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WO2018039755A1 - Formulação farmacêutica a base de zinco e quercetina para a produção de medicação antiviral eficaz para dengue e zika - Google Patents

Formulação farmacêutica a base de zinco e quercetina para a produção de medicação antiviral eficaz para dengue e zika Download PDF

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WO2018039755A1
WO2018039755A1 PCT/BR2016/050220 BR2016050220W WO2018039755A1 WO 2018039755 A1 WO2018039755 A1 WO 2018039755A1 BR 2016050220 W BR2016050220 W BR 2016050220W WO 2018039755 A1 WO2018039755 A1 WO 2018039755A1
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WO
WIPO (PCT)
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quercetin
zinc
dengue
production
agents
Prior art date
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PCT/BR2016/050220
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English (en)
French (fr)
Inventor
William Abrão SAAD
Dong Hui Park
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Individual
Original Assignee
Individual
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Publication date
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to compositions for the prevention or treatment of symptoms of Flavivirus infections, such as Dengue.
  • the compositions comprise a combination of zinc compound, which may be chelated and / or non-chelated with the quercetin flavonoid or analogs and derivatives thereof, and other components may be formulated according to indication, age group, presentation form, pathologies. and weight.
  • Antiviral activity is achieved through the synergistic effect of quercetin and zinc that act through different mechanisms of action, preventing the virus from creating resistance mechanisms.
  • the present invention is in the field of pharmacy, notably where they may be produced for use in the following PHARMACEUTICAL FORM: ORAL in Capsules: may be hard, soft or gelatinous, tablets: may be coated or uncoated, dredged, filmed and still dispersive, Syrups, Solutions, Suspensions, Emulsions and Gel Solutions.
  • INJECTABLE Ampoule, Ampoule, saline and glucose.
  • TOPIC Ointment, Cream, Paste, Powder and Gel and even micro and nano structures can be used.
  • INHALATION Spray and nebulizer.
  • the influenza virus is known because of worldwide epidemics and pandemics. Despite many studies on these viruses, the true mechanism involved in the pathogenesis is still unclear. Major symptoms include extensive bleeding, hair cell epithelial necrosis, lymphoid cell infiltration, and alveolar space edema. Several studies have suggested that an excessive reaction of the host immune system may be responsible for these pathological effects. Neutrophil and macrophage accumulation in the lungs may play a role in the development of the disease as they produce reactive oxygen species such as superoxide ions (02) and hydrogen peroxide (H2O2), which in turn causes tissue damage, by right oxidation of cell biomolecules including lipids, proteins and nucleic acids or by activating certain nucleases or proteases.
  • reactive oxygen species such as superoxide ions (02) and hydrogen peroxide (H2O2)
  • Dengue and ZIKA is currently the most prevalent arbovirus in the world and is caused by Flaviruses transmitted by the Aedes aegypti and Aedes albopictus mosquitoes (TALARICO et al., 2007).
  • Flaviruses transmitted by the Aedes aegypti and Aedes albopictus mosquitoes (TALARICO et al., 2007).
  • TALARICO et al., 2007 TALARICO et al.
  • five antigenically related but distinct virus serotypes (DENV-1, 2, 3, 4 and 5) have been identified as belonging to the genus Flavivirus in the Flaviviradae family (KLAWIKKAN et al., 2011).
  • Zinc potentiates "in vitro” by ten times the antiviral action of IFN-alpha against rhinovirus, which highlights its synergistic action with the human organism in the fight against influenza (BERG ET AL, 2001).
  • Zinc inhibits respiratory syncytial virus, the leading cause of respiratory disease in children, once again demonstrating the importance of zinc for viral disease (SUARA AND CROWE, 2004).
  • Quercetin belongs to the class of flavonoids found in various foods including wine, broccoli, green tea, living, collard greens and onions.
  • Physiologist SzentGyorgyi discovered flavonoids in the 1930s, and they were quickly considered important in a range of plant processes, from pigmentation to protection against bacteria and fungi (CASTILLO ET AL, 1989).
  • quercetin is able to counteract the detrimental effects of oxidation. caused by reactive oxygen species in body cells (HARWOOD, 2007).
  • Quercetin is safe for human consumption and does not cause undesirable reactions in humans at high doses of several grams per day. Long-term animal toxicological studies have confirmed the safety of quercetin (HARWOOD, 2007).
  • Quercetin is a known antioxidant with antiviral and anti-inflammatory properties. Reactive oxygen species produced during viral infection, although necessary for effective virus clearance and inducing beneficial inflammatory process, can cause tissue damage if reactive oxygen species are overly or persistently produced. Antioxidant administration may therefore attenuate oxidative damage and susceptibility to secondary bacterial infections (CASTILLO ET AL., 1989). Studies suggest that quercetin not only eliminates free radicals, preventing tissue damage, but also decreases inflammatory markers such as IL-8, and exerts antiviral effects (KNAB ET AL., 2011).
  • quercetin acts as a potent antiviral agent by inhibiting viral replication of various respiratory, including influenza, parainfluenza, respiratory syncytial virus, adenovirus and rhinovirus (CHIANG et al, 2003 KAU L ET AL, 1985).
  • Quercetin may also exert an antiviral effect through its action on interferon and other proteins involved in the body's packaging and immune response. It may also increase the activity of various immune system components in fighting infections (ALVAREZ, 2006; NAIR, 2002).
  • Quercetin increases mitochondrial biogenesis in skeletal muscle, and thus could exert its antiviral effects by enhancing mitochondrial antiviral signaling. Quercetin showed inhibitory action on ⁇ -3-kinase, an enzyme necessary for viral endocytosis, and 3D RNA polymerase (pol) that is required for negative strand RNA production. Finally, there is also evidence that quercetin cleaves the elF4G protein, inhibiting viral genome translation, and may inhibit the PI-4 kinases required for viral replication in specialized lipid cell organelles (GANESAN ET AL, 2011).
  • quercetin reduces rhinovirus-induced expression of proinflammatory cytokines and lung inflammation in mice (GANESAN ET AL, 2011; GANESAN ET AL, 2012). Another study showed that quercetin reduced viral load and improved lung function in a rat model of chronic obstructive pulmonary disease. Quercetin supplementation reduced susceptibility to Influenza A virus infection and disease severity in rats (GONZALEZ-SEGOVIA et al., 2008), and reduced symptoms of upper respiratory tract infections in post-stress exercise athletes (NIEMAN ET AL, 2007).
  • an antiviral agent such as quercetin, which inhibits viral infection and replication in several stages without being specific to a single virus, and without serious side effects, may be more promising in treating common influenza (KINKER ET AL , 2014).
  • the present invention aims to present novel pharmaceutical formulations with antiviral activity which may be used in the treatment and prophylaxis of infections caused by dengue virus (Type II, II, III, IV and V), Zika virus and rotavirus, which may be produced for the human line: pediatric, adult, geriatric and also for veterinary use.
  • dengue virus Type II, II, III, IV and V
  • Zika virus Zika virus
  • rotavirus which may be produced for the human line: pediatric, adult, geriatric and also for veterinary use.
