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WO2018143512A1 - 프레가발린 함유 고팽윤성 서방성 삼중정제 - Google Patents

프레가발린 함유 고팽윤성 서방성 삼중정제 Download PDF

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WO2018143512A1
WO2018143512A1 PCT/KR2017/003378 KR2017003378W WO2018143512A1 WO 2018143512 A1 WO2018143512 A1 WO 2018143512A1 KR 2017003378 W KR2017003378 W KR 2017003378W WO 2018143512 A1 WO2018143512 A1 WO 2018143512A1
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WO
WIPO (PCT)
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tablet
pregabalin
hours
layer
contact
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/KR2017/003378
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English (en)
French (fr)
Inventor
김경훈
이경수
송우헌
박준상
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GL Pharmtech Corp
Original Assignee
GL Pharmtech Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to US15/554,315 priority patent/US11007153B2/en
Priority to EA201891885A priority patent/EA201891885A1/ru
Priority to JP2017541667A priority patent/JP6708853B2/ja
Priority to CN201780001041.4A priority patent/CN109069434B/zh
Priority to BR112018017331A priority patent/BR112018017331A2/pt
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Definitions

  • the present invention relates to a sustained release triple tablet containing pregabalin. More specifically, the present invention relates to an upper layer and a lower layer comprising a pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a swellable polymer; And an interlayer comprising pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a media transfer agent.
  • the triple tablet of the present invention is composed of an upper layer and a lower layer containing a swellable polymer and an intermediate layer positioned therebetween.
  • the water-soluble medium eg, water, gastric juice, intestinal fluid, etc.
  • the formulations according to the invention allow the drug to stay longer in the gastrointestinal tract. Therefore, it is possible to increase the absorption efficiency of the drug in the upper gastrointestinal tract and to control the drug to be released continuously.
  • the preparations according to the invention are suitable for administration once a day as they are gastric retention sustained release preparations.
  • Pregabalin is an analog of ⁇ -aminobutyric acid (GABA), and its chemical name is (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid ((S) -3- (aminomethyl) -5 -methylhexanoic acid), the molecular formula is C 8 H 17 NO 2 , molecular weight is 159.23.
  • GABA ⁇ -aminobutyric acid
  • U.S. Patent No. 5,563,175 discloses that ⁇ -aminobutyric acid is effective as an anti-seizure therapy for treating central nervous system diseases such as epilepsy, Huntington's chorea, cerebral ischemia, Parkinson's disease, and delayed facial paralysis.
  • 41,920 discloses that isobutylgava and its derivatives, glutamic acid and ⁇ -aminobutyric acid, have analgesic effects on analgesic and antinociceptive hypersensitivity.
  • Pregabalin is a white or pale yellow crystalline powder, which is well soluble in water. It binds to the alpha-2-delta ( ⁇ 2 ⁇ ) subunit of calcium channels in the central nervous system and is involved in the regulation of the neurotransmitter ⁇ -aminobutyric acid activity, and the treatment of peripheral and central neuropathic pain, epilepsy, fibromyalgia, etc. Used for.
  • Pregabalin is dose-dependent at oral doses of 1 to 600 mg, with peak blood concentration reaching time (Tmax) of 0.8 to 1.2 hours and drug half-life of 5.2 to 6.6 hours. It is currently marketed as an oral capsule product (trade names Lyrica capsule, Pfizer) that can be administered twice daily from 150 mg up to 600 mg per day, and is available only in fast-release formulations.
  • Pregabalin is only available in a dosage form that can be administered twice daily, which is inconvenient in terms of medication compliance.
  • the drug administration method is changed once a day through the development of the formulation, the patient's compliance with the medication can be greatly improved, and the drug concentration in the blood can be kept constant, thereby reducing or preventing undesirable dose-dependent side effects. There is an advantage that can maintain drug efficacy continuously.
  • pregabalin may be dosed gradually, from 75 mg once daily to 7 mg at intervals of up to 600 mg daily, at which time the drug steady-state is reached. It is known to take 24 to 48 hours after the first dose.
  • the dose is increased by observing the drug response when taking the dose while increasing the compliance with the dosage through the same method as once-a-day dose, it is possible to determine the final dose more accurately in terms of safety and efficacy. . If the medication compliance is low, the dosage is not accurate, so the final dose determined by escalating while observing the drug response may be inaccurate.
  • pregabalin is not homogeneously absorbed throughout the gastrointestinal tract, and most of the drug is absorbed by the L-amino acid transporter in the upper gastrointestinal tract, so it is mainly absorbed only in the small intestine and the ascending colon. It is known that absorption is difficult when it passes through the hepatic flexure.
  • Typical sustained release tablets are known to pass through the coccyx in about 6 hours after administration. Therefore, when developing sustained-release tablets containing pregabalin, it will pass through the colony after about 6 hours. However, since pregabalin is difficult to absorb in short coarse grains, the general pregabalin-containing sustained release tablets are not clinically effective after 6 hours of drug release. As such, pregabalin has a problem in developing a dosage form that can be administered once a day because of the limited amount of time that the drug can be absorbed after administration in the body.
  • Pregabalin has a limited absorption of the drug in the gastrointestinal tract, so there is a limit of absorption time after administration, there is a problem that it is difficult to have a pharmacokinetic property suitable for once-daily administration.
  • the present invention aims to solve this problem by preparing a pregabalin-containing high swellable oral sustained release triple tablet using a gastroretentive drug delivery system.
  • the present invention once compared to the conventional twice-daily oral pregabalin-containing preparations, once a day having pharmacokinetic properties that increase medication compliance and reduce the likelihood of adverse reactions while prolonging the duration of drug efficacy. It is to provide a pregabalin-containing sustained release preparation for oral administration.
  • the present invention relates to a sustained release triple tablet containing pregabalin. More specifically, the present invention is a sustained-release triple tablet containing pregabalin, the upper layer and the lower layer containing the swellable polymer; And an intermediate layer comprising a media transfer agent, wherein the tablet is swollen to at least 250% of its initial volume after 2 hours of contact with the aqueous medium.
  • the present invention also provides an upper layer and a lower layer comprising a pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a swellable polymer; And an interlayer comprising pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a media transfer agent, wherein the tablet is swollen to at least 250% of its initial volume after 2 hours of contact with the aqueous medium.
  • the triple tablet of the present invention is composed of an upper layer and a lower layer including the swellable polymer and an intermediate layer positioned therebetween, and swell to 250% or more of the initial volume after 2 hours after contact with the aqueous medium.
  • the swelling property is further increased.
  • the formulations according to the invention allow the drug to stay longer in the gastrointestinal tract. Therefore, it is possible to increase the absorption efficiency of the drug in the upper gastrointestinal tract and to control the drug to be released continuously.
  • the preparations according to the invention are suitable for administration once a day as they are gastric retention sustained release preparations.
  • a sustained-release formulation technology that regulates the rate of drug release and a gastric retention drug delivery system were simultaneously applied to develop a formulation suitable for once-daily administration.
