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WO2010098365A1 - ヌクレオシド系抗生物質 - Google Patents

ヌクレオシド系抗生物質 Download PDF

Info

Publication number
WO2010098365A1
WO2010098365A1 PCT/JP2010/052902 JP2010052902W WO2010098365A1 WO 2010098365 A1 WO2010098365 A1 WO 2010098365A1 JP 2010052902 W JP2010052902 W JP 2010052902W WO 2010098365 A1 WO2010098365 A1 WO 2010098365A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
alkyl
compound
unsubstituted
mmol
Prior art date
Application number
PCT/JP2010/052902
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
彰 松田
聡 市川
Original Assignee
塩野義製薬株式会社
国立大学法人北海道大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 塩野義製薬株式会社, 国立大学法人北海道大学 filed Critical 塩野義製薬株式会社
Publication of WO2010098365A1 publication Critical patent/WO2010098365A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a substance having antibacterial activity.
  • Nucleosides are one of the most important biological substances. These are not only the components of DNA and RNA that control the storage and expression of genetic information, but also function as coenzymes and intracellular signaling substances, and are involved in intracellular metabolism and energy supply. Have a role to play. Nucleosides have long been recognized as a good lead for conducting drug discovery chemistry research, and various nucleoside compounds have been clinically used.
  • nucleoside natural products can be good leads for drug development.
  • nucleoside derivatives there are several problems to be overcome in the method for synthesizing nucleoside derivatives.
  • nucleobase which is a nitrogen-containing aromatic ring
  • the reagents that can be used are limited due to its high coordination ability, and aldehydes and ketone bodies that are used as raw materials for the carbon increase reaction to the sugar part
  • it is unstable under various reaction conditions.
  • the inventors have conducted synthetic studies on antibacterial nucleosides having a novel mechanism of action.
  • MraY intracellular membrane enzyme translocase I
  • the MraY inhibitor that can be a cell wall synthesis inhibitor has recently attracted attention as a new target for the development of antibacterial agents, and is expected to lead to the creation of drugs that are widely effective against bacteria including drug-resistant bacteria.
  • MraY inhibitors are resistant to drug-resistant bacteria such as MRSA and VRE. It is expected to lead to the creation of drugs that are broadly effective against bacteria containing them (see Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2).
  • FR-900493 is a natural product of nucleoside having a broad antibacterial spectrum isolated from Bacillus subtilis by Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. in 1989 (see Patent Documents 1 and 2).
  • Murraymycins are natural products isolated by Wyeth in 2002 and showed excellent therapeutic effects in a strong MraY inhibitory activity and in vivo activity test using S. aureus infected mice. Moreover, no side effects such as toxicity have been reported in in vivo experiments, and it is expected as a lead for the development of new antibacterial agents (see Patent Documents 3 to 6, Non-Patent Documents 3 and 4).
  • Examples of other nucleoside compounds having an antibacterial action include those described in Patent Documents 3 to 20 and Non-Patent Documents 5 to 9.
  • An object of the present invention is to provide a compound having antibacterial activity. More preferably, the present invention provides an antibacterial nucleoside compound that exhibits antibacterial activity by inhibiting the action of MraY, particularly a novel derivative of Muramycin that is a MraY inhibitor.
  • R 1 is C6-C20 alkyl, C2-C20 alkenyl, C2-C20 alkynyl or aryl substituted with C1-C20 alkyl, C2-C20 alkenyl or C2-C20 alkynyl;
  • R 2 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, carbocyclic group, heterocyclic group, carbocyclic alkyl, or heterocyclic alkyl;
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted carbocyclic alkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted carbocyclic group, or A substituted or unsubstituted heterocyclic group,
  • R 5 is hydrogen, or substituted or unsubstituted lower alkyl,
  • R 6 is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, or —C
  • (Item 3A) The compound according to item (1A) or (2A), wherein R 1 is aryl substituted with C11-C20 alkyl, C9-C20 alkenyl, or C1-C10 alkyl, or C2-C10 alkenyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Salts or solvates thereof.
  • (Item 4A) The compound according to any one of items (1A) to (3A), wherein R 1 is C11-C20 alkyl, or C9-C20 alkenyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 2 is hydrogen, lower alkyl, carbocyclic group, or carbocyclic alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted carbocyclic alkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic alkyl, or substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • (Item 7A) The compound according to any one of items (1A) to (6A), wherein R 5 is hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • (Item 8A) The compound according to any one of items (1A) to (7A), wherein R 6 is hydrogen, or —C ( ⁇ O) —NH—CR 7 R 8 —CO ( ⁇ O) R 9 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof Salts or solvates thereof.
  • R 7 and R 8 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted carbocyclic alkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic alkyl, or substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • (Item 10A) The compound according to any one of items (1A) to (9A), wherein R 9 is hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • (Item 11A) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items (1A) to (10A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • (Item 12A) The pharmaceutical composition according to item (11A) having MraY inhibitory action.
  • (Item 13A) The pharmaceutical composition according to item (11A) or (12A) having antibacterial activity.
  • (Item 14A) The compound according to any one of items (1A) to (10A), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof for the manufacture of a therapeutic and / or prophylactic agent for various diseases caused by pathogenic bacteria Use of things.
  • (Item 15A) The compound according to any one of items (1A) to (10A), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof for the treatment and / or prevention of various diseases caused by pathogenic bacteria.
  • (Item 16A) Treatment of various diseases caused by pathogenic bacteria, and / or administration of a compound according to any one of items (1A) to (10A), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and / or Or prevention methods.
  • (Item 17A) A pharmaceutical composition according to any of items (11A) to (13A), which treats various diseases caused by pathogenic bacteria described below: respiratory tract infection, Urinary tract infection, respiratory infection, sepsis, nephritis, cholecystitis, oral infection, endocarditis, pneumonia, osteomyelitis, otitis media, enteritis, empyema, wound infection, opportunistic infection, etc.
  • (Item 18A) A nucleic acid antibiotic containing the compound according to any one of items (1A) to (10A), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 is substituted C1-C5 alkyl, substituted or unsubstituted C6-C20 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C20 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C20 alkynyl, or C1-C20 alkyl, C2 -C20 alkenyl, C2-C20 alkynyl or aryl substituted with substituted aryl;
  • R 2 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, carbocyclic group, heterocyclic group, carbocyclic alkyl, or heterocyclic alkyl;
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted carbocyclic alkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted carbocyclic group, or A substituted or unsubstituted heterocyclic group,
  • R 1 is substituted C1-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C11-C20 alkyl, substituted or unsubstituted C9-C20 alkenyl, substituted or unsubstituted C3-C20 alkynyl or C1-C20 alkyl, C2-C20 alkenyl, C2
  • the compound according to item (1B) which is aryl substituted with C20 alkynyl or substituted aryl, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • R 1 is substituted C1-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C11-C20 alkyl, substituted or unsubstituted C9-C20 alkenyl, or aryl substituted with C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl or substituted aryl
  • (Item 5B) The compound according to any one of items (1B) to (4B), wherein R 1 is substituted C1-C10 alkyl, or aryl substituted with substituted aryl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof .
  • (Item 6B) The compound according to any one of items (1B) to (5B), wherein R 2 is hydrogen, lower alkyl, carbocyclic group, or carbocyclic alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted carbocyclic alkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic alkyl, or substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • (Item 11B) The compound according to any one of items (1B) to (10B), wherein R 9 is hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • (Item 12B) The compound according to any one of items (1B) to (11B), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R 10 is a carboxy protecting group.
  • (Item 13B) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items (1B) to (12B), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • (Item 14B) The pharmaceutical composition according to item (13B) having an MraY inhibitory action.
  • (Item 15B) The pharmaceutical composition according to items (13B) and (14B) having antibacterial activity.
  • (Item 16B) The compound according to any one of items (1B) to (12B), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof for the manufacture of a therapeutic and / or prophylactic agent for various diseases caused by pathogenic bacteria Use of things.
  • (Item 17B) The compound according to any one of items (1B) to (12B), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof for the treatment and / or prevention of various diseases caused by pathogenic bacteria.
  • (Item 18B) Treatment of various diseases caused by pathogenic bacteria, and / or administration of a compound according to any one of items (1B) to (12B), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and / or Or prevention methods.
  • (Item 19B) A pharmaceutical composition according to any of items (13B) to (15B), which treats various diseases caused by pathogenic bacteria described below: respiratory tract infection, Urinary tract infection, respiratory infection, sepsis, nephritis, cholecystitis, oral infection, endocarditis, pneumonia, osteomyelitis, otitis media, enteritis, empyema, wound infection, opportunistic infection, etc.
  • (Item 20B) A nucleic acid antibiotic containing the compound according to any one of items (1B) to (12B), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the compound according to the present invention has good intracellular migration and exhibits strong antibacterial activity. Further, the compound according to the present invention has resistance to enzymes such as esterase in blood. Further, preferred compounds have MraY inhibitory action. Preferred compounds are also effective against resistant bacteria such as VRE and MRSA.
  • alkyl includes a linear or branched monovalent hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms.
  • C1-C6 alkyl is used. More preferred is C1-C4 alkyl.
  • lower alkyl includes linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n -Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl and the like.
  • substituted or unsubstituted lower alkyl may be substituted with one or more groups selected from substituent group ⁇ .
  • the substituent group ⁇ is halogen, hydroxy, lower alkoxy, hydroxy lower alkoxy, lower alkoxy lower alkoxy, acyl, acyloxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, amino, acylamino, lower alkylamino, imino, guanidino, hydroxyimino, A group consisting of lower alkoxyimino, lower alkylthio, carbamoyl, lower alkylcarbamoyl, hydroxy lower alkylcarbamoyl, sulfamoyl, lower alkylsulfamoyl, lower alkylsulfinyl, cyano and nitro.
  • lower alkoxy “hydroxy lower alkyl”, “hydroxy lower alkoxy”, “lower alkoxycarbonyl”, “lower alkylamino”, “lower alkoxy lower alkoxy”, “lower alkylcarbamoyl”, “hydroxy lower
  • the lower alkyl part of “alkylcarbamoyl”, “lower alkoxyimino”, “lower alkylthio”, “lower alkylsulfonyl”, “lower alkylsulfonyloxy”, “lower alkylsulfamoyl”, and “lower alkylsulfinyl” is also referred to as “lower alkyl”. Is the same.
  • lower alkenyl means 2 to 15 carbon atoms having one or more double bonds at any position, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, still more preferably. Includes straight-chain or branched alkenyl having 2 to 4 carbon atoms.
  • lower alkynyl is a straight chain or branched chain having 2 to 10, preferably 2 to 8, more preferably 3 to 6 carbon atoms having one or more triple bonds at any position. Includes branched alkynyl. Specifically, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl and the like are included. These may further have a double bond at an arbitrary position.
  • “carbocyclic group” includes cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, non-aromatic fused carbocyclic group and the like.
  • cycloalkyl is a carbocyclic group having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms, more preferably 4 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, Examples include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl and the like.
  • cycloalkenyl includes those having one or more double bonds at any position in the ring of the cycloalkyl, specifically cyclopropenyl, cyclobutenyl. , Cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptynyl, cyclooctynyl, cyclohexadienyl and the like.
  • aryl includes phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like, and phenyl is particularly preferable.
  • non-aromatic fused carbocyclic group is a group in which two or more cyclic groups selected from the above “cycloalkyl”, “cycloalkenyl” and “aryl” are condensed. Specific examples include indanyl, indenyl, tetrahydronaphthyl and fluorenyl.
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preferred are fluorine, chlorine and bromine.
  • halogen part of “halo lower alkyl” and “halo lower alkoxy” is the same as the above “halogen”.
  • arbitrary positions on the alkyl group of “lower alkyl” and “lower alkoxy” may be substituted with the same or different halogen atoms.
  • substituted C1-C5 alkyl “substituted C1-C10 alkyl”, “substituted or unsubstituted C6-C20 alkyl”, “substituted or unsubstituted C11-C20 alkyl”, “substituted or unsubstituted”
  • Substituents such as “substituted C2-C20 alkynyl”, “substituted or unsubstituted C9-C20 alkenyl”, “substituted or unsubstituted C2-C20 alkynyl”, “substituted or unsubstituted C3-C20 alkynyl” formula:
  • R x is halogen, lower alkyl, lower alkoxy, halo lower alkyl, halo lower alkoxy, lower alkyl or aryl-substituted amino, or lower alkyl or arylthio
  • m is an integer from 0 to 3
  • R x may be the same or different).
  • the “lower alkyl or aryl-substituted amino” includes a secondary to tertiary amino group or a quaternary ammonio group substituted with lower alkyl or aryl, and includes, for example, methylamino, ethylamino, propylamino (Eg, n-propylamino, isopropylamino), butylamino (eg, n-butylamino, isobutylamino, s-butylamino, and t-butylamino), pentylamino, hexylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropyl Amino, diisopropylamino, dibutylamino, trimethylammonio, triethylammonio, tripropylammonio, tributylammonio, allylamino, diallylamino, triallylammonio, e
  • aryl substituted with C1-C20 alkyl, C2-C20 alkenyl or C2-C20 alkynyl means aryl substituted with alkyl, alkenyl or alkynyl having the number of carbon atoms within the range. And the aryl moiety is the same as the above “aryl”.
  • Preferred embodiments are phenyl substituted with C1-C20 alkyl, C2-C20 alkenyl or C2-C20 alkynyl.
  • a more preferred embodiment is phenyl substituted with C1-C10 alkyl or C2-C10 alkenyl.
  • substituent of the “substituted aryl” moiety in “aryl substituted by substituted aryl” is selected from halogen, lower alkyl, lower alkoxy, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy.
  • Carboxy protecting group includes protecting groups described in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons), and the like. For example, methyl, ethyl, t-butyl, benzyl, paramethoxybenzyl and the like can be mentioned.
  • carbocyclic part of “carbocyclic alkyl” is the same as the above “carbocyclic group”.
  • heterocyclic group is a heteroaryl, non-aromatic heterocyclic group or bicyclic ring having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring.
  • heterocyclic groups such as tricyclic fused heterocyclic groups.
  • heteroaryl refers to pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiazolyl And 5- to 6-membered aromatic cyclic groups.
  • the ⁇ non-aromatic heterocyclic group '' means dioxanyl, thiylyl, oxiranyl, oxetanyl, oxathiolanyl, azetidinyl, thianyl, thiazolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, Piperazinyl, morpholinyl, morpholino, thiomorpholinyl, thiomorpholino, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, dihydrothiazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydroisothiazolyl, dihydrooxazinyl, hexahydroaze
  • bicyclic fused heterocyclic group means indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, indolinyl, isoindolinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl , Benzopyranyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxiazolyl, benzisothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotria Zolyl, thienopyridyl, thienopyrrolyl, thienopyrazolyl, thienopyr
  • tricyclic fused heterocyclic group examples include carbazolyl, acridinyl, xanthenyl, phenothiazinyl, phenoxathinyl, phenoxazinyl, dibenzofuryl, imidazoquinolyl, tetrahydrocarbazolyl and the like.
  • heterocyclic group is a 5- to 6-membered heteroaryl or non-aromatic heterocyclic group.
  • substituent of “substituted or unsubstituted carbocyclic group” and “substituted or unsubstituted heterocyclic group” is one or more selected from the group consisting of lower alkyl and substituent group ⁇ . The group of is mentioned.
  • heterocyclic portion of “heterocyclic alkyl” is the same as the above “heterocyclic group”.
  • the “solvate” includes, for example, a solvate with an organic solvent (for example, an alcohol (eg, ethanol) solvate), a hydrate and the like.
  • an organic solvent for example, an alcohol (eg, ethanol) solvate
  • a hydrate When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules.
  • prodrug any form known in the art can be adopted.
  • Prodrugs take the metabolic mechanism of the body in reverse, and in their original form do not show drug action or only show very weak activity, but they show pharmacological activity only after being metabolized in vivo Or it has been modified to increase its pharmacological activity.
  • salts and solvates, esters, amides and the like can also be mentioned as examples of prodrugs.
  • the compounds of the present invention include pharmaceutically acceptable salts.
  • alkali metals such as lithium, sodium or potassium
  • alkaline earth metals such as magnesium or calcium
  • ammonium salts with organic bases and amino acids, or inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphorus Acid or hydroiodic acid) and organic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, mandelic acid, glutaric acid, malic acid, benzoic acid, phthalic acid, Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and the like).
  • hydrochloric acid, phosphoric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid and the like are preferable.
  • the compounds of the present invention are not limited to specific isomers, and all possible isomers (keto-enol isomer, imine-enamine isomer, diastereoisomer, optical isomer, rotational isomer, etc.) ) And racemates.
  • One of the characteristics of the compound according to the present invention is that C1-C20 alkyl, C2-C20 alkenyl, C2-C20 alkynyl or C1-C20 alkyl, C2-C20 alkenyl or C2- is substituted for R 1 in formula (I). This is a point in which intracellular migration and antibacterial activity are improved by applying aryl substituted with C20 alkynyl.
  • R 1 is aryl substituted with C11-C20 alkyl, C9-C20 alkenyl, C3-C20 alkynyl or C1-C20 alkyl, C2-C20 alkenyl or C2-C20 alkynyl.
  • R 1 is aryl substituted with C11-C20 alkyl, C9-C20 alkenyl, or C1-C10 alkyl, or C2-C10 alkenyl.
  • R 1 is C11-C20 alkyl or C9-C20 alkenyl.
  • Another feature of the compounds according to the present invention is that, for R 1 in formula (I), substituted C1-C5 alkyl, substituted or unsubstituted C6-C20 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C20 alkenyl Applying substituted or unsubstituted C2-C20 alkynyl, or C1-C20 alkyl, C2-C20 alkenyl, C2-C20 alkynyl or aryl substituted with substituted aryl to improve intracellular migration and antibacterial activity This is the point.
  • R 1 Preferred embodiments of R 1 include substituted C1-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C11-C20 alkyl, substituted or unsubstituted C9-C20 alkenyl, substituted or unsubstituted C3-C20 alkynyl or C1-C20 alkyl, C2- C20 alkenyl, C2-C20 alkynyl or aryl substituted with substituted aryl.
  • R 1 More preferred embodiments of R 1 are substituted with substituted C1-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C11-C20 alkyl, substituted or unsubstituted C9-C20 alkenyl, or C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl or substituted aryl. Is aryl.
  • R 1 is aryl R 1 is substituted with substituted C1-C10 alkyl or substituted aryl.
  • Method for producing the compound of the present invention A general method for producing the compound of the present invention is illustrated below. Extraction, purification, and the like may be performed in a normal organic chemistry experiment.
  • the synthesis of the compound of the present invention can be carried out in consideration of a technique known in the art.
  • the raw material compounds are commercially available compounds, those described in Non-Patent Documents 5 and 6, those described in the present specification, and those described in other references cited in the present specification, and In addition, known compounds can be used.
  • Some of the compounds of the present invention may have tautomers, positional isomers and optical isomers, but the present invention includes all possible isomers and mixtures thereof, including these. To do.
  • the compound of the present invention when obtaining a salt of the compound of the present invention, if the compound of the present invention is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is, and if it is obtained in a free form, it can be dissolved in an appropriate organic solvent. Alternatively, it may be suspended and an acid or base is added to form a salt by a conventional method.
  • the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof may exist in the form of adducts (hydrates or solvates) with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention. Is included.
  • a typical general synthesis method of the compound of the present invention is shown below.
  • the compounds described in the examples were synthesized generally according to these, but are not particularly limited to these methods.
  • Reaction solvents, bases, reducing agents and the like that can be used in the production of the compounds are described below.
  • preferred ones are shown, but the present invention is not particularly limited thereto.
  • Reaction solvent N, N-dimethylformamide (DMF), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMSO), aromatic hydrocarbons (example) , Toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl) Ethers, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.
  • metal hydride eg, sodium hydride
  • metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
  • metal carbonate eg, sodium carbonate
  • potassium carbonate eg, sodium carbonate
  • potassium t-butoxide e.g.
  • metal alkoxide eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.
  • sodium bicarbonate metallic sodium
  • organic amine eg, triethylamine, diisopropylethylamine, dia) Zabicycloundecene (DBU), 2,6-lutidine, etc.
  • pyridine alkyl lithium (n-butyl lithium (n-BuLi), sec-butyl lithium (sec-BuLi), tert-butyl lithium (tert-BuLi) )etc.
  • Reducing agent supported metal such as Pd carbon used in H 2 atmosphere, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, borane complex, diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride sodium Bis (2-methoxyethoxy) aluminum sodium hydride (Red-Al TM ), lithium aluminum hydride and the like.
  • Compound (I) according to the present invention can be produced by the following method.
  • R a 1 , R a 2 , R a 3 , R a 4 and R a 5 are each independently substituted or unsubstituted lower alkyl, and Pg 1 and Pg 2 are tert-butoxycarbonyl
  • An amino-protecting group such as a (t-Boc) group or a benzyloxycarbonyl (Cbz) group
  • Pg 3 represents a carboxy such as a methyl (Me) group, an ethyl (Et) group, or a tert-butyl (t-Bu) group;
  • a protecting group, and other symbols are as defined above
  • First Step A compound (A1) that is commercially available or can be prepared by a known method is mixed with a base such as Ba (OH) 2 in toluene, chloroform, tetrahydrofuran, water, or a mixed solution thereof, 0 ° C. to 150 ° C., preferably 0
  • Compound (A2) can be
  • the compound (A2) is mixed with Pg 3 OC ( ⁇ NH) CCl 3 and Lewis acid (boron fluoride / diethyl ether complex (BF 3 / OEt 2 ), trimethylsilyl in a solvent such as toluene, chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like. Trifluoromethanesulfonate (TMSOTf), etc., preferably in the presence of BF 3 ⁇ OEt 2 at 0 ° C. to 150 ° C., preferably below 0 ° C., for 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours. To obtain compound (A3) (see J. Org. Chem. 2008, 73, 569.).
  • First Step The compound (A5) is reduced in a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, water or a mixed solvent such as ethanol-water under reducing conditions using, for example, a metal such as zinc and NH 4 Cl.
  • Compound (A6) can be obtained by reacting at 150 ° C., preferably 20 ° C. to 100 ° C., for 0.5 to 24 hours, preferably for 1 to 12 hours.
  • Second Step Compound (A6) is dissolved in 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, dicyclocarbodiimide, bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoric acid in a solvent such as toluene, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran and the like.
  • the compound (0) is subjected to a condensation reaction with formic acid in the presence of a condensing agent such as nick chloride at 0 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C., for 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • A7 can be obtained.
  • Compound (A7) is mixed with triphosgene in a solvent such as toluene, chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran or the like in the presence of a base such as Et 3 N at ⁇ 80 ° C. to 50 ° C., preferably at ⁇ 78 ° C. for 0.1 to 24 hours.
  • Compound (A8) can be obtained by reacting preferably for 0.5 to 12 hours.
  • Compound (B1) is added in a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, water or a mixed solvent such as ethanol-water in the presence of a base such as potassium carbonate at 0 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 100 ° C.
  • the compound (B2) can be obtained by reacting for 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • R c 1 is substituted or unsubstituted lower alkyl
  • Pg 6 is an amino-protecting group such as t-Boc group and Cbz group, and other symbols are as defined above).
  • the compound (C1) is subjected to R C 1 -X 1 (X 1 is a halogen or a suitable leaving group in the presence of a base such as KHCO 3 in a solvent such as toluene, chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran or DMF.
  • the compound (C2) can be obtained by reacting at 0 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 100 ° C. for 0.1 hour to 24 hours, preferably 0.5 hour to 12 hours.
  • Second Step Compound (C2) is mixed with a reducing agent such as LiBH 4 in a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, water and the like at 0 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 100 ° C. for 0.1 hour to 48 hours.
  • Compound (C3) can be obtained by reacting preferably for 12 to 24 hours.
  • Compound (C3) is sulfamoyl halide and -80 ° C. to 50 ° C., preferably -20 ° C. to 20 ° C. in a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, water and the like for 0.1 hour to 24 hours, preferably Can be reacted for 0.5 to 12 hours to give compound (C4).
  • a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, water and the like for 0.1 hour to 24 hours, preferably Can be reacted for 0.5 to 12 hours to give compound (C4).
  • a mixture of compounds (C5-d) and (C5-u) can be obtained by reacting preferably at 20 ° C. to 100 ° C. for 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • Compound (C7) can be obtained by reacting at 50 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 20 ° C. for 0.1 hour to 24 hours, preferably 0.5 hour to 12 hours.
  • First Step Compound (C7) is mixed with a metal halide such as HgBr 2 in a solvent such as ethyl acetate, toluene, chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like, in the presence of a base, at ⁇ 80 ° C. to 50 ° C., preferably ⁇ 20 ° C.
  • the compound (C8) can be obtained by reacting at 0.1 to 24 ° C. for 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • Second Step Compound (C8) is mixed with a quaternary ammonium salt represented by Bu 4 NOPg 5 in a solvent such as toluene, chloroform, tetrahydrofuran, acetonitrile or the like under acidic conditions at ⁇ 80 ° C. to 50 ° C., preferably ⁇ 20 ° C.
  • Compound (C9) can be obtained by reacting at -20 ° C for 0.1-24 hours, preferably 0.5-12 hours.
  • the compound (D1) is heated at 0 ° C. to 150 ° C. under hydrogenation reaction conditions using, for example, Pd carbon as a catalyst in a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, water or a mixed solvent such as ethanol-water.
  • Compound (D2) can be obtained by reacting preferably at 20 ° C. to 100 ° C. for 0.5 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • X 2 represents halogen or a suitable leaving group
  • a metal halide such as HgBr 2
  • a solvent such as ethyl acetate, toluene, chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • Compound (D3) can be obtained by reacting for 1 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • the compound (E1) is added at 0 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 100 ° C., for 0.5 hours to 24 hours, preferably 1 hour to Compound (I) can be obtained by reacting for 12 hours.
  • the aldehyde used for the synthesis of the compound of the present invention can be prepared by the following method.
  • a solvent such as ethyl acetate, toluene, chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, sulfur trioxide / pyridine complex, sulfur trioxide / triethylamine complex, Dess-Martin periodinane (Des-Martin
  • R 1 ′ represents one having two carbon chains shorter than R 1
  • Pg 8 represents a carboxy protecting group.
  • the compound (F5) can be obtained by converting the compound (F3) into an ester of the compound (F4) and further reducing it.
  • the compound (F6) is reduced to 0 ° C. to 150 ° C. under reducing conditions using a borane / dimethyl sulfide complex, borane / tetrahydrofuran complex, borane / triethylamine complex in a solvent such as ethyl acetate, toluene, chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like.
  • the compound (F2) can be obtained by reacting at 20 ° C. to 100 ° C. for 0.1 hour to 24 hours, preferably 0.5 hour to 12 hours.
  • R 1 includes C6-C20 alkyl, C2-C20 alkenyl, C2-C20 alkynyl or a group which is aryl substituted with C1-C20 alkyl, C2-C20 alkenyl or C2-C20 alkynyl. It is done.
  • R 1 is preferably a group which is aryl substituted with C11-C20 alkyl, C9-C20 alkenyl, C3-C20 alkynyl or C1-C20 alkyl, C2-C20 alkenyl or C2-C20 alkynyl. Can be mentioned.
  • R 1 is more preferably a group that is C11-C20 alkyl, C9-C20 alkenyl, or C1-C10 alkyl, or aryl substituted with C2-C10 alkenyl.
  • R 1 is most preferably a group which is C11-C20 alkyl or C9-C20 alkenyl.
  • R 1 includes substituted C1-C5 alkyl, substituted or unsubstituted C6-C20 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C20 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C20 alkynyl, or C1-C20 Examples include groups that are aryl substituted with alkyl, C2-C20 alkenyl, C2-C20 alkynyl or substituted aryl.
  • R 1 is preferably substituted C1-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C11-C20 alkyl, substituted or unsubstituted C9-C20 alkenyl, substituted or unsubstituted C3-C20 alkynyl or C1-C20 Examples include groups that are aryl substituted with alkyl, C2-C20 alkenyl, C2-C20 alkynyl or substituted aryl.
  • R 1 is more preferably substituted C1-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C11-C20 alkyl, substituted or unsubstituted C9-C20 alkenyl, or C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl or substituted And groups that are aryl substituted with aryl.
