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WO2018135932A2 - Hmg-coa 환원효소 억제제 및 클로피도그렐을 포함하는 복합제제 - Google Patents

Hmg-coa 환원효소 억제제 및 클로피도그렐을 포함하는 복합제제 Download PDF

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WO2018135932A2
WO2018135932A2 PCT/KR2018/001033 KR2018001033W WO2018135932A2 WO 2018135932 A2 WO2018135932 A2 WO 2018135932A2 KR 2018001033 W KR2018001033 W KR 2018001033W WO 2018135932 A2 WO2018135932 A2 WO 2018135932A2
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pharmaceutically acceptable
clopidogrel
hmg
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백남현
최민수
김자영
우지영
성승규
송영준
서기수
허운
정태성
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Dong Wha Pharm Co Ltd
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Dong Wha Pharm Co Ltd
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    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats

Definitions

  • the present invention relates to a combination formulation comprising a separator containing clopidogrel, HMG-CoA reductase inhibitor and a hydrophobic compound. Specifically, the present invention relates to a complex preparation for preventing or treating cardiovascular diseases, including clopidogrel and HMG-CoA reductase inhibitor, which has excellent storage stability by using a separator containing a hydrophobic compound.
  • HMG-CoA reductase inhibitors have been used as drugs to treat hyperlipidemia for decades. These active ingredients have the effect of lowering total cholesterol and LDL (Low Density Lipoprotein) cholesterol in the human body and raising HDL (High Density Lipoprotein) cholesterol levels.
  • HMG-CoA reductase inhibitors reduce the production of cholesterol by inhibiting HMG-CoA reductase activity in the early stages of HMG-CoA conversion to mevalonate during cholesterol biosynthesis and increase the number of LDL receptors to compensate for this. It takes effect by taking more LDL from the blood and lowering the LDL concentration in the blood.
  • HMG-CoA reductase inhibitors include simvastatin (US Pat. No.
  • HMG-CoA reductase inhibitors A problem with HMG-CoA reductase inhibitors is that they degrade readily in certain environments, especially in acidic environments. As a result, HMG-CoA reductase inhibitors are not easy to formulate with other acidic active ingredients or acid salt substituents, thus reducing the preparation and storage stability of the complex preparations.
  • Representative acid decomposition products include (3R, 5S) lactones (hereinafter referred to as "lactones”), which are produced by the oxidation of hydroxyl groups adjacent to carbon-carbon double bonds in ketone functional groups in an acidic environment.
  • Thrombus is a blood vessel formed by the interaction of platelets and plasma coagulation factors to cause atherosclerosis.
  • Clopidogrel (5-methyl- ⁇ - (4,5,6,7, -tetrahydro [2,3-c] thienopyridyl) (2-chlorophenyl) acetate) (US Pat. No. 6,504,030) is a thrombus forming agent. It directly inhibits the binding of ADP to the Adenosine Diphosphate (ADP) receptor, which is known to play an important role, and directly inhibits ADP activation of the glycoprotein GPIIb / IIa complex, thereby inhibiting platelet aggregation. Specifically inhibit. Therefore, clopidogrel is used for the prevention and treatment of thromboembolism such as stroke or myocardial infarction.
  • ADP Adenosine Diphosphate
  • Clopidogrel free base is an oil component with low solubility and difficulty in formulating solids.It is difficult to maintain high purity and low stability.
  • Clopidogrel is generally used in pharmaceutical preparations such as hydrogen sulfate, hydrochloride, napadisilate, besylate, acetate, and naphthalene. It is used in the form substituted by acid salts, such as a sulfonate.
  • Representative acid salts, clopidogrel hydrogen sulphate are prepared using concentrated strong acids during the preparation for acid salt substitution. At this time, due to the acidic material used has a strong acidic characteristics. Such acidic properties make it difficult to formulate complex formulations due to the negative effect on the stability of the complex formulations due to interaction with other active ingredients when prepared as a complex formulation.
  • HMG-CoA reductase inhibitor and clopidogrel can simultaneously show the effects of each drug, effectively treating cardiovascular diseases of various causes, increasing the ease of taking than individual preparations, and synergistic effects from combination administration.
  • HMG-CoA reductase inhibitors which stably deteriorate in an acidic environment, have limitations in complex formulation with clopidogrel.
  • Patent Document 1 US Patent No. 4,448,784
  • Patent Document 2 US Patent No. 4,231,938
  • Patent Document 3 US Patent No. 3,983,140
  • Patent Document 4 US Patent No. 4,450,171
  • Patent Document 5 US Patent No. 5,260,440
  • Patent Document 6 US Patent No. 6,218,403
  • Patent Document 7 US Patent No. 5,627,176
  • Patent Document 8 US Patent No. 7,842,807
  • Patent Document 9 US Patent No. 5,856,336
  • Patent Document 10 US Patent No. 6,504,030
  • Patent Document 11 US Patent No. 5,082,859
  • Patent Document 12 US Patent No. 4,863,957
  • Patent Document 13 US Patent No. 4,925,852
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing a composite formulation comprising a clopidogrel and HMG-CoA reductase inhibitor as an active ingredient, comprising a separation membrane containing a hydrophobic compound.
  • the present invention provides pharmaceutically acceptable acid salts of clopidogrel, optical isomers thereof, hydrates or solvates thereof or mixtures thereof; HMG-CoA reductase inhibitors, pharmaceutically acceptable salts thereof, optical isomers thereof, hydrates or solvates thereof or mixtures thereof; And it provides a composite formulation comprising a separator containing a hydrophobic compound.
  • Pharmaceutically acceptable acid salts of the clopidogrel, optical isomers thereof, hydrates or solvates thereof or mixtures thereof in the complex formulations of the present invention; And HMG-CoA reductase inhibitors, pharmaceutically acceptable salts thereof, optical isomers thereof, hydrates or solvates thereof or mixtures thereof are physically separated from each other by the separator and may not be in contact with each other.
  • the combination preparation according to the present invention is excellent in storage stability by preventing the deterioration of the stability of HMG-CoA by protons (H + ) derived from clopidogrel acid salt, can be used as a useful combination preparation for cardiovascular disease prevention or treatment.
  • the co-formulation of the present invention comprises a first active ingredient compartment comprising a first active ingredient; Separation membrane containing a hydrophobic compound; And a second active ingredient compartment comprising a second active ingredient.
  • the separation membrane separates the first active ingredient compartment and the second active ingredient compartment and prevents the first active ingredient and the second active ingredient from contacting each other, thereby inhibiting the deterioration of the stability of the HMG-CoA reductase inhibitor caused by the acid salt of clopidogrel. It can play a role.
  • the first and second active ingredients are different from each other, the first and second active ingredients are i) pharmaceutically acceptable acid salts of clopidogrel, optical isomers thereof, hydrates or solvates thereof or mixtures thereof or ii) HMG-CoA reductase inhibitors, pharmaceutically acceptable salts thereof, optical isomers thereof, hydrates or solvates thereof, or mixtures thereof.
  • the combination preparation of the present invention comprises a first active ingredient-containing layer comprising a first active ingredient; Separator layer containing a hydrophobic compound; And a second active ingredient-containing layer containing a second active ingredient, wherein the first and second active ingredients are different from each other, wherein the first and second active ingredients are i) pharmaceutically acceptable acid salts of clopidogrel, Any of its optical isomers, hydrates or solvates thereof or mixtures thereof, or ii) HMG-CoA reductase inhibitors, pharmaceutically acceptable salts thereof, optical isomers thereof, hydrates or solvates thereof or mixtures thereof It relates to a combination formulation that is.
  • the present invention comprises a first active ingredient containing layer; A second active ingredient-containing layer; And a separator layer including a hydrophobic separator existing between the first active ingredient-containing layer and the second active ingredient-containing layer.
  • the present invention provides a composition comprising: a) a first layer comprising a first active ingredient; b) a second layer comprising a separator containing a hydrophobic compound formed on said first layer; And c) a third layer comprising a second active ingredient, wherein the first active ingredient and the second active ingredient of the first layer and the third layer may be different from each other.
  • the first active ingredient and the second active ingredient may be physically separated by the separator and may not be in contact with each other.
  • "physically separated” refers to a state in which a plurality of active ingredients are separated from each other so that interaction with each other does not occur when the formulation is stored.
  • the combination preparation of the present invention is excellent in storage stability by preventing the degradation of HMG-CoA by protons derived from clopidogrel acid salt by physically separating each active ingredient.
  • the composite formulation of the present invention may further include a coating layer between the active ingredient layer and the separator layer.
  • the coating layer may be formed on either layer of the first or second active ingredient layer, or may be formed on both the first and second active ingredient layers.
  • the additionally included coating layer may include a coating base generally used in the art, specifically povidone, copovidone, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxy propyl cellulose, hydroxypropylmethyl It may include, but is not limited to, one or more materials of cellulose, hydroxypropylethylcellulose, gelatin, gum.
  • Said first and second active ingredients are i) pharmaceutically acceptable acid salts of clopidogrel, optical isomers thereof, hydrates or solvates thereof or mixtures thereof or ii) HMG-CoA reductase inhibitors, pharmaceutically acceptable Salts, optical isomers thereof, hydrates or solvates thereof, or mixtures thereof.
  • the co-formulation of the present invention includes a first layer of an uncoated form comprising a first active ingredient; A second layer of the separator containing a hydrophobic compound coated on the first layer; And it may be a tablet consisting of a third layer comprising a second active ingredient coated on the separator layer, the first layer may be a mixture of the first active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the uncoated first layer comprises an inert core comprising a pharmaceutically acceptable carrier; It may include a first active ingredient-containing layer formed on the inactive core.
  • the uncoated first layer may be formed by mixing a pharmaceutically acceptable carrier and a first active ingredient.
  • the tablet may be a multilayer tablet.
  • the purification of the present invention comprising a separator containing a hydrophobic compound is very low in the amount of lactone analogue and total analogue, the acid degradation product of the HMG-CoA reductase inhibitor, the storage stability Very good (Table 7, FIG. 1 and FIG. 2).
  • the pharmaceutically acceptable carrier refers to pharmaceutically acceptable excipients, binders, disintegrants, glidants generally used in the art, for example, excipients are lactose, microcrystalline cellulose, silica Digested microcrystalline cellulose, silicic anhydride, calcium phosphate, deltrin, dextrose, dextrate, mannitol, maltose, sorbitol, sucrose or mixtures thereof;
  • the binder may be povidone, copovidone, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, gelatin, gum or mixtures thereof;
  • Disintegrants include crospovidone, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, pregelatinized starch, grain starch or mixtures thereof;
  • Glidants may include, but are not limited to, any one or more of magnesium stearate, stearic acid, talc, sodium stearyl fumarate, sodium lauryl s
  • the co-formulation of the present invention may include an inert core including a pharmaceutically acceptable carrier; A first active ingredient-containing layer formed on the inactive core; A separator layer containing a hydrophobic compound formed on the first active ingredient-containing layer; And a second active ingredient layer including a second active ingredient formed on the separator layer, wherein the inactive core and the first active ingredient may be mixed together.
  • the second active ingredient is an HMG-CoA reductase inhibitor, a pharmaceutical thereof Acceptable salts, optical isomers thereof, hydrates or solvates thereof, or mixtures thereof.
  • the first active ingredient is an HMG-CoA reductase inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an optical isomer thereof, a hydrate or solvate thereof, or a mixture thereof
  • the second active ingredient is a pharmaceutically acceptable acid salt of clopidogrel.
  • the first active ingredient may be an acid salt of clopidogrel
  • the second active ingredient may be an HMG-CoA reductase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and may be rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the co-formulation of the present invention comprises a first particle comprising a first active ingredient; Separators containing hydrophobic compounds; And a second particle comprising a second active ingredient, wherein the first and second active ingredients are different from each other, wherein the first and second active ingredients are i) pharmaceutically acceptable acid salts of clopidogrel, optical Isomers, hydrates or solvates thereof or mixtures thereof or ii) HMG-CoA reductase inhibitors, pharmaceutically acceptable salts thereof, optical isomers thereof, hydrates or solvates thereof or mixtures thereof It relates to a phosphorus complex preparation.
  • the separation membrane containing the hydrophobic material may serve to prevent the contact and permeation of the first active ingredient and the second active ingredient by separating the first particles and the second particles.
  • the first and second particles may be in the form of powders, pellets, granules or tablets, and they may be in the same or different particle forms.
