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WO2018172129A1 - Sialinsäurederivate mit c-c dreifachbindung und deren herstellung - Google Patents

Sialinsäurederivate mit c-c dreifachbindung und deren herstellung Download PDF

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WO2018172129A1
WO2018172129A1 PCT/EP2018/056147 EP2018056147W WO2018172129A1 WO 2018172129 A1 WO2018172129 A1 WO 2018172129A1 EP 2018056147 W EP2018056147 W EP 2018056147W WO 2018172129 A1 WO2018172129 A1 WO 2018172129A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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diyl
group
sialic acid
formula
diseases
Prior art date
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Ceased
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PCT/EP2018/056147
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English (en)
French (fr)
Inventor
Horst Prescher
Reinhard Brossmer
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Individual
Original Assignee
Individual
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Publication date
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Definitions

  • the invention relates to derivatives of sialic acid, processes for their preparation, their use, in particular as active pharmaceutical ingredients, conjugates of these derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds.
  • Sialic acid is the generic term for a family of 9-carbon sugars that are all derivatives of neuraminic acid (new) and keto-deoxy-nonulosonic acid (KDN). Typically, these are located at the exposed non-reducing ends of oligosaccharide chains. Sialic acids play diverse roles in mammals and in the human organism (Schauer (2004) Zoology, 107, 49-64; Varki (2008) Trends in Mol. Med., 14, 8, 351-360). Furthermore, they are used by many pathogens, e.g. to achieve efficient infection or to escape the host's immune system (Glycoconjugate J. 2006, vol. 23, issue 1-2, all articles). Many such functions are regulated by proteins that recognize sialic acids (Lehmann et al (2006) Cell-Mol. Life Sci. 63, 1331-1354).
  • Siglecs are Ig-type lectins characterized by an N-terminal V-Set domain that allows specific recognition of sialic acids.
  • An overview of the types of siglec proteins known to date and diseases potentially treatable with siglec inhibitors can be found in Trends in "Pharmacological Sciences 2009, 30 (5), 240-248" and “Current Medicinal Chemistry 201 1, 18, 3537-3550 "and the references included.
  • siglecs are also useful as therapeutic targets when sialic acids or their derivatives are linked to other pharmaceutically active substances (Angata et al 2015 Trends Pharmacol Sci. 36, 10, 645-660).
  • CD22 (Siglec-2) is strongly expressed on B cells. It is known that certain monomeric derivatives of sialic acid with a carboxyalkyl as glycosidically bound Substituents at position 2 act as ligands for CD22, show a very high affinity and have potential suitability as drugs (Prescher et al., 2014 ACS Chem Biol.9 (7): 1444-50; WO2015128344; Madge et al., 2016 Scientific Reports 6, Article Number: 36012).
  • sialic acids and their derivatives in particular those with affinity for siglec-2, can be used for the preparation of therapeutically suitable conjugates (Courtney et al (2009) PNAS 106, 8, 2500-505, Collins et al (2006 ) Journal of Immunology 177, 2994-3003; Chen et al., 2010, Blood 1 15 (23): 4778-86; Schweizer et al., Eur J Immunol., 2012, 42 (10): 2792-802; Macauley et al 2013 J Clin Invest., 123 (7): 3074-83; Macauley et al., 2016 J. Allergy Clin Immunol. Pii: S0091-6749 (16) 30799-0).
  • the object of the invention is to provide compounds and methods with which advantages are achieved, at least in one or more of said areas.
  • the invention therefore relates to sialic acid derivatives of the formula (I)
  • a 1 is a group D'-fY ⁇ -D 2 -], ⁇ ;
  • D 1 is a mono- or polycyclic aromatic, partially unsaturated or saturated C 3 -C 14 -hydrocarbon radical or a mono- or polycyclic aromatic, partially unsaturated or saturated three- to twelve-membered heterocyclic radical, where the radicals mentioned are unsubstituted or mono- or polysubstituted are substituted by a group X;
  • D 2 is a mono- or polycyclic aromatic, partially unsaturated or saturated C 3 -C 14 -hydrocarbon radical or a mono- or polycyclic aromatic, partially unsaturated or saturated three- to eight-membered heterocyclic radical, where the radicals mentioned are unsubstituted or mono- or polysubstituted are substituted by a group X;
  • Y 1 is -C (O) -, ⁇ S (O) 2 -, ⁇ CH 2 C (O) -, ⁇ NHC (O) - or -OC (O) -, wherein ⁇ denotes the bond to the group A 1 ;
  • Y 2 is -O- or a bond
  • a 2 is a group -N (R y ) -W or -N (H) -W;
  • Y 3 is a bond or group selected from -NHC (O) -, OC (0), - S (O) 2-, C (O) -, CH 2 C (O) - or CH 2 S (0) 2 -, wherein ⁇ denotes the bond to the group D 3 ;
  • Ci-C ö alkyl wherein optionally one or more non-terminal CH 2 groups by O, N (R) and / or C (O) are replaced and wherein in said groups optionally one or more H atoms a group X are replaced, b) mono- or polycyclic aromatic, partially unsaturated or saturated C 3 -C hydrocarbon residue or a mono- or polycyclic aromatic, partially unsaturated or saturated three- to eight-membered heterocyclic radical, wherein said radicals unsubstituted or a - or substituted several times by a group X;
  • A is a C 3 -Ci5 0 -alkanediyl, where optionally one or more CH 2 groups are replaced by S, S (0) 2, O, N (R X) and / or C (O);
  • Z is -O- or -S-;
  • R 1 is -C (O) OM;
  • R 2 is H, OH, OR y or F;
  • R 3 is H or F;
  • R 4 is -N (R x ) C (O) CH 2 OH, -N (R x ) C (O) R x , -NHC (0) CH 2 F or -NHC (O) CH 2 Cl;
  • R 5 , R 6 are the same or different and selected from OH and OR x ;
  • M is a cation; each R x is independently selected from H, R y and R z ; each R y is independently selected from C 1 -C 4 alkyl, phenyl and benzyl and each R z is independently selected from -C (O) -Ci-C 4 alkyl, -C (O) phenyl and
  • the invention also provides a process for the preparation of sialic acid derivatives of the formula (I). They can be prepared, for example, by a process as shown in Scheme 1.
  • Scheme 1 A process for preparing sialic acid derivatives of the formula (I) wherein T is a leaving group useful for glycosylations (preferably alkyl or aryl), Q is an amino-protecting group, preferably a group C (O) OR y and the other symbols are the have meanings given for formula (I):
  • a sialic acid derivative of the formula (II) is reacted with a tert-butyl-protected hydroxycarboxylic acid to obtain a sialic acid derivative of the formula (III) wherein Z is O.
  • a sialic acid derivative of the formula (III) where Z is S can be prepared analogously to known methods (see, for example, WO 98/03573) from methyl 4-azido-5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetyl-2-chloro 3, 4,5-trideoxy-D-glycero- ⁇ -D-galacto-2-nonulopyranosonate (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 2457-2460).
  • the sialic acid derivative of Forniel (III) is converted with Z equal to O or S by removal of the acetyl radicals, reduction of the azide and introduction of a protective group into a sialic acid derivative of the formula (IV). Removal of the acetyl radicals from the sialic acid derivative of the formula (III) can be carried out before or after reduction of the azide and introduction of a protective group Q at position 4.
  • the sialic acid derivative of formula (IV) is converted to a sialic acid derivative of formula (V) by replacing the hydroxyl group at position 9 with an azide.
  • sialic acid derivative of Forniel (VI) By reduction of the azide at position 9 of the sialic acid derivative of the formula (V) and reaction of the resulting amine with an amine-reactive reagent, a sialic acid derivative of Forniel (VI) is obtained.
  • the sialic acid derivative of formula (VI) is then attached by removing the amino-protecting group Q at position 4 as well as the tert-butyl protecting group Position 2 and converted by reaction with amine-reactive reagents in a sialic acid derivative of the formula (VII).
  • the sialic acid derivative of the formula (VII) is reacted at the free carboxyl group -COOM with an amine containing a group A 4 .
  • a Sialinklarivat of formula (I) is obtained.
  • the sialic acid derivative of formula (VII) can be reacted on the free carboxyl group -COOM with a monoprotected diamine.
  • the step lengthens the group A 3 where the groups -N (H) - and -C (O) - of the newly formed amide replace -CH 2 - groups in A.
  • Subsequent deprotection of the carboxyl group -COOMethyl and of the protected amine gives a sialic acid derivative of the formula (VIII).
  • Subsequent reaction of the amine of the sialic acid derivative of the formula (VIII) with an amine-reactive reagent containing group A 4 gives a sialic acid derivative of the formula (I).
  • Sialic acid derivatives of the formula (I) in which the group R 2 is OH or OR y can be prepared analogously to known methods (Madge et al., 2016, Scientific Reports 6, Article number: 36012) from methyl 5-acetamido-7,8 , 9-tri-O-acetyl-2,6-anhydro-4-azido-3,4,5-trideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate (Carbohydr. Res. 1993, 244, 181 -185).
  • the invention likewise provides a pharmaceutical preparation (medicament) comprising at least one sialic acid derivative of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the invention further provides the use of a sialic acid derivative of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof as a medicament.
  • a sialic acid derivative of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof as a medicament.
  • modifications of individual substituents in pharmacologically active molecules to prodrug forms are described in Nature Drug Discovery Reviews, 2008, 7, 255-270 and in Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH, 2003, Bernard Testa and Joachim M. Mayer.
  • the invention also relates to conjugates of a sialic acid derivative of the formula (I) and a component selected from (i) a cargo, (ii) a polymer, (iii) a polymer-linked cargo, (iv) a nanoparticle and (v) a nanoparticle-linked one Cargo, where "linked” preferably means "covalently bound”.
  • the invention relates, for example, to the use of a sialic acid derivative of the formula (I) in a process for linking to a cargo and conjugates resulting therefrom; the covalent attachment of the cargos to the sialic acid derivative takes place by reaction of the CC triple bond of group A 4 .
  • cargo is understood to mean a low-molecular or high-molecular substance which has a biological action or a diagnostically useful effect and is transported to its site of action by means of sialic acid derivative (I);
  • examples are, but are not limited to, low molecular weight drugs (low molecular pharmacologically active substances), organometallic complexes, radioactive substances, fluorescers, positron emitters, cytostatics, RNA, DNA, peptides, oligonucleotides, proteins, antigenic proteins, enzymes and antigens, including low molecular weight antigens
  • Preferred as cargo are a low molecular weight, pharmacologically active substance, a cytostatic, a protein, an antigenic protein, an enzyme, an antigen, a low molecular weight antigen, a DNA, an RNA, an oligonucleotide, a radioactive substance, an organometallic complex, a vaccine and vaccine adjuvants or a peptide.
  • polymers are polymers which contain azido groups or in which an azido group can be incorporated by chemical modification.
  • an azide-containing radical can be incorporated into polylysine by chemical coupling via the ⁇ -amino group of the side chain.
  • polymers also include nonlinear polymers, for example dendrimers.
  • the polymers may be linked to one or more covalently bonded cargoes.
  • nanoparticles are understood as meaning particles in the size of 1 to 100 nm. The particles are composed of many copies of the same or several different units which are covalently or non-covalently bound to each other.
  • the particles may be, for example, atoms, such as gold or iron, of lipids and fat-soluble substances such as fatty acids, phosphatidylethanolamines or cholesterol, proteins such as viral capsid proteins, polymers such as acrylamide, chitosan, poly (lactide-co-glycolide) (PLGA ) consist.
  • the nanoparticles contain azido groups or can be modified with azido groups.
  • the nanoparticles may be linked to one or more covalently or non-covalently bonded cargoes.
  • the nanoparticles can be equipped with surface stabilizers, for example polyethylene glycols.
  • the compounds of formula (I) and conjugates thereof for example, for the regulation of the immune system, for example in vaccinations or transplants and for the treatment of diseases, especially allergies, autoimmune diseases, chronic inflammation, paraplegia, multiple sclerosis, viral diseases, such as AIDS, bacterial diseases, parasitic Diseases, genetic diseases, diseases in which the immune response is disturbed in the context of B-cell activation, such as common variable immunodeficiency (CVID) and IgA deficiency, in diseases of the blood-forming organs and the blood and in cancer, for example, lymphomas and myelomas and Gene therapy can be used.
  • diseases especially allergies, autoimmune diseases, chronic inflammation, paraplegia, multiple sclerosis, viral diseases, such as AIDS, bacterial diseases, parasitic Diseases, genetic diseases, diseases in which the immune response is disturbed in the context of B-cell activation, such as common variable immunodeficiency (CVID) and IgA deficiency, in diseases of the blood-forming organs and the blood and in cancer, for example,
  • a further aspect of the invention is the use of a sialic acid derivative of the formula (I) for the preparation of a conjugate with a cargo, a polymer, a nanoparticle, a polymer-bound cargo or a nanoparticle-bound cargo, preferably a cargo selected from the group consisting of RNA, DNA, peptides, low molecular weight antigens, antigenic proteins, enzymes and low molecular weight pharmacologically active substances, a polymer selected from the group of linear polysaccharides, eg hyaluronic acid, pectin, cellulose, chitosan and their derivatives, eg succinylchitosan or carboxymethyl cellulose, homopolymeric amino acids, eg polyglutamate or polylysine, a nanoparticle selected from the group of metal nanoparticles (eg a gold or iron nanoparticle), lipid nanoparticles (eg liposomes or micro-micelles), protein nanoparticles (eg virus caps
  • a further aspect of the invention is the use of a pharmacologically active conjugate of a sialic acid derivative of the formula (I) according to the invention wherein the cargo is preferably selected from the group consisting of RNA, DNA, peptides, low molecular weight antigens, antigenic proteins, enzymes and low molecular weight pharmacologically active substances, a polymer selected from the group of linear polysaccharides, eg Hyaluronic acid, pectin, cellulose, chitosan and their derivatives e.g. Succinyl chitosan or carboxymethyl cellulose, homopolymeric amino acids, e.g.
  • a nanoparticle selected from the group of metal nanoparticles e.g. a gold or iron nanoparticle, lipid nanoparticles, e.g. Liposomes or micro-micelles, protein nanoparticles, e.g. Virus capsids, the lactic acid copolymer nanoparticles, e.g. Poly (lactide-co-glycolide) (PLGA) nanoparticles containing acrylate-based nanoparticles, e.g. Polyacrylamide nanoparticles or another pharmaceutically acceptable nanoparticle, wherein the nanoparticles may be covalently or non-covalently loaded with a cargo, for the treatment of infections, tumor diseases, immune reactions or allergies.
  • metal nanoparticles e.g. a gold or iron nanoparticle
  • lipid nanoparticles e.g. Liposomes or micro-micelles
  • protein nanoparticles e.g. Virus capsids
  • the lactic acid copolymer nanoparticles
  • Nanoparticle conjugates are preferably used for the therapy of genetic and immunological diseases as well as neoplasias.
  • Sialic acid derivatives of formula (I) may also be linked to a cargo for diagnostic purposes to a conjugate, i. with a cargo with diagnostically usable effect;
  • a sialic acid derivative of formula (I) may be linked to a cargo selected from a fluorescent molecule, radiolabelled molecule, or a positron emitter.
  • Sialic acid derivatives of the formula (I) can also be linked to polyvalent materials.
  • a polyvalent material such as a polymer, dendrimer or nanoparticle
  • effective conjugates having improved properties can be prepared.
  • These conjugates can be used to regulate the immune system, for example, in vaccinations and for the treatment of diseases whose course or activity can be positively influenced by the siglec inliibitoren, in particular allergies, autoimmune diseases, chronic inflammation, paraplegia, multiple sclerosis, cancer, viral diseases, for example AIDS, bacterial diseases, such as streptococci, parasitic Diseases such as Chagas disease, diseases in which the immune response is disturbed in the context of B cell activation, such as Common Variable Immunodeficiency (CVID) and IgA deficiency, used in diseases of the blood-forming organs and the blood and in cancer, for example, lymphomas and myelomas become.
  • CVID Common Variable Immunodeficiency
  • IgA deficiency used in diseases
  • the sialic acid derivatives of the formula (I) according to the invention can be reacted with a cargo-bearing polymer, for example from the group of linear polysaccharides, e.g. Hyaluronic acid, pectin, cellulose, chitosan and their derivatives e.g. Succinyl chitosan or carboxymethyl cellulose, homopolymeric amino acids, e.g. Polyglutamate or polylysine, or a cargo-bearing nanoparticles, for example from the group of metal nanoparticles, e.g. a gold or iron nanoparticle, lipid nanoparticles, e.g. Liposomes or micro-micelles, protein nanoparticles, e.g.
  • a cargo-bearing polymer for example from the group of linear polysaccharides, e.g. Hyaluronic acid, pectin, cellulose, chitosan and their derivatives e.g. Succinyl chi
  • Virus capsids the lactic acid copolymer nanoparticles, e.g. Poly (lactide-co-glycolide) (PLGA) nanoparticles containing acrylate-based nanoparticles, e.g. Polyacrylamide nanoparticles wherein the cargo is preferably selected from the group consisting of RNA, DNA, cytostatics, peptides, low molecular weight antigens, organometallic complexes and low molecular weight pharmaceutically active substances, linked, in which case the polymer or nanoparticles as a spacer between cargo and compound (I. ) acts.
  • PLGA Poly (lactide-co-glycolide)
  • acrylate-based nanoparticles e.g. Polyacrylamide nanoparticles wherein the cargo is preferably selected from the group consisting of RNA, DNA, cytostatics, peptides, low molecular weight antigens, organometallic complexes and low molecular weight pharmaceutically active substances, linked, in
  • both a derivative of the formula (I) and a conjugate thereof with a cargo, with a polymer, a nanoparticle, a nanoparticle-associated cargo or a polymer-linked cargo are pharmacologically active.
  • the sialic acid derivatives of the formula (I) have an increased affinity in comparison to previously known monovalent CD22 ligands which can be used for conjugates.
  • the new residue A 4 contains a triple bond, whereby a reaction with a substance containing an azide, to a phamiakobericht effective conjugate can be particularly easily to form a 1,2,3-triazole ring.
  • conjugates of azido-carrying cargoes such as low molecular weight molecules, DNA, RNA, peptides, nanoparticles, antigens, cells, proteins, viruses, polymers or dendrimers can thereby be effected in a particularly simple manner.
  • sialic acid derivative of the formula (I) encompasses all stereoisomeric forms of the compound of the formula (I), in particular E / Z or cis / trans isomers with substituted double bonds or rings and also stereoisomers which extend through the chiral centers of the compounds of the formula (I), in particular enantiomers and diastereoisomers in pure form or in the form of mixtures of any composition, wherein the individual chiral centers are each in the (S) or (R) form.
  • the preparation of the individual stereoisomers can be carried out, for example, by concentrating the isomer mixtures by customary methods, such as chromatography or crystallization, or by using isomerically pure starting materials.
  • the improvement of the isomers can be carried out at the stage of the starting materials, intermediates or end products of the formula (I).
  • the isomers included according to the invention also include all tautomeric forms of compounds (I) and all mesomorphic forms.
  • sialic acid derivative of the formula (I) comprises solvates, for example hydrates or adducts with alcohols, as well as all crystal modifications.
  • sialic acid derivatives of formula (I) includes pharmaceutically acceptable salts of compounds (I), including internal (i.e., zwitterionic).
  • the salts of those cations or the acid addition salts of those acids are suitable, whose cations, or anions, do not adversely affect the pharmacological activity of the compounds (I).
  • R Y may be replaced, preferably ammonium, dimethylammonium, diisopropylammonium, tetramethylammonium, triethylammonium, tetrabutylammonium, 2- (2-hydroxyeth-1-oxy) eth-1-yl ammonium, di- (2-hydroxyeth-1-yl) -ammonium, trimethylbenzylammonium, furthermore phosphonium ions, sulfonium ions, preferably tri (C 1 -C 4 -alkyl) sulfonium and sulfoxonium ions, preferably tri (C 1 -C 4 -alkyl) -sul
  • Anions of pharmacologically acceptable acid addition salts are, for example, chloride, bromide, fluoride, hydrogensulfate, sulfate, dihydrogenphosphate, hydrogenphosphate, nitrate, bicarbonate, carbonate, hexafluorosilicate, hexafluorophosphate, benzoate, the anions of C 1 -C 4 -alkanoic acids, preferably formate, acetate, propionate and butyrate, and other organic acids such as pivalic acid, maleic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, malic acid, sulfamic acid, phenylpropionic acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, citric acid and adipic acid.
  • the invention also relates to pharmacologically active metabolites of the compounds (I).
  • metabolites includes enzymes generated by "in vivo" enzymes such as esterases, amidases and other enzymes.
  • Halogen fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • Alkyl saturated straight-chain, branched or cyclic hydrocarbon radicals preferably having 1 to 8 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl,
  • Haloalkyl straight-chain branched or cyclic (as defined above) alkyl groups preferably having 1 to 6 carbon atoms, in which groups the hydrogen atoms are partially or fully replaced by halogen atoms: such as chloromethyl, bromomethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorofluoromethyl, Dichlorofluoromethyl, chlorodifluoromethyl,
  • 2-chloro-2-fluoroethyl 2-chloro-2,2-difluoroethyl, 2,2-dichloro-2-fluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, pentafluoroethyl, 1-fluoro-1-methyl-ethyl, 1 - Fluorocyclopropyl, heptafluoropropyl or nonafluorobutyl;
  • Alkoxy -O-alkyl groups having saturated straight-chain, branched or cyclic alkyl radical, which is as defined above and preferably contains 1 to 6 carbon atoms;
  • Haloalkoxy straight-chain, branched or cyclic alkoxy radicals as defined above, wherein 1 or more H are replaced by halogen;
  • Alkylamino -NH (alkyl) groups having a saturated straight-chain, branched or cyclic alkyl radical, this being selected from the abovementioned alkyl group and preferably containing 1 to 4 carbon atoms;
  • Dialkylamino -N (alkyl) 2 groups having saturated straight, branched or cyclic alkyl radicals, the same or different, selected from the aforementioned group of alkyls and preferably containing from 1 to 4 carbon atoms;
  • Trialkylamino -N (alkyl) 3 + groups having saturated straight, branched or cyclic alkyl radicals, the same or different, selected from the aforementioned group of the alkyls and preferably containing from 1 to 4 carbon atoms;
  • Alkylsulfonyl -S (O) 2 alkyl groups having a saturated straight-chain, branched or cyclic alkyl radical, this being selected from the abovementioned alkyl group and preferably containing 1 to 4 carbon atoms;
  • Alkylsulfoxyl -S (0) alkyl groups having saturated straight-chain, branched or cyclic alkyl radical, this being selected from the abovementioned alkyl group and preferably containing 1 to 4 carbon atoms;
  • Alkylaminosulfonyl -S (O) 2 -NH (alkyl) groups having a saturated straight-chain, branched or cyclic alkyl radical, this being selected from the abovementioned alkyl group and preferably containing 1 to 4 carbon atoms;
  • Dialkylaminosulfonyl -S (O) 2 -N (alkyl) 2 groups having saturated straight-chain, branched or cyclic alkyl radicals, these being selected from the abovementioned alkyl group and preferably containing 1 to 4 carbon atoms;
  • Alkyloxycarbonyl -C (O) Oalkyl groups having saturated straight, branched or cyclic alkyl radicals selected from the aforementioned group of alkyls and preferably containing from 1 to 4 carbon atoms;
  • Alkylcarbonyloxy -O-C (0) alkyl groups having a saturated straight, branched or cyclic alkyl radical selected from the aforementioned group of alkyls and preferably containing from 1 to 4 carbon atoms;
  • Alkylaminocarbonyl -C (O) NH (alkyl) groups having a saturated straight-chain, branched or cyclic alkyl radical, this being selected from the abovementioned alkyl group and preferably containing 1 to 4 carbon atoms; Dialkylaminocarbonyl: -C (O) N (alkyl) 2 groups having saturated straight-chain, branched or cyclic alkyl radicals, these being selected from the abovementioned alkyl group and preferably containing 1 to 4 carbon atoms;
  • Alkylcarbonylamino -NH-C (0) alkyl groups having a saturated straight-chain, branched or cyclic alkyl radical, this being selected from the abovementioned alkyl group and preferably containing from 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl is also used for alkylene groups (alkanediyl groups). This is evident from the context.