  • bioflavonoid kercetin including its analogs and derivatives, in combination with zinc, which may be in the form of salt or chelate, and other active ingredients.
  • antiviral or adjuvant action should be added according to indication, age group, presentation form, existing pathologies and weight.
  • the present invention aims to provide pharmaceutical formulations for the preparation of antiviral drug products used for both prophylaxis and treatment of symptoms caused by viral infections.
  • the pharmaceutical formulations presented herein have antiviral action for the following viruses: dengue (serotype I, serotype II, serotype III, serotype IV and serotype V), zika and rotavirus.
  • the present invention is based on the synergistic antiviral effect of two components, quercetin and zinc, enhancing final activity.
  • the synergistic effect occurs due to different mechanisms of action that can generally be characterized by resulting in inhibition and reduction of viral replication and not generating resistance, which is an important advantage of the formulation.
  • Quercetin and zinc antiviral mechanisms of action may occur by blocking endocytosis of the virus via PI-3 kinase, inhibiting and reducing viral replication at various stages, and in the early stages of viral replication.
  • inhibition occurs by reduction of viral RNA and DNA, either by inhibition of transcription, reserve transcription and translation, by direct action or by induction of high interferon-alpha production rates, in addition to increased mitochondrial antiviral response and inhibition of synthesis of heat shock protein and NS3 protease.
  • Anti-inflammatory activity is also considered by inhibiting NFkappa-beta by inducing A20 protein production. Inhibition of NFKappa-beta blocks the production of proinflammatory cytokines.
  • Bioflavonoid kercetin may be obtained either by synthesis or by vegetable extraction, including the extraction of glycosylated precursors which may be hydrolyzed to obtain it.
  • the use of bioflavonoid kercetin as one of the components of the pharmaceutical formulation of the present invention encompasses its analogues and derivatives, including salts, solvates, hydrates, prodrugs, isomers, including tautomers or stereoisomers which may be obtained by extractions. from plant sources, organic synthesis or semi-synthesis.
  • quercetin analogs and derivatives by way of example, but not restriction, are those having the sugar-associated aglycone moiety, or are methoxylated, sulfated or penylated derivatives at different positions of the hydroxyls.
  • Another embodiment of the present pharmaceutical composition is the combination of quercetin, or derivatives and analogs thereof, with zinc in the form of a complex, which may be in the quercetin: zinc (Q: Zn) ratio 1: 1; 1: 2; 1: 3; 2: 1; 2: 2; 2: 3 and others obtainable.
  • Zinc employed may be associated with quercetin in the form of complex or alone in the form of salts, semi-complexes or fully complexed with chelating components or agents such as amino acids, gluconate, EDTA, among others.
  • composition of the present invention may be administered alone or in combination with adjuvants and additives.
  • Adjuvant agents may be: water, stabilizing agents, solvents, buffer solutions, excipients, diluents, wetting agents, emulsifying agents, coating agents, preservatives, the mixture of which are all included.
  • Other adjuvants that may be applied are those responsible for the increased bioavailability and stability of quercetin, given its low bioavailability and stability in the body.
  • Some examples of such agents are rich citrus fruit extracts in vitamin C, such as the extracts of Acerola (Malpighia SP.) and Camu-camu (Myrciaria dubia), emulsifying agents that form microemulsions and nanoemualsions, as well as liposome forming agents, mannospheres, nanicapsules, nanoparticles and lipid complexes.
  • additives that may be used in the pharmaceutical formulation are colorants, sweeteners, antioxidant agents, thickening agents, preservatives, bleaching agents, bittering agents, flavoring agents and enzymes.
  • the routes of administration in which the present pharmaceutical formulation may be delivered are the oral routes, in capsule form, which may be hard, soft or gelatinous; in the form of tablets, whether or not coated, dredged, filmed; syrups, solutions, suspensions, emulsions and gel solutions.
  • parenterally in the form of ampoule, weak ampoule, saline and glycosylated.
  • the composition of the present INVENTION may be performed in various ways and for various pathologies.
  • it may be a pharmaceutical formulation for the prevention and treatment of dengue fever (serotype I, II, IV EV) and Zika which provides for the combination of zinc sulfate (300mg), quercetin (100mg) as loratadine antivirals (10mg) as antihistamine, caffeine (200 mg) as stimulant, soy lecithin as emulsifier and acetaminophen (800 mg) as antipyretic and analgesic for elaboration of a dose.
  • dengue fever serotype I, II, IV EV
  • Zika which provides for the combination of zinc sulfate (300mg), quercetin (100mg) as loratadine antivirals (10mg) as antihistamine, caffeine (200 mg) as stimulant, soy lecithin as emulsifier and acetaminophen (800 mg) as anti
  • the abovementioned quantities serve as a parameter for higher production, but are not limited to such formulation, dosage, concentration and this association of active ingredients.
  • the amounts used as well as the presentation may vary depending, for example, on the disorder or condition being treated or the physical states of the subject.
  • ALEXANDER S.P Flavonoids as antagonistsat Al adenosinereceptors. Phytother Res., V.20, p. 1009-1012, 2006.
  • ALVAREZ P. ALVARADO, C; PU ERTO, M, SCH LU MBERGER, A .; JIMENEZ, L .; DE LA FUENTE, M. Improvement of leukocyte functions in maturely aging mice after five weeks of dietary supplementation with polyphenol-rich cereals. Nutrition V. 22, p.913-921, 2006;
  • AVILA M. P .
  • BASTOS A.L.M .
  • FREITAS A. M .
  • ISAAC D.L.C .
  • R.V Retinopathy in a hepatitis C patient treated with pegylated interferon and ribavirin: case report.
  • Brazilian Archives of Ophthalmology S ⁇ o Paulo, v.69, n.2 mar./abr. 2006;
  • Normal plasma concentration is approximately 100 ⁇ g / dL and although only representing about 0.1C of body content, it is the primary source of this mineral for all cells, having a fast and rapid dynamics. under homeostatic control (Sandstron, 1997) as opposed to normal zinc values in the body.
  • Zinc is lost from the body through the kidneys, skin and intestines. Endogenous intestinal losses may range from 0.5 to 3.0mg / day. Under normal conditions, 95% of the zinc of the filterable plasma fraction is reabsorbed in the distal part of the renal tubule. Urinary losses range from 300-600mg / day, influenced by secretion mechanisms in the nephron proximal tubule (WHO, 2004).
  • the phytate content of foods reduces the bioavailability of Zn.
  • the phytate: Zn molar ratio of 20 may already have a negative effect because phytate is negatively charged; soon . It has a strong potential to bind bivalent cations, such as zinc, thus preventing its absorption (Zhouanderdman, 1995). The mere presence of nutrient in the diet does not guarantee its use by the body.
  • Quercetin flavonoid is an antioxidant commonly found in foods in glycosylated form, sometimes as -glycosidase. The nature of glycosylation is known to influence its absorption efficiency 8. Although quercetin-3-rutinoside is an important form of quercetin found in food, its availability is only 20% of quercetin-4'-glycoside. Quercetin-3-rutinoside can be transformed into quercetin-3-glycoside by breaking down the rhamnose molecule. Quercetin-3-glycoside and 4'-glycoside have high bioavailability.