  • R 1 is most preferably a group which is a substituted C1-C10 alkyl or an aryl substituted with a substituted aryl.
  • R 2 includes a group which is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, carbocyclic group, heterocyclic group, carbocyclic alkyl, or heterocyclic alkyl.
  • R 2 is preferably a group that is hydrogen, lower alkyl, carbocyclic group, or carbocyclic alkyl.
  • R 2 is more preferably hydrogen.
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted carbocyclic alkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted And a group that is a carbocyclic group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • R 3 and R 4 are preferably each independently hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted carbocyclic alkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic alkyl, or substituted or non-substituted A group which is a substituted heterocyclic group.
  • R 5 includes a group that is hydrogen or a substituted or unsubstituted lower alkyl.
  • R 5 is preferably hydrogen.
  • R 6 is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, —C ( ⁇ O) —NH—CR 7 R 8 —CO ( ⁇ O) R 9 , or —C ( ⁇ O) —.
  • a group which is OR 10 is mentioned.
  • R 6 is preferably a group that is hydrogen, —C ( ⁇ O) —NH—CR 7 R 8 —CO ( ⁇ O) R 9 , or —C ( ⁇ O) —OR 10. It is done.
  • R 7 and R 8 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted carbocyclic alkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted And a group that is a carbocyclic group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • R 7 and R 8 are preferably each independently hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted carbocyclic alkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic alkyl, or substituted or non-substituted A group which is a substituted heterocyclic group.
  • R 9 includes hydrogen or a group that is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, carbocyclic group, heterocyclic group, carbocyclic alkyl, or heterocyclic alkyl.
  • R 9 is preferably hydrogen.
  • R 10 includes a carboxy protecting group.
  • R 1 is any one of (A1-1) to (A1-8); R 2 is any one of (A2-1) to (A2-3); R 3 is any one of (A3-1) to (A3-2); R 4 is any one of (A3-1) to (A3-2); R 5 is any one of (A5-1) to (A5-2); R 6 is any one of (A6-1) to (A6-2), R 7 is any one of (A7-1) to (A7-2); R 8 is any one of (A7-1) to (A7-2); R 9 is any one of (A9-1) to (A9-2); A compound wherein R 10 is (A10-1).
  • R 1 is a group that is C6-C20 alkyl, C2-C20 alkenyl, C2-C20 alkynyl or aryl substituted with C1-C20 alkyl, C2-C20 alkenyl or C2-C20 alkynyl;
  • R 2 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, carbocyclic group, heterocyclic group, carbocyclic alkyl, or heterocyclic alkyl;
  • One of R 3 and R 4 is hydrogen and the other is
  • R 7 and R 8 are hydrogen and the other is —CH 2 CH (CH 3 ) 2 or
  • R 1 is substituted C1-C5 alkyl, substituted or unsubstituted C6-C20 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C20 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C20 alkynyl, or C1 A group that is an aryl substituted with a C20 alkyl, C2-C20 alkenyl, C2-C20 alkynyl or substituted aryl;
  • R 2 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, carbocyclic group, heterocyclic group, carbocyclic alkyl, or heterocyclic alkyl;
  • One of R 3 and R 4 is hydrogen and the other is
  • R 6 is —C ( ⁇ O) —NH—CR 7 R 8 —CO ( ⁇ O) R 9 ;
  • One of R 7 and R 8 is hydrogen and the other is —CH 2 CH (CH 3 ) 2 or
  • R 1 is substituted C1-C5 alkyl, substituted or unsubstituted C6-C20 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C20 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C20 alkynyl, or C1 A group that is an aryl substituted with a C20 alkyl, C2-C20 alkenyl, C2-C20 alkynyl or substituted aryl;
  • R 2 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, carbocyclic group, heterocyclic group, carbocyclic alkyl, or heterocyclic alkyl;
  • One of R 3 and R 4 is hydrogen and the other is
  • R 6 is —C ( ⁇ O) —OR 10 ; Compounds in which R 10 is a carboxy protecting group are preferred.
  • the following embodiment may also be one preferred embodiment.
  • R 1 includes C6-C20 alkyl, C2-C20 alkenyl, C2-C20 alkynyl or a group that is aryl substituted with C1-C20 alkyl, C2-C20 alkenyl or C2-C20 alkynyl. It is done.
  • R 1 is preferably a group which is an aryl substituted with C11-C20 alkyl, C9-C20 alkenyl, C3-C20 alkynyl or C1-C20 alkyl, C2-C20 alkenyl or C2-C20 alkynyl. Can be mentioned.
  • R 1 is more preferably C11-C20 alkyl, C9-C20 alkenyl, or C1-C10 alkyl, or a group that is aryl substituted with C2-C10 alkenyl.
  • R 1 is most preferably a group which is C11-C20 alkyl or C9-C20 alkenyl.
  • R 1 includes substituted C1-C5 alkyl, substituted or unsubstituted C6-C20 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C20 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C20 alkynyl, or C1-C20 Examples include groups that are aryl substituted with alkyl, C2-C20 alkenyl, C2-C20 alkynyl or substituted aryl.
  • R 1 is preferably substituted C1-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C11-C20 alkyl, substituted or unsubstituted C9-C20 alkenyl, substituted or unsubstituted C3-C20 alkynyl or C1-C20 Examples include groups that are aryl substituted with alkyl, C2-C20 alkenyl, C2-C20 alkynyl or substituted aryl.
  • R 1 is more preferably substituted C1-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C11-C20 alkyl, substituted or unsubstituted C9-C20 alkenyl, or C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl or substituted And groups that are aryl substituted with aryl.
  • R 1 is most preferably a group which is a substituted C1-C10 alkyl or an aryl substituted with a substituted aryl.
  • R 2 includes groups that are hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, carbocyclic group, heterocyclic group, carbocyclic alkyl, or heterocyclic alkyl.
  • R 2 is preferably a group which is hydrogen, lower alkyl, carbocyclic group, or carbocyclic alkyl.
  • R 2 is preferably hydrogen.
  • R 3 and R 4 one of R 3 or R 4 is hydrogen, and the other is a substituent described in Table 1 below (hereinafter R 3 or R 4 represents A-1 to A-20 and To do).
  • R 7 and R 8 As R 7 and R 8 , one of R 7 or R 8 is hydrogen and the other is a substituent described in Table 2 below (hereinafter, R 7 or R 8 is B-1 to B-19 and To do).
  • R 1 is any one of (B1-1) to (B1-8);
  • R 2 is any one of (B2-1) to (B2-3),
  • R 3 and R 4 are any of (B3) (that is, one is hydrogen and the other is any one of A-1 to A-20).
  • R 7 and R 8 are any one of (B7) (that is, one is hydrogen and the other is any one of B-1 to B-19).
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually preferable to provide it as various pharmaceutical preparations. In addition, these pharmaceutical preparations are used for animals and humans.
  • the compound according to the present invention is a nucleic acid antibiotic.
  • the compounds of the present invention have a broad spectrum of antibacterial activity, and various diseases caused by pathogenic bacteria in various mammals including humans, such as respiratory tract infections, urinary tract infections, respiratory infections, sepsis, nephritis, cholecystitis It can be used for prevention or treatment of oral infection, endocarditis, pneumonia, osteomyelitis, otitis media, enteritis, empyema, wound infection, opportunistic infection and the like.
  • the compound according to the present invention is particularly effective against Gram-positive bacteria including methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), penicillin-resistant Staphylococcus pneumoniae (PRSP), vancomycin-resistant enterococci (VRE), vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (VRSA) and the like. High antibacterial activity. It also exhibits antibacterial activity against gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Haemophilus influenzae and the like.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • PRSP penicillin-resistant Staphylococcus pneumoniae
  • VRE vancomycin-resistant enterococci
  • VRSA vancomycin-resistant Staphylococcus aureus
  • a compound having an inhibitory effect on MraY acts at a position upstream in the biosynthetic pathway relative to the target of ⁇ -lactam antibiotics, and therefore, bacteria having resistance to ⁇ -lactam antibiotics, such as ⁇ -lactam resistant Pseudomonas aeruginosa, are used. It is expected to be effective against bacteria.
  • the compound according to the present invention has good intracellular migration and exhibits strong antibacterial activity.
  • muraymycin is known as a compound having a long alkyl chain among the existing nucleic acid antibiotics.
  • this alkyl chain is cleaved by an enzyme such as esterase in the blood because it has an ester bond.
  • the blood concentration is expected to decrease.
  • the compound according to the present invention has resistance to an enzyme such as esterase in blood since an alkyl chain is introduced without an ester bond. From this, an improvement in in vivo activity accompanying the extension of the blood half-life is expected.
  • the compound according to the present invention has advantages such as high metabolic stability, high solubility, high oral absorption, good bioavailability, and a long half-life, and can be an excellent pharmaceutical product.
  • the dose varies depending on the disease state, administration route, patient age, or body weight, but when administered orally to an adult, it is usually 0.1 ⁇ g to 1 g / day, preferably 0.01 to 200 mg / day. In the case of parenteral administration, it is usually 1 ⁇ g to 10 g / day, preferably 0.1 to 2 g / day.
  • the number of administration is preferably once a day or divided.
  • the administration route is preferably the most effective for treatment, and can be oral or parenteral, for example, rectal, buccal, subcutaneous, intramuscular, intravenous and the like.
  • Administration forms include capsules, tablets, granules, powders, syrups, emulsions, suppositories, injections, and the like.
  • Liquid preparations such as emulsions and syrups suitable for oral administration are water, sugars such as sucrose, sorbit, fructose, glycols such as polyethylene glycol, propylene glycol, oils such as sesame oil, olive oil, soybean oil And preservatives such as p-hydroxybenzoates, and flavors such as strawberry flavor and peppermint.
  • excipients such as lactose, glucose, sucrose and mannitol, disintegrants such as starch and sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate and talc, polyvinyl It can be produced using a binder such as alcohol, hydroxypropyl cellulose, gelatin, a surfactant such as fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin.
  • Formulations suitable for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations containing the active compound that is isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier comprising a salt solution, a glucose solution or a mixture of salt water and a glucose solution.
  • Topical formulations are prepared by dissolving or suspending the active compound in one or more media such as mineral oil, petroleum, polyhydric alcohol and the like or other bases used in topical pharmaceutical formulations.
  • a preparation for enteral administration is prepared using a normal carrier such as cacao butter, hydrogenated fat, hydrogenated fatty carboxylic acid and the like, and is provided as a suppository.
  • the compound of the present invention is a compound having utility as a medicine.
  • it has a strong antibacterial activity because of its improved intracellular translocation, and is resistant to enzymes such as esterases in the blood, has a small clearance, or is halved. It includes points that are long enough for the period to have a medicinal effect.
  • the underline in the NMR data in the examples indicates that the peak is a part with an underline.
  • Lithium borohydride (LiBH 4 ) (3.6 g, 164 mmol) was added to an ethanol (1.5 L) solution of the obtained crude methyl ester compound and treated at 0 ° C. for 24 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and 1 mol / L hydrochloric acid.
  • the organic phase was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain an alcohol form.
  • the catalyst was removed with amino silica gel (6 ⁇ 20, 25% ethyl acetate-hexane) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (6 ⁇ 20, 0.3% methanol-chloroform), and compound (2) (3.15 g, 7.34 mmol, 32%) and compound (3) (1.57 g, 3.66 mmol, 16%) was obtained as a white solid.
  • Acetic acid (AcOH) 106 ⁇ L, 1.84 mmol
  • tetrabutylammonium acetate Bu 4 NOAc
  • ethyl acetate 15 ml
  • hydrochloric acid 15 ml
  • Example 6-1 (4S) -4- (1S-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy) ethyl-2-N- (2,2,2-trichloroethoxysulfonyl) iminotetrahydropyrimidine (compound (6-1) )
  • N-methylmorpholine 340 ⁇ L, 3.1 mmol
  • S tert-butyl N- (methylthiocarbonyl) valinate
  • HgBr 2 Mercury bromide
  • NaClO 2 sodium chlorite
  • NaClO sodium hypochlorite
  • the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by HPLC (YMCJ'sphere ODS M80, 4.6 ⁇ 150 mm, 0.1% TFA 23% methanol-water, 7.2 min-epi-muraymycin D2, 20.0 min-muraymycin D2), and muraymycin D2 (15) (2.6 mg, 0.0028 mmol, 52%) and epi-muraymycin D2 (16) (2.4 mg, 0.0026 mmmol, 48%) were obtained as white foam.
  • the protecting group on the guanidino group in L-Arg of compound (21) can be deprotected under acidic conditions after performing the so-called Ugi reaction described in General Synthesis Method E, Example 14 or 15.
  • acidic conditions include an approximately 80% aqueous trifluoroacetic acid solution.
  • Example 4-1 compound (4-2) (120 mg, 84%) was obtained as a colorless syrup from compound (2) (100 mg, 0.23 mmol).
  • Example 8-1 compound (7-2) (292 mg, 62%) was obtained as a white foam from compound (6-2) (450 mg, 0.827 mmol).
  • Triphosgene (740 mg, 2.5 mmol) was added to a tetrahydrofuran solution (50 mL) of (S) -valine tert-butyl ester hydrochloride (1.57 g, 7.5 mmol) and N-methylmorpholine (2.75 mL, 25.0 mmol). The mixture was stirred for 1 hour at ° C. A DMF solution (20 mL) of N- ⁇ -Boc ornithine (1.16 g, 5.0 mmol) was added dropwise with a cannula, and the reaction mixture was further stirred at room temperature for 12 hours. The reaction was stopped and the mixture was poured into 1 mol / L hydrochloric acid and extracted with AcOEt.
  • Example 6-1 compound (8-1) (42.7 mg, 0.073 mmol), compound (13) (56.9 mg, 0.073 mmol), hexadecanal (89.8 mg, 0.37 mmol), 2,4- Compound (18) (1.5 mg, 35%) and compound (19) (1.5 mg, 35%) were obtained as white foam from dimethoxybenzylamine (53.9 ⁇ L, 0.37 mmol).
  • Example 6-1 compound (8-2) (113 mg, 0.194 mmol), compound (13) (150 mg, 0.194 mmol), hexadecanal (46.6 mg, 0.194 mmol), 2,4- By reacting dimethoxybenzylamine (29.1 ⁇ L, 0.194 mmol) in ethanol (2 mL) at 50 ° C, compound (30) (33.0 mg, 17%) and compound (31) (33.0 mg, 17% ) was obtained as a white foam.
  • Example 6-1 compound (21) (32.2 mg, 0.05 mmol), compound (13) (40 mg, 0.05 mmol), hexadecanal (12.4 mg, 0.05 mmol), 2,4-dimethoxybenzyl
  • compound (32) 7.5 mg, 15%
  • compound (33) 7.5 mg, 15%
  • Example 6-1 compound (22) (56.0 mg, 0.13 mmol), compound (13) (100 mg, 0.13 mmol), hexadecanal (31.2 mg, 0.13 mmol), 2,4-dimethoxybenzyl
  • compound (34) 33.0 mg, 25%
  • compound (35) 33.0 mg, 25%
  • Example 6-1 compound (8-1) (17.4 mg, 0.03 mmol), compound (13) (23.1 mg, 0.03 mmol), compound (26) (85.0 mg, 0.30 mmol), 2,4 -By reacting -dimethoxybenzylamine (45.0 ⁇ L, 0.3 mmol) in toluene (2 mL) at 50 ° C, compound (38) (5.1 mg, 16%) and compound (39) (5.1 mg, 16 %) was obtained as a white foam.
  • Example 6-1 compound (8-1) (17.4 mg, 0.03 mmol), compound (13) (23.1 mg, 0.03 mmol), compound (28) (84.6 mg, 0.30 mmol), 2,4 -Dimethoxybenzylamine (45.0 ⁇ L, 0.3 mmol) was reacted in toluene (2 mL) at 50 ° C to give compound (40) (4.8 mg, 15%) and compound (41) (4.8 mg, 15 %) Was obtained as a white foam.
  • Example 6-1 compound (8-1) (17.4 mg, 0.03 mmol), compound (13) (23.1 mg, 0.03 mmol), compound (29) (85.2 mg, 0.30 mmol), 2,4 -Dimethoxybenzylamine (45.0 ⁇ L, 0.3 mmol) was reacted in toluene (2 mL) at 50 ° C to give compound (42) (4.8 mg, 14%) and compound (43) (4.8 mg, 14 %) Was obtained as a white foam.
  • Test Example 1 In vitro measurement of antibacterial activity (test method) The minimum growth inhibitory concentration (MIC: ⁇ g / ml) was determined by a micro liquid dilution method in accordance with NCCLS.
  • the bacterial species used are as follows. (1) Staphylococcus aureus (2) Streptococcus pneumoniae (3) Enterococcus faecalis (4) Enterococcus faecium Brain Heart Infusion Agar was used for preculture of the bacteria used for MIC measurement, and blood agar (horse) was used for S. pneumoniae.
  • Muller Hinton Broth was used as a medium for MIC measurement.
  • the amount of inoculum for MIC measurement was 5 ⁇ 10 5 CFU / ml, and was determined after culturing at 35 ° C. for 20 hours.
  • the test results are shown in Table 3 below.
  • Formulation Example 1 A granule containing the following ingredients is produced.
  • Formulation Example 2 A capsule filling granule containing the following ingredients is produced.
  • Formulation Example 3 A tablet containing the following ingredients is produced.
  • Ingredient Compound represented by formula (I) 10mg Lactose 90mg Microcrystalline cellulose 30mg CMC-Na 15mg Magnesium stearate 5mg 150mg
