gly Val Asn Lys Tyr 15 10 15

Ser Thr Ala Phe Gly Arg lie Trp Leu Ser Val Val Phe Val Phe Arg 20 25 30

Val Leu Val Tyr Val Val Ala Ala Glu Arg Val Trp Gly Asp Glu Gln 35 40 45

Lys Asp Phe Asp Cys Asn Thr Lys Gln Pro Gly Cys Thr Asn Val Cys 50 55 60

Tyr Asp Asn Tyr Phe Pro lie Ser Asn lie Arg Leu Trp Ala Leu Gln 65 70 75 80

Leu lie Phe Val Thr Cys Pro Ser Leu Leu Val lie Leu His Val Ala 85 90 95

Tyr Arg Glu Glu Arg Glu Arg Arg His Arg Gln Lys His Gly Asp Gln 100 105 110

Cys Ala Lys Leu Tyr Asp Asn Ala Gly Lys Lys His Gly Gly Leu Trp 115 120 125

Trp Thr Tyr Leu Phe Ser Leu lie Phe Lys Leu lie lie Glu Phe Leu 130 135 140

Phe Leu Tyr Leu Leu His Thr Leu Trp His Gly Phe Asn Met Pro Arg 145 150 155 160

Leu Val Gln Cys Ala Asn Val Ala Pro Cys Pro Asn lie Val Asp Cys 165 170 175

Tyr lie Ala Arg Pro Thr Glu Lys Lys lie Phe Thr Tyr Phe Met Val 180 185 190

Gly Ala Ser Ala Val Cys lie Val Leu Thr lie Cys Glu Leu Cys Tyr 195 200 205

Leu lie Cys His Arg Val Leu Arg Gly Leu His Lys Asp Lys Pro Arg 210 215 220

Gly Gly Cys Ser Pro Ser Ser Ser Ala Ser Arg Ala Ser Thr Cys Arg 225 230 235 240

Cys His His Lys Leu Val Glu Ala Gly Glu Val Asp Pro Asp Pro Gly 245 250 255

Asn Asn Lys Leu Gln Ala Ser Ala Pro Asn Leu Thr Pro lie 260 265 270
<210>8
5 <211> 273
<212> PRT <213> homo sapiens
<220>
10 <221> MISC_FEATURE
<223> Cx31.1 (NP_005259.1)
<400>8