  • quercetin-4'-glycoside Its peak plasma concentration is 5.0 +/- 1 mol / L quercetin-4'-glycoside, 4.5 +/- 0.7 mol / L.
  • the peak plasma concentration peak found for quercetin -3-glycoside was 37 +/- 12 min after ingestion, and 27 +/- 5 min after quercetin-4'-glycoside ingestion.
  • the plasma half-life of quercetin-3-glycoside is 18.5 +/- 0.8 h, while that of quercetin-4'-glycoside is 17.7 +/- 0.9 h. Glycosylated quercetin is more readily absorbed by humans, regardless of the position of glucose.
  • quercetininarutinoside Conversion of quercetininarutinoside to glycoside is an important strategy for increasing its bioavailability in foods 43. Consumption of polyphenol-rich foods, including flavonoids, their bioavailability and interfering factors has been widely studied. Intestinal absorption and metabolism of quercetin and other flavonoids are not fully elucidated at this time.
  • Unglycosylated flavonoids may be more easily absorbed by large intestine epithelial cells due to dualipophilicity that facilitates passage through the phospholipid layer of the cell membrane. Thus, these compounds enter the circulation and undergo methylation, glucuronidation and / or sulfation in the liver. A substantial part of this metabolite can then be excreted in the bile and returned to the intestinal lumen and hydrolyzed and resorbed by the intestinal cells, and excreted in feces41. Many studies report that Flavonoids in their free or glycosylated form are absorbed into the gastrointestinal tract and metabolised to conjugated glucuronidate or sulfate.
  • Quercetin is absorbed in the intestinal microflora and excreted in bile and urine as glucovoluntaries, hopronidate and conjugate sulfate within 48h. Subsequently, it is degraded by intestinal bacteria into phenolic acid, 3-hydroxyphenylacetic acid and 3,4-dihydroxyphenylacetic acid within ring B. Humans absorb considerable amounts of quercetin. In volunteer ileostomized patients. Hollman et al. 23 demonstrated that quercetinaglycosylated in onions was more absorbed than their aglycone strength. The authors suggest that the glucose transporter was responsible for the efficient transport of glycosylated quercetin by intestinal epithelial cells. The absorption of flavonoids by humans is controversial. Crespy et al. *, In an in situ perfusion study in the small intestine of rats, found that rutin was less absorbed than quercetin aglycone.
  • Rutin is preferably digested in the large intestine by the intestinal microflora, not in the small intestine. In humans, after periodic ingestion of glycosylated quercetin from onions, conjugated metabolites have accumulated in plasma 38.40. The maximum plasma level of quercetin was observed 8h after administration of aglycone51.
  • Quercetin absorption depends on the solubility of the vehicle used for its administration as it is insoluble in water. Piskula & Terao 46 observed that the absorption was faster when using the propylene glycol as a vehicle. In this case the maximum observed plasma level Alim. Nutr., Araraquara, v. 15, no. 3, p. 285-292,2004 287 was 30 me after its administration. Unlike other extrahepatic organs, such as the intestines and kidneys, the stomach is often overlooked as a metabolizing organ, although it is sometimes recognized as a site of absorption of different compounds.
  • glycosylated quercetin was not hydrolyzed and absorbed in the stomach, unlike its aglycone form which was partially absorbed by this tissue.
  • some processes such as the fermentation of grapes for wine production release the aglycone and glycosylated form which may result in a more efficient absorption of quercetin in the stomach.
  • Loratadine is a potent, long-acting tricyclic antihistamine with selective and antagonistic activity at peripheral H1 receptors. Loratadine is rapidly absorbed into the digestive tract after oral ingestion. Maximum plasma concentrations are reached within 1 hour and their half-life is 17 to 24 hours. Loratadine is metabolised in the liver intensively to decarboethoxyloratadine, which is metabolically active. Its binding to plasma proteins is 97% to 99% and that of the active metabolite is 73% to 76%. Renal insufficiency does not significantly modify the pharmacokinetics of loratadine. In case of hepatic impairment, pharmacokinetic parameters change; The dose of loratadine should be decreased. In elderly patients, there is no need to change the dose, as pharmacokinetic parameters do not change significantly. Paracetamol Brief Technical Information
  • Acetaminophen or acetaminophen is a drug with analgesic properties but no clinically significant anti-inflammatory properties. It acts by inhibiting the arachidonic acid cascade, preventing the synthesis of prostaglandins, pro-inflammatory cellular mediators, responsible for various manifestations of inflammation, such as the onset of pain.
  • This substance also has antipyretic effects. It is used in the following presentation forms: capsules, tablets, drops, syrups and injectables. It is currently one of the most used analgesics.
  • acetaminophen does not affect the gastric mucosa, does not alter blood clotting, and does not cause nephropathy.
  • Caffeine is classified by biochemistry as an alkaloid of the trimethylated xanthine group and is found in approximately 60 types of plants such as the leaves of various teas, cola (Cola acuminata), guarana [Paullinia cupana), coffee [Coffeaarabica) and cocoa [Theobromacacao). Caffeine acts on plants as natural pesticides protecting them from insects that feed on these plants.
  • Caffeine is absorbed in our body and reaches the bloodstream after 40 minutes to 2 hours of consumption, its absorption rate may be prolonged according to the presence of food in the gastrointestinal tract. Its metabolism occurs in the liver mainly by the action of the enzyme CYP1A2. After the first-pass effect, caffeine is rapidly distributed to all body tissues due to its high ability to cross membranes, including the placental and blood brain.
  • An average cup of coffee contains an average of 100 mg of caffeine. Already in a cup of tea or a glass of some sodas are forty milligrams of the substance. [127] Its rapid stimulating action makes it a powerful antidote to respiratory depression as a result of poisoning by drugs such as morphine and barbiturates. Excessive ingestion may cause some people negative effects such as irritability, anxiety, headache and insomnia.
  • Caffeine is found in many plant species, its function in the plant organism is to act as a natural pesticide species, high levels of caffeine are found in young seedlings that are still developing foliage but lack mechanical protection; Caffeine paralyzes and kills certain insects that feed on the plant.
  • the main plants containing the active ingredient caffeine are:
  • Lecithin is the name given to a mixture of glycolipids, triglycerides and phospholipids (eg phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine and phosphatidylinositol).
  • lecithin is commonly used as a synonym for pure phosphatidylcholine - a phospholipid which is the main component of the phosphate fraction obtained from egg yolk (from Greek: lekithos - ⁇ , from which it is derived). the name of the compost) or grain spills from where it is extracted by mechanical or chemical means using hexane.
  • Lecithin is marketed in high purity as a food supplement and for medical use.
  • lecithin In the event of a proper diet, the liver produces lecithin that will be used by the circulatory system and the nervous system. All cells in the body require lecithin, which is an essential unit of cell membrane structure. In fact, without this compound, the cell membrane would be rigid. It also acts to protect cells against oxidation.