  • the swellable polymer is separated into an upper layer and a lower layer in the triple tablet, and a medium transfer agent is positioned between the upper layer and the lower layer, so that a large amount of water-soluble medium can be quickly delivered to the swellable polymer.
  • the triple tablets of the present invention may swell to at least 250% of the initial volume at 2 hours after contact with the aqueous medium, resulting in increased swellability than in tablets in the form of a single matrix, resulting in a change in tablet size. Larger than in single matrix tablets.
  • Tablets thus increased in size can not pass through the stomach pylorus and stay inside the stomach for a certain time.
  • Figure 2 is a graph comparing the change in volume ratio in the swelling test of the oral sustained release tablet containing pregabalin prepared in Examples 5-7.
  • Fig. 3 is a graph of the pharmacokinetic test results when the tablet of Example 8 was administered once and the reference drug (lyrica capsule) was administered twice in the beagle dog.
  • the present invention relates to a sustained release triple tablet containing pregabalin. More specifically, the present invention relates to an upper layer and a lower layer comprising a pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a swellable polymer; And an interlayer comprising pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a media transfer agent, wherein the triple tablet is swollen to at least 250% of its initial volume after 2 hours of contact with an aqueous medium.
  • the triple tablet of the present invention is composed of an upper layer and a lower layer containing a swellable polymer and an intermediate layer positioned therebetween.
  • the water-soluble medium since the water-soluble medium is efficiently transferred to the upper and lower swellable polymers through the medium transfer agent of the intermediate layer, the water-soluble medium swells to 250% or more of the initial volume after 2 hours after contact with the water-soluble medium, This is further increased.
  • the formulations according to the invention allow the drug to stay longer in the gastrointestinal tract. Therefore, it is possible to increase the absorption efficiency of the drug in the upper gastrointestinal tract and to control the drug to be released continuously.
  • the preparations according to the invention are gastric retention sustained release preparations, suitable for once-daily administration.
  • Oral sustained release triple tablets according to the present invention may have a therapeutically effective amount of pregabalin per unit dosage form.
  • the three-layered tablet of the present invention is composed of three layers, specifically, an upper layer and a lower layer including a swellable polymer and an intermediate layer including a medium transfer agent therebetween. However, in some cases it may be made of a multilayer tablet comprising these three layers, but consisting of more than one layer.
  • the media transfer agent present in the intermediate layer introduces the water-soluble medium into the tablet and delivers the water-soluble medium to the swellable polymers present in the upper and lower layers, thereby increasing the swelling properties of the upper and lower layers. After two hours of contact with the aqueous medium, it swells to at least 250% of its initial volume.
  • These formulations provide oral sustained release formulations suitable for once-a-day administration by increasing drug absorption in the upper gastrointestinal tract by allowing the drug to stay in the gastrointestinal tract for longer periods of time and controlling the drug to be released continuously. .
  • Tablets swollen quickly by an interlayer containing a media transfer agent are preferably kept at least 12 mm, the average diameter of the adult pylorus in the stomach, in order to prevent the stomach from rapidly discharging.
  • the size of the tablet corresponds to the diameter in the case of round tablets, and in the case of elliptical or rectangular tablets, means the diameter of the short axis of the tablet, in consideration of the shape that can affect when the tablet passes through the pylorus.
  • the time for the orally administered formulation to pass through the stomach may vary according to various conditions such as food intake, etc., but it is generally known to pass within 2 hours in a fasting state where the passage time is short.
  • the administered formulation should swell to a size that is difficult to pass through the pylorus within 2 hours, for which the rate of volume increase at 2 hours must be at least 250% (i.e., swell to 2.5 times the volume of the original tablet), Preferably at least 300% (ie, swell to three times the volume of the original tablet).
  • the rate of volume increase up to 6 hours is also 250% (i.e.
  • the volume growth rate up to 6 hours should be at or above the volume growth rate at 2 hours, and not less than the volume increase rate at 2 hours.
  • the multilayer tablet of the present invention has a length of 12 mm or more in tablets at least 2 mm after contact with the water-soluble medium, and preferably 12 mm in length of the tablets for 2 to 6 hours after contact with the water-soluble medium. That's it.
  • the upper layer and the lower layer include a swellable polymer.
  • the active ingredient pregabalin may be included in either or both of the upper and lower layers.
  • the composition and amount of the upper layer and lower layer may be the same, and may differ from each other.
  • the trilayer tablet of the present invention may have various physical forms such as round, oval, oblong, and triangle.
  • the size of the prepared tablets should be smaller in consideration of the convenience of taking them, but should be rapidly swollen to a size that does not pass through the pylorus after taking them. In this case, it is preferable that the diameter of the short axis of shortest length in the cross section of the said tablet is 12 mm or more.
  • the three-layer tablet of the present invention comprises a swellable polymer in the upper layer and the lower layer, and a medium transfer agent in the middle layer, the active ingredient pregabalin is the upper layer in order to exhibit a release rate or release pattern suitable for once-daily administration It may be included in both the intermediate layer and the lower layer, or in some cases only in the intermediate layer or only the upper and lower layers, or only in any one of the upper and lower layers.
  • the medium When the three-layer tablet is in contact with the water-soluble medium, the medium penetrates the upper, middle and lower layers.
  • the water-soluble medium rapidly penetrates into the center of the tablet through the media transfer agent contained in the middle layer, and the water-soluble medium penetrated into the middle layer of the tablet is rapidly delivered to the upper and lower layers, so that the tablet has the desired size. Allow to swell quickly.
  • the rapidly swollen upper and lower layers may also swell to the side portions of the intermediate layer and adhere to each other.
  • the size of the tablet expands in the lateral direction as well as the longitudinal direction of the top and bottom when viewed in the lateral direction. Through this process, the release rate of pregabalin can be adjusted to suit the daily dose.
  • the middle layer of the trilayer tablet of the present invention includes a pregabalin and a medium transfer agent.
  • the intermediate layer does not contain a separate polymeric material, except for the binder used during the granulation manufacturing process, for rapid delivery of the water soluble medium. Therefore, the intermediate layer of the three-layer tablet of the present invention is suitably disintegrated within 30 minutes, which is the standard of the general release formulation, when the intermediate layer except for the upper layer and the lower layer is tested according to the disintegration test method of the Korean Pharmacopoeia General Test Method. .
  • the media transfer agent provides a route for the rapid absorption of water into the formulation when in contact with gastric fluid after taking trilayer tablets or in contact with an aqueous medium during dissolution testing.
  • the swelling speed of the tablet is increased to serve to increase the size of the three-layer tablet.
  • the three-layer tablet of the present invention which is swollen in this manner, has been found to significantly increase the swelling speed and swelling time as compared to a single tablet in which the swellable polymer and the media transfer agent are simultaneously included in one layer.
  • the amount of the medium transfer agent included in the interlayer in the three-layer tablet is preferably 10% (w / w) to 70% (w / w) relative to the total amount of the swellable polymer included in the upper layer and the lower layer, It is more preferable that they are 10% (w / w)-50% (w / w).