  • the first and second particles may be all powders, all pellets, all granules, all tablets, one pellet and the other granules, powders or tablets, but are not limited thereto. It can be adjusted as needed.
  • the co-formulation may include: first particles including a first active ingredient; Separators containing hydrophobic compounds; And it may be a capsule comprising a second particle comprising a second active ingredient.
  • the capsule may be present in a state in which the first particles and the second particles are separated from each other in the capsule without including a separation membrane by including a separator.
  • the separator may be formed on any one of the first and second particles, and may be formed on both the first and second particles.
  • the particles may be pellets, the pellets may be formed by coating the active ingredient on the inert pellets.
  • the co-formulation of the present invention may include an inert pellet including a pharmaceutically acceptable carrier; First particles comprising a first active ingredient formed on the pellet; A separator containing a hydrophobic compound formed on the first particles; And a second particle physically separated from the first particle and including the second active ingredient.
  • the second particle may be a powder of the second active ingredient, or the second particle may include the second active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the capsule may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier together with the first and second particles.
  • the pharmaceutically acceptable carrier refers to pharmaceutically acceptable excipients, binders, disintegrants, glidants generally used in the art, and specific examples thereof are as described above.
  • the co-formulation of the present invention comprises a first particle comprising a first active ingredient formed on an inert pellet comprising a pharmaceutically acceptable carrier; A second particle comprising a second active ingredient formed on an inert pellet comprising a pharmaceutically acceptable carrier; And a separator formed on any one or more particles of the first or second particles, wherein the separator is formed on both the first and second particles or on only one selected from the first and second particles.
  • the complex preparation of the present invention may include particles including a first active ingredient, a second active ingredient, and a separator which prevents contact between the first active ingredient and the second active ingredient and comprises a hydrophobic compound.
  • the first layer containing the first active ingredient; Particles may include a second layer including the second active ingredient and a separator existing between the first layer and the second layer.
  • the combination preparation of the present invention comprises a first layer comprising a first active ingredient formed on an inert pellet comprising a pharmaceutically acceptable carrier; A second layer comprising a second active ingredient formed on an inert pellet comprising a pharmaceutically acceptable carrier; And it may be a capsule comprising a particle comprising a separator present between the first layer and the second layer.
  • the second active ingredient is an HMG-CoA reductase inhibitor, a pharmaceutical thereof Acceptable salts, optical isomers thereof, hydrates or solvates thereof, or mixtures thereof.
  • the first active ingredient is an HMG-CoA reductase inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an optical isomer thereof, a hydrate or solvate thereof, or a mixture thereof
  • the second active ingredient is a pharmaceutically acceptable acid salt of clopidogrel.
  • the first active ingredient may be an acid salt of clopidogrel
  • the second active ingredient may be an HMG-CoA reductase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and may be rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the capsule of the present invention including a membrane containing a hydrophobic compound has a very low storage stability due to a very low amount of the lactone analog and the total analog, which are an acid decomposition product of the HMG-CoA reductase inhibitor. Excellent (Table 8, FIG. 3 and FIG. 4).
  • the first and second particles may comprise one or more pharmaceutically acceptable carriers, the carriers being mixed with the first and second particles or as cores of the first and second active ingredients. May exist.
  • the carrier is not particularly limited in kind and may be the same as or different from each other.
  • excipients for example, it refers to pharmaceutically acceptable excipients, binders, disintegrants, glidants, specifically excipients are lactose, microcrystalline cellulose, microcrystalline silicon cellulose, silicic anhydride, calcium phosphate, dextrin, dextrose, dextrate , Mannitol, maltose, sorbitol, sucrose or mixtures thereof;
  • the binder may be povidone, copovidone, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, gelatin, gum or mixtures thereof;
  • Disintegrants include crospovidone, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, pregelatinized starch, grain starch or mixtures thereof;
  • the glidant may be any one or more materials of magnesium stearate, stearic acid, talc, sodium stearyl fumarate, sodium lauryl sulfate, poloxamer or mixtures thereof,
  • Clopidogrel a pharmacologically active ingredient used in the present invention, is a drug used for the prevention and treatment of cardiovascular diseases such as stroke, myocardial infarction, and atherosclerosis, and directly inhibits ADP binding to the ADP receptor and glycoprotein GPIIb. Direct inhibition of ADP activation of the / IIa complex specifically inhibits platelet aggregation.
  • Clopidogrel that can be used as an active ingredient of the present invention refers to pharmaceutically acceptable acid salts of clopidogrel, optical isomers thereof, hydrates or solvates thereof, or mixtures thereof, and specifically clopidogrel hydrogen sulfate, hydrochloride, napadisil.
  • Acid salts of acid salts besylate salts, bromate salts, taurocholine salts or acetates, optical isomers thereof, and hydrates or solvates thereof, but are not limited thereto.
  • the pharmaceutically acceptable acid salt of the clopidogrel, the optical isomer thereof, the hydrate or solvate thereof, or a mixture thereof may be included in the form of clopidogrel at 75 mg to 300 mg per formulation, granules, pellets, tablets, films It may be prepared and used in a pharmaceutically acceptable form.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor of the present invention is a drug for treating and preventing hyperlipidemia and atherosclerosis by lowering the concentration of lipoprotein or lipid in blood.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor refers to an HMG-CoA reductase inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an optical isomer thereof, a hydrate or solvate thereof, or a mixture thereof, and specifically, rosuva Statins, atorvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin, mevastatin, lavastatin, fluvastatin, ceravastatin, pitavastatin, vervastatin, dalvastatin, glenvastatin, pharmaceutically acceptable salts thereof, their At least one selected from the group consisting of optical isomers, hydrates or solvates thereof, and mixtures thereof, and more specifically rosuvastatin, atorvastatin, pravastatin, fluvastatin
  • the HMG-CoA reductase inhibitor, pharmaceutically acceptable salts thereof, optical isomers thereof, hydrates or solvates thereof, or mixtures thereof may generally be included in an amount usable as a therapeutic agent for hyperlipidemia, eg For example, it may be included in an amount of 1 to 80 mg as an active ingredient, and may be prepared and used in a pharmaceutically usable form such as granules, pellets, tablets, and films.
  • the membrane containing the hydrophobic compound of the present invention allows acidic substances such as protons resulting from the acid salt of clopidogrel to not affect or minimize the HMG-CoA reductase inhibitor.
  • the separator is a pH independent membrane, and the pH does not affect the membrane performance. Specifically, the separator may be easily dissolved or decomposed in an acidic environment. Therefore, the membrane containing the hydrophobic compound prevents the acidic substances caused by the acid salt of clopidogrel from interacting with the HMG-CoA reductase inhibitor and lowering the stability and at the same time without being influenced by pH when administered in vivo.
  • HMG-CoA reductase inhibitors can easily disintegrate and elute in the gastrointestinal tract.
  • the co-formulation of the present invention including a membrane containing a hydrophobic compound, disintegrates within a short time at pH conditions similar to the gastrointestinal tract (Table 6), and active ingredients clopidogrel and HMG-CoA reductase inhibitors. Is eluted in a short time (Table 9, FIG. 5 and FIG. 6).
  • the combination formulation of the present invention including a separator containing a hydrophobic compound has a significant difference in the PK parameter value in the body compared to a single formulation of commercially available active ingredients (Comparative Examples 7 and 8). It can be used as a treatment for excellent cardiovascular disease (Table 11, Figs. 7 and 8).
  • the separator included in the composite preparation of the present invention contains a hydrophobic compound.
  • the separator may further include a hydrophilic compound in addition to the hydrophobic compound, the separator may include the hydrophobic compound and the hydrophilic compound in a weight ratio of 1:10 to 3: 1, more specifically 1: 2 To 2: 1 by weight ratio.
  • the hydrophobic compound may be included in an amount of about 0.01 to 0.8 parts by weight, specifically about 0.1 to 0.5 parts by weight, based on 1 part by weight of the separator. If the hydrophobic compound is less than 0.01 part by weight, acidic substances caused by clopidogrel's acid salt may interact with HMG-CoA reductase inhibitors, resulting in deterioration of stability. Emissions may not occur or may be excessively delayed, causing significant delays in the body.
  • the hydrophobic compound serves to suppress the interaction of acidic substances such as protons (H + ) due to clopidogrel acid salts with HMG-CoA reductase inhibitors and is insoluble in water or in very small amounts. At least 1000 ml of water are required to dissolve a dissolving substance, such as 1 g or 1 ml of a hydrophobic compound, and is a pharmaceutically acceptable substance.
  • the hydrophobic compound may be at least one compound selected from the group consisting of fatty acids and fatty acid esters, fatty alcohols, waxes, and mixtures thereof.
  • the hydrophobic compound may be fatty acid esters, fatty alcohols, waxes or mixtures thereof, and more specifically, may be fatty acid esters, waxes or mixtures thereof.
  • the hydrophobic compounds include fatty acids and fatty acid esters such as glyceryl palmitostearate, glyceryl stearate, glyceryl behenate, cetyl palmitate, lecityl, glyceryl monooleate or threric acid; Fatty acid alcohols such as cetostearyl alcohol, cetyl alcohol or stearyl alcohol; It may be a wax such as carnauba wax, beeswax, microcrystalline wax, or a mixture thereof, and specifically, may be glyceryl behenate, sodium stearyl fumarate, carnauba wax, lecithin or a mixture thereof, but is not limited thereto. It is not.
  • the hydrophilic compound serves to facilitate the attachment of the hydrophobic compound and refers to a compound that is dissolved in water to control (modulate) the release of the drug and is a pharmaceutically acceptable substance.
  • the hydrophilic compound may include about 0.2 to 0.99 parts by weight, and specifically about 0.5 to 0.9 parts by weight based on 1 part by weight of the separator.
  • the hydrophilic compounds of the present invention may be, for example, cellulose derivatives, gums, proteins, polyvinyl derivatives, polymethacrylate copolymers, polyethylene derivatives, carboxyvinyl polymers, or mixtures thereof.
  • the hydrophilic compound may be a cellulose derivative, a polyvinyl derivative, a carboxyvinyl polymer, a polyethylene derivative or a mixture thereof, and more specifically, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, copolyvidone, carbomer, Polyethylene oxide or mixtures thereof, and more particularly copovidone, but is not limited thereto.
  • the hydrophilic compound may be hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, or hydroxyethyl Cellulose derivatives such as methyl cellulose; Gums such as guar gum, locust bean gum, tragacantha, carrageenan, acacia gum, gum arabic, gellan gum, or xanthan gum; Proteins such as gelatin, casein or zein; Polyvinyl derivatives such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, copolyvidone or polyvinyl acetal diethylamino acetate; Poly (butyl methacrylate- (2-dimethylaminoethyl) methacrylate-methylmethacrylate) copolymer, poly (methacrylate-methylmethacrylate) copolymer, or poly (methacrylate)
  • the co-formulation of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable additive, if necessary, for example, pharmaceutically acceptable stabilizers, binders, disintegrants, glidants within the scope of not impairing the effects of the present invention. It may be formulated to include additives such as diluents, coatings, pH adjusting agents, dissolution aids, surfactants.
  • the combination preparation according to the present invention may further include a stabilizer to improve the stability of the HMG-CoA reductase inhibitor
  • the stabilizer is a component that can stabilize the acid-labile HMG-CoA reductase inhibitor, Pharmaceutically acceptable substances commonly used in the art may be used.
  • the stabilizer can be included together in the layer containing the HMG-CoA reductase inhibitor.
  • it may be an antioxidant, an alkali metal salt, an organic salt, or a mixture thereof, and more specifically, calcium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, magnesium oxide, magnesium carbonate, sodium citrate, calcium acetate, meglumine, triethanol Amine, arginine glycine, butylate hydroxytoluene (BHT), dibutylhydroxytoluene (DHT), butylate hydroxy anisole (BHA), sodium sulfite, sodium pyrosulfite, sodium hydrogen sulfite, propyl gallate, calcium phosphate Or a mixture thereof, but is not limited thereto.
  • BHT butylate hydroxytoluene
  • DHT dibutylhydroxytoluene
  • BHA butylate hydroxy anisole
  • the binder may be any binder commonly used in the pharmaceutical industry, for example, starch, microcrystalline cellulose, highly dispersible silica, mannitol, sucrose, lactose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose , Hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, pregelatinized starch, natural gum, synthetic gum, polyvinylpyrrolidone copolymer, povidone, copovidone, gelatin, or a mixture thereof may be used, but is not limited thereto. Do not.