  • soybean oil which is extracted from the flakes of its grains. From the oil, it is extracted through the vapor precipitation process.
  • Lecithin is used commercially as both emulsifier and lubricant in various economic activities, such as the pharmaceutical or food industry. For example, it is used as an emulsifier in chocolates and in the production of food coatings.
  • Lecithin is considered a non-toxic surfactant, well tolerated by the body, as it is an integral part of cell membranes and can be fully metabolized. It has been classified in the United States by FoodandDrugAdministration as generally recognized as a safe product for human consumption. Other emulsifiers are only excreted by the kidneys. Lecithin is recognized as a food additive by the European Union under the number E E322. [147] Studies indicate that soy lecithin has positive effects on the regulation of blood cholesterol and triglyceride levels.
  • Lecithin is a phospholipid found naturally in animal and plant foods, with egg yolk, soy and wheat germ as the main sources. Benefits of soy lecithin include cholesterol control, regulation of hormone production, regularization of menstruation, weight loss, minimization of menopausal symptoms, and headache combat. 121
  • soy lecithin When combined with a balanced diet and regular physical activity, soy lecithin can help with weight loss by speeding up metabolism and helping to break down fat.
  • Soy lecithin is also used in the food industry as an emulsifier, preventing water and fat from separating in food. It can be found in margarines, chocolates, cereals and baked foods.
  • Soy lecithin is a type of natural fat obtained during soybean oil production, and its main health benefits are due to the presence of choline, an important fat.
  • Figure 1 represents caffeine
  • Figure 2 represents soy lecithin
  • Figure 3 represents quercetin
  • Figure 5 represents loratadine
  • Figure 6 represents acetaminophen.

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Abstract

A presente invenção refere-se a composições para a prevenção ou tratamento dos sintomas de infecções causados por Flavivirus, como Dengue. As composições compreendem uma combinação de composto de zinco, podendo ser quelado e/ou não-quelado com o flavonoide quercetina ou seus análogos e derivados, podendo ainda outros componentes entrarem na formulação de acordo com a indicação, faixa etária, forma de apresentação, patologias existentes e peso. A atividade antiviral é alcançada por meio do efeito sinérgico da quercetina e do zinco que atuam através de diferentes mecanismos de ação, impedindo que o vírus crie mecanismos de resistência. A presente Invenção situa-se no campo da farmácia, notadamente onde poderão ser produzidos para uso HUMANO E ANIMAL nas seguintes FORMAS FARMACÊUTICAS: ORAL em Cápsulas: podendo ser dura, mole ou gelatinosa, comprimidos: podendo ser revestido ou não, drageados, filmados e ainda dispersivos, Xaropes, Soluções, Suspensões, Emulsões e Soluções em gel. INJETÁVEIS: Ampola, Frasco-ampola, soro fisiológico e glicosado. TÓPICA: pomada, creme, Pasta, Pó e Gel e ainda pode ser utilizado micro e nano estruturas. INALATÓRIO: Spray e nebulizador.

Description

"FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA A BASE DE ZINCO E QUERCETINA PARA A PRODUÇÃO DE MEDICAÇÃO ANTIVIRAL EFICAZ PARA DENGUE E ZIKA"
[1] A presente invenção refere-se a composições para a prevenção ou tratamento dos sintomas de infecções causados por Flavivirus, como Dengue. As composições compreendem uma combinação de composto de zinco, podendo ser quelado e/ou não-quelado com o flavonoide quercetina ou seus análogos e derivados, podendo ainda outros componentes entrarem na formulação de acordo com a indicação, faixa etária, forma de apresentação, patologias existentes e peso. A atividade antiviral é alcançada por meio do efeito sinérgico da quercetina e do zinco que atuam através de diferentes mecanismos de ação, impedindo que o vírus crie mecanismos de resistência. A presente Invenção situa-se no campo da farmácia, notadamente onde poderão ser produzidos para uso HU MANO E AN IMAL nas seguintes FORMAS FARMACÊUTICAS: ORAL em Cápsulas: podendo ser dura, mole ou gelatinosa, comprimidos: podendo ser revestido ou não, drageados, filmados e ainda dispersivos, Xaropes, Soluções, Suspensões, Emulsões e Soluções em gel. INJETÁVEIS: Ampola, Frasco-ampola, soro fisiológico e glicosado. TÓPICA: pomada, creme, Pasta, Pó e Gel e ainda pode ser utilizado micro e nano estruturas. INALATÓRIO: Spray e nebulizador.
DESCRIÇÃO DO ESTADO DA TÉCNICA
[2] Apesar do crescimento do conhecimento médico e compreensão, os tratamentos modernos para o resfriado comum têm avançado pouco. Nenhuma cura conhecida para o resfriado comum existe. A doença impõe custos elevados em todo mundo, sendo a principal causa de consultas médicas. As infecções respiratórias são as principais causas de mortes em crianças menores de 5 anos de idade, e infecções virais recorrentes durante a infância podem levar ao desenvolvimento de asma mais tarde ao longo da vida.
[3] Em pacientes com doenças pulmonares crónicas, incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), e fibrose cística, 40-60% das exacerbações são associados a vírus respiratórios, impondo enormes encargos nos custos dos cuidados de saúde e, muitas vezes, acelerando a progressão da doença pulmonar nestes pacientes. Infecções virais respiratória também aumentam o risco de contrair infecções bacterianas secundarias que exigem tratamento com antibióticos.
[4] O vírus da gripe é conhecido por causa de epidemias mundiais e pandemias. Apesar de muitos estudos realizados sobre estes vírus, o verdadeiro mecanismo envolvido na patogênese ainda não é claro. Os principais sintomas incluem extensa hemorragia, necrose das células epiteliais ciliadas, infiltração de células linfoides e edema no espaço alveolar. Vários estudos têm sugerido que uma reação excessiva do sistema imunitário do hospedeiro pode ser responsável por estes efeitos patológicos. A acumulação de neutrófilos e de macrofagos nos pulmões pode participar no desenvolvimento da doença, uma vez que produzem espécies reativas de oxigénio, como íons de superóxido (02) e peróxido de hidrogénio (H2O2), que por sua vez provoca danos nos tecidos, que por oxidação direita de biomoléculas celulares, incluindo lipídios, proteínas e ácidos nucleico ou ativando certos nucleases ou proteases.
[5] Estudos anteriores relataram que a infecção virai da gripe causa um decréscimo nos níveis de concentração endógena de antioxidantes como a vitamina E eglutationa, além de um aumento nos níveis de xantina-oxidase, uma enzima que gera radicais superóxido. A evidência para a presença de um estresse oxidativo tem sugerido que os antioxidantes podem ser utilizados como agentes terapêuticos.
[6] Embora numerosas preparações estejam disponíveis para tratar os sintomas da gripe comum, apenas alguns destes agentes tem se mostrado eficaz em reduzir os sintomas e/ou encurtar a duração da doença. Uma droga antiviral contra os vírus que causam a gripe comum não existe.