  • the medium transfer agent is a pharmaceutically acceptable excipient having a high affinity for a water-soluble medium, or a material having good solubility in water, or having a wicking ability to induce penetration of the medium even if its solubility is low.
  • an excipient having a solubility of ⁇ freely soluble '' in the KP solubility standard for example, 1 mL or more and 10 mL or less of solvent is required to dissolve 1 g of solute
  • excipients include, but are not limited to, sugars (e.g., dextrose, dextrate, dextrin, lactose, sucrose, glucose, mannitol, isomalt, xylitol, erythritol and sorbitol), polyvinylpyrrolidone, salts (e.g. For example, sodium chloride, magnesium chloride, sodium hydrogen phosphate, and the like, organic acids (eg, fumaric acid, tartaric acid, etc.) or mixtures thereof may be used.
  • sugars e.g., dextrose, dextrate, dextrin, lactose, sucrose, glucose, mannitol, isomalt, xylitol, ery
  • starch eg, corn starch, potato starch, gelatinized starch, etc.
  • microcrystalline cellulose e.g., microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose or a mixture thereof may be used.
  • the upper, lower and middle layers of the trilayer tablet of the present invention may optionally include a pharmaceutically acceptable binder, respectively.
  • the amount of the binder is contained at 20% (w / w) or less relative to the weight of each layer containing the binder.
  • Binders can be used to prepare granules containing pharmaceutically active substances and swellable polymers, if desired.
  • As the binder polyvinylpyrrolidone, copovidone, low viscosity hypromellose having a viscosity of 100 cps or less in a 2% (w / w) aqueous solution (20 ° C.) or a mixture thereof can be used.
  • the three-layer tablet of the present invention may each optionally include one or more lubricants required for manufacturing process steps, including a smooth mixing or tableting process, for each layer.
  • the amount of lubricant is 3% (w / w) or less, preferably 1% (w / w) to 3% (w / w), based on the weight of each layer containing the lubricant.
  • talc As lubricant, talc, stearic acid or a metal salt thereof (e.g., calcium stearate, etc.), stearic acid ester (e.g., polyoxyethylene stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostea) Glyceryl behenate, polyethylene glycol, benzoic acid or mixtures thereof.
  • stearic acid or a metal salt thereof e.g., calcium stearate, etc.
  • stearic acid ester e.g., polyoxyethylene stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostea
  • Glyceryl behenate polyethylene glycol, benzoic acid or mixtures thereof.
  • the swellable polymers included in the upper and lower layers exhibit swelling properties upon contact with the water-soluble medium.
  • the portion of the formulation to which gelation proceeds preferably at least 6-8 hours after administration, preferably at least Even after 12 hours, it needs to remain in the gastrointestinal tract as long as possible.
  • polyethylene oxide, hypromellose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinyl alcohol, carbomer and the like may be used.
  • the swellable polymers may be used alone or in combination of two or more kinds of the polymers.
  • two or more kinds of polymer mixtures or copolymers which are mixtures having properties suitable for the present invention can also be suitably used for the present invention.
  • the swellable polymer that can be used in the formulation of the present invention preferably exhibits high viscosity.
  • the viscosity in 2% (w / w) aqueous solution (25 degreeC) is 400 cps or more, and it is more preferable that the viscosity in 1% (w / w) aqueous solution (25 degreeC) is 2,000 cps or more.
  • the upper and lower layers may further comprise pharmaceutically acceptable excipients such as diluents or fillers.
  • the amount of excipient may be in the range of 50% (w / w) or less, preferably 40% (w / w), relative to the weight of each layer. Excipients can enhance the physical properties of the three-layered tablet while providing fluid properties of the granules and improved hardness of the tablets in the mixing and tableting process.
  • excipients include sugars (e.g., dextrose, dextrate, dextrin, lactose, sucrose, glucose, mannitol, isomalt, xylitol, erythritol and sorbitol, etc.), celluloses (e.g., crystalline cellulose, microcrystalline cellulose). Microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, etc., starches (e.g. corn starch, potato starch, gelatinized starch, etc.), salts (e.g. sodium chloride, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate, calcium phosphate) , Magnesium carbonate, etc.), organic acids (eg, fumaric acid, tartaric acid, etc.) or mixtures thereof.
  • sugars e.g., dextrose, dextrate, dextrin, lactose, sucrose, glucose, mannitol, isomalt, xylitol,
  • the upper and lower layers may swell the upper and lower swellable polymers even though the binder, diluent, or filler is not included in the middle layer.
  • Oral sustained-release trilayer tablets that swell to 250% or more of the initial volume after 2 hours of contact with the aqueous medium of the present invention
  • step (iii) tableting the tablets of step (i) and the tablets of step (ii) to produce a three-layer tablet.
  • the tableting of step (i) may further include an excipient, a binder or a lubricant, and the tableting of step (ii) may further include a binder or a lubricant.
  • a lubricant may be further included for tableting.
  • the tableting material is compressed by a conventional method.
  • the three-layer tablet of the present invention may be prepared by mixing the components of each layer of the upper layer, the middle layer, and the lower layer by mixing with each layer using a mixer, and then by tableting with a multilayer tablet tablet press.
  • the components of each layer may be mixed for each layer to prepare granules using a high speed mixer, a fluidized bed granulator, or a roller compressor, and then lubricated by adding a lubricant, followed by tableting using a multi-layer tablet press.
  • the three-layer tablet of the invention can be prepared.
  • Sustained release formulations of the present invention may optionally be prepared as a multilayer tablet consisting of three or more layers.
  • pregabalin and polyethylene oxide (trade name: Polyox WSR, Dow Chemicals) were mixed as a mixture for the upper and lower layers, and sieved through No. 25 sieve. This mixture was then mixed with magnesium stearate passed through No. 30.
  • pregabalin and a medium transfer agent were mixed as a mixture of the intermediate layers, and sieved through No. 25 sieve. This mixture was then mixed with magnesium stearate passed through No. 30.
  • the mixtures to be used for the upper and lower layers and the mixtures to be used for the middle layer were respectively weighed, and rectangular three-layer tablets (Examples 1 to 8) were prepared using a three-layer tablet press or a compressor, respectively.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Upper layer Pregabalin 45 120 60 60
  • Polyethylene Oxide (Polyox WSR 303) 150 250 200 200
  • Mezzanine Pregabalin 60 60
  • Lactose 70 Dexrate 150 Tartaric acid
  • Microcrystalline cellulose 70
  • Magnesium stearate 2 3 One One substratum Pregabalin 45 120 60
  • Polyethylene Oxide (Polyox WSR 303) 150 250 200 200 Magnesium stearate 3 5 4 4 total 528 963 629 629
  • Example 5 Example 6
  • Example 7 Upper layer Pregabalin 60 75 60 60
  • Polyethylene Oxide (Polyox WSR 303) 150 300 150 Polyethylene Oxide (Polyox WSR N12K) 200 Magnesium stearate 3 5 4 2 Mezzanine Pregabalin 30 10
  • 30 Dexrate 150 Microcrystalline cellulose 70 Hydroxypropyl Methyl Cellulose 20 Mannitol 50 150 45 Tartaric acid 30
  • Polyethylene Oxide (Polyox WSR 303) 150 300 150 Polyethylene Oxide (Polyox WSR N12K) 200 Magnesium stearate 3 5 4 2 total 527 1075 629 530
  • Tablets were added using USP Apparatus 2 (paddle) in an eluent containing 900 mL of 0.06N HCl, stirred at a rotational speed of 50 rpm, and the size of the tablets was measured using a caliper over time.