Met Asn Trp Ser lie Phe Glu Gly Leu Leu Ser Gly Val Asn Lys Tyr 15 10 15

Ser Thr Ala Phe Gly Arg lie Trp Leu Ser Leu Val Phe lie Phe Arg 20 25 30

Val Leu Val Tyr Leu Val Thr Ala Glu Arg Val Trp Ser Asp Asp His 35 40 45

Lys Asp Phe Asp Cys Asn Thr Arg Gln Pro Gly Cys Ser Asn Val Cys 50 55 €0

Phe Asp Glu Phe Phe Pro Val Ser His Val Arg Leu Trp Ala Leu Gln 65 70 75 80

Leu lie Leu Val Thr Cys Pro Ser Leu Leu Val Val Met His Val Ala 85 90 95

Tyr Arg Glu Val Gln Glu Lys Arg His Arg Glu Ala His Gly Glu Asn 100 105 110

Ser Gly Arg Leu Tyr Leu Asn Pro Gly Lys Lys Arg Gly Gly Leu Trp 115 120 125

Trp Thr Tyr Val Cys Ser leu Val Phe Lys Ala Ser Val Asp lie Ala 130 135 140

Phe Leu Tyr Val Phe His Ser Phe Tyr Pro Lys Tyr lie Leu Pro Pro 145 150 155 160

Val Val Lys Cys His Ala Asp Pro Cys Pro Asn lie Val Asp Cys Phe 165 170 175

lie Ser Lys Pro Ser Glu Lys Asn lie Phe Thr Leu Phe Met Val Ala 180 185 190

Thr Ala Ala lie Cys lie Leu Leu Asn Leu Val Glu Leu lie Tyr Leu 195 200 205

Val Ser Lys Arg Cys His Glu Cys Leu Ala Ala Arg Lys Ala Gln Ala 210 215 220

Met Cys Thr Gly His His Pro His Gly Thr Thr Ser Ser Cys Lys Gln 225 230 235 240

Asp Asp Leu Leu Ser Gly Asp Leu lie Phe Leu Gly Ser Asp Ser His 245 250 255

Pro Pro Leu Leu Pro Asp Arg Pro Arg Asp His Val Lys Lys Thr lie 260 265 270
Leu
<210>9
5 <211> 294
<212> PRT <213> homo sapiens
<220>
10 <221> misc_feature
<223> Cx31.9 (NP_689343.3)