  • the compound represented by the formula (I), lactose, microcrystalline cellulose and CMC-Na (carboxymethylcellulose sodium salt) are passed through a 60 mesh sieve and mixed.
  • the mixed powder is mixed with magnesium stearate to obtain a mixed powder for tableting. This mixed powder is directly hit to obtain a 150 mg tablet.
  • Formulation Example 4 The following components were heated and mixed and then sterilized to give an injection.
  • the compound according to the present invention has advantages such as high metabolic stability, high solubility, high oral absorption, good bioavailability, and a long half-life, and can be an excellent pharmaceutical product.

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Abstract

本発明の課題は、抗菌活性を示す化合物およびその誘導体、より好ましくはＭｒａＹの作用を阻害することによって抗菌活性を示す抗菌ヌクレオシド化合物およびその誘導体、特にＭｒａＹ阻害剤であるＭｕｒａｙｍｙｃｉｎの新規誘導体を提供することである。本発明に示されるＭｕｒａｙｍｙｃｉｎの新規誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供することによって上記課題が解決された。本発明に係る化合物は、細胞内移行性が良く、強い抗菌活性を示す。また本発明に係る化合物は、血中のエステラーゼ等の酵素に耐性を有する。また好ましい化合物は、ＭｒａＹの阻害作用を有する。また好ましい化合物は、ＶＲＥおよびＭＲＳＡなどの耐性菌にも有効である。

Description

ヌクレオシド系抗生物質
　本発明は、抗菌活性を有する物質に関する。
　ヌクレオシドは最も重要な生体物質の１つである。これらは遺伝情報の保存・発現をつかさどるＤＮＡ・ＲＮＡの構成成分であるばかりでなく、補酵素や細胞内情報伝達物質などとして機能したり、細胞内代謝やエネルギー供与にも関与し、多彩かつ重要な役割を担っている。古くからヌクレオシドは創薬化学研究を行う上でよいリードとして認識されており、様々なヌクレオシド系化合物が臨床使用されている。
　一方、天然には、ヌクレオシドを構造中に含む化合物が存在する。これは、実に多種多様な生物活性、特に抗がん、抗ウイルス、抗菌、抗真菌活性等の有用な活性を有するものがある。したがって、ヌクレオシド系天然物も創薬開発のよいリードとなりうる。
　これらの創薬リードとしての潜在的な価値を創薬研究における成果体として具現化するためには、物理的・化学的安定性や活性の向上、構造の単純化、新たな機能の付加などの改変が必要とされ、それには有機合成化学を基盤とした化学修飾が用いられる。
　しかし、ヌクレオシド誘導体を合成する方法には、いくつかの克服すべき問題が存在する。例えば、含窒素芳香環である核酸塩基が基質に含まれているため、その高い配位能から使用できる試薬が限定され、また糖部へ増炭反応を行う際の原料となるアルデヒド、ケトン体が、各種反応条件において不安定であることが挙げられる。これらの問題を克服するために、発明者らは新規作用機序を有する抗菌ヌクレオシドの合成研究を行ってきた。
　ペプチドグリカンは細胞壁の主要構成成分であり、その生合成経路において、ＭｒａＹ（細胞内膜酵素トランスロカーゼ　Ｉ）が必須な酵素として作用している。よって、細胞壁合成阻害剤となりうるＭｒａＹ阻害剤は、近年抗菌剤開発の新たな標的として注目されており、薬剤耐性菌を含む細菌に対して広く有効な薬剤の創製に繋がることが期待されている。現在臨床で広く利用されているグリコペプチド系（バンコマイシン、テイコプラニン）やβ－ラクタム系抗生物質の標的よりも生合成経路において上流に位置するため、ＭｒａＹ阻害剤は、ＭＲＳＡやＶＲＥといった薬剤耐性菌を含む細菌に対して広く有効な薬剤の創製につながることが期待される（非特許文献１、非特許文献２を参照のこと）。
　これまでに新規作用機序を有し、抗菌作用を有するヌクレオシド系化合物の単離や誘導体の合成研究が行なわれてきた。
　ＦＲ－９００４９３は、１９８９年に藤沢薬品工業株式会社によって木枯菌から単離された広い抗菌スペクトルを有するヌクレオシド天然物である（特許文献１および２を参考のこと）。またＭｕｒａｙｍｙｃｉｎ類は、２００２年にＷｙｅｔｈ社によって単離された天然物であり、強力なＭｒａＹ阻害活性と黄色ブドウ球菌感染マウスを用いたｉｎ　ｖｉｖｏ活性試験で優れた治療効果を示した。またｉｎ　ｖｉｖｏ実験において毒性等の副作用は報告されておらず、新規抗菌剤開発のリードとして期待されている（特許文献３～６、非特許文献３および４を参照のこと）。その他の抗菌作用を有するヌクレオシド系化合物の例としては、特許文献３～２０、非特許文献５～９に記載のものが挙げられる。
特開平１－２９６９９２号明細書 特開平５－７８３８５号明細書 国際公開第２００２／０８５３１０号パンフレット 国際公開第２００２／０８５８６７号パンフレット 国際公開第２００２／０８６１３９号パンフレット 国際公開第２００１／１２６４３号パンフレット 国際公開第２００４／０６７５４４号パンフレット 国際公開第２００８／０２０５６０号パンフレット 特開２００３－１２６８７号明細書 国際公開第９７／４１２４８号パンフレット 特開平５－４７５６０号明細書 国際公開第２００４／０４６３６８号パンフレット 特開２００５－２４７７２５号明細書 特開２００８－７４７１０号明細書 特開２００４－１９６７８０号明細書 特開２００５－２４７７２５号明細書 特開２００６－１１１５９４号明細書 特開２００８－７４７１０号明細書 特表２００７－５１８７２３号明細書 特開平２－３０６９９２号明細書
薬学雑誌　2008,　128(10)　p1403-1430 Expert　Opin.　Ther.　Patents　2007,　17(5)　P487-498 J.　Am.　Chem.　Soc.　2002,　124,　10260-10261 Bioorg.　Med.　Chem.　Lett.　2002,　12,　2341-2344 J.　Org.　Chem.　2008,　73,　569-577 Angew.　Chem.　Int.　Ed.　2005,　44,　1854-1856 Bioorg.　Med.　Chem.　2008,　16,　428-436 Bioorg.　Med.　Chem.　2008,　16,　5123-5133 Nucleic　Acids　Symposium　Series　No.　52　557-558
　本発明の目的は、抗菌活性を有する化合物を提供することである。より好ましくは、ＭｒａＹの作用を阻害することによって抗菌活性を示す抗菌ヌクレオシド化合物、特にＭｒａＹ阻害剤であるＭｕｒａｙｍｙｃｉｎの新規誘導体を提供することにある。
　本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１Ａ）
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、Ｒ１はＣ６－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、Ｃ２－Ｃ２０アルキニルまたはＣ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２－Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールであり、
Ｒ２は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ５は水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、
Ｒ６は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＲ７Ｒ８－ＣＯ（＝Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基であり、ならびに
Ｒ９は水素または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、または複素環アルキルである。）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目２Ａ）
Ｒ１がＣ１１－Ｃ２０アルキル、Ｃ９－Ｃ２０アルケニル、Ｃ３－Ｃ２０アルキニルまたはＣ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２－Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールである項目（１Ａ）に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目３Ａ）
Ｒ１がＣ１１－Ｃ２０アルキル、Ｃ９－Ｃ２０アルケニル、またはＣ１－Ｃ１０アルキル、もしくはＣ２－Ｃ１０アルケニルで置換されているアリールである項目（１Ａ）または（２Ａ）に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目４Ａ）
Ｒ１がＣ１１－Ｃ２０アルキル、またはＣ９－Ｃ２０アルケニルである項目（１Ａ）～（３Ａ）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目５Ａ）
Ｒ２が水素、低級アルキル、炭素環式基、または炭素環アルキルである項目（１Ａ）～（４Ａ）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目６Ａ）
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、または置換もしくは非置換の複素環式基である項目（１Ａ）～（５Ａ）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目７Ａ）
Ｒ５が水素である項目（１Ａ）～（６Ａ）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目８Ａ）
Ｒ６が水素、または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＲ７Ｒ８－ＣＯ（＝Ｏ）Ｒ９である項目（１Ａ）～（７Ａ）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目９Ａ）
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、または置換もしくは非置換の複素環式基である項目（１Ａ）～（８Ａ）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１０Ａ）
Ｒ９が水素である項目（１Ａ）～（９Ａ）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１１Ａ）
項目（１Ａ）～（１０Ａ）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（項目１２Ａ）
ＭｒａＹ阻害作用を有する項目（１１Ａ）に記載の医薬組成物。
（項目１３Ａ）
抗菌活性を有する項目（１１Ａ）または（１２Ａ）に記載の医薬組成物。
（項目１４Ａ）
病原性細菌により生ずる種々の疾病の治療薬および／または予防薬の製造のための、項目（１Ａ）～（１０Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
（項目１５Ａ）
病原性細菌により生ずる種々の疾病の治療および／または予防のための、項目（１Ａ）～（１０Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１６Ａ）
項目（１Ａ）～（１０Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、病原性細菌により生ずる種々の疾病の治療および／または予防方法。
（項目１７Ａ）項目（１１Ａ）～（１３Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物であって、以下に記載される病原性細菌により生ずる種々の疾病を処置する、医薬組成物：気道感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、敗血症、腎炎、胆嚢炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、または日和見感染等。
（項目１８Ａ）項目（１Ａ）～（１０Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する核酸系抗生物質。
　本発明はまた、以下の項目を提供する。
（項目１Ｂ）
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、Ｒ１は置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、置換もしくは非置換のＣ６－Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ２０アルキニル、またはＣ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、Ｃ２－Ｃ２０アルキニルもしくは置換アリールで置換されているアリールであり、
Ｒ２は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ５は水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、
Ｒ６は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＲ７Ｒ８－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ９、または－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１０であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ９は水素または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、ならびに
Ｒ１０はカルボキシ保護基である。）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目２Ｂ）
Ｒ１が置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ１１－Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換のＣ９－Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ２０アルキニルまたはＣ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、Ｃ２－Ｃ２０アルキニルもしくは置換アリールで置換されているアリールである項目（１Ｂ）に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目３Ｂ）
Ｒ１が置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ１１－Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換のＣ９－Ｃ２０アルケニル、またはＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニルもしくは置換アリールで置換されているアリールである項目（１Ｂ）または（２Ｂ）に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目４Ｂ）
Ｒ１がＣ１１－Ｃ２０アルキル、またはＣ９－Ｃ２０アルケニルである項目（１Ｂ）～（３Ｂ）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目５Ｂ）
Ｒ１が置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル、または置換アリールで置換されているアリールである項目（１Ｂ）～（４Ｂ）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目６Ｂ）
Ｒ２が水素、低級アルキル、炭素環式基、または炭素環アルキルである項目（１Ｂ）～（５Ｂ）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目７Ｂ）
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、または置換もしくは非置換の複素環式基である項目（１Ｂ）～（６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目８Ｂ）
Ｒ５が水素である項目（１Ｂ）～（７Ｂ）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目９Ｂ）
Ｒ６が水素、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＲ７Ｒ８－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ９、または－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１０である項目（１Ｂ）～（８Ｂ）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１０Ｂ）
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、または置換もしくは非置換の複素環式基である項目（１Ｂ）～（９Ｂ）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１１Ｂ）
Ｒ９が水素である項目（１Ｂ）～（１０Ｂ）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１２Ｂ）
Ｒ１０がカルボキシ保護基である、項目（１Ｂ）～（１１Ｂ）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１３Ｂ）
項目（１Ｂ）～（１２Ｂ）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（項目１４Ｂ）
ＭｒａＹ阻害作用を有する項目（１３Ｂ）に記載の医薬組成物。
（項目１５Ｂ）
抗菌活性を有する項目（１３Ｂ）および（１４Ｂ）に記載の医薬組成物。
（項目１６Ｂ）
病原性細菌により生ずる種々の疾病の治療薬および／または予防薬の製造のための、項目（１Ｂ）～（１２Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
（項目１７Ｂ）
病原性細菌により生ずる種々の疾病の治療および／または予防のための、項目（１Ｂ）～（１２Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１８Ｂ）
項目（１Ｂ）～（１２Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、病原性細菌により生ずる種々の疾病の治療および／または予防方法。
（項目１９Ｂ）項目（１３Ｂ）～（１５Ｂ）のいずれかに記載の医薬組成物であって、以下に記載される病原性細菌により生ずる種々の疾病を処置する、医薬組成物：気道感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、敗血症、腎炎、胆嚢炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、または日和見感染等。
（項目２０Ｂ）項目（１Ｂ）～（１２Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する核酸系抗生物質。
　本発明に係る化合物は、細胞内移行性が良く、強い抗菌活性を示す。また本発明に係る化合物は、血中のエステラーゼ等の酵素に耐性を有する。また好ましい化合物は、ＭｒａＹの阻害作用を有する。また好ましい化合物は、ＶＲＥおよびＭＲＳＡなどの耐性菌にも有効である。
　本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される全ての専門用語および科学技術用語は、特に言及しない限り、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
　本明細書中、「アルキル」とは、炭素原子数１～８の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１－Ｃ４アルキルが挙げられる。
　本明細書中、「低級アルキル」とは、炭素数１～６、好ましくは炭素数１～３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびイソヘキシル等が挙げられる。
　本明細書中、「置換もしくは非置換の低級アルキル」は置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　ここで置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノ、イミノ、グアニジノ、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロからなる群である。
　本明細書中、「低級アルコキシ」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルコキシ低級アルコキシ」、「低級アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル」、「低級アルコキシイミノ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルホニルオキシ」「低級アルキルスルファモイル」、および「低級アルキルスルフィニル」の低級アルキル部分も上記「低級アルキル」と同様である。
　本明細書中、「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２～１５、好ましくは炭素数２～１０、より好ましくは炭素数２～６、さらに好ましくは炭素数２～４の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等を包含する。
　本明細書中、「低級アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２～１０、好ましくは炭素数２～８、さらに好ましくは炭素数３～６の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
　本明細書中、「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等を包含する。
　本明細書中、具体的に「シクロアルキル」とは炭素数３～１０、好ましくは炭素数３～８、より好ましくは炭素数４～８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
　本明細書中、具体的に「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
　本明細書中、具体的に「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
　本明細書中、具体的に「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される２個以上の環状基が縮合した基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。好ましくはフッ素、塩素、臭素である。
　本明細書中、「ハロ低級アルキル」、および「ハロ低級アルコキシ」のハロゲン部分も上記「ハロゲン」と同様である。ここでそれぞれ「低級アルキル」、および「低級アルコキシ」のアルキル基上の任意の位置が、同一または異なる１または複数個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
　本明細書中、「置換Ｃ１－Ｃ５アルキル」、「置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル」、「置換もしくは非置換のＣ６－Ｃ２０アルキル」、「置換もしくは非置換のＣ１１－Ｃ２０アルキル」、「置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ２０アルケニル」、「置換もしくは非置換のＣ９－Ｃ２０アルケニル」、「置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ２０アルキニル」、「置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ２０アルキニル」などの置換基は、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（ここで、Ｒｘは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ、低級アルキルもしくはアリール置換アミノ、または低級アルキルもしくはアリールチオであり、ｍは０～３の整数であり、ｍ個のＲｘは、同一でも異なっていてもよい）；である。
　本明細書中、上記「低級アルキルもしくはアリール置換アミノ」は、低級アルキルもしくはアリールで置換された第２～３級アミノ基もしくは第４級アンモニオ基を含み、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ（例えば、ｎ－プロピルアミノ、イソプロピルアミノ）、ブチルアミノ（例えば、ｎ－ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ－ブチルアミノ、およびｔ－ブチルアミノ）、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、トリメチルアンモニオ、トリエチルアンモニオ、トリプロピルアンモニオ、トリブチルアンモニオ、アリルアミノ、ジアリルアミノ、トリアリルアンモニオ、エチルメチルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、ジイソプロピルエチルアンモニオ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アニリノ、メチルアニリノ、ジメチルアニリノ、ｏ－トルイジノ、ｍ－トルイジノ、ｐ－トルイジノ、ジフェニルアミノ、トリフェニルアンモニオ、α－ナフチルアミノ、またはβ－ナフチルアミノなどが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２－Ｃ２０アルキニルで置換されているアリール」とは、その数の範囲の炭素数を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルで置換されているアリールであり、アリール部分は、上記「アリール」と同様である。好ましい態様としては、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニルまたはＣ２－Ｃ２０アルキニルで置換されているフェニルである。さらに好ましい態様としては、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、またはＣ２－Ｃ１０アルケニルで置換されているフェニルである。
　本明細書中、「置換アリールで置換されているアリール」における「置換アリール」部位の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルコキシから選択される。
　本明細書中、「カルボキシ保護基」とは、Protective　Groups　in　Organic　Synthesis,　Theodora　W　Green　(John　Wiley　&　Sons)等に記載の保護基が挙げられる。例えば、メチル、エチル、ｔ－ブチル、ベンジル、またはパラメトキシベンジル等が挙げられる。
　本明細書中、「炭素環アルキル」の炭素環部分も上記「炭素環式基」と同様である。
　本明細書中、「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロアリール、非芳香族複素環式基、２環の縮合複素環式基、３環の縮合複素環式基等の複素環式基を包含する。
　本明細書中、具体的に「ヘテロアリール」とは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の５～６員の芳香族環式基が挙げられる。
　本明細書中、具体的に「非芳香族複素環式基」とは、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル等が挙げられる。
　本明細書中、具体的に「２環の縮合複素環式基」とは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル、チエノチエニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル等が挙げられる。
　本明細書中、具体的に「３環の縮合複素環式基」とは、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、テトラヒドロカルバゾリル等が挙げられる。
　本明細書中、「複素環式基」の好ましい態様としては５～６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。
　本明細書中、「置換もしくは非置換の炭素環式基」および「置換もしくは非置換の複素環式基」の置換基としては、低級アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基が挙げられる。
　本明細書中、「複素環アルキル」の複素環部分も上記「複素環式基」と同様である。
　本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物（例えば、アルコール（例：エタノール）和物）、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
　製薬上許容されるプロドラッグとしては、当該分野において公知の任意の形態を採用することができる。プロドラッグは生体の代謝機構を逆手にとり、もとのままの形では薬作用を示さないかまたは非常に弱い活性を示すのみであるが、生体内で代謝されることで、初めて薬理活性を示すか薬理活性が増大されるように修飾されているもののことをいう。塩、溶媒和物などのほか、エステル、アミドなどもプロドラッグの一例として挙げることができる。
　本発明の化合物は製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウムまたはカルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等）、および有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　また、本発明の化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（ケト－エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体およ
び回転異性体等）やラセミ体を含むものである。
　本発明に係る化合物の特徴の一つは、式（Ｉ）におけるＲ１に対して、Ｃ６－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、Ｃ２－Ｃ２０アルキニルまたはＣ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２－Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールを適用することにより細胞内移行性や抗菌活性等を改善した点である。
　Ｒ１の好ましい態様は、Ｃ１１－Ｃ２０アルキル、Ｃ９－Ｃ２０アルケニル、Ｃ３－Ｃ２０アルキニルまたはＣ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２－Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールである。
　Ｒ１のより好ましい態様は、Ｃ１１－Ｃ２０アルキル、Ｃ９－Ｃ２０アルケニル、またはＣ１－Ｃ１０アルキル、もしくはＣ２－Ｃ１０アルケニルで置換されているアリールである。
　Ｒ１のさらに好ましい態様は、Ｒ１がＣ１１－Ｃ２０アルキル、またはＣ９－Ｃ２０アルケニルである。
　本発明に係る化合物の別の特徴の一つは、式（Ｉ）におけるＲ１に対して、置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、置換もしくは非置換のＣ６－Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ２０アルキニル、またはＣ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、Ｃ２－Ｃ２０アルキニルもしくは置換アリールで置換されているアリールを適用することにより細胞内移行性や抗菌活性等を改善した点である。
　Ｒ１の好ましい態様は、置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ１１－Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換のＣ９－Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ２０アルキニルまたはＣ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、Ｃ２－Ｃ２０アルキニルもしくは置換アリールで置換されているアリールである。
　Ｒ１のより好ましい態様は、置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ１１－Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換のＣ９－Ｃ２０アルケニル、またはＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニルもしくは置換アリールで置換されているアリールである。
　Ｒ１のさらに好ましい態様は、Ｒ１が置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル、または置換アリールで置換されているアリールである。
　（本発明の化合物の製造法）
　本発明の化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
　本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
　原料化合物は、市販の化合物であるか、非特許文献５または６に記載されたもの、このほか本明細書において記載されたものならびに本明細書において他に引用された文献に記載されるものならびに他に公知の化合物を利用することができる。
　本発明の化合物の中には、互変異性体、位置異性体、光学異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
　本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
　また、本発明の化合物およびその製薬上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物（水和物ないし溶媒和物）の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
　本発明の化合物の例は、実施例において種々列挙されており、当業者はこれらを参考にして、本発明の例示されていない化合物をも製造、使用することができる。
　本発明の化合物の代表的な一般合成法を以下に示す。実施例に記載の化合物は、概ねこれらに従って合成したが、特にこれらの方法に限定はされるものではない。化合物の製造にあたり利用可能な反応溶媒、塩基、還元剤等を下記に記載した。下記一般合成法においては、それらの中でも好ましいものを提示したが、特にそれらに限定されるものではない。
（１）反応溶媒：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等。
（２）塩基：金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、２，６－ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）、ｓｅｃ－ブチルリチウム（ｓｅｃ－ＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム（ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ））等。
（３）還元剤：H2雰囲気下で使用するPd炭素などの担持金属、水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素リチウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ボラン錯体、ジイソブ
チルアルミニウムヒドリド、シアン化水素化ほう素ナトリウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ－ＡｌＴＭ）、水素化アルミニウムリチウム等。
　本発明に係る化合物（Ｉ）は、下記方法により製造することができる。
　一般合成例Ａ－１：化合物（Ａ３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｒa 1、Ｒa ２、Ｒa ３、Ｒa ４およびＲa ５は、各々独立して置換もしくは非置換の低級アルキルであり、Ｐｇ１およびＰｇ２は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ｔ－Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基などのアミノ保護基であり、Ｐｇ３は、メチル（Ｍｅ）基、エチル（Ｅｔ）基、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔ－Ｂｕ）基などのカルボキシ保護基であり、その他の各記号は前記と同義）