  • the volume and rate of volume increase of the tablet were calculated according to the following equation.
  • volume increase rate (%) (volume at measurement time / volume at 0 hour (ie immediately before the experiment)) X 100
  • Example 8 Reference medicine Ratio (Example / Reference Medicine) AUC 24hr ( ⁇ g ⁇ hr / mL) 169.87 162.40 1.05 C max ( ⁇ g / mL) 13.34 15.75 0.85 T max (hr) 5.9 10.7 (1 st peak: 0.9)
  • Example 8 administered once a day had better absorption rate and absorption extent as compared to the control administered twice daily. Therefore, according to the formulation of the present invention, it can be seen that pregabalin can be administered once daily.
  • pregabalin With the preparation of the present invention, pregabalin can be administered once daily. Therefore, medication compliance can be improved significantly.

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Abstract

1일 1회 투여에 적합한 프레가발린 함유 서방성 삼층정제를 개시한다.

Description

프레가발린 함유 고팽윤성 서방성 삼중정제
본 발명은 프레가발린을 함유하는 서방성 삼중정제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 프레가발린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 팽윤성 고분자를 포함하는 상층과 하층; 및 프레가발린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 매질전달제를 포함하는 중간층으로 구성되는 삼중정제에 관한 것이다. 본 발명의 삼중정제는 팽윤성 고분자를 포함하는 상층 및 하층과 그 사이에 위치하는 중간층으로 구성된다.
본 발명에 의하면, 수용성 매질(예를 들어, 물, 위액, 장액 등)은 상기 중간층의 매질전달제를 통하여 상기 상층 및 하층의 팽윤성 고분자로 효율적으로 전달되므로 팽윤성이 더욱 증대된다. 본 발명에 따른 제제는 약물이 위장관 내에서 보다 장시간 체류할 수 있게 된다. 따라서, 위장관 상부에서의 약물의 흡수 효율을 높이고, 약물이 지속적으로 방출되도록 제어할 수 있다. 이와 같이, 본 발명에 따른 제제는 위 체류형 서방성 제제이므로, 1일 1회 투여하기에 적합하다.
프레가발린은 γ-아미노부티르산(Gamma-aminobutyric acid, GABA)의 유사체로서, 화학명은 (S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산((S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid)이고, 분자식은 C8H17NO2이며, 분자량은 159.23이다.
미국특허공보 제5,563,175호에는 γ-아미노부티르산이 간질, 헌팅턴 무도병, 뇌 허혈증, 파킨슨 병, 지발성 안면 마비와 같은 중추 신경계 질병을 치료하는 항발작 치료제로서 유효하다고 개시되어 있으며, 미국특허공보 제 RE 41,920호에는 이소부틸가바 및 그의 유도체인 글루탐산과 γ-아미노부티르산이 진통 및 항통각 과민 작용에 대한 진통 효과가 있는 것으로 개시되어 있다.
프레가발린은 흰색 또는 미황색의 결정형 분말로서, 물에 잘 녹는 성질이 있다. 중추신경 내의 칼슘 채널의 알파-2-델타(α2δ) 서브유닛에 결합하여, 신경전달물질 γ-아미노부티르산 활성의 조절에 관여하며, 말초와 중추의 신경병성 통증, 간질, 섬유근육통 등의 치료를 위해 사용된다. 프레가발린은 경구투여 시 1~600mg에서 흡수량은 용량의존적이며, 최고 혈중농도 도달시간 (Tmax)은 0.8~1.2시간, 약물의 반감기는 5.2~6.6시간이다. 현재는 1일 투여량 150mg부터 최대 600mg까지 1일 2회 투여할 수 있는 경구용 캡슐 제품(상품명 리리카 캡슐, 화이자)으로 시판되고 있으며, 속방출성 제형으로만 이용 가능하다.
그러나, 1일 2회 또는 1일 3회 투여되는 약물은 환자들이 복용하기에 불편하다. 노인 환자 또는 장기간 약물을 복용하는 환자들에 대한 복약 순응도가 크게 감소한다.
프레가발린은 1일 2회 투여할 수 있는 제형으로만 이용 가능하므로, 복약 순응도 면에서 불편하다.
제제 개발을 통하여 약물 투여방법을 1일 1회가 되도록 변경한다면, 환자들의 복약 순응도가 크게 향상되고, 혈액 내 약물 농도를 일정하게 유지시킬 수 있으므로 바람직하지 않은 용량 의존적 부작용을 줄이거나 예방할 수 있으며, 약물 효능을 지속적으로 유지시킬 수 있는 장점이 있다.
특히, 프레가발린은 최초 복용 시 1일 2회, 1회 75mg부터 7일 간격으로 점진적으로 1일 최대 600mg까지 투여량을 증량할 수 있으며, 약물 정상상태(steady-state)에 도달하는 시간은 최초 복용 후 24~48시간이 소요되는 것으로 알려져 있다.
이 때, 1일 1회 복용과 같은 방법을 통해 복약순응도를 높여 투여량을 정확히 준수하면서 복용할 때에 나타나는 약물 반응을 관찰하여 점진적으로 증량한다면, 안전성 및 유효성 측면에서 보다 정확한 최종 복용량을 결정할 수 있다. 복약순응도가 낮은 경우에는 투여량이 정확하지 못하므로, 약물 반응을 관찰하면서 증량하여 결정한 최종 복용량이 부정확할 수 있기 때문이다.
기존의 임상연구들에 따르면 프레가발린은 위장관 전체에서 균질하게 흡수되지 못하고 위장관 상부에서 L-아미노산 수송계(L-amino acid transporter)에 의해 대부분의 약물이 흡수되므로, 소장 및 상행결장에서만 주로 흡수가 이루어지고 간결장곡(hepatic flexure)을 지나가면 흡수가 어렵다고 알려져 있다.
일반적인 서방성 정제는 투여 후 약 6시간 정도에서 간결장곡을 통과하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 프레가발린을 함유하는 서방성 정제를 개발하는 경우, 6시간 정도 이후에 간결장곡을 통과하게 될 것이다. 그러나, 프레가발린은 간결장곡에서 흡수되기 어려우므로, 결국 일반적인 프레가발린 함유 서방성 정제는 6시간 이후의 약물방출이 임상적으로 유효하지 않게 된다. 이와 같이, 프레가발린은 체내 투여 후 약물이 흡수될 수 있는 시간에 제한이 있기 때문에 1일 1회 투여가 가능한 제형으로 개발하는데 문제가 발생한다.