[7] Desde os tempos antigos, extratos de diversos produtos á base de plantas têm sido utilizados para reduzir os sintomas do resfriado comum em adultos e crianças. Estudos recentes identificam compostos ativos nestas misturas á base de plantas que exibem atividade antiviral e/ou modulatória da imunidade inata. Além disso, a vitamina C, um antioxidante, também é acreditando para prevenção ou redução da duração do resfriado comum (FASHNER et al., 2012).
[8] A Dengue e ZIKA é atualmente a arbovirose mais prevalente no mundo e é causada pelos Flavirus transmitidos pelos mosquitos Aedes aegypti e Aedes albopictus (TALARICO et al., 2007). Até o momento, cinco sorotipos do vírus antigenicamente relacionados, mas distintos (DENV-1, 2, 3, 4 e 5) foram identificadas como pertencentes ao género Flavivirus na família Flaviviradae (KLAWIKKAN et al., 2011).
[9] As viagens internacionais, o aumento da população humana e a urbanização criaram condições adequadas para o mosquito vetor Aedes aegypti e Aedes albopictus espalhar o vírus para novas áreas, causando grandes epidemias (SALEEZA et al., 2011; AMARASIGHE et al., 2011). As epidemias da dengue são endémicas em mais de 100 países da África, América, Mediterrâneo Oriental, Sudeste Asiático e Pacifico Ocidental, com o Sudeste Asiático e o Pacifico Ocidental sendo as regiões mais afetadas (GRZYBOWSKI et al., 2011). [10] O primeiro caso de Dengue e hemorrágica foi descoberto na década de 1950 na Tailândia e nas Filipinas, onde foram identificados os primeiros dois sorotipos DENV, seguido pelos terceiro e quarto sorotipos em 1954 (KYLE E HARRIS, 2008). Desde então, a dengue hemorrágica tem registrado casos graves que resultam em hospitalização e morte em regiões que se estendem da Ásia para a África e Pacifico.
[11] O número de casos da dengue Clássica (DC) Zika e da febre hemorrágica da dengue (FH D) vem anualmente. Estima-se 550 mil internações com 20 mil óbitos anuais em um total de aproximadamente 2,5 bilhões de pessoas expostas e uma média de 80 milhões de casos novos notificados anualmente (PINHEIRO E CORBER, 1997).
[12] Como doença endémica ou pandémica reemergente, ocorre praticamente em todas as regiões tropicais e subtropicais do planeta (SILVA- VOORHAM et al., 2009). Os países localizados nestas regiões são mais em função de diversos condicionantes, tais como: mudanças globais, alterações climáticas, variabilidade do clima, uso da terra, armazenamento de água e irrigação, crescimento da população humana e urbanização (SUTH ERST, 2006). Tais fatores, dentre outros, contribuem expressivamente para a proliferação e desenvolvimento de Aedes aegypti e Aedes albopictus - vetores do vírus (DH IRMAN et al., 2010; RIBEIRO et al., 2006). As alterações climáticas impactam no aumento de mais de 2 bilhões o número de pessoas expostas a dengue e zika e as projeções para 2085 sugerem que cerca de 5 a 6 bilhões de pessoas (50 a 60 % da população global) estarão em risco de transmissão da doença (HALES ET AL, 2002).
[13] Apesar de suas consequências letais, os números surpreendentes de pessoas afetadas são aumentados pelo fato de que, no momento, não há tratamento antiviral especifico para a dengue e zika. Os esforços para combater o vetor têm sido realizados pelos órgãos reguladores em uma tentativa de resolver este problema através de campanhas de sensibilização e de controle de vetores (SALEEZA ET AL, 2011).
[14] Outras estratégias incluem o uso de plantas com substâncias bioativas que têm propriedades tóxicas ao vetor ou propriedades inseticidas. O desenvolvimento de drogas antivirais e vacinas são necessárias a fim de apoiar estes programas.
[15] Um tratamento seguro, de baixo custo e eficaz para controlar a dengue e zika são necessários, especialmente nos países mais afetados, que são pobres (SALEEZA ET AL, 2011). Por, é urgentemente necessária a procura de novos compostos antivirais altamente seletivos e não-tóxicos, tendo em conta a propagação da doença da dengue e zika em todo o mundo (OCAZIONEZ ET AL, 2010).
[16] Atualmente não existe uma vacina eficaz ou antiviral disponível para a doença. Uma vez que uma vacina para a dengue e zika é difícil e complexa para desenvolver é fundamental que um antiviral eficaz seja desenvolvido.
[17] Como é de conhecimento dos profissionais da indústria farmacêutica e áreas correlatas, o zinco é conhecido como antiviral desde 1974 e a sua atividade como inibidor da protease do HIV "in vitro" desde 1991.
[18] Desdel984 tem sido demonstrado que o tratamento a partir de pastilhas com zinco melhora significantemente a saúde de pacientes com gripe (EBY et al., 1984). Vários estudos de meta-análise evidenciam que as pastilhas de zinco, agem como redutoras da duração dos sintomas da gripe (JACKSON et al., 2000).
[19] O zinco potencializa, "in vitro", em dez vezes a ação antiviral do IFN- alfa contra o rinovirus, o que evidencia a sua ação sinergética com organismo humano no combate à gripe (BERG ET AL, 2001). [20] O zinco inibe o vírus sincicial respiratório, principal causa de doenças respiratórios em crianças, demonstrando mais uma vez a importância do zinco para doenças virais (SUARA E CROWE, 2004).
[21] Em 1999 foi demonstrada sua capacidade do zinco de inibir a replicação do HIV em células de cultura. Ficou demonstrado que zinco atua inibindo a transcrição do RNA virai, demonstrando que sua ação ocorre antes da atividade da protease do H IV (HARAGUCHI ET AL.,1999).
[22] Foi demonstrada a ação do zinco sobre o H1N1 e N5N1 inibindo a replicação virai em camundongos (BARNARD ET AL, 2007).
[23] É fato que as infecções virais do trato respiratório provocam deficiência de zinco e processos inflamatórios graves e estudos demonstraram que o zinco atua como anti-inflamatório e reduz os sintomas da gripe (PRASAD ET AL, 2008).
[24] Duas propriedades deste metal o destacam dos outros: a primeira é o fato deste ser virtualmente não tóxico (VALLEE E FALCHUK, 1993), em função de mecanismos homeostáticos que regulam sua entrada, distribuição de excreção das células; a segunda encontra-se em geral em associações estáveis com macromoléculas, e coordenação de flexibilidade, promovendo alta adaptabilidade de proteínas e enzimas, como por exemplo, na conformação das "zincfingerproteins", que têm estrutura e consequentemente função dependente da presença do íon zinco. Portanto, a importância biológica do zinco está implicada na existência de mecanismo homeostáticos que regulam sua absorção, incorporação celular, distribuição quantitativa nos compartimentos intracelulares, assim como sua excreção (VALLEE E AU LD, 1990).
[25] Desde 1984 tem sido demonstrado que o tratamento com pastilhas com zinco melhora significantemente pacientes com gripe (EBY ET AL., 1984). Vários estudos de revisão bibliográfica evidenciam que pastilhas de zinco como redutora da duração dos sintomas da gripe (JACKSON ET AL., 2000).