　第一工程
　市販または公知の方法により調製できる化合物（Ａ１）をトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、水、またはこれらの混合溶液中、Ｂａ（ＯＨ）２などの塩基と、０℃～１５０℃、好ましくは０℃以下で、０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させることにより、化合物（Ａ２）を得ることができる。
　第二工程
　化合物（Ａ２）を、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、Ｐｇ３ＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ３とルイス酸（フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）など）、好ましくは、ＢＦ３・ＯＥｔ２の存在下で、０℃～１５０℃、好ましくは０℃以下で０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させることにより、化合物（Ａ３）を得ることができる（J.　Org.　Chem.　2008,　73,　569.参照）。
　一般合成例Ａ－２：化合物（Ａ５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｐｇ４は、Ｔｒｏｃ基（Ｔｒｏｃ＝２,２,２－トリクロロエトキシカルボニルを示す）、ｔ－Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基などのアミノ保護基であり、その他の各記号は前記と同義）
　第一工程
　化合物（Ａ３）をテトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール－水等の混合溶媒中、例えばH2雰囲気下でPd炭素などの金属を用いる還元条件下で、０℃～１５０℃、好ましくは２０℃～１００℃で、０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させることにより、Ｐｇ２基のみを脱保護し、化合物（Ａ４）を得ることができる。
　第二工程
　化合物（Ａ４）をトルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、Ｐｇ４ＨＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯで示されるアミノアルデヒドと、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）などの還元剤および酢酸などの弱酸の存在下で、０℃～１５０℃、好ましくは２０℃～１００℃で、０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間、還元的アミノ化反応に付すことにより、化合物（Ａ５）を得ることができる。
　一般合成法Ａ－３：化合物（Ａ７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、各記号は前記と同義）
　第一工程
　化合物（Ａ５）をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール－水等の混合溶媒中、例えば亜鉛などの金属およびＮＨ４Ｃｌなどを用いた還元条件下で、０℃～１５０℃、好ましくは２０℃～１００℃で、０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させることにより、化合物（Ａ６）を得ることができる。
　第二工程
　化合物（Ａ６）をトルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロカルボジイミド、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスホニッククロリドなどの縮合剤の存在下で、０℃～１５０℃、好ましくは０℃で、０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間、ギ酸と縮合反応に付すことにより、化合物（Ａ７）を得ることができる。
　一般合成法Ａ－４：化合物（Ａ８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、各記号は前記と同義）
　化合物（Ａ７）をトルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、Ｅｔ３Ｎなどの塩基存在下で、トリホスゲンと－８０℃～５０℃、好ましくは－７８℃で０．１時間～２４時間、好ましくは０．５時間～１２時間反応させることにより、化合物（Ａ８）を得ることができる。
　一般合成法Ｂ－１：化合物（Ｂ２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｐｇ５は、アセチル（Ａｃ）基、ｔ－Ｂｏｃ基などのヒドロキシ保護基であり、その他の各記号は前記と同義）
　化合物（Ｂ１）をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール－水等の混合溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、０℃～１５０℃、好ましくは２０℃～１００℃で、０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させることにより、化合物（Ｂ２）を得ることができる。
　一般合成法Ｂ－２：化合物（Ｂ３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、各記号は前記と同義）
　化合物（Ｂ２）をテトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの溶媒中、例えば２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジニルオキシラジカルおよびリン酸緩衝液の存在下で、亜塩素酸ナトリウムを用いる酸化条件下で、０℃～１５０℃、好ましくは２０℃～１００℃で、０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させることにより、化合物（Ｂ３）を得ることができる。
　一般合成法Ｃ：化合物（Ｂ１）のR３が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｔｃｅｓは、２,２,２－トリクロロエトキシスルホニルを示す）
である場合の、化合物（Ｃ８）の合成法
　一般合成法Ｃ－１：化合物（Ｃ４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｒｃ １は置換もしくは非置換の低級アルキルであり、Ｐｇ６は、ｔ－Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基などのアミノ保護基であり、その他の各記号は前記と同義）。
　第一工程
　化合物（Ｃ１）をトルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ等の溶媒中、ＫＨＣＯ３などの塩基存在下で、ＲＣ １－Ｘ１（Ｘ１は、ハロゲンまたは適切な脱離基を示す）と０℃～１５０℃、好ましくは２０℃～１００℃で０．１時間～２４時間、好ましくは０．５時間～１２時間反応させることにより、化合物（Ｃ２）を得ることができる。
　第二工程
　化合物（Ｃ２）をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水などの溶媒中、ＬｉＢＨ４などの還元剤と、０℃～１５０℃、好ましくは２０℃～１００℃で０．１時間～４８時間、好ましくは１２時間～２４時間反応させることにより、化合物（Ｃ３）を得ることができる。
　第三工程
　化合物（Ｃ３）をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水などの溶媒中、ハロゲン化スルファモイルと、－８０℃～５０℃、好ましくは－２０℃～２０℃で０．１時間～２４時間、好ましくは０．５時間～１２時間反応させることにより、化合物（Ｃ４）を得ることができる。
　一般合成法Ｃ－２：化合物（Ｃ５－ｄ）および（Ｃ５－ｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、各記号は前記と同義）
　化合物（Ｃ４）をトルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ロジウム触媒、塩基およびジアセトキシヨードベンゼン、ジピバロイルオキシヨードベンゼン、ヨードソベンゼンなどの存在下で、０℃～１５０℃、好ましくは２０℃～１００℃で０．１時間～２４時間、好ましくは０．５時間～１２時間反応させることにより、化合物（Ｃ５－ｄ）および（Ｃ５－ｕ）の混合物を得ることができる。
　一般合成法Ｃ－３：化合物（Ｃ７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｔｃｅｓは、２,２,２－トリクロロエトキシスルホニルを示し、Ｒｃ ２は置換もしくは非置換の低級アルキルであり、その他の各記号は前記と同義）
　第一工程
　化合物（Ｃ５－ｕ）を酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水などの溶媒中、塩酸などの酸存在下で、－８０℃～５０℃、好ましくは－２０℃～２０℃で０．１時間～２４時間、好ましくは０．５時間～１２時間反応させることにより、化合物（Ｃ６）を得ることができる。
　第二工程
　化合物（Ｃ６）をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水などの溶媒中、ＲＣ ２－Ｃ（＝ＮＴｃｅｓ）Ｘ（ここで、Ｘはハロゲンを示す）と、塩基存在下で－８０℃～５０℃、好ましくは－２０℃～２０℃で０．１時間～２４時間、好ましくは０．５時間～１２時間反応させることにより、化合物（Ｃ７）を得ることができる。
　一般合成法Ｃ－４：化合物（Ｃ９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｔｃｅｓは、２,２,２－トリクロロエトキシスルホニルを示し、Ｒｃ ２は置換もしくは非置換の低級アルキルであり、Ｐｇ５は、Ａｃ基などのヒドロキシ保護基であり、その他の各記号は前記と同義）
　第一工程
　化合物（Ｃ７）を酢酸エチル、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒中、塩基存在下で、ＨｇＢｒ２などの金属ハロゲン化物と、－８０℃～５０℃、好ましくは－２０℃～２０℃で０．１時間～２４時間、好ましくは０．５時間～１２時間反応させることにより、化合物（Ｃ８）を得ることができる。
　第二工程
　化合物（Ｃ８）をトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒中、酸性条件下、Ｂｕ４ＮＯＰｇ５で示されるような４級アンモニウム塩と－８０℃～５０℃、好ましくは－２０℃～２０℃で０．１時間～２４時間、好ましくは０．５時間～１２時間反応させることにより、化合物（Ｃ９）を得ることができる。
　一般合成法Ｄ：化合物（Ｂ２）のＲ６が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、各記号は前記と同義）
である場合の、化合物（Ｄ３）の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｐｇ７は、ｔ－Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基などのアミノ保護基であり、その他の各記号は前記と同義）
　第一工程
　化合物（Ｄ１）をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール－水等の混合溶媒中、例えばPd炭素などを触媒とする水素添加反応条件下で、０℃～１５０℃、好ましくは２０℃～１００℃で、０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させることにより、化合物（Ｄ２）を得ることができる。
　第二工程
　化合物（Ｄ２）を以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（Ｘ２は、ハロゲンまたは適切な脱離基を示す）
を有する化合物と、酢酸エチル、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒中、ＨｇＢｒ２などの金属ハロゲン化物の存在下、－８０℃～５０℃、好ましくは－２０℃～２０℃で０．１時間～２４時間、好ましくは０．５時間～１２時間反応させることにより、化合物（Ｄ３）を得ることができる。
　一般合成法Ｅ：化合物（Ｉ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、各記号は前記と同義）
　第一工程
　化合物（Ｂ３）、Ｒ２－ＮＨ２で示されるアミン、Ｒ１－ＣＨＯで示されるアルデヒドおよび化合物（Ａ８）を、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール－水等の混合溶媒中、０℃～１５０℃、好ましくは２０℃～１００℃で、０．１時間～２４時間、好ましくは０．５時間～１２時間で混合すること（いわゆる、Ｕｇｉ反応）により、化合物（Ｅ１）を得ることができる。
　第二工程
　化合物（Ｅ１）を例えば亜鉛などの金属およびリン酸緩衝液の存在下で０℃～１５０℃、好ましくは２０℃～１００℃で、０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させることにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。
　本発明の化合物の合成に使用されるアルデヒドは、以下の方法により調製することができる。
　一般合成法Ｆ：アルデヒドの合成
　一般合成法Ｆ－１：（Ｆ２）で示されるアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、各記号は前記と同義）
　化合物（Ｆ１）を、酢酸エチル、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒中、三酸化硫黄・ピリジン錯体、三酸化硫黄・トリエチルアミン錯体、Dess-Martin　periodinane（デス-マーチンパーヨージナン）、二酸化マンガンなどを用いる酸化条件下で、０℃～１５０℃、好ましくは２０℃～１００℃で、０．１時間～２４時間、好ましくは０．５時間～１２時間反応させることにより化合物（Ｆ２）を得ることができる。
　一般合成法Ｆ－２：（Ｆ５）で示されるアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｒ１’は、Ｒ１より２つ炭素鎖が短いものを示す。またＰｇ８はカルボキシ保護基を示す。）
　化合物（Ｆ３）を化合物（Ｆ４）のエステルに変換し、さらに還元することにより化合物（Ｆ５）を得ることができる。
　一般合成法Ｆ－３：（Ｆ２）で示されるアルデヒドの合成（別法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、各記号は前記と同義）
　化合物（Ｆ６）を、酢酸エチル、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒中、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・トリエチルアミン錯体を用いる還元条件下で、０℃～１５０℃、好ましくは２０℃～１００℃で、０．１時間～２４時間、好ましくは０．５時間～１２時間反応させることにより化合物（Ｆ２）を得ることができる。
　上記すべての工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective　Groups　in　Organic　Synthesis,　Theodora　W　Green　(John　Wiley　&　Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
　また、上記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。
　（好ましい実施形態）
　本発明の好ましい実施形態を、以下に例示する。各記号は上記記載と同義である。
　本発明に係る化合物のうち、以下の化合物が好ましい。
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目１と同義である。
　一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
において、
　（Ａ１）
　（Ａ１－１）Ｒ１としては、Ｃ６－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、Ｃ２－Ｃ２０アルキニルまたはＣ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２－Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールである基が挙げられる。
　（Ａ１－２）Ｒ１として好ましくは、Ｃ１１－Ｃ２０アルキル、Ｃ９－Ｃ２０アルケニル、Ｃ３－Ｃ２０アルキニルまたはＣ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２－Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールである基が挙げられる。
　（Ａ１－３）Ｒ１としてさらに好ましくは、Ｃ１１－Ｃ２０アルキル、Ｃ９－Ｃ２０アルケニル、またはＣ１－Ｃ１０アルキル、もしくはＣ２－Ｃ１０アルケニルで置換されているアリールである基が挙げられる。
　（Ａ１－４）Ｒ１として最も好ましくは、Ｃ１１－Ｃ２０アルキル、またはＣ９－Ｃ２０アルケニルである基が挙げられる。
　（Ａ１－５）Ｒ１としては、置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、置換もしくは非置換のＣ６－Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ２０アルキニル、またはＣ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、Ｃ２－Ｃ２０アルキニルもしくは置換アリールで置換されているアリールである基が挙げられる。
　（Ａ１－６）Ｒ１として好ましくは、置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ１１－Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換のＣ９－Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ２０アルキニルまたはＣ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、Ｃ２－Ｃ２０アルキニルもしくは置換アリールで置換されているアリールである基が挙げられる。
　（Ａ１－７）Ｒ１としてさらに好ましくは、置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ１１－Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換のＣ９－Ｃ２０アルケニル、またはＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニルもしくは置換アリールで置換されているアリールである基が挙げられる。
　（Ａ１－８）Ｒ１として最も好ましくは、置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル、または置換アリールで置換されているアリールである基が挙げられる。
　（Ａ２）
　（Ａ２－１）Ｒ２としては、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、または複素環アルキルである基が挙げられる。
　（Ａ２－２）Ｒ２として好ましくは、水素、低級アルキル、炭素環式基、または炭素環アルキルである基が挙げられる。
　（Ａ２－３）Ｒ２としてさらに好ましくは、水素が挙げられる。
　（Ａ３）
　（Ａ３－１）Ｒ３およびＲ４としては、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基である基が挙げられる。
　（Ａ３－２）Ｒ３およびＲ４として好ましくは、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、または置換もしくは非置換の複素環式基である基が挙げられる。
　（Ａ５）
　（Ａ５－１）Ｒ５としては、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである基が挙げられる。
　（Ａ５－２）Ｒ５として好ましくは、水素が挙げられる。
　（Ａ６）
　（Ａ６－１）Ｒ６としては、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＲ７Ｒ８－ＣＯ（＝Ｏ）Ｒ９、または－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１０である基が挙げられる。
　（Ａ６－２）Ｒ６として好ましくは、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＲ７Ｒ８－ＣＯ（＝Ｏ）Ｒ９、または－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１０である基が挙げられる。
　（Ａ７）
　（Ａ７－１）Ｒ７およびＲ８としては、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基である基が挙げられる。
　（Ａ７－２）Ｒ７およびＲ８として好ましくは、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、または置換もしくは非置換の複素環式基である基が挙げられる。
　（Ａ９）
　（Ａ９－１）Ｒ９としては、水素または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、または複素環アルキルである基が挙げられる。
　（Ａ９－２）Ｒ９として好ましくは、水素が挙げられる。
　（Ａ１０）
　（Ａ１０－１）Ｒ１０としては、カルボキシ保護基が挙げられる。
　本発明の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の置換基の組み合わせが以下のものである化合物が好ましい：
　Ｒ１は（Ａ１－１）～（Ａ１－８）のうちのいずれかであり、
　Ｒ２は（Ａ２－１）～（Ａ２－３）のうちのいずれかであり、
　Ｒ３は（Ａ３－１）～（Ａ３－２）のうちのいずれかであり、
　Ｒ４は（Ａ３－１）～（Ａ３－２）のうちのいずれかであり、
　Ｒ５は（Ａ５－１）～（Ａ５－２）のうちのいずれかであり、
　Ｒ６は（Ａ６－１）～（Ａ６－２）のうちのいずれかであり、
　Ｒ７は（Ａ７－１）～（Ａ７－２）のうちのいずれかであり、
　Ｒ８は（Ａ７－１）～（Ａ７－２）のうちのいずれかであり、
　Ｒ９は（Ａ９－１）～（Ａ９－２）のうちのいずれかであり、
　Ｒ１０は（Ａ１０－１）である、化合物。
　１つの実施形態では、Ｒ１がＣ６－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、Ｃ２－Ｃ２０アルキニルまたはＣ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２－Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールである基であり；
　Ｒ２が水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり；
　Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、他方が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
であり；
　Ｒ７およびＲ８の一方が水素であり、他方が、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
である化合物が好ましい。
　また、１つの実施形態では、Ｒ１が、置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、置換もしくは非置換のＣ６－Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ２０アルキニル、またはＣ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、Ｃ２－Ｃ２０アルキニルもしくは置換アリールで置換されているアリールである基であり；
　Ｒ２が水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり；
　Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、他方が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
であり；
　Ｒ６が－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＲ７Ｒ８－ＣＯ（＝Ｏ）Ｒ９であり、
　Ｒ７およびＲ８の一方が水素であり、他方が、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
である化合物が好ましい。
　また、１つの実施形態では、Ｒ１が、置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、置換もしくは非置換のＣ６－Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ２０アルキニル、またはＣ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、Ｃ２－Ｃ２０アルキニルもしくは置換アリールで置換されているアリールである基であり；
　Ｒ２が水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり；
　Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、他方が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
であり；
　Ｒ６が－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１０であり、
　Ｒ１０がカルボキシ保護基である化合物が好ましい。
　別の態様として、以下の実施形態もまた、１つの好ましい実施形態であり得る。
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目１と同義である。
　一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
において、
　（Ｂ１）
　（Ｂ１－１）Ｒ１としては、Ｃ６－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、Ｃ２－Ｃ２０アルキニルまたはＣ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２－Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールである基が挙げられる。
　（Ｂ１－２）Ｒ１として好ましくは、Ｃ１１－Ｃ２０アルキル、Ｃ９－Ｃ２０アルケニル、Ｃ３－Ｃ２０アルキニルまたはＣ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２－Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールである基が挙げられる。
　（Ｂ１－３）Ｒ１としてより好ましくは、Ｃ１１－Ｃ２０アルキル、Ｃ９－Ｃ２０アルケニル、またはＣ１－Ｃ１０アルキル、もしくはＣ２－Ｃ１０アルケニルで置換されているアリールである基が挙げられる。
　（Ｂ１－４）Ｒ１として最も好ましくは、Ｃ１１－Ｃ２０アルキル、またはＣ９－Ｃ２０アルケニルである基が挙げられる。
　（Ｂ１－５）Ｒ１としては、置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、置換もしくは非置換のＣ６－Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ２０アルキニル、またはＣ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、Ｃ２－Ｃ２０アルキニルもしくは置換アリールで置換されているアリールである基が挙げられる。
　（Ｂ１－６）Ｒ１として好ましくは、置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ１１－Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換のＣ９－Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ２０アルキニルまたはＣ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、Ｃ２－Ｃ２０アルキニルもしくは置換アリールで置換されているアリールである基が挙げられる。
　（Ｂ１－７）Ｒ１としてさらに好ましくは、置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ１１－Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換のＣ９－Ｃ２０アルケニル、またはＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニルもしくは置換アリールで置換されているアリールである基が挙げられる。
　（Ｂ１－８）Ｒ１として最も好ましくは、置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル、または置換アリールで置換されているアリールである基が挙げられる。
　（Ｂ２）
　（Ｂ２－１）Ｒ２としては、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、または複素環アルキルである基が挙げられる。
　（Ｂ２－２）Ｒ２として好ましくは、水素、低級アルキル、炭素環式基、または炭素環アルキルである基が挙げられる。
　（Ｂ２－３）Ｒ２として好ましくは、水素である。
　（Ｂ３）
　Ｒ３およびＲ４としては、Ｒ３またはＲ４の一方が水素であり、他方が以下の表１に記載の置換基である（以下、Ｒ３またはＲ４がＡ－１～Ａ－２０とする）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
　（表における置換基の構造中、「－」は結合線を表わす。）
　（Ｂ７）
　Ｒ７およびＲ８としては、Ｒ７またはＲ８の一方が水素であり、他方が以下の表２に記載の置換基である（以下、Ｒ７またはＲ８がＢ－１～Ｂ－１９とする）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
　（表における置換基の構造中、「－」は結合線を表わす。）
　本発明の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４、ならびに、Ｒ７およびＲ８の組み合わせが以下のものである化合物が好ましい：
　Ｒ１は（Ｂ１－１）～（Ｂ１－８）のうちのいずれかであり、
　Ｒ２は（Ｂ２－１）～（Ｂ２－３）のうちのいずれかであり、
　Ｒ３およびＲ４は（Ｂ３）のうちのいずれか（すなわち、一方が水素、他方がＡ－１～Ａ－２０のいずれか）である、化合物。
　Ｒ７およびＲ８は（Ｂ７）のうちのいずれか（すなわち、一方が水素、他方がＢ－１～Ｂ－１９のいずれか）である、化合物。
　一般式（Ｉ）の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物としては、上述の各置換基の全ての選択肢の全ての考えうる組み合わせで示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物が包含される。
　（医薬）
　本発明の化合物またはその製薬上許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用される。
　本発明に係る化合物は、核酸系抗生物質である。本発明化合物はスペクトルの広い抗菌活性を有し、人を含む各種哺乳動物における病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、敗血症、腎炎、胆嚢炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、日和見感染等の予防又は治療のために使用され得る。
　本発明に係る化合物は、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎ブドウ球菌（ＰＲＳＰ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）等を含むグラム陽性菌に対して高い抗菌活性を示す。また、緑膿菌、大腸菌、インフルエンザ菌等を含むグラム陰性菌に対しても抗菌活性を示す。ＭｒａＹの阻害作用を有する化合物は、β－ラクタム系抗生物質の標的よりも生合成経路において上流の位置で作用するため、β－ラクタム系抗生物質に耐性を有する菌、例えばβ－ラクタム耐性緑膿菌に対しても有効性が期待される。
　本発明に係る化合物は、細胞内移行性が良好であり、強い抗菌活性を示す。さらに、既存の核酸系抗生物質の中で長鎖アルキル鎖を有する化合物として、ｍｕｒａｙｍｙｃｉｎが知られているが、このアルキル鎖はエステル結合を介しているため、血中のエステラーゼ等の酵素によって切断され、血中濃度が低下することが予想される。一方、本発明に係る化合物はエステル結合を介さずアルキル鎖が導入されているため、血中のエステラーゼ等の酵素に耐性を有する。このことから血中半減期の延長に伴うｉｎ　ｖｉｖｏ活性の向上が期待される。さらに、本発明に係る化合物は、代謝安定性が高い、溶解度が高い、経口吸収性が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、半減期が長い等の利点も有し、優れた医薬品となりうる。
　投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１μｇ～１ｇ／日であり、好ましくは０．０１～２００ｍｇ／日であり、非経口投与の場合には通常１μｇ～１０ｇ／日であり、好ましくは０．１～２ｇ／日である。投与回数は、１日１回または分割して投与するのが好ましい。
　投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが好ましく、経口または例えば、直腸内、口腔内、皮下、筋肉内、静脈内等の非経口をあげることができる。
　投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤等がある。経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。また、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニット等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。
　非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤からなる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
　局所製剤は、活性化合物を１種もしくはそれ以上の媒質、例えば鉱油、石油、多価アルコール等または局所医薬製剤に使用される他の基剤中に溶解または懸濁させて調製する。腸内投与のための製剤は、通常の担体、例えばカカオ脂、水素化脂肪、水素化脂肪カルボン酸等を用いて調製し、座剤として提供される。
　本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、細胞内移行性が向上するため、強い抗菌活性を有するという点、および血中のエステラーゼ等の酵素に耐性である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
　以下、実施例により、本発明の構成をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。以下において使用した試薬類は、特に言及した場合を除いて、市販されているものを使用した。
　以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
　実施例中および本明細書中、各略号の意味は以下の通りである。
Ｍｅ　メチル
Ｅｔ　エチル
ｉＰｒ、Ｐｒｉ　イソプロピル
ｔＢｕ　ｔ－ブチル
Ｐｈ　フェニル
Ｂｎ　ベンジル
Ａｃ　アセチル
Ｂｏｃ　ｔ－ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ　ベンジルオキシカルボニル
ＴＦＡ　トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ　テトラヒドロフラン
ＤＭＦ　Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ　トリエチルアミン
ＤＭＡ　Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミド
ＡｃＯＥｔ　酢酸エチル
Ｔｃｅｓ　２,２,２－トリクロロエトキシスルホニル
ｓａｔ．　飽和
ａｑ．　水溶液
ＭｅＣＮ　アセトニトリル
ＥｔＯＨ　エタノール
ＭｅＯＨ　メタノール
Ｂｕ４ＮＯＡｃ　テトラブチルアンモニウムアセタート
ＴＥＭＰＯ　2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシラジカル
ＮａＣｌＯ２　亜塩素酸ナトリウム
ＮａＣｌＯ　次亜塩素酸ナトリウム。
　実施例におけるNMRデータ中の下線は、そのピークが下線のある部分のピークであることを示す。