프레가발린은 위장관 내에서 약물 흡수 부위가 제한되어 있어서 투여 후에도 흡수 시간의 제한이 있기 때문에, 1일 1회 투여하기에 적합한 약동학적 특성을 갖기 어려운 문제점이 있다.
일반적으로 1일 1회 투여에 적합한 제형을 개발하기 위해서는, 24시간동안 체내에서 유효한 약물농도를 유지할 수 있어야 한다. 따라서, 프레가발린의 흡수가 제한되는 부위인 간결장곡까지 통과하는 시간을 연장시켜, 프레가발린의 약물 흡수 시간을 증가시켜야 한다.
본 발명은 위체류 약물전달 시스템을 이용하여 프레가발린 함유 고팽윤성 경구용 서방성 삼중정제를 제조함으로써, 이러한 문제를 해결하고자 한다.
따라서, 본 발명은, 종래의 1일 2회 경구투여용 프레가발린 함유 제제와 대비할 때, 복약 순응도를 높이고, 약효 지속 시간을 연장시키면서 부작용 발현 가능성을 감소시키는 약동학적 특성을 갖는 1일 1회 경구투여용 프레가발린 함유 서방성 제제를 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 프레가발린을 함유하는 서방성 삼중정제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 프레가발린을 함유하는 서방성 삼중정제로서, 팽윤성 고분자를 포함하는 상층과 하층; 및 매질전달제를 포함하는 중간층을 포함하되, 수용성 매질에 접촉한 후 2시간 경과 시 최초 부피의 250% 이상으로 팽윤되는 삼중정제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 프레가발린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 팽윤성 고분자를 포함하는 상층과 하층; 및 프레가발린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 매질전달제를 포함하는 중간층으로 구성되는 삼중정제에 관한 것으로서, 수용성 매질에 접촉한 후 2시간 경과 시 최초 부피의 250% 이상으로 팽윤된다.
본 발명의 삼중정제는 팽윤성 고분자를 포함하는 상층 및 하층과 그 사이에 위치하는 중간층으로 구성되며, 수용성 매질에 접촉한 후 2시간 경과 시 최초 부피의 250% 이상으로 팽윤된다.
본 발명에 의하면, 수용성 매질은 상기 중간층의 매질전달제를 통하여 상기 상층 및 하층의 팽윤성 고분자로 효율적으로 전달되므로 팽윤성이 더욱 증대된다. 본 발명에 따른 제제는 약물이 위장관 내에서 보다 장시간 체류할 수 있게 된다. 따라서, 위장관 상부에서의 약물의 흡수 효율을 높이고, 약물이 지속적으로 방출되도록 제어할 수 있다. 이와 같이, 본 발명에 따른 제제는 위 체류형 서방성 제제이므로, 1일 1회 투여하기에 적합하다.
프레가발린과 같이 위장관 상부에서 주로 흡수되는 약물에 대하여, 약물방출 속도를 조절하는 서방성 제제기술과 위 체류형 약물전달시스템을 동시에 적용함으로써, 1일 1회 투여에 적합한 제제를 개발하였다.
본 발명에서는 삼중정제에서 팽윤성 고분자를 상층과 하층으로 분리하고, 상층과 하층 사이에 매질전달제가 위치하기 때문에, 대량의 수용성 매질을 팽윤성 고분자에 신속히 전달할 수 있다. 따라서, 본 발명의 삼중정제는 수용성 매질에 접촉한 후 2시간 경과 시 최초 부피의 250% 이상으로 팽윤될 수 있어서, 단일 매트릭스 형태의 정제에서보다 증가된 팽윤성을 얻을 수 있고, 정제의 크기 변화가 단일 매트릭스 형태의 정제에서보다 더욱 커지게 된다.
이와 같이 크기가 증가된 정제는 위의 유문을 통과하기 못하고, 위장 내부에 일정 시간 이상 체류하게 된다.
따라서, 본 발명에 따르면 위 체류 시간 연장과 이를 통한 약물 흡수 증진이 가능하게 되어, 1일 1회 투여가 가능한 서방성 경구 삼중정제를 제공할 수 있다.
도1은 실시예1 내지 4에서 제조된 프레가발린 함유 경구용 서방성 정제의 팽윤시험에서 부피 배율 변화를 비교한 그래프이다.
도2는 실시예5 내지 7에서 제조된 프레가발린 함유 경구용 서방성 정제의 팽윤시험에서 부피 배율 변화를 비교한 그래프이다.
도3은 비글견에서 실시예 8의 정제는 1회 투여하고, 대조약(리리카 캡슐)은 2회 투여했을 때의 약동학적 시험 결과의 그래프이다.
본 발명은 프레가발린을 함유하는 서방성 삼중정제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 프레가발린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 팽윤성 고분자를 포함하는 상층과 하층; 및 프레가발린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 매질전달제를 포함하는 중간층으로 구성되며, 수용성 매질에 접촉한 후 2시간 경과 시 최초 부피의 250% 이상으로 팽윤되는 삼중정제에 관한 것이다. 본 발명의 삼중정제는 팽윤성 고분자를 포함하는 상층 및 하층과 그 사이에 위치하는 중간층으로 구성된다.
본 발명에 의하면, 수용성 매질은 상기 중간층의 매질전달제를 통하여 상기 상층 및 하층의 팽윤성 고분자로 효율적으로 전달되므로, 수용성 매질에 접촉한 후 2시간 경과 시 최초 부피의 250% 이상으로 팽윤되여, 팽윤성이 더욱 증대된다. 본 발명에 따른 제제는 약물이 위장관 내에서 보다 장시간 체류할 수 있게 된다. 따라서, 위장관 상부에서의 약물의 흡수 효율을 높이고, 약물이 지속적으로 방출되도록 제어할 수 있다. 이와 같이, 본 발명에 따른 제제는 위 체류형 서방성 제제로서, 1일 1회 투여하기에 적합하다.
본 발명에 따른 경구용 서방성 삼중정제는 프레가발린의 치료학적으로 유효한 함량을 단위 제형 당 가질 수 있다.
본 발명의 삼층정은 3개의 층으로 구성되어 있으며, 구체적으로는 팽윤성 고분자를 포함한 상층 및 하층과 그 사이에 매질전달제를 포함한 중간층으로 구성된다. 그러나, 경우에 따라서는 이러한 3개의 층을 포함하되, 그 이상의 갯수의 층으로 구성되는 다층 정제로 제조될 수 있다.
본 발명의 삼층정이 수용성 매질과 접촉할 때에 중간층에 존재하는 매질전달제가 수용성 매질을 정제 내부로 유입시킨 후 상층 및 하층에 존재하는 팽윤성 고분자에게 수용성 매질을 전달하여, 상층 및 하층의 팽윤성을 증대시켜, 수용성 매질에 접촉한 후 2시간 경과 시 최초 부피의 250% 이상으로 팽윤된다. 이러한 제제는 약물을 위장관 내에서 보다 장시간 체류할 수 있게 함으로써 위장관 상부에서의 약물의 흡수 효율을 높이고, 약물이 지속적으로 방출되도록 제어함으로써 1일 1회 투여하기에 적합한 경구용 서방성 제제를 제공한다.