  • Mono- or polycyclic, aromatic, partially unsaturated or saturated C 3 -C 14 hydrocarbon radical preferably denotes for D: a) C 6 -C 4 -aryldiyl, in particular phenylene-l, 4-diyl, phenylene-l, 3-diyl, phenylene 1, 2-diyl, naphthalene-1, 2-diyl, naphthalene-1, 3-diyl, naphthalene-1,4-diyl, naphthalene-1,5-diyl, naphthalene-1, 6-diyl, naphthalene-1, 7-diyl, naphthalene-1,8-diyl, naphthalene-2,3-diyl, naphthalene-2,6-diyl, naphthalene-2,7-diyl, biphenylene-1,2-diyl, biphenylene-1,
  • Monocyclic aromatic, partially unsaturated or saturated three- to eight-membered heterocyclic radical for D preferably means: a) non-aromatic, saturated or partially unsaturated 5- or 6-membered heterocyclodiyl containing one to three nitrogen atoms and / or one oxygen or sulfur atom or one or two oxygen and / or sulfur atoms, in particular trans -tetrahydrofuran-2,5-diyl, trans -tetrahydrofuran-2,4-diyl, cis -tetrahydrofuran-2,5-diyl, trans -tetrahydrothien-2,5-diyl, trans-tetrahydrothien-2,4-diyl, trans -pyrrolidine-2,5-diyl, trans -pyrrolidine-2,4-diyl, isoxazolidine-2,4-diyl, isoxazolidine-2,5-diyl, isothiazolinedin
  • Polycyclic aromatic, partially unsaturated or saturated heterocyclic radical is preferably for D:
  • Hydrocarbon radical for D and D is preferably: a) C 6 -C 12 -aryl, in particular phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-biphenylene, 2-biphenylene, 1-pyrenyl, 1-anthracenyl, 2-anthracenyl, 9-anthracenyl , 4-indenyl, 2-fluorenyl, 3-fluorenyl, 9-fluorenyl and 3-phenanthrenyl; b) C3-C] 4 -cycloalkenyl or Cs-Cu-cycloalkadienyl, in particular cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclopentadien-1-yl, cyclohexadien-1-yl and cyclooctadien-1-yl;
  • Monocyclic aromatic, partially unsaturated or saturated three- to eight-membered heterocyclic radical preferably denotes for D 1 and D 3 : a) non-aromatic, saturated or partially unsaturated 4, 5, 6 or 7-membered heterocyclyl containing one to four nitrogen atoms and / or an oxygen or sulfur atom or one or two oxygen and / or sulfur atoms, in particular
  • Polycyclic aromatic, partially unsaturated or saturated heterocyclic radical means for D and D preferably:
  • linear or cyclic hydrocarbon radicals and heterocycles may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, where the substituents are preferably independently selected from the group X.
  • substituents are preferably independently selected from the group X.
  • preference is given to 1, 2, 3 or 4 substituents; in the case of halogen substituents substitution up to the maximum possible number (persubstitution) is possible.
  • a 1 is advantageously a group D 1 - [Y 2 -D 2 -] m -
  • D 1 is advantageously a mono- or polycyclic aromatic or saturated C 3 -Cj 4 - hydrocarbon radical or a monocyclic aromatic, partially unsaturated or saturated four- to six-membered heterocyclic radical, where said radicals are unsubstituted or mono- or polysubstituted by a group X. are.
  • D is advantageously a group of phenylene-l, 4-diyl, phenylene-l, 3-diyl, pyridine-2,5-diyl, pyridazine-3,6-diyl, pyrimidine-2,5-diyl, pyrimidine-2,6 -diyl, pyrazine-2,5-diyl, trans-cyclobutane-l, 3-diyl, trans-cyclopentane-l, 3-diyl, trans -cyclohexane-l, 4-diyl, cuba-1, 4-diyl, thiophene -2,5-diyl, pyrrole-2,4-diyl, pyrrole-2,5-diyl, pyrazole-l, 3-diyl, oxazole-2,4-diyl, oxazole-2,5-diyl, l, 3 , 4-ox
  • Y 1 is advantageously ⁇ C (0) -, ⁇ CH 2 C (0) - or ⁇ OC (0) - where ⁇ denotes the bond to the group A 1 .
  • Y is advantageously -O- or a bond.
  • a 2 is advantageously a group -N (R y ) -W or -N (H) -W.
  • W is advantageously a group -SO 3 M or -SO 2 NR x 2 or a group D 3 -Y 3 -.
  • Y is advantageously a bond or a group ⁇ S (0) 2 -, ⁇ C (0) -, ⁇ CH 2 -C (0) - or
  • D is advantageous a) a Cj-Cs-alkyl, wherein in said groups optionally one or more H atoms are replaced by a group X, b) a monocyclic aromatic or saturated C3-C6 hydrocarbon radical or a monocyclic aromatic, partially unsaturated or saturated four- to six-membered heterocyclic radical, where the radicals mentioned are unsubstituted or mono- or polysubstituted by a group X.
  • Z is advantageously -O- or -S-;
  • R 1 is advantageously -C (O) OM
  • R 2 is advantageously H, OH or OR y ;
  • R 3 is advantageously H, F
  • R 4 is advantageously -N (R x ) C (O) CH 2 OH or -N (R x ) C (O) R x ;
  • R 5 , R 6 are preferably the same or different and selected from OH or OR X ;
  • halogen fluorine, chlorine and bromine
  • Alkyl saturated, straight-chain, branched or cyclic hydrocarbon radicals having, for example, 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl,
  • Halogenoalkyl straight-chain, branched or cyclic alkyl groups having, for example, 1 to 3 carbon atoms (as mentioned above), in which groups hydrogen atoms are partially or completely replaced by halogen atoms: such as chloromethyl, bromomethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorofluoromethyl, Dichlorofluoromethyl, chlorodifluoromethyl, 1-chloroethyl, 1-bromethyl,
  • Alkoxy -O-alkyl groups having a saturated, straight-chain, branched or cyclic alkyl radical, this being selected from the abovementioned group of the alkyls and containing 1 to 3 carbon atoms;
  • Alkylamino -NH (alkyl) groups having a saturated, straight-chain, branched or cyclic alkyl radical, this being selected from the abovementioned alkyl group and containing 1 to 2 carbon atoms;
  • Dialkylamino -N (alkyl) 2 groups having saturated, straight-chain, branched or cyclic alkyl radicals, these being identically or differently selected from the abovementioned alkyl group and containing 1 to 2 carbon atoms;
  • Alkylsulfonyl -S (O) 2 alkyl groups having a saturated, straight-chain, branched or cyclic alkyl radical, this being selected from the abovementioned alkyl group and containing 1 to 4 carbon atoms;
  • Alkylaminosulfonyl -S (O) 2 -NH (alkyl) groups having a saturated, straight-chain, branched or cyclic alkyl radical, this being selected from the abovementioned alkyl group and containing 1 to 3 carbon atoms;
  • Alkoxycarbonyl -C (O) -O-alkyl Grappen having a saturated, straight-chain, branched or cyclic alkyl radical, this being selected from the abovementioned alkyl group and containing 1 to 3 carbon atoms;
  • Alkylcarbonyloxy -O-C (0) alkyl groups having a saturated, straight-chain, branched or cyclic alkyl radical, this being selected from the abovementioned alkyl group and containing 1 to 3 carbon atoms;
  • Alkylaminocarbonyl -C (O) NH (alkyl) groups having a saturated, straight-chain, branched or cyclic alkyl radical, this being selected from the abovementioned alkyl group and containing 1 to 3 carbon atoms;
  • Alkylcarbonylamino -NH-C (0) alkyl groups having a saturated, straight-chain, branched or cyclic alkyl radical, this being selected from the abovementioned alkyl group and containing 1 to 3 carbon atoms.
  • D and D is more preferred for D and D: a) C 6 -C 4 -aryl, especially phenyl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, biphen-4-yl, biphen-2-yl, anthracene-9-yl, indene 4-yl, fluoren-2-yl, fluoren-3-yl, fluoren-9-yl and phenanthrene-3-yl; b) C -C -cycloalkyl, in particular cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantan-1-yl, cuban-1-yl and cyclooctyl.
  • C 6 -C 4 -aryl especially phenyl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, biphen-4-yl, biphen-2-yl, anthracene-9-yl, indene 4-
  • linear or cyclic hydrocarbon radicals and heterocycles may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, where the substituents independently are preferably selected from the group X.
  • substituents independently are preferably selected from the group X.
  • preference is given to 1, 2, 3 or 4 substituents; in the case of halogen substituents substitution up to the maximum possible number (persubstitution) is possible.
  • D 1 is preferably a group selected from phenyl, pyrimidin-5-yl, naphth-1-yl, naphthyl and thien-2-yl, where the radicals mentioned are unsubstituted or mono- or polysubstituted by a group X;
  • D is preferably a group selected from phenylene-l, 4-diyl, pyridine-2,5-diyl, pyrimidine-2,5-diyl and thiophene-2,5-diyl, where the radicals mentioned are unsubstituted or mono- or polysubstituted a group X is substituted;
  • Y 1 is preferably ⁇ C (O) - or ⁇ CH 2 C (O) - where ⁇ denotes the bond to the group A 1 ;
  • Y is preferably a bond
  • A is preferably a group -N (H) -W;
  • W is preferably a group -SO 3 M
  • A is preferably a C 3 -C 2 o-alkanediyl, where optionally one or more -CH 2 - groups are replaced by S, O, N (H) and / or C (O);
  • Methyl, trifluoromethyl, methoxy and oxo ( 0); m is preferably 1;
  • Z is preferably -0-
  • R x is preferably H, R y or R z ;
  • R y is preferably methyl, ethyl or benzyl
  • R z is preferably -C (O) CH 3 , -C (Q) C (CH 3 ) 3 or -C (O) phenyl; R is preferably H; R 3 is preferably H;
  • R 4 is preferably -N (H) C (O) R, more preferably -NHC (O) CH 3 ;
  • R 5 and R 6 are the same or different and are preferably selected from OH, OCH 3 and
  • M is preferably sodium, potassium, calcium or magnesium.
  • sialic acid derivatives of the formula (I) are those of the formulas (Ia) - (Ic), where the symbols have the meanings and preferences given for formula (I); preferably, R is H:
  • sialic acid derivatives of the formula (II) can be reacted with tert-butyl-protected hydroxycarboxylic acids in good yield to form sialic acid derivatives of the formula (III) (see Scheme 1 above), without significant cleavage of the protective group, although strongly acidic conditions Use of trifluoromethanesulfonic occur during the reaction.
  • the analysis of the ⁇ / ⁇ ratio of the glycosidic bond in the reaction product shows an unexpectedly high yield of the biologically active and desired ⁇ -anonizing.
  • the differently protected carboxyl groups in sialic acid derivatives of the formula (III) which permit selective conversion and simplified purification. All subsequent modifications to positions 9 and 4 can be achieved in good yield.
  • the process gives sialic acid derivatives of the formula (VII) in good yield and thereby allows the use of simple purification methods such as extraction, crystallization or normal phase chromatography.
  • the reactions comprising several reactions of sialic acid derivatives of the formula (III) to sialic acid derivatives of the formula (IV), of sialic acid derivatives of the formula (V) to sialic acid derivatives of the formula (VI) and of sialic acid derivatives of the formula (VI) to sialic acid derivatives of the formula (VII) can be carried out without chromatographic purification of the intermediates.
  • sialic acid derivatives of the formula (VII) can then be further reacted at the carboxylic acid of the glycosidically linked substituent to sialic acid derivatives of the formula (VIII), which after final elimination of the ester at position 1 and imports of the group A 4 in the desired sialic acid derivatives of the formula (I ) can be transferred.
  • T is an aryl or alkyl or forms bonded with the sulfur to the T is another leaving group useful for glycosylations.
  • Compounds of the formula (III) where Z is O can be prepared, for example, by reacting compounds of the formula (II) with N-iodosuccinimide and a tert-butyl-protected hydroxycarboxylic acid in the presence of trifluoromethanesulfonic acid.
  • compound 3 was prepared.
  • Useful leaving groups and reaction conditions for glycosylations are described, for example, in Current Organic Synthesis, 2004, 1, 31-46, Current Organic Chemistry, 20 (14): 1465-1476, and "Glycochemical Synthesis: Strategies” and Applications Editor: Shang-Cheng Hung and Medel Manuel L. Zulueta (Editor) ISBN: 978-1-1 18-29984-5 described.
  • Compounds of formula (IX) can be prepared, for example, by cleavage of the O-acetyl groups of compounds of formula (III) wherein Z is O or S. Cleavages of O-acetyl protecting groups are described, for example, in “Protecting Groups” Philip J. Kocienski, 3 rd Edition, Thieme 2005, “Carbohydrates: Best Synthetic Methods” HMI Osborn, Academic Press 2003 and “Protective Groups in Organic Chemistry” Peter GM Wuts, Wiley, 2014. As an example, compound 4 was prepared.
  • the anion of compound X is, for example, an acid radical of an organic acid, e.g. Acetate or formate or an inorganic anion such as e.g. Chloride or sulfate.
  • Compounds of the formula (X) can be prepared, for example, by reduction of the azide in compounds of the formula (IX) without cleavage of the carboxylic acid protecting groups by means of a suitable reducing agent, for example zinc in dilute acetic acid.
  • a suitable reducing agent for example zinc in dilute acetic acid.
  • the reduction of azido groups is described for example in Angewandte Chemie 2005, 1 17, 5320-5374 and Chem. Rev. 1988, 88 (2), 297-368.
  • compound 5 was prepared.
  • Q in compound (IV) is an amino-protecting group, for example, tert-butyl or benzyloxycarbonyl.
  • Compounds of formula (IV) can be prepared by introducing an amino-protecting group Q, for example di-tert-butyl dicarbonate, into compounds of formula (X).
  • Amino-protecting groups and reactions for protecting amino groups are described for example in "Protecting Groups", Philip J. Kocienski, 3 ld Edition, Thieme 2005, Chem. Rev. 2009, 109, 2455-2504 and "Protective Groups in Organic Chemistry” Peter GM Wuts, Wiley, 2014.
  • compound 6 was prepared.
  • Compounds of formula (V) can be prepared, for example, by substitution of the primary hydroxyl group in compounds of formula (IV) with an azide. Such substitution can be carried out, for example, by means of TPP, CBr 4 and sodium azide in DMF or via two stages, for example via a tosylation of the hydroxyl group and subsequent exchange with the azide.
  • the introduction of azido groups is described, for example, in Angewandte Chemie 2005, 117, 5320-5374 and Chem. Rev. 1988, 88 (2), 297-368.
  • Compounds of the formula (XI) can be prepared, for example, by reduction of the azide to compounds of the formula (V) without removal of further protective groups by means of a suitable reducing agent, for example zinc in dilute acetic acid.
  • a suitable reducing agent for example zinc in dilute acetic acid.
  • the reduction of azido groups is described for example in Angewandte Chemie 2005, 117, 5320-5374 and Chem. Rev. 1988, 88 (2), 297-368.
  • Compounds of formula (VI) may be prepared by reaction of the amine in compounds of formula (XI) to form an amide, a sulfamide, a carbamate or a urea.
  • compound 9 was prepared.
  • Compounds of formula (XII) can be prepared by selectively removing the protecting groups Q and tert-butyl in compounds of formula (IV), for example by means of trifluoroacetic acid.
  • Protecting groups and deprotecting reactions are described, for example, in "Protecting Groups” Philip J. Kocienski, 3 Edition, Thieme 2005, Chem. Rev. 2009, 109, 2455-2504 and "Protective Groups in Organic Chemistry” Peter GM Wuts, Wiley, 2014 , As an example, compound 10 was prepared. Shem
  • Compounds of formula (VII) can be prepared, for example, by reaction of the amine in compounds of formula (XII) with an amine-reactive reagent, for example sulfur trioxide-pyridine complex, an activated carboxylic acid or a sulfonic acid chloride. By the reaction with the amine-reactive reagent, the group A is formed, which is as defined above for formula (I).
  • the amine can also be mono-alkylated in a first step and reacted in a second step with another amine-reactive reagent, for example an activated carboxylic acid or sulfonic acid or another haloalkyl.
  • compound 11 was prepared.
  • Compounds of formula (VIII) may be prepared, for example, by reaction of the carboxyl group in compounds of formula (VII) with a monoprotected diamine, for example N-Fmoc-1,2-diaminoethane, followed by basic deprotection. Reactions of amines to form an amide by means of activated reagents or with the aid of coupling reagents are described, for example, in Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852, Chem. Eur. J. 2009, 15, 9040-9416. Amino-protecting groups and amino-deprotecting reactions are described, for example, in "Protecting Groups” Philip J. Kocienski, 3rd Edition, Thieme 2005, Chem. Rev. 2009, 109, 2455-2504, and "Protective Groups in Organic Chemistry” Peter GM Wuts, Wiley , 2014.
  • a monoprotected diamine for example N-Fmoc-1,2-diaminoethan
  • sialic acid derivatives (I) of the present invention are obtainable either from Compound (VII) or Compound (VIII), as set forth below (see Scheme XI and Scheme XII, respectively).
  • Compounds of formula (I) can be prepared, for example, by reaction of the carboxyl group in compounds of formula (VII) with a triple bond-containing amine, for example propargylamine, and subsequent deprotection, the group A being "extended” and the groups -N (H) - and -C (O) - of the newly formed amide become part of A.
  • Reactions of amines to form an amide by means of activated reagents or with the aid of coupling reagents are described, for example, in Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852, Chem. Eur. J. 2009, 15, 9040-9416.
  • Compounds of formula (I) may be prepared, for example, by reaction of the amine in compounds of formula (VIII) with a triple bond-containing amine-reactive reagent, for example ((IR, 8S, 9R) -bicyclo [6.1.0] non-4-yn-9 -yl) methyl
  • compound 14 was prepared.
  • sialic acid derivatives of the formula (I) are suitable as such as pharmacologically active compounds, but also for the preparation of pharmacologically active conjugates.
  • Sialic acid derivatives of the formula (I) and their pharmacologically active conjugates are suitable for vaccinations and the treatment of diseases whose occurrence or course are influenced by Siglec-bearing cells, in particular allergies, autoimmune diseases, genetic diseases, chronic inflammation, paraplegia, multiple sclerosis, cancer and viral diseases, such as AIDS and for the regulation of metabolic processes, immune reactions, immunizations or desensitization of the target organism.
  • Preferred indications are allergies, cancer, autoimmune diseases and use for vaccinations.
  • Preferred indications are also B-cell-mediated diseases, for example lymphomas or autoimmune diseases.
  • sialic acid derivatives of the formula (I) or pharmacologically active conjugates prepared therefrom can be used in combination with other pharmacologically active substances, in particular those which enhance the activity of the sialic acid derivatives of the formula (I) or of the conjugates.
  • the treatment of a B-cell or siglec-mediated disease in particular one of the group of allergies, autoimmune diseases, chronic inflammation, paraplegia, multiple sclerosis, cancer, viral diseases (for example AIDS), diseases in which the immune response is disturbed in the context of B-cell activation is (such as Common Variable Immunodeficiency (CVID)) and IgA deficiency comprises administering to a patient affected by the disease a therapeutically effective amount of one of one of the sialic acid derivatives of formula (I) or a pharmacologically active conjugate.
  • a B-cell or siglec-mediated disease in particular one of the group of allergies, autoimmune diseases, chronic inflammation, paraplegia, multiple sclerosis, cancer, viral diseases (for example AIDS), diseases in which the immune response is disturbed in the context of B-cell activation is (such as Common Variable Immunodeficiency (CVID)) and IgA deficiency comprises administering to a patient affected by the disease a therapeutically effective amount of one of one
  • sialic acid derivatives of the formula (I) can also be used for the preparation of a conjugate for purposes other than those mentioned, for example as diagnostics, in methods for determining the activity of Siglec ligands, as biochemical probes or as intermediates for the preparation of further, in particular pharmacological active, connections.
  • the sialic acid derivatives of the formula (I) are also suitable as pharmacologically active compounds for pharmaceutical preparations. They act as Siglec ligands, in particular as Siglec-2 (CD22) ligands, for the regulation of the immune system, in particular as an adjuvant in vaccinations and for the treatment of diseases whose course or activity can be influenced by the Siglec ligands, in particular allergies, autoimmune diseases, chronic inflammation, paraplegia, multiple Sclerosis, cancer, viral diseases, such as AIDS, as well as bacterial diseases, such as streptococci, parasitic diseases, such as Chagas disease, diseases in which the immune response is disturbed in the context of B-cell activation, such as common variable immunodeficiency (CVID) and IgA deficiency , in diseases of the blood-forming organs and the blood and in cancer, for example, lymphomas and myelomas.
  • Preferred indications are allergies, autoimmune diseases and CVID.
  • Treatment in the sense of the invention means a therapeutic treatment, both for the cure of a disease or a condition and for the alleviation of symptoms or slowing down the progression of a disease, as well as a preventive treatment.
  • the invention also provides a method for treating a siglec mediated disease, in particular from the group of allergies, autoimmune diseases, chronic inflammation, paraplegia, multiple sclerosis, cancer, viral diseases, for example AIDS, diseases in which the immune response in the context of B-cell activation such as common variable immunodeficiency (CVID) and IgA deficiency, wherein a patient of the disease is administered a preferably therapeutically effective amount of a sialic acid derivative of formula (I) or a conjugate thereof.
  • a siglec mediated disease in particular from the group of allergies, autoimmune diseases, chronic inflammation, paraplegia, multiple sclerosis, cancer, viral diseases, for example AIDS, diseases in which the immune response in the context of B-cell activation such as common variable immunodeficiency (CVID) and IgA deficiency
  • the invention further provides a sialic acid derivative of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a medicament, in particular for the treatment of siglec-mediated diseases, such as those described above.
  • the invention furthermore relates to a sialic acid derivative of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in a method for the treatment of siglec-mediated diseases, in particular those described above.
  • the invention furthermore relates to a sialic acid derivative of the formula (I) for use in the manufacture of a medicament for the treatment of siglec-mediated diseases, in particular those described above.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect in the treatment or prophylaxis usually depends on the compound to be administered, on the patient, on the nature and severity of the disease or condition and on the nature and frequency of administration, and is at the discretion of the attending physician.
  • the dosage with intravenous administration in the range of 0.1 to 1000 mg, preferably 0.5 to 500 mg, and oral administration in the range of 1 to 1000 mg, preferably 10 to 500 mg, each once or several times a day ,
  • the compounds of the formula I according to the invention or conjugates according to the invention optionally in combination with other active compounds, together with one or more inert carriers customary in the art and / or diluents, disintegrants, flavoring agents, colorants, etc., e.g.