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Composición terapéutica que comprende flecainida y por lo menos un fármaco psicotrópico, en la que dicho fármaco psicotrópico es el modafinilo.
  2. 2. Composición terapéutica según la reivindicación 1, para su utilización para tratar somnolencia diurna excesiva (EDS), trastornos del sueño, tiempo de sueño insuficiente, apnea del sueño central, narcolepsia (con o sin cataplejía), apnea/hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS), hipersomnia idiopática, síndrome de Kleine-Levin, trastornos del ritmo circadiano, trastorno del sueño por trabajo por turnos, desfase horario, trastornos tras restricción del sueño o privación del sueño (trastornos de atención, trastornos de estado de alerta, adormecimiento), síndrome de las piernas inquietas (RLS) y trastornos del movimiento periódico de las extremidades (PLMD), insomnio, parasomnia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastorno de estrés postraumático (PTSD), trastornos asociados comúnmente a somnolencia o adormecimiento (tales como enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular, trastornos neuromusculares o trastornos estructurales del cerebro, trastornos respiratorios, insuficiencia renal crónica, insuficiencia hepática, trastornos reumatológicos), somnolencia inducida por medicamentos (debida a benzodiacepinas, barbitúricos, pastillas para dormir, antidepresivos, antipsicóticos...), trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, acúfenos, depresión, malestar general, demencia, trastorno bipolar, obesidad, hiperfagia, episodio maníaco, trastorno obsesivo-compulsivo, senilidad, dependencia o adicción (a juegos, fármacos, alcohol, tabaco, etc.), incontinencia fecal o urinaria, eyaculación precoz, disnea y fatiga que se deben particularmente al cáncer, trastornos neurodegenerativos, menopausia, lesiones traumáticas del cerebro, infección viral o posmielitis, o a la fibromialgia.
  3. 3. Composición terapéutica según la reivindicación 1 o 2, para su utilización para aumentar la memoria de sujetos sanos y/o para mantenerlos despiertos durante períodos de tiempo de larga duración.
  4. 4. Composición terapéutica según la reivindicación 1 o 2, para su utilización para tratar la cataplejía en pacientes narcolépticos.
  5. 5. Composición terapéutica según la reivindicación 1 o 2, para su utilización para tratar la somnolencia o el adormecimiento asociados a la enfermedad de Parkinson.
  6. 6. Composición terapéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha flecainida es el enantiómero R de fórmula:
    imagen1
  7. 7. Producto de combinación que comprende flecainida y modafinilo, para su utilización simultánea, separada o escalonada para prevenir y/o tratar somnolencia diurna excesiva (EDS), trastornos del sueño, tiempo de sueño insuficiente, apnea del sueño central, narcolepsia (con o sin cataplejía), apnea/hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS), hipersomnia idiopática, síndrome de Kleine-Levin, trastornos del ritmo circadiano, trastorno del sueño por trabajo por turnos, desfase horario, trastornos tras restricción del sueño o privación del sueño (trastornos de atención, trastornos de estado de alerta, adormecimiento), síndrome de las piernas inquietas (RLS) y trastornos del movimiento periódico de las extremidades (PLMD), insomnio, parasomnia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastorno por estrés postraumático (PTSD), trastornos asociados comúnmente a somnolencia o adormecimiento (tales como enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular, trastornos neuromusculares o trastornos estructurales del cerebro, trastornos respiratorios, insuficiencia renal crónica, insuficiencia hepática, trastornos reumatológicos), somnolencia inducida por medicamentos (debida a benzodiacepinas, barbitúricos, pastillas para dormir, antidepresivos, antipsicóticos.), trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, acúfenos, depresión, malestar general, demencia, trastorno bipolar, obesidad, hiperfagia, episodio maníaco, trastorno obsesivo-compulsivo, senilidad, dependencia o adicción (a juegos, fármacos, alcohol, tabaco, etc.), incontinencia fecal o urinaria, eyaculación precoz, disnea y fatiga, que se deben particularmente al cáncer, trastornos neurodegenerativos, menopausia, lesiones traumáticas del cerebro, infección viral o posmielitis, o a la fibromialgia.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
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    45
    50
    55
  8. 8. Producto de combinación según la reivindicación 7, para su utilización para aumentar la memoria de sujetos sanos y/o para mantenerlos despiertos durante períodos de tiempo de larga duración.
  9. 9. Producto de combinación según la reivindicación 7, para su utilización para tratar la cataplejía en los pacientes narcolépticos.
  10. 10. Producto de combinación según la reivindicación 7, para su utilización para tratar la somnolencia o el adormecimiento asociados a la enfermedad de Parkinson.
  11. 11. Producto de combinación según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que dicha flecainida es el enantiómero R de fórmula:
    imagen2