매질전달제를 포함하는 중간층에 의하여 신속하게 팽윤된 정제는, 위에서 신속히 배출되는 것을 방지하기 위해서, 위 내에서 정제의 크기는 성인 유문의 평균 직경인 12mm 이상을 유지하는 것이 바람직하다. 여기에서, 정제의 크기는 정제가 유문을 통과할 때 영향을 미칠 수 있는 모양을 고려하면, 원형 정제의 경우는 직경에 해당하고, 타원형 또는 장방형 정제의 경우는 정제의 단축 직경을 의미한다.
경구 투여된 제형이 위를 통과하는 시간은 음식물의 섭취 등과 같은 여러 조건에 따라 변화할 수 있으나, 통과시간이 짧은 편인 공복상태에서는 일반적으로 2시간 이내에 통과하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 투여된 제형은 2시간 이내에 유문을 통과하기 어려운 크기로 팽윤되어 있어야 하며, 이를 위해 2시간에서의 부피증가율이 250%(즉, 원래 정제 부피의 2.5배의 부피로 팽윤) 이상이어야 하며, 바람직하게는 300%(즉, 원래 정제 부피의 3배의 부피로 팽윤) 이상이어야 한다. 또한, 1일 1회 투여에 적합한 약물방출속도를 구현하기 위해서는, 6시간까지의 부피증가율도 250%(즉, 원래 정제 부피의 2.5배의 부피로 팽윤) 이상, 바람직하게는 300%(즉, 원래 정제 부피의 3배의 부피로 팽윤) 이상이어야 하며, 바람직하게는 6시간까지의 부피증가율이 2시간에서의 부피증가율을 유지하거나 그 이상이고, 2시간에서의 부피증가율보다 감소하지 않아야 한다.
또한, 본 발명의 다층 정제는, 수용성 매질에 접촉한 후 2시간 경과 시 정제의 단축의 길이가 12mm 이상이며, 바람직하게는 수용성 매질에 접촉 후 2시간 내지 6시간 동안 정제의 단축의 길이가 12mm 이상이다.
본 발명의 삼층정제에서 상층 및 하층은 팽윤성 고분자를 포함한다. 활성성분인 프레가발린은 상층과 하층 중 어느 한 층에 또는 모두에 포함할 수 있다. 상층 및 하층의 조성이나 양은 동일할 수도 있고, 서로 다를 수도 있다.
본 발명의 삼층정제는 원형(round), 타원형(oval), 장방형(oblong), 삼각형(triangle) 등의 다양한 물리적 형태를 가질 수 있다. 제조된 정제의 크기는, 복용의 편리성을 고려하면 작을수록 좋으나, 복용 후에는 유문을 통과하지 못하는 크기로 신속히 팽윤해야 하므로, 팽윤시험 2시간 후에는 원형 정제의 직경(또는 다른 형태의 정제인 경우에는 해당 정제의 단면 중 길이가 가장 짧은 단축의 직경)이 12mm 이상인 것이 바람직하다.
본 발명의 삼층정제는 상층과 하층에는 팽윤성 고분자를, 중간층에는 매질전달제를 포함하는 구성으로서, 활성성분인 프레가발린은 1일 1회 투여에 적합한 방출속도 또는 방출패턴을 나타내도록 하기 위하여 상층, 중간층 및 하층 모두에 포함되거나, 경우에 따라서는 중간층에만 또는 상하층에만 또는 상하층 중 어느 하나의 층에만 포함될 수도 있다.
삼층정제는 수용성 매질과 접촉하면 상층, 중간층 및 하층 모두에 매질의 침투가 진행된다. 그 중에서도 특히, 중간층에 포함되어 있는 매질전달제를 통하여 수용성 매질이 신속하게 정제의 중심으로 침투되고, 정제의 중간층으로 침투된 수용성 매질은 상층 및 하층으로 신속하게 전달되어, 정제가 목표하는 크기로 빠르게 팽윤되도록 한다. 이와 같이 신속하게 팽윤된 상층과 하층은 중간층의 측면 부위로도 팽윤되어 서로 부착될 수 있다. 따라서, 정제의 크기는 측면 방향에서 보았을 때, 위와 아래의 종방향뿐만 아니라 옆의 횡방향으로도 팽창된다. 이러한 과정을 통하여, 프레가발린의 방출속도를 1일 1회 복용에 적합하도록 조절할 수 있다.
본 발명의 삼층정제 중 중간층은 프레가발린과 매질전달제를 포함한다. 상기 중간층은, 신속한 수용성 매질의 전달을 위해서, 과립화 제조공정 중에 사용되는 결합제를 제외하고는 별도의 고분자 물질을 함유하지 않는다. 따라서, 본 발명의 삼층정제 중 중간층은, 상층 및 하층을 제외하고 중간층만에 대하여 대한약전 일반시험법 중 붕해시험법에 따라 시험하는 경우에, 일반 방출 제제의 기준인 30분 이내에 적합하게 붕해된다.
매질전달제는 그 명칭이 시사하는 바와 같이, 삼층정제를 복용한 후 위액과 접촉시 또는 용출시험 중의 수용성 매질과 접촉 시, 제제 중으로 신속히 물이 흡수될 수 있는 경로를 제공하고, 흡수된 물을 상층 및 하층의 팽윤성 고분자에 전달함으로써, 정제의 팽윤속도를 증대시켜 삼층정제의 크기를 증가시키는 역할을 한다.
이와 같은 방식으로 팽윤되는 본 발명의 삼층정제는, 팽윤성 고분자와 매질전달제가 하나의 층에 동시에 포함되어 있는 단일정제에 비하여, 팽윤속도 및 팽윤 유지시간이 크게 증가되는 것으로 확인되었다.
본 발명에서, 삼층정제 중 충간층에 포함되는 매질전달제의 양은, 상층 및 하층에 포함되어 있는 팽윤성고분자의 총량 대비 10％(w/w) 내지 70％(w/w)인 것이 바람직하며, 10％(w/w) 내지 50％(w/w)인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에서 매질전달제로는, 수용성 매질에 친화력이 높은 약제학적으로 허용 가능한 부형제로서 물에 대한 용해성이 좋은 물질이거나, 자체의 용해성은 낮더라도 매질의 침투를 잘 유도하는 능력(wicking)이 있는 물질을 사용한다.