  • the binder content can be appropriately selected by those skilled in the art and can be suitably adopted, for example, within the range of 0.0001 to 200 parts by weight based on 1 part by weight of the active ingredient.
  • the disintegrant may be any of the disintegrants commonly used in the pharmaceutical industry, for example, starch or modified starch such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch or starch gelatinized starch (pregelatinized starch); Clay such as bentonite, montmorillonite, or veegum; Celluloses such as microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose or carboxymethyl cellulose; Algins such as sodium alginate or alginic acid; Crosslinked celluloses such as croscarmellose sodium; Gums such as guar gum and xanthan gum; Crosslinked polymers such as crosslinked polyvinylpyrrolidone (crospovidone); Effervescent agents such as sodium bicarbonate, citric acid, or mixtures thereof may be used, but are not limited thereto.
  • the disintegrant content can be appropriately selected by those skilled in the art and can be suitably adopted within the range of 0.0001 to 200 parts by weight based on 1 part by weight of the active ingredient, for example
  • the glidants can be used all glidants commonly used in the pharmaceutical industry, talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium lauryl sulfate, hydrogenated vegetable oil, sodium benzoate, sodium stearyl fumarate, glycerol Glyceryl behenate, glyceryl monostearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, polyethylene glycols or mixtures thereof, magnesium lauryl sulfate, sodium benzoate, polyoxyethylene monostearate, glyceryl triacetate, Sucrose monolaurate, zinc stearate, hardened vegetable oil, hard liquid paraffin, paraffins, lead and the like may be used, but is not limited thereto.
  • the glidant content can be appropriately selected by a person skilled in the art, for example, can be suitably adopted within the range of 0.0001 to 100 parts by weight based on 1 part by weight of the active ingredient.
  • the diluent may be used all diluents commonly used in the pharmaceutical industry, for example, lactose, microcrystalline cellulose, starch, mannitol, and the like, in addition to white sugar, sorbitol and dibasic calcium phosphate, tribasic calcium phosphate, aluminum Inorganic salts such as silicates, calcium sulfate, and the like may be used, but are not limited thereto.
  • the diluent content can be appropriately selected by those skilled in the art and can be suitably adopted within the range of 0.0001 to 200 parts by weight based on 1 part by weight of the active ingredient, for example.
  • the co-formulation according to the present invention may be formulated into a formulation for oral administration such as tablets, powders, granules, pellets or capsules such as uncoated tablets, coated tablets, multilayer tablets or nucleated tablets.
  • the powder, granules or pellets may be 1500 ⁇ m or less, specifically 1000 ⁇ m or less.
  • the size of the powder, granules or pellets is larger than 1500 ⁇ m, the content uniformity may be lowered because the degree of mixing between the two pharmacologically active ingredients decreases.
  • the combination preparation of the present invention is for the prevention or treatment of cardiovascular diseases
  • cardiovascular diseases include hypertension or complications of those with metabolic syndrome, such as diabetes, obesity, hyperlipidemia, coronary artery disease, etc. It includes all, angina pectoris, hypertension, arterial spasm, deep vein, cerebral infarction, cardiac hypertrophy, congestive heart failure and myocardial infarction.
  • the present invention comprises the steps of (a) preparing a first active ingredient compartment comprising the first active ingredient; (b) preparing a separator comprising a hydrophobic compound; And (c) preparing a second active ingredient compartment comprising the second active ingredient.
  • the manufacturing method of the present invention comprises the steps of preparing a first active ingredient layer comprising a first active ingredient; Forming a separator including a hydrophobic compound on the first active ingredient layer; And preparing a second active ingredient layer including a second active ingredient on the separator.
  • the present invention comprises the steps of (a) preparing a uncoated tablet comprising the first active ingredient; (b) forming a separator by coating a composition including a hydrophobic compound on the surface of the uncoated tablet; And (c) forming a membrane including the second active ingredient on the separator.
  • the manufacturing method may further include forming a coating film.
  • the coating film may be formed on any one of the first active ingredient layer or the second active ingredient layer, and the coating film may be formed on both the first and second active ingredient layers.
  • the coating film is a coating base commonly used in the art, for example, vidon, copovidone, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxy propyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl ethyl cellulose It may include any one or more of gelatin, gum, but is not limited thereto.
  • the first active ingredient layer is formed by mixing a pharmaceutically acceptable carrier and the first active ingredient or by coating a composition comprising the first active ingredient on an inert core made of a carrier.
  • the carrier may be a pharmaceutically acceptable carrier generally used in the art.
  • the first active ingredient and the second active ingredient comprise i) a pharmaceutically acceptable acid salt of clopidogrel, an optical isomer thereof, a hydrate or solvate thereof, or a mixture thereof; Or ii) an HMG-CoA reductase inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an optical isomer thereof, a hydrate or solvate thereof, or a mixture thereof, wherein the first and second active ingredients are different from each other. can do.
  • the process for producing the composite according to the invention can be carried out on the basis of conventional procedures in the pharmaceutical art.
  • Coating according to the present manufacturing method may be carried out by a general coating method in the art, specifically, it may be coated using a fluidized bed granulator.
  • the separator containing the hydrophobic compound may be formed by coating a coating solution containing the hydrophobic compound on a carrier (core) containing the first active ingredient using a fluidized bed granulator.
  • the coating film including the second active ingredient may be formed by coating the coating liquid containing the second active ingredient on the hydrophobic separator using a fluidized bed granulator.
  • the composite preparation according to the present invention may be coated using a tablet coating machine.
  • the separator containing the hydrophobic compound may contain the first active ingredient in a coating solution containing a hydrophobic compound using a tablet coating machine. It can be formed by coating on the bare phase.
  • the coating film including the second active ingredient may be formed by coating the coating liquid containing the second active ingredient on the hydrophobic separator using a tablet coater.
  • the preparation method of the present invention comprises the steps of (a) preparing a first particle comprising the first active ingredient; (b) preparing a second particle comprising a second active ingredient; And (c) forming a separator containing the hydrophobic compound.
  • the preparation method of the present invention comprises the steps of (a) preparing a first particle comprising the first active ingredient; (b) preparing a second particle comprising a second active ingredient; And (c) coating at least one of the first particles and the second particles with a separator containing a hydrophobic compound.
  • the preparation method comprises the steps of: (a) preparing a first particle comprising a first active ingredient; (b) coating a separator containing a hydrophobic compound on the surface of the first particles; And (c) mixing the first particles coated with the separator with second particles including a second active ingredient.
  • the first or second particles may be formed using a pharmaceutically acceptable carrier, and the carrier is as described above.
  • the first active ingredient and the second active ingredient are as described above.
  • the combination preparation according to the present invention can effectively treat cardiovascular diseases of various causes, including clopidogrel and HMG-CoA reductase inhibitors simultaneously, and stability of HMG-CoA reductase inhibitors by protons (H +) derived from clopidogrel acid salts. Since it is excellent in storage stability by preventing degradation, it can be used as a useful combination preparation for the prevention or treatment of cardiovascular diseases.
  • Figure 1 shows the stability test results for 4 months in the accelerated conditions of the combination (tablet) of the present invention, showing the content of the lactone analog of rosuvastatin.
  • Figure 2 shows the stability test results for 4 months under the accelerated conditions of the combination (tablet) of the present invention, showing the total amount of analogues of rosuvastatin.
  • Figure 3 shows the results of the stability test for one month under the accelerated conditions of the combination (capsules) of the present invention, showing the content of the lactone analog of rosuvastatin.
  • Figure 4 is a result of the stability test for 1 month under the accelerated conditions of the combination formulation (capsules) of the present invention, it shows the content of the total analog of rosuvastatin.
  • Figure 5 shows the comparative dissolution rate of rosuvastatin at pH 1.2 for the co-formulation of the present invention and 10 mg of cresto tablets.
  • Figure 6 shows the comparative dissolution rate of clopidogrel at pH 1.2 for the combination formulation of the present invention and flavix tablet 75 mg.
  • Figure 7 shows the change in blood concentration of rosuvastatin in beagle dogs after oral administration of the combination formulation of the present invention and 10 mg of cresto tablets.
  • Figure 8 shows the blood concentration change of clopidogrel in beagle dogs after oral administration of the combination formulation of the present invention and flavix tablet 75 mg.
  • Clopidogrel, L-HPC, lactose, copovidone, colloidal silicon oxide, talc, and magnesium stearate were mixed and compressed into tablets to prepare uncoated tablets as shown in Table 1 below. At this time, uncoated tablets were performed using a tablet press (ERWEKA APPARATEBAU).
  • the coating liquid for hydrophobic separator containing (2) hydrophobic compound and the coating liquid containing (3) rosuvastatin were prepared as shown in Table 2 below, and in Example 1, (1) Clopidogrel uncoated tablet (2) A coating layer was prepared by sequentially coating a hydrophobic separator coating liquid and a coating liquid containing (3) rosuvastatin. At this time, the coating was carried out using a tablet coating machine (FREUND HCT-30) at the inlet temperature 58 ⁇ 72 °C for 180 minutes at a spray rate of 20 g / min.
  • a tablet coating machine FREUND HCT-30
  • a coating solution for (4) pH-dependent separator and (3) rosuvastatin was prepared as shown in Table 3 below, and (4) pH-dependent separator in (1) clopidogrel uncoated tablet of Example 1, respectively. It was prepared by sequentially coating the coating solution and (3) rosuvastatin coating solution. However, the non-membrane composite of Comparative Example 1 omitted the coating of the separator, and (3) was coated with a coating solution containing suvastatin. At this time, the coating was carried out using a tablet coating machine (FREUND HCT-30) at the inlet temperature 58 ⁇ 72 °C for 180 minutes at a spray rate of 20 g / min.
  • a tablet coating machine FREUND HCT-30
  • Example 1 the coating solution for a hydrophilic separator (5) containing no hydrophobic compound and the coating solution containing (3) rosuvastatin were prepared as shown in Table 4, and in (1) Clopidogrel uncoated tablet of Example 1 ( 5) was prepared by sequentially coating a coating solution containing a hydrophilic membrane coating solution and (3) rosuvastatin. At this time, the coating was carried out using a tablet coating machine (FREUND HCT-30) at the inlet temperature 58 ⁇ 72 °C for 180 minutes at a spray rate of 20 g / min.
  • FREUND HCT-30 tablet coating machine
  • a commercially available rosuvastatin preparation (Cresto tablet 10 mg, AstraZeneca, Comparative Example 7) and a clopidogrel formulation (Plavicx tablet 75 mg, Sanofi-Aventis, Comparative Example 8) were purchased and used.
  • a coating solution for (3) rosuvastatin and a coating solution for hydrophobic separators containing (2) hydrophobic compounds were prepared as shown in Table 5, and the ingredients (3) rosuva in inactive pellets (seed pellets).
  • the coating solution containing statins and (2) the hydrophobic separator coating solution were sequentially coated, and then mixed with clopidogrel hydrogen sulfate powder and filled into capsules. At this time, the pellet coating was carried out at the inlet temperature of 35 ⁇ 65 °C for 10 hours at a spray rate of 20 to 50 mg / min in a fluid bed coater (FREUND GPC-G1) bottom.
  • the coating solution containing rosuvastatin was coated on the inactive pellets (seed pellets) and the hydrophobic membrane coating was omitted as shown in Table 5 below, and the mixture was mixed with clopidogrel hydrogen sulfate powder and filled into capsules. .
  • the pellet coating was carried out at the inlet temperature of 35 ⁇ 65 °C for 10 hours at a spray rate of 20 to 50 mg / min in a fluid bed coater (FREUND GPC-G1) bottom.
  • Examples 2 to 5 and Comparative Examples 1 to 6 were subjected to the disintegration test at pH 1.2, and proceeded to the first pharmacothesis disintegration test method 1 test solution.
  • Disintegration test method is as follows, and the results are shown in Table 6.
  • Disintegration test grounds Disintegration test of the General Test Method of the 10th amendment
  • Test method 6 specimens of each sample are placed in the tester glass tube and the tester is operated for 2 hours in the test solution at 37 ⁇ 2 °C.
  • Test solution First solution of the KP disintegration test method (pH 1.2)
  • Examples 2 to 5 Comparative Examples 1, 2 and 4 and 6 of the present invention has a disintegration time of about 30 minutes at pH 1.2 similar to the gastrointestinal tract, so that the drug is It was confirmed that it could be easily dissolved.