  • sialic acid derivatives (I) or conjugates of the invention may be by any conventional method, including orally and parenterally, e.g. by intravenous, subcutaneous or intramuscular injections.
  • sialic acid derivatives of formula (I) may also be used for other purposes than those mentioned, for example as diagnostics, e.g. in methods for determining the activity of Siglec ligands, as biochemical probes or as intermediates for the preparation of further, in particular pharmacologically active compounds.
  • a 1 is a group ö '- [Y 2 -D 2 -] m -;
  • D 1 is a mono- or polycyclic aromatic, partially unsaturated or saturated C 3 -C 4 -hydrocarbon radical or a mono- or polycyclic aromatic, partially unsaturated or saturated three- to twelve-membered heterocyclic radical, where the radicals mentioned are unsubstituted or mono- or polysubstituted are substituted by a group X;
  • D is a mono- or polycyclic aromatic, partially unsaturated or saturated C 3 -C 4 -hydrocarbon radical or a mono- or polycyclic aromatic, partially unsaturated or saturated three- to eight-membered heterocyclic radical, where the radicals mentioned are unsubstituted or mono- or polysubstituted by a group X is substituted;
  • Y 1 is CC (O) -, SS (O) 2 -, CHCH 2 C (O) -, NHNHC (O) - or OCOC (O) -, wherein die denotes the bond to the group A 1 ;
  • Y 2 is -O- or a bond; is a group -N (R y ) -W or -N (H) -W;
  • W is a) a group -S0 3 M or -S0 2 NR x 2 or
  • Y ° is a bond or group selected from -NHC (O) -, OC (0) - S (0) 2 -, C (0) -, CH 2 C (O) -, and CH 2 S (0) 2 -, wherein ⁇ denotes the bond to the group D 3 ;
  • Ci-C 6 -alkyl wherein optionally one or more non-terminal CH 2 - groups by O, N (R X ) and / or C (O) are replaced and wherein in the non-terminal CH 2 groups optionally one or several H atoms are replaced by a group X, or
  • A is a C 3 -C 15 -alkanediyl where optionally one or more -CH 2 - groups are represented by -S-, -S (O 2 ) -, -O-, -N (R X ) - and / or -C ( O) - are replaced;
  • Z is -O- or -S-;
  • R 1 is -C (O) OM;
  • R 2 is H, OH, OR y or F;
  • R 3 is H or F;
  • R 4 is -N (R x ) C (O) CH 2 OH, -N (R x ) C (O) R x , -NHC (O) CH 2 F or -NHC (O) CH 2 Cl;
  • R 5 and R 6 are the same or different and selected from OH and OR x ;
  • M is a cation; each R x is independently selected from H, R y and R 2 ; each R y is independently selected from C 1 -C 4 alkyl, phenyl and benzyl; and each R z is independently selected from -C (O) - (C 1 -C 4 alkyl), -C (O) -phenyl or -C (O) -CH 2 -phenyl; a pharmaceutically acceptable solvate, salt or prodrug thereof.
  • Cs-Cg-Cycloalkyldiyl in particular trans-cyclopropane-l, 2-diyl, cyclopropane-1,1-diyl, trans-cyclobutane-l, 3-diyl, cis-cyclobutane-1,3-diyl, trans-cyclopentane -1, 3-diyl,
  • a polycyclic aromatic, partially unsaturated or saturated heterocyclic radical selected from:
  • D 1 is a monocyclic or polycyclic aromatic or saturated C 3 -C 4 -hydrocarbon radical or a monocyclic aromatic, partially unsaturated or saturated four- to six-membered heterocyclic radical, where the radicals mentioned unsubstituted or mono- or polysubstituted by a group X.
  • sialic acid derivatives according to any one of items 1-11, wherein one of D 1 and D 3 or both are independent:
  • C 3 -C 4 -hydrocarbon radical selected from: i) C 6 -C 4 -aryl, in particular phenyl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, biphen-4-yl, Biphen-2-yl, anthracene-9-yl, inden-4-yl, fluoren-2-yl, fluoren-3-yl, fluoren-9-yl and phenanthren-3-yl; and ii) C 3 -C 8 cycloalkyl, especially cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantane-1-yl, cuban-1-yl and cyclooctyl; b) monocyclic aromatic, partially unsaturated or saturated three- to eight-membered heterocyclic radical selected from: i) non-aromatic, saturated or partially unsaturation
  • Sialic acid derivatives according to any one of items 1-19, wherein each X is independently selected from fluoro, chloro, hydroxy, carboxyl, methyl, trifluoromethyl, methoxy and oxo ( 0).
  • R preferably in the formulas (Ia) - (Ic) R is H.
  • R 2 is H.
  • the cargo is a diagnostically useful cargo selected from a fluorescent molecule, a radiolabelled molecule and a positron emitter.
  • a pharmaceutical composition comprising at least one sialic acid derivative, a pharmaceutically acceptable solvate, salt or prodrug thereof as defined in any one of items 1 to 28, or a conjugate as defined in any one of items 29-32 and at least one member selected from a pharmaceutically acceptable carrier, pharmaceutically acceptable excipients and pharmaceutically acceptable excipient and optionally one or more other drugs.
  • T aryl or alkyl is prepared with a tert-butyl protected hydroxycarboxylic acid.
  • sialic acid derivative of the formula (I), a prodrug, solvate or salt thereof as defined in any one of items 1 to 28 for the preparation of a conjugate in which the sialic acid derivative, prodrug, solvate or salt thereof is covalently or non-covalently linked to a optionally polymer- or nanoparticle-linked - cargo selected from RNA, DNA, peptides, enzymes, low molecular weight antigens, antigenic proteins and low molecular weight pharmacologically active substances. 7
  • sialic acid derivative of the formula (I), a prodrug, solvate or salt thereof as defined in any one of items 1 to 28 for the preparation of a conjugate in which the sialic acid derivative, prodrug, solvate or salt thereof is covalently or non-covalently a - optionally polymer- or nanoparticle-linked - cargo selected from fluorescent molecule, radiolabeled molecule and positron emitter is linked.
  • Silica gel Si60 43-60mm or RP-18 silica gel (YMC CO LTD., YMC ODS-AQ) was used for chromatographic purifications.
  • a solution of 100 mg of compound 1 1 and 87 mg of ethylenediamine mono-Fmoc in 5 ml of DMF was admixed with 0.131 ml TEA and 72 mg HATU. After 5 minutes, the solution was acidified with dilute acetic acid. The solution was mixed with 2 ml of NaHC0 3 and 10 ml of water and purified over RP18 silica gel (H 2 0 to ACN). The product fractions were concentrated to 6 ml and processed directly.
  • connection 14 A solution of 182 mg of compound 13 in 1 ml of DMF and 0.1 16 ml of TEA was admixed with 77 mg of exo BCN-active NPE (CAS 1380006-72-3) and stirred for 2 h. 2 ml of 20% acetic acid and 20 ml of water were added and the solution was purified on RP18 silica gel. First, it was flushed with dil. NaHCO 3 until 4-nitrophenyl was removed and then eluted with a water: ACN gradient).
  • the biological activity of the substances was determined in an ELISA-based inhibition assay as described in "ACS Chem. Biol. 2014, 9, 1444-1450.”
  • the sialic acid derivatives of formula (I) inhibit the binding of soluble CD22 to immobilized IgM in proportion to their affinity to CD22
  • the soluble CD22 protein was expressed in the cell line CHO-Lecl and isolated as described "ACS Chem. Biol. 2014, 9, 1444-1450".
  • the known substance "BPCNeu5Ac” J. Exp. Med., 2002, 195, 1207-1213
  • the known substance 15 (WO2015128344) was also tested as reference
  • the relative affinity is expressed as rIP (relative Inhibitory affinity).
  • Table I shows the affinity or relative inhibitory potency (rIP) of the sialic acid derivative 14 according to the invention and other monovalent derivatives of sialic acid and the reference substance BPC Neu5Ac hitherto used for the preparation of conjugates.

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Abstract

Es werden Sialinsäurederivate der Formel (I) beschrieben, die eine C- C Dreifachbindung enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung, daraus hergestellte Konjugate und sie enthaltende Arzneimittel. Formula (I) wober die Symbole die in den Ansprüchen definierte Bedeutung haben.

Description

Sialinsäurederivate mit C-C Dreifachbindung und deren Herstellung
Die Erfindung betrifft Derivate der Sialinsäure, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung, insbesondere als pharmazeutische Wirkstoffe, Konjugate dieser Derivate sowie Arzneimittel, die solche Verbindungen enthalten.
Sialinsäure ist der Oberbegriff für eine Familie von 9-Kohlenstoffatom-Zuckern, die sämtliche Derivate der Neuraminsäure (Neu) und der Keto-desoxy-nonuloson-Säure (KDN) darstellen. Typischerweise befinden sich diese an den exponierten nicht-reduzierenden Enden von Oligosaccharidketten. Sialinsäuren spielen vielfältige Rollen in Säugetieren und im menschlichen Organismus (Schauer (2004) Zoology, 107, 49-64; Varki (2008) Trends in Mol. Med., 14, 8, 351- 360). Des Weiteren werden sie von vielen Pathogenen genutzt, um z.B. eine effiziente Infektion zu erreichen oder um dem Immunsystem des Wirtes zu entkommen (Glycoconjugate J. 2006, vol. 23, issue 1-2, alle Artikel). Viele solcher Funktionen werden über Proteine reguliert, welche Sialinsäuren erkennen (Lehmann et al (2006) Cell- Mol. Life Sei. 63, 1331-1354).
Eine Untergruppe solcher Proteine sind die Siglecs. Siglecs sind Lektine vom Ig-Typ, die durch eine N-terminale V-Set Domäne gekennzeichnet sind, welche eine spezifische Erkennung von Sialinsäuren ermöglicht. Ein Überblick über die bis heute bekannt gewordenen Typen von Siglec-Proteinen und mit Siglec-Inhibitoren potentiell behandelbare Krankheiten findet sich in Trends in„Pharmacological Sciences 2009, 30 (5), 240-248" und „Current Medicinal Chemistry 201 1, 18, 3537-3550" und den enthaltenen Referenzen. Insbesondere eignen sich Siglecs auch als therapeutische Targets wenn Sialinsäuren oder deren Derivate mit anderen pharmazeutisch wirksamen Substanzen verknüpft sind (Angata et al. 2015 Trends Pharmacol Sei. 36, 10, 645-660).
CD22 (Siglec-2) ist stark auf B-Zellen exprimiert. Es ist bekannt, dass bestimmte monomere Derivate der Sialinsäure mit einem Carboxyalkylrest als glykosidisch gebundenem Substituenten an Position 2 als Liganden für CD22 wirken, eine sehr hohe Affinität aufzeigen und eine potentielle Eignung als Arzneimittel aufweisen (Prescher et al. 2014 ACS Chem Biol.9(7): 1444-50; WO2015128344; Madge et al. 2016 Scientific Reports 6, Article number: 36012).
Weiter ist bekannt, dass Sialinsäuren und deren Derivate, insbesondere solche mit Affinität zu Siglec-2, zur Herstellung von onjugaten mit therapeutischer Eignung genutzt werden können (Courtney et al (2009) PNAS 106, 8, 2500-505; Collins et al (2006) Journal of Immunology 177, 2994-3003; Chen et al. 2010 Blood 1 15(23):4778-86; Schweizer et al. Eur J Immunol. 2012 42(10):2792-802; Macauley et al 2013 J Clin Invest. 123(7):3074-83; Macauley et al. 2016 J Allergy Clin Immunol. pii: S0091-6749(16)30799-0).
Obwohl die bekannten Derivate sich zur Verknüpfung mit einem Cargo eignen und die hergestellten Konjugate die gewünschten Eigenschaften haben, besteht doch ein breiter Raum für Verbesserungen, insbesondere was Valenz, Affinität und Selektivität und pharmakologisches Verhalten betrifft. Weiter besteht Raum für Verbesserungen in Bezug auf die Herstellung von Konjugaten. Weiter besteht Raum für Verbesserungen bezüglich der möglichen Verknüpfungsmöglichkeiten mit einem Cargo. Weiter besteht Raum für Verbesserungen bezüglich pharmakologischer Verträglichkeit und Verabreichungsformen sowie der Stabilität in Plasma und Leber.
Aufgabe der Erfindung ist es, Verbindungen und Verfahren bereitzustellen, mit denen zumindest in einem oder mehreren der genannten Bereiche Vorteile erzielt werden.
Es wurde gefunden, dass sich bestimmte monomere Sialinsäurederivate mit einem an der 9-Position substituierten Stickstoff, weiteren Substituenten an der 4-Position sowie einem eine Dreifachbindung enthaltenden Substituenten an der 2-Position in besonderer Weise als Siglec-2 (CD22) Liganden und zur Herstellung von Konjugaten eignen. Zusätzlich wurden Herstellungsverfahren gefunden, die eine flexible und vereinfachte Herstellung mit verbesserten Ausbeuten erlaubt.
Gegenstand der Erfindung sind daher Sialinsäurederivate der Formel (I),
Figure imgf000004_0001
wobei die Symbole folgende Bedeutungen haben:
A1 ist eine Gruppe D'-fY^-D2-],^;
D1 ist ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter C3-C14-Kohlenwasserstoffrest oder ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis zwölfgliedriger heterocyclischer Rest, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind;
D2 ist ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter C3-C14-Kohlenwasserstoffrest oder ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis achtgliedriger heterocyclischer Rest, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind;
Y1 ist -C(O)-, ~S(0)2-, ~CH2C(0)-, ~NHC(0)- oder -OC(O)-, wobei ~ die Bindung zur Gruppe A1 bezeichnet;
Y2 ist -O- oder eine Bindung;
A2 ist eine Gruppe -N(Ry)-W oder -N(H)-W;
W ist
a) eine Gruppe -SO3M oder -S02NRx 2 oder b) eine Gruppe D3-Y3-;
Y3 ist eine Bindung oder eine Gruppe ausgewählt aus ~NHC(0)-, ~OC(0)-, ~S(0)2-, ~C(0)-, ~CH2C(0)- oder ~CH2S(0)2-, wobei ~ die Bindung zur Gruppe D3 bezeichnet;
D3 ist
a) Ci-Cö-Alkyl, wobei gegebenenfalls eine oder mehrere nicht terminale CH2-Gruppen durch O, N(R ) und/oder C(O) ersetzt sind und wobei in den genannten Gruppen gegebenenfalls ein oder mehrere H-Atome durch eine Gruppe X ersetzt sind, b) mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter C3-Ci - Kohlenwasserstoffrest oder ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis achtgliedriger heterocyclischer Rest, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind;
A ist ein C3-Ci50-Alkandiyl, wobei gegebenenfalls eine oder mehrere CH2-Gruppen durch S, S(0)2, O, N(RX) und/oder C(O) ersetzt sind;
A4 ist eine Gruppe -C=CH, Bicyclo[6,l ,0]non-4-in-9-yl, Dibenzocyclooctinyl, Biarylazacyclooctinonyl, Cyclooctinyloxy, Cyclooctinyl oder
Dimethoxyazacyclooctinyl, wobei in den genannten Gruppen gegebenenfalls ein oder mehrere H-Atome durch eine Gruppe X ersetzt sind; jedes X ist unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Carboxyl, Carboxymethyl, Hydroxylamino, S03M, OS03M, S02NH2, S02CF3, P03M, OP03M, Cyanomethyl, Alkyl, Halogenalkyl, Alkyloxy, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Trialkylamino, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfoxyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Dialkylaminocarbonyl oder Oxo (=0), wobei die Alkylgruppen und Alkoxygruppen in diesen Resten 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten; m ist 0 oder 1
Z ist -O- oder -S-; R1 ist -C(0)OM; R2 ist H, OH, ORy oder F; R3 ist H oder F;
R4 ist -N(Rx)C(0)CH2OH, -N(Rx)C(0)Rx, -NHC(0)CH2F oder -NHC(0)CH2C1; R5, R6 sind gleich oder verschieden und ausgewählt aus OH und ORx;
M ist ein Kation; jedes Rx ist unabhängig ausgewählt aus H, Ry und Rz; jedes Ry ist unabhängig ausgewählt aus Ci-C4-Alkyl, Phenyl und Benzyl und jedes Rz ist unabhängig ausgewählt aus -C(0)-Ci-C4- Alkyl, -C(0)-Phenyl und
C(0)-CH2-Phenyl.
Auch Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Sialinsäurederivaten der Formel (I). Sie können beispielsweise durch ein wie in Schema 1 dargestelltes Verfahren hergestellt werden.
Schema 1: Verfahren zur Herstellung von Sialinsäurederivaten der Formel (I), wobei T eine für Glycosylierungen nutzbare Abgangsgruppe ist (vorzugsweise Alkyl oder Aryl), Q eine Amino- Schutzgruppe, bevorzugt eine Gruppe C(0)ORy ist und die weiteren Symbole die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben:
Figure imgf000007_0001
Ein Sialinsäuredenvat der Formel (II) wird mit einer tert-butyl geschützten Hydroxycarbonsäure umgesetzt, um ein Sialinsäurederivat der Formel (III) mit Z gleich O zu erhalten. Ein Sialinsäurederivat der Formel (III) mit Z gleich S kann analog bekannter Verfahren (siehe beispielsweise WO 98/03573) aus Methyl-4-azido-5-acetamido-7,8,9-tri-0- acetyl-2-chlor-3 ,4,5-tridesoxy-D-glycero-ß-D-galacto-2-nonulopyranosonat (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 2457-2460) hergestellt werden. Anschließend wird das Sialinsäurederivat der Forniel (III) mit Z gleich O oder S mittels Entfernung der Acetylreste, Reduktion des Azides und Einführen einer Schutzgruppe in ein Sialinsäurederivat der Formel (IV) überführt. Entfernen der Acetylreste von dem Sialinsäurederivat der Formel (III) kann vor oder nach Reduktion des Azides und Einführen einer Schutzgruppe Q an Position 4 erfolgen. Das Sialinsäurederivat der Formel (IV) wird durch Austausch der Hydroxylgruppe an der Position 9 gegen ein Azid in ein Sialinsäurederivat der Formel (V) überführt. Durch Reduktion des Azides an Position 9 des Sialinsäuredenvates der Formel (V) und Umsetzung des entstehenden Amines mit einem aminreaktiven Reagenz wird ein Sialinsäurederivat der Forniel (VI) erhalten. Das Sialinsäurederivat der Formel (VI) wird anschließend durch Entfernen der Aminoschutzgruppe Q an Position 4 sowie der tert-butyl Schutzgruppe an Position 2 und durch Reaktion mit amin-reaktiven Reagenzien in ein Sialinsäurederivat der Formel (VII) überführt. Das Sialinsäurederivat der Formel (VII) wird an der freien Carboxylgruppe -COOM mit einem eine Gruppe A4 enthaltenden Amin umgesetzt. Durch anschließendes Entschützen der Carboxylgruppe -COOMethyl wird ein Sialinsäurederivat der Formel (I) erhalten.
Alternativ kann das Sialinsäurederivat der Formel (VII) an der freien Carboxylgruppe -COOM mit einem monogeschütztem Diamin umgesetzt werden. Durch den Schritt verlängert sich die Gruppe A3 wobei die Gruppen -N(H)- und -C(O)- des neu gebildeten Amids jeweils -CH2- Gruppen in A ersetzen. Durch anschließendes Entschützen der Carboxylgruppe -COOMethyl sowie des geschützten Amins wird ein Sialinsäurederivat der Formel (VIII) erhalten. Durch darauf folgende Reaktion des Amins des Sialinsäurederivates der Formel (VIII) mit einem amin-reaktiven Reagenz enthaltend Gruppe A4 wird ein Sialinsäurederivat der Formel (I) erhalten.
Sialinsäurederivate der Formel (I), bei denen keine der -CH2-Gruppen in der Gruppe A3 durch die Gruppen -N(H)- und -C(O)- ersetzt sind, können hergestellt werden, indem Sialinsäurederivate der Formel (II) direkt mit einem Hydroxyalkin (HO-Alkandiyl-C=CH) umgesetzt werden. Alle weiteren Umsetzungen können analog den Schritten aus Schema 1 erfolgen, wobei die genannten Umsetzungen an A , wie beispielsweise die Abspaltung der Schutzgruppe, nicht mehr notwendig sind.
Sialinsäurederivate der Formel (I), bei denen die Gruppe R2 gleich OH oder ORy, ist können analog bekannter Verfahren (Madge et al., 2016, Scientific Reports 6, Article number: 36012) aus Methyl 5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetyl-2,6-anhydro-4-azido-3,4,5-trideoxy-D- glycero-D-galacto-non-2-enonate (Carbohydr. Res. 1993, 244, 181-185) hergestellt werden.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung (Arzneimittel), enthaltend mindestens ein Sialinsäurederivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Weiterhin Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Sialinsäurederivates der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon als Arzneimittel. Beispielhaft werden Modifikationen einzelner Substituenten in pharmakologisch wirksamen Molekülen zu Prodrugformen beschrieben in Nature Drug Discovery Reviews, 2008, 7, 255- 270 und in Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH, 2003, Bernard Testa und Joachim M. Mayer.
Die Erfindung betrifft auch Konjugate aus einem Sialinsäurederivat der Formel (I) und einer Komponente ausgewählt aus (i) einem Cargo, (ii) einem Polymer, (iii) einem polymerverknüpften Cargo, (iv) einem Nanopartikel und (v) einem Nanopartikel-verknüpften Cargo, wobei "verknüpft" vorzugsweise "kovalent gebunden" meint.
Die Erfindung betrifft beispielsweise die Verwendung eines Sialinsäurederivates der Formel (I) in einem Verfahren zur Verknüpfung mit einem Cargo und daraus resultierende Konjugate; die kovalente Bindung des Cargos an das Sialinsäurederivat erfolgt durch Reaktion der C-C Dreifachbindung der Gruppe A4.
Erfindungsgemäß wird unter Cargo eine nieder- oder hochmolekulare Substanz verstanden, die eine biologische Wirkung oder diagnostisch verwendbare Wirkung hat und mittels Sialinsäurederivat (I) an ihren Wirkort transportiert wird; Beispiele sind niedermolekulare Wirkstoffe (niedermolekulare pharmakologisch wirksame Substanzen), metallorganische Komplexe, radioaktive Stoffe, fluoreszierende Stoffe, Positronenemitter, Zytostatika, RNA, DNA, Peptide, Oligonucleotide, Proteine, antigene Proteine, Enzyme und Antigene, einschließlich niedermolekularer Antigene, sind aber nicht darauf beschränkt. Als Cargo bevorzugt sind eine niedermolekulare, pharmakologisch wirksame Substanz, ein Zytostatikum, ein Protein, ein antigenes Protein, ein Enzym, ein Antigen, ein niedermolekulares Antigen, eine DNA, eine RNA, ein Oligonucleotid, ein radioaktiver Stoff, ein metallorganischer Komplex, ein Impfstoffe sowie Impf-Adjuvantien oder ein Peptid.