용해성이 좋은 부형제로는, 대한약전 용해도 기준표의 ‘잘 녹는다(freely soluble)’의 용해도(예를 들어, 용질 1g을 녹이는 데 용매 1mL 이상 10mL 이하가 필요) 또는 그 이상의 용해도를 갖는 부형제가 적합하다. 이러한 부형제는, 당류(예를 들어, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트린, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 이소말트, 자일리톨, 에리스리톨(erythritol) 및 소르비톨 등), 폴리비닐피롤리돈, 염류(예를 들어, 염화나트륨, 염화마그네슘, 인산수소나트륨 등), 유기산(예를 들어, 푸마르산, 타르타르산 등) 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
수용성 매질의 침투를 잘 유도하는 능력이 있는 물질은, 비록 물에 대한 용해도는 낮을지라도 그 특성이 친수성으로서 수용성 매질과 접촉 후 이를 흡수하고 지속적으로 수용성 매질이 침투할 수 있도록 유도하는 역할을 한다. 이에 해당하는 부형제로는 전분류(예를 들어, 옥수수전분, 감자전분, 호화전분 등), 미결정셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
본 발명의 삼층정제 중 상층, 하층 및 중간층에는 약제학적으로 허용 가능한 결합제를 각각 임의로(optionally) 포함할 수 있다. 결합제의 양은, 결합제가 포함되어 있는 각 층의 중량 대비 20％(w/w) 이하로 함유한다. 결합제는 필요한 경우 약제학적 활성물질 및 팽윤성 고분자를 함유한 과립을 제조하는데 사용될 수 있다. 결합제로서, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 2%(w/w) 수용액(20℃)에서의 점도가 100cps 이하인 저점도의 히프로멜로오스 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
본 발명의 삼층정제는, 각 층별로 원활한 혼합 또는 타정 공정을 비롯한 제조공정 단계에 필요한 하나 이상의 활택제를 각각 임의로 포함할 수 있다. 활택제의 양은, 활택제가 포함되어 있는 각 층의 중량 대비 3％(w/w) 이하로, 바람직하게는 1%(w/w) 내지 3%(w/w)의 범위로 포함한다. 활택제로서, 탈크, 스테아르산 또는 그의 금속염(예를 들어, 스테아르산칼슘 스테아르산마그네슘 등), 스테아르산 에스테르(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 등), 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
상층 및 하층에 포함되는 팽윤성 고분자는 수용성 매질과 접촉 시 팽윤하는 성질을 나타낸다.
1일 1회 투여에 적합한 경구용 서방성 정제가 투여 후 24시간 후에도 유효한 혈중농도를 유지하기 위하여, 겔화가 진행되는 제제의 일부분은, 투여 후 적어도 6 내지 8시간 경과 시까지, 바람직하게는 적어도 12시간 이후까지도, 가능한 한 오랫동안 계속 위장관 내에 잔존할 필요가 있다.
본 발명의 삼층정제에서 상층 및 하층에 포함되는 팽윤성 고분자로는, 폴리에틸렌옥사이드, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 카보머 등이 사용될 수 있다.
상기 팽윤성 고분자는 단독으로 사용되거나, 상기 고분자의 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 또는, 본 발명에 적합한 특성을 갖는 혼합물인 2종 이상의 중합체 혼합물 또는 공중합체도 본 발명을 위해 적절하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 제제에서 사용될 수 있는 팽윤성 고분자는, 높은 점도를 나타내는 것이 바람직하다. 예를 들어, 2%(w/w) 수용액(25℃)에서의 점도가 400cps 이상인 것이 바람직하며, 1%(w/w) 수용액(25℃)에서의 점도가 2,000 cps 이상인 것이 더욱 바람직하다.
상층 및 하층에는 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대 희석제 또는 충전제를 더 포함할 수 있다. 부형제의 양은, 각 층의 중량 대비 50％(w/w) 이하, 바람직하게는 40%(w/w)의 범위일 수 있다. 부형제는 혼합 및 타정 공정에서 과립의 유동적 특성과 정제의 경도 개선 등을 제공하면서 삼층정제의 물리적 특성을 증진시킬 수 있다. 대표적인 부형제로는 당류 (예를 들어, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트린, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 이소말트, 자일리톨, 에리스리톨 및 소르비톨 등), 셀룰로오스류(예를 들어, 결정셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 규화미결정셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등), 전분류(예를 들어, 옥수수전분, 감자전분, 호화전분 등), 염류(예를 들어, 염화나트륨, 탄산칼슘, 인산수소칼슘, 인산칼슘, 탄산마그네슘 등), 유기산(예를 들어, 푸마르산, 타르타르산 등) 또는 이들의 혼합물이 있을 수 있다.
한편, 본 발명의 삼층정제에서는 상층 및 하층에 결합제, 희석제 또는 충전제가 포함되어 있지 않다 하더라도, 중간층의 매질전달제에 의하여 상층 및 하층의 팽윤성 고분자가 팽윤할 수 있다.
본 발명의 수용성 매질에 접촉한 후 2시간 경과 시 최초 부피의 250% 이상으로 팽윤되는 경구용 서방성 삼층정제는,
(i) 프레가발린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 팽윤성 고분자를 혼합한 혼합물 또는 이를 과립화한 과립물로 이루어지는 상층 및 하층용 타정물을 제조하는 단계;
(ii) 프레가발린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 매질전달제를 혼합한 혼합물 또는 이를 과립화한 과립물로 이루어지는 중간층용 타정물을 제조하는 단계; 및
(iii) 상기 단계(i)의 타정물 및 단계(ii)의 타정물을 타정하여 삼층정제를 제조하는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
상기 제조방법에서, 단계 (i)의 타정물은 부형제, 결합제 또는 활택제를 더 포함할 수 있고, 단계 (ii)의 타정물도 결합제 또는 활택제를 더 포함할 수 있다.
또한, 단계 (iii)에서도 활택제를 더 포함시켜 타정할 수 있다.
상기 단계 (iii)에서 상기 타정물은 통상적인 방법에 의해 타정된다. 예를 들어, 상층, 중간층 및 하층의 각 층의 구성성분을 혼합기를 사용하여 각 층별로 혼합한 다음 다층정 타정기를 사용하여 직타로 타정하여 본 발명의 삼층정제를 제조할 수 있다. 또는, 각 층의 구성성분을 각 층별로 혼합하여 하이스피드믹서, 유동층과립기, 또는 롤러압축기 등을 사용하여 과립을 제조하고 활택제를 첨가하여 활택한 후, 다층정 타정기를 사용하여 타정하여 본 발명의 삼층정제를 제조할 수 있다.
본 발명의 서방성 제제는, 경우에 따라 3개 이상의 층으로 구성되는 다층 정제로 제조될 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예를 통하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 8
아래 표의 성분비(단위: mg)에 따라, 상층 및 하층에 사용할 혼합물로서 프레가발린과 폴리에틸렌옥사이드(상품명: Polyox WSR, Dow Chemicals)를 혼합하고, 25호체로 체과하였다. 이후, 이 혼합물을 30호체를 통과시킨 스테아린산마그네슘과 혼합하였다.
또한, 중간층의 혼합물로서 프레가발린 및 매질전달제를 혼합하고, 25호체로 체과하였다. 이후, 이 혼합물을 30호체를 통과시킨 스테아린산마그네슘과 혼합하였다.
상층 및 하층에 사용할 혼합물 및 중간층에 사용할 혼합물들을 각각 칭량하고, 삼층정 타정기 또는 압축기를 이용하여 장방형 삼층정제(실시예 1 내지 8)를 각각 제조하였다.