  • Comparative Example 3 did not disintegrate within 2 hours at pH 1.2 to delay the dissolution of the active ingredient.
  • Eudragit L100, the membrane base of Comparative Example 3 is dissolvable at pH 6.0 or higher, and thus, it is not preferable as a separator of clopidogrel and HMG-CoA inhibitor that require gastrointestinal tract release.
  • Examples 2 to 4 and Comparative Examples 1 to 6 were packaged with silica gel in HDPE bottles, respectively, and taken out after 0 months (initial), 2 months, and 4 months under accelerated conditions, and are representative of rosuvastin acid among HMG-CoA reductase inhibitors.
  • the amount of degradation products Rosuvastatine Lactone analog and total analog were measured and evaluated.
  • the stability test method is as follows, and the results are shown in Table 7 and FIG. 1 and FIG. 2.
  • Test Method Pack 30 tablets of each tablet together with silica gel in a 100 mL HDPE bottle and store in a stability chamber under accelerated conditions (40 ⁇ 2 ° C, 75 ⁇ 5% relative humidity), 0 months (initial), 2 months And opened after 4 months for analysis. The test is terminated if the total amount of lead material exceeds 5%.
  • Examples 2 to 4 of the present invention confirmed that the increase rate of the lactone flexible material for 4 months under accelerated conditions is very low, less than 1%.
  • Comparative Examples 1 to 6 confirmed that the lactone flexible material significantly increased to more than 3% in two months under accelerated conditions.
  • Example 6 and Comparative Example 9 were individually packaged with Alu-Alu blister and taken out at 0 months (initial) and 1 month under accelerated conditions, respectively, and lactone (Rosuvastatine), which is a representative product of rosuvastin, is a HMG-CoA reductase inhibitor. Lactone) was evaluated by measuring the amount of lead and total lead.
  • the stability test method is as follows, and the results are shown in Table 8 and FIG. 3 and FIG. 4.
  • Test method Each capsule is packaged in an Alu-Alu blister and stored in a stable chamber under accelerated conditions (40 ⁇ 2 ° C., 75 ⁇ 5% relative humidity) and opened after 0 months (initial) and after 1 month. Analyze by
  • Example 6 of the present invention was confirmed that the increase in lactone flexible material for 1 month under accelerated conditions is very low, less than 0.08%.
  • Comparative Example 9 was confirmed that the increase in the lactone flexible material is more than 4.5 times more than Example 6 in 0.36% or more in one month under accelerated conditions, through which the capsules filled with pellets coated with a hydrophobic separator Also confirmed that it can suppress the increase in lactone flexible material.
  • Comparative dissolution test was carried out with four tablets of Example 2, Comparative Example 7, and Comparative Example 8, respectively. Comparative dissolution test method is as follows, and the results are shown in Table 9 and FIG.
  • Dissolution test basis Dissolution test method of General Test Method of the 10th amendment of Korea Pharmacopoeia
  • Test solution 900 ml (pH 1.2) of the first solution of the KP disintegration test method
  • Example 2 clopidogrel eluted at least 80% within 60 minutes shorter than about 2 hours, the normal gastrointestinal retention time of the drug.
  • the dissolution rate of clopidogrel of Example 2 was eluted later than Comparative Example 8 under the above conditions, because clopidogrel is eluted after both the rosuvastatin coating layer and the membrane are dissolved due to the structural properties of the formulation of Example 2.
  • Example 2 (test group) and Comparative Examples 7 and 8 (control group) were orally administered to beagle dogs to perform blood concentration tests of the test group and the control group according to the present invention.
  • test group and the control group was 4 beagle dogs in each group, the cross-test was carried out (2 X 2) with a two-week suspension period twice, and the specific experimental conditions are shown in Table 10 below.
  • specific experimental conditions are shown in Table 10 below.
  • blood concentration test results of rosuvastatin and clopidogrel for the control group and the test group are shown in Tables 11, 7 and 8.
  • test group of the present invention (Example 2) and the control group (Comparative Examples 7 and 8) showed significant differences in AUC, Cmax, Tmax and T 1/2 values of rosuvastatin and clopidogrel. was not.
  • Example 3 there was a slight difference in dissolution rate between Example 2 and Comparative Examples 7 and 8.
  • Example 2 In the Beagle dog PK test, there was no significant difference in AUC, Cmax, Tmax, and T 1/2 values. It was confirmed that there is no significant change in the pharmacokinetic parameters of the drug.
  • the formulation coated with the separator containing the hydrophobic substance of the present invention can provide a composite formulation having excellent storage stability without changing the PK of the active ingredient. It can be used as a treatment for cardiovascular diseases with excellent stability.

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Abstract

본 발명은 클로피도그렐, HMG-CoA 환원효소 억제제 및 소수성 화합물을 함유한 분리막을 포함하는 복합제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명의 목적은 클로피도그렐과 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제에 있어, HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정성 저하를 막아 보관안정성이 우수한 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 복합제제를 제공하는 것이다.

Description

HMG-COA 환원효소 억제제 및 클로피도그렐을 포함하는 복합제제
본 발명은 클로피도그렐, HMG-CoA 환원효소 억제제 및 소수성 화합물을 함유한 분리막을 포함하는 복합제제에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 소수성 화합물을 함유하는 분리막을 사용하여 보관안정성이 우수한, 클로피도그렐과 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 복합제제에 관한 것이다.
HMG-CoA 환원효소 억제제는 수십 년 동안 고지혈증을 치료하는 약물로 사용되어 왔다. 이들 활성성분은 인체 내의 총 콜레스테롤 및 LDL(Low Density Lipoprotein) 콜레스테롤을 저하시키고, HDL(High Density Lipoprotein) 콜레스테롤 수치를 상승시키는 효과를 갖는다. HMG-CoA 환원효소 억제제는 콜레스테롤 생합성 중 HMG-CoA가 메발로네이트로 전환되는 초기단계에서 HMG-CoA 환원효소의 활성을 억제함으로써 콜레스테롤의 생성을 저하시키고, 이를 보상하기 위해 LDL 수용체수를 증가시켜 혈액으로부터 더욱 많은 LDL을 가져와 혈액 내 LDL 농도를 저하시킴으로써 약효를 발휘한다. HMG-CoA 환원효소 억제제에는 심바스타틴(미국 특허 제4,448,784호), 로바스타틴(미국 특허 제4,231,938호), 메바스타틴(미국 특허 제3,983,140호), 프로바스타틴(미국 특허 제4,450,171호), 플루바스타틴(미국 특허 제5,260,440호), 세라바스타틴(미국 특허 제6,218,403호), 아토르바스타틴(미국 특허 제5,627,176호), 로수바스타틴(미국 특허 제7,842,807호), 피타바스타틴(미국 특허 제5,856,336호), 베르바스타틴(미국 특허 제5,082,859호), 달바스타틴(미국 특허 제4,863,957), 글렌바스타틴(미국 특허 제4,925,852호) 등이 있다.
HMG-CoA 환원효소 억제제의 문제점은 특정 환경, 특히 산성 환경 내에서 쉽게 분해된다는 점이다. 그 결과 HMG-CoA 환원효소 억제제는 다른 산성의 활성성분 또는 산성염 치환체와의 복합 제제화가 용이하지 않으므로 복합제제로의 제조 및 보관안정성을 떨어뜨린다. 대표적인 산분해 생성물로는 (3R, 5S)락톤(이하 “락톤”이라 칭함)이 있으며, 상기 락톤은 산성 환경에서 탄소-탄소 이중결합에 인접한 히드록실기가 케톤 작용기로 산화되면서 생성된다.
한편, 동맥경화증을 유발하는 기전으로는 혈전형성이 있다. 혈전이란 손상된 혈관에 혈소판과 혈장 응고인자들이 상호작용에 의해서 형성되어 동맥경화를 유발한다. 클로피도그렐(5-메틸-α-(4,5,6,7,-테트라히드로[2,3-c]티에노피리딜)(2-클로로페닐)아세테이트)(미국 특허 제6,504,030호)은 혈전형성에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 아데노신디포스페이트(Adenosine Diphosphate, 이하 ‘ADP'라 칭함) 수용체에 ADP가 결합하는 것을 직접적으로 억제하고 당단백질 GPIIb/IIa 복합체의 ADP 활성화를 직접적으로 억제하여, 혈소판 응집을 특이적으로 억제한다. 따라서, 클로피도그렐은 뇌졸중 또는 심근경색과 같은 혈전색전증의 예방 및 치료에 사용된다.
클로피도그렐 자유염기는 용해도가 낮고 고형제제화가 어려운 오일성분으로 고순도를 유지하기 어렵고, 안정성이 낮아, 일반적으로 제약제제에 사용되는 클로피도그렐은 황산수소염, 염산염, 나파디실산염, 베실산염, 아세트산염, 나프탈렌술폰산염 등의 산성염으로 치환된 형태로 사용된다. 대표적인 산성염인 클로피도그렐 황산수소염은 산성염 치환을 위하여 제조과정 중 농축된 강산을 사용하여 제조된다. 이때 사용된 산성 물질로 인해 강한 산성을 띄는 특징을 갖는다. 이러한 산성특성은 복합제제로 제조 시 다른 활성성분과 상호작용으로 인하여 복합제제의 안정성에 부정적인 영향을 미치어 복합 제제화를 어렵게 한다.
HMG-CoA 환원효소 억제제와 클로피도그렐의 동시복용은 각각의 약물효과를 동시에 볼 수 있어 여러 가지 원인의 심혈관계 질환을 효과적으로 치료할 수 있으며, 개별제제 보다 복용편의성이 증대되고, 복합투여로 인한 시너지 효과를 기대할 수 있으나, 산성 환경에서 안정성이 급격히 저하되는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 특성으로 클로피도그렐과 복합 제제화에 한계를 갖고 있다.
따라서 클로피도그렐과 HMG-CoA 환원효소 억제제의 복합제제는 안정성을 향상시키기 위한 특별한 형태의 제형이 요구된다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 미국 특허 제4,448,784호
(특허문헌 2) 미국 특허 제4,231,938호
(특허문헌 3) 미국 특허 제3,983,140호
(특허문헌 4) 미국 특허 제4,450,171호
(특허문헌 5) 미국 특허 제5,260,440호
(특허문헌 6) 미국 특허 제6,218,403호
(특허문헌 7) 미국 특허 제5,627,176호
(특허문헌 8) 미국 특허 제7,842,807호
(특허문헌 9) 미국 특허 제5,856,336호
(특허문헌 10) 미국 특허 제6,504,030호
(특허문헌 11) 미국 특허 제5,082,859호
(특허문헌 12) 미국 특허 제4,863,957호
(특허문헌 13) 미국 특허 제4,925,852호
본 발명의 목적은 유효성분으로 클로피도그렐 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하며, 소수성 화합물을 함유하는 분리막을 포함하는 복합제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 유효성분으로 클로피도그렐 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하며, 소수성 화합물을 함유하는 분리막을 포함하는 복합제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 클로피도그렐의 약제학적으로 허용 가능한 산성염, 이의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물; HMG-CoA 환원효소 억제제, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물; 및 소수성 화합물을 함유한 분리막을 포함하는 복합제제를 제공한다.
본 발명의 복합 제제에서 상기 클로피도그렐의 약제학적으로 허용 가능한 산성염, 이의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물; 및 HMG-CoA 환원효소 억제제, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물은 상기 분리막에 의해 서로 물리적으로 분리되어 있으며, 서로 접촉되지 않을 수 있다.
본 발명에 따른 상기 복합제제는 클로피도그렐 산성염에서 유래되는 양성자(H+)에 의한 HMG-CoA의 안정성 저하를 막아 보관 안정성이 우수하며, 심혈관계 질환 예방 또는 치료용도의 유용한 복합제제로 사용될 수 있다.
본 발명의 복합제제는 제1 활성성분을 포함하는 제1 활성성분 구획; 소수성 화합물을 함유하는 분리막; 및 제2 활성성분을 포함하는 제2 활성성분 구획을 포함한다.
상기 분리막은 상기 제1 활성성분 구획 및 제2 활성성분 구획을 분리하여 상기 제1 활성성분 및 제2 활성성분이 서로 접촉하는 것을 막아 클로피도그렐의 산성염에 의한 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정성 저하를 억제하는 역할을 수행할 수 있다.