Erfindungsgemäß werden unter Polymer solche Polymere verstanden, die Azidogruppen enthalten oder in die durch chemische Modifikation eine Azidogruppe eingebaut werden kann. Beispielsweise kann an Polylysin durch chemische Kopplung über die ε-Aminogruppe der Seitenkette ein Azidhaltiger Rest eingebaut werden. Weiter werden unter Polymer auch nicht lineare Polymere, z.B. Dendrimere verstanden. Optional können die Polymere mit einem oder mehreren kovalent gebundenen Cargos verknüpft sein. Erfmdungsgemäß werden unter Nanopartikeln Partikel in der Grösse von 1 bis 100 nm verstanden. Die Partikel sind aus vielen Kopien gleichartiger oder mehrerer unterschiedlicher Einheiten die kovalent oder nicht kovalent aneinander gebunden sind aufgebaut. Die Partikel können beispielsweise aus Atomen, wie z.B. Gold oder Eisen, aus Lipiden und Fettlöslichen Subtanzen wie z.B. Fettsäuren, Phospatidylethanolaminen oer Cholesterin, aus Proteinen wie z.B. Viruskapsidproteine, aus Polymeren wie z.B. Acrylamid, Chitosan, Poly(lactid-co- glycolid) (PLGA) bestehen. Erfindungsgemäß enthalten die Nanopartikel Azidogruppen oder können mit Azidogruppen modifiziert werden. Optional können die Nanopartikel mit einem oder mehreren kovalent oder nicht kovalent gebundenen Cargos verknüpft sein. Optional können die Nanopartikel mit Oberflächenstabilisatoren, z.B. Polyethylenglycolen ausgestattet sein.
Die Verbindungen der Formel (I) und Konjugate davon können beispielsweise zur Regulation des Immunsystems, beispielsweise bei Impfungen oder Transplantationen sowie zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere Allergien, Autoimmunerkrankungen, chronischen Entzündungen, Querschnittslähmung, multipler Sklerose, Viruserkrankungen, beispielsweise AIDS, bakteriellen Erkrankungen, parasitären Erkrankungen, genetischen Krankheiten, Krankheiten, bei denen die Immunantwort im Rahmen der B-Zellenaktivierung gestört ist, wie Common Variable Immunodeficiency (CVID) und IgA-Defizienz, bei Krankheiten der blutbildenden Organe und des Blutes sowie bei Krebs, beispielsweise Lymphome und Myelome sowie zur Gentherapie verwendet werden.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung eines Sialinsäurederivates der Formel (I) zur Herstellung eines Konjugates mit einem Cargo, einem Polymer, einem Nanopartikel, einem polymergebundenen Cargo oder einem Nanopartikel-gebundenen Cargo, bevorzugt einem Cargo ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RNA, DNA, Peptiden, niedermolekularen Antigenen, antigenen Proteinen, Enzymen und niedermolekularen pharmakologisch wirksamen Substanzen, einem Polymer ausgewählt aus der Gruppe der linearen Polysaccharide, z.B. Hyaluronsäure, Pectin, Cellulose, Chitosan und deren Derivate z.B. Succinylchitosan oder Carboxymethyl Zellulose, der homopolymeren Aminosäuren, z.B. Polyglutamat oder Polylysin, einem Nanopartikel ausgewählt aus den Gruppen Metallnanopartikel (z.B. einem Gold oder Eisennanopartikel), Lipidnanopartikel (z.B. Liposomen oder Micro-Mizellen), Proteinnanopartikel (z.B. Viruskapside), Milchsäure- copolymer Nanopartikel (z.B. Poly(lactid-co-glycolid) (PLGA) Nanopartikel), acrylatbasierten Nanopartikel (z.B. Polyacrylamid Nanopartikel) oder ein anderer pharmazeutisch verträglicher Nanopartikel, wobei die Nanopartikel kovalent oder nicht kovalent mit einem Cargo beladen sein können, zur Regulierung von Stoffwechselvorgängen, Immunreaktionen, Immunisierungen oder Desensibilisierungen des Zielorganismus.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung eines pharmakologisch wirksamen onjugates eines erfindungsgemäßen Sialinsäurederivates der Formel (I) wobei das Cargo vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus RNA, DNA, Peptiden, niedermolekularen Antigenen, antigenen Proteinen, Enzymen und niedermolekularen pharmakologisch wirksamen Substanzen, einem Polymer ausgewählt aus der Gruppe der linearen Polysaccharide, z.B. Hyaluronsäure, Pectin, Cellulose, Chitosan und deren Derivate z.B. Succinylchitosan oder Carboxymethyl Zellulose, der homopolymeren Aminosäuren, z.B. Polyglutamat oder Polylysin, einem Nanopartikel ausgewählt aus den Gruppen Metallnanopartikel, z.B. einem Gold oder Eisennanopartikel, Lipidnanopartikel, z.B. Liposomen oder Micro-Mizellen, Proteinnanopartikel, z.B. Viruskapside, der Milchsäure- copolymer Nanopartikel, z.B. Poly(lactid-co-glycolid) (PLGA) Nanopartikel, der acrylatbasierten Nanopartikel, z.B. Polyacrylamid Nanopartikel oder ein anderer pharmazeutisch verträglicher Nanopartikel, wobei die Nanopartikel kovalent oder nicht kovalent mit einem Cargo beladen sein können, zur Behandlung von Infektionen, Tumorerkrankungen, Immunreaktionen oder Allergien.
Konjugate mit Nanopartikeln werden vorzugsweise zur Therapie von genetischen und immunologischen Erkrankungen sowie Neoplasien verwendet.
Sialinsäurederivate der Formel (I) können auch mit einem Cargo zu diagnostischen Zwecken zu einem Konjugat verknüpft werden, d.h. mit einem Cargo mit diagnostisch verwendbarer Wirkung; beispielsweise kann ein Sialinsäurederivat der Formel (I) mit einem Cargo, ausgewählt aus einem fluoreszierenden Molekül, radioaktiv markierten Molekül, oder einem Positronenemitter verknüpft werden.
Sialinsäurederivate der Formel (I) können auch mit polyvalenten Materialien verknüpft werden. Durch Verknüpfung mit einem polyvalenten Material, beispielsweise einem Polymer, Dendrimer oder Nanopartikel können wirksame Konjugate mit verbesserten Eigenschaften hergestellt werden. Diese Konjugate können zur Regulation des Immunsystems, beispielsweise bei Impfungen sowie zur Behandlung von Krankheiten, deren Verlauf oder Aktivität durch die Siglec-Inliibitoren positiv beeinflusst werden kann, insbesondere Allergien, Autoimmunerkrankungen, chronischen Entzündungen, Querschnittslähmung, multipler Sklerose, Krebs, Viruserkrankungen, beispielsweise AIDS, bakteriellen Erkrankungen, beispielsweise Streptokokken, parasitären Erkrankungen, beispielsweise Chagas Krankheit, Krankheiten, bei denen die Immunantwort im Rahmen der B- Zellenaktivierung gestört ist, wie Common Variable Immunodeficiency (CVID) und IgA- Defizienz, bei Krankheiten der blutbildenden Organe und des Blutes sowie bei Krebs, beispielsweise Lymphome und Myelome verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Sialinsäurederivate der Formel (I) können mit einem Cargo tragenden Polymer beispielsweise aus der Gruppe der linearen Polysaccharide, z.B. Hyaluronsäure, Pectin, Cellulose, Chitosan und deren Derivate z.B. Succinylchitosan oder Carboxymethyl Zellulose, der homopolymeren Aminosäuren, z.B. Polyglutamat oder Polylysin, oder einem Cargo tragenden Nanopartikel beispielsweise aus der Gruppe Metallnanopartikel, z.B. einem Gold oder Eisennanopartikel, Lipidnanopartikel, z.B. Liposomen oder Micro-Mizellen, Proteinnanopartikel, z.B. Viruskapside, der Milchsäure-copolymer Nanopartikel, z.B. Poly(lactid-co-glycolid) (PLGA) Nanopartikel, der acrylatbasierten Nanopartikel, z.B. Polyacrylamid Nanopartikel wobei das Cargo bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus RNA, DNA, Zytostatika, Peptiden, niedermolekularen Antigenen, metallorganischen Komplexen und niedermolekularen pharmazeutisch wirksamen Substanzen, verknüpft werden, wobei dann das Polymer oder das Nanopartikel als Spacer zwischen Cargo und Verbindung (I) fungiert.
Wie aus dem vorstehenden hervorgeht, ist sowohl ein Derivat der Formel (I) als auch ein Konjugat davon mit einem Cargo, mit einem Polymer, einem Nanopartikel, einem Nanopartikel-verknüpften Cargo oder einem Polymer-verknüpften Cargo pharmakologisch wirksam.
Die Sialinsäurederivate der Formel (I) weisen trotz des neu eingeführten Restes A4 an A3 eine erhöhte Affinität im Vergleich zu bisher bekannten, für Konjugate nutzbare, monovalente CD22 Liganden auf. Der neue Rest A4 enthält eine Dreifachbindung, wodurch eine Reaktion mit einer, ein Azid enthaltenden Substanz, zu einem phamiakologisch wirksamen Konjugat besonders einfach unter Bildung eines 1,2,3-Triazolrings erfolgen kann. Insbesondere die Herstellung von onjugaten von Azido Gruppen tragenden Cargos, wie niedermolekularen Molekülen, DNA, RNA, Peptiden, Nanopartikeln, Antigenen, Zellen, Proteinen, Viren, Polymeren oder Dendrimeren kann dadurch in besonders einfacher Weise erfolgen.
Der Begriff „Sialinsäurederivat der Formel (I)" umfasst alle stereoisomeren Formen der Verbindung der Formel (I), insbesondere E/Z oder Cis/trans-Isomere bei substituierten Doppelbindungen oder Ringen und sowie Stereoisomere, die sich durch die Chiralitätszentren der Verbindungen der Formel (I) ergeben, insbesondere Enantiomere und Diastereoisomere in reiner Form oder in Form von Gemischen jeglicher Zusammensetzung, wobei die einzelnen Chiralitätszentren jeweils in der (S)- oder (R)-Form vorliegen.
Die Herstellung der einzelnen Stereoisomeren kann beispielsweise durch Aufkonzentrieren der Isomerengemische nach üblichen Methoden, wie Chromatographie oder Kristallisation, oder durch Verwendung von isomerenreinen Ausgangsstoffen erfolgen. Die Aufbesserung der Isomere kann auf Stufe der Edukte, Zwischenprodukte oder Endprodukte der Formel (I) erfolgen. Zu den erfindungsgemäß umfassten Isomeren zählen auch alle tautomeren Formen von Verbindungen (I) und alle mesomorphen Formen.
Weiterhin umfasst der Begriff „Sialinsäurederivat der Formel (I)" Solvate, beispielsweise Hydrate oder Addukte mit Alkoholen, sowie alle Kristallmodifikationen.
Weiterhin umfasst der Begriff „Sialinsäurederivate der Formel (I)" pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen (I), darunter auch interne (d.h. Zwitterionen).
Im Allgemeinen kommen die Salze derjenigen Kationen oder die Säureadditionssalze derjenigen Säuren in Betracht, deren Kationen, beziehungsweise Anionen, die pharmakologische Wirkung der Verbindungen (I) nicht negativ beeinträchtigen.
Es kommen als Kationen insbesondere Ionen der Alkalimetalle, vorzugsweise Lithium, Natrium und Kalium, der Erdalkalimetalle, vorzugsweise Calcium und Magnesium, und der Übergangsmetalle, vorzugsweise Mangan, Kupfer, Zink und Eisen, sowie Ammonium, wobei hier gewünschtenfalls ein bis vier Wasserstoffatome durch RY ersetzt sein können, vorzugsweise Ammonium, Dimethylammonium, Diisopropylammonium, Tetramethyl- ammonium, Triethylammonium, Tetrabutylammonium, 2-(2-Hydroxyeth-l-oxy)eth-l-yl- ammonium, Di-(2-hydroxyeth-l -yl)-ammonium, Trimethylbenzylammonium, desweiteren Phosphoniumionen, Sulfoniumionen, vorzugsweise Tri(C]-C4-alkyl)sulfonium und Sulfoxoniumionen, vorzugsweise Tri(Ci-C4-alkyl)-sulfoxonium, in Betracht. Bevorzugt sind Na, Li, K, Ca, Mg und Ammonium (gegebenenfalls substituiert), besonders bevorzugt sind Na, Li und K, insbesondere bevorzugt ist Na.
Anionen von pharmakologisch verträglichen Säureadditionsalzen sind beispielsweise Chlorid, Bromid, Fluorid, Hydrogensulfat, Sulfat, Dihydrogenphosphat, Hydrogenphosphat, Nitrat, Hydrogencarbonat, Carbonat, Hexafluorosilikat, Hexafluorophosphat, Benzoat, die Anionen von C]-C4- Alkansäuren, vorzugsweise Formiat, Acetat, Propionat und Butyrat, und anderen organischen Säuren, wie Pivalinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäue, Fumarsäure, Apfelsäure, Sulfaminsäure, Phenylpropionsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Zitronensäure und Adipinsäure.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmakologisch wirksame Metaboliten der Verbindungen (I). Insbesondere umfasst der Begriff Metaboliten durch„in vivo" auftretende Enzyme wie Esterasen, Amidasen und andere Enzyme generierte Spaltprodukte.
Soweit nicht anders angegeben können Symbole, die mehrfach verwendet werden, unabhängig voneinander die gleichen oder verschiedene Bedeutungen haben.
Die für Formel (I) vorstehend angegebenen Definitionen der Symbole haben, sofern nicht anders definiert, folgende Bedeutungen:
Halogen: Fluor, Chlor, Brom und Iod;
Alkyl: gesättigte geradkettige, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffreste mit vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1 -Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethyl ethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl,
3- Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1 -Ethylpropyl, Hexyl, 1 ,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1 -Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl,
4- Methylpentyl, 1 -Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1 ,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1 -Ethyl- 1 -methylpropyl, 1 -Ethyl-2-methylpropyl, Heptyl, Octyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, 1 -Methyl cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcylopropyl, 2,3-Dimethylcylopropyl, Cyclohexyl und Cyclooctyl;
Halogenalkyl: geradkettige verzweigte oder cyclische (wie vorstehend definierte) Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei in diesen Gruppen die Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch Halogenatome ersetzt sind: wie Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlorfluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifluormethyl,
1- Chlorethyl, 1-Bromethyl, 1 -Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl,
2- Chlor-2-fluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Pentafluorethyl, 1 -Fluor- 1 -methyl-ethyl, 1 -Fluorcyclopropyl, Heptafiuorpropyl oder Nonafluorbutyl;
Alkoxy: -O-Alkyl Gruppen mit gesättigtem geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser wie vorstehend definiert ist und vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
Halogenalkoxy: geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkoxyreste wie vorstehend definiert, wobei 1 oder mehr H durch Halogen ersetzt sind;
Alkylamino: -NH(Alkyl) Gruppen mit gesättigtem geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
Dialkylamino: -N(Alkyl)2 Gruppen mit gesättigten geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylresten, wobei diese gleich oder verschieden sind, aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt sind und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten;
Trialkylamino: -N(Alkyl)3 + Gruppen mit gesättigten geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylresten, wobei diese gleich oder verschieden sind, aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt sind und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten; Alkylcarbonyl: -C(O) Alkyl Gruppen mit gesättigtem geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
Alkylsulfonyl: -S(0)2Alkyl Gruppen mit gesättigtem geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
Alkylsulfoxyl: -S(0)Alkyl Gruppen mit gesättigtem geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
Alkylaminosulfonyl: -S(0)2-NH(Alkyl) Gruppen mit gesättigtem geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
Dialkylaminosulfonyl: -S(0)2-N(Alkyl)2 Gruppen mit gesättigten geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylresten, wobei diese aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt sind und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten;
Alkyloxycarbonyl: -C(0)OAlkyl Gruppen mit gesättigtem geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
Alkylcarbonyloxy: -0-C(0)Alkyl Gruppen mit gesättigtem geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
Alkylaminocarbonyl: -C(0)NH(Alkyl) Gruppen mit gesättigtem geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält; Dialkylaminocarbonyl: -C(0)N(Alkyl)2 Gruppen mit gesättigten geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylresten, wobei diese aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt sind und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten;
Alkylcarbonylamino: -NH-C(0)Alkyl Gruppen mit gesättigtem geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
Dem Fachmann ist bekannt, dass eine cyclische oder verzweigte Alkylgruppe mindestens drei Kohlenstoffatome aufweist. Erfindungsgemäß wird der Begriff "Alkyl" auch für Alkylengruppen (Alkandiylgruppen) gebraucht. Dies ist jeweils aus dem Zusammenhang ersichtlich.
Mono- oder polycyclischer, aromatischer, partiell ungesättiger oder gesättiger C3-C14- Kohlenwasserstoffrest bedeutet für D vorzugsweise: a) C6-Ci4-Aryldiyl, insbesondere Phenylen-l,4-diyl, Phenylen-l,3-diyl, Phenylen-l,2-diyl, Naphthalin- 1 ,2-diyl, Naphthalin- 1, 3 -diyl, Naphthalin- 1,4-diyl, Naphthalin- 1,5-diyl, Naphthalin- 1 ,6-diyl, Naphthalin- 1,7-diyl, Naphthalin- 1,8-diyl, Naphthalin-2,3-diyl, Naphthalin-2,6-diyl, Naphthalin-2,7-diyl, Biphenylen- 1,2-diyl, Biphenylen- 1 ,3 -diyl, Biphenylen- 1,4-diyl, Biphenylen- 1 ,5-diyl, Biphenylen- 1,6-diyl, Biphenylen- 1,7-diyl, Biphenylen- 1,8-diyl, Biphenylen-2,3-diyl, Biphenylen-2,6-diyl und Biphenylen-2,7-diyl; b) C3-C8-Cycloalkyldiyl, insbesondere trans-Cyclopropan- 1,2-diyl, Cyclopropan- 1,1 -diyl, trans-Cyclobutan-1 ,3-diyl, cis-Cyclobutan-1 ,3-diyl, trans-Cyclopentan-1 ,3-diyl, cis-Cyclohexan- 1 ,4-diyl, trans-Cyclohexan- 1 ,4-diyl, trans-Cycloheptan- 1 ,4-diyl, trans- Cyclooctan- 1,5-diyl und Cuban- 1,4-diyl.
Monocyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis achtgliedriger heterocyclischer Rest bedeutet für D vorzugsweise: a) nicht-aromatisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclodiyl, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Sauerstoff- und/oder Schwefelatome, insbesondere trans-Tetrahydrofuran-2,5-diyl, trans-Tetrahydrofuran-2,4-diyl, cis-Tetrahydrofuran-2,5- diyl, trans-Tetrahydrothien-2,5-diyl, trans-Tetrahydrothien-2,4-diyl, trans-Pyrrolidin-2,5- diyl, trans-Pyrrolidin-2,4-diyl, Isoxazolidin-2,4-diyl, Isoxazolidin-2,5-diyl, Isothiazoli- din-2,4-diyl, Isothiazolidin-2,5-diyl, Pyrazolidin-l,3-diyl, trans-Oxazolidin-2,4-diyl, trans-Thiazolidin-2,5-diyl, Imidazolidin-l ,3-diyl, trans-Imidazolidin-2,4-diyl, Pyrrolin- 1 ,3-diyl, trans-Pyrrolin-2,4-diyl, trans-Pyrrolin-2,5-diyl, trans-Piperidin-2,5-diyl, Piperidin-l ,4-diyl, trans-Dioxan-2,5-diyl, trans-Tetrahydropyran-2,5-diyl, trans-Hexa- hydropyridazin-3,6-diyl, trans-Hexahydropyridazin-1 ,4-diyl, trans-Hexahydropyrimidin- 2,5-diyl, Hexahydropyrimidin-l,3-diyl, Hexahydropyrimidin-l,4-diyl, Piperazin-l ,4-diyl, trans-Piperazin-2,5-diyl und Piperazin-l ,3-diyl; b) 5-gliedriges Heteroaryldiyl, enthaltend ein bis vier Stickstoffatome oder ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, insbesondere Furan-2,4- diyl, Furan-2,5-diyl, Thiophen-2,4-diyl, Thiophen-2,5-diyl, Pyrrol-2,4-diyl, Pyrrol-2,5- diyl, Pyrazol-l,3-diyl, Oxazol-2,4-diyl, Oxazol-2,5-diyl, l,3,4-Oxadiazol-2,5-diyl, 1 ,2,4- Oxadiazol-3,5-diyl, l,2,4-Thiadiazol-3,5-diyl, l,3,4-Thiadiazol-2,5-diyl, Isooxazol-3,5- diyl, Thiazol-2,4-diyl, Thiazol-2,5-diyl, Isothiazol-3,5-diyl, Imidazol-2,4-diyl, 2H-Tetrazol-2,5-diyl, lH(l ,2,4)-Triazol-2,5-diyl, lH(l,2,3)-Triazol-l,4-diyl und lH(l,2,3)-Triazol-l,5-diyl; c) 6-gliedriges Heteroaryldiyl, enthaltend ein bis drei bzw. ein bis vier Stickstoffatome, insbesondere Pyridin-2,5-diyl, Pyridin-2,4-diyl, Pyridin-2,3-diyl, Pyridazin-3,6-diyl, Pyrimidin-2,5-diyl, Pyrimidin-2,6-diyl, Pyrazin-2,5-diyl und Tetrazin-3,5-diyl.
Polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter heterocyclischer Rest bedeutet für D vorzugsweise:
1 -Benzofuran-4,7-diyl, l-Benzofuran-2,7-diyl, 2-Benzofuran-4,7-diyl, 2-Benzofuran-3,6-diyl, Chromen-5,8-diyl, Chromen-3,7-diyl, Xanthen-l ,4-diyl, Xanthen-2,6-diyl, Indazol-4,7-diyl, Purin-2,8-diyl, 4H-Chinolizin-6,9-diyl, 3-Isochinolin-l,4-diyl, Phthalazin-l,4-diyl, l,8-Naphthyridin-2,6-diyl, Chinoxalin-2,6-diyl, Chinazolin-5,8-diyl, Cinnolin-5,8-diyl, Pteridin-2,6-diyl, Indolizin-2,6-diyl, Indol-4,7-diyl, Indol-2,5-diyl, Indol-3,6-diyl, Isoindol- 4,7-diyl, Isoindol-2,5-diyl, Carbozol-l,4-diyl, Acridin-l ,4-diyl, Phenoxazin-l ,4-diyl, Benzoxazol-4,7-diyl, Benzothiazol-4,7-diyl, Benzoimidazol-4,7-diyl, lH-Benzotriazol-4,7- diyl und Benzothiophendiyl.
Mono- oder polycyclischer, aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter C3-Cj4-
Kohlenwasserstoffrest bedeutet für D und D vorzugsweise: a) C6-Ci -Aryl, insbesondere Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphtyl, 1 -Biphenylen, 2-Biphenylen, 1-Pyrenyl, 1-Anthracenyl, 2-Anthracenyl, 9-Anthracenyl, 4-Indenyl, 2-Fluorenyl, 3-Fluorenyl, 9-Fluorenyl und 3-Phenanthrenyl; b) C3-C]4-Cycloalkenyl oder Cs-Cu-Cycloalkadienyl, insbesondere Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclopentadien-l-yl, Cyclohexadien-l -yl und Cyclooctadien-l-yl; c) C3-Cg-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantan-l-yl, Cuban-l-yl und Cyclooctyl.
Monocyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis achtgliedriger heterocyclischer Rest bedeutet für D1 und D3 vorzugsweise: a) nicht-aromatisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 4, 5, 6 oder 7-gliedriges Heterocyclyl, enthaltend ein bis vier Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Sauerstoff- und/oder Schwefelatome, insbesondere
1- Aza-2-yclobut-l -yl, 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydrothienyl, 3-Tetrahydrothienyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 3-Isoxazolidinyl, 4-Isoxazolidinyl, 5-Isoxazolidinyl, 3-Isothiazolidinyl, 4-Isothiazolidinyl, 5-Isothiazolidinyl, 3-Pyrazolidinyl, 4-Pyrazolidinyl, 5-Pyrazolidinyl, 2-Oxazolidinyl, 4-Oxazolidinyl, 5-Oxazolidinyl, 4,5-Dihydro-l,3-oxazol-2-yl, 4,5-Dihydro-l ,3-oxazol-4-yl, 4,5-Dihydro- l,3-oxazol-5-yl, 4,5-Dihydro-l,3-thiazol-2-yl, 4,5-Dihydro-l,3-thiazol-4-yl, 4,5-Dihydro- l,3-thiazol-5-yl, 4,5-Dihydro-4H-l,3-oxazin-2-yl, 4,5-Dihydro-4H-l ,3-thiazin-2-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-l ,3-oxazepin-2-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-l ,3-thiazepin-2-yl,
2- Thiazolidinyl, 4-Thiazolidinyl, 5-Thiazolidinyl, 2-Imidazolidinyl, 4-Imidazolidinyl, 5-Imidazolidinyl, 2-Pyrrolin-2-yl, 2-Pyrrolin-3-yl, 3-Pyrrolin-2-yl, 3-Pyrrolin-3-yl, 1 -Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Mo holinyl, l,3-Dioxan-5- yl, 2-Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothienyl,
3- Hexahydropyridazinyl, 4-Hexahydropyridazinyl, 2-Hexahydropyrimidinyl,
4- Hexahydropyrimidinyl, 5-Hexahydropyrimidinyl, 5H-Tetrazol-5-yl, lH-Tetrazol-5-yl, 2H-Tetrazol-5-yl, 1 -Piperazinyl und 2-Piperazinyl; b) 5-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein bis vier Stickstoffatome oder ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom: insbesondere 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyra- zolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, l,2,5-Thiadiazol-3-yl, l,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1,2,4- Thiadiazol-5-yl, l ,2,5-Oxadiazol-3-yl, l,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4-yl, l,2,3-Thiadiazol-5-yl, l,2,3,4-Thiatriazol-5-yl, l H-(l,2,3)Triazol-l-yl, lH-(l,2,3)Triazol-4-yl, lH-(l,2,3)Triazol-5-yl, lH-(l,3,4)Triazol-l-yl und lH-(l ,3,4)Triazol-2-yl; c) 6-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein bis drei bzw. ein bis vier Stickstoffatome: insbesondere 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl und 2-Pyrazinyl.
Polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter heterocychscher Rest bedeutet für D und D vorzugsweise:
1- Benzofuran-2-yl, l-Benzofuran-3-yl, l-Benzofuran-5-yl, 1 -Benzofuran-6-yl, 1-Benzofuran- 7-yl, 2-Benzofuran-l -yl, 2-Benzofuran-3-yl, 2-Benzofuran-4-yl, 2-Benzofuran-5-yl,
2- Benzofuran-6-yl, 2-Benzofuran-7-yl, 2H-Chromen-3-yl, 2H-Chromen-4-yl, 2H-Chromen-5- yl, 2H-Chromen-6-yl, 2H-Chromen-7-yl, 2H-Chromen-8-yl, Xanthen-l-yl, Xanthen-4-yl, Xanthen-9-yl, Indazol-l-yl, lndazol-3-yl, Indazol-4-yl, Indazol-5-yl, Indazol-6-yl, Indazol-7- yl, Purin-2-yl, Purin-6-yl, Purin-7-yl, Purin-8-yl, Chinolin-2-yl, Chinolin-3-yl, Chinolin-4-yl, Chinolin-6-yl, Chinolin-7-yl, Chinolin-8-yl, lsochinolin-1-yl, Isochinolin-3-yl, Isochinolin-4- yl, Isochinolin-5-yl, Isochinolin-6-yl, Isochinolin-7-yl, Isochinolin-8-yl, Phthalazin-l-yl, Phthalazin-3-yl, Phthalazin-5-yl, Phthalazin-6-yl, l ,8-Naphthyridin-2-yl, l,8-Naphthyridin-3- yl, l,8-Naphthyridin-4-yl, l,8-Naphthyridin-6-yl, 1 ,8-Naphthyridin-7-yl, Chinoxalin-2-yl, Chinoxalin-5-yl, Chinoxalin-6-yl, Chinazolin-4-yl, Chinazolin-6-yl, Cinnolin-3-yl, Cinnolin- 4-yl, Cinnolin-6-yl, Pteridin-2-yl, Pteridin-4-yl, Pteridin-6-yl, Pteridin-7-yl, Indolizin-l-yl, Indol-l-yl, Indol-2-yl, Indol-3-yl, Indol-5-yl, Indol-6-yl, Indol-7-yl, Indol-8-yl, Isoindol-l-yl, Isoindol-2-yl, Isoindol-4-yl, Isoindol-5-yl, Carbazol-9-yl, Acridin-9-yl, Phenoxazin-10-yl, l-Benzothiophen-2-yl, 1 -Benzothiophen-3-yl, l-Benzothiophen-5-yl, l-Benzothiophen-6-yl, l-Benzothiophen-7-yl, l-Benzothiophen-8-yl, Benzimidazol-l -yl, Benzimidazol-2-yl, Benzimidazol-5-yl, Benzimidazol-6-yl, Benzimidazol-7-yl, Benzimidazol-8-yl, lH-Benzotrialzol-l-yl, lH-Benzotrialzol-5-yl, lH-Benzotrialzol-6-yl, lH-Benzotrialzol-7-yl, lH-Benzotrialzol-8-yl, 4H-3,l-Benzoxazin-2-yl, 4H-2-Benzopyran-2-yl, 2H-Isochinolin-3-yl, Benzothiazol-2-yl, Benzothiazol-5-yl, Benzothiazol-6-yl, Benzothiazol-7-yl, Benzothiazol-8- yl, Benzoxazol-2-yl, Benzoxazol-5-yl, Benzoxazol-6-yl, Benzoxazol-7-yl oder Benzoxazol-8- yi.
Die genannten linearen oder cyclischen Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein, wobei die Substituenten vorzugsweise unabhängig aus der Gruppe X ausgewählt sind. Bevorzugt sind, abhängig von der jeweiligen Ketten- oder Ringgröße, 1, 2, 3 oder 4 Substituenten; im Falle von Halogensubstituenten ist auch eine Substitution bis zur maximal möglichen Anzahl (Persubstitution) möglich.
Vorteilhaft haben die Symbole in der Formel (I) folgende Bedeutungen:
A1 ist vorteilhaft eine Gruppe D1 -[Y2-D2-]m-
D1 ist vorteilhaft ein mono- oder polycyclischer aromatischer oder gesättigter C3-Cj4- Kohlenwasserstoffrest oder ein monocyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter vier- bis sechsgliedriger heterocyclischer Rest, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind.
D ist vorteilhaft eine Gruppe Phenylen-l,4-diyl, Phenylen-l,3-diyl, Pyridin-2,5-diyl, Pyridazin-3,6-diyl, Pyrimidin-2,5-diyl, Pyrimidin-2,6-diyl, Pyrazin-2,5-diyl, trans- Cyclobutan-l ,3-diyl, trans-Cyclopentan-l ,3-diyl, trans-Cyclohexan-l ,4-diyl, Cuban- 1 ,4-diyl, Thiophen-2,5-diyl, Pyrrol-2,4-diyl, Pyrrol-2,5-diyl, Pyrazol-l,3-diyl, Oxazol- 2,4-diyl, Oxazol-2,5-diyl, l,3,4-Oxadiazol-2,5-diyl, l ,2,4-Oxadiazol-3,5-diyl, Isooxazol-3,5-diyl, Imidazol-2,4-diyl, 2H-Tetrazol-2,5-diyl, lH(l ,2,4)-Triazol-2,5-diyl, lH(l ,2,3)-Triazol-l ,4-diyl und lH(l ,2,3)-Triazol-l ,5-diyl, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind.
Y1 ist vorteilhaft ~C(0)-, ~CH2C(0)- oder ~OC(0)- wobei ~ die Bindung zur Gruppe A1 bezeichnet.
Y ist vorteilhaft -O- oder eine Bindung.
A2 ist vorteilhaft eine Gruppe -N(Ry)-W oder -N(H)-W.
W ist vorteilhaft eine Gruppe -S03M oder -S02NRx 2 oder eine Gruppe D3-Y3-.
Y ist vorteilhaft eine Bindung oder eine Gruppe ~S(0)2-, ~C(0)-, ~CH2-C(0)- oder
~CH2-S(0)2-, wobei ~ die Bindung zur Gruppe D bezeichnet.
D ist vorteilhaft a) ein Cj-Cs-Alkyl, wobei in den genannten Gruppen gegebenenfalls ein oder mehrere H-Atome durch eine Gruppe X ersetzt sind, b) ein monocyclischer aromatischer oder gesättigter C3-C6-Kohlenwasserstoffrest oder ein monocyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter vier- bis sechsgliedriger heterocyclischer Rest, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind.
A ist vorteilhaft ein C3-C75-Alkandiyl, wobei gegebenenfalls eine oder mehrere -CH2- Gruppen durch S, O, N(RX) und/oder C(O) ersetzt sind und wobei gegebenenfalls eine -CH2CH2-Gruppe durch -C=C- ersetzt ist;
A4 ist vorteilhaft eine Gruppe -C=CH, Bicyclo[6, l ,0]non-4-in-9-yl, Dibenzocyclooctinyl, Biarylazacyclooctinonyl, Cyclooctinyloxy, Cyclooctinyl oder
Dimethoxyazacyclooctinyl, wobei in den genannten Gruppen gegebenenfalls ein oder mehrere H-Atome durch eine Gruppe X ersetzt sind; X ist vorteilhaft gleich oder verschieden Halogen, Hydroxy, Carboxymethyl, S03M, OS03M, S02CF3, P03M, OP03M, Cyanomethyl, Alkyl, Halogenalkyl, Alkyloxy, Halogenalkyloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkyloxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino oder Oxo (=0), wobei die Alkylgruppen in diesen Resten 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten; m ist vorteilhaft 0 oder 1
Z ist vorteilhaft -O- oder -S-;
R1 ist vorteilhaft -C(0)OM;
R2 ist vorteilhaft H, OH oder 0Ry;
R3 ist vorteilhaft H, F;
R4 ist vorteilhaft -N(Rx)C(0)CH2OH oder -N(Rx)C(0)Rx;
R5, R6 sind vorteilhaft gleich oder verschieden und ausgewählt aus OH oder 0RX;
Bevorzugt bedeuten die in der Formel (I) angegebenen Definitionen der Symbole: Halogen: Fluor, Chlor und Brom;
Alkyl: gesättigte, geradkettige, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffreste mit beispielsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1 -Methyl ethyl, Butyl, 1 -Methyl -propyl, 2-Methylpropyl, 1,1 -Dimethyl ethyl, Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2-Methylbutyl,
3- Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 -Ethylpropyl, Hexyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1 -Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl,
4- Methylpentyl, 1 -Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 ,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1 -Ethyl- 1-methylpropyl, l-Ethyl-2-methylpropyl, Heptyl, Octyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, 1 -Methylcyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcylopropyl, 2,3- Dimethylcylopropyl und Cyclohexyl;
Halogenalkyl: geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppen mit beispielsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (wie vorstehend genannt), wobei in diesen Gruppen Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch Halogenatome ersetzt sind: wie Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difiuormethyl, Trifiuormethyl, Chlorfluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifiuormethyl, 1 -Chlorethyl, 1 -Bromethyl,
1- Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2-fluorethyl,
2- Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Pentafluorethyl, 1 -Fluor- 1 -methyl-ethyl, 1-Fluorcyclopropyl oder Heptafluorpropyl;
Alkoxy: -O-Alkyl Gruppen mit gesättigtem, geradkettigem, verzweigtem oder cyclischen Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält;
Alkylamino: -NH(Alkyl) Gruppen mit gesättigtem, geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält;
Dialkylamino: -N(Alkyl)2 Gruppen mit gesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylresten, wobei diese gleich oder verschieden aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt sind und 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthalten;
Alkylsulfonyl: -S(0)2Alkyl Gruppen mit gesättigtem, geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
Alkylaminosulfonyl: -S(0)2-NH(Alkyl) Gruppen mit gesättigtem, geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält; Alkoxycarbonyl: -C(0)-0 Alkyl Grappen mit gesättigtem, geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält;
Alkylcarbonyloxy: -0-C(0)Alkyl Gruppen mit gesättigtem, geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält;
Alkylaminocarbonyl: -C(0)NH(Alkyl) Gruppen mit gesättigtem, geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält;
Alkylcarbonylamino: -NH-C(0)Alkyl Gruppen mit gesättigtem, geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält.
Mono- oder polycyclischer, aromatischer oder gesättigter C3-Ci4-Kohlenwasserstoffrest
1 3
bedeutet für D und D bevorzugter: a) C6-Ci4-Aryl, insbesondere Phenyl, Naphth-l -yl, Napht-2-yl, Biphen-4-yl, Biphen-2-yl, Anthracen-9-yl, Inden-4-yl, Fluoren-2-yl, Fluoren-3-yl, Fluoren-9-yl und Phenanthren-3- yi; b) C -Cg-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantan-l-yl, Cuban-l-yl und Cyclooctyl.
Monocyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis achtgliedriger heterocyclischer Rest bedeutet für D1 und D3 bevorzugter: a) nicht-aromatisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 4, 5 oder 6-gliedriges Heterocyclyl, enthaltend ein bis vier Stickstoffatome und/oder ein oder zwei Sauerstoffatome, insbesondere 1-Aza-cyclobut-l-yl, 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 3-Isoxazolidinyl, 4-Isoxazolidinyl, 5-Isoxazolidinyl, 3-Pyrazolidinyl, 4-Pyrazolidinyl, 5-Pyrazolidinyl, 2-Oxazolidinyl, 4-Oxazolidinyl, 5-Oxazolidinyl, 4,5-Dihydro-l,3-oxazol-2-yl, 4,5-Dihydro-l,3-oxazol-4- yl, 4,5-Dihydro-l,3-oxazol-5-yl, 4,5-Dihydro-4H-l,3-oxazin-2-yl, 2-Imidazolidinyl, 4-Imidazolidinyl, 5-Imidazolidinyl, 2-Pyrrolin-2-yl, 2-Pyrrolin-3-yl, 3-Pyrrolin-2-yl,
3- Pyrrolin-3-yl, 1 -Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, l,3-Dioxan-5-yl, 2-Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl, 3-Hexahydropyridazinyl,
4- Hexahydropyridazinyl, 2-Hexahydropyrimidinyl, 4-Hexahydropyrimidinyl, 5-Hexa- hydropyrimidinyl, 5H-Tetrazol-5-yl, lH-Tetrazol-5-yl, 2H-Tetrazol-5-yl 1 -Piperazinyl und 2-Piperazinyl; b) 5-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein bis vier Stickstoffatome oder ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom: insbesondere 2-Furyl,
3- Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyra- zolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Isothiazolyl, 4-lsothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, l,2,5-Thiadiazol-3-yl, l,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1,2,4- Thiadiazol-5-yl, l,2,5-Oxadiazol-3-yl, l,2,4-Oxadiazol-3-yl, l,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4-yl, l ,2,3-Thiadiazol-5-yl, l,2,3,4-Thiatriazol-5-yl, lH-(l,2,3)Triazol-l-yl, lH-(l ,2,3)Triazol-4-yl, lH-(l,2,3)Triazol-5-yl, lH-(l,3,4)Triazol-l-yl und lH-(l,3,4)Triazol-2-yl; c) 6-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome: insbesondere 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl,
4- Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl und 2-Pyrazinyl;
Die genannten linearen oder cyclischen Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein, wobei die Substituenten unabhängig vorzugsweise aus der Gruppe X gewählt sind. Bevorzugt sind, abhängig von der jeweiligen Ketten- oder Ringgröße, 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten; im Falle von Halogensubstituenten ist auch eine Substitution bis zur maximal möglichen Anzahl (Persubstitution) möglich.
Besonders bevorzugt haben die Symbole in der Formel (I) folgende Bedeutungen: D1 ist bevorzugt eine Gruppe ausgewählt aus Phenyl, Pyrimidin-5-yl, Napth-l-yl, Napth- - yl und Thien-2-yl, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind;
D ist bevorzugt eine Gruppe ausgewählt aus Phenylen-l ,4-diyl, Pyridin-2,5-diyl, Pyrimidin-2,5-diyl und Thiophen-2,5-diyl, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind;
Y1 ist bevorzugt ~C(0)- oder ~CH2C(0)- wobei ~ die Bindung zur Gruppe A1 bezeichnet;
Y ist bevorzugt eine Bindung;
A ist bevorzugt eine Gruppe -N(H)-W;
W ist bevorzugt eine Gruppe -S03M;
A ist bevorzugt ein C3-C2o-Alkandiyl, wobei gegebenenfalls eine oder mehrere -CH2- Gruppen durch S, O, N(H) und/oder C(O) ersetzt sind;
A4 ist bevorzugt eine Gruppe -C=CH oder Bicyclo[6,l ,0]non-4-in-9-yl; jedes X ist unabhängig bevorzugt ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxyl,
Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Oxo (=0); m ist bevorzugt 1 ;
Z ist bevorzugt -0-;
Rx ist bevorzugt H, Ry oder Rz;
Ry ist bevorzugt Methyl, Ethyl oder Benzyl;
Rz ist bevorzugt -C(0)CH3, -C(Q)C(CH3)3 oder -C(0)Phenyl; R ist bevorzugt H; R3 ist bevorzugt H;
R4 ist bevorzugt -N(H)C(0)R\ noch bevorzugter -NHC(0)CH3;
R5 und R6 sind gleich oder verschieden und bevorzugt ausgewählt aus OH, OCH3 und
OC(0)CH3;
M ist bevorzugt Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium.
Weiterhin bevorzugte Sialinsäurederivate der Formel (I) sind solche der Formeln (Ia) - (Ic), wobei die Symbole die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen haben; bevorzugt ist dabei R gleich H:
Figure imgf000028_0001
Noch bevorzugter sind Sialinsäurederivate der Formeln (Iaa)-(Iac), wobei die Symbole die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen haben; bevorzugt ist dabei R2 gleich H:
Figure imgf000029_0001
Besonders bevorzugt sind Sialinsäurederivate der Formel (Iba), wobei die Symbole die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen haben; bevorzugt ist dabei R gleich H:
Figure imgf000029_0002
Weiter wurde ein Verfahren zur Herstellung von Sialinsäurederivaten der Formel (I) gesucht, welches die Einführung der Substituenten an Position 9 und Position 4 sowie eine anschließende Umsetzung an der Carbonsäure des glykosidisch gebundenen Substituenten ermöglicht. Eine besondere Schwierigkeit dabei stellt die Carboxylgruppe der Sialinsäure (R1 in Sialinsäurederivaten der Formel (I)) dar. In ungeschützter Form würde diese bei der Umsetzung der Carbonsäure des glykosidisch gebundenen Substituenten zu Nebenprodukten führen. Die Carbonsäure des glykosidisch gebundenen Substituenten führt in ungeschützter Form zu Problemen bei den Reinigungen sowie bei der Einführung der Substituenten an Positionen 9 und 4 der Sialinsäuregerüstes.
Unerwarteterweise können bereits bekannte Sialinsäurederivaten der Formel (II) mit tert- Butyl-geschützten Hydroxycarbonsäuren in guter Ausbeute zu Sialinsäurederivaten der Formel (III) umgesetzt werden (siehe vorstehendes Schema 1), ohne dass eine nennenswerte Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt, obwohl stark saure Bedingungen durch Verwendung von Trifluormethansulfonsäure während der Reaktion auftreten. Auch die Analyse des a/ß Verhältnisses der glykosidischen Bindung im Reaktionsprodukt zeigt eine unerwartet hohe Ausbeute des biologisch wirksamen und gewünschten α-Anonieren. Von besonderem Vorteil sind die unterschiedlich geschützten Carboxylgruppen in Sialinsäurederivaten der Formel (III), welche eine selektive Umsetzung sowie vereinfachte Reinigungen erlauben. Auch alle folgenden Modifikationen an Position 9 und 4 können in guter Ausbeute erzielt werden. Die finale Abspaltung der tert.-Butyl-Schutzgruppe und weitere Modifikation an Position 4 verläuft unerwartet gut und ohne signifikante Anomerisierung der glykosidischen Bindung. Das Verfahren liefert Sialinsäurederivate der Formel (VII) in guter Ausbeute und ermöglicht dadurch den Einsatz einfacher Reinigungsverfahren wie beispielsweise Extraktion, Kristallisation oder Normalphasen-Chromatographie. Insbesondere die mehrere Reaktionen umfassenden Umwandlungen von Sialinsäurederivaten der Formel (III) zu Sialinsäurederivaten der Formel (IV), von Sialinsäurederivaten der Formel (V) zu Sialinsäurederivaten der Formel (VI) und von Sialinsäurederivaten der Formel (VI) zu Sialinsäurederivaten der Formel (VII) können ohne chromatographische Reinigungen der Zwischenstufen erfolgen. Die Sialinsäurederivate der Formel (VII) können dann an der Carbonsäure des glykosidisch gebundenen Substituenten weiter zu Sialinsäurederivaten der Formel (VIII) umgesetzt werden, welche nach abschließender Abspaltung des Esters an Position 1 und Einfuhren der Gruppe A4 in die gewünschten Sialinsäurederivate der Formel (I) überführt werden können.
Die Herstellung von Sialinsäurederivaten der Formel (I) und Intermediaten kann beispielsweise gemäß vorstehendem Schema 1 erfolgen, welches durch die nachfolgenden Syntheseschemata I bis X näher erläutert wird, wobei die Symbole die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben:
Schema I
Figure imgf000031_0001
T ist ein Aryl oder Alkyl oder bildet mit dem Schwefel an den T gebunden ist eine andere für Glycosylierungen nutzbare Abgangsgruppe.
Verbindungen der Formel (III) mit Z gleich O können beispielsweise durch Reaktion von Verbindungen der Formel (II) mit N-Iodsuccinimid und einer tert-Butyl geschützten Hydroxycarbonsäure in Anwesenheit von Trifluormethansulfonsäure hergestellt werden. Beispielhaft wurde Verbindung 3 hergestellt. Nutzbare Abgangsgruppen und Reaktionsbedingungen für Glycosylierungen sind beispielsweise in Current Organic Synthesis, 2004, 1 , 31-46, Current Organic Chemistry, 20(14): 1465-1476 und „Glycochemical Synthesis: Strategies" and Applications Editor: Shang-Cheng Hung and Medel Manuel L. Zulueta (Editor) ISBN: 978-1-1 18-29984-5 beschrieben.
Verbindungen der Formel (III) mit Z gleich S können analog bekannter Verfahren (siehe beispielsweise WO 98/03573) aus Methyl-4-azido-5-acetamido-7,8,9-tri-0-acteyl-2-chlor- 3,4,5-tridesoxy-D-glycero-ß-D-galacto-2-nonulopyranosonat (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 2457-2460) hergestellt werden.
Schema I
Figure imgf000031_0002
Verbindungen der Formel (IX) können beispielsweise durch Abspalten der O-Acetylgruppen von Verbindungen der Formel (III), wobei Z gleich O oder S ist, hergestellt werden. Abspaltungen von O-Acetylschutzgruppen sind beispielsweise beschrieben in„Protecting Groups" Philip J. Kocienski, 3rd Edition, Thieme 2005, „Carbohydrates: Best synthetic methods" H.M.I. Osborn, Academic Press 2003 und „Protective Groups in Organic Chemistry" Peter G. M. Wuts, Wiley, 2014. Beispielhaft wurde Verbindung 4 hergestellt.