[26] O fato que as infecções virais do trato respiratório provocam deficiência de zinco e processos inflamatórios graves e estudos realizados demonstraram que o zinco atua como anti-inflamatório e reduz os sintomas da gripe de 7,1 dias para 4,0 em média (PRASAD ET AL, 2008).
[27] A quercetina pertence à classe dos flavonóides encontrada em vários alimentos incluindo vinho, brócolis, chá verde, morando, couve e cebola. O fisiologista SzentGyorgyi descobriu os flavonóides em 1930, e estes foram rapidamente considerados importantes numa gama de processos existentes nas plantas, desde a pigmentação à proteção contra bactérias e fungos (CASTILLO ET AL, 1989).
[28] Atualmente são conhecidos aproximadamente 10000 flavonóides e as atividades descritas em humanos são diversas, indo desde eliminação de radicais livres e modulação de atividade enzimática à modificação de expressão gênica e indução de apoptose celular. A quercetina tem uma absorção intestinal na faixa de 30-50% e tempo de meia vida plasmática de 25 horas, sugerindo níveis plasmáticos elevados que podem ser mantidos por meio de uma dieta adequada. Além disso, estudos demonstraram que a vitamina C melhoram a absorção pelo intestino da quercetina e aumentam os níveis plasmáticos da mesma (KNAB ET AL., 2011).
[29] Dentre as substâncias antioxidantes presentes na alimentação que possui inúmeros benefícios para o organismo, destaca-se a quercetina. Um dos flavonóides mais presentes na dieta humana, sendo encontrada em grande quantidade nas frutas, verduras e chás. Como antioxidante, a quercetina é capaz de neutralizar os efeitos prejudiciais da oxidação causados por espécies reativas de oxigénio nas células do corpo (HARWOOD, 2007).
[30] A quercetina é segura para consumo humano, e não provoca reações indesejáveis em seres humanos em doses elevadas de várias gramas por dia. Estudos toxicológicos em animais a longo prazo confirmaram a segurança de quercetina (HARWOOD, 2007).
[31] A quercetina é um antioxidante conhecido com propriedades antivirais e anti-inflamatórios. As espécies reativas de oxigénio produzidas durante a infecção virai, embora sejam necessárias para depuração eficaz de vírus e de induzir do processo inflamatório benéfico, podem causar danos aos tecidos caso haja a produção excessiva ou persistentemente de espécies reativas de oxigénio. A administração de antioxidantes pode, portanto, atenuar os danos oxidativos e a susceptibilidade a infecções bacterianas secundárias (CASTILLO ET AL., 1989). Estudos sugerem que a quercetina, não só elimina os radicais livres, evitando danos dos tecidos, mas também diminui marcadores inflamatórios como IL-8, e exerce efeitos antivirais (KNAB ET AL., 2011).
[32] Estudos in vitro tem demonstrado que a quercetina atua como um potente agente antiviral inibindo a replicação virai de diversas respiratórias, incluindo o vírus influenza, parainfluenza, vírus sincicial respiratório, adenovírus e rinovírus (CHIANG et AL, 2003 KAU L ET AL, 1985).
[33] Estudos têm mostrado que os exercícios intensos podem diminuir a função imunitária e aumentar o risco de infecção do trato respiratório superior (URTI) em animais e seres humanos (DAVIS, 2008; NIEMAN, 2008). Dados obtidos em experiências de cultura de células forneceram fortes evidências de que a quercetina pode ser eficaz como um agente anti- infeccioso, reduzindo a infecciosidade e replicação de uma grande variedade de vírus respiratórios (DEBIAGGI, 1990; CHIANG 2003; KAUL, 1985; CH EN, 2006). Embora os mecanismos exatos de efeitos antivirais da quercetina ainda não estejam claros, pensa-se no bloqueio da replicação do vírus numa fase precoce da multiplicação por supressão de enzimas que influemciam a capacidade do vírus para causar a doença, e através da ligação à proteína do capsídeo virai que rodeia o núcleo do vírus (CHEN, 2006; CHIANG, 2003; CUSHIE, 2005). A quercetina também podem exercer um efeito antiviral através da sua ação sobre o interferon e outras proteínas envolvidas no empacotamento e resposta imune do corpo. Pode também aumentar a atividade de vários componentes do sistema imunológico no combate infecções (ALVAREZ, 2006; NAIR, 2002).
[34] A quercetina aumenta a biogênese mitocondrial no músculo esquelético,e assim poderia exercer seus efeitos antivirais através do reforço da sinalização antiviral mitocondrial. A quercetina apresentou ação inibitória a ΡΙ-3-quinase, uma enzima necessária para a endocitose virai, e RNA polimerase 3D(pol) que é necessária para a produção de RNA de fita negativa. Finalmente, existem também evidências de que a quercetina cliva a proteína elF4G, inibindo a tradução do genoma virai, e pode inibir a PI-4- quinases necessárias para a replicação virai em organelas lipídicas especializadas da célula (GANESAN ET AL, 2011).
[35] Adicionalmente, a quercetina reduz a expressão induzida por rinovirus de citocinas pró-inflamatórias e a inflamação do pulmão em camudongos (GANESAN ET AL, 2011; GANESAN ET AL, 2012). Outro estudo mostrou que a quercetina reduziu a carga virai e melhorou a função pulmonar em um modelo em rato da doença pulmonar obstrutiva crónica. A suplementação de quercetina reduziu a susceptibilidade à infecção pelo vírus da Influenza A e da severidade da doença em ratos (GONZALEZ-SEGOVIA et al., 2008), e reduziu os sintomas de infecções das vias respiratórias superiores em atletas pós-exercício de estresse (NIEMAN ET AL, 2007).
[36] Devido ao fato que o resfriado comum é causado por diversos vírus respiratórios, a vacinação única contra qualquer vírus pode não ser eficaz na prevenção do resfriado comum. Em vez disso, um agente antiviral, tal como a quercetina, que inibe a infecção e replicação virai em várias fases sem ser específico para um único vírus, e sem efeitos secundários graves, pode ser mais promissor no tratamento da gripe comum (KINKER ET AL, 2014).
[37] Além dos efeitos descritos, estudos visando avaliar a replicação do vírus da dengue e zika frente a presença de flavonoides foram realizados por meio de ensaios de redução de focos de unidade formadora e por RT-PCR quantitativo. Dentre os flavonoides testados, a quercetina apresentou o melhor resultado, reduzindo os níveis de RNA do DENV-2 em 67%. A atividade anti-dengue destes compostos foi determinada em diferentes fases de infecção do DENV-2 e ciclo de replicação. Estes estudos comprovam que a quercetina possui significante atividade inibitória do DENV-2 (ZANDI ET AL., 2011).
[38] Na revisão do estado da arte verificou-se que não há qualquer descrição sobre a utilização do uso de quercetina em associação com sais e/ou quelatos de zinco no tratamento da doença causadas por vírus da dengue zika, e rotavirus. Portanto, existe uma necessidade de melhorar as técnicas citadas para se obter uma formulação farmacêutica com efeitos potencializados pelo sinergismo de ambos os componentes descritos.