상기 제1 및 제2 활성성분은 서로 상이하며, 상기 제1 및 제2 활성성분은 i) 클로피도그렐의 약제학적으로 허용 가능한 산성염, 이의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물 또는 ii) HMG-CoA 환원효소 억제제, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물 중 하나일 수 있다.
본 발명의 복합제제는 제1 활성성분을 포함하는 제1 활성성분 함유층; 소수성 화합물을 함유한 분리막층; 및 제2 활성성분을 함유하는 제2 활성성분 함유층을 포함하고, 상기 제1 및 제2 활성성분은 서로 상이하며, 상기 제1 및 제2 활성성분은 i) 클로피도그렐의 약제학적으로 허용 가능한 산성염, 이의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물 또는 ii) HMG-CoA 환원효소 억제제, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물 중 어느 하나인 것인 복합제제에 관한 것이다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 본 발명은 제1 활성성분 함유층; 제2 활성성분 함유층; 및 상기 제1 활성성분 함유층과 제2 활성성분 함유층 사이에 존재하는 소수성 분리막을 함유하는 분리막층을 포함하는 복합제제일 수 있다. 구체적으로 본 발명은 a) 제1 활성성분을 포함하는 제1층; b) 상기 제1층 상에 형성된 소수성 화합물을 함유하는 분리막을 포함하는 제2층; 및 c) 제2 활성성분을 포함하는 제3층을 포함하고, 상기 제1층 및 제3층의 제1 활성성분 및 제2 활성성분은 서로 상이할 수 있다.
본 발명의 복합 제제에서 상기 제1 활성성분 및 제2 활성성분은 상기 분리막에 의해 물리적으로 분리되어 서로 접촉되지 않을 수 있다. 본 발명에서 “물리적으로 분리되어 있다”라 함은 제제의 보관 시 복수의 활성성분이 서로 상호작용이 발생되지 않도록 분리된 상태를 말한다. 본 발명의 복합제제는 각 활성성분이 물리적으로 분리되어 클로피도그렐 산성염에서 유래되는 양성자에 의한 HMG-CoA의 안정성 저하를 막아 보관 안정성이 우수하다.
본 발명의 복합제제는 상기 활성성분층 및 분리막층 사이에 코팅층을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 코팅층은 제1 또는 제2 활성성분층 중 어느 하나의 층 상에 형성될 수 있으며, 제1 및 제2 활성성분층 상 모두에 형성될 수도 있다. 상기 추가적으로 포함되는 코팅층은 당업계에서 일반적으로 사용되는 코팅기제를 포함할 수 있으며, 구체적으로 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시 프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 젤라틴, 검 중 하나 이상의 물질을 포함할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
상기 제1 및 제2 활성성분은 i) 클로피도그렐의 약제학적으로 허용 가능한 산성염, 이의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물 또는 ii) HMG-CoA 환원효소 억제제, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물 중 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 복합제제는 제1 활성성분을 포함하는 나정 형태의 제1층; 상기 제1층 상에 코팅된 소수성 화합물을 함유한 분리막의 제2층; 및 상기 분리막층 상에 코팅된 제2 활성성분을 포함하는 제3층으로 이루어진 정제일 수 있으며, 상기 제1층은 제1 활성성분 및 약제학적으로 허용 가능한 담체가 혼합된 형태일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 나정 형태의 제1층은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 비활성 코어; 상기 비활성코어 상에 형성된 제1 활성성분 함유층을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예들에 있어서, 상기 나정 형태의 제1층은 약제학적으로 허용 가능함 담체와 제1활성성분이 혼합되어 형성된 것일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 정제는 다층정일 수 있다.
본 발명의 다른 실시예들에 따르면, 소수성 화합물을 함유한 분리막을 포함하는 본 발명의 정제는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 산 분해 산물인 락톤 유연물질 및 총 유연물질의 양이 매우 낮아 보관안정성이 매우 우수하다 (표 7, 도 1 및 도 2).
본 발명에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능함 담체는 당업계에서 일반적으로 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제를 지칭하는 것으로, 예를 들면 부형제는 유당, 미결정셀룰로오스, 규소화미결정셀룰로오스, 무수규산, 인산칼슘, 델스트린, 덱스트로스, 덱스트레이트, 만니톨, 말토오스, 솔비톨, 수크로스 또는 이들의 혼합물; 결합제는 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 검 또는 이들의 혼합물; 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 예비젤라틴화전분, 곡물전분 또는 이들의 혼합물; 활택제는 마그네슘스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 소듐스테아릴푸마레이트, 소듐라우릴설페이트, 폴록사머 또는 이들의 혼합물 중 어느 하나 이상의 물질을 포함할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로 본 발명의 복합제제는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 비활성코어; 상기 비활성코어 상에 형성된 제1 활성성분 함유 층; 상기 제1 활성성분 함유 층 상에 형성된 소수성 화합물을 함유한 분리막층; 및 상기 분리막층 상에 형성된 제2 활성성분을 포함하는 제2 활성성분층을 포함할 수 있으며, 상기 비활성코어 및 제1 활성성분은 함께 혼합된 형태일 수 있다.
보다 구체적으로, 제1 활성성분이 클로피도그렐의 약제학적으로 허용 가능한 산성염, 이의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물인 경우, 제2 활성성분은 HMG-CoA 환원효소 억제제, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 또는 제1 활성성분이 HMG-CoA 환원효소 억제제, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물이면 제2 활성성분은 클로피도그렐의 약제학적으로 허용 가능한 산성염, 이의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들면, 상기 제1 활성성분은 클로피도그렐의 산성염일 수 있으며, 제2 활성성분은 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
본 발명의 복합제제는 제1 활성성분을 포함하는 제1 입자; 소수성 화합물을 함유한 분리막; 및 제2 활성성분을 포함하는 제2 입자를 포함하고, 상기 제1 및 제2 활성성분은 서로 상이하며, 상기 제1 및 제2 활성성분은 i) 클로피도그렐의 약제학적으로 허용 가능한 산성염, 이의 광학이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물 또는 ii) HMG-CoA 환원효소 억제제, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물 중 어느 하나인 것인 복합제제에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 소수성 물질을 함유하는 분리막은 상기 제1 입자 및 제2 입자를 분리하여 상기 제1 활성성분과 제2 활성성분의 접촉과 투과를 막는 역할을 수행할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제1 및 제2 입자는 분말, 펠렛, 과립 또는 정제 등의 형태일 수 있으며, 이들은 서로 같거나 상이한 입자 형태일 수 있다. 예를 들면, 상기 제1 및 제2 입자는 모두 분말이거나, 모두 펠렛이거나, 모두 과립이거나, 모두 정제일 수 있으며, 하나는 펠렛이고 나머지는 과립, 분말 또는 정제일 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 필요에 따라 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면 복합제제는 제1 활성성분을 포함하는 제1 입자; 소수성 화합물을 함유한 분리막; 및 제2 활성성분을 포함하는 제2 입자를 포함하는 캡슐제일 수 있다.
상기 캡슐제는 분리막을 포함함으로써 제1 입자 및 제2 입자가 서로 혼입되는 현상이 발생되지 않고 캡슐 내에서 서로 분리된 상태로 존재할 수 있다. 상기 분리막은 제1 또는 제2 입자 중 어느 하나의 입자 상에 형성될 수 있으며, 제1 및 제2 입자 상 모두에 형성될 수도 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 입자는 펠렛일 수 있으며, 상기 펠렛은 비활성 펠렛 상에 활성성분이 코팅되어 형성된 것일 수 있다.
구체적으로 본 발명의 복합제제는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 비활성 펠렛; 상기 펠렛 상에 형성된 제1 활성성분을 포함하는 제1 입자; 상기 제1 입자 상에 형성된 소수성 화합물을 함유한 분리막; 및 제1 입자와 물리적으로 분리되고 제2 활성성분을 포함한 제2 입자를 포함하는 캡슐제일 수 있다. 이와 같은 경우, 상기 제2 입자는 상기 제2 활성성분의 분말 그 차제이거나 또는 제2 입자는 제2 활성성분과 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 캡슐제는 제1 및 제2 입자와 함께 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 당업계에서 일반적으로 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제를 지칭하는 것으로, 이들의 구체적인 예는 상기에서 설명한 바와 같다.
또한 본 발명의 복합제제는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 비활성 펠렛 상에 형성된 제1 활성성분을 포함하는 제1 입자; 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 비활성 펠렛 상에 형성된 제2 활성성분을 포함하는 제2 입자; 및 상기 제1 또는 제2 입자 중 어느 하나 이상의 입자 상에 형성된 분리막을 포함하는 것일 수 있으며, 상기 분리막은 제1 및 제2 입자 상 모두에 형성되거나 또는 제1 및 제2 입자에서 선택된 하나에만 형성될 수도 있다.
또한, 본 발명의 복합제제는 제1 활성성분, 제2 활성성분 및 상기 제1 활성성분과 상기 제2 활성성분의 접촉을 막으며, 소수성 화합물을 포함하는 분리막을 포함하는 입자를 포함할 수 있다. 구체적으로 상기 제1 활성성분을 포함하는 제1층; 상기 제2 활성성분을 포함하는 제2층 및 상기 제1층과 상기 제2층 사이에 존재하는 분리막을 포함하는 입자를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로 본 발명의 복합제제는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 비활성 펠렛 상에 형성된 제1 활성성분을 포함하는 제1층; 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 비활성 펠렛 상에 형성된 제2 활성성분을 포함하는 제2층; 및 상기 제1층 및 제2층 사이에 존재하는 분리막을 포함하는 입자를 포함하는 캡슐제일 수 있다.
보다 구체적으로, 제1 활성성분이 클로피도그렐의 약제학적으로 허용 가능한 산성염, 이의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물인 경우, 제2 활성성분은 HMG-CoA 환원효소 억제제, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 또는 제1 활성성분이 HMG-CoA 환원효소 억제제, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물이면 제2 활성성분은 클로피도그렐의 약제학적으로 허용 가능한 산성염, 이의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들면, 상기 제1 활성성분은 클로피도그렐의 산성염일 수 있으며, 제2 활성성분은 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 소수성 화합물을 함유한 분리막을 포함한 본 발명의 캡슐제는 HMG-CoA 환원효소억제제의 산분해 산물인 락톤 유연물질 및 총 유연물질의 양이 매우 낮아 보관안정성이 매우 우수하다 (표 8, 도 3 및 도 4).
본 발명에 있어서, 상기 제1 입자 및 제2 입자는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 하나 이상 포함할 수 있으며, 상기 담체는 제1 및 제2 입자와 혼합되거나 제1 및 제2 활성성분의 코어로서 존재할 수 있다. 상기 담체는 그 종류가 특별히 제한되지 않으며, 서로 같거나 또는 상이할 수 있다. 예를 들면, 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제를 지칭하는 것으로, 구체적으로 부형제는 유당, 미결정셀룰로오스, 규소화미결정셀룰로오스, 무수규산, 인산칼슘, 덱스트린, 덱스트로스, 덱스트레이트, 만니톨, 말토오스, 솔비톨, 수크로스 또는 이들의 혼합물; 결합제는 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 검 또는 이들의 혼합물; 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 예비젤라틴화전분, 곡물전분 또는 이들의 혼합물; 활택제는 마그네슘스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 소듐스테아릴푸마레이트, 소듐라우릴설페이트, 폴록사머 또는 이들의 혼합물 중 어느 하나 이상의 물질일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 약리학적 활성성분인 클로피도그렐(Clopidogrel)은 뇌졸중, 심근경색, 동맥경화증 등의 심혈관계 질환의 예방 및 치료에 사용되는 약물로서, ADP 수용체에 대한 ADP 결합의 직접적인 억제 및 당단백질 GPIIb/IIa 복합체의 ADP 활성화의 직접적인 억제에 의하여 혈소판 응집을 특이적으로 억제한다.
본 발명의 유효성분으로 사용이 가능한 클로피도그렐은 클로피도그렐의 약제학적으로 허용 가능한 산성염, 이의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로, 구체적으로 클로피도그렐 황산수소염, 염산염, 나파디실산염, 베실산염, 브롬산염, 타우로콜린산염 또는 아세트산염의 산성염, 이들의 광학 이성질체 및 이들의 수화물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어 상기 클로피도그렐의 약제학적으로 허용 가능한 산성염, 이의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물은 클로피도그렐로서 제제 당 75 mg 내지 300 mg로 포함될 수 있으며, 과립, 펠렛, 정제, 필름 등의 약제학적으로 허용 가능한 형태로 제조되어 사용될 수 있다.