Schema I
Figure imgf000032_0001
Das Anion von Verbindung X ist beispielsweise ein Säurerest einer organischen Säure z.B. Acetat oder Formiat oder ein anorganisches Anion wie z.B. Chlorid oder Sulfat.
Verbindungen der Formel (X) können beispielsweise durch Reduktion des Azides in Verbindungen der Formel (IX) ohne Abspaltung der Carbonsäureschutzgruppen mittels eines geeigneten Reduktionsmittels, beispielsweise Zink in verdünnter Essigsäure, hergestellt werden. Die Reduktion von Azidogruppen ist beispielsweise beschrieben in Angewandte Chemie 2005, 1 17, 5320-5374 und Chem. Rev. 1988, 88 (2), 297-368.
Beispielhaft wurde Verbindung 5 hergestellt.
Figure imgf000032_0002
Q in Verbindung (IV) ist eine Amino- Schutzgruppe, beispielsweise te/*t.-Butyl oder Benzyloxycarbonyl .
Verbindungen der Formel (IV) können durch Einführen einer Amino-Schutzgruppe Q, beispielsweise Di-tert-butyldicarbonat, in Verbindungen der Formel (X) hergestellt werden. Amino-Schutzgruppen und Reaktionen zum Schützen von Aminogruppen sind beispielsweise beschrieben in„Protecting Groups", Philip J. Kocienski, 3ld Edition, Thieme 2005, Chem. Rev. 2009, 109, 2455-2504 und„Protective Groups in Organic Chemistry" Peter G. M. Wuts, Wiley, 2014. Beispielhaft wurde Verbindung 6 hergestellt.
Schema
Figure imgf000033_0001
Verbindungen der Formel (V) können beispielsweise durch Substitution der primären Hydroxylgruppe in Verbindungen der Formel (IV) durch ein Azid hergestellt werden. Eine solche Substitution kann beispielsweise mittels TPP, CBr4 und Natriumazid in DMF oder über zwei Stufen, beispielsweise über eine Tosylierung der Hydroxylgruppe und anschließendem Austausch zum Azid erfolgen. Die Einführung von Azidogruppen ist beispielsweise beschrieben in Angewandte Chemie 2005, 117, 5320-5374 und Chem. Rev. 1988, 88 (2), 297-368.
Beispielhaft wurde Verbindung 7 hergestellt.
Figure imgf000033_0002
Verbindungen der Formel (XI) können beispielsweise durch Reduktion des Azides in Verbindungen der Fomiel (V) ohne Abspaltung weiterer Schutzgruppen mittels eines geeigneten Reduktionsmittels, beispielsweise Zink in verdünnter Essigsäure, hergestellt werden. Die Reduktion von Azidogruppen ist beispielsweise beschrieben in Angewandte Chemie 2005, 117, 5320-5374 und Chem. Rev. 1988, 88 (2), 297-368.
Beispielhaft wurde Verbindung 8 hergestellt. Sche
Figure imgf000034_0001
Verbindungen der Formel (VI) können durch Reaktion des Amins in Verbindungen der Formel (XI) unter Bildung eines Amides, eines Sulfamides, eines Carbamates oder eines Harnstoffs hergestellt werden. Entsprechende Reaktionen von Aminen zu Amiden (Y1= ~C(0) oder ~CH2C(0)), Sulfonamiden (Y1 = ~S(0)2), Carbamaten (Y1 = ~OC(0)) oder Harnstoffen (Y1 = -NHC(O)) mittels aktivierter Reagenzien oder unter Zuhilfenahme von Kupplungsreagenzien sind beispielsweise beschrieben in Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852, Chem. Eur. J. 2009, 15, 9040-9416 Mini-Reviews in Organic Chemistry, 2013, 10 (2), 160- 170, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 271 (2007) 89-92, Volume 42, Issue 31 , 30 July 2001, Pages 5227-5229, Reinhard Brückner: Reaktionsmechanismen 3. Auflage, Springer Spektrum, Berlin und Heidelberg 2004 und Synthesis, 2007, 3497-3506, Org. Lett, 2012, 14, 2814-2817.
Beispielhaft wurde Verbindung 9 hergestellt.
Sche
Figure imgf000034_0002
Verbindungen der Formel (XII) können durch selektives Entfernen der Schutzgruppen Q und tert.-Butyl in Verbindungen der Formel (IV), beispielsweise mittels Trifluoressigsäure, hergestellt werden. Schutzgruppen und Reaktionen zum Entschützen sind beispielsweise beschrieben in„Protecting Groups" Philip J. Kocienski, 3 Edition, Thieme 2005, Chem. Rev. 2009, 109, 2455-2504 und„Protective Groups in Organic Chemistry" Peter G. M. Wuts, Wiley, 2014. Beispielhaft wurde Verbindung 10 hergestellt. Schem
Figure imgf000035_0001
Verbindungen der Formel (VII) können beispielsweise durch Reaktion des Amins in Verbindungen der Formel (XII) mit einem aminreaktiven Reagenz, beispielsweise Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex, einer aktivierten Carbonsäure oder einem Sulfonsäurechlorid hergestellt werden. Durch die Reaktion mit dem aminreaktiven Reagenz wird die Gruppe A gebildet, welche wie vorstehend für Formel (I) definiert ist. Optional kann das Amin auch in einem ersten Schritt mono-alkyliert werden und in einem zweiten Schritt mit einem weiteren amin-reaktivem Reagenz, beispielsweise einer aktivierten Carbonsäure oder Sulfonsäure oder einem anderem Halogenalkyl umgesetzt werden. Entsprechende Reaktionen von Aminen mittels aktivierter Reagenzien oder unter Zuhilfenahme von Kupplungsreagenzien sind beispielsweise beschrieben in Tetrahedron 57, 2001 , 7785-7811, Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852, Chem. Eur. J. 2009, 15, 9040-9416 Mini-Reviews in Organic Chemistry, 2013, 10 (2), 160-170, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 271 (2007) 89-92, Volume 42, Issue 31, 30 July 2001 , Pages 5227-5229, Reinhard Brückner: Reaktionsmechanismen 3. Auflage, Springer Spektrum, Berlin und Heidelberg 2004 und Synthesis, 2007, 3497-3506, Org. Lett., 2012, 14, 2814-2817.
Beispielhaft wurde Verbindung 11 hergestellt.
Schema X
Figure imgf000035_0002
Verbindungen der Formel (VIII) können beispielsweise durch Reaktion der Carboxylgruppe in Verbindungen der Formel (VII) mit einem monogeschützten Diamin, beispielsweise N-Fmoc-l ,2-diaminoethan, und anschließender basischer Entfernung der Schutzgruppen hergestellt werden. Reaktionen von Aminen unter Bildung eines Amides mittels aktivierter Reagenzien oder unter Zuhilfenahme von Kupplungsreagenzien sind beispielsweise beschrieben in Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852, Chem. Eur. J. 2009, 15, 9040-9416. Aminoschutzgruppen und Reaktionen zum Entschützen von Aminogruppen sind beispielsweise beschrieben in„Protecting Groups" Philip J. Kocienski, 3rd Edition, Thieme 2005, Chem. Rev. 2009, 109, 2455-2504 und„Protective Groups in Organic Chemistry" Peter G. M. Wuts, Wiley, 2014.
Beispielhaft wurde Verbindung 13 hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Sialinsäurederivate (I) sind entweder ausgehend von Verbindung (VII) oder Verbindung (VIII) erhältlich, wie nachstehend ausgeführt wird (siehe Schema XI bzw. Schema XII).
Schema
Figure imgf000036_0001
Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise durch Reaktion der Carboxylgruppe in Verbindungen der Formel (VII) mit einem eine Dreifachbindung enthaltenden Amin, beispielsweise Propargylamin, und anschließender Entfernung der Schutzgruppen hergestellt werden, wobei sich die Gruppe A "verlängert" und die Gruppen -N(H)- und -C(O)- des neu gebildeten Amids jeweils Teil von A werden. Reaktionen von Aminen unter Bildung eines Amids mittels aktivierter Reagenzien oder unter Zuhilfenahme von Kupplungsreagenzien sind beispielsweise beschrieben in Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852, Chem. Eur. J. 2009, 15, 9040-9416. Aminoschutzgruppen und Reaktionen zum Entschützen von Aminogruppen sind beispielsweise beschrieben in„Protecting Groups" Philip J. Kocienski, 3rd Edition, Thieme 2005, Chem. Rev. 2009, 109, 2455-2504 und„Protective Groups in Organic Chemistry" Peter G. M. Wuts, Wiley, 2014.
Figure imgf000037_0001
Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise durch Reaktion des Amins in Verbindungen der Formel (VIII) mit einem eine Dreifachbindung enthaltenden aminreaktiven Reagenz, beispielsweise ((lR,8S,9R)-Bicyclo[6.1.0]non-4-in-9-yl)methyl
(4-nitrophenyl)-carbonat hergestellt werden. Entsprechende Reaktionen von Aminen mittels aktivierter Reagenzien oder unter Zuhilfenahme von Kupplungsreagenzien sind beispielsweise beschrieben in Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852, Chem. Eur. J. 2009, 15, 9040-9416 Mini-Reviews in Organic Chemistry, 2013, 10 (2), 160-170, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 271 (2007) 89-92, Volume 42, Issue 31, 30 July 2001, Pages 5227- 5229, Reinhard Brückner: Reaktionsmechanismen 3. Auflage, Springer Spektrum, Berlin und Heidelberg 2004 und Synthesis, 2007, 3497-3506, Org. Let , 2012, 14, 2814-2817.
Beispielhaft wurde Verbindung 14 hergestellt.
Von besonderem Interesse erscheinen die Intermediate der Formel (III) wie vorstehend beschrieben, wobei Z = O ist; A ist dabei vorzugsweise ein C3-2o-Alkandiyl, noch bevorzugter C5-2o-Alkandiyl.
Auch die sich daraus ergebenden Intermediate der Formeln (IX), (X) und (IV) sind von Interesse.
Die Sialinsäurederivate der Formel (I) eignen sich als solche als pharmakologische Wirkstoffe, aber auch zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Konjugaten. Sialinsäurederivate der Formel (I) und deren pharmakologisch wirksame Konjugate sind geeignet für Impfungen und die Behandlung von Krankheiten, deren Auftreten oder Verlauf durch Siglec-tragende Zellen beeinflusst werden, insbesondere Allergien, Autoimmunerkrankungen, genetische Erkrankungen, chronische Entzündungen, Querschnittslähmung, multiple Sklerose, Krebs und Viruserkrankungen, wie beispielsweise AIDS sowie zur Regulierung von Stoffwechselvorgängen, Immunreaktionen, Immunisierungen oder Desensibilisierungen des Zielorganismus.
Bevorzugte Indikationen sind Allergien, Krebs, Autoimmunerkrankungen und die Verwendung für Impfungen.
Bevorzugte Indikationen sind auch B-Zellen vermittelte Erkrankungen, beispielsweise Lymphome oder Autoimmunerkrankungen.
Die Sialinsäurederivate der Formel (I) bzw. daraus hergestellte pharmakologisch wirksame Konjugate können in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen, insbesondere solchen, welche die Wirksamkeit der Sialinsäurederivaten der Formel (I) bzw. der Konjugate verstärken, eingesetzt werden.
Die Behandlung einer B-Zellen oder Siglec vermittelten Krankheit, insbesondere einer aus der Gruppe der Allergien, Autoimmunerkrankungen, chronischen Entzündungen, Querschnittslähmung, multipler Sklerose, Krebs, Viruserkrankungen (beispielsweise AIDS), Krankheiten, bei denen die Immunantwort im Rahmen der B-Zellenaktivierung gestört ist (wie Common Variable Immunodeficiency (CVID)) und IgA-Defizienz, umfasst, dass man einem von der Krankheit betroffenen Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer aus einem der Sialinsäurederivate der Formel (I) oder einem pharmakologisch wirksamen Konjugat verabreicht.
Die Sialinsäurederivate der Formel (I) können auch zur Herstellung eines Konjugates für andere als die genannten Zwecke eingesetzt werden, beispielsweise als Diagnostika, in Verfahren zur Bestimmung der Aktivität von Siglec-Liganden, als biochemische Sonden oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von weiteren, insbesondere pharmakologisch aktiven, Verbindungen.
Auch eignen sich die Sialinsäurederivate der Formel (I) als pharmakologisch wirksame Verbindungen für Arzneimittelzubereitungen. Sie wirken als Siglec-Liganden, insbesondere als Siglec-2 (CD22) Liganden, zur Regulation des Immunsystems, insbesondere als Hilfsstoff bei Impfungen sowie zur Behandlung von Krankheiten, deren Verlauf oder Aktivität durch die Siglec-Liganden beeinflusst werden kann insbesondere Allergien, Autoimmunerkrankungen, chronischen Entzündungen, Querschnittslähmung, multipler Sklerose, Krebs, Viruserkrankungen, beispielsweise AIDS, sowie bei bakteriellen Erkrankungen, beispielsweise Streptokokken, parasitären Erkrankungen, beispielsweise Chagas Krankheit, Krankheiten, bei denen die Immunantwort im Rahmen der B-Zellenaktivierung gestört ist, wie Common Variable Immunodeficiency (CVID) und IgA- Defizienz, bei Krankheiten der blutbildenden Organe und des Blutes sowie bei Krebs, beispielsweise Lymphome und Myelome. Bevorzugte Indikationen sind Allergien, Autoimmunerkrankungen und CVID.
Behandlung bedeutet im Sinne der Erfindung eine therapeutische Behandlung, sowohl zur Heilung einer Krankheit oder eines Zustandes als auch zur Linderung von Symptomen oder Verlangsamung des Fortschreitens einer Krankheit, wie auch eine vorbeugende Behandlung.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Behandlung einer Siglec vermittelten Krankheit, insbesondere aus der Gruppe der Allergien, Autoimmunerkrankungen, chronischen Entzündungen, Querschnittslähmung, multipler Sklerose, Krebs, Viruserkrankungen, beispielsweise AIDS, Krankheiten, bei denen die Immunantwort im Rahmen der B-Zellenaktivierung gestört ist, wie Common Variable Immunodeficiency (CVID) und IgA-Defizienz, wobei man einem von der Krankheit betroffenen Patienten eine vorzugsweise therapeutisch wirksame Menge eines Sialinsäurederivats der Formel (I) oder eines Konjugates davon verabreicht.
Weiterhin Gegenstand der Erfindung ist ein Sialinsäurederivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Siglec- vermittelten Krankheiten, wie den oben beschriebenen.
Gegenstand der Erfindung ist zudem ein Sialinsäurederivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Siglec-vermittelten Erkrankungen, insbesondere den oben beschriebenen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Sialinsäurederivat der Formel (I) zur Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, zur Behandlung von Siglec vermittelten Krankheiten, insbesondere den oben beschriebenen. Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung (=Arzneimittel), enthaltend mindestens ein Sialinsäurederivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei der Behandlung oder Prophylaxe erforderliche Dosierung hängt üblicherweise von der zu verabreichenden Verbindung, vom Patienten, von der Art und Schwere der Krankheit oder des Zustandes und der Art und Häufigkeit der Verabreichung ab und liegt im Ermessen des behandelnden Arztes. Zweckmäßigerweise kann die Dosierung bei intravenöser Gabe im Bereich von 0,1 bis 1000 mg, vorzugsweise 0,5 bis 500 mg, und bei oraler Gabe im Bereich von 1 bis 1000 mg vorzugsweise 10 bis 500 mg, jeweils ein- oder mehrmals täglich, liegen.
Für die Herstellung von Arzneimitteln lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bzw. erfindungsgemäße Konjugate, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen, zusammen mit einem oder mehreren inerten auf dem Fachgebiet üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, Sprengmitteln, Geschmacksmitteln, Farbmitteln etc., z.B. mit Maisstärke, Michzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren in übliche galenische Zubereitungen in fester oder flüssiger Form wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Zäpfchen verarbeiten.
Das Verabreichen der erfindungsgemäßen Sialinsäurederivate (I) oder Konjugate kann durch jede konventionelle Methode erfolgen, einschließlich oral und parenteral, z.B. durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektionen.
Die Sialinsäurederivate der Formel (I) können auch für andere als die genannten Zwecke eingesetzt werden, beispielsweise als Diagnostika, z.B. in Verfahren zur Bestimmung der Aktivität von Siglec-Liganden, als biochemische Sonden oder als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer, insbesondere pharmakologisch aktiver Verbindungen.
Spezielle Ausführungsformen der Erfindung sind wie folgt: Sialinsäurederivate der Formel (I)
Figure imgf000041_0001
wobei die Symbole folgende Bedeutungen haben:
A1 ist eine Gruppe ö'-[Y2-D2-]m-;
D1 ist ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter C3-Ci4-Kohlenwasserstoffrest oder ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis zwölfgliedriger heterocyclischer Rest, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind;
D ist ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter C3-Ci4-Kohlenwasserstoffrest oder ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis achtgliedriger heterocyclischer Rest, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind;
Y1 ist ~C(0)-, ~S(0)2-, ~CH2C(0)-, ~NHC(0)- oder ~OC(0)-, wobei ~ die Bindung zur Gruppe A1 bezeichnet;
Y2 ist -O- oder eine Bindung; ist eine Gruppe -N(Ry)-W oder -N(H)-W;
W ist a) eine Gruppe -S03M oder -S02NRx 2 oder
b) eine Grappe D -Y— ;
Y° ist eine Bindung oder eine Gruppe ausgewählt aus ~NHC(0)-, ~OC(0)- ~S(0)2-, ~C(0)-, ~CH2C(0)- und ~CH2S(0)2-, wobei ~ die Bindung zur Gruppe D3 bezeichnet;
D3 ist
a) Ci-C6-Alkyl, wobei gegebenenfalls eine oder mehrere nicht terminale CH2- Gruppen durch O, N(RX) und/oder C(O) ersetzt sind und wobei in den nicht terminalen CH2-Gruppen gegebenenfalls ein oder mehrere H-Atome durch eine Gruppe X ersetzt sind, oder
b) ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter C3-C14-Kohlenwasserstoffrest oder ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis achtgliedriger heterocyclischer Rest, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind;
A ist ein C3-Ci5o-Alkandiyl, wobei gegebenenfalls eine oder mehrere -CH2- Gruppen durch -S-, -S(02)-, -O-, -N(RX)- und/oder -C(O)- ersetzt sind;
A4 ist eine Gruppe ausgewählt aus -C=CH, Bicyclo[6,l ,0]non-4-in-9-yl, Dibenzocyclooctinyl, Biarylazacyclooctinonyl, Cyclooctinyloxy, Cyclooctinyl oder Dimethoxyazacyclooctinyl, wobei in den genannten Gruppen gegebenenfalls ein oder mehrere H-Atome durch eine Gruppe X ersetzt sind; jedes X ist unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Carboxyl, Carboxymethyl, Hydroxylamino, -S03M, -OS03M, -S02NH2, -S02CF3, -P03M, -OP03M, Cyanomethyl, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Trialkylamino, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfoxyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Dialkylaminocarbonyl und Oxo (=0), wobei Alkyl und Alkoxy in den vorstehenden Gruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten; m ist 0 oder 1
Z ist -O- oder -S-; R1 ist -C(0)OM; R2 ist H , OH, ORy oder F; R3 ist H oder F;
R4 ist -N(Rx)C(0)CH2OH, -N(Rx)C(0)Rx, -NHC(0)CH2F oder -NHC(0)CH2C1;; R5 und R6 sind gleich oder verschieden und ausgewählt aus OH und ORx;
M ist ein Kation; jedes Rx ist unabhängig ausgewählt aus H, Ry und R2; jedes Ry ist unabhängig ausgewählt aus Ci-C4-Alkyl, Phenyl und Benzyl; und jedes Rz ist unabhängig ausgewählt aus -C(0)-(Ci-C4-Alkyl), -C(0)-Phenyl oder -C(0)-CH2-Phenyl; ein pharmazeutisch verträgliches Solvat, Salz oder Prodrug davon. Sialinsäurederivate gemäß Punkt 1, wobei D2 ein mono- oder polycyclischer, aromatischer, partiell ungesättiger oder gesättiger C3- Ci4-Kohlenwasserstoffrest ausgewählt aus: i) C6-C]4-Aryldiyl, insbesondere Phenyl en- 1,4-diyl, Phenylen- 1,3-diyl, Phenylen-1,2- diyl, Naphthalin- 1 ,2-diyl, Naphthalin- 1,3-diyl, Naphthalin- 1 ,4-diyl, Naphthalin- 1,5-diyl, Naphthalin- 1,6-diyl, Naphthalin- 1 ,7-diyl, Naphthalin- 1,8-diyl, Naphthalin-2,3-diyl, Naphthalin-2,6-diyl, Naphthalin-2,7-diyl, Biphenylen- 1,2-diyl, Biphenylen- 1 ,3 -diyl, Biphenylen- 1 ,4-diyl, Biphenylen- 1 ,5-diyl, Biphenylen- 1 ,6- diyl, Biphenylen- 1 ,7-diyl, Biphenyl en-l ,8-diyl, Biphenylen-2,3-diyl, Biphenylen- 2,6-diyl und Biphenylen-2,7-diyl;
und
ii) Cs-Cg-Cycloalkyldiyl, insbesondere trans-Cyclopropan-l,2-diyl, Cyclopropan-1,1- diyl, trans-Cyclobutan-l ,3-diyl, cis-Cyclobutan- 1,3 -diyl, trans-Cyclopentan-1 ,3- diyl,
cis-Cyclohexan- 1 ,4-diyl, trans-Cyclohexan- 1 ,4-diyl, trans-Cycloheptan- 1 ,4-diyl, trans-Cyclooctan-l,5-diyl und Cuban-l,4-diyl; ein monocycli scher aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis achtgliedriger heterocyclischer Rest ausgewählt aus: i) nicht-aromatisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclodiyl, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder ein oder zwei Sauerstoff- und/oder Schwefelatome, insbesondere trans-Tetrahydrofuran-2,5-diyl, trans-Tetrahydrofuran-2,4-diyl, cis- Tetrahydrofuran-2,5-diyl, trans-Tetrahydrothien-2,5-diyl, trans-Tetrahydrothien- 2,4-diyl, trans-Pyrrolidin-2,5-diyl, trans-Pyrrolidin-2,4-diyl, Isoxazolidin-2,4-diyl, Isoxazolidin-2,5-diyl, Isothiazolidin-2,4-diyl, Isothiazolidin-2,5-diyl, Pyrazolidin-
1.3- diyl, trans-Oxazolidin-2,4-diyl, trans-Thiazolidin-2,5-diyl, Imidazolidin-1,3- diyl, trans-Imidazolidin-2,4-diyl, Pyrrolin-l ,3-diyl, trans-Pyrrolin-2,4-diyl, trans- Pyrrolin-2,5-diyl, trans-Piperidin-2,5-diyl, Piperidin-l ,4-diyl, trans-Dioxan-2,5- diyl, trans-Tetrahydropyran-2,5-diyl, trans-Hexahydropyridazin-3,6-diyl, trans- Hexahydropyridazin- 1 ,4-diyl, trans-Hexahydropyrimidin-2,5-diyl, Hexahydropyrimidin- 1 ,3 -diyl, Hexahydropyrimidin- 1 ,4-diyl, Piperazin- 1 ,4-diyl, trans-Piperazin-2,5-diyl und Piperazin-l ,3-diyl; ii) 5-gliedriges Heteroaryldiyl, enthaltend ein bis vier Stickstoffatome oder ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, insbesondere Furan-
2.4- diyl, Furan-2,5-diyl, Thiophen-2,4-diyl, Thiophen-2,5-diyl, Pyrrol-2,4-diyl, Pyrrol-2,5-diyl, Pyrazol- 1,3 -diyl, Oxazol-2,4-diyl, Oxazol-2,5-diyl, 1 ,3,4- Oxadiazol-2,5-diyl, l ,2,4-Oxadiazol-3,5-diyl, l ,2,4-Thiadiazol-3,5-diyl, 1 ,3,4- Thiadiazol-2,5-diyl, Isooxazol-3,5-diyl, Thiazol-2,4-diyl, Thiazol-2,5-diyl, Isothiazol-3,5-diyl, Imidazol-2,4-diyl, 2H-Tetrazol-2,5-diyl, lH(l,2,4)-Triazol-2,5- diyl, lH(l,2,3)-Triazol-l ,4-diyl und lH(l,2,3)-Triazol-l,5-diyl; und iii) 6-gliedriges Heteroaryldiyl, enthaltend ein bis drei bzw. ein bis vier Stickstoffatome, insbesondere Pyridin-2,5-diyl, Pyridin-2,4-diyl, Pyridin-2,3-diyl, Pyridazin-3,6-diyl, Pyrimidin-2,5-diyl, Pyrimidin-2,6-diyl, Pyrazin-2,5-diyl und Tetrazin-3,5-diyl.
oder c) ein polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter heterocyclischer Rest ausgewählt aus:
1 -Benzofuran-4,7-diyl, l-Benzofuran-2,7-diyl, 2-Benzofuran-4,7-diyl, 2-Benzofuran-
3.6- diyl, Chromen-5,8-diyl, Chromen-3,7-diyl, Xanthen-l ,4-diyl, Xanthen-2,6-diyl, Indazol-4,7-diyl, Purin-2,8-diyl, 4H-Chinolizin-6,9-diyl, 3-Isochinolin-l,4-diyl, Phthalazin-l,4-diyl, l,8-Naphthyridin-2,6-diyl, Chinoxalin-2,6-diyl, Chinazolin-5,8- diyl, Cinnolin-5,8-diyl, Pteridin-2,6-diyl, Indolizin-2,6-diyl, Indol-4,7-diyl, Indol-2,5- diyl, Indol-3,6-diyl, Isoindol-4,7-diyl, Isoindol-2,5-diyl, Carbozol-l ,4-diyl, Acridin-1,4- diyl, Phenoxazin-l,4-diyl, Benzoxazol-4,7-diyl, Benzothiazol-4,7-diyl, Benzoimidazol-
4.7- diyl, 1 H-Benzotriazol-4,7-diyl und Benzothiophendiyl;
ist.