[39] Baseado no que foi exposto sobre as patologias descritas, bem como os tratamentos existentes, ficou evidente a eficácia do tratamento com quercetina e zinco quando utilizados separadamente, e a pertir disso, pode- se propor uma nova formulação que contenha os dois constituintes, potencializando a ação antiviral pela ação sinérgica, associada a outros componentes ou não.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[40] A presente invenção tem como objetivo apresentar novas formulações farmacêuticas com atividade antiviral, podendo ser utilizadas no tratamento e profilaxia de infecções causadas pelo vírus da dengue (Tipo II, II, III, IV e V), zika vírus e rotavirus, que poderão ser produzidos para a linha humana: de uso pediátrico, adulto, geriátrico e também para a linha veterinária.
[41] É objetivo também da presente invenção apresentar novas formulações farmacêuticas com atividades antivirais, tendo como constituintes principais o bioflavonoidequercetina, incluindo seus análogos e derivados, em associação com zinco, que poderá estar na forma de sal ou quelado, podendo ainda outros princípios ativos com ação antiviral ou adjuvante serem adicionados, de acordo com a indicação, faixa etária, forma de apresentação, patologias existentes e peso.
[42] É ainda objeto da presente invenção apresentar novas formulações farmacêuticas com atividades antivirais contendo veículos e adjuvantes que proporcionem biodisponibilade e estabilidade desejável dos princípios ativos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[43] A presente invenção tem como finalidade apresentar formulações farmacêuticos para elaboração de medicamentos com atividades antivirais, utilizadas tanto para a profilaxia, quanto para o tratamento dos sintomas causados pelas infecções virais. [44] As formulações farmacêuticas aqui apresentadas possuem ação antiviral para os seguintes vírus: dengue (sorotipo I, sorotipo II, sorotipo III, sorotipo IV e sorotipo V), zika e rotavirus.
[45] A presente invenção está baseada no efeito sinérgico antiviral de dois componentes, a quercetina e o zinco, potencializando a atividade final.
[46] O efeito sinérgico ocorre por diferentes mecanismos de ação que de maneira geral podem ser caracterizados por resultarem na inibição e redução da replicação virai e por não gerarem resistência, sendo esta uma importante vantagem da formulação.
[47] Os mecanismos de ação antivirais da quercetina e do zinco, dependendo da indicação podem ocorrer pelo bloqueio da endocitose do vírus via PI-3 quinase, pela inibição e redução da replicação virai em vários estágios, sendo que nos estágios iniciais de replicação virai a inibição ocorre por redução do RNA e DNA virai, seja por inibição da transcrição, transcrição reserva e translação, por ação direta ou por indução de altas taxas de produção de interferon-alfa, além do aumento da resposta antiviral oriunda das mitocôndrias e inibição da síntese de proteína de choque térmico e da protease NS3. Considera-se também a atividade anti-inflamatória inibindo a NFkappa-beta através da indução da produção da proteína A20. A inibição do NFKappa-beta bloqueia a produção de citocinas pró-inflamatórias.
[48] Dado que se trata, primeiro, de formulação inédita, nunca utilizada no tratamento de doenças virais e segundo, por ter vários mecanismos tanto para o combate aos sintomas das patologias virais e das replicações virais, recomenda não haver possibilidade de desenvolvimento de resistência virai.
[49] O bioflavonoidequercetina poderá ser obtido tanto por síntese ou por extração de vegetais, incluindo a extração de precursores glicosilados que poderão ser hidrolisados para a obtenção da mesma. [50] O uso do bioflavonoidequercetina como um dos componentes da formulação farmacêutica da presente invenção engloba seus análogos e seus derivados, incluindo seus sais, solvatos, hidratos, pró-drogas, isômeros, incluindo tautômeros ou estereoisômeros que poderão se obtidos por meio de extrações de fontes vegetais, síntese orgânica ou semi-síntese.
[51] Exemplos de análogos e derivados da quercetina, tomando como exemplo, mas não restringindo, estão aqueles que possuem a porção aglicona associada à açucares, ou são derivados metoxilados, sulfatados ou penilados em diferentes posições das hidroxilas.
[52] Uma outra forma de realização da presente composição farmacêutica é a associação da quercetina, ou seu derivados e análogos, com zinco na forme de um complexo, que poderão estar na proporção quercetina: zinco (Q:Zn), 1:1; 1:2; 1:3; 2:1; 2:2; 2:3 e outras possíveis de serem obtidas.
[53] O zinco empregado poderá está associado com quercetina na forma de complexo ou sozinho na forma de sais, semi-complexos ou totalmente complexados com componentes ou agentes quelantes, como aminoácidos, gluconato, EDTA, dentre outros.
[54] A formulação farmacêutica da presente, invenção poderá ser administrada sozinha ou em combinação com agentes adjuvantes e aditivos.
[55] Os agentes adjuvantes poderão ser: água, agentes estabilizadores, solventes, soluções tampão, excipientes, diluentes, agentes molhantes , agentes emulsificantes, agentes de revestimento, conservantes, estando a mistura de todos estes também compreendidas.
[56] Outros agentes adjuvantes que poderão ser aplicados são aqueles responsáveis pelo aumento de biodisponibilidade e estabilidade de quercetina, visto sua baixa biodisponibilidade e estabilidade no organismo. Alguns exemplos deste tipo de agentes são os extratos de frutas cítricas ricas em vitamina C, como os extratos de acerola (Malpighia SP.) e Camu-camu (Myrciaria dúbia), agentes emulsificantes formadores de microemulsões e nanoemualsões, além dos agentes formadores de lipossomas, manoesferas, nanicápsulas, nanopartículas e complexos lipídicos.
[57] Dentre os aditivos que poderão ser utilizados na formulação farmacêutica estão os corantes, edulcorantes, agente antioxidantes, agentes espessantes, conservantes, agentes de branqueamento, agentes amargor, flavorizante e enzimas.
[58] A quantidade de quercetina e zinco em combinação com estes carreadores farmacêuticos para a elaboração de uma dose variará de acordo com a indicação, faixa etária e forma de apresentação.
[59] Dentre as vias de administração em que a presente formulação farmacêutica poderá ser veiculada estão as vias orais, na forma de cápsulas, podendo ser dura, mole ou gelatinosa; na forma de comprimidos, podendo ser revestidos ou não, drageados, filmados; na forma de xaropes , soluções, suspensões, emulsões e soluções em gel. Por via parenteral, na forma de ampola, fraco ampola, soro fisiológico e glicosilado. Por via tópica, na forma de pomada, creme, pasta, pó e gel. Por via inalatória: na forma de spray e nebulizador.