본 발명의 HMG-CoA 환원효소 억제제는 혈중 지단백질 또는 지질의 농도를 저하시켜 고지혈증 및 동맥경화증을 치료 및 예방하는 약물이다. 본 발명에 있어 HMG-CoA 환원효소 억제제는 HMG-CoA 환원효소 억제제, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로, 구체적으로 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 메바스타틴, 라바스타틴, 플루바스타틴, 세라바스타틴, 피타바스타틴, 베르바스타틴, 달바스타틴, 글렌바스타틴, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 일 수 있고, 보다 구체적으로는 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물은 일반적으로 고지혈증 치료제로 사용가능한 함량으로 포함될 수 있으며, 예를 들면, 활성성분으로서 1 내지 80 mg으로 포함될 수 있고, 과립, 펠렛, 정제, 필름 등의 약제학적으로 사용가능한 형태로 제조되어 사용될 수 있다.
본 발명의 소수성 화합물을 함유하는 분리막은 클로피도그렐의 산성염에서 기인한 양성자 등의 산성 물질이 HMG-CoA 환원효소 억제제에 영향을 주지 못하거나 최소화되도록 한다. 상기 분리막은 pH에 의존적인 장용성 분리막과는 달리 pH에 비의존적인 막으로 pH가 분리막 성능에 영향을 미치지 않는다. 구체적으로 상기 분리막은 산성 환경에서 용이하게 용해 또는 분해될 수 있다. 따라서, 상기 소수성 화합물을 함유하는 분리막은 클로피도그렐의 산성염에 기인한 산성물질이 HMG-CoA 환원효소 억제제와 상호작용하여 안정성을 저하시키는 것을 억제함과 동시에 체내 투여 시 pH에 의한 영향을 받지 않고 클로피도그렐 및 HMG-CoA 환원효소 억제제가 위장관에서 쉽게 붕해 및 용출되게 할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 소수성 화합물을 함유한 분리막을 포함한 본 발명의 복합제제는 위장관과 유사한 pH 조건에서 짧은 시간 내에 붕해되고 (표 6), 활성성분인 클로피도그렐 및 HMG-CoA 환원효소 억제제가 짧은 시간 내에 용출된다 (표 9, 도 5 및 도 6).
또한, 본 발명의 다른 실시예들 따르면, 소수성 화합물을 함유한 분리막을 포함한 본 발명의 복합제제는 시판 중인 활성성분의 단일 제제(비교예 7 및 8)와 비교하여 체내 PK 파라미터 값에 유의적인 차이가 없으며, 우수한 심혈관계 질환의 치료제로 활용될 수 있다 (표 11, 도 7 및 도 8).
본 발명의 복합제제에 포함되는 분리막은 소수성 화합물을 포함한다. 구체적으로 상기 분리막은 소수성 화합물에 더하여 친수성 화합물을 더 포함할 수 있으며, 상기 분리막은 상기 소수성 화합물 및 친수성 화합물을 1 : 10 내지 3 : 1의 중량비로 포함할 수 있으며, 보다 더 구체적으로 1 : 2 내지 2 : 1의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서 상기 소수성 화합물은 분리막 1 중량부에 대하여, 약 0.01 내지 0.8 중량부로 포함되며, 구체적으로 약 0.1 내지 0.5 중량부로 포함될 수 있다. 소수성 화합물이 0.01 중량부 미만일 경우 클로피도그렐의 산성염에 기인한 산성물질이 HMG-CoA 환원효소억제제와 상호작용하여 안정성 저하의 염려가 있고, 0.8 중량부 초과 시 분리막의 붕해 및 용해가 원활하지 않아 약물의 방출이 일어나지 않거나 지나치게 지연되어 체내에서 방출이 크게 지연될 수 있다.
본 발명에 있어서 상기 소수성 화합물은 클로피도그렐 산성염에 기인한 양성자(H+) 등의 산성물질이 HMG-CoA 환원효소억제제와 상호작용하는 것을 억제하는 역할을 수행하는 것으로 물에 용해되지 않거나 아주 적은 양으로 용해되는 물질, 예컨대, 소수성 화합물 1 g 또는 1 ml를 녹이는데 1000 ml 이상의 물이 필요한 물질이며, 약제학적으로 허용 가능한 물질이다. 구체적으로 상기 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물일 수 있다. 보다 구체적으로 소수성 화합물은 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 보다 구체적으로는 지방산 에스테르류, 왁스류 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들면, 상기 소수성 화합물은 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 세틸 팔미테이트, 레시틸, 글리세릴 모노 올레이트 또는 스레아린산와 같은 지방산 및 지방산 에스테르류; 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 또는 스테아릴알코올 등의 지방산 알코올류; 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스 등의 왁스류 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 구체적으로 글리세릴 베헤네이트, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 카르나우바왁스, 레시틴 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 상기 친수성 화합물은 소수성 화합물의 부착을 용이하게 하는 역할을 수행하는 것으로 약물의 방출을 제어(조절)하는 물에 용해되는 화합물질이며 약제학적으로 허용 가능한 물질을 말한다. 상기 친수성 화합물은 분리막 1 중량부에 대하여 약 0.2 내지 0.99 중량부를 포함하며, 구체적으로 약 0.5 내지 0.9 중량부로 포함될 수 있다. 본 발명의 친수성 화합물은 예컨대 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐폴리머, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 구체적으로 상기 친수성 화합물은 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐유도체, 카르복시비닐폴리머, 폴리에틸렌 유도체 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 보다 구체적으로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코폴리비돈, 카보머, 폴리에틸렌 옥사이드 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 코포비돈일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 상기 친수성 화합물은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 또는 히드록시에틸메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체; 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 또는 잔탄검 등의 검류; 젤라틴, 카제인, 또는 제인 등의 단백질류; 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 코폴리비돈 또는 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 등의 폴리비닐 유도체; 폴리(부틸메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 또는 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체 등의 폴리메타크릴레이트 공중합체; 폴리에틸렌 글리콜, 또는 폴리에틸렌 옥사이드 등의 폴리에틸렌 유도체; 카르복시비닐폴리머로서 카보머; 및 이들의 혼합물일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 복합제제는 필요에 따라 약학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 예를 들어, 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용되는 안정화제, 결합제, 붕해제, 활택제, 희석제, 코팅제, pH 조절제, 용해보조제, 계면활성제 등의 첨가제를 포함하여 제제화될 수 있다.
본 발명에 따른 복합제제는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정성 개선을 위해 안정화제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 안정화제는 산에 불안정한 HMG-CoA 환원효소 억제제를 안정화할 수 있는 성분으로, 당업계에서 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 물질이 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 안정화제는 HMG-CoA 환원효소 억제제를 함유하는 층에 함께 포함될 수 있다.
구체적으로 항산화제, 알칼리금속염, 유기물염 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 보다 구체적으로 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 구연산나트륨, 아세트산칼슘, 메글루민, 트리에탄올아민, 아르기닌 글리신, 부틸레이트 히드록시톨루엔(BHT), 디부틸히드록시톨루엔(DHT), 부틸레이트 히드록시 아니솔(BHA), 아황산나트륨, 피로아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 프로필갈레이트, 인산칼슘 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 결합제는 제약업계에서 통상적으로 사용되는 결합제가 모두 사용가능하며, 예를 들어 전분, 미세결정 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 전젤라틴화 전분, 천연검, 합성검, 폴리비닐피롤리돈 공중합체, 포비돈, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 결합제 함량은 당업자가 적절히 선택할 수 있으며, 예컨대, 활성성분 1 중량부에 대해 0.0001 내지 200 중량부의 범위 내에서 적절히 채택될 수 있다.
상기 붕해제는 제약업계에서 통상적으로 사용되는 붕해제가 모두 사용가능하며, 예를 들어, 나트륨전분글리콜레이트, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분(전호화전분) 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 붕해제 함량은 당업자가 적절히 선택할 수 있으며, 예컨대, 활성성분 1 중량부에 대해 0.0001 내지 200 중량부의 범위 내에서 적절히 채택될 수 있다.
상기 활택제는 제약업계에서 통상적으로 사용되는 활택제가 모두 사용가능하며, 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 라우릴황산나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜류 또는 이들의 혼합물, 라우릴황산마그네슘, 안식향산나트륨, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 글리세릴 트리아세테이트, 수크로스 모노라우레이트, 스테아린산 아연, 경화 식물유, 경질 유동파라핀, 파라핀류, 납류 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 활택제 함량은 당 업자가 적절히 선택할 수 있으며, 예컨대, 활성성분 1 중량부에 대해 0.0001 내지 100 중량부의 범위 내에서 적절히 채택될 수 있다.
상기 희석제는 제약업계에서 통상적으로 사용되는 희석제가 모두 사용가능하며, 예를 들어, 유당, 미결정셀룰로오스, 전분, 만니톨 등이 대표적이며, 이외에도 백당, 소르비톨과 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 알루미늄 실리케이트, 황산칼슘 등과 같은 무기염 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 희석제 함량은 당업자가 적절히 선택할 수 있으며, 예컨대 활성성분 1 중량부에 대해 0.0001 내지 200 중량부의 범위 내에서 적절히 채택될 수 있다.
본 발명에 따른 복합제제는 나정, 코팅정, 다층정, 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 펠렛제 또는 캡슐제 등의 경구 투여용 제제로 제형화할 수 있다.
상기 분말, 과립 또는 펠렛은 1500 ㎛ 이하, 구체적으로 1000 ㎛ 이하일 수 있다. 분말, 과립 또는 펠렛의 크기가 1500 ㎛ 보다 클 경우 두 약리활성 성분 간의 혼합도가 떨어지기 때문에 함량균일성이 저하될 수 있다.
본 발명의 복합제제는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료를 위한 것으로, 심혈관계 질환은 고혈압, 또는 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압과 합병증 등을 모두 포함하며, 협심증, 고혈압, 동맥연축, 심부정맥, 뇌경색, 심비대, 울혈심부전 및 심근경색 등을 포함한다.
본 발명은 (a) 제1 활성성분을 포함하는 제1 활성성분 구획을 제조하는 단계; (b) 소수성 화합물을 포함하는 분리막을 제조하는 단계; 및 (c) 제 2 활성성분을 포함하는 제2 활성성분 구획을 제조하는 단계를 포함하는 복합제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법은 제1 활성성분을 포함하는 제1 활성성분층을 제조하는 단계; 상기 제1 활성성분층 상에 소수성 화합물을 포함하는 분리막을 형성하는 단계; 및 상기 분리막 상에 제2 활성성분을 포함하는 제2 활성성분층을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
구체적으로 본 발명은 (a) 제1 활성성분을 포함하는 나정을 제조하는 단계; (b) 상기 나정의 표면에 소수성 화합물을 포함하는 조성물을 코팅하여 분리막을 형성하는 단계; 및 (c) 상기 분리막 상에 제2 활성성분을 포함하는 막을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제조방법은 코팅막을 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 코팅막은 제1 활성성분층 또는 제2 활성성분층 중 어느 하나의 층 상에 형성될 수 있으며, 제1 및 제2 활성성분층 모두에 코팅막이 형성될 수 있다. 상기 코팅막은 당업계에서 일반적으로 사용되는 코팅기제, 예를 들면 비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시 프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 젤라틴, 검 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 제1 활성성분층은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 제1 활성성분을 혼합하여 형성되거나 또는 담체로 이루어진 비활성코어 상에 제1 활성성분을 포함하는 조성물을 코팅하여 제조될 수 있으며, 상기 담체는 당업계에서 일반적으로 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 담체일 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서 상기 제1 활성성분 및 제2 활성성분은 i) 클로피도그렐의 약제학적으로 허용 가능한 산성염, 이의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물; 또는 ii) HMG-CoA 환원효소 억제제, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물 일 수 있으며, 상기 제1 활성성분 및 제2 활성성분은 서로 상이할 수 있다.