3. Sialinsäurederivate gemäß Punkt 1 oder 2, wobei einer von D1 und D3 oder beide unabhängig sind: a) ein mono- oder polycyclischer, aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter C3- Ci -Kohlenwasserstoffrest ausgewählt aus: i) C6-Ci4-Aryl, insbesondere Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphtyl, 1 -Biphenylen, 2- Biphenylen, 1-Pyrenyl, 1 -Anthracenyl, 2-Anthracenyl, 9-Anthracenyl, 4-Indenyl, 2- Fluorenyl, 3-Fluorenyl, 9-Fluorenyl und 3-Phenanthrenyl; ii) C3-C|4-Cycloalkenyl oder C5-C14-Cycloalkadienyl, insbesondere Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclopentadien-l-yl, Cyclohexadien-l-yl und Cyclooctadien-l -yl; und iii) C3-C8-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantan-l-yl, Cuban-l-yl und Cyclooctyl, ein monocyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis achtgliedriger heterocyclischer Rest ausgewählt aus: i) nicht-aromatisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 4, 5, 6 oder 7-gliedriges Heterocyclyl, enthaltend ein bis vier Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Sauerstoff- und/oder Schwefelatome, insbesondere l-Aza-2-yclobut-l-yl, 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl,
2- Tetrahydrothienyl, 3-Tetrahydrothienyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl,
3- Isoxazolidinyl, 4-Isoxazolidinyl, 5-Isoxazolidinyl, 3-Isothiazolidinyl,
4- Isothiazolidinyl, 5-Isothiazolidinyl, 3-Pyrazolidinyl, 4-Pyrazolidinyl,
5- Pyrazolidinyl, 2-Oxazolidinyl, 4-Oxazolidinyl, 5-Oxazolidinyl, 4,5-Dihydro-l,3- oxazol-2-yl, 4,5-Dihydro-l ,3-oxazol-4-yl, 4,5-Dihydro-l,3-oxazol-5-yl, 4,5-Dihydro-l ,3-thiazol-2-yl, 4,5-Dihydro-l,3-thiazol-4-yl, 4,5-Dihydro-l ,3- thiazol-5-yl, 4,5-Dihydro-4H-l,3-oxazin-2-yl, 4,5-Dihydro-4H-l ,3-thiazin-2-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-l ,3-oxazepin-2-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-l ,3-thiazepin-2-yl, 2-Thiazolidinyl, 4-Thiazolidinyl, 5-Thiazolidinyl, 2-Imidazolidinyl, 4-Imidazolidinyl, 5-Imidazolidinyl, 2-Pyrrolin-2-yl, 2-Pyrrolin-3-yl, 3-Pyrrolin-2- yl, 3-Pyrrolin-3-yl, 1 -Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, ,3-Dioxan-5-yl, 2-Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothienyl, 3-Hexahydropyridazinyl, 4-Hexahydropyridazinyl, 2-Hexahydropyrimidinyl, 4-Hexahydropyrimidinyl, 5-Hexahydropyrimidinyl, 5H-Tetrazol-5-yl, lH-Tetrazol-5-yl, 2H-Tetrazol-5-yl, 1 -Piperazinyl und
2- Piperazinyl; ii) 5-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein bis vier Stickstoffatome oder ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom: insbesondere 2-Furyl,
3- Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, l,2,5-Thiadiazol-3-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol- 3-yl, l,2,4-Thiadiazol-5-yl, l ,2,5-Oxadiazol-3-yl, l ,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-5-yl, l,2,3,4-Thiatriazol-5-yl, lH-(l ,2,3)Triazol-l-yl, lH-(l,2,3)Triazol-4-yl, lH-(l,2,3)Triazol-5-yl, lH-(l,3,4)Triazol-l-yl und lH-(l,3,4)Triazol-2-yl; und iii) 6-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein bis drei bzw. ein bis vier Stickstoffatome: insbesondere 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl und 2-Pyrazinyl; ein polycycli scher aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter heterocyclischer Rest ausgewählt aus: l-Benzofuran-2-yl, l-Benzofuran-3-yl, l-Benzofuran-5-yl, l-Benzofuran-6-yl,
1 - Benzofuran-7-yl, 2-Benzofuran-l-yl, 2-Benzofuran-3-yl, 2-Benzofuran-4-yl,
2- Benzofuran-5-yl, 2-Benzofuran-6-yl, 2-Benzofüran-7-yl, 2H-Chromen-3-yl, 2H-Chromen-4-yl, 2H-Chromen-5-yl, 2H-Chromen-6-yl, 2H-Chromen-7-yl, 2H-Chromen-8-yl, Xanthen-l-yl, Xanthen-4-yl, Xanthen-9-yl, lndazol-1 -yl, Indazol-3- yl, Indazol-4-yl, Indazol-5-yl, Indazol-6-yl, Indazol-7-yl, Purin-2-yl, Purin-6-yl, Purin-
7- yl, Purin-8-yl, Chinolin-2-yl, Chinolin-3-yl, Chinolin-4-yl, Chinolin-6-yl, Chinolin-7- yl, Chinolin-8-yl, Isochinolin-l-yl, Isochinolin-3-yl, Isochinolin-4-yl, lsochinolin-5-yl, Isochinolin-6-yl, Isochinolin-7-yl, Isochinolin-8-yl, Phthalazin-l-yl, Phthalazin-3-yl, Phthalazin-5-yl, Phthalazin-6-yl, l,8-Naphthyridin-2-yl, l,8-Naphthyridin-3-yl, 1 ,8-Naphthyridin-4-yl, 1 ,8-Naphthyridin-6-yl, l ,8-Naphthyridin-7-yl, Chinoxalin-2-yl, Chinoxalin-5-yl, Chinoxalin-6-yl, Chinazolin-4-yl, Chinazolin-6-yl, Cinnolin-3-yl, Cinnolin-4-yl, Cinnolin-6-yl, Pteridin-2-yl, Pteridin-4-yl, Pteridin-6-yl, Pteridin-7-yl, Indolizin-l-yl, Indol-l-yl, Indol-2-yl, Indol-3-yl, Indol-5-yl, Indol-6-yl, Indol-7-yl, Indol-8-yl, Isoindol-l-yl, Isoindol-2-yl, Isoindol-4-yl, Isoindol-5-yl, Carbazol-9-yl, Acridin-9-yl, Phenoxazin-10-yl, 1 -Benzothiophen-2-yl, l-Benzothiophen-3-yl, l-Benzothiophen-5-yl, 1 -Benzothiophen-6-yl, 1 -Benzothiophen-7-yl, 1-Benzothiophen-
8- yl, Benzimidazol-l-yl, Benzimidazol-2-yl, Benzimidazol-5-yl, Benzimidazol-6-yl, Benzimidazol-7-yl, Benzimidazol-8-yl, lH-Benzotrialzol-l-yl, lH-Benzotrialzol-5-yl, lH-Benzotrialzol-6-yl, lH-Benzotrialzol-7-yl, lH-Benzotrialzol-8-yl, 4H-3,1- Benzoxazin-2-yl, 4H-2-Benzopyran-2-yl, 2H-Isochinolin-3-yl, Benzothiazol-2-yl, Benzothiazol-5-yl, Benzothiazol-6-yl, Benzothiazol-7-yl, Benzothiazol-8-yl, Benzoxazol-2-yl, Benzoxazol-5-yl, Benzoxazol-6-yl, Benzoxazol-7-yl oder Benzoxazol-8-yl. . Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-3, wobei D1 ein mono- oder polycycli scher aromatischer oder gesättigter C3-C]4-Kohlenwasserstoffrest oder ein monocyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter vier- bis sechsgliedriger heterocyclischer Rest ist, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind.
5. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-4, wobei D2 ausgewählt ist aus Phenylen-
1.4- diyl, Phenylen- 1,3 -diyl, Pyridin-2,5-diyl, Pyridazin-3,6-diyl, Pyrimidin-2,5-diyl, Pyrimidin-2,6-diyl, Pyrazin-2,5-diyl, trans-Cyclobutan-l,3-diyl, trans-Cyclopentan-1,3- diyl, trans-Cyclohexan-l ,4-diyl, Cuban-l,4-diyl, Thiophen-2,5-diyl, Pyrrol-2,4-diyl, Pyrrol-2,5-diyl, Pyrazol-l,3-diyl, Oxazol-2,4-diyl, Oxazol-2,5-diyl, 1,3,4-Oxadiazol-
2.5- diyl, l ,2,4-Oxadiazol-3,5-diyl, lsooxazol-3,5-diyl, Imidazol-2,4-diyl, 2H-Tetrazol- 2,5-diyl, lH(l,2,4)-Triazol-2,5-diyl, lH(l,2,3)-Triazol-l ,4-diyl und lH(l,2,3)-Triazol- 1 ,5-diyl, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind.
6. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-5, wobei Y1 gleich ~C(0)-, ~CH2C(0)- oder ~OC(0)- ist, wobei ~ die Bindung zur Gruppe A1 bezeichnet.
7. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-6, wobei Y3 eine Bindung oder eine Gruppe ~S(0)2- -C(O)-, ~CH2-C(0)- oder ~CH2-S(C-)2- ist, wobei ~ die Bindung zur Gruppe D3 bezeichnet.
8. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-7, wobei D3 ausgewählt ist aus:
a) Ci-C5-Alkyl, wobei gegebenenfalls ein oder mehrere H-Atome durch eine Gruppe X ersetzt sind,
und
b) monocyclischer aromatischer oder gesättigter C3-C6-Kohlenwasserstoffrest oder monocyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter vier- bis sechsgliedriger heterocycli scher Rest, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind. . Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-8, wobei A3 ein C3-C75-Alkandiyl ist, wobei gegebenenfalls eine oder mehrere -CH2-Gruppen durch S, O, N(RX) und/oder C(O) ersetzt sind.
10. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-9, wobei jedes X unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxy, Carboxymethyl, S03M, OS03M, S02CF3, P03M, OP03M, Cyanomethyl, Alkyl, Halogenalkyl, Alkyloxy, Halogenalkyloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbonyl, Alkyl sulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkyloxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Oxo (=0), wobei die Alkylgruppen in diesen Resten 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten.
1 1. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1 -9, wobei R4 gleich -N(Rx)C(0)CH2OH oder -N(Rx)C(0)Rx ist.
12. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-11, wobei einer von D1 und D3 oder beide unabhängig sind:
a) mono- oder polycyclischer, aromatischer oder gesättigter C3-Ci4-Kohlenwasserstoffrest ausgewählt aus: i) C6-Ci4-Aryl, insbesondere Phenyl, Naphth-l-yl, Napht-2-yl, Biphen-4-yl, Biphen- 2-yl, Anthracen-9-yl, Inden-4-yl, Fluoren-2-yl, Fluoren-3-yl, Fluoren-9-yl und Phenanthren-3-yl; und ii) C3-C8-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantan-l -yl, Cuban-l-yl und Cyclooctyl; b) monocyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis achtgliedriger heterocyclischer Rest ausgewählt aus: i) nicht-aromatisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 4, 5 oder 6-gliedriges Heterocyclyl, enthaltend ein bis vier Stickstoffatome und/oder ein oder zwei Sauerstoffatome, insbesondere 1-Aza-cyclobut-l-yl, 2-Tetrahydrofuranyl,
3- Tetrahydrofuranyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 3-Isoxazolidinyl,
4- Isoxazolidinyl, 5-Isoxazolidinyl, 3-Pyrazolidinyl, 4-Pyrazolidinyl,
5- Pyrazolidinyl, 2-Oxazolidinyl, 4-Oxazolidinyl, 5-Oxazolidinyl, 4,5-Dihydro-l,3- oxazol-2-yl, 4,5-Dihydro-l,3-oxazol-4-yl, 4,5-Dihydro-l ,3-oxazol-5-yl, 4,5-Dihydro-4H-l ,3-oxazin-2-yl, 2-Imidazolidinyl, 4-Imidazolidinyl, 5-Imidazolidinyl, 2-Pyrrolin-2-yl, 2-Pyrrolin-3-yl, 3-Pyrrolin-2-yl, 3-Pyrrolin-3-yl,
1 - Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Mo holinyl, l,3-Dioxan-5-yl, 2-Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl,
3- Hexahydropyridazinyl, 4-Hexahydropyridazinyl, 2-Hexahydropyrimidinyl,
4- Hexahydropyrimidinyl, 5-Hexahydropyrimidinyl, 5H-Tetrazol-5-yl, lH-Tetrazol-
5- yl, 2H-Tetrazol-5-yl 1 -Piperazinyl und 2-Piperazinyl; ii) 5-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein bis vier Stickstoffatome oder ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom: insbesondere 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-lsothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-lmidazolyl, l ,2,5-Thiadiazol-3-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-
3- yl, l,2,4-Thiadiazol-5-yl, l,2,5-Oxadiazol-3-yl, l ,2,4-Oxadiazol-3-yl, l,2,4-Oxadiazol-5-yl, l,2,3-Thiadiazol-4-yl, l,2,3-Thiadiazol-5-yl, 1,2,3,4-Thia- triazol-5-yl, l H-(l ,2,3)Triazol-l-yl, lH-(l ,2,3)Triazol-4-yl, lH-(l,2,3)Triazol-5-yl, lH-(l,3,4)Triazol-l-yl und lH-(l,3,4)Triazol-2-yl; iii) 6-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome: insbesondere
2- Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl,
4- Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl und 2-Pyrazinyl. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-12, wobei D1 eine Gruppe ausgewählt aus Phenyl, Pyrimidin-5-yl, Napth-l-yl, Napth-2-yl und Thien-2-yl ist, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind. Sialinsäuredenvate gemäß einem der Punkte 1-13, wobei D2 eine Gruppe ausgewählt aus Phenylen-l,4-diyl, Pyridin-2,5-diyl, Pyrimidin-2,5-diyl und Thiophen-2,5-diyl ist, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind. Sialinsäuredenvate gemäß einem der Punkte 1-14, wobei Y1 gleich ~C(0)- oder ~CH2C(0)- ist, wobei ~ die Bindung zur Gruppe A1 bezeichnet. Sialinsäuredenvate gemäß einem der Punkte 1-15, wobei Y2 eine Bindung ist. Sialinsäuredenvate gemäß einem der Punkte 1-16, wobei A2 eine Gruppe -N(H)-W ist, und W bevorzugt eine Gruppe -S03M ist. Sialinsäuredenvate gemäß einem der Punkte 1-17, wobei A3 gleich C3-C2o-Alkandiyl ist, wobei gegebenenfalls eine oder mehrere -CH2- Gruppen durch S, O, N(RX) und/oder C(O) ersetzt sind. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-18, wobei A4 gleich -C^CH oder Bicyclo[6,l ,0]non-4-in-9-yl ist. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-19, wobei jedes X unabhängig ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxyl, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Oxo (=0). Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1 -20, wobei R4 gleich -N(Rx)C(0)CH2OH oder -N(Rx)C(0)Rx ist, bevorzugter -NHC(0)CH3. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-21 , dargestellt durch die Fomieln (Ia) - (Ic), wobei die Symbole die in Punkt 1-21 angegebenen Bedeutungen haben:
Figure imgf000052_0001
2
vorzugsweise ist in den Formeln (Ia) - (Ic) R gleich H.
Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1 -22, dargestellt durch die Formeln (L (lac), wobei die Symbole die in Punkten 1 -22 angegebenen Bedeutungen haben:
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000053_0001
vorzugsweise ist in den Formeln (Iaa) - (Iac) R2 gleich H. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1 -23, wobei Z gleich -O- ist. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1 -24, wobei R5 oder R6 oder beide OH sind. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-25, wobei R2 oder R3 oder beide H sind, vorzugsweise R und R beide H sind. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-26, wobei A3 ein C3-Ci50-Alkandiyl (vorzugsweise C3-C20-Alkandiyl) ist, bei dem ein oder mehrere -CH2- Gruppen durch -O-, -N(RX)- und/oder -C(O)- ersetzt sind; vorzugsweise enthält A3 ein oder mehrere Amidogruppen -C(0)-NH-. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-27, dargestellt durch Formel (Iba), wobei die Symbole die in Punkten 1-27 angegebenen Bedeutungen haben:
Figure imgf000053_0002
Konjugat aus mindestens einem Sialinsäurederivat, einem pharmazeutisch verträglichen Solvat, Salz oder Prodrug davon wie in einem der Punkte 1 bis 28 definiert und einem Bestandteil ausgewählt aus einem Cargo, einem Nanopartikel, einem Polymer und einem Polymer- oder Nanopartikel-verknüpften Cargo. Konjugat gemäß Punkt 29, wobei die Nanopartikel (z.B. ausgewählt aus Goldnanopartikeln und Liposomen) das Sialinsäurederivat, das pharmazeutisch verträgliche Solvat, Salz oder Prodrug davon kovalent gebunden auf der Oberfläche der Nanopartikel tragen oder nicht kovalent oder kovalent gebunden im Inneren tragen. Konjugat gemäß Punkt 29, wobei das Cargo ausgewählt ist aus RNA, DNA, Peptiden, Enzymen, niedermolekularen Antigenen, antigenen Proteinen und niedermolekularen pharmakologisch wirksamen Substanzen. Konjugat gemäß Punkt 29, wobei das Cargo ein diagnostisch nutzbares Cargo ist, ausgewählt aus einem fluoreszierenden Molekül, einem radioaktiv markierten Molekül und einem Positronenemitter. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1 bis 28 oder ein Konjugat gemäß einem der Punkte 29-31 zur Verwendung bei Impfungen, der Regulation des Immunsystems, sowie zur Behandlung oder Vorbeugung von Allergien, Autoimmunerkrankungen, chronischen Entzündungen, Querschnittslähmung, multipler Sklerose, Krebs, Viruserkrankungen, bakteriellen Erkrankungen, parasitären Erkrankungen, genetischen Krankheiten, Krankheiten, bei denen die Immunantwort im Rahmen der B- Zellenaktivierung gestört ist und Krankheiten der blutbildenden Organe und des Blutes. Konjugat gemäß Punkt 32 zur Verwendung bei der Diagnose von B-Zell basierten Krankheiten, z.B. Lymphome. Ein Arzneimittel, umfassend mindestens ein Sialinsäurederivat, ein pharmazeutisch verträgliches Solvat, Salz oder Prodrug davon wie in einem der Punkte 1 bis 28 definiert, oder ein wie in einem der Punkte 29-32 definiertes Konjugat und mindestens einen Bestandteil ausgewählt aus einem pharmazeutisch verträglichen Träger, pharmazeutisch verträglichen Exzipienten und pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff und optional ein oder mehrere andere Arzneistoffe. Verfahren zur Herstellung eines Sialinsäurederivats wie in einem der Punkte 1 bis 28 definiert, umfassend
die Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII
Figure imgf000055_0001
bei der alle Symbole die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem aminreaktiven Reagens enthaltend die Gruppe A4, die wie in Punkt 1 definiert ist;
oder
die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII
Figure imgf000055_0002
mit einem die Gruppe A4 enthaltenden Amin und anschließende Entfernung der Schutzgruppen.
Verfahren gemäß Punkt 36, wobei die Verbindung der Formeln VII und VIII jeweils durch mehrstufige Synthese aus der Verbindung der Formel (III) hergestellt werden
Figure imgf000056_0001
wobei alle Symbole die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen haben.
Verfahren gemäß Punkt 37, wobei die Verbindung der Formel (III) mit Z
Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000056_0002
wobei T = Aryl oder Alkyl ist, mit einer tert.-Butyl geschützten Hydroxycarbonsäure hergestellt wird. Zwischenprodukte zur Herstellung von Sialinsäurederivaten der Formel (I) wie in einem der Punkte 1 bis 28 definiert, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000056_0003
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
Anion
vorzugsweise gilt Z-0 in den Formeln (III), (IV), (IX) und (X).
Verwendung eines Sialinsäurederivates der Formel (I), eines Prodrugs, Solvates oder Salzes davon, wie in einem der Punkte 1 bis 28 definiert zur Herstellung eines Konjugates, bei dem das Sialinsäurederivat, Prodrug, Solvat oder Salz davon kovalent oder nicht-kovalent mit einem - optional Polymer- oder Nanopartikel-verknüpftem - Cargo ausgewählt aus RNA, DNA, Peptiden, Enzymen, niedermolekularen Antigenen, antigenen Proteinen und niedermolekularen pharmakologisch wirksamen Substanzen verknüpft ist. 7
41. Verwendung eines Sialinsäurederivates der Formel (I), eines Prodrugs, Solvates oder Salzes davon, wie in einem der Punkte 1 bis 28 definiert zur Herstellung eines Konjugates, bei dem das Sialinsäurederivat, Prodrug, Solvat oder Salz davon kovalent oder nicht-kovalent mit einem - optional Polymer- oder Nanopartikel-verknüpftem - Cargo ausgewählt aus fluoreszierendem Molekül, radioaktiv markiertem Molekül und Positronenemitter verknüpft ist.