　実施例１　(2S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタン-1-スルファメート(化合物（1）)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　Z-Orn(Boc)-OH(50.0　g,　136　mmol)および炭酸水素カリウム（KHCO3）(27.3　g,　272　mmol)が懸濁したDMF　(1.4　L)溶液にヨードメタン（MeI）(17.0　mL,　272　mmol)を加え、室温で10時間処理した。生成した混合物は減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機相を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製メチルエステル体のエタノール(1.5L)溶液に、水素化ホウ素リチウム（LiBH4）　(3.6　g,　164　mmol)を加えて、0℃で24時間処理した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと1　mol/L　塩酸で分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、アルコール体を得た。塩化スルファモイル（H2NSO2Cl）　(683mmol)のアセトニトリル溶液　(1.5　L)を0℃に冷却した後、上記アルコール化合物およびトリエチルアミン　(96　mL,　690　mmol)　が混合したN,N’-ジメチルアセトアミド(100　mL)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温まで加温した後、さらに10時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン－酢酸エチルによる結晶化により精製し、化合物(1)(38.9g,　90.1　mmol,　3工程で66%)を白色固体として得た。　[α]22 D　－17.3　(c　1.08,MeOH);　1H　NMR　(DMSO－d6,　400　MHz)　δ　7.48　(br　s,　2H,NH 2-スルファメート),　7.34　(m,　6H,　CH 2 Ph　およびNH-Cbz),6.79　(br　s,　1H,　NH-Boc,　JNH-Cbz,1　=　5.5　Hz),　5.01　(d,2H,　CH 2 Ph,　J　=　12.0　Hz),　3.90　(d,　2H,　H-1,　J1,NH-Cbz=　5.5　Hz),　3.67　(m,　1H,　H-2),　2.87　(m,　2H,　H-5,　J5,4　=　6.0Hz),　1.44　(m,　2H),　1.35　(m,　11H,　H-4,　tBu);　13C　NMR(DMSO－d6,　100　MHz)　δ　154.3,　154.0,　135.5,　126.8,　126.2,126.1,　75.8,　68.5,　63.7,　48.0,　37.3,　26.7,　26.3,　24.3;　FABMS-LR　m/z　432[(M+H)+];　FABMS-HR　C18H30N3O7Sの計算値432.5117,　実測値432.1799.;　mp　100℃。
　実施例２　(4R,5S)-5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-2,2-ジオキソ-1,2,3-オキサチアジナン(化合物（2）)および(4S,5S)-5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-2,2-ジオキソ-1,2,3-オキサチアジナン(化合物（3）)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　化合物（1）(10.0　g,　23.3　mmol)、酸化マグネシウム（MgO）　(2.8　g,　70　mmol)、ジアセトキシヨードベンゼン（PhI(OAc)2）(12.0　g,37.3　mmol)が懸濁したジクロロメタン溶液中に、ビス[ロジウム(α,α,α’,α’-テトラメチル-1,3-ベンゼンジプロピオン酸)]（Rh2(esp)2）　(1.11　g,2.3　mmol)を加え、40℃で4時間処理した。不溶物をセライトにてろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。アミノシリカゲル(6×20,　25%　酢酸エチル－ヘキサン)により触媒を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(6×20,0.3%　メタノール―クロロホルム)で精製し、化合物（2）(3.15　g,　7.34　mmol,　32%)　および化合物（3）(1.57g,　3.66　mmol,　16%)を白色固体として得た。
化合物（2）のデータ：[α]22 D　－28.8　(c　1.17,　MeOH);　mp　155-157℃;　1HNMR　(DMSO－d6,　500　MHz)　δ　7.57　(d,　1H,　NH-3,　JNH-3,4=　8.0　Hz),　7.42　(d,　1H,　NH-Cbz,　JNH-Cbz,4　=　8.0　Hz),7.34　(m,　5H,　フェニル),　6.80　(br　s,　1H,　NH-Boc),　5.05　(s,　2H,　CH 2 Ph),4.36　(dd,　1H,　H-6a,　J6a,6b　=　8.4,　J6a,5　=4.0　Hz),　4.17　(t,　1H,　H-6b,　J6b,6a　=　8.4,　J6b,5=　8.4　Hz),　3.59　(m,　1H,　H-5,　J5,6a　=　4.0,　J5,6b=　8.4　Hz),　3.41　(m,　1H,H-4),　3.02　(m,　1H,　H-2’a),　2.88　(m,　1H,　H-2’b),　1.79(m,　1H,　H-1’a),　1.44　(m,1H,　H-1’b);　13C　NMR　(DMSO－d6,100　MHz)　δ　156.2,　156.0,　137.1,　128.9,　128.4,　128.3,　78.1,　71.7,　66.4,　56.5,47.8,　36.8,　28.8;　FABMS-LR　m/z　452　[(M+Na)+];　FABMS-HR　C18H27N3NaO7Sの計算値452.1467,　実測値452.1448.;　元素分析　C18H27N3O7Sの計算値:C,　50.34;　H,　6.34;　N,　9.78;　S,　7.47.　実測値C,　50.35;　H,　6.28;　N,　9.70;　S,　7.56。
化合物（3）のデータ：[α]22 D　－30.4　(c　0.32,　MeOH);　mp　134-135℃;　1HNMR　(DMSO－d6,　400　MHz)　δ　7.37　(m,　6H,　フェニルおよびNH-Cbz),　6.91　(br　s,1H,　NH-Boc),　6.83　(d,　1H,　NH-3,　J　=11　Hz),　5.07　(s,　2H,　CH 2 Ph),4.63　(d,　1H,　H-6a,　J6a,6b　=　12　Hz),4.44　(d,　1H,　H-6b,　J6b,6a=　12　Hz),　3.81　(m,　1H,　H-4,　J　=　5.4　Hz),　3.72　(d,　1H,　H-5,　J5-NH=　8.0　Hz),　2.94　(d,　2H,　H-2’a,　J　=　5.9　Hz),　1.55　(m,　2H,　H-2’b);　13CNMR　(DMSO－d6,　100　MHz)　δ　156.8,　156.7,　137.3,　129.4,　129.0,128.6,　79.0,　77.0,　56.3,　45.4,　36.6,　31.5,　29.0;　FABMS-LR　m/z　430　[(M+H)+];FABMS-HR　C18H28N3O7Sの計算値　430.4958,　実測値452.1642。
　実施例３　(4S,5S)-5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-2,2-ジオキソ-1,2,3-オキサチアジナン(化合物（3’）)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　化合物（3）(50　mg,　0.12　mmol)を4　mol/L　塩酸―酢酸エチル溶液で1時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(3mL)中に懸濁した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液　(3　mL)およびN-ベンジルオキシカルボニルクロロホルメート(18.3　μl,　0.13mmol)にて、1時間処理した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルムより結晶化し、化合物（3’）(41mg,　0.089　mmol,　2　工程で76%)を無色の結晶として得た。[α]22 D　－27.8　(c0.46,　MeOH);　mp　134-135℃;　1H　NMR　(DMSO－d6,　500MHz)　δ　7.59　(br　d,　1H,　NH-3,　JNH,4=　10.0　Hz),　7.43(d,　1H,　NH-5,　JNH,5　=　8.2　Hz),　5.07　(s,　2H,　CH 2 Ph),5.00　(s,　2H,CH 2 Ph),　4.37　(dd,　1H,　H-6a,　J6a,5=　4.5,　J6a,6b　=　11.0　Hz),　4.18　(t,　1H,　H-6b,　J6b,5=　11.0,　J6b,6a　=　11.0　Hz),　3.60　(ddd,　1H,　H-5,　J5,6a=　4.5,　J5,6b　=　11.0,　J5,6b　=　15.0　Hz),　3.43(m,　1H,　H-4),　3.10　(ddd,　1H,　H-2’a,　J2’a,1’a　=　4.6,　J2’a,1’b=　8.6,　J1’a,1’b　=　17.0　Hz),　2.96　(ddd,　1H,　H-2’a,　J2’b,1’a=　J2’b,1’b　=　7.6,　J1’a,1’a　=　17.0　Hz),　1.84(m,　1H,　H-1’a),　1.50　(m,　1H,　H-1’b);　13C　NMR(DMSO－d6,100　MHz)　δ　156.2,　156.0,　137.4,　136.8,　128.6,　128.6,　128.1,　128.0,　71.4,　66.1,65.4,　56.2,　47.6,　36.9,　30.6;　FABMS-LR　m/z　464　[(M+H)+];FABMS-HR　C21H26N3O7Sの計算値　464.5120,　実測値464.1484.;元素分析　C21H25N3O7Sの計算値　1/2H2O:C,53.89;　H,　5.49;　N,　8.98;　S,　6.85.　実測値C,　53.74;　H,　5.28;　N,　8.86;　S　6.98。
　実施例４－１　(4S,5S)-5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-{2-[S-メチル-N-(2,2,2-トリクロロエトキシ-スルホニル)イソチオウレイド]}エチル-2,2-ジオキソ-1,2,3-オキサチアジナン(化合物（4-1）)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　化合物（3）(100mg,　0.23　mmol)を4　mol/L　塩酸―酢酸エチル溶液(10　mL)で、室温で3時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(10　mL)中に懸濁した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびS-メチル-N-(2,2,2-トリクロロエトキシ-スルホニル)カーボンクロロイミドチオエートにて、1時間処理した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2×2cm,　2.4%　アセトン－クロロホルム)で精製し、化合物（4-1）(163　mg,　0.23　mmol,　2　工程で定量的収率)を白色泡状物質として得た。[α]22 D　－19.9　(c　1.02,　CHCl3);　1HNMR　(DMSO－d6,　400　MHz)　δ　8.33　(br　t,　1H,　NH-イソチオウレア,　JNH,CH2=　5.6　Hz),　7.64　(br　d,　1H,　NH-4,　JNH,4　=　10.0　Hz),7.47　(d,　1H,　NH-5,　JNH,5　=　8.8　Hz),　5.03　(d,　2H,　CH 2 Ph,J　=　12.8　Hz),　4.67　(s,　2H,　CH 2Cl3),　4.38(dd,　1H,　H-6a,　J6a,5　=　5.2,　J6a,5　=　11.8Hz),　4.20　(t,　1H,　H-6b,　J6b,5　=　11.8,　J6b,6a=　11.8　Hz),　3.60　(dddd,　1H,　H-5,　J5,6a　=　5.2,　J5,6b=　11.8　Hz),　3.45　(m,　2H,　H-4　およびH-1’),3.33　(m,　2H,　H-5),　1.98　(m,　1H,　H-2’a),1.62　(m,　1H,　H-2’a);　13C　NMR　(DMSO－d6,　100　MHz)　δ168.0,　156.3,　137.1,　129.0,　128.5,　128.4,　128.1,　94.8,　78.0,　71.7,　66.3,　56.8,47.7,　40.0,　29.5,　14.8;　FABMS-LR　m/z　613　[(M+H)+];　FABMS-HR　C17H24N4O8S3の計算値612.9823,　実測値612.9828。
　実施例５－１　(4S)-4-(2-アセトキシ-1S-ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル-2-N-(2,2,2-トリクロロエトキシスルホニル)-イミノテトラヒドロピリミジン(化合物（5-1）)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　化合物（4-1）(1.03　g,　1.23　mmol)　の酢酸エチル(15　mL)溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15　mL)および　臭化水銀（HgBr）　(725mg,　2.0　mmol)を加え、室温で2時間処理した。不溶物をセライトにてろ別し、ろ液を酢酸エチルと1　mol/L　塩酸で分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣のアセトニトリル(20mL)溶液に酢酸（AcOH）　(106　μL,　1.84　mmol)およびテトラブチルアンモニウムアセタート（Bu4NOAc）　(1.01　g,　3.36　mmol)を加え、4時間処理した。混合液を減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル(15　ml)および0.4　mol/L　塩酸(15　ml)に懸濁させ、１時間激しく撹拌した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3×12cm,　40%　AcOEt－ヘキサン)で精製し、化合物（5-1）(750　mg,　1.38　mmol,　2　工程で82%)を白色泡状物質として得た。[α]22 D　－0.62　(c　1.03,　CHCl3);　1HNMR(DMSO－d6,　400　MHz)　δ　7.81　(br　d,　2H,　NH-1,3,　JNH-1,6=　JNH-3,4　=　12.0　Hz),　7.50　(br　d,　1H,　NH-Cbz,　J=　12.0　Hz),　7.34　(m,　5H,　フェニル),　5.02　(d,　2H,　CH 2 Ph,　J=13.0　Hz),　4.56　(s,　2H,　CH 2Cl3),　4.17　(dd,　1H,H-2’a,　J2’a,1’　=　3.0,　J2’a,2’b　=　11.0　Hz),3.99　(dd,　1H,　H-2’b,　J2’b,1’　=　3.0,　J2’b,2’a=　11.0　Hz),　3.76　(m,　1H,　H-1’a),　3.47　(m,　1H,　H-4),　3.23　(m,　2H,　H-6),　1.96　(s,3H,　OAc),　1.74　(m,2H,　H-5);　13C　NMR　(CDCl3,　100　MHz)　δ170.6,　156.6,　153.8,　137.2,　128.6,　128.1,　127.9,　95.0,　77.3,　65.8,　63.7,　52.0,49.4,　36.4,　20.8,　20.5;FABMS-LR　m/z545　[(M+H)+];　FABMS-HR　C18H24Cl3N4O7Sの計算値544.0431,　実測値545.0424。
　実施例６－１　(4S)-4-(1S-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ)エチル-2-N-(2,2,2-トリクロロエトキシスルホニル)イミノテトラヒドロピリミジン(化合物（6-1）)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　化合物（5-1）(53.2　mg,　0.098　mmol)のエタノール　(20　mL）溶液に炭酸カリウム　(138　mg,　1.00　mmol)を加え、0℃で45分処理した。反応混合物を酢酸(114　μL,　2.0　mmol)にて中和し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1×6　cm,　1%　メタノール－クロロホルム)で精製し、化合物（6-1）(49.0mg,　0.097　mmol,　定量的収率)を白色泡状物質として得た。　[α]22 D　－4.43　(c　1.15,MeOH);　1H　NMR　(DMSO－d6,　500　MHz)　δ　7.81　(br　s,　1H,NH-6),　7.65　(br　s,　1H,　NH-4),　7.31　(m,　5H,　フェニル),　7.26　(brd,　1H,　NH-Cbz,　JNH-Cbz,1’　=　9.0　Hz),　5.01　(s,　2H,　CH 2 Ph),4.93　(br　s,　1H,　OH),　4.56　(s,　2H,　CH 2Cl3),　3.53　(m,1H,　H-1’),　3.49　(m,　2H,　H-4およびH-2’),　3.24　(m,　1H,　H-6a),　3.19　(m,　1H,　H-6b),1.72　(m,　1H,　H-5a),　1.67　(m,　1H,　H-5b);　13C　NMR(DMSO－d6,125　MHz)　δ　156.6,　153.9,　137.2,　128.7,　128.1,　128.0,　95.1,　77.4,　65.8,　61.3,54.8,　50.4,　37.0,　21.1;　FABMS-LR　m/z　503　[(M+H)+];　FABMS-HR　C16H22Cl3N4O6Sの計算値503.0326,　実測値503.0324。
　実施例７　(2S)tert-ブチルN-(メチルチオカルボニル)バリネート(化合物（6’）)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　(2S)tert-ブチルバリネート塩酸塩(1.50　g,　9.0　mmol)の酢酸エチル(50　mL)―飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50　mL)の溶液に、メチルクロロチオホルメート(1.0g,　9　mmol)を加え、10分間処理した。有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1×3cm,　11%　酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、化合物（6’）(2.30　g,　9.0　mmol,　定量的収率)を無色油状物として得た。　[α]22 D198.34　(c　3.30,　CHCl3);　1H　NMR　(CDCl3－d3,400　MHz)　δ　6.18　(br　d,　1H,　NH,　JNH,2　=　8.3　Hz),　4.41(dd,　1H,　H-2,　J2,3　=　4.1,　J2,NH　=　8.3　Hz),3.00　(s,　3H,　SMe),　2.10　(ddd,　1H,　H-3,　J3,2　=　4.1,　J3,4a=　6.8,　J3,4a　=　6.8　Hz),1.43　(s,　9H,　tBu),0.90　(d,　3H,　H-4a,　J4a,3　=　6.8　Hz),　0.85　(s,　3H,　H-4b,　J4b,3=6.8　Hz);　13C　NMR　(DMSO－d6,　100　MHz)　δ　170.7,168.0,　82.1,　58.9,　31.6,　27.9,　18.8,　17.4,　12.3;　FABMS-LR　m/z　248　[(M+H)+];FABMS-HR　C11H22NO3Sの計算値　248.362,　実測値248.1327。
　実施例８－１　(4S)-4-[1S-(3-tert-ブチルバリニロエートウレイド)-2-ヒドロキシ]エチル-2-N-(2,2,2-トリクロロエトキシスルホニル)イミノテトラヒドロピリミジン(化合物（7-1）)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　化合物（6-1）(252　mg,　0.50　mmol)のメタノール　(10　mL)溶液に、水酸化パラジウム（Pd(OH)2）　(250mg)、2,2,2-トリクロロ酢酸(1.63g,　10.0mmol)を加え、水素ガス雰囲気下、室温で35分激しく撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム(1.26　g)にて中和し、不溶物をセライトでろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣、N-メチルモルホリン(340μL,　3.1　mmol)および(S)　tert-ブチルN-(メチルチオカルボニル)バリネート（化合物（6’））(370mg,　1.50　mmol)が混合した酢酸エチル(10.0　mL)溶液に、臭化水銀（HgBr2）　(540　mg,　1.50　mmol)を加え、室温で3時間処理した。不溶物をセライトでろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5mm×5cm,2%　メタノール－クロロホルム)で精製し、化合物（7-1）(181.0　mg,　0.32　mmol,　64%)を白色泡状物質として得た。　[α]22 D　－3.19　(c　3.30,　CHCl3);1H　NMR　(DMSO－d6,　400　MHz)　δ　7.83　(br　s,　1H,　NH-6),　7.61　(br　s,　1H,　NH-4),6.27　(br　d,　1H,　NHCONH,　J　=　5.2　Hz),　6.26　(br　d,　1H,　NHCONH,J　=　3.6　Hz),　4.96　(br　t,　1H,　OH,　J　=　6.9　Hz),　4.56　(s,　2H,　CH 2Cl3),3.86　(dd,　1H,　H-2’,　J2,NH　=　6.8,　12,　J2,3=　11.4　Hz),　3.65　(m,　1H,　H-2’a),　3.55　(ddd,　1H,　H-1’,　J1’,4　=　4.6,　J1’,2’　=　11.4,　16.5　Hz),　3.42　(m,　1H,　H-2’b),　3.39(m,　1H,　H-4,　J4,1’　=　4.6Hz),　3.29　(m,　1H,　H-6a),　3.19　(m,　1H,　H-6b,　J6b,5　=　4.5,　J6b,6a=　11.2　Hz),　1.95　(ddd,　1H,　H-3-Val,　J3a,4　=　8.6,　J3a,2=　11.4　Hz),　1.72　(m,　2H,　H-5),　1.32　(s,　9H,　tBu),　0.85　(d,3H,　H-4a-Val,　J4a,3　=　8.6　Hz),　0.82　(d,　3H,　H-4b-Val,　J4b,3=　8.6　Hz);13C　NMR　(DMSO－d6,　100　MHz)　δ　172.0,　158.1,　153.7,　95.1,　80.4,　77.3,　60.9,　58.7,52.3,　49.8,　36.6,　30.5,　27.9,　20.5,　19.3,　17.9;FABMS-LR　m/z　591　[(M+Na)+];　FABMS-HR　C18H32Cl3N5NaO7Sの計算値　590.0981,　実測値591.0882。
　実施例９－１　ウレアジペプチドカルボン酸(化合物（8-1）)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　化合物（7-1）(83.1　mg,　0.146　mmol)および2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシラジカル（TEMPO）が混合したアセトニトリル(2　mL)　とpH　6.7　リン酸緩衝液　(1.2　mL)　の混合溶液に、亜塩素酸ナトリウム（NaClO2）(39.6　mg,　0.53　mmol)および5%　次亜塩素酸ナトリウム（NaClO）水溶液(592μL,　0.53　mmol)を加え、室温で15分、そして40℃で10分処理した。生じた混合物を酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で分配し、有機相を1　mol/L　塩酸および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1×3cm,　4%　メタノール－クロロホルムおよび0.1%　酢酸)で精製し、化合物（8-1）(94.0　mg,　0.146　mmol,　定量的収率)を白色泡状物質として得た。[α]22 D　－1.16　(c　0.83,　CHCl3);　1HNMR　(DMSO－d6,　500　MHz)　δ　7.83　(br　s,　1H,　NH-3),　7.69(br　s,　1H,　NH-5),　6.58　(br　d,　1H,　NH-2-epi-Cap,　JNH,2=　9.0　Hz),　6.40　(br　d,　1H,　NH-2-Val,　J　NH-2　=　8.7　Hz),4.55　(s,　1H,　CH 2 Cl3),　4.25　(t,　1H,　H-2-Val,　J2,NH=　8.7,　J2,3　=　8.7　Hz),　3.94　(dd,　1H,　H-2-epi-Cap,　J2,3=　5.0,　J2,NH　=　9.0　Hz),　3.70　(m,　1H,　H-3-epi-Cap,　J3,2=　5.0　Hz),　3.30　(m,　1H,　H-5a-epiCap),　3.19　(m,　1H,　H-5b-epi-Cap),1.95　(dt,　1H,　H-3-Val,　J3,4a　=　J3,4b　=　6.8,J3,2　=　13.8　Hz),　1.68　(m,　2H,　H-4-epi-Cap),　1.39　(s,9H,　tBu　),　0.83　(t,　6H,　H-4a,b-Val,　J4a,3　=J4b,3　=　6.8　Hz);13C　NMR　(DMSO－d6,　125MHz)　δ　172.4,　171.9,　158.7,　153.6,　95.1,　80.3,　77.3,　58.8,　56.3,　53.5,　38.23,30.6,　27.9,　22.8,　19.3,　18.1;FABMS-LR　m/z581　[(M-H)-];　FABMS-HR　C18H29Cl3N5O8Sの計算値582.0802,　実測値582.0790。
　実施例１０　tert-ブチル6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-デオキシ-5-O-[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-デオキシ-2,3-O-(3-ペンチリデン)-β-D-ribo-ペントフラノシル]-ウラシル-1-イル-2,3-O-イソプロピリデン-β-D-glycelo-L-talo-へプトフラヌロネート(化合物（10）)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　化合物（8’）(3.40　g,　4.2　mmol)のテトラヒドロフラン－水　(9:1,　40　mL)溶液に水酸化バリウム（Ba(OH)2）八水和物　(1.33　g,4.2　mmol)を0℃で加え、0℃で4時間撹拌した。この反応混合物を0.3　mol/L　塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮した。塩化メチレン(23mL)に溶解した残渣に、tert-ブチル　2,2,2-トリクロロアセトイミダート　(1.17　mL,　6.6　mmol)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（BF3・OEt2）(66　μL,　0.52　mmol)を加え、0℃で8時間処理した。そしてさらに三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体　(66　μL,　0.52　mmol)を加え、10時間撹拌した。反応混合物（9）を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3×15　cm,　33%酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、化合物（10）(1.38g,　1.63　mmol,　2工程で50%)を白色泡状物質として得た。[α]22 D　+18.5　(c　3.22,CHCl3);1H　NMR　(CDCl3,　500　MHz)　δ　9.44(br　s,　1H,　NH-3),　7.31　(m,　6H,　フェニルおよびH-6),　5.68　(d,　1H,　H-5,　J5,6=　8.0　Hz),　5.57　(s,　1H,　H-1’),　5.54　(br　s,　1H,　NH-Cbz,　JNH-Cbz,6’=　6.3　Hz),　5.43　(br　s,　1H,　NH-Boc,　JNH-Boc,5’’　=　9.2Hz),　5.18　(d,　1H,　CH 2 Ph,　J　=　12.0　Hz),　5.07　(s,　1H,H-1’’),　5.00　(d,　1H,　CH 2 Ph,　J　=　12.0　Hz),　4.93　(m,　1H,H-2’),　4.80　(m,　1H,　H-3’),　4.53　(br　s,　2H,　H-6’,　H-3’’),　4.48　(d,　1H,　H-2’’,　J2’’,3’’=　9.7　Hz),　4.32　(d,　1H,　H-5’,　J5’,4’　=　8.0　Hz),　4.21　(m,　1H,　H-4’’),4.16　(m,　1H,　H-4’),　3.23　(m,　1H,　H-5’’a),　3.06　(m,　1H,　5’’b),　1.47　(m,　25H,　tBu,　アセトニド,およびCH 2 CH3),　1.30　(s,　3H,　アセトニド),　0.77　(t,6H,　CH2CH 3 ,　J　=　7.2　Hz);13C　NMR　(CDCl3,　125　MHz)　δ169.8,　163.5,　156.3,　156.2,　150.1,　143.1,　136.3,　128.6,　128.　4,　116.5,　115.0,112.3,　102.6,　94.9,　87.1,　86.8,　86.5,　84.1,　83.4,　82.2,　81.1,　79.4,　67.3,　55.0,43.4,　29.4,　28.9,　28.5,　28.1,　27.1,　25.5,　8.5,　7.4;　FABMS-LR　m/z　847[(M+H)+];　FABMS-HR　C41H59N4O15の計算値847.3977,　実測値847.3978。
　実施例１１　tert-ブチル6-デオキシ-5-O-[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-デオキシ-2,3-O-(3-ペンチリデン)-β-D-ribo-ペントフラノシル]-6-[3-(N-トリクロロエトキシカルボニル)アミノプロピルアミノ]-ウラシル-1-イル-2,3-O-イソプロピリデン-β-D-glycelo-L-talo-へプトフラヌロネート(化合物（11）)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　メタノール(2.0　mL)中の化合物（10）(115　mg,　0.13　mmol)およびパラジウム－炭素（Pd-C）(40　mg)の混合物を水素ガス雰囲気下、室温で30分激しく撹拌した。この触媒をセライトにて、ろ別し、ろ液を減圧下で濃縮し、アミン化合物を得た。アミン化合物および3-N-トリクロロエトキシカルボニルアミノプロパナール(33mg,　0.13　mmol)および酢酸（AcOH）　(80　μL,　1.3　mmol)が混合した塩化メチレン(2　mL)溶液を、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（NaBH(OAc)3）(85mg,　0.39　mmol)にて、室温で30分間処理した。この混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2×2cm,　60%酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、化合物（11）(119　mg,　0.13　mmol,　2工程で94%)を白色泡状物質として得た。[α]22 D+38.6　(c　1.03,　CHCl3);　1H　NMR　(CDCl3,500　MHz)　δ　8.67　(br,　1H,　NH-3),　7.21　(d,　1H,　H-6,　J6,5=　8.0　Hz),　5.98　(br　s,　1H,　NH-Troc),　5.75　(br,　1H,　NH-Boc),　5.68(d,　1H,　H-5,　J5,6　=　8.0　Hz),　5.46　(s,　1H,　H-1’),　5.17　(d,　1H,H-2’,　J2’,3’　=　5.7　Hz),　4.95　(s,　1H,　H-1’’),　4.84　(t,　1H,　H-3’,J3’,2’　=5.7,　J3’,4’　=　5.7　Hz),　4.75　(d,1H,　CH 2 CCl3,　J　=　13.0　Hz),　4.69　(d,　1H,　CH 2 CCl3,J　=　13.0　Hz),　4.55　(m,　2H,　H-4’,3’’,　J4’,3’　=　5.7　Hz),4.49　(m,　1H,　H-2’’),　4.22　(m,　1H,　H-4’’),　4.08　(m,　1H,　H-5’),　3.33　(d,　2H,　H-8’,J8’a,8’b　=5.2　Hz),　3.26　(m,　1H,　5’’a),　3.23　(s,　1H,　H-6’),3.05　(d,　1H,　5’’b,　J5’’b,5’’a　=　6.9　Hz),　2.90　(m,　1H,　H-10’a),2.33　(m,　1H,　H-10’b),　1.70　(m,　1H,　H-9’a),　1.56　(m,　1H,　H-9’b),　1.55　(s,　4H,　CH 2 CH3),1.51　(s,　9H,　tBu),　1.44　(s,　12H,　tBuおよびアセトニド),1.37　(s,　3H,　アセトニド),　0.76　(m,　6H,　CH2CH 3 );　13CNMR　(CDCl3,　125　MHz)　δ　172.0,　162.9,　156.1,　154.5,　149.9,　143.8,115.9,　114.8,　112.8,　102.3,　96.7,　95.8,　89.0,　86.7,　84.8,　82.6,　82.0,　81.8,81.5,　79.0,　74.4,　62.5,　45.2,　43.3,　38.7,　29.3,　28.8,　28.4,　28.2,　26.8,　25.1,8.4,　7.3;　ESIMS-LR　m/z　946　[(M+H)+];　ESIMS-HR　C39H61Cl3N5O15の計算値　944.3222,　実測値944.3230。
　実施例１２　tert-ブチル6-デオキシ-5-O-[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-デオキシ-2,3-O-(3-ペンチリデン)-β-D-ribo-ペントフラノシル]-6-[3-(N-ホルミル)アミノプロピルアミノ]-ウラシル-1-イル-2,3-O-イソプロピリデン-β-D-glycelo-L-talo-へプトフラヌロネート(化合物（12）)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　メタノール　(1mL)中の化合物（11）(28.9　mg,　0.031　mmol)および塩化アンモニウム（NH4Cl）(50.0　mg,　0.93　mmol)の混合物を、活性化亜鉛粉末(85%純度,　33.3　mg,　0.51　mmol)により、室温で2時間処理した。不溶物をセライトにてろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。塩化メチレン　(1　mL)中の残渣および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（EDCI）(35mg,　0.18　mmol)の混合物に、0℃でギ酸(10　μL,　0.25　mmol)を加え、15時間処理した。この混合物を酢酸エチルと水で分配した後、有機相を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2×4cm,　66%　酢酸エチル－ヘキサン＋3%メタノール)で精製し、化合物（12）(30.4　mg,　0.37　mmol,2工程で定量的収率)を白色泡状物質として得た。[α]22 D+30.7　(c　1.09,　CHCl3);　1H　NMR　(CDCl3,500　MHz)　δ　8.67　(br　s,　1H,　NH-3),　7.21　(d,　1H,　H-6,　J6,5=　8.0　Hz),　5.98　(br　s,　1H,　NH-Troc),　5.75　(br,　1H,　NH-Boc),　5.68(d,　1H,　H-5,　J5,6　=　8.0Hz),　5.46　(s,　1H,　H-1’),　5.17　(d,　1H,H-2’,　J2’,3’　=　5.7　Hz),　4.95　(s,　1H,　H-1’’),　4.84　(t,　1H,　H-3’,J3’,2’　=　5.7,　J3’,4’　=　5.7　Hz),　4.75　(d,1H,　CH 2 CCl3,　J　=　13.0　Hz),　4.69　(d,　1H,　CH 2 CCl3,J　=　13.0　Hz),　4.55　(m,　2H,　H-4’,3’’,　J4’,3’　=　5.7　Hz),4.49　(m,　1H,　H-2’’),　4.22　(m,　1H,　H-4’’),　4.08　(m,　1H,　H-5’),　3.33　(d,　2H,　H-8’,J8’a,8’b　=　5.2　Hz),　3.26　(m,　1H,　5’’a),　3.23　(s,　1H,　H-6’),3.05　(d,　1H,　5’’b,　J5’’b,5’’a　=　6.9　Hz),　2.90　(m,　1H,　H-10’a),2.33　(m,　1H,　H-10’b),　1.70　(m,　1H,　H-9’a),　1.56　(m,　1H,　H-9’b),　1.55　(s,　4H,　CH 2 CH3),1.51　(s,　9H,　tBu),　1.44　(s,　12H,　tBuおよびアセトニド),1.37　(s,　3H,　アセトニド),　0.76　(m,　6H,　CH2CH 3 );　13CNMR　(CDCl3,　125　MHz)　δ　172.1,　162.9,　156.1,　154.5,　149.9,　143.8,116.0,　114.8,　112.8,　102.3,　96.7,　95.8,　89.0,　86.7,　84.8,　82.6,82.0,　81.8,81.5,　79.0,　74.4,　62.5,　45.2,　43.3,　38.7,　29.3,　28.8,　28.4,　28.2,　26.8,　25.1,8.4,　7.3;ESIMS-LR　m/z797　[(M+H)+];　ESIMS-HR　C37H60N5O14の計算値798.4137,　実測値944.4142。