본 발명에 따른 복합제의 제조 공정은 제약분야의 통상적인 공정에 의거하여 수행할 수 있다. 본 제조방법에 따른 코팅은 당업계의 일반적인 코팅방법에 의해 수행될 수 있으며, 구체적으로 유동층 과립기를 이용하여 코팅할 수 있다. 예를 들면, 상기 소수성 화합물을 포함하는 분리막은 소수성 화합물을 포함하는 코팅액을 유동층 과립기를 사용하여 상기 제1 활성성분을 함유하는 담체(코어)상에 코팅하여 형성될 수 있다. 또한, 상기 제2 활성성분을 포함하는 코팅막은 제2 활성성분을 포함하는 코팅액을 유동층 과립기를 이용하여 상기 소수성 분리막 상에 코팅하여 형성될 수 있다.
또는, 본 발명에 따른 복합제제는 정제코팅기를 이용하여 코팅될 수 있으며, 예를 들면, 상기 소수성 화합물을 포함하는 분리막은 소수성 화합물을 포함하는 코팅액을 정제코팅기를 사용하여 상기 제1 활성성분을 함유하는 나정상에 코팅하여 형성될 수 있다. 또한, 상기 제2 활성성분을 포함하는 코팅막은 제2 활성성분을 포함하는 코팅액을 정제코팅기를 이용하여 상기 소수성 분리막 상에 코팅하여 형성될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 (a) 제1 활성성분을 포함하는 제1 입자를 제조하는 단계; (b) 제2 활성성분을 포함하는 제2 입자를 제조하는 단계; 및 (c) 소수성 화합물을 함유한 분리막을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 제조방법은 (a) 제1 활성성분을 포함하는 제1 입자를 제조하는 단계; (b) 제2 활성성분을 포함하는 제2 입자를 제조하는 단계; 및 (c) 상기 제1 입자 및 제2 입자 중 어느 하나 이상을 소수성 화합물을 함유한 분리막으로 코팅하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상기 제조방법은 (a) 제1 활성성분을 포함하는 제1 입자를 제조하는 단계; (b) 상기 제1 입자의 표면에 소수성 화합물을 함유한 분리막으로 코팅하는 단계; 및 (c) 상기 분리막으로 코팅된 제1 입자를 제2 활성성분을 포함하는 제2 입자와 혼합하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어, 상기 제1 또는 제2 입자는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 형성될 수 있으며, 상기 담체는 앞서 기술한 바와 같다.
본 발명의 제조방법 있어서, 상기 제1활성성분 및 제2 활성성분은 앞서 기술한 바와 같다.
본 발명의 제제에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 제조 방법에 동일하게 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 복합제제는 클로피도그렐 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 동시에 포함하여 다양한 원인의 심혈관계 질환을 효과적으로 치료할 수 있으며, 클로피도그렐 산성염에서 유래되는 양성자(H+)에 의한 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정성 저하를 막아 보관 안정성이 우수하므로, 심혈관계 질환 예방 또는 치료용도의 유용한 복합제제로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 복합제제(정제)의 가속조건에서 4개월 동안의 안정성 시험결과로서, 로수바스타틴의 락톤 유연물질의 함량을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 복합제제(정제)의 가속조건에서 4개월 동안의 안정성 시험결과로서, 로수바스타틴의 총 유연물질의 함량을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 복합제제(캡슐제)의 가속조건에서 1개월 동안의 안정성 시험결과로서, 로수바스타틴의 락톤 유연물질의 함량을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 복합제제(캡슐제)의 가속조건에서 1개월 동안의 안정성 시험결과로서, 로수바스타틴의 총 유연물질의 함량을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 복합제제와 크레스토정 10 mg에 대한 pH 1.2에서 로수바스타틴의 비교용출율을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 복합제제와 플라빅스정 75 mg에 대한 pH 1.2에서 클로피도그렐의 비교용출율을 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 복합제제와 크레스토정 10 mg의 경구투여 후 비글견에서의 로수바스타틴의 혈중농도 변화를 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 복합제제와 플라빅스정 75 mg의 경구투여 후 비글견에서의 클로피도그렐의 혈중농도 변화를 나타낸 것이다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어있는 실시 예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시 예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
<실시예 1> 클로피도그렐 나정의 제조
하기 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 클로피도그렐, L-HPC, 유당, 코포비돈, 콜로이드성이산화규소, 탈크 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하고, 압축타정하여 나정으로 제조하였다. 이때, 나정은 타정기(ERWEKA APPARATEBAU)를 사용하여 수행하였다.
[표 1]
Figure PCTKR2018001033-appb-I000001
<실시예 2 내지 5> 소수성 화합물을 함유하는 분리막을 포함하는 정제
하기 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 (2)소수성 화합물을 함유하는 소수성 분리막용 코팅액과 (3)로수바스타틴을 함유하는 코팅액을 각각 제조하고, 실시예 1의 (1)클로피도그렐 나정에 (2)소수성분리막 코팅액과 (3)로수바스타틴을 함유하는 코팅액을 순차적으로 코팅하여 코팅층을 제조하였다. 이때, 코팅은 정제코팅기(FREUND HCT-30)을 이용하여 분무속도 20 g/분으로 180분 동안 유입구 온도 58 ~ 72 ℃에서 수행하였다.
[표 2]
Figure PCTKR2018001033-appb-I000002
<비교예 1 내지 3> 비분리막의 정제 또는 pH의존성 분리막을 포함하는 정제
하기 표 3에 나타난 성분 및 함량과 같이 (4)pH의존성 분리막용 코팅액과 (3)로수바스타틴을 함유하는 코팅액을 각각 제조하고, 실시예 1의 (1)클로피도그렐 나정에 (4)pH의존성 분리막 코팅액과 (3)로수바스타틴 코팅액을 순차적으로 코팅하여 제조하였다. 다만, 비교예 1의 비분리막 복합제는 분리막 코팅을 생략하고, (3)로수바스타틴을 함유하는 코팅액으로 코팅하였다. 이때, 코팅은 정제코팅기(FREUND HCT-30)을 이용하여 분무속도 20 g/분으로 180분 동안 유입구 온도 58 ~ 72 ℃에서 수행하였다.
[표 3]
Figure PCTKR2018001033-appb-I000003
<비교예 4 내지 6> 친수성 분리막을 포함하는 정제
하기 표 4에 나타난 성분 및 함량과 같이 (5)소수성 화합물을 함유하지 않는 친수성 분리막용 코팅액과 (3)로수바스타틴을 함유하는 코팅액을 각각 제조하고, 실시예 1의 (1)클로피도그렐 나정에 (5)친수성분리막 코팅액과 (3)로수바스타틴을 함유하는 코팅액을 순차적으로 코팅하여 제조하였다. 이때, 코팅은 정제코팅기(FREUND HCT-30)을 이용하여 분무속도 20 g/분으로 180분 동안 유입구 온도 58 ~ 72 ℃에서 수행하였다.
[표 4]
Figure PCTKR2018001033-appb-I000004
<비교예 7 및 8> 단일 정제
시판 중인 로수바스타틴 제제(크레스토정 10mg, 아스트라제네카, 비교예 7)와 클로피도그렐 제제(플라빅스정 75mg, 사노피-아벤티스, 비교예 8)을 구입하여 사용하였다.
<실시예 6> 소수성 분리막을 포함하는 캡슐제
하기 표 5에 나타난 성분 및 함량과 같이 (3)로수바스타틴을 함유하는 코팅액과 (2)소수성 화합물을 함유하는 소수성 분리막용 코팅액을 각각 제조하고, 비활성 펠렛(씨드펠렛)에 (3)로수바스타틴을 함유하는 코팅액과 (2)소수성분리막 코팅액을 순차적으로 코팅하여, 이를 클로피도그렐 황산수소염 분말과 혼합한 후 캡슐에 충진하였다. 이때, 펠렛 코팅은 유동층 코팅기(FREUND GPC-G1)을 바텀방식으로 분무속도 20 ~ 50 mg/분으로 10시간 동안 유입구 온도 35 ~ 65 ℃에서 수행하였다.
<비교예 9> 비분리막의 캡슐제
하기 표 5에 나타난 성분 및 함량과 같이 소수성 분리막 코팅을 생략하고 비활성 펠렛(씨드펠렛)에 (3)로수바스타틴을 함유하는 코팅액을 코팅하여, 이를 클로피도그렐 황산수소염 분말과 혼합한 후 캡슐에 충진하였다. 이때, 펠렛 코팅은 유동층 코팅기(FREUND GPC-G1)을 바텀방식으로 분무속도 20 ~ 50 mg/분으로 10시간 동안 유입구 온도 35 ~ 65 ℃에서 수행하였다.
[표 5]
Figure PCTKR2018001033-appb-I000005
<실험예 1> 붕해시험
상기 실시예 2 내지 5와 비교예 1 내지 6은 pH 1.2에서 붕해시험을 실시하였으며,　대한약전 붕해시험법 제1액 시험액으로 진행하였다.　붕해시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 표 6과 같이 나타내었다.
[시험방법]
1. 붕해시험 근거: 대한민국약전 제 10 개정 중 일반시험법의 붕해시험
2. 시험 방법: 각각의 검체 6개를 시험기 유리관에 1개씩을 넣어 37 ± 2 ℃의 시험액에서 시험기를 2시간 동안 작동시킨다.
3. 시험액: 대한민국약전 붕해시험법의 제1액 (pH 1.2)
4. 분석방법: 6개의 모든 검체의 성상이 완전히 사라진 시점의 시간을 측정한다.
[시험결과]
[표 6]
Figure PCTKR2018001033-appb-I000006
상기 표 6에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 2 내지 5와 비교예 1, 비교예 2와 비교예 4 내지 6은 위장관과 유사한 pH 1.2에서 30분 내외의 붕해 시간을 갖고 있어 약물이 위장관에서 쉽게 용해될 수 있는 것을 확인하였다.
한편, 비교예 3은 pH 1.2에서 2시간 내에 붕해가 이루어지지 않아 활성성분의 용출을 지연시켰다. 상기 비교예 3의 분리막 기제인 유드라짓 L100은 pH 6.0 이상에서 용해가 가능하기 때문으로 위장관 방출이 필요한 클로피도그렐과 HMG-CoA 억제제의 분리막으로는 바람직하지 않음을 확인할 수 있다.
<실험예 2> 안정성 시험
실시예 2 내지 4와 비교예 1 내지 6은 HDPE 병에 실리카겔과 함께 각각 포장하여 가속조건에서 0개월(초기), 2개월, 4개월 후에 꺼내어 HMG-CoA 환원효소억제제 중 로수바스틴의 대표적인 산분해 산물인 락톤(Rosuvastatine Lactone) 유연물질과 총 유연물질의 양을 측정하여 평가하였다. 안정성시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 하기 표 7 및 도 1, 도 2와 같이 나타내었다.
[시험방법]
1. 안정성시험 근거: 식품의약품안전처 고시 제2014-59호의 가속시험 항목
2. 시험 방법: 100 mL HDPE 병에 각각의 정제 30정과 실리카겔을 함께 포장하여 가속조건(40±2℃, 상대습도 75±5%) 하의 안정성 챔버에서 보관하고, 0개월(초기), 2개월 및 4개월 후에 개봉하여 분석한다. 이때 총 유연물질의 양이 5%를 초과할 경우 시험은 종료한다.
3. 분석방법: 로수바스타틴의 유연물질 분석방법에 따라 대표적인 산분해 산물인 락톤 유연물질과 총 유연물질의 양을 분석한다.
[시험결과]
[표 7]
Figure PCTKR2018001033-appb-I000007
상기 표 7 및 도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 2 내지 4는 가속조건에서 4개월간 락톤 유연물질의 증가율이 1% 미만으로 매우 낮은 것으로 확인하였다.
반면, 비교예 1 내지 6은 가속조건하에서 2개월 만에 락톤 유연물질이 3% 이상으로 크게 증가하는 것을 확인하였다.
특히 비교예 2 내지 5는 락톤 유연물질이 더욱 크게 증가하였고, 이는 pH 의존성 분리막 및 소수성 화합물을 함유하지 않은 친수성인 수용성 분리막 내에 양성자(H+)가 축적되어 산에서 안정성이 낮은 락톤 유연물질이 크게 증가했기 때문이다.
<실험예 3> 캡슐제 안정성 시험
실시예 6과 비교예 9는 Alu-Alu 블리스터로 각각 개별 포장하여 가속조건에서 0개월(초기)와 1개월 후에 꺼내어 HMG-CoA 환원효소억제제 중 로수바스틴의 대표적인 산분해 산물인 락톤(Rosuvastatine Lactone) 유연물질과 총 유연물질의 양을 측정하여 평가하였다. 안정성시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 하기 표 8 및 도 3, 도 4와 같이 나타내었다.