Die Erfindung wird durch folgendes Beispiel näher erläutert ohne sie dadurch zu beschränken.
A. Synthese von Verbindung 14.
Figure imgf000058_0001
Die Synthese erfolgte stufenweise wie in Schema 2 gezeigt.
Figure imgf000059_0001
Alle verwendeten aber nicht beschriebenen Verbindungen wurden gekauft oder nach bekannten Literaturvorschriften hergestellt.
Für chromatographische Reinigungen wurde Kieselgel Si60 43-60mm oder RP-18-Kieselgel (YMC CO LTD., YMC ODS-AQ) verwendet.
Lösungsmittel wurden mittels eines Vakuumrotationsverdampfers bei reduziertem Druck und einer Badtemperatur von 40°C entfernt. In den folgenden Synthesen wird dieser Arbeitsschritt als„Konzentration" bezeichnet.
Die Reaktionen und Substanzen wurden mit Dünnschichtchromatographie kontrolliert. Hierfür wurden kieselgelbeschichtete Aluminiumplatten mit Fluoreszenzindikator verwendet (Merck TLC Silica gel 60 F254). Die Substanzdetektion erfolgte unter UV-Licht bei 366 und 254 nm. Die Chromatogramme wurden anschließend mit verdünnter Schwefelsäure besprüht und erhitzt um die Substanzen nachzuweisen. Amine wurden zum Nachweis mit Ninhydrin- Lösung besprüht und erhitzt. Einzelheiten und weitere Nachweisverfahren sind in „Anfärbereagenzien für Dünnschicht- und Papierchromatographie" von Merck (1970) erläutert.
Abkürzungen
ACN Acetonitril
DMF N,N-Dimethylformamid
DCM Dichlormethan
DIPEA N,N-Diisopropylethylamin
EtOH Ethanol
EtOAc Ethylacetat
HAc Essigsäure
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l -yl)-N,N, ' ,Ν'- tetramethyluronium
HRMS High resolution mass spectrometry
MeOH Methanol
TEA Triethylamin
TLC Dünnschichtchromatografi e Verbindung 1
Hergestellt nach: Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 2457-2460 Verbindung 2
17 g von Verbindung 1 wurden in 50 ml ACN gelöst und es wurden 5.48 g Natriumthiophenolat zugegeben. Die Suspension wurde 4 h gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und in eiskalte, verdünnte Salzsäure gegossen. Die organische Phase wurde mit verd. Salzsäure und kalter NaHC03 Lösungs gewaschen, mit Na2S04 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde in DCM gelöst und über Kieselgel (DCM zu MeOH Gradient) von Thiophenol-Resten gereinigt. TLC-Rf: 0.76 (EtOAc), UV positiv
Verbindung 3
2.40 g Verbindung 2 und 1.11 g tert-Butyl 6-Hydroxyhexansäure wurden in 30 ml ACN gelöst. Bei -40 °C wurden 0.184 ml Trifluormethansulfonsäure und 318 mg N-Jod-succinimid zugegeben. Die Reaktion wurde eine weitere Stunde bei -40 °C gerührt und innerhalb von 3 h auf 0 °C erwärmt. Die Lösung wurde mit DCM verdünnt, mit gesättigter NaHC03 und Na2S03 gewaschen, mit MgS04 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel (DCM zu MeOH Gradient) gereinigt. Ausbeute: 2.56 g TLC-Rf: 0.76 (EtOAc), schwarz nach Erhitzen mit H2S04, UV negativ auch nach Erhitzen mit H2S04; Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 5.46 (d, J = 8.18 Hz, 1H), 5.39 (ddd, J = 8.17, 4.62, 2.38 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 8.65, 1.53 Hz, 1H), 4.36-4.26 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 12.51, 4.80 Hz, 1H), 3.93-3.70 (m, 5H), 3.38 (td, J = 11.23, 9.01 Hz, 1H), 3.22 (td, J = 9.39, 6.48 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 13.05, 4.39 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 7.87, 7.04 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.71 (t, J = 12.94 Hz, 1H), 1.66-1.28 (m, 15H); MS (ESI-pos) berechnet für C28H44N4013 [M+Na]+: 667.28 g/mol, gefunden 667.3
Verbindung 4
2.50 g Verbindung 3 wurde in 20 ml trockenem MeOH gelöst. Die Lösung wurde mit 0.15 ml NaOMe- Lösung (30%) versetzt und 60 min gerührt. Die Lösung wurde mit Dowex Monosphere 650C in der H+-Form neutralisiert und filtriert. Die Lösung wurde direkt weiter verarbeitet. TLC-Rf: 0.55 (1 :6:1 EtOAc:MeOH:HAc20%) Verbindung 5
Eine Lösung erhalten wie oben beschrieben und enthaltend 2.0 g Verbindung 4 in 60 ml trockenem MeOH wurde mit 15 ml Wasser versetzt. Nach Zugabe von 1.74 g Zink und 2.08 g NH4C1 wurde die Suspension 5 h gerührt, mit 60 ml MeOH versetzt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde direkt weiter verarbeitet. TLC-Rf: 0.21 (1 :6:1 EtOAc:MeOH:HAc20%)
Verbindung 6
Der wie oben beschrieben erhaltene Rückstand, enthaltend 2.0 g Verbindung 5, wurde mit 20 ml MeOH und 4.2 ml TEA suspendiert, mit 4.15 g Boc- Anhydrid versetzt, 5 h gerührt und filtriert. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand in einer Mischung aus EtOAc und 2% Essigsäure gelöst. Die organische Phase wurde mit ges. NaHC03 und ges. NaCl gewaschen, mit MgS04 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel gereinigt (Verunreinigung wurde mit EtOAc eluiert, das Produkt wurde mit EtOAc:MeOH 10:1 eluiert). TLC-Rf: 0.59 (1 :6:1 EtOAc:MeOH:HAc20%); Ή NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.82 (d, J = 6.52 Hz, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.70 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 4.00-3.61 (m, 10H), 3.53 (dd, J = 8.71 , 1.08 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 9.73, 1.52 Hz, 1H), 3.24 (td, J = 9.05, 6.72 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 12.96, 4.04 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 7.50 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.73 (t, J = 12.79 Hz, 1H), 1.60-1.49 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.35-1.27 (m, 2H); HRMS (ESI-pos) berechnet für C27H48N2Oi2 [M+H]+: 593.3280 g/mol, gefunden 593.3267
Verbindung 7
1.2 g Verbindung 6 und 3.08 g NaN3 wurden zweimal in 20 ml trockenem DMF gelöst und konzentriert. Der wasserfreie Rückstand wurde erneut in 20 ml DMF gelöst und 1.5 g CBr4 und 0.755 g Triphenylphosphin wurden bei 0 °C zugegeben. Die Suspension wurde 1 h bei 0 °C und 24 h bei RT gerührt. 10 ml MeOH wurden zugeben und die Lösung wurde weitere 24 h gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgS04 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel gereinigt (EtOAc). Ausbeute 0.840 g; TLC-RF: 0.81 (9:1 DCM:MeOH) oder 0.85 (EtOAc); 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ ppm 6.76 (d, J = 5.90 Hz, 1H), 4.63 (d, J - 7.52 Hz, 1H), 4.06 (ddd, J - 8.92, 6.26, 2.02 Hz, 1H), 3.96-3.82 (m, 4H), 3.78 (td, J = 9.06, 6.33 Hz, 1H), 3.72-3.57 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 12.48, 2.40 Hz, 1 H), 3.52- 3.39 (m, 3H), 3.24 (td, J = 8.80, 6.63 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 12.88, 3.47 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 7.43 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.73 (t, J = 12.70 Hz, 1H), 1.64-1.19 (m, 24H); MS (ESI-pos) berechnet für C27H47N5O1 1 [M+Na]+: 640.32 g/mol, gefunden 640.3
Verbindung 8
0.82 g Verbindung 7 wurde in 20 ml MeOH und 5 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 0.24 g Zink und 0.29 g NH4CI wurde die Suspension 1 h gerührt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde direkt weiter verarbeitet. TLC-Rf: 0.16 (9: 1 DCM: MeOH)
Verbindung 9
376 mg 4-(4-Fluorphenyl)benzoesäure wurden in 5 ml DMF und 0.94 ml TEA gelöst und 636 mg HATU wurden zu der Lösung gegeben. Nach 20 sek wurde die Lösung zu einer Lösung enthaltend 830 mg Verbindung 8 in 5 ml DMF und 0.93 ml TEA gegeben. Nach 20 min wurde filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und die Lösung wurde mit verdünnter HCl und ges. NaHC03 gewaschen, mit MgS04 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde über RP18 Kieselgel (H20 zu ACN) gereinigt. Ausbeute: 640 mg; TLC-Rf: 0.27 (1 : 19 DCM:MeOH); Ή NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 7.71-7.65 (m, 4H), 7.19 (t, J = 8.81 Hz, 2H), 4.02 (ddd, J = 8.56, 7.28, 3.36 Hz, 1H), 3.91-3.75 (m, 6H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 13.83, 7.22 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 8.64, 1.42 Hz, 1H), 3.34 (td, J = 9.15, 6.50 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 12.94, 4.03 Hz, 1H), 2.17 (t, J = 7.36 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.74 (t, J = 12.87 Hz, 1H), 1.62-1.46 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.36-1.27 (m, 2H); MS (ESI-pos) berechnet für C40H56FN3Oi2 [M+Na]+: 812.37 g/mol, gefunden 812.4
Verbindung 10
640 mg Verbindung 9 wurde in 10 ml DCM gelöst und mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 4 h wurde konzentriert und der Rückstand wurde dreimal mit 20 ml DCM gelöst und wieder konzentriert. Der Rückstand wurde direkt weiterverarbeitet.
Verbindung 11
Der wie oben beschrieben erhaltene Rückstand, enthaltend 510 mg Verbindung 10, wurde in 10 ml Wasser gelöst und mit verdünnter NaOH auf pH 9 eingestellt. 368 mg Pyridin-S03- Komplex wurden portionsweise innerhalb von 2 h zugegeben, wobei der pH mit verdünnter NaOH auf pH 9 gehalten wurde. Nach Zugabe von 2 ml ges. NaHC03 wurde 1 h gerührt und anschließend über RP18 Kieselgel (H20 zu ACN) gereinigt. Ausbeute 390 mg: TLC-Rf: 0.74 in 1 :3: 1 (EtOH:EtOAc:HAc20%); Ή NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.93 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.71-7.67 (m, 4H), 7.19 (t, J = 8.83 Hz, 2H), 4.05 (ddd, J = 8.71 , 7.55, 3.31 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81-3.72 (m, 4H), 3.60 (dd, J = 13.80, 7.49 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 8.81, 0.72 Hz, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 13.23, 4.33 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 7.80, 7.35 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.75 (t, J = 12.84 Hz, 1H), 1.61-1.49 (m, 4H), 1.40-1.28 (m, 2H); MS (ESI-neg) berechnet für C3iH38FN3Na2013S [M-H]": 712.19 g/mol, gefunden 712.2
Verbindung 12
Eine Lösung von 100 mg Verbindung 1 1 und 87 mg Ethylendiamin-mono-Fmoc in 5 ml DMF wurde mit 0.131 ml TEA und 72 mg HATU versetzt. Nach 5 min wurde die Lösung mit verd. Essigsäure angesäuert. Die Lösung wurde mit 2 ml NaHC03 und 10 ml Wasser versetzt und über RP18 Kiesel gel (H20 zu ACN) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden auf 6 ml konzentriert und direkt weiter verarbeitet. TLC-Rf: 0.77 in 1 :3:1 (EtOH:EtOAc:HAc20%); Ή NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.94-7.87 (m, 2H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.73-7.60 (m, 6H), 7.36 (t, J = 7.45 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.43 Hz, 2H), 7.21-7.13 (m, 2H), 4.31 (d, J = 6.91 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.83 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 8.33, 7.66, 3.36 Hz, 1H), 3.88-3.70 (m, 6H), 3.55 (dd, J = 13.66, 7.61 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 8.70, 0.89 Hz, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 3.27- 3.16 (m, 4H), 2.98 (dd, J = 13.25, 4.33 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 14.34, 7.07 Hz, 1H), 2.14 (t, J = 7.51 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.77 (t, J = 12.77 Hz, 1H), 1.63-1.44 (m, 4H), 1.39-1.24 (m, 2H), 2.90-2.77 (m, 1H); MS (ESI-neg) berechnet für C48H55FN5Oi4S [M-H]': 976.34 g/mol, gefunden 976.3
Verbindung 13
Zu einer Suspension von 158 mg Verbindung 12 in 6 ml Wasser, erhalten wie oben beschrieben, wurden 2 ml Ethanol und 0.79 ml IM NaOH gegeben. Nach 3 h wurde die Suspension mit 20%iger Essigsäure neutralisiert, konzentriert und über RP18 (0.5%HAc zu ACN) gereinigt. Der Rückstand wurde direkt in weiterverarbeitet. TLC-Rf: 0.43 in 1 :2:1 (EtOH :EtOAc:HAc20%)
Verbindung 14 Eine Lösung von 182 mg Verbindung 13 in 1 ml DMF und 0.1 16 ml TEA wurde mit 77 mg exo BCN-active NPE (CAS 1380006-72-3) versetzt und 2 h gerührt. Es wurden 2 ml 20%ige Essigsäure und 20ml Wasser zugegeben und die Lösung über RP18 Kiesel gel gereinigt. Zuerst wurde mit verd. NaHC03 gespült bis 4-Nitrophenyl entfernt war und dann mit einem Wasser : ACN Gradienten eluiert). Ausbeute: 130 mg; TLC-Rf: 0.28 in 1 :2:1 (EtOH:EtOAc:HAc20%); 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 7.91 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.72-7.66 (m, 4H), 7.19 (t, J = 8.82 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 4.06 (ddd, J = 8.71, 8.11 , 3.37 Hz, 1H), 3.83 (dd, J - 13.61, 3.33 Hz, 1H), 3.76 (td, J = 9.27, 6.48 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 10.22, 1.88 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 10.21 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 13.62, 7.83 Hz, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.44 (dd, J - 8.98, 1.78 Hz, 1H), 3.40 (ddd, J = 1 1.95, 10.62, 4.57 Hz, 1H), 3.28-3.22 (m, 2H), 3.21-3.16 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 12.68, 4.56 Hz, 1H), 2.28-2.09 (m, 8H), 2.01 (s, 3H), 1.68-1.48 (m, 7H), 1.40-1.30 (m, 3H), 0.95-0.85 (m, 2H); HRMS (ESI-neg) berechnet für C43H54FN5Na2014S [M-H]": 984.3060 g/mol, gefunden 980.3066
B. Biologische Tests
Die biologische Aktivität der Substanzen wurde in einem ELISA basierten Inhibitionsassay wie in „ACS Chem. Biol. 2014, 9, 1444-1450" beschrieben bestimmt. Die Sialinsäurederivate der Formel (I) inhibieren die Bindung von löslichem CD22 an immobilisiertes IgM proportional zu ihrer Affinität zu CD22. Das lösliche CD22 Protein wurde in der Zelline CHO-Lecl exprimiert und isoliert wie beschrieben„ACS Chem. Biol. 2014, 9, 1444-1450". Die bekannte Substanz„BPCNeu5Ac" (J. Exp. Med. 2002, 195, 1207- 1213) wurde als Referenz in den Testen mitgetestet. Zusätzlich wurde die bekannte Substanz 15 (WO2015128344) als Referenz mitgetestet. Die relative Affinität ist als rIP (relative Inhibitorische Affinität) angegeben.
In Tabelle I ist die Affinität bzw. die relative Inhibitorische Potenz (rIP) des erfindungsgemäßen Sialinsäurederivates 14 und anderer monovalenter, bisher zur Herstellung von Konjugaten genutzten Derivate der Sialinsäure und der Referenzsubstanz BPC Neu5Ac gezeigt. Tabelle I
Figure imgf000066_0001
Ref 2: XXVIII International Carbohydrate Symposium, July 17-21, 2016, New Orleans Poster / Abstract 294
* nicht innerhalb der Patentansprüche

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Sialinsäurederivate der Formel (I)
Figure imgf000067_0001
wobei die Symbole folgende Bedeutungen haben:
A1 ist eine Gruppe D]-[Y2-D2-]m-;
D1 ist ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter C3-Ci4-Kohlenwasserstoffrest oder ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis zwölfgliedriger heterocyclischer Rest, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind;
D2 ist ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter C3-Ci4- ohlenwasserstoffrest oder ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis achtgliedriger heterocyclischer Rest, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind; ist -C(O)-, ~S(0)2-, ~CH2C(0)-, ~NHC(0)- oder -OC(O)-, wobei Bindung zur Gruppe A1 bezeichnet; Y ist -O- oder eine Bindung;
A2 ist eine Gruppe -N(Ry)-W oder -N(H)-W; W ist
a) eine Gruppe -S03M oder -S02NRx 2 oder
b) eine Gruppe D -Y -;
Y3 ist eine Bindung oder eine Gruppe ausgewählt aus ~NHC(0)-, ~OC(0)-, ~S(0)2- , ~C(0)-, ~CH2C(0)- und ~CH2S(0)2-, wobei ~ die Bindung zur Gruppe D3 bezeichnet;
D3 ist
a) Cj-Cö-Alkyl, wobei gegebenenfalls eine oder mehrere nicht terminale CH2- Gruppen durch O, N(RX) und/oder C(O) ersetzt sind und wobei in den nicht terminalen CH2-Gruppen gegebenenfalls ein oder mehrere H-Atome durch eine Gruppe X ersetzt sind, oder
b) ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter C3-Ci4-Kohlenwasserstoffrest oder ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis achtgliedriger heterocyclischer Rest, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind;
A3 ist ein C3-Ci5o-Alkandiyl, wobei gegebenenfalls eine oder mehrere -CH2-Gruppen durch -S-, -S(02)-, -O-, -N(RX)- und/oder -C(O)- ersetzt sind;
A4 ist eine Gruppe ausgewählt aus -C^ H, Bicyclo[6,l,0]non-4-in-9-yl, Dibenzocyclooctinyl, Biarylazacyclooctinonyl, Cyclooctinyloxy, Cyclooctinyl oder Dimethoxyazacyclooctinyl, wobei in den genannten Gruppen gegebenenfalls ein oder mehrere H-Atome durch eine Gruppe X ersetzt sind; jedes X ist unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Carboxyl, Carboxymethyl, Hydroxylamino, -S03M, -OS03M, -S02NH2, -S02CF3, -P03M, -OP03M, Cyanomethyl, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Trialkylamino, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfoxyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Dialkylaminocarbonyl und Oxo (=0), wobei Alkyl und Alkoxy in den vorstehenden Gruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten; m ist 0 oder 1
Z ist -O- oder -S-;
R1 ist -C(0)OM;
R2 ist H, OH, ORy oder F;
R3 ist H oder F;
R4 ist -N(Rx)C(0)CH2OH, -N(Rx)C(0)Rx, -NHC(0)CH2F oder -NHC(0)CH2C1; R5 und R6 sind gleich oder verschieden und ausgewählt aus OH und 0RX; M ist ein Kation; jedes Rx ist unabhängig ausgewählt aus H, Ry und Rz; jedes Ry ist unabhängig ausgewählt aus C 1 -C4- Alkyl, Phenyl und Benzyl; und jedes Rz ist unabhängig ausgewählt aus -C(0)-(C]-C4- Alkyl), -C(0)-Phenyl oder -C(0)-CH2-Phenyl; ein pharmazeutisch verträgliches Solvat, Salz oder Prodrug davon.
2. Sialinsäurederivate gemäß Anspruch 1, dargestellt durch die Formeln (Ia) - (Ic), wobei die Symbole die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben:
Figure imgf000070_0001
3. Sialinsäurederivate gemäß Anspruch 1 oder 2, dargestellt durch die Formeln (laa) (lac), wobei die Symbole die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben:
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000071_0001
4. Sialinsäurederivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Z gleich -O- ist.
5. Sialinsäurederivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R4 ausgewählt ist aus -N(H)C(0)R\
6. Sialinsäurederivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dargestellt durch Formel (Iba), wobei die Symbole die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben:
Figure imgf000071_0002
7. Sialinsäurederivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R5 oder R6 oder beide OH sind.
8. Sialinsäurederivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R und R beide H sind.
9. Ein Konjugat aus mindestens einem Sialinsäurederivat, einem pharmazeutisch verträglichen Solvat, Salz oder Prodrug davon wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert und einem Bestandteil ausgewählt aus einem Cargo, einem Polymer, einem Nanopartikel, einem mit einem Polymer verknüpften Cargo und einem mit einem Nanopartikel verknüpften Cargo.
10. Sialinsäurederivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein Konjugat gemäß Anspruch 9 zur Verwendung bei Impfungen und der Regulation des Immunsystems, sowie zur Behandlung oder Vorbeugung von Allergien, Autoimmunerkrankungen, chronischen Entzündungen, Querschnittslähmung, multipler Sklerose, Krebs, Viruserkrankungen, bakteriellen Erkrankungen, parasitären Erkrankungen, genetischen Krankheiten, Krankheiten, bei denen die Immunantwort im Rahmen der B- Zellenaktivierung gestört ist und Krankheiten der blutbildenden Organe und des Blutes.
1 1. Verwendung eines Sialinsäurederivates gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines Konjugat gemäß Anspruch 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei Impfungen und bei der Regulation des Immunsystems, sowie zur Behandlung oder Vorbeugung von Allergien, Autoimmunerkrankungen, chronischen Entzündungen, Querschnittslähmung, multipler Sklerose, Krebs, Viruserkrankungen, bakteriellen Erkrankungen, parasitären Erkrankungen, genetischen Krankheiten, Krankheiten, bei denen die Immunantwort im Rahmen der B-Zellenaktivierung gestört ist und Krankheiten der blutbildenden Organe und des Blutes.
12. Verwendung eines Sialinsäurederivates gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verknüpfung mit einem Cargo, einem Polymer, Nanopartikeln, einem Cargo tragendem Polymer oder Cargo tragenden Nanopartikeln.
13. Ein Arzneimittel, umfassend mindestens ein Sialinsäurederivat, ein pharmazeutisch verträgliches Solvat, Salz oder Prodrug davon wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, oder ein wie in Anspruch 9 definiertes Konjugat und mindestens einen Bestandteil ausgewählt aus einem pharmazeutisch verträglichen Träger, pharmazeutisch verträglichen Exzipienten und pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff.
14. Verfahren zur Herstellung eines Sialinsäurederivats wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, umfassend
die Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII
Figure imgf000072_0001
bei der alle Symbole die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem aminreaktiven Reagens enthaltend die Gruppe A4, die wie in Anspruch 1 definiert ist;
oder
b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII
Figure imgf000073_0001
mit einem die Gruppe A enthaltenden Amin und anschließende Entfernung der Schutzgruppen.
15. Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei die Verbindung der Fomieln VII und VIII jeweils durch mehrstufige Synthese aus der Verbindung der Formel (III) hergestellt werden
Figure imgf000073_0002
wobei alle Symbole die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
16. Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei die Verbindung der Formel (III) mit Z = O durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000074_0001
wobei T = Aryl oder Alkyl ist, mit einer tert.-Butyl geschützten Hydroxycarbonsäure hergestellt wird.
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