  12. 12. Flecainida para su utilización como un agente anticonexina, para potenciar los efectos del modafinilo para aumentar la eficacia y/o la seguridad y/o la duración de la acción del modafinilo en pacientes que padecen cualquiera de entre somnolencia diurna (EDS), trastornos del sueño, tiempo de sueño insuficiente, apnea del sueño central, narcolepsia (con o sin cataplejía), apnea/hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS), hipersomnia idiopática, síndrome de Kleine-Levin, trastornos del ritmo circadiano, trastorno del sueño por trabajo por turnos, desfase horario, trastornos tras restricción del sueño o privación del sueño (trastornos de atención, trastornos de estado de alerta, adormecimiento), síndrome de las piernas inquietas (RLS) y trastornos del movimiento periódico de las extremidades (PLMD), insomnio, parasomnia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastorno por estrés postraumático (PTSD), trastornos asociados comúnmente a somnolencia o adormecimiento (tales como enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular, trastornos neuromusculares o trastornos estructurales del cerebro, trastornos respiratorios, insuficiencia renal crónica, insuficiencia hepática, trastornos reumatológicos), somnolencia inducida por medicamentos (debida a benzodiacepinas, barbitúricos, pastillas para dormir, antidepresivos, antipsicóticos...), trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, acúfenos, depresión, malestar general, demencia, trastorno bipolar, obesidad, hiperfagia, episodio maníaco, trastorno obsesivo-compulsivo, senilidad, dependencia o adicción (a juegos, fármacos, alcohol, tabaco, etc.), incontinencia fecal o urinaria, eyaculación precoz, disnea y fatiga, que se deben particularmente al cáncer, trastornos neurodegenerativos, menopausia, lesiones traumáticas del cerebro, infección viral o posmielitis, o a la fibromialgia.
  13. 13. Flecainida para su utilización según la reivindicación 12, para potenciar el efecto de mejora de la memoria y/o de despertar del modafinilo en pacientes que padecen cualquiera de entre somnolencia diurna (EDS), trastornos del sueño, tiempo de sueño insuficiente, apnea del sueño central, narcolepsia (con o sin cataplejía), apnea/hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS), hipersomnia idiopática, síndrome de Kleine-Levin, trastornos del ritmo circadiano, trastorno del sueño por trabajo por turnos, desfase horario, trastornos tras restricción del sueño o privación del sueño (trastornos de atención, trastornos de estado de alerta, adormecimiento), síndrome de las piernas inquietas (RLS) y trastornos del movimiento periódico de las extremidades (PLMD), insomnio, parasomnia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastorno por estrés postraumático (PTSD), trastornos asociados comúnmente a somnolencia o adormecimiento (tales como enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular, trastornos neuromusculares o trastornos estructurales del cerebro, trastornos respiratorios, insuficiencia renal crónica, insuficiencia hepática, trastornos reumatológicos), somnolencia inducida por medicamentos (debida a benzodiacepinas, barbitúricos, pastillas para dormir, antidepresivos, antipsicóticos.), trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, acúfenos, depresión, malestar general, demencia, trastorno bipolar, obesidad, hiperfagia, episodio maníaco, trastorno obsesivo-compulsivo, senilidad, dependencia o adicción (a juegos, fármacos, alcohol, tabaco, etc.), incontinencia fecal o urinaria, eyaculación precoz, disnea y fatiga, que se deben particularmente al cáncer, trastornos neurodegenerativos, menopausia, lesiones traumáticas del cerebro, infección viral o posmielitis, o a la fibromialgia.
  14. 14. Flecainida para su utilización según la reivindicación 12, para potenciar el efecto de mejora de la memoria y/o de despertar del modafinilo en pacientes que padecen la enfermedad de Parkinson asociada a somnolencia o adormecimiento.
  15. 15. Flecainida para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en la que dicha flecainida es el enantiómero R de fórmula:
    5
    imagen3
    70 140 280
    Flecainida (|JM)
    Viabilidad (%) o
    funcionalidad de las uniones de brecha (%)
    o
    en
    o
    en
    o
    o
    o ___i
    o -
    imagen4
    -V- Cx40 O Cx26
    -O- Cx43 -n- Cx30
    — Viabilidad Cx32
    Cx26 Cx30 Cx32 Cx40 Cx43
    Funcionalidad de las uniones de brecha (%)
    imagen5
    □ ID
    £D
    >' _ §■ ® CD
    ° o ° 3 -Q
    CD C
    5
    Q, u
    CD
    03-
    Q.
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    NO
    00
    o
    o
    o
    o
    o
    (Q
    c
    -5 0)
    Duración de la vigilia (min)
    imagen6
    en co
    Vehículo
    Flecainida 1
    imagen7
    imagen8
    Duración de la vigilia (min)
    imagen9
    Vehículo
    imagen10
    co
    imagen11
    imagen12
    >
    ro m nj 2
    NJ
    O
    00
    ro
    ro
    CD
    Figura 2
    Puntuación para la alternación
    Vehículo
    imagen13
    Flecainida 1
    Modafinilo 64 ■
    imagen14
    Modafinilo 64 + Flecainida 1
    —I
    imagen15
    * ■
    imagen16
    Modafinilo 128
    h8'0
    Actividad locomotora (Unidades arbitrarias)
    Figura 4
    -¿v Modafinilo 64 + Flecainida 1
    imagen17
    O I I I
    o o o
    00 C\J CO
    Tiempo (minutos)
    200-24CH
    imagen18
    imagen19
    imagen20
    Figura 6
    Modafimlo 64 + Flecaimda 1
    -*■ Modafim o 64
    o■ Vehículo
    Horas postratamiento
    Flecaimda 1
    -o- Vehículo
    "o 10-
    Horas postratamiento
    imagen21
    Figura 7
    Modafimlo 64 + S-Flecaimda 1
    Modafinilo 64 + R-Flecaimda 1
    -o- Vehículo
    15-
    0
    =3
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    E
    **
    -L #### **
    ###
    **
    ##
    # ###
    Horas postratamiento
    ANOVA bidireccional, medidas repetidas por ambos factores
    p<0,05 contra Vehículo
    #p<0,05 contra Modafinilo 64
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