실시예 1 내지 4의 조성 (단위: mg)
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4
상층 프레가발린 45 120 60 60
폴리에칠렌옥사이드(Polyox WSR 303) 150 250 200 200
스테아린산마그네슘 3 5 4 4
중간층 프레가발린 60 60 30 30
락토스 70
덱스트레이트 150
타르타르산 70
미결정셀룰로오스 70
스테아린산마그네슘 2 3 1 1
하층 프레가발린 45 120 60 60
폴리에칠렌옥사이드(Polyox WSR 303) 150 250 200 200
스테아린산마그네슘 3 5 4 4
총 합 528 963 629 629
실시예 5 내지 8의 조성 (단위: mg)
실시예5 실시예6 실시예7 실시예8
상층 프레가발린 60 75 60 60
폴리에칠렌옥사이드(Polyox WSR 303) 150 300 150
폴리에칠렌옥사이드(Polyox WSR N12K) 200
스테아린산마그네슘 3 5 4 2
중간층 프레가발린 30 10 30 30
덱스트레이트 150
미결정셀룰로오스 70
히드록시프로필메칠셀룰로오스 20
만니톨 50 150 45
타르타르산 30
스테아린산마그네슘 1 5 1 1
하층 프레가발린 60 75 60 60
폴리에칠렌옥사이드(Polyox WSR 303) 150 300 150
폴리에칠렌옥사이드(Polyox WSR N12K) 200
스테아린산마그네슘 3 5 4 2
총 합 527 1075 629 530
실험예1 - 팽윤 시험
0.06N HCl 900mL가 담긴 용출기에서 USP 장치 2 (패들)를 사용하여 정제를 넣고 회전속도 50rpm으로 교반하며 시간에 따른 정제의 크기를 캘리퍼스를 이용하여 측정하였다. 정제의 부피 및 부피증가율은 다음의 식에 따라 산출하였다.
* 부피(mm3) = 장축(mm) X 단축(mm) X 높이(mm)
* 부피증가율(%) = (측정시간에서의 부피 / 0시간(즉 실험 직전)에서의 부피) X 100
시간(hr) 실시예 1 2 3 4 5 6 7 8
0 장축(mm) 14.0 19.9 18.1 18.0 15.0 19.9 18.0 16.1
단축(mm) 8.0 8.8 8.1 8.0 8.5 8.8 8.0 8.1
두께(mm) 6.1 7.0 5.8 5.8 5.6 7.4 5.7 5.3
부피(mm3) 689.2 1229.4 844.2 833.7 712.4 1300.4 823.7 686.8
부피증가율(%) 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
2 장축(mm) 23.9 24.6 24.8 28.5 19.8 24.8 24.0 20.7
단축(mm) 15.9 13.4 12.3 13.1 12.6 13.3 12.0 13.1
두께(mm) 11.3 11.9 9.1 10.6 9.9 13.0 10.7 9.9
부피(mm3) 4273.0 3922.5 2754.6 3959.4 2463.3 4283.4 3078.4 2678.1
부피증가율(%) 620.0 319.1 326.3 474.9 345.8 329.4 373.7 389.9
6 장축(mm) 28.6 28.4 28.8 33.5 22.3 30.3 27.5 24.8
단축(mm) 18.1 14.3 14.3 16.4 12.5 14.5 13.4 16.7
두께(mm) 10.4 11.9 13.0 12.4 10.1 14.9 11.8 11.3
부피(mm3) 5349.1 4803.4 5348.2 6805.1 2814.6 6531.0 4350.8 4645.4
부피증가율(%) 776.1 390.7 633.6 816.2 494.7 502.2 528.2 676.4
표 3, 도 1 및 도 2를 참조하면, 실시예 1 내지 7에서 모두 2시간에서의 부피증가율이 300%이상 신속히 증가함을 알 수 있고, 6시간에서의 부피증가율은 2시간에서의 부피증가율에 비해 증가한 것을 알 수 있다. 더불어, 정제의 장축 및 단축이 팽윤 후 6시간까지 12mm 이상을 유지할 수 있음을 확인하였다.
실시예8의 정제 및 대조약으로서 시판 중인 리리카 75mg 캡슐에 대하여 비글견에서의 약동학적 평가를 실시하였다. 약 11kg의 비글견을 군당 8마리씩 나누었다. 대조약은 1회에 1캡슐을 투여하되, 1일 2회, 10시간 간격으로 투여하고, 실시예 8의 정제(시험약)은 1정을 1일 1회 투여하였다. 첫번째 투여 후 24시간동안 채혈하고 이를 분석하여 각각의 약동학적 파라미터를 산출하였다. 그 결과는 아래 표 4와 같다.
파라미터 실시예8 참조약 비율(실시예/참조약)
AUC24hr(μg·hr/mL) 169.87 162.40 1.05
Cmax(μg/mL) 13.34 15.75 0.85
Tmax(hr) 5.9 10.7(1stpeak:0.9)
2 및 도 3의 실험 결과, 1일 1회 투여한 실시예8은 1일 2회 투여한 대조약과 비교하여 흡수 속도(absorption rate) 및 흡수 정도(absorption extent)가 양호함을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 제제에 의하면 프레가발린을 1일 1회로 투여 가능함을 알 수 있다.
본 발명의 제제를 사용하면, 프레가발린을 1일 1회 투여가 가능하다. 따라서, 복약순응도를 크게 향상시킬 수 있다.

Claims (8)

  1. 주성분으로서 프레가발린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 다층 정제로서,
    팽윤성 고분자를 포함하는 상층과 하층; 및
    매질전달제를 포함하며, 상층과 하층 사이에 위치하는 중간층
    을 포함하되,
    상기 다층정제는 수용성 매질에 접촉한 후 2시간 경과 시 최초 부피의 250% 이상으로 팽윤되는 다층 정제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 상층 및 하층은 프레가발린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 더 포함하고, 상기 중간층도 프레가발린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 다층 정제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 다층 정제는 수용성 매질에 접촉한 후 2시간 내지 6시간 동안, 최초 부피의 250% 이상으로 팽윤되어 있는 것을 특징으로 하는 다층 정제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 다층 정제는 수용성 매질에 접촉한 후 2시간 경과 시 정제의 단축의 길이가 12mm 이상인 것을 특징으로 하는 다층 정제.
  5. 제4항에 있어서, 수용성 매질에 접촉 후 2시간 내지 6시간 동안, 정제의 단축의 길이가 12mm 이상인 것을 특징으로 하는 다층 정제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 다층 정제는 수용성 매질에 접촉한 후 2시간 경과 시 최초 부피의 300% 이상으로 팽윤되는 것을 특징으로 하는 다층 정제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 다층 정제는 수용성 매질에 접촉한 후 2시간 내지 6시간 동안, 최초 부피의 300% 이상으로 팽윤되어 있는 것을 특징으로 하는 다층 정제.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1일 1회 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 다층 정제.
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