[시험방법]
1. 안정성시험 근거: 식품의약품안전처 고시 제2014-59호의 가속시험 항목
2. 시험 방법: 각각의 캡슐제를 Alu-Alu 블리스터로 포장하여 가속조건(40±2℃, 상대습도 75±5%) 하의 안정성 챔버에서 보관하고, 0개월(초기) 및 1개월 후에 개봉하여 분석한다.
3. 분석방법: 로수바스타틴의 유연물질 분석방법에 따라 대표적인 산분해 산물인 락톤 유연물질과 총 유연물질의 양을 분석한다.
[시험결과]
[표 8]
Figure PCTKR2018001033-appb-I000008
상기 표 8 및 도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 6은 가속조건에서 1개월간 락톤 유연물질의 증가량이 0.08% 미만으로 매우 낮은 것으로 확인하였다.
반면, 비교예 9는 가속조건하에서 1개월 만에 락톤 유연물질의 증가량이 0.36% 이상으로 실시예 6 보다 4.5배 이상 크게 증가하는 것을 확인하였으며, 이를 통해 소수성 분리막으로 코팅된 펠렛이 충진된 캡슐제에서도 락톤유연물질 증가를 억제할 수 있음을 확인하였다.
<실험예 4> 용출 시험
상기 실시예 2, 비교예 7 및 비교예 8의 각각 4정으로 비교 용출시험을 실시하였다.　비교 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 표 9 및 도 5, 도 6과 같이 나타내었다.
[시험방법]
1. 용출시험 근거: 대한민국약전 제 10 개정 중 일반시험법의 용출시험법
2. 시험 방법: 패들법(Paddle method), 37±0.5℃, 50 회전/분, n=4
3. 시험액: 대한민국약전 붕해시험법의 제1액 900 ml (pH 1.2)
4. 분석방법: 로수바스타틴 및 클로피도그렐의 용출(함량) 분석방법
[시험결과]
[표 9]
Figure PCTKR2018001033-appb-I000009
표 9 및 도 5에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 2 및 비교예 7은 모두 로수바스타틴은 30분 내에 약물이 용출되었으며, 두 제제 모두 약물의 일반적인 위장관 체류시간인 약 2시간보다 짧은 30분 이내에 80% 이상 용출되었다. 다만, 본 발명의 실시예 2의 로수바스타틴 용출율은 상기 조건에서 비교예 7 보다 빠르게 용출되었는데, 이는 실시예 2의 코팅된 로수바스타틴이 비교예 7의 정제의 로수바스타틴 보다 빠르게 용출액으로 방출될 수 있기 때문인 것으로 보인다.
한편, 표 9와 도 6에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 2 및 비교예 8 모두 클로피도그렐이 약물의 일반적인 위장관 체류시간인 약 2시간보다 짧은 60분 이내에 80% 이상 용출되었다. 다만, 실시예 2의 클로피도그렐의 용출율은 상기 조건에서 비교예 8 보다 늦게 용출되었는데, 이는 실시예 2의 제제 구조적 특성상 로수바스타틴 코팅층과 분리막이 모두 용해된 후 클로피도그렐이 용출되기 때문이다.
<실험예 5> 혈중 농도시험
상기 실시예 2(시험군)와 비교예 7 및 8(대조군)을 비글견에 경구 투여하여 본 발명에 의한 시험군과 대조군의 혈중 농도시험을 실시하였다.
한편, 시험군과 대조군에 대하여 각 군당 비글견은 4마리로, 2번에 걸쳐 2주간의 휴약기간을 두고 교차시험을 실시(2 X 2)하였으며, 구체적인 실험조건을 하기의 표 10에 나타내었다. 또한, 대조군 및 시험군에 대한 로수바스타틴 및 클로피도그렐의 혈중농도 시험 결과는 표 11, 도 7 및 도 8과 같이 나타내었다.
[표 10]
Figure PCTKR2018001033-appb-I000010
[시험결과]
[표 11]
Figure PCTKR2018001033-appb-I000011
표 11, 도 7 및 도 8에 의하면 본 발명 시험군(실시예 2)과 대조군(비교예 7 및 8)은 로수바스타틴 및 클로피도그렐의 AUC, Cmax ,Tmax 및 T1/2 값에서 유의적인 차이는 없었다.
상기 실험예 3에서는 실시예 2와 비교예 7 및 8의 용출율에 미세한 차이가 있었으나, 비글견 PK 시험에서는 AUC, Cmax ,Tmax 및 T1/2 값에서 유의적인 차이가 없어, 생체 내 실험을 통하여 약물의 약동학적 파라미터에는 큰 변화가 없다는 것을 확인할 수 있었다.
본 발명의 HMG-CoA 환원효소 억제제와 클로피도그렐을 함유한 복합제제에 있어서, 본 발명의 소수성 물질을 함유하는 분리막으로 코팅된 제제는 활성성분의 체내 PK 변화 없이 보관안정성이 우수한 복합제제를 제공할 수 있어 안정성이 우수한 심혈관계 질환의 치료제로 활용이 가능하다.

Claims (27)

  1. 클로피도그렐의 약제학적으로 허용 가능한 산성염, 이의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물;
    HMG-CoA 환원효소 억제제, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물; 및
    소수성 화합물을 함유하는 분리막을 포함하는 복합제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 복합제제는 제1 활성성분을 포함하는 제1 활성성분 함유층; 소수성 화합물을 함유하는 분리막층; 및 제2 활성성분을 포함하는 제2 활성성분 함유층을 포함하고,
    상기 제1 및 2활성성분은 서로 상이하며,
    상기 제1 및 제2 활성성분은 i) 클로피도그렐의 약제학적으로 허용 가능한 산성염, 이의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물 또는 ii) HMG-CoA 환원효소 억제제, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물 중 어느 하나인 것인 복합제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 복합제제는
    a) 상기 제1 활성성분을 함유하는 제1층;
    b) 상기 제1층 상에 형성되며 소수성 화합물을 함유하는 분리막인 제2층; 및
    c) 상기 제2층 상에 형성되며, 상기 제2 활성성분을 포함하는 제3층을 포함하는 것인 복합제제.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 분리막은 상기 제1 활성성분과 제2 활성성분의 접촉을 막는 것인 복합제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 복합제제는 제1 활성성분을 포함하는 제1 입자, 제2 활성성분을 포함하는 제2 입자 및 소수성 화합물을 함유하는 분리막를 포함하고,
    소수성 화합물을 함유하는 분리막은 제1 입자 및 제2 입자를 서로 분리하여 상기 제1 활성성분과 제2 활성성분의 접촉을 막으며,
    상기 제1 및 제2 활성성분은 i) 클로피도그렐의 약제학적으로 허용 가능한 산성염, 이의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물 또는 ii) HMG-CoA 환원효소 억제제, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 광학 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물 중 어느 하나인 것인 복합제제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 분리막은 제1 또는 제2 입자 중 어느 하나 이상의 입자 상에 형성되는 것인 복합제제.
  7. 제5항에 있어서, 상기 복합제제는
    a) 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 비활성 펠렛;
    b) 상기 펠렛 상에 형성된 제1 활성성분을 포함하는 제1 입자;
    c) 상기 제1 입자 상에 형성된 소수성 화합물을 함유한 분리막; 및
    d) 제1 입자와 물리적으로 분리되고 제2 활성성분을 포함하는 제2 입자를 포함하는 것인 복합제제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 제2 입자는 활성성분만으로 이루어진 것인 복합제제.
  9. 제7항에 있어서, 상기 제2 입자는 활성성분 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것인 복합제제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 복합제제는 상기 제1 활성성분, 상기 제2 활성성분 및 상기 제1 활성성분과 상기 제2 활성성분의 접촉을 막는 소수성 화합물을 함유한 분리막을 포함하는 입자를 포함하며,
    상기 입자는,
    상기 제1 활성성분을 포함하는 제1층;
    상기 제2 활성성분을 포함하는 제2층; 및
    상기 제1층과 제2층 사이에 존재하는 분리막을 포함하는 것인 복합제제.
  11. 제1항 또는 제5항에 있어서, 상기 클로피도그렐의 약제학적으로 허용 가능한 염은 황산수소염, 염산염, 나파디실산염, 베실산염, 브롬산염, 타우로콜린산염 및 아세트산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 복합제제.
  12. 제1항 또는 제5항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 프로바스타틴, 플루바스타틴, 세라바스타틴, 피타바스타틴, 베르바스타틴, 달바스타틴, 글렌바스타틴, 이들의 염 및 이들의 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 복합제제.
  13. 제1항 또는 제5항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴 및 플루바스타틴, 이들의 염 및 이들의 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 복합제제.
  14. 제1항 또는 제5항에 있어서,
    상기 클로피도그렐, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 이들의 광학 이성질체 또는 이들의 혼합물은 75 내지 300 mg의 양으로 포함되는 것인 복합제제.
  15. 제1항 또는 제5항에 있어서, 상기 분리막은 소수성 화합물을 포함하는 것인 복합제제.
  16. 제1항 또는 제5항에 있어서, 상기 분리막은 분리막 1 중량부에 대하여 0.01 내지 0.8 중량부의 소수성 화합물을 포함하는 것인 복합제제.
  17. 제16항에 있어서, 상기 소수성 화합물은 글리세릴팔미토스테아레이트, 글리세릴스테아레이트, 글리세릴베헤네이트, 세틸팔미테이트, 레시틴, 글리세릴모노올레이트, 스레아린산, 세토스테아릴알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 카르나우바왁스, 밀납 및 미결정왁스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인 복합제제.
  18. 제16항에 있어서, 상기 소수성 화합물은 글리세릴베헤네이트, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 카르나우바왁스 및 레시틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인 복합제제.
  19. 제1항 또는 제5항에 있어서, 상기 분리막은 분리막 1 중량부에 대하여 0.2 내지 0.99 중량부의 친수성 화합물을 포함하는 복합제제.
  20. 제19항에 있어서, 상기 친수성 화합물은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 구아검, 로커스트콩검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검, 젤라틴, 카제인, 제인, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 코폴리비돈, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리(부틸메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트)공중합체, 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트)공중합체, 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트)공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌옥사이드 및 카보머로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인 복합제제.
  21. 제1항 또는 제5항에 있어서, 상기 분리막은 소수성 화합물 및 친수성 화합물이 1: 10 내지 3: 1의 중량비로 포함되는 것인 복합제제.
  22. 제1항 또는 제5항에 있어서, 상기 복합제제는 안정화제, 결합제, 붕해제, 활택제, 희석제, 코팅제, pH 조절제, 용해보조제 및 계면활성제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 복합제제.
  23. 제22항에 있어서, 상기 안정화제는 항산화제, 알칼리금속염, 유기물염 또는 이들의 혼합물인 복합제제.
  24. 제23항에 있어서, 상기 안정화제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 구연산나트륨, 메글루민, 트리에탄올아민, 아르기닌, 글리신, 부틸레이트 히드록시톨루엔(BHT), 디부틸히드록시톨루엔(DHT) 부틸레이트 히드록시 아니솔(BHA), 아황산나트륨, 피로아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 프로필갈레이트, 인산칼슘 또는 이들의 혼합물인 복합제제.
  25. 제1항 또는 제5항에 있어서, 상기 제제는 나정, 코팅정, 다층정, 유핵정, 분말제, 과립제, 펠렛제 또는 캡슐제인 것인 복합제제.
  26. 제1항 또는 제5항에 있어서, 상기 복합제제는 협심증, 고혈압, 동맥연축, 심부정맥, 뇌경색, 심비대, 울혈심부전 및 심근경색으로 이루어진 군으로부터 선택되는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료를 위한 것인 복합제제.
  27. (a) 제1 활성성분을 포함하는 나정을 제조하는 단계;
    (b) 상기 나정의 표면에 소수성 화합물을 포함하는 조성물을 코팅하여 분리막을 형성하는 단계; 및
    (c) 상기 분리막상에 제2 활성성분을 포함하는 막을 형성하는 단계를 포함하고,
    상기 제1 및 2활성성분은 서로 상이하며,
    상기 제1 및 제2 활성성분은 각각 i) 클로피도그렐, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 이들의 광학 이성질체 또는 이들의 혼합물 또는 ii) HMG-CoA 환원효소 억제제, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 이들의 광학 이성질체 또는 이들의 혼합물 중 어느 하나인 것인 복합제제의 제조방법.
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