　実施例１３　tert-ブチル6-デオキシ-5-O-[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-デオキシ-2,3-O-(3-ペンチリデン)-β-D-ribo-ペントフラノシル]-6-(3-イソシアノプロピルアミノ)-ウラシル-1-イル-2,3-O-イソプロピリデン-β-D-glycelo-L-talo-へプトフラヌロネート(化合物（13）)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　塩化メチレン(2mL)中の化合物（12）(20.0　mg,　0.025　mmol)およびトリエチルアミン(62　μL,　0.45　mmol)の混合物を、トリホスゲン(22.0mg,　0.075　mmol)によって、-78℃で20分処理した。この混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した後、有機相を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物（13）を白色泡状物質として得た。[α]22 D+26.2　(c　1.04,　CHCl3);　1H　NMR　(CDCl3,400　MHz)δ　8.68　(br　s,　1H,　NH-3),　7.22　(d,　1H,　H-6,　J6,5=　8.2　Hz),　5.81　(br　s,　1H,　NH-Boc),　5.67　(d,　1H,　H-5,　J5,6=　8.2　Hz),　5.47　(s,　1H,　H-1’),　5.14　(d,　1H,　H-2’,　J2’,3’　=6.4　Hz),　4.97　(s,　1H,　H-1’’),　4.77　(t,　1H,　H-3’,　J3’,2’　=6.4,　J3’,4’　=　5.6　Hz),　4.51　(m,　3H,　H-4’,2’’,　3’’),　4.22　(m,1H,　H-4’’),　4.07　(m,1H,　H-5’),　3.50　(m,　2H,　H-10’),　3.20　(m,　2H,　H-6’,　5’’a),3.09　(ddd,　1H,　5’’b,　J5’’b,NH-Boc　=　4.0,　J5’’b,4’’=　7.2,　J5’’b,5’’a　=　15.1　Hz),　2.91(dt,　1H,　H-8’a,　J8’a,9’=　5.7,　12,　J8’a,8’b　=　12.0　Hz),　2.44　(dt,　1H,　H-8’b,　J8’b,9’=　6.0,　12,　J8’b,8’a　=　12.0　Hz),　1.77　(m,　2H,　H-9’),　1.56　(s,4H,　CH 2 CH3),　1.51　(s,　9H,　tBu),　1.44(s,　9H,　tBu),　1.35　(s,　3H,　アセトニド),　1.24　(s,　3H,　アセトニド),　0.75(m,　6H,　CH2CH 3 );　13C　NMR　(CDCl3,100　MHz)　δ　172.1,　162.9,　156.1,　155.4,　149.8,　143.7,　115.9,　114.7,　112.8,102.3,　96.5,　88.5,　86.8,　86.6,　84.9,　82.7,　82.0,　81.9,　79.0,　61.5,　45.7,　44.0,43.1,　39.2,　29.7,　29.3,　28.7,　28.4,28.2,　27.0,　25.2,　8.4,　7.2;　ESIMS-LR　m/z802　[(M+Na)+];　ESIMS-HR　C37H57N5NaO13の計算値802.3851,　実測値802.3824。
　実施例１４　muraymycin　D2　（15）およびepi-muraymycin　D2　（16）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　カルボン酸化合物（8-1）(33.0　mg,　0.052　mmol)、イソバレルアルデヒド(19.5　μL,0.13mmol)　および2,4-ジメトキシベンジルアミン(19.2　μL,　0.13　mmol)　が混合したエタノール　(1　mL)溶液を減圧下で濃縮した。この操作を三回繰り返した。この減圧下で濃縮した混合物に、イソニトリル化合物（13）(0.026mmol)　のエタノール　(1　mL)溶液を加え、48時間撹拌した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5mm　×2　cm,　66%酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、化合物（14）　(22.0　mg,　0.014　mmol,　54%)を白色泡状物質として得た。テトラヒドロフラン(1mL)―1mol/L　リン酸一ナトリウム水溶液　(500μL)の混合溶媒に溶解した化合物（14）　(8.7　mg,　0.0056　mmol)に亜鉛(5.7　mg,　0.088　mmol)を加え、168時間処理した。不溶物をセライトにてろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を80%　TFA水溶液によって8時間処理した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をHPLC　(YMCJ’sphere　ODS　M80,　4.6×150　mm,　0.1%　TFA　23%　メタノール-水,,　7.2　分-epi-muraymycin　D2,　20.0　分-muraymycin　D2)で精製し、muraymycin　D2　(15)(2.6　mg,　0.0028　mmol,52%)およびepi-muraymycin　D2　(16)(2.4　mg,　0.0026　mmmol,　48%)を白色泡状物質として得た。
muraymycin　D2　（15）のデータ;[α]22 D　－3.33　(c　0.32,　H2O);　1H　NMR(D2O－d2,　500　MHz)　δ　7.72　(d,　1H,　H-6,　J6-5=　8.0　Hz),　5.89　(d,　1H,　H-5,　J5,6　=　8.0　Hz),　5.82　(s,　1H,　H-1’),5.21　(s,　1H,　H-1’’),　4.61　(d,　1H,　H-5’,　J5’,6’　=　3.5　Hz),4.45(t,　1H,　H-2’,　J2’,3’　=　3.7,　J3’,2’　=3.7　Hz),　4.39　(d,　1H,　H-2-epi-Cap,　J2,3　=　7.5　Hz),4.30　(m,　2H,　H-3’,4’),　4.28　(m,　1H,　H-2-Leu),　4.15　(m,　3H,　H-2’’,3’’4’’),　4.04(d,　1H,　H-2-Val,　J2,3　=　5.2　Hz),　3.97　(s,　1H,　H-6’),　3.90(dd,1H,　H-3-epi-Cap,　J3,4a　=　6.6,　J3,4b=　12.3　Hz),　3.35　(m,　2H,　H-5-epi-Cap),　3.32　(m,　1H,　H-5’’a),　3.26　(t,1H,　H-10’,　J10’,9’a　=　J10’a,9’b　=　6.0　Hz),3.17　(m,　1H,　H-8’),　3.12　(dd,　1H,　H-5’’b,　J5’’b,4’’　=　8.0,　J5’’b,5’’a=　13.8Hz),　2.14　(td,　1H,　H-3-Val,　J3,4a　=　3.4,　J3,4b=　6.3,　J3,2　=　12.6　Hz),　1.90　(m,　4H,　H-9’,　H-4-epi-Cap),1.66　(m,　1H,　H-3a-Leu),　1.60　(m,　1H,　H-4-Leu),　1.54　(m,　1H,　H-3b-Leu),　0.94　(d,6H,　H-4-Val,　H-5-Leu,　J　=　6.3　Hz),　0.91　(m,　3H,　H-4-Val),0.86　(d,　3H,H-4-Leu,　J5,4　=　5.3　Hz);　13C　NMR　(D2O－d2,125　MHz)　δ　177.5,　174.9,171.9,　170.9,　166.1,　159.1,　153.9,　151.4,　142.6,109.0,　102.3,　91.9,　84.4,　79.0,75.8,　74.8,　72.5,　71.9,　69.2,　63.6,　59.5,　55.7,52.7,　49.5,　45.8,　42.5,　39.7,　36.0,　35.9,　30.2,　25.2,　24.4,　22.2,　20.6,　20.5,18.7,　16.9;ESIMS-LR　m/z458　[(M+H)2+];　ESIMS-HR　C37H61N11O16の計算値915.9443,　実測値915.4337。
epi-muraymycin　D2　（16）のデータ;　[α]22 D+3.25　(c　0.37,　H2O);　1H　NMR　(D2O－d2,500　MHz)　δ　7.73　(d,　1H,　H-6,　J6-5　=　8.0　Hz),　5.90　(d,　1H,H-5,　J5,6　=　8.0　Hz),　5.84　(s,　1H,　H-1’),　5.21　(s,　1H,　H-1’’),4.62　(s,　1H,　H-5’),　4.43　(s,　1H,　H-2’),　4.35　(m,　3H,　H-3’,4’,　およびH-2-epi-Cap),4.19　(m,　4H,　H-2’’,3’’,4’’およびH-2-Leu),　4.00　(m,　1H,　H-2-Val),　3.98　(s,　1H,　H-6’),3.89　(m,　1H,　H-3-epi-Cap),　3.36　(m,　4H,　H-5’’,　H-5-epi-Cap),　3.20(m,　3H,　H-10’,　H-8’a),　3.17　(m,　1H,　H-8’b),　2.15　(m,　1H,　H-3-Val),　1.92　(m,　3H,H-9’a,　H-4-epi-Cap),　1.84　(m,　1H,
H-9’b),　1.61　(m,　4H,　H-3,　H-4-Leu),0.95　(d,　6H,　H-4-Val,　H-5-Leu,　J　=　8.0　Hz),0.93　(m,　6H,　H-4-Val,H-4-Leu);13C　NMR　(D2O－d2,125　MHz)　δ　177.5,　175.0,　172.3,　170.8,　166.1,　159.2,　153.7,　151.3,　142.6,108.9,　102.2,　91.8,　84.4,　79.1,　75.7,　74.9,　72.6,　71.9,　69.0,　63.5,　59.6,　55.8,52.9,　49.5,　45.2,　42.4,　39.5,　35.7,　35.5,　29.9,　25.0,　24.5,　22.3,　20.6,　20.3,18.7,　17.0;ESIMS-LR　m/z458　[(M+H)2+];　ESIMS-HR　C37H61N11O16の計算値915.9443,　実測値915.4298。
　実施例１５　ペンタデシル　muraymycin　D2（18）およびペンタデシル-epi-muraymycin　D2（19）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　カルボン酸化合物（8-1）(42.7　mg,　0.073　mmol)、ヘキサデカナール(89.8mg,　0.37　mmol)および2,4-ジメトキシベンジルアミン(53.9　μL,　0.37　mmol)　が混合したエタノール(1　mL)溶液を減圧下で濃縮した。この操作を数回繰り返した。この減圧下で濃縮した混合物に、イソニトリル化合物（13）(56.9mg,　0.073　mmol　)のエタノール　(1　mL)溶液を加え、48時間撹拌した。この有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5mm　×2　cm,　66%　酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、化合物（17）(47.6　mg,　0.027　mmol,　37%)を白色泡状物質として得た。テトラヒドロフラン(1mL)―1mol/L　リン酸一ナトリウム水溶液　(500μL)に溶解した化合物（17）(8.7　mg,　0.0056　mmol)に亜鉛　(35.1mg,　0.54　mmol)を加え、48時間処理した。不溶物をセライトにて、ろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を80%　TFA水溶液によって8時間処理した後、減圧下で濃縮した。残渣をHPLC(YMC　J’sphere　ODS　M80,　4.6×150　mm,　0.1%　TFA　66.0%　メタノール-水,　18.2　分-ペンタデシル-epi-muraymycin,0.1%　TFA　68.4%　メタノール-水,　22.3　分-ペンタデシルmuraymycin)で精製し、ペンタデシルmuraymycin　D2　(18)(2.6　mg,　0.0028　mmol,　52%)　およびペンタデシルepi-muraymycin　D2　（19）(2.4mg,　0.0026　mmol,　48%)を白色泡状物質として得た。なお、化合物（18）および化合物（19）については、アルキル鎖の立体構造（α、β）は推定のものであり、詳細なデータに基づきさらにこれを確定することができる。
ペンタデシルmuraymycin　D2　（化合物（18））
[α]22 D　+294.34(c　0.053,　MeOH);1H　NMR　(D2O－d2,　500　MHz)　δ　7.72　(d,　1H,　H-6,　J6-5　=　8.0　Hz),5.89　(d,　1H,　H-5,　J5,6　=　8.0　Hz),　5.82　(s,　1H,　H-1’),　5.21(s,　1H,　H-1’’),　4.61　(d,　1H,　H-5’,　J5’,6’　=　3.5　Hz),　4.45　(t,　1H,　H-2’,　J2’,3’　=　3.7,　J3’,2’　=　3.7　Hz),　4.39　(d,　1H,　H-2-epi-Cap,J2,3　=　7.5　Hz),　4.30　(m,　2H,　H-3’,4’),　4.28　(m,　1H,　H-2-Leu),　4.15　(m,　3H,　H-2’’,3’’4’’),　4.04　(d,　1H,　H-2-Val,　J2,3=　5.2　Hz),　3.97　(s,　1H,　H-6’),　3.90　(dd,　1H,　H-3-epi-Cap,J3,4a　=　6.6,　J3,4b　=　12.3　Hz),　3.35　(m,　2H,H-5-epi-Cap),　3.32　(m,　1H,　H-5’’a),　3.26　(t,　1H,H-10’,　J10’,9’a　=　J10’a,9’b　=　6.0Hz),　3.17　(m,　1H,　H-8’),　3.12　(dd,　1H,　H-5’’b,　J5’’b,4’’　=　8.0,　J5’’b,5’’a　=　13.8　Hz),　2.14　(td,　1H,　H-3-Val,　J3,4a=　3.4,　J3,4b　=　6.3,　J3,2　=　12.6　Hz),　1.90(m,　4H,　H-9’,　H-4-epi-Cap),　1.66　(m,　1H,H-3a-Leu),　1.60　(m,　1H,　H-4-Leu),　1.54　(m,　1H,　H-3b-Leu),　0.94　(d,　6H,　H-4-Val,H-5-Leu,　J　=　6.3　Hz),　0.91　(m,　3H,　H-4-Val),　0.86　(d,　3H,　H-4-Leu,　J5,4=　5.3　Hz);13C　NMR　(D2O－d2,　125　MHz)　δ　177.5,　174.9,　171.9,　170.9,　166.1,　159.1,　153.9,151.4,　142.6,　109.0,　102.3,　91.9,　84.4,　79.0,　75.8,　74.8,　72.5,　71.9,　69.2,　63.6,59.5,　55.7,　52.7,　49.5,　45.8,　42.5,　39.7,　36.0,　35.9,　30.2,　25.2,　24.4,　22.2,20.6,　20.5,　18.7,　16.9;ESIMS-LR　m/z　1071　[(M+H)+];　ESIMS-HR　C48H83N11O16の計算値　1070.2367,　実測値1070.6069。
ペンタデシル-epi-muraymycin　D2（化合物(19)）
[α]22 D　+297.80(c　0.059,　H2O);1H　NMR　(D2O－d2,　500　MHz)　δ　7.73　(d,　1H,　H-6,　J6-5　=　8.0　Hz),5.90　(d,　1H,　H-5,　J5,6　=　8.0　Hz),　5.84　(s,　1H,　H-1’),　5.21(s,　1H,　H-1’’),　4.62　(s,　1H,　H-5’),　4.43　(s,　1H,　H-2’),　4.35　(m,　3H,　H-3’,4’,　H-2-epi-Cap),　4.19　(m,　4H,　H-2’’,3’’,4’’,H-2-Leu),4.00　(m,　1H,　H-2-Val),　3.98　(s,　1H,　H-6’),　3.89　(m,　1H,H-3-epi-Cap),　3.36　(m,　4H,　H-5’’,　H-5-epi-Cap),3.20　(m,　3H,　H-10’,　H-8’a),3.17　(m,　1H,　H-8’b),　2.15　(m,　1H,　H-3-Val),　1.92　(m,3H,　H-9’a,　H-4-epi-Cap),　1.84　(m,　1H,　H-9’b),　1.61　(m,　4H,　H-3,　H-4-Leu),　0.95　(d,　6H,　H-4-Val,　H-5-Leu,　J=　8.0　Hz),　0.93　(m,　6H,　H-4-Val,　H-4-Leu);13C　NMR　(D2O－d2,　125　MHz)　δ　177.5,　175.0,　172.3,　170.8,　166.1,　159.2,　153.7,151.3,　142.6,　108.9,　102.2,　91.8,　84.4,　79.1,　75.7,　74.9,　72.6,　71.9,　69.0,63.5,　59.6,　55.8,　52.9,　49.5,　45.2,　42.4,　39.5,　35.7,　35.5,　29.9,　25.0,　24.5,22.3,　20.6,　20.3,　18.7,　17.0;ESIMS-LR　m/z1071　[(M+H)+];　ESIMS-HR　C48H83N11O16の計算値1070.2367,　実測値1070.6073。
　実施例１６　(2S)メチル2-(3-tert-ブチルバリニロエートウレイド)-5-[3-N-(2’,2’,4’,6’,7’-ペンタメチル-ジヒドロベンゾフラン-5’-スルホニル)]アルギニネート　(化合物（20)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　CH2Cl2(2.0　mL)中の上記出発原料　(43.8　mg,　0.10　mmol)および1,1’-カルボニルビスイミダゾール(21.1　mg,　0.10　mmol)の混合物を室温で10分間処理した。(S)tert-ブチルバリネートをこの混合物にカニューレを介して加え、そして室温で1時間撹拌した。生じた混合物を酢酸エチルと1　mol/L　塩酸で分配した。この有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3×5　cm,　50%　酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、化合物（20）　(40.0mg,　0.063　mmol,　63%)を白色泡状物質として得た。　[α]22 D　2.13　(c　2.75,CHCl3);1H　NMR　(DMSO－d6,　400MHz)　δ　6.69　(br,　1H,　NH-5-Arg),　6.44　(br　d,　1H,　NH-2-Arg,　JNH,2=　8.2　Hz),　6.38　(br,　1H,　NH-グアニジノ),　6.23　(br　d,　1H,　NH-2-Val,　JNH-2=　9.2　Hz),　4.09　(dd,　1H,　H-2-Arg,　J2,NH　=　8.2,　J2,3=　13.5　Hz),　3.92　(dd,　1H,　H-2-Val,　J2,3　=　5.0,　J2,NH=　9.2　Hz),　3.58　(s,　3H,　OMe),　3.02　(dd,　1H,　H-5-Arg,　J5,4　=4.6,　J5a,5b　=　12.8　Hz),　2.95　(s,　2H,　H-3’),　2.46　(s,　3H,　Me-6’),2.41　(s,　3H,　Me-4’),　1.99　(s,　3H,　Me-7’),　1.95　(dt,　1H,　H-3-Val,　J3,4a=　J3,4b　=　6.8,　J3,2　=　13.0　Hz),　1.60　(m,1H,　H-3a-Arg),　1.49　(m,　1H,　H-3b-Arg),　1.42　(m,　8H,　H-4-Arg,　Me-2’),　1.38　(s,9H,　tBu),　0.82　(t,　6H,　H-4-Val,　J4a,3　=　J4b,3=　6.8　Hz);13C　NMR　(DMSO－d6,　100　MHz)δ　173.9,　172.0,　158.0,　157.8,　156.6,　137.8,　131.9,　124.9,　116.8,　86.2,　80.9,58.5,　52.7,　52.2,　43.0,　31.2,　29.8,　28.8,　28.2,　19.5,　18.1,　18.1,　12.8;FABMS-LR　m/z662　[(M+Na)+];　FABMS-HR　C30H49N5NaO8Sの計算値662.7934,　実測値662.3216。
　実施例１７　ウレアジペプチドカルボン酸(化合物(21))の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　化合物(20)　(64.0mg,　0.10　mmol)のテトラヒドロフラン－水　(10:1,　1.1　mL)溶液に水酸化バリウム（Ba(OH)2）八水和物　(31.5　mg,　0.11　mmol)を0℃で加え、0℃で10分、さらに室温で4時間撹拌した。この反応混合物を0.3　mol/L　塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。この有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3×4cm,　13%　メタノール－クロロホルム)で精製し、化合物(21)　(45.5　mg,　0.073　mmol,　73%)を白色泡状物質として得た。[α]22 D　+3.68　(c　1.35,　CHCl3);1H　NMR　(DMSO－d6,　400MHz)　δ　7.17　(br,　1H,　NH-5-Arg),　6.62　(br,　2H,　NH-グアニジノ),　6.34　(brd,　1H,　NH-2-Arg,　JNH-2　=　7.5　Hz),　6.30　(br　d,　1H,NH-2-Val,　JNH-2　=　6.4　Hz),　3.95　(m,　1H,　H-2-Arg),　3.90　(dd,1H,　H-2-Val,　J2,NH　=　6.4,　J2,3　=　8.6　Hz),3.01　(m,　2H,　H-5-Arg),　2.95　(s,　2H,　H-3’),　2.46　(s,　3H,　Me-6’),　2.41　(s,　3H,Me-4’),　1.99　(s,　3H,　Me-7’),　1.94　(dt,　1H,　H-3-Val,　J3,4a　=　J3,4b=　6.9,　J3,2　=8.6　Hz),　1.60　(m,　1H,　H-3a-Arg),　1.45　(m,　1H,H-3b-Arg),　1.39　(s,　6H,　Me-2’),　1.37　(s,　9H,　tBu),　0.83　(t,3H,　H-4a-Val,　J4a,3　=　6.8　Hz),　0.81　(d,　3H,　H-4b-Val,　J4b,3=　6.8　Hz);13C　NMR　(DMSO－d6,　100MHz)　δ　176.0,　172.0,　157.7,　157.6,　156.4,　137.5,　134.5,131.2,　124.5,　116.5,86.5,　80.4,　58.4,　42.7,　30.7,　28.5,　27.9,　25.6,　19.3,　19.2,　17.9,　17.8,　12.5;FABMS-LR　m/z624　[(M－H)-];　FABMS-HR　C29H46N5O8Sの計算値624.7692,　実測値624.3073。
　化合物(21)のL-Argにおけるグアニジノ基上の保護基は、一般合成法Ｅ、実施例１４または１５に記載のいわゆるＵｇｉ反応を行った後、酸性条件下で脱保護することができる。酸性条件としては、例えば、約８０％の含水トリフルオロ酢酸溶液が挙げられる。
　実施例４－２　(4R,　5S)-5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-{2-[S-メチル-　N-(2,2,2-トリクロロエトキシ　-スルホニル)イソチオウレイド]}エチル-2,2-ジオキソ-　1,2,3-オキサチアジナン(化合物（4-2))の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 
　実施例４－１に準じて、化合物（2）　(100　mg,　0.23　mmol)から化合物（4-2）　(120　mg,　84%)を無色シロップ状物質として得た。[α]22 D　-79.8　(c　1.29,　CHCl3);　1H　NMR　(DMSO-d6,　400　MHz)　δ　8.33　(br　d,　1H,　NH-イソチオウレア,　JNH,2′　=　5.6　Hz),　7.43　(br　d,　1H,　NH-3,　JNH,3　=　8.7　Hz),　7.31　(m,　5H,　フェニル),　6.86　(d,　1H,　NH-5)　5.05　(d,　2H,　CH 2 Ph,　J　=　11.6　Hz),　4.65　(s,　2H,　CH 2CCl3),　4.66　(d,　1H,　H-6a,　J6a,6b　=　11.6　Hz),　4.43　(d,　1H,　H-6b,　J6b,6a　=　11.6　Hz),　3.82　(m,　1H,　H-5a),　3.75　(m,　1H,　H-5b),　3.37　(m,　2H,　H-2′),　1.71　(m,　2H,　H-1′);　13C　NMR　(DMSO-d6,　100　MHz)　δ　168.3,　156.4,　137.1,　129.0,　128.5,　128.4,　128.2,　94.8,　79.7,　78.3,　76.5,　66.6,　56.3,　45.4,　40.0,　29.8,　14.9;　FABMS-LR　m/z　610　[(M-H)-];　FABMS-HR　C17H22Cl3N4O8S3の計算値　610.9671,実測値　610.9677。
　実施例５－２　(4R)-4-(2-アセトキシ-1S-ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル-2-N-(2,2,2-トリクロロエトキシスルホニル)　-イミノテトラヒドロピリミジン(化合物（5-2）)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 
　実施例５－１に準じて、化合物（4-2）(88.0　mg,　0.152　mmol)から化合物（5-2）(63.0　mg,　74%)を白色泡状物質として得た。[α]22 D　-5.31　(c　0.52,　CHCl3);　1H　NMR　(DMSO-d6,　400　MHz)　δ　7.87　(br　d,　1H,　NH-1),　7.57　(br　s,　1H,　NH-3),　7.50　(br　d,　1H,　NH-Cbz,　J　=　9.2　Hz),　7.36　(m,　5H,　フェニル),　5.08　(d,　1H,　CH 2 Ph,　J　=　12.4　Hz),　5.02　(d,　1H,　CH 2 Ph,　J　=　12.4　Hz),　4.55　(s,　2H,　CH 2CCl3),　4.16　(dd,　1H,　H-2′a,　J2′a,1′　=　4.0,　J2′a,2′b　=　11.4　Hz),　3.95　(dd,　1H,　H-2′b,　J2′b,1′　=　6.4,　J2′b,2′a　=　11.4　Hz),　3.82　(m,　1H,　H-1),　3.48　(m,　1H,　H-4),　3.19　(m,　2H,　H-6),　1.97　(s,　3H,　OAc),　1.89　(dd,　1H,　H-5a,　J5a,6　=　4.6,　J5a,5b　=　13.2　Hz),　1.65　(dd,　1H,　H-5b,　J5b,6　=　5.0,　J5b,5a　=　13.2　Hz);　13C　NMR　(DMSO-d6,　100　MHz)　δ　170.4,　156.4,　154.0,　137.1,　128.5,　128.0,　127.9,　95.0,　77.3,　65.8,　63.0,　53.0,　49.8,　37.2,　22.2,　20.8;　FABMS-LR　m/z　545　[(M+H)+];　FABMS-HR　C18H24Cl3N4O7Sの計算値　545.0431,　実測値　545.0430。
　実施例６－２　(4R)-4-(1S-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ)エチル-2-N-(2,2,2-トリクロロエトキシスルホニル)イミノテトラヒドロピリミジン(化合物（6-2）)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 
　実施例６－１に準じて、化合物（5-2）(450　mg,　0.827　mmol)から化合物（6-2）(415　mg,　定量的収率)を白色泡状物質として得た。[α]22 D　-0.68　(c　1.18,　MeOH);　1H　NMR　(DMSO-d6,　500　MHz)　δ　7.85　(br　s,　1H,　NH-1),　7.48　(br　s,　1H,　NH-3),　7.36　(m,　5H,　フェニル),　7.17　(br　d,　1H,　NH-Cbz,　JNH-Cbz,1′　=　7.4　Hz),　5.02　(s,　2H,　CH 2 Ph),　4.91　(br　s,　1H,　OH),　4.58　(s,　2H,　CH 2CCl3),　3.52　(m,　2H,　H-4　および　H-1′),　3.47　(m,　2H,　H-6),　1.89　(m,　1H,　H-5a),　1.66　(m,　1H,　H-5b);　13C　NMR　(DMSO-d6,　125　MHz)　δ　156.4,　154.1,　137.1,　128.6,　128.0,　127.9,　95.0,　77.3,　65.8,　61.2,　55.5,　50.4,　37.3,　22.6;　FABMS-LR　m/z　503　[(M+H)+];　FABMS-HR　C16H22Cl3N4O6Sの計算値　503.0326,　実測値　503.0314。
　実施例８－２　(4R)-4-[1S-(3-tert-ブチルバリニロエートウレイド)-2-ヒドロキシ]エチル-2-N-(2,2,2-トリクロロエトキシスルホニル)イミノテトラヒドロピリミジン(化合物（7-2）)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 
　実施例８－１に準じて、化合物（6-2）(450　mg,　0.827　mmol)から化合物（7-2）(292　mg,　62%)を白色泡状物質として得た。[α]22 D　-2.45　(c　0.52,　MeCN);　1H　NMR　(DMSO-d6,　400　MHz)　δ　7.76　(br　s,　1H,　NH-1),　7.61　(br　s,　1H,　NH-3),　6.45　(br　d,　1H,　NH-Val,　J　=　10.5　Hz),　6.23　(br　d,　1H,　NH-1′,　J　=　9.0　Hz),　5.13　(br　t,　1H,　OH,　J　=　4.6　Hz),　4.56　(d,　2H,　CH 2CCl3,　J　=　11.4　Hz),　3.93　(dd,　1H,　H-2-Val,　J2,3　=　5.9,　J2,NH　=　10.5　Hz),　3.68　(ddd,　1H,　H-4,　J4,1′　=　8.7,　J4,5　=　4.6,　J4,NH　=　9.0　Hz),　3.56　(m,　2H,　H-1′　および　H-2′a),　3.44　(dt,　1H,　H-2′b,　J2′b,OH　=　4.6,　J2′b,1′　=　J2′b,2′a　=　10.6　Hz),　3.26　(m,　1H,　H-6a),　3.16　(m,　1H,　H-6b),　1.95　(dd,　1H,　H-3-Val,　J3,2　=　5.9,　J3,4　=　14.3　Hz),　1.82　(d,　1H,　H-5a,　J5a,4　=　4.6　Hz),　1.58　(m,　1H,　5b),　1.39　(s,　9H,　tBu),　0.84　(d,　3H,　H-4a-Val,　J4a,3　=　14.3　Hz),　0.83　(d,　3H,　H-4b-Val,　J4b,3　=　14.3　Hz);　13C　NMR　(DMSO-d6,　100　MHz)　δ　171.9,　158.2,　154.4,　95.1,　80.5,　77.3,　62.3,　58.5,　52.6,　52.1,　37.9,　30.8,　27.9,　23.2,　19.3,　17.9;　FABMS-LR　m/z　590　[(M+Na)+];　FABMS-HR　C18H32Cl3N5NaO7S　590.0986の計算値,　実測値　590.1011。
　実施例９－２　ウレアジペプチドカルボン酸(化合物（8-2）)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　実施例９－１に準じて、化合物（7-2）(129　mg,　0.212　mmol)から化合物（8-2）(140　mg,　82%)を白色泡状物質として得た。[α]22 D　+1.66　(c　1.38,　CHCl3);　1H　NMR　(CD3OD,　500　MHz)　δ　7.71　(m,　4H,　フェニル),　7.47　(m,　6H,　フェニル),　6.60　(br　d,　1H,　NH-Val,　JNH,2　=　9.2　Hz),　6.52　(br　d,　1H,　NH-Cpm,　JNH,1′　=　9.2　Hz),　4.60　(s,　2H,　CH 2 CCl3),　4.15　(dd,　1H,　H-2-Val,　J2,3　=　5.2,　J2,NH　=　9.2　Hz),　3.91　(m,　1H,　H-1′-Cpm),　3.81　(d,　2H,　H-2′-Cpm,　J2′,1′　=　4.0　Hz),　3.77　(dt,　1H,　H-4-Cpm,　J4,5a　=　J4,5b　=　4.6,　J4,1′　=　9.8　Hz　),　3.42　(dt,　1H,　H-6a-Cpm,　J6a,5a　=　J6a,6b　=　4.6,　J6a,6b　=　8.1　Hz),　3.29　(m,　1H,　H-6b),　2.14　(dt,　1H,　H-3-Val,　J3,2　=　5.2,　J3,4a　=　J3,4b　=　6.8　Hz),　1.91　(m,　1H,　H-5a-Cpm),　1.76　(m,　1H,　H-5b-Cpm),　1.51　(s,　9H,　OtBu),　1.22　(s,　9H,　SitBu),　1.00　(d,　3H,　H-4a-Val,　J4a,3　=　6.8　Hz),　0.97　(d,　3H,　H-4b-Val,　J4b,3　=　6.8　Hz);　13C　NMR　(CD3OD,　125　MHz)　δ　172.0,　159.1,　154.8,　135.3,　132.6,　132.5,　130.0,　129.8,　127.8,　127.7,　94.6,　81.3,　77.8,　64.5,　58.8,　53.4,　51.5,　37.7,　31.0,　27.1,　26.1,　23.1,　18.8,　18.4,　16.7;　FABMS-LR　m/z　806　[(M+H)+];　FABMS-HR　C34H51Cl3N5O7SSiの計算値806.2344,　実測値　806.2324。
　実施例１６－２　(2S)-　{[2S-3-(tert-ブトキシカルボニル-2-メチルプロピル)カルバモイル]-5-[3-N-(2′,2′,4′,6′,7′-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5′-スルファモイル)]}アルギニンメチルエステル（化合物（20））の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 
　5-[3-N-(2′,2′,4′,6′,7′-ペンタメチルジヒドロべンゾフラン-5′-スルホニル)]}アルギニンメチルエステル　(43.8　mg,　0.10　mmol)の塩化メチレン溶液　(2.0　mL)　に1,1′-カルボニルイミダゾール　(21.1　mg,　0.10　mmol)を加えて室温で　10分間撹拌した.　(S)　バリンtert-ブチルエステル（17.3　mg,　0.10　mmol）　の塩化メチレン溶液　(1.0　mL)　をカニューレで滴下後、反応混合液を室温で1時間撹拌し、AcOEtと1　mol/L　aq.　HClで分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3×5　cm,　50%　AcOEt－ヘキサン)で精製し、化合物（20）(40.0　mg,　63%)を白色泡状物質として得た。[α]22 D　+2.13　(c　2.75,　CHCl3);　1H　NMR　(DMSO-d6,　400　MHz)　δ　6.69　(br　s,　1H,　NH-5-Arg),　6.44　(br　d,　1H,　NH-2-Arg,　JNH,2　=　8.2　Hz),　6.38　(br　s,　1H,　NH-グアニジノ),　6.23　(br　d,　1H,　NH-2-Val,　JNH-2　=　9.2　Hz),　4.09　(dd,　1H,　H-2-Arg,　J2,NH　=　8.2,　J2,3　=　13.5　Hz),　3.92　(dd,　1H,　H-2-Val,　J2,3　=　5.0,　J2,NH　=　9.2　Hz),　3.58　(s,　3H,　OMe),　3.02　(dd,　1H,　H-5-Arg,　J5,4　=　4.6,　J5a,5b　=　12.8　Hz),　2.95　(s,　2H,　H-3′),　2.46　(s,　3H,　Me-6′),　2.41　(s,　3H,　Me-4′),　1.99　(s,　3H,　Me-7′),　1.95　(dt,　1H,　H-3-Val,　J3,4a　=　J3,4b　=　6.8,　J3,2　=　13.0　Hz),　1.60　(m,　1H,　H-3a-Arg),　1.49　(m,　1H,　H-3b-Arg),　1.42　(m,　8H,　H-4-Arg,　Me-2′),　1.38　(s,　9H,　tBu),　0.82　(t,　6H,　H-4-Val,　J4a,3　=　J4b,3　=　6.8　Hz);　13C　NMR　(DMSO-d6,　100　MHz)　δ　173.9,　172.0,　158.0,　157.8,　156.6,　137.8,　131.9,　124.9,　116.8,　86.2,　80.9,　58.5,　52.7,　52.2,　43.0,　31.2,　29.8,　28.8,　28.2,　19.5,　18.1,　18.1,　12.8;　FABMS-LR　m/z　662　[(M+Na)+];　FABMS-HR　C30H49N5NaO8Sの計算値662.3200,　実測値　662.3216。
　実施例１７－２　ウレアジペプチドカルボン酸(化合物（21）)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　化合物（20）　(64.0　mg,　0.10　mmol)の　テトラヒドロフラン-水混合液　(10:1,　1.1　mL)に溶解し、0　°Cで水酸化バリウム８水和物　(31.5　mg,　0.11　mmol)を加えて10分間撹拌した。さらに室温で4時間撹拌した後、反応混合液を0.3　mol/L　塩酸にあけ、AcOEtで抽出した.　有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3×4　cm,　13%　メタノール－クロロホルム)で精製し、化合物（21）(45.5　mg,　73%)を白色泡状物質として得た。[α]22 D　+3.68　(c　1.35,　CHCl3);　1H　NMR　(DMSO-d6,　400　MHz)　δ　7.17　(br　s,　1H,　NH-5-Arg),　6.62　(br　s,　2H,　NH-グアニジノ),　6.34　(br　d,　1H,　NH-2-Arg,　JNH-2　=　7.5　Hz),　6.30　(br　d,　1H,　NH-2-Val,　JNH-2　=　6.4　Hz),　3.95　(m,　1H,　H-2-Arg),　3.90　(dd,　1H,　H-2-Val,　J2,NH　=　6.4,　J2,3　=　8.6　Hz),　3.01　(m,　2H,　H-5-Arg),　2.95　(s,　2H,　H-3′),　2.46　(s,　3H,　Me-6′),　2.41　(s,　3H,　Me-4′),　1.99　(s,　3H,　Me-7′),　1.94　(dt,　1H,　H-3-Val,　J3,4a　=　J3,4b　=　6.9,　J3,2　=　8.6　Hz),　1.60　(m,　1H,　H-3a-Arg),　1.45　(m,　1H,　H-3b-Arg),　1.39　(s,　6H,　Me-2′),　1.37　(s,　9H,　tBu),　0.83　(d,　3H,　H-4a-Val,　J4a,3　=　6.8　Hz),　0.81　(d,　3H,　H-4b-Val,　J4b,3　=　6.8　Hz);　13C　NMR　(DMSO-d6,　100　MHz)　δ　176.0,　172.0,　157.7,　157.6,　156.4,　137.5,　134.5,131.2,　124.5,　116.5,　86.5,　80.4,　58.4,　42.7,　30.7,　28.5,　27.9,　25.6,　19.3,　19.2,　17.9,　17.8,　12.5;　FABMS-LR　m/z　624　[(M-H)-];　FABMS-HR　C29H46N5O8Sの計算値　624.3224,　実測値　624.3073。
　実施例１８　ウレアジペプチドカルボン酸(化合物（22）)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　(S)-バリンtert-ブチルエステル塩酸塩(1.57　g,　7.5　mmol)とN-メチルモルホリン(2.75　mL,　25.0　mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50　mL)にトリホスゲン(740　mg,　2.5　mmol)を加え、0　°Cで1時間撹拌した.　N-δ-Boc　オルニチン(1.16　g,　5.0　mmol)のDMF溶液　(20　mL)をカニューレで滴下し、反応混合液をさらに室温で12時間撹拌した.氷を加えて反応を停止し、混合液を1　mol/L　塩酸にあけ、AcOEtで抽出した.　有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5×10　cm,　50%　AcOEt－ヘキサン)で精製し、化合物（22）(2.0　g,　93%)を白色泡状物質として得た。　[α]19 D　+3.8　(c　1.31,　MeOH);　1H　NMR　(CD3OD,　500　MHz)　δ　4.29　(dd,　1H,　H-2-Orn,　J2,3a　=　5.2,　J2,3b　=　8.0　Hz),　4.10　(d,　1H,　H-2-Val,　J2,3　=　5.2　Hz),　3.09　(t,　1H,　H-5-Orn,　J5,4a　=　J54b　=　6.9　Hz),　1.84　(m,　1H,　H-3a-Orn),　1.68　(m,　1H,　H-3b),　1.58　(m,　2H,　H-4-Orn),　1.50　(s,　9H,　tBu),　1.46　(s,　9H,　tBu),　1.00　(d,　3H,　H-4a-Val,　J4a,3　=　6.9　Hz),　0.95　(d,　3H,　H-4b-Val,　J4b,3　=　6.9　Hz);　13C　NMR　(CD3OD,　125　MHz)　δ　175.0,　172.1,　159.0,　157.2,　81.2,　78.6,　58.6,　52.6,　39.6,　30.9,　29.7,　27.5,　27.0,　25.9,　18.3,　16.6;　ESIMS-LR　m/z　454　[(M+Na)+];　ESIMS-HR　C20H37N3O7Naの計算値　454.2529,　実測値　454.2530。
　実施例１９　(4S)-4-(1S-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1-カルボキシ)メチル-2-(2,2,2-トリクロロエトキシスルホニル)イミノテトラヒドロピリミジン(化合物（24）)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 
　化合物（23）(252　mg,　0.50　mmol)と2,2,6,6-テトラメチル－１-ピペリジニルオキシラジカル（７.8　mg,　0.05　mmol)をアセトニトリル　(2.5　mL)と　pH　6.7　リン酸緩衝液　(1.5　mL)の混合液に溶解し、NaClO2　(143　mg,　0.15　mmol)と5%　NaClO　水溶液(2.14　mL,　0.15　mmol)を加えて、室温で30分間撹拌した.反応混合液をAcOEtと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で分配した後、有機層を1　mol/L　塩酸と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチルからトリチュレーションすることで、化合物（24）(250　mg,　定量的収率)を白色固体として得た。[α]21 D　+10.8　(c　1.4,　CHCl3);　1H　NMR　(CD3OD,　500　MHz)　δ　7.39　(m,　5H,　フェニル),　5.13　(s,　2H,　CH 2CCl3),　4.64　(s,　2H,　CH 2Ph),　4.14　(d,　1H,　H-1′,　J1′,4　=　7.4　Hz),　3.78　(m,　1H,　H-4),　3.45　(m,　1H,　H-6a),　3.28　(m,　1H,　H-6b),　1.96　(m,　1H,　H-5a),　1.73　(m,　1H,　H-5b);　13C　NMR　(CD3OD,　125　MHz)　δ　171.7,　157.5,　154.5,　136.7,　128.2,　127.8,　127.6,　94.5,　77.8,　66.7,　56.3,　51.0,　37.1,　21.3;　ESIMS-LR　m/z　514　[(M-H)-];　ESIMS-HR　C16H18Cl3N4O7Sの計算値　514.9967,　実測値　514.9967。
　実施例２０　8-(4-ビフェニル-4-イル)オクタノール（化合物（25））の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　4-ビニルビフェニル(1.0　g,　5.56　mmol)、7-オクテン-1-オール　(5.0　mL,　33　mmol)、Grubbs第２世代触媒　(235　mg,　0.028　mmol)の塩化メチレン溶液(60　mL)を40　°Cで8時間加熱撹拌した.　反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10×10　cm,　50%　AcOEt－ヘキサン)で精製し、オレフィン体(1.2　g,　4.28　mmol)を白色固体として得た。1H　NMR　(CDCl3,　500　MHz)　δ　9.84　(s,　1H,　ホルミル),　7.48　(d,　4H,　H-2,　3,　5　および　H-6-ビフェニル),　7.23　(d,　2H,　H-2′-ビフェニル　および　H-6′-ビフェニル,　J　=　10.3　Hz),　6.94　(d,　2H,　H-3-ビフェニル　および　H-5-ビフェニル,　J　=　10.3　Hz),　3.99　(t,　2H,　OCH 2CH2CH2CH3,　J　=　8.8　Hz),　2.98　(t,　2H,　H-4,　J　=　9.5　Hz),　2.82　(t,　2H,　H-2,　J　=　9.8),　1.78　(m,　2H,　OCH2CH 2CH2CH3),　1.51　(m,　4H,　H-3　および　OCH2CH2CH 2CH3),　0.98　(t,　3H,　OCH2CH2CH2CH 3,　J　=　9.7　Hz)このオレフィン体とパラジウム炭素(400　mg)をメタノール(100　mL)に懸濁液を水素雰囲気化、室温で6時間激しく撹拌した。不溶物をセライトを通してろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10×5　cm,　11%　AcOEt－ヘキサン)で精製し、化合物（25）(1.22　g,　77%)を白色固体として得た。1H　NMR　(CDCl3,　500　MHz)　δ　7.58　(d,　2H,　H-2-ビフェニル　および　H-6-ビフェニル,　J　=　7.5　Hz),　7.51　(d,　2H,　H-3-ビフェニル　および　H-5-ビフェニル,　J　=　8.6　Hz),　7.42　(t,　2H,　H-3′-ビフェニル　および　H-5′-ビフェニル,　J　=　7.5　Hz),　7.32　(t,　1H,　H-4′-ビフェニル,　J　=　7.5　Hz),　7.25　(m,　2H,　H-2′-ビフェニル　および　H-6′-ビフェニル),　3.64　(t,　2H,　H-1,　J1a,1b　=　J1,2　=　6.3　Hz),　2.64　(t,　2H,　H-8,　J8,7　=　J8a,8b　=　8.0　Hz),　1.65　(m,　2H,　H-2),　1.55　(m,　2H,　H-7),　1.35　(m,　8H,　H-3,　H-4,　H-5　および　H-6);　13C　NMR　(CDCl3,　100　MHz)　δ　142.1,　141.3,　138.6,　128.9,　128.8,　128.1,　63.2,　35.7,　32.9,　31.6,　29.6,　29.4,　25.8;　EIMS-LR　m/z　282　[M+];　EIMS-HR　C20H26O1の計算値　282.1983,　実測値　282.1985。
　実施例２１　8-(ビフェニル-4-イル)オクタナール（化合物（26））の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　化合物（25）　(84.6　mg,　0.30　mmol)とトリエチルアミン(167　mL,　1.20　mmol)をジメチルスルホキシド(1.5　mL)と塩化メチレン　(1.5　mL)に溶解し、三酸化硫黄ピリジン複合体(95.5　mg,　0.6　mmol)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、1　mol/L　塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し化合物（26）(85.0　mg,　定量的収率)　を白色固体として得た。本化合物は精製することなく、次の反応に用いた。1H　NMR　(CDCl3,　500　MHz)　δ　7.59　(d,　2H,　H-2′-ビフェニル　および　H-6′-ビフェニル,　J　=　6.9　Hz),　7.53　(d,　2H,　H-3-ビフェニル　および　H-5-ビフェニル,　J　=　8.6　Hz),　7.42　(m,　4H,　H-2,　6,　3′and　H-　5′-ビフェニル),　7.32　(t,　1H,　H-4′-ビフェニル,　J　=　7.5　Hz),　6.42　(d,　1H,　H-8,　J　=　15.4　Hz),　6.26　(d,　1H,　H-7,　J　=　6.9,　15.4　Hz),　3.65　(m,　2H,　H-1),　2.23　(m,　2H,　H-6),　1.60　(m,　2H,　H-2),　1.50　(m,　2H,　H-5),　1.40　(m,　4H,　H-4　および　H-5)。
　実施例２２　エチル3-(4′-ブトキシビフェニル-4-イル)プロパノエート（化合物（27））の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　60%水素化ナトリウム(234　mg,　5.8　mmol)をテトラヒドロフラン(20　mL)に懸濁し、ジエチル　ジエトキシカルボニルメチルホスホナート(1.17　mL,　5.8　mmol)　を0　°Cで加え、30分間撹拌した.この混合液に、4′-ブトキシビフェニル-4-カルバアルデヒド　(990　mg,　3.9　mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30　mL)を0　°Cで10分間かけて滴下し、24時間撹拌した.　混合液を1　mol/L　塩酸にあけ、AcOEtで抽出した.　有機層を飽和炭水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(100　mL)に溶解し、パラジウム炭素(400　mg)を加え、水素雰囲気化、室温で30分間激しく撹拌した。不溶物をセライトを通してろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10×5　cm,　11%　AcOEt－ヘキサン)で精製し、化合物（27）(1.1　g,　83%)を白色固体として得た.　1H　NMR　(CDCl3,　500　MHz)　δ　7.47　(m,　4H,　H-2,　3,　5　および　H-6-ビフェニル),　7.24　(m,　2H,　H-2′-ビフェニル　および　H-6′-ビフェニル),　6.93　(m,　2H,　H-3′-ビフェニル　および　H-5′-ビフェニル),　4.14　(m,　2H,　CO2CH 2CH3),　3.97　(m,　2H,　OCH 2CH2CH2CH3),　2.95　(m,　2H,　H-4),　2.63　(m,　2H,　H-2),　1.77　(m,　2H,　OCH2CH 2CH2CH3),　1.49　(m,　2H,　H-3),　1.33　(m,　2H,　OCH2CH2CH 2CH3),　1.24　(m,　3H,　CO2CH2CH 3),　0.98　(dd,　3H,　OCH2CH2CH2CH 3,J　=　6.9,　12.1　Hz);　13C　NMR　(CDCl3,　125　MHz)　δ　173.0,　158.7,　139.0,　133.3,　128.8,　128.0,　126.8,　114.8,　67.8,　60.5,　36.0,　31.4,　30.7,　19.4,　16.4,　14.3,　14.0;　EIMS-LR　m/z　326　[M+];　EIMS-HR　C21H26O3の計算値　326.1882,　実測値　326.1882。
　実施例２３　3-(4′-ブトキシビフェニル-4-イル)プロパナール（化合物（28））の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　化合物（27）(97.8　mg,　0.3　mmol)を塩化メチレン(3　mL)に溶解し、1　mol/L　水素化イソブチルアルミニウムのトルエン溶液(300　μL,　0.3　mmol)を-78　°Cで滴下し、1時間撹拌した.反応をメタノール　(1　mL)を加えて停止した後、反応混合液をAcOEtと0.3　mol/L　塩酸で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することで、化合物（28）(84.6　mg,　定量的収率)を白色泡状物質として得た。1H　NMR　(CDCl3,　500　MHz)　δ　9.84　(s,　1H,　ホルミル),　7.48　(d,　4H,　H-2,　3,　5　および　H-6-ビフェニル),　7.23　(d,　2H,　H-2′-ビフェニル　および　H-6′-ビフェニル,　J　=　10.3　Hz),　6.94　(d,　2H,　H-3-ビフェニル　および　H-5-ビフェニル,　J　=　10.3　Hz),　3.99　(t,　2H,　OCH 2CH2CH2CH3,　J　=　8.8　Hz),　2.98　(t,　2H,　H-4,　J　=　9.5　Hz),　2.82　(t,　2H,　H-2,　J　=　9.8),　1.78　(m,　2H,　OCH2CH 2CH2CH3),　1.51　(m,　4H,　H-3　および　OCH2CH2CH 2CH3),　0.98　(t,　3H,　OCH2CH2CH2CH 3,　J　=　9.7　Hz)。
　実施例２４　4′-ヘキシルオキシビフェニル-4-カルバアルデヒド（化合物（29））の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　4′-ヘキシルオキシビフェニル-4-カルボン酸(1.0　g,　3.36　mmol)のテトラヒドロフラン溶液(40　mL)に1mol/L　ボラン-テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液　(8.4　mL)を0　°Cにて加え、8時間撹拌した.メタノール(10　mL)を注意深く加えて反応を停止した後、混合液を減圧下で濃縮した。残渣をAcOEtと1　mol/L　塩酸で分配した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して得られる粗アルコール体を塩化メチレン(32　mL)に溶解し、2酸化マンガン　(3.64　g,　64　mmol)を加えて、室温で8時間撹拌した。不溶物をセライトを通してろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5×10　cm,　12%　AcOEt－ヘキサン)で精製し、化合物（29）(3.64　g,　定量的収率)を白色固体として得た.　1H　NMR　(CDCl3,　500　MHz)　δ　10.0　(s,　1H,　ホルミル),　7.91　(d,　2H,　H-3　および　H-5-ビフェニル,　J　=　8.6　Hz),　7.72　(d,　2H,　H-2　および　H-6-ビフェニル),　7.57　(d,　2H,　H-2′-ビフェニル　および　H-6′-ビフェニル,　J　=　6.8　Hz),　6.99　(d,　2H,　H-3′-ビフェニル　および　H-5′-ビフェニル,　J　=　6.8　Hz),　4.00　(t,　2H,　OCH 2CH2CH2CH2CH2CH3,　J　=　6.8　Hz),　1.81　(dt,　2H,　OCH2CH 2CH2CH2CH2CH3,　J　=　6.8,　14.3　Hz),　1.48　(m,　2H,　OCH2CH2CH 2CH2CH2CH3,　J　=　6.8　Hz),　1.35　(m,　4H,　OCH2CH2CH2CH 2CH 2CH3),　0.91　(t,　3H,　OCH2CH2CH2CH2CH2CH 3,　J　=　6.8　Hz);　13C　NMR　(CDCl3,　125　MHz)　δ　191.9,　159.8,　146.9,　134.7,　131.8,　130.4,　128.5,　127.0,　115.1,　68.2,　31.7,　29.3,　25.9,　22.7,　14.2;　ESIMS-LR　m/z　305　[(M　+　Na)+]。
　実施例１４－２　化合物（18）と化合物（19）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　実施例６－１に準じて、化合物（8-1）(42.7　mg,　0.073　mmol)、化合物（13）(56.9　mg,　0.073　mmol)、ヘキサデカナール（89.8　mg,　0.37　mmol）、2,4-ジメトキシベンジルアミン（53.9　μL,　0.37　mmol）から化合物（18）(1.5　mg,　35%)　および　化合物（19）(1.5　mg,　35%)を白色泡状物質として得た。化合物（18）のデータ;[α]22 D　+294.3　(c　0.053,　MeOH);　1H　NMR　(CD3ODを含むD2O,　500　MHz)　δ　7.78　(br　s,　1H,　H-6),　5.91　(br　s,　1H,　H-5),　5.85　(br　s,　1H,　H-1′),　5.25　(br　s,　1H,　H-1′′),　4.65　(br　s,　1H,　H-5′),　4.44　(br　s,　H,　H-2′,　H-2-epi-Cpm),　4.35　(m,　2H,　H-3′　および　4′),　4.20　(m,　4H,　H-2′′,　3′′,　4′′　および　　CHCH2(CH2)13CH3),　4.09　(br　s,　1H,　H-2-Val),　3.01　(m,　2H,　H-6′　および　H-3-epi-Cpm),　3.37　(m,　4H,　H-10′　および　H-5-　epi-Cpm),　3.23　(m,　4H,　H-8′　および　5′′),　2.17　(m,　1H,　H-3-Val),　2.00　(m,　4H,　H-9′　および　H-4-epi-Cpm),　1.72　(m,　2H,　-CHCH 2(CH2)13CH3),　1.26　(m,　26H,　-CHCH2(CH 2)13CH3),　0.97　(m,　3H,　H-4-Val),　0.93　(br　s,　3H,　H-4-Val),　0.86　(s,　3H,　-CHCH2(CH2)13CH 3);　13C　NMR　(D2O-d2,　125　MHz)　δ　177.2,　172.2,　166.6,　159.8,　154.9,　152.1,　143.2,　141.9,　109.8,　103.1,　92.6,　85.5,　80.4,　76.8,　75.8,　73.7,　72.8,　70.2,　64.9,　59.7,　56.7,　55.1,　47.6,　47.0,　43.4,　37.1,　32.8,　30.7,　30.6,　30.3,　26.6,　23.5,　20.0,　18.1,　14.7,　9.13;　ESIMS-LR　m/z　1071　[(M+H)+];　ESIMS-HR　C48H84N11O16の計算値　1070.6098,　実測値　1070.6069.　化合物（19）のデータ;　[α]22 D　+297.8　(c　0.059,　MeOH);　1H　NMR　(D2O,　600　MHz)　δ　7.90　(br　s,　1H,　H-6),　6.04　(br　s,　1H,　H-5),　6.00　(br　s,　1H,　H-1′),　5.38　(br　s,　1H,　H-1′′),　4.80　(br　s,　1H,　H-5′),　4.68　(br　s,　1H,　H-2′),　4.49　(m,　3H,　H-3′,4′　および　H-2-epi-Cpm),　4.33　(m,　4H,　H-2′′,　3′′,　4′′　および　CHCH2(CH2)13CH3),　4.16　(br　s,　1H,　H-2-Val),　4.00　(m,　2H,　H-6′　および　H-3-epi-Cpm),　3.52　(m,　4H,　H-10′　および　H-5-epi-Cpm),　3.37　(m,　4H,　H-8′　および　H-5′′),　2.29　(m,　1H,　H-3-Val),　2.10　(m,　4H,　H-9′　および　H-4-epi-Cpm),　1.80　(m,　2H,　-CHCH 2(CH2)13CH3),　1.37　(m,　26H,　-CHCH2(CH 2)13CH3),　1.08　(br　s,　3H,　H-4-Val),　1.03　(br　s,　3H,　H-4-Val),　0.98　(s,　3H,　-CHCH2(CH2)13CH 3);　13C　NMR　(CD3ODを含むD2O,　150　MHz)　δ　177.8,　173.9,　167.2,　160.4,　155.5,　152.6,　143.8,　142.5,　110.4,　103.7,　93.2,　86.1,　80.6,　77.4,　76.4,　74.3,　73.4,　70.7,　65.5,　60.2,　57.3,　55.7,　48.2,　47.6,　43.9,　37.7,　33.4,　31.3,　31.2,　30.9,　27.2,　24.0,　20.6,　18.7,　15.3,　9.7;　ESIMS-LR　m/z　1070　[(M+H)+];　ESIMS-HR　C48H84N11O16の計算値　1070.6098,　実測値　1070.6073。
　実施例１４－３　化合物（30）と化合物（31）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　実施例６－１に準じて、化合物（8-2）(113　mg,　0.194　mmol)、化合物（13）(150　mg,　0.194　mmol)、ヘキサデカナール（46.6　mg,　0.194　mmol）、2,4-ジメトキシベンジルアミン（29.1　μL,　0.194　mmol）をエタノール（2　mL）中、50　°Cにて反応することで、化合物（30）(33.0　mg,　17%)　および　化合物（31）(33.0　mg,　17%)を白色泡状物質として得た。化合物（30）のデータ：1H　NMR　(CD3OD,　500　MHz)　δ　7.64　(d,　1H,　H-6,　J6,5　=　8.0　Hz),　5.76　(d,　1H,　H-1′,　J1′,2′　=　2.9　Hz),　5.70　(d,　1H,　H-5,　J5,6　=　8.0　Hz),　5.18　(s,　1H,　H-1′′),　4.57　(d,　1H,　H-5′,　J5′,4′　=　5.2　Hz),　4.39　(d,　1H,　H-2-epi-Cpm,　J2,3　=　4.6　Hz),　4.29　(m,　2H,　H-2′　および　H-4′),　4.20　(m,　2H,　H-3′　および　-CHCH2(CH2)13CH3),　4.14　(d,　1H,　H-2-Val,　J2,3　=　4.6　Hz),　4.07　(m,　2H,　H-3′′　および　H-4′′),　4.03　(s,　1H,　H-2′′),　3.94　(s,　1H,　H-6′),　3.78　(dt,　1H,　H-3-epi-Cpm,　J3,2　=　4.6,　J3,4a　=　J3,4b　=　9.2　Hz),　3.42　(m,　2H,　H-5-epi-Cpm),　3.29-3.18　(m,　5H,　H-8′a,　10′　および　H-5′′),　3.04　(m,　1H,　H-8′b),　2.17　(dt,　1H,　H-3-Va,　J3,4a　=　J3,4b　=　6.9,　J3,2　=　12.0　Hz),　2.00　(m,　1H,　H-4a-epi-Cpm),　1.91　(m,　1H,　H-4b-epi-Cpm),　1.84　(m,　3H,　H-9′a　および　-CHCH 2(CH2)13CH3),　1.64　(m,　1H,　H-9′b),　1.26　(m,　26H,　-CHCH2(CH 2)13CH3),　0.97　(d,　3H,　H-4a-Val,　J4a,3　=　6.9　Hz),　0.93　(d,　3H,　H-4b-Val,　J4b,3　=　6.9　Hz),　0.87　(t,　3H,　-CHCH2(CH2)13CH 3,　J　=　6.9　Hz);　13C　NMR　(CD3OD,　125　MHz)　δ　174.8,　173.9,　170.9,　170.3,　164.7,　159.1,　154.6,　150.7,　142.0,　108.7,　101.8,　92.7,　84.1,　79.0,　76.3,　75.1,　74.5,　73.0　72.6,　69.9,　63.5,　58.4,　55.8,　54.0,　51.1,　45.3,　42.7,　36.7,　35.3,　36.7,　35.3,　31.7,　31.4,　30.3,　29.5,　29.3,　29.1,　29.0,　26.0,　25.8,　22.9,　22.4,　18.4,　16.7,　13.1;　ESIMS-LR　m/z　1068　[(M-H)-];　ESIMS-HR　C48H82N11O16の計算値　1068.5947,　実測値　1068.5957.　化合物（31）のデータ;　1H　NMR　(CD3OD,　500　MHz)　δ　7.64　(d,　1H,　H-6,　J6,5　=　8.0　Hz),　5.74　(d,　1H,　H-1′,　J1′,2′　=　2.3　Hz),　5.73　(d,　1H,　H-5,　J5,6　=　8.0　Hz),　5.18　(s,　1H,　H-1′′),　4.57　(d,　1H,　H-5′,　J5′,4′　=　5.7　Hz),　4.44　(d,　1H,　H-2-epi-Cpm,　J2,3　=　5.7　Hz),　4.31　(dd,　1H,　H-4′,　J4′,　3′　=　2.4,　J4′,　5′　=　5.7　Hz),　4.28　(dd,　1H,　H-2′,　J2′,1′　=　2.3　J2′,3′　=　5.8　Hz),　4.23　(d,　1H,　H-3′,　J3′,　2′　=　5.8　Hz),　4.18　(d,　1H,　H-2-Val,　J2,　′　=　4.6　Hz),　4.16　(m,　1H,　-CHCH2(CH2)13CH3),　4.06　(2H,　H-2′′　および　H-4′′),　4.01　(s,　1H,　H-3′′),　3.99　(s,　1H,　H-6′),　3.79　(dt,　1H,　H-3-epi-Cpm,　J3,2　=　J3,4a　=　5.7,　J3,4b　=　8.6　Hz),　3.43　(m,　1H,　H-10′a),　3.32　(m,　3H,　H-10′b　および　H-5-epi-Cpm),　3.25-3.18　(m,　3H,　H-8′a　および　H-5′′),　3.06　(m,　1H,　H-8′b),　2.17　(dt,　1H,　H-3-Va,　J3,2　=　4.6,　J3,4a　=　J3,4b　=　6.8　Hz),　2.05　(m,　1H,　H-4a-epi-Cpm),　1.88　(m,　3H,　H-9′　および　H-4b-epi-Cpm),　1.73　(m,　2H,　-CHCH 2(CH2)13CH3),　1.26　(m,　26H,　-CHCH2(CH 2)13CH3),　0.97　(d,　3H,　H-4a-Val,　J4a,3　=　6.9　Hz),　0.92　(d,　3H,　H-4b-Val,　J4b,3　=　6.9　Hz),　0.87　(t,　3H,　-CHCH2(CH2)13CH 3,　J　=　7.2　Hz);　13C　NMR　(CD3OD,　125　MHz)　δ　174.7,　171.0,　170.2,　164.6,　161.3,　158.9,　154.7,　150.8,　142.1,　108.7,　101.8,　92.9,　84.3,　80.6,　78.9,　76.3,　75.1,　72.8,　72.6,　69.9,　63.5,　58.2,　55.6,　54.2,　50.9,　47.1,　42.7,　36.6,　35.3,　31.7,　31.6,　30.4,　29.4,　29.3,　29.1,　26.0,　25.8,　22.8,　22.4,　18.4,　16.5,　13.1;　ESIMS-LR　m/z　1068　[(M-H)-];　ESIMS-HR　C48H82N11O16の計算値　1068.5947,　実測値　1068.5956。
　実施例１４－４　化合物（32）と化合物（33）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 
　実施例６－１に準じて、化合物（21）(32.2　mg,　0.05　mmol)、化合物（13）(40　mg,　0.05　mmol)、ヘキサデカナール（12.4　mg,　0.05　mmol）、2,4-ジメトキシベンジルアミン（7.8　μL,　0.05　mmol）をトルエン（2　mL）中、50　°Cにて反応することで、化合物（32）(7.5　mg,　15%)　および　化合物（33）(7.5　mg,　15%)を白色泡状物質として得た。化合物（32）のデータ:　[α]23 D　+4.34　(c　0.34,　MeOH);　1H　NMR　(D2O,　600　MHz)　δ　7.54　(s,　1H,　H-6),　5.63　(s,　1H,　H-5),　5.58　(s,　1H,　H-1′),　5.03　(s,　1H,　H-1′′),　4.44　(d,　1H,　H-5′),　4.11-3.83　(m,　10H,　H-2-Val,　H-2-Val,　-CHCH2(CH2)13CH3,　2′,　3′,　4′,　6′,　2′′,　3′′　および　H-4′′),　1.98　(s,　1H,　H-3-Va),　1.73-1.49　(m,　8H,　H-9′a　,　-CHCH 2(CH2)13CH3,　3-Arg　および　H-4-Arg),　1.12　(m,　26H,　-CHCH2(CH 2)13CH3),　0.72　(m,　9H,　H-4a-Val　および　-CHCH2(CH2)13CH 3);　13C　NMR　(D2O,　150　MHz)　δ　177.1,　167.7,　162.0,　160.3,　160.2,　153.7,　145.0,　112.0,　104.7,　95.5,　87.2,　82.0,　79.4,　78.0,　75.9,　75.2,　72.6,　61.4,　56.8,　49.4,　48.2,　45.4,　43.5,　38.2,　34.6,　34.0,　33.2,　32.3,　32.2,　32.2,　32.1,　32.0,　31.8,　28.8,　28.6,　27.8,　25.2,　21.3,　19.7,　16.0;　ESIMS-LR　m/z　1072　[(M+H)+];　ESIMS-HR　C48H86N11O16の計算値　1072.6249,　実測値　1072.6259.　化合物（33）のデータ:　[α]23 D　+1.59　(c　0.34,　MeOH);　1H　NMR　(D2O,　500　MHz)　δ　7.60　(s,　1H,　H-6),　5.73　(s,　1H,　H-5),　5.67　(s,　1H,　H-1′),　5.08　(s,　1H,　H-1′′),　4.49　(s,　1H,　H-5′),　4.25-3.85　(m,　10H,　H-2-Val,　-CHCH2(CH2)13CH3,　2′,　3′,　4′,　6′,　2′′,　3′′　および　H-4′′),　1.99　(s,　1H,　H-3-Va),　1.68-1.53　(m,　8H,　9′a,　-CHCH 2(CH2)13CH3,　3-Arg　および　H-4-Arg),　1.13　(m,　26H,　-CHCH2(CH 2)13CH3),　0.70　(m,　9H,　H-4a-Val　および　-CHCH2(CH2)13CH 3);　13C　NMR　(D2O,　150　MHz)　δ　177.8,　177.0,　167.6,　162.2,　160.2,　153.7,　145.2,　111.9,　104.7,　95.7,　87.3,　82.0,　79.5,　78.0,　75.8,　75.3,　72.7,　57.1,　56.6,　48.6,　45.5,　43.5,　38.3,　34.6,　34.1,　33.4,　32.3,　32.3,　32.2,　32.1,　32.0,　32.0,　31.9,　28.6,　27.6,　25.2,　21.3,　19.6,　16.0;　ESIMS-LR　m/z　1072　[(M+H)+];　ESIMS-HR　C48H86N11O16の計算値　1072.6249,　実測値　1072.6264。
　実施例１４－５　化合物（34）と化合物（35）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　実施例６－１に準じて、化合物（22）(56.0　mg,　0.13　mmol)、化合物（13）(100　mg,　0.13　mmol)、ヘキサデカナール（31.2　mg,　0.13　mmol）、2,4-ジメトキシベンジルアミン（19.5　μL,　0.13　mmol）をトルエン（2　mL）中、50　°Cにて反応することで、化合物（34）(33.0　mg,　25%)　および　化合物（35）(33.0　mg,　25%)を白色泡状物質として得た。化合物（34）のデータ:　1H　NMR　(CD3OD,　500　MHz)　δ　7.65　(d,　1H,　H-6,　J6,5　=　8.1　Hz),　5.74　(d,　1H,　H-1′,　J1′,2′　=　2.3　Hz),　5.72　(d,　1H,　H-5,　J5,6　=　8.1　Hz),　5.17　(s,　1H,　H-1′′),　4.58　(d,　1H,　H-5′,　J5′,4′　=　5.2　Hz),　4.31　(dd,　1H,　H-2′,　J2′,1′　=　2.3,　J2′,3′　=　5.8　Hz),　4.27　(d,　1H,　H-4′,　J4′,5′　=　5.2　Hz),　4.23　(d,　2H,　H-3′,　J3′,2′　=　5.8　Hz),　4.20　(m,　1H,　H-2-Orn),　4.17　(d,　2H,　H-2-Val　および　-CHCH2(CH2)13CH3),　4.06　(m,　2H,　H-3′′　および　H-4′′),　4.03　(m,　2H,　H-6′　および　H-2′′),　3.29　(m,　5H,　H-8′a,　10′　および　H-5′′),　3.06　(m,　1H,　H-8′b),　2.96　(t,　2H,　H-5-Orn),　2.16　(dt,　1H,　H-3-Va,　J3,2　=　5.2,　J3,4a　=　J3,4b　=　6.9,　Hz),　1.86　(m,　3H,　H-9′　および　H-4a-Orn),　1.74　(m,　5H,　H-4b,　3-Orn　および　-CHCH 2(CH2)13CH3),　1.26　(m,　26H,　-CHCH2(CH 2)13CH3),　0.96　(d,　3H,　H-4a-Val,　J4a,3　=　6.9　Hz),　0.92　(d,　3H,　H-4b-Val,　J4b,3　=　6.9　Hz),　0.87　(t,　3H,　-CHCH2(CH2)13CH 3,　J　=　7.5　Hz);　13C　NMR　(CD3OD,　125　MHz)　δ　174.6,　174.2,　173.8,　170.0,　164.7,　159.1,　150.8,　142.3,　108.9,　101.8,　93.0,　84.1,　79.0,　76.4,　75.0,　72.8,　72.5,　69.9,　63.0,　58.2,　54.2,　53.3,　45.6,　42.7,　38.9,　35.4,　31.7,　31.4,　30.6,　29.5,　29.4,　29.3,　29.1,　29.1,　25.8,　23.5,　22.4,　18.4,　16.6,　13.1;　ESIMS-LR　m/z　1028　[(M-H)-];　ESIMS-HR　C47H82N9O16の計算値　1028.5885,　実測値　1028.5904.　化合物（35）のデータ：　1H　NMR　(CD3OD,　500　MHz)　δ　7.65　(d,　1H,　H-6,　J6,5　=　8.8　Hz),　5.76　(d,　1H,　H-1′,　J1′,2′　=　2.3　Hz),　5.70　(d,　1H,　H-5,　J5,6　=　8.8　Hz),　5.17　(s,　1H,　H-1′′),　4.57　(d,　1H,　H-5′,　J5′,4′　=　4.0　Hz),　4.26　(m,　2H,　H-2′　および　H-4′),　4.22　(m,　1H,　H-3′),　4.17　(m,　2H,　H-2-Orn　および　-CHCH2(CH2)13CH3),　4.11　(d,　1H,　H-2-Val,　J2,3　=　4.6　Hz),　4.07　(m,　2H,　H-2′′　および　H-4′′),　4.04　(m,　2H,　H-6′　および　H-3′′),　3.33　(m,　1H,　H-10′a),　3.24　(m,　4H,　H-10′b,　8′a　および　H-5′′),　3.07　(m,　1H,　H-8′b),　2.95　(t,　2H,　H-5-Orn),　2.15　(dt,　1H,　H-3-Va,　J3,2　=　4.6,　J3,4a　=　J3,4b　=　6.9　Hz),　1.86　(m,　5H,　H-9′a,　Orn　および　H-4-Orn),　1.69　(m,　3H,　H-9′b　および　-CHCH 2(CH2)13CH3),　1.26　(m,　26H,　-CHCH2(CH 2)13CH3),　0.96　(d,　3H,　H-4a-Val,　J4a,3　=　6.9　Hz),　0.93　(d,　3H,　H-4b-Val,　J4b,3　=　6.9　Hz),　0.87　(t,　3H,　-CHCH2(CH2)13CH 3,　J　=　7.5　Hz);　13C　NMR　(CD3OD,　125　MHz)　δ　174.8,　174.3,　173.9,　170.0,　164.7,　159.1,　150.7,　142.1,　109.0,　101.7,　92.8,　84.1,　79.1,　76.3,　75.0,　73.0,　72.4,　69.8,　62.9,　58.4,　54.0,　53.3,　45.2,　42.7,　38.9,　35.2,　31.7,　31.3,　30.4,　29.5,　29.3,　29.2,　29.1,　29.0,　25.8,　23.7,　22.4,　18.4,　16.7,　13.1;　ESIMS-LR　m/z　1028　[(M-H)-];　ESIMS-HR　C47H82N9O16の計算値　1028.5885,　実測値　1028.5903。
　実施例１４－６　化合物（36）と化合物（37）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 
　実施例６－１に準じて、化合物（24）(15.3　mg,　0.3　mmol)、化合物（13）(22.8　mg,　0.03　mmol)、ヘキサデカナール（71.3　mg,　3.0　mmol）、2,4-ジメトキシベンジルアミン（44.6　μL,　3.0　mmol）をトルエン（2　mL）中、50　°Cにて反応することで、化合物（36）(2.2　mg,　7%)　および　化合物（37）(2.2　mg,　7%)を白色泡状物質として得た。化合物（36）のデータ:　1H　NMR　(CD3OD,　500　MHz)　δ　7.57　(d,　1H,　H-6,　J6,5　=　8.0　Hz),　7.34　(m,　5H,　フェニル),　5.74　(d,　1H,　H-1′,　J1′,2′　=　2.3　Hz),　5.69　(d,　1H,　H-5,　J5,6　=　8.0　Hz),　5.17　(s,　2H,　H-1′′　および　CH 2Ph),　5.10　(d,　1H,　CH 2Ph,　J　=　12.6　Hz),　4.57　(d,　1H,　H-5′,　J5′,4′　=　5.7　Hz),　4.34　(d,　1H,　H-2-epi-Cpm,　J2,3　=　7.4　Hz),　4.24　(dd,　1H,　H-2′,　J2′1′　=　2.3,　J2′,3′　=　5.2　Hz),　4.22　(dd,　1H,　H-4′,　J4′,5′　=　5.1,　J4′,3′　=　5.7　Hz),　4.18　(dd,　1H,　H-3′,　J3′,2′　=　5.1,　J3′,4′　=　5.1　Hz),　4.13　(dd,　1H,　-CHCH2(CH2)13CH3,　J2,3a　=　5.5,　J2,3b　=　8.3　Hz),　4.07　(dd,　1H,　H-4′′,　J4′′,3′′　=　2.8,　J4′′,5′′　=　6.3　Hz),　4.05　(d,　1H,　H-2′′,　J2′′,3′′　=　4.0　Hz),　4.01　(dd,　1H,　H-3′′,　J3′′,4′′　=　2.8,　J3′′,2′′　=　4.0　Hz),　3.87　(m,　2H,　H-6′　および　H-3-epi-Cpm),　3.48　(m,　1H,　H-5a-epi-Cpm),　3.39　(m,　1H,　H-5b-epi-Cpm),　3.30　(m,　2H,　H-10′a　および　H-5′′a),　3.23　(m,　1H,　H-10′b),　3.14　(m,　2H,　H-8′a　および　H-5′′b),　3.04　(m,　1H,　H-8′b),　1.91　(m,　3H,　H-9′a　および　H-4-epi-Cpm),　1.80　(m,　2H,　H-9′b　および　-CHCH 2(CH2)13CH3),　1.26　(m,　26H,　-CHCH2(CH 2)13CH3),　0.88　(t,　3H,　-CHCH2(CH2)13CH 3,　J　=　6.8　Hz);　ESIMS-LR　m/z　1061　[(M+H)+];　ESIMS-HR　C50H81N10O15の計算値　1061.5877,　実測値　1061.5886.　化合物（37）のデータ:1H　NMR　(CD3OD,　500　MHz)　δ　7.60　(d,　1H,　H-6,　J6,5　=　8.0　Hz),　7.33　(m,　5H,　フェニル),　5.74　(s,　1H,　H-1′),　5.70　(d,　1H,　H-5,　J5,6　=　8.0　Hz),　5.17　(s,　1H,　H-1′′),　5.10　(d,　2H,　CH 2Ph,　J　=　12.8　Hz),　4.55　(d,　1H,　H-5′,　J5′,4′　=　4.0　Hz),　4.33　(d,　1H,　H-2-epi-Cpm,　J2,3　=　8.6　Hz),　4.25　(m,　3H,　H-2′,　3′　および　4′),　4.15　(dd,　1H,　-CHCH2(CH2)13CH3,　J2,3a　=　5.2,　J2,3b　=　10.6　Hz),　4.07　(m,　1H,　H-4′′),　4.02　(m,　2H,　H-2′　および　H-3′′),　3.87　(s,　1H,　H-6′),　3.75　(m,　1H,　H-3-epi-Cpm),　3.40　(m,　2H,　H-5-epi-Cpm),　3.29　(m,　3H,　H-5′′a　および　H-10′a),　3.19　(m,　2H,　H-10′b　および　H-8′a),　3.07　(m,　1H,　H-8′b),　1.93　(m,　4H,　H-9′　および　-CHCH 2(CH2)13CH3),　1.71　(m,　2H,　H-4-epi-Cpm),　1.35　(m,　26H,　-CHCH2(CH 2)13CH3),　0.86　(t,　3H,　-CHCH2(CH2)13CH 3,　J　=　6.9　Hz);　ESIMS-LR　m/z　1061　[(M+H)+];　ESIMS-HR　C50H81N10O15の計算値　1061.5880,　実測値　1061.5886。
　実施例１４－７　化合物（38）と化合物（39）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 
　実施例６－１に準じて、化合物（8-1）(17.4　mg,　0.03　mmol)、化合物（13）(23.1　mg,　0.03　mmol)、化合物（26）（85.0　mg,　0.30　mmol）、2,4-ジメトキシベンジルアミン（45.0　μL,　0.3　mmol）をトルエン（2　mL）中、50　°Cにて反応することで、化合物（38）(5.1　mg,　16%)　および　化合物（39）(5.1　mg,　16%)を白色泡状物質として得た。化合物（38）のデータ:　1H　NMR　(CD3OD,　500　MHz)　δ　7.64　(d,　1H,　H-6,　J6,5　=　8.0　Hz),　7.56　(d,　2H,　H-1′-ビフェニル　および　H-6′-ビフェニル,　J　=　8.0　Hz),　7.49　(d,　2H,　H-2-ビフェニル　および　H-6-ビフェニル,　J　=　8.0　Hz),　7.39　(dd,　2H,　H-3′-ビフェニル　および　H-5′-ビフェニル,　J　=　7.5,　8.0　Hz),　7.28　(t,　2H,　H-4′-ビフェニル,　J　=　7.5　Hz),　7.22　(d,　2H,　H-2-ビフェニル　および　H-6-ビフェニル,　J　=　8.0　Hz),　5.75　(d,　1H,　H-1′,　J1′,2′　=　2.3　Hz),　5.70　(d,　1H,　H-5,　J5,6　=　8.0　Hz),　5.17　(s,　1H,　H-1′′),　4.56　(d,　1H,　H-5′,　J5′,4′　=　5.2　Hz),　4.31　(d,　1H,　H-2-epi-Cpm,　J2,3　=　7.4　Hz),　4.28　(dd,　1H,　H-2′,　J2′,1′　=　2.3,　J2′,3′　=　5.2　Hz),　4.23　(m,　2H,　H-3′　および　H-4′),　4.15　(m,　1H,　H-2-8-(ビフェニル-4-イル)ヘプチルグリシン),　4.12　(d,　1H,　H-2-Val,　J2,3　=　4.6　Hz),　4.08-4.02　(m,　3H,　H-2′′,　3′′　および　4′′),　3.96　(s,　1H,　H-6′),　3.87　(dd,　1H,　H-3-epi-Cpm,　J3,2　=　4.6,　J3,4　=　12.3　Hz),　3.40　(m,　1H,　H-5a-epi-Cpm),　3.29　(m,　2H,　H-10′a　および　H-5b-epi-Cpm),　3.18　(m,　4H,　H-5′′,　H-8′a　および　H-10′b),　3.04　(m,　1H,　H-8′b),　2.62　(t,　2H,　H-9-8-(ビフェニル-4-イル)ヘプチルグリシン,　J　=　8.0　Hz),　2.18　(m,　1H,　H-3-Val),　1.86　(m,　5H,　H-9′,　H-4-epi-Cpm　および　H-3a-8-(ビフェニル-4-イル)ヘプチルグリシン),　1.64　(m,　3H,　H-3b-8-(4-ビフェニルyl)ヘプチルグリシン　および　H-4-8-(ビフェニル-4-イル)ヘプチルグリシン),　1.34　(m,　8H,　H-5,　H-6,　H-7　および　H-8-8-(ビフェニル-4-イル)ヘプチルグリシン),　0.98　(d,　3H,　H-4a-Val,　J4a,3　=　6.9　Hz),　0.94　(d,　3H,　H-4b-Val,　J4b,3　=　6.9　Hz);　13C　NMR　(CD3OD,　150　MHz)　δ　176.4,　175.2,　172.5,　166.3,　166.0,　160.4,　155.6,　152.1,　143.3,　143.1,　142.4,　139.9,　130.1,　129.9,　129.8,　128.0,　127.8,　127.8,　110.2,　103.1,　93.9,　85.7,　80.4,　77.6,　76.4,　74.4,　73.9,　73.8,　71.1,　60.1,　59.2,　56.9,　55.7,　43.9,　37.5,　36.7,　36.4,　32.6,　32.4,　31.5,　30.7,　30.6,　30.4,　30.2,　27.2,　22.5,　19.8,　18.2;　ESIMS-LR　m/z　1110　[(M+H)+];　ESIMS-HR　C52H76N11O16の計算値　1110.5466,　実測値　1110.5465.　化合物（39）のデータ:　6;　1H　NMR　(CD3OD,　500　MHz)　δ　7.64　(d,　1H,　H-6,　J6,5　=　8.0　Hz),　7.55　(d,　2H,　H-1′　および　6′-ビフェニル,　J　=　8.0　Hz),　7.49　(d,　2H,　H-2　および　6-ビフェニル,　J　=　8.0　Hz),　7.39　(dd,　2H,　H-3′　および　5′-ビフェニル,　J　=　7.5,　8.0　Hz),　7.28　(t,　2H,　H-4′-ビフェニル,　J　=　7.5　Hz),　7.22　(d,　2H,　H-2　および　6-ビフェニル,　J　=　8.0　Hz),　5.74　(d,　1H,　H-1′,　J1′,2′　=　2.8　Hz),　5.71　(d,　1H,　H-5,　J5,6　=　8.0　Hz),　5.18　(s,　1H,　H-1′′),　4.58　(d,　1H,　H-5′,　J5′,4′　=　4.9　Hz),　4.43　(d,　1H,　H-2-epi-Cpm,　J2,3　=　5.5　Hz),　4.30　(dd,　1H,　H-2′,　J2′,1′　=　2.8,　J2′,3′　=　5.5　Hz),　4.24　(m,　2H,　H-3′　および　H-4′),　4.16　(d,　2H,　H-2-8-(ビフェニル-4-イル)ヘプチルグリシン　および　H-2-Val,　J2,3　=　5.2),　4.08-4.00　(m,　3H,　H-2′′,　3′′　および　4′′),　3.93　(s,　1H,　H-6′),　3.70　(dd,　1H,　H-3-epi-Cpm,　J3,2　=　5.5,　J3,4　=　13.6　Hz),　3.40　(m,　2H,　H-5a-epi-Cpm),　3.29　(m,　2H,　H-10′a),　3.18　(m,　4H,　H-5′′,　8′a　および　H-10′b),　3.06　(m,　1H,　H-8′b),　2.62　(t,　2H,　H-9-8-(ビフェニル-4-イル)ヘプチルグリシン,　J　=　8.1　Hz),　2.15　(m,　1H,　H-3-Val),　1.93　(m,　4H,　H-9′　および　H-4-epi-Cpm),　1.69　(m,　3H,　H-3-8-(ビフェニル-4-イル)ヘプチルグリシン　および　H-4-8-(ビフェニル-4-イル)ヘプチルグリシン),　1.34　(m,　8H,　H-5,　6,　7　および　H-8-8-(ビフェニル-4-イル)ヘプチルグリシン),　0.95　(d,　3H,　H-4a-Val,　J4a,3　=　6.9　Hz),　0.91　(d,　3H,　H-4b-Val,　J4b,3　=　6.9　Hz);　13C　NMR　(CD3OD,　150　MHz)　δ　189.2,　176.4,　173.1,　166.8,　161.0,　156.4,　152.9,　144.2,　143.9,　143.2,　140.6,　130.7,　130.6,　128.8,　128.6,　128.6,　111.0,　104.0,　98.5,　94.8,　93.6,　86.6,　81.2,　77.3,　75.1,　74.6,　72.0,　57.5,　56.7,　53.0,　44.7,　38.2,　37.8,　37.2,　33.5,　33.4,　32.6,　31.2,　31.0,　27.9,　23.1,　20.5,　18.8;　ESIMS-LR　m/z　1110　[(M+H)+];　ESIMS-HR　C52H76N11O16の計算値　1110.5466,　実測値　1110.5466。
　実施例１４－８　化合物（40）と化合物（41）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 
　実施例６－１に準じて、化合物（8-1）(17.4　mg,　0.03　mmol)、化合物（13）(23.1　mg,　0.03　mmol)、化合物（28）（84.6　mg,　0.30　mmol）、2,4-ジメトキシベンジルアミン（45.0　μL,　0.3　mmol）をトルエン（2　mL）中、50　°Cにて反応することで、化合物（40）(4.8　mg,　15%)　および　化合物（41）(4.8　mg,　15%)を白色泡状物質として得た。化合物（40）のデータ:　1H　NMR　(CD3OD,　500　MHz)　δ　7.65　(d,　1H,　H-6,　J6,5　=　8.0　Hz),　7.48　(m,　4H,　H-3,　5,　2′　および　H-6′-ビフェニル),　7.24　(d,　2H,　H-2-ビフェニル　および　H-6-ビフェニル,　J　=　8.6　Hz),　6.94　(d,　2H,　H-3′-ビフェニル　および　H-5′-ビフェニル,　J　=　6.9　Hz),　5.76　(d,　1H,　H-1′,　J1′,2′　=　2.3　Hz),　5.70　(d,　1H,　H-5,　J5,6　=　8.0　Hz),　5.16　(s,　1H,　H-1′′),　4.57　(d,　1H,　H-5′,　J5′,4′　=　5.7　Hz),　4.27　(dd,　1H,　H-2′,　J2′,1′　=　2.3,　J2′,3′　=　5.2　Hz),　4.24　(m,　1H,　H-2-epi-Cpm),　4.23　(dd,　1H,　H-4′,　J4′,5′　=　5.7,　J4′,3′　=　9.8　Hz),　4.21　(m,　1H,　H-4′),　4.19　(m,　1H,　H-2-4-(4′-ブトキシビフェニル-4-イル)エチルグリシン),　4.12　(d,　1H,　H-2-Val,　J2,3　=　5.2　Hz),　4.06　(m,　1H,　H-4′′),　4.04　(m,　1H,　H-3′′),　4.02　(m,　1H,　H-2′′),　3.97　(t,　2H,　OCH 2CH2CH2CH3,　J　=　7.4),　3.92　(s,　1H,　H-6′),　3.90　(m,　1H,　H-3-epi-Cpm),　3.39　(m,　1H,　H-10′a),　3.32　(m,　3H,　H-5′′a　および　H-5a-epi-Cpm),　3.22　(m,　1H,　H-5′′b),　3.16　(m,　2H,　H-8′a　および　H-10′b),　3.04　(m,　1H,　H-8′b),　2.75　(m,　1H,　H-4a-4-(4′-ブトキシビフェニル-4-イル)エチルグリシン),　2.64　(m,　1H,　H-4b-4-(4′-ブトキシビフェニル-4-イル)エチルグリシン),　2.18　(m,　2H,　H-3-Val　および　H-3a-4-(4′-ブトキシビフェニル-4-イル)エチルグリシン),　2.01　(m,　1H,　H-3b-4-(4′-ブトキシビフェニル-4-イル)エチルグリシン),　1.87　(m,　4H,　H-9′　および　H-4-epi-Cpm),　1.75　(m,　2H,　OCH2CH 2CH2CH3),　1.51　(m,　2H,　OCH2CH2CH 2CH3),　0.99　(d,　3H,　H-4a-Val,　J4a,3　=　10.6　Hz),　0.96　(m,　3H,　OCH2CH2CH2CH 3),　0.95　(d,　3H,　H-4b-Val,　J4b,3　=　8.8　Hz);　ESIMS-LR　m/z　1111　[(M+H)+];　ESIMS-HR　C51H74N11O17の計算値　1111.5259,　実測値　1111.5271.　化合物（41）のデータ:　1H　NMR　(CD3OD,　500　MHz)　δ　7.62　(d,　1H,　H-6,　J6,5　=　8.1　Hz),　7.46　(m,　4H,　H-3,　5,　2′　および　H-6′-ビフェニル),　7.23　(d,　2H,　H-2-ビフェニル　および　H-6-ビフェニル,　J　=　8.6　Hz),　6.94　(d,　2H,　H-3′-ビフェニル　および　H-5′-ビフェニル,　J　=　9.2　Hz),　5.73　(d,　1H,　H-1′,　J1′,2′　=　2.8　Hz),　5.70　(d,　1H,　H-5,　J5,6　=　8.1　Hz),　5.17　(s,　1H,　H-1′′),　4.57　(d,　1H,　H-5′,　J5′,4′　=　5.7　Hz),　4.45　(m,　1H,　H-2-epi-Cpm,　J2,3　=　8.6　Hz),　4.30　(dd,　1H,　H-2′,　J2′,1′　=　2.8,　J2′,3′　=　5.2　Hz),　4.23　(m,　3H,　H-3′,　H-4′　および　H-2-4-(4′-ブトキシビフェニル-4-イル)エチルグリシン),　4.18　(d,　1H,　H-2-Val,　J2,3　=　4.5　Hz),　4.04　(m,　3H,　H-2′′,　H-3′′　および　H-4′′),　3.99　(t,　2H,　OCH 2CH2CH2CH3,　J　=　6.9),　3.93　(s,　1H,　H-6′),　3.75　(dd,　1H,　H-3-epi-Cpm,　J3,4　=　5.7,　J3,2　=　8.6　Hz),　3.44　(m,　1H,　H-5a-epi-Cpm),　3.36　(m,　1H,　H-5b-epi-Cpm),　3.35　(m,　1H,　H-10′a),　3.28　(m,　1H,　H-10′b),　3.21-3.15　(m,　4H,　H-8′a,　10′b　および　H-5′′),　3.06　(m,　1H,　H-8′b),　2.78　(m,　1H,　H-4a-4-(4′-ブトキシビフェニル-4-イル)エチルグリシン),　2.66　(m,　1H,　H-4b-4-(4′-ブトキシビフェニル-4-イル)エチルグリシン),　2.16　(m,　1H,　H-3-Val),　2.07　(m,　2H,　H-3-4-(4′-ブトキシビフェニル-4-イル)エチルグリシン),　1.96　(m,　2H,　H-4-epi-Cpm),　1.88　(m,　2H,　H-9′),　1.75　(m,　2H,　OCH2CH 2CH2CH3),　1.51　(m,　2H,　OCH2CH2CH 2CH3),　0.99　(d,　6H,　H-4a-Val　および　OCH2CH2CH2CH 3),　0.92　(d,　3H,　H-4b-Val,　J4b,3　=　6.8　Hz);　ESIMS-LR　m/z　1111　[(M+H)+];　ESIMS-HR　C51H74N11O17の計算値　1111.5259,　実測値　1111.5272。
　実施例１４－９　化合物（42）と化合物（43）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 
　実施例６－１に準じて、化合物（8-1）(17.4　mg,　0.03　mmol)、化合物（13）(23.1　mg,　0.03　mmol)、化合物（29）（85.2　mg,　0.30　mmol）、2,4-ジメトキシベンジルアミン（45.0　μL,　0.3　mmol）をトルエン（2　mL）中、50　°Cにて反応することで、化合物（42）(4.8　mg,　14%)　および　化合物（43）(4.8　mg,　14%)を白色泡状物質として得た。化合物（42）のデータ:　1H　NMR　(CD3OD,　500　MHz)　δ　7.62　(d,　1H,　H-6,　J6,5　=　8.0　Hz),　7.58　(d,　2H,　H-3-ビフェニル　および　H-5-ビフェニル,　J　=　8.6　Hz),　7.51　(d,　2H,　H-2′-ビフェニル　および　H-6′-ビフェニル,　J　=　9.1　Hz),　7.45　(d,　2H,　H-2-ビフェニル　および　H-6-ビフェニル,　J　=　8.6　Hz),　6.96　(d,　2H,　H-3′-ビフェニル　および　H-5′-ビフェニル,　J　=　9.1　Hz),　5.78　(d,　1H,　H-1′,　J1′,2′　=　2.3　Hz),　5.70　(d,　1H,　H-5,　J5,6　=　8.0　Hz),　5.30　(s,　1H,　H-2-4′-ヘキシルオキシビフェニル-4-イルグリシン),　5.17　(s,　1H,　H-1′′),　4.56　(d,　1H,　H-5′,　J5′,4′　=　5.2　Hz),　4.45　(d,　1H,　H-2-epi-Cpm,　J2,3　=　7.0　Hz),　4.28　(dd,　1H,　H-2′,　J2′,1′　=　2.3,　J2′,3′　=　5.7　Hz),　4.25　(dd,　1H,　H-4′,　J4′,5′　=　5.2,　J4′,3′　=　5.7　Hz),　4.20　(t,　1H,　H-3′,　J3′,2′　=　J3′,4′　=　5.7　Hz　),　4.15　(d,　1H,　H-2-Val,　J2,3　=　5.2　Hz),　4.05-4.00　(m,　3H,　H-2′′,　3′′　および　H-4′′),　3.97　(d,　2H,　OCH 2CH2CH2CH2CH2CH3,　J　=　6.3　Hz),　3.93　(s,　1H,　H-6′),　3.87　(dd,　1H,　H-3-epi-Cpm,　J3,2　=　7.0,　J3,4　=　12.3　Hz),　3.35　(m,　3H,　H-5-epi-Cpm　および　H-10′a),　3.26　(m,　4H,　H-8′a,　10′b　および　H-5′′),　3.14　(m,　1H,　H-8′b),　2.17　(dd,　1H,　H-3-Va,　J3,2　=　5.2,　J3,4　=　12.3　Hz),　1.95　(m,　1H,　H-4a-epi-Cpm),　1.85　(m,　3H,　H-9′　および　H-4b-epi-Cpm),　1.77　(dt,　2H,　OCH2CH 2CH2CH2CH2CH3,　J　=　6.3,　J　=　14.9　Hz),　1.48　(m,　2H,　OCH2CH2CH 2CH2CH2CH3),　1.35　(m,　4H,　OCH2CH2CH2CH 2CH 2CH3),　0.99　(d,　3H,　H-4a-Val,　J4a,3　=　6.9　Hz),　0.95　(d,　3H,　H-4b-Val,　J4b,3　=　6.9　Hz),　0.91　(d,　3H,　OCH2CH2CH2CH2CH2CH 3,　J　=　18.6　Hz);　ESIMS-LR　m/z　1111　[(M+H)+];　ESIMS-HR　C51H74N11O17の計算値　1111.5259,　実測値　1111.5259.　化合物（43）のデータ:　1H　NMR　(CD3OD,　500　MHz)　δ　7.66　(d,　1H,　H-6,　J6,5　=　8.0　Hz),　7.59　(d,　2H,　H-3-ビフェニル　および　H-5-ビフェニル,　J　=　8.0　Hz),　7.51　(d,　2H,　H-2′-ビフェニル　および　H-6′-ビフェニル,　J　=　8.0　Hz),　7.45　(d,　2H,　H-2-ビフェニル　および　H-6-ビフェニル,　J　=　8.0　Hz),　6.96　(d,　2H,　H-3′-ビフェニル　および　H-5′-ビフェニル,　J　=　8.0　Hz),　5.77　(d,　1H,　H-1′),　5.73　(d,　1H,　H-5,　J5,6　=　8.0　Hz),　5.31　(s,　1H,　H-2-4′-ヘキシルオキシビフェニル-4-イルグリシン),　5.17　(s,　1H,　H-1′′),　4.58　(d,　1H,　H-5′,　J5′,4′　=　4.6　Hz),　4.48　(d,　1H,　H-2-epi-Cpm,　J2,3　=　8.1　Hz),　4.31　(s,　1H,　H-2′),　4.25　(m,　2H,　H-3′　および　H-4′),　4.20　(d,　1H,　H-2-Val,　J2,3　=　4.6　Hz),　4.07-4.02　(m,　3H,　H-2′′,　3′′　および　H-4′′),　3.98　(t,　2H,　OCH 2CH2CH2CH2CH2CH3,　J　=　5.7　Hz),　3.92　(s,　1H,　H-6′),　3.74　(m,　1H,　H-3-epi-Cpm),　3.43　(m,　3H,　H-5-epi-Cpm　および　H-10′a),　3.20　(m,　4H,　H-8′a,　10′b　および　H-5′′),　3.07　(m,　1H,　H-8′b),　2.14　(m,　1H,　H-3-Va),　1.98　(t,　2H,　H-4-epi-Cpm,　J4,3　=　J4,5　=　3.8　Hz),　1.89　(m,　2H,　H-9′),　1.77　(m,　2H,　OCH2CH 2CH2CH2CH2CH3),　1.49　(m,　2H,　OCH2CH2CH 2CH2CH2CH3),　1.36　(m,　4H,　OCH2CH2CH2CH 2CH 2CH3),　0.91　(m,　9H,　H-4-Val　および　OCH2CH2CH2CH2CH2CH 3);　ESIMS-LR　m/z　1111　[(M+H)+];　ESIMS-HR　C51H74N11O17の計算値　1111.5259,　実測値　1111.5263。
　試験例１　抗菌活性のインビトロ測定
（試験方法）
NCCLSに準拠した微量液体希釈法により最小発育阻止濃度（MIC：μg/ml）を求めた。用いた菌種は以下の通りである。
（１）Staphylococcus　aureus　
（２）Streptococcus　pneumoniae　
（３）Enterococcus　faecalis
（４）Enterococcus　faecium
MIC測定のために用いた菌の前培養にはBrain　Heart　Infusion　Agarを用い、S.pneumoniaeの場合は血液寒天(ウマ)を用いた。またMIC測定用培地にはMuller　Hinton　Brothを用い、S.pneumoniaeの場合はウマ溶血液を５％となる様に添加した。MIC測定のための接種菌量は５ｘ１０５CFU/mlとし、３５℃、20時間培養後に判定した。
試験結果を以下表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
　製剤例１
　以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
　成分　　　式（Ｉ）で表わされる化合物　　　　　　　　　 　10mg
　　　　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　700mg
　　　　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　274mg
　　　　　　HPC-L　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　16mg
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　1000mg
　式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒　孔径0.5～1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
　製剤例２
　以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
　成分　　　式（Ｉ）で表わされる化合物　　　　　　　　　15mg
　　　　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　90mg
　　　　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　42mg
　　　　　　HPC-L　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　3mg
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　150mg
　式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
　製剤例３
　以下の成分を含有する錠剤を製造する。
　成分　　　式（Ｉ）で表わされる化合物　　　　　　　　　10mg
　　　　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　90mg
　　　　　　微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　30mg
　　　　　　CMC-Na　　　　　　　　　　　　　　　　　　　15mg
　　　　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　 5mg
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　150mg
　式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース　ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
　製剤例４
　以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とした。
　成分　　　式（Ｉ）で示される化合物　　　　　　　　　　　3mg
　　　　　　非イオン界面活性剤　　　　　　　　　　　　　 15mg
　　　　　　注射用精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　1ml
　本発明に係る化合物は、代謝安定性が高い、溶解度が高い、経口吸収性が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、半減期が長い等の利点を有し、優れた医薬品となりうる。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｒ１は置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、置換もしくは非置換のＣ６－Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ２０アルキニル、またはＣ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、Ｃ２－Ｃ２０アルキニルもしくは置換アリールで置換されているアリールであり、
    Ｒ２は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
    Ｒ５は水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、
    Ｒ６は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＲ７Ｒ８－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ９、または－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１０であり、
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
    Ｒ９は水素または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、ならびに
    Ｒ１０はカルボキシ保護基である。）
    で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  2. Ｒ１が置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ１１－Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換のＣ９－Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ２０アルキニルまたはＣ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、Ｃ２－Ｃ２０アルキニルもしくは置換アリールで置換されているアリールである請求項１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  3. Ｒ１が置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ１１－Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換のＣ９－Ｃ２０アルケニル、またはＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニルもしくは置換アリールで置換されているアリールである請求項１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  4. Ｒ１がＣ１１－Ｃ２０アルキル、またはＣ９－Ｃ２０アルケニルである請求項１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  5. Ｒ１が置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル、または置換アリールで置換されているアリールである請求項１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. Ｒ２が水素、低級アルキル、炭素環式基、または炭素環アルキルである請求項１～５のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  7. Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、または置換もしくは非置換の複素環式基である請求項１～６のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  8. Ｒ５が水素である請求項１～７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  9. Ｒ６が水素、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＲ７Ｒ８－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ９、または－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１０である請求項１～８のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  10. Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、または置換もしくは非置換の複素環式基である請求項１～８のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  11. Ｒ９が水素である請求項１～９のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  12. Ｒ１０がカルボキシ保護基である、請求項１～８のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  13. 請求項１～１２のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
  14. ＭｒａＹ阻害作用を有する請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 抗菌活性を有する請求項１３に記載の医薬組成物。
  16. 病原性細菌により生ずる種々の疾病の治療薬および／または予防薬の製造のための、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
  17. 病原性細菌により生ずる種々の疾病の治療および／または予防のための、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  18. 請求項１～１２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、病原性細菌により生ずる種々の疾病の治療および／または予防方法。
     
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