EXEMPLO DE REALIZAÇÃO PREFERENCIAL
[60] A composição do presente INVENÇÃO pode ser realizado de varias formas e para várias patologias. Por exemplo, ela pode ser uma formulação farmacêutica para a prevenção e tratamento de dengue ( sorotipo I, II, IV E V) e Zika que prevê a associação de sulfato de zinco (300mg), quercetina(lOOOmg) como antivirais loratadina(lOmg) como anti- histaminico, cafeína (200 mg) como estimulante, Lecitina de soja como emulsionante e paracetamol (800mg) como antipirético e analgésico para a elaboração de uma dose. Contudo, as referidas quantidades citadas servem de parâmetro para uma produção maior, mas que não se limita a essa formulação, posologia, concentração e a essa associação de princípios ativos. As quantidades utilizadas, bem como a forma de apresentação podem variar dependendo, por exemplo, do distúrbio ou condição a ser tratada ou os estados físicos do sujeito.
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[89] KINKER, B.; COMSTOCK, A.T.; SAJJAN, U.S. Quercetin: A promising
Treatment for the Common Cold J Anc Dis Prev Rem., n.2, v.2, 2014;
[90] Klawikkan N, Nukoolkarn V, Jirakanjanakir N, Yoksan S, Wiwat C,
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[91] Knab Am, Shanely RA, Henson DA, Jin F, Heinz SA. Influence of quercetin supplementation on disease risk factors in community-dwelling adults. J AM Diet Assoe, 111: 542-549, 2001;
[92] Kurt Berg, Gert Bolt, Henning Andersen, and Terence C. Owen Zinc Potentiates the Antiviral Action of Human IFN-a Tenfold. Journal of interferon & Cytokine Research, vol. 21, no. 7: 471-474, 2001; [93] Kyle JL, Harris E. "Global spread and persistence of dengue", Annu Rev Microbiol 62:71-92, 2008;
[94] Moradpour D, Penin F, Rice CM. Replication of hepatitis C virus Nat Rev Microbiol., 5(6): 453-463, 2007;
[95] Nair Mp, Kandaswami C, Mahajan S, et al. the flavonoid, quercetin, differentially regulates Th-1 (IFNgamma) and Th-2 (IL4) cytokine gene expression by normal peripheral blood mononuclear celis. BiochimicaBiophysicaActa. 1593:29-36,2002;
[96] Nieman Dc, Immunonutrition support for athletes. Nutr Rev 66: 310 - 320, 2008;
Breves Informações Técnicas do Zinco
[97] Duas propriedades deste metal o destacam dos outros: a primeira é o fato deste ser virtualmente não tóxico (revisto por Vallee e Falchuk, 1993), em função de mecanismos homeostáticos que regulam sua entrada, distribuição e excreção das células; a segunda, encontra-se em geral em associações estáveis com macromoléculas, e coordenação de flexibilidade, promovendo alta adaptabilidade de proteínas e enzimas (Vallee e Auld, 1990), como por exemplo, na conformação das "zincfingerproteins", que têm estruturas e consequentemente função dependente da presença do ion zinco. Portanto, a importância biológica do zinco está implicada na existência de mecanismos homeostáticos que regulam sua absorção, incorporação celular, distribuição quantitativa nos compartimentos intracelulares, assim como sua excreção (Valle e Auld, 1990).
[98] A concentração plasmática normal é de aproximadamente 100 ug/dL e apesar de representar apenas cerca de 0,1C do conteúdo corporal, é a fonte primaria deste mineral para todas as células, tendo uma dinâmica rápida e estando sob controle homeostático (Sandstron, 1997) contrapondo com os valores normais de zinco no organismo.
[99] O zinco é perdido do organismo por meio dos rins, da pele e do intestino. As perdas endógenas intestinais podem variar de 0,5 a 3,0mg/dia. Sob condições normais, 95% do zinco da fração filtrável do plasma é reabsorvido na parte distai do túbulo renal. As perdas urinárias variam de 300-600mg/dia, influenciados por mecanismos de secreção no túbulo proximal do néfron (OMS, 2004).
[100] O conteúdo de fitato presente nos alimentos reduz a biodisponibilidade de Zn. A razão molar fitato:Zn de 20 já pode produzir efeito negativo, pois o fitato é carregado negativamente; logo . Tem um forte potencial para ligar cátions bivalentes, tais como o zinco, impedindo assim sua absorção (Zhouanderdman, 1995). A simples presença de nutriente na dieta não garante sua utilização pelo organismo.
Breves informações técnicas da Quercetina
[101] O flavonoide quercetina é um antioxidante geralmente encontrado nos alimentos de forma glicosilada, as vezes, como -glicosidase. A natureza da glicosilação é conhecida por influenciar a eficiência de sua absorção 8. Embora a quercetina-3-rutinosideo seja uma forma importante da quercetina encontrada nos alimentos, a sua disponibilidade é de apenas 20%da quercetina-4'- glicosídeo. A quercetina-3-rutinosideo pode ser transformada em quercetina-3-glicosideo pela quebra da molécula de ramnose. A quercetina-3-glicosideo e 4'- glicosídeo apresentam alta biodisponibilidade. Seu pico de concentração plasmática é de 5,0 +/- 1 mol/L de quercetina- 4'-glicosideo, 4,5 +/- 0,7 mol/L. O pico pico de concentração plasmático encontrado para a quercetina -3-glicosideo foi 37 +/- 12 min após sua ingestão, e 27 +/- 5 min após a ingesta da quercetina- 4'-glicosideo. [102] A meia vida plasmática da quercetina-3-glicosideo é de 18,5 +/- 0,8 h, enquanto que a da quercetina-4'-glicosideo é de 17,7 +/- 0,9 h. A quercetina glicosilada é mais rapidamente absorvida pelos humanos, independentemente da posição da gicose. A conversão da quercetinarutinosideo em glicosídeo é uma estratégia importante para aumentar a sua biodisponibilidade nos alimentos 43. O consumo de alimentos ricos em polifenóis, incluindo os flavonoides, sua biodisponibilidade e os fatores interferentes vêm sendo amplamente estudados. A absorção intestinal e o metabolismo da quercetina e de outros flavonoides não estão totalmente elucidados até o momento.
[103] Desta forma, os eventos do trato intestinal requerem esclarecimentos para a melhor compreensão dos efeitos potenciais da quercetina proveniente dos alimentos. O estudo da absorção e do metabolismo intestinal da quecetina glicosilada é importante na valiação da sua função fisiológica. A forma glicosilada intacta dos flavonoides é dificilmente absorvida no intestino delgado devido ao favorecimento da hidroficilidade. Acredita-se que a forma glicosilada dos flavonoides passa direto pelo intestino delgado sendo hidrolizada pelas enterobactérias liberando a aglicona correspondente, no ceco e cólon.
[104] Os flavonoides que não glicosilados podem ser absorvidos mais facilmente pelas células epiteliais do intestino grosso devido a dualipofilicidade que facilita a passagem pela camada fosfolipídica da membrana celular. Assim, estes compostos entram na circulação e são submetidos a -metilação, glucoronidação e/ou sulfatação no fígado. Uma parte substancial desse metabolito pode ser então excretado na bile e retornar ao lúmen intestinal sendo novamente hidrolisado e reabsorvido pelas células intestinais, e excretado na fezes41. Muitos estudos relatam que os flavonoides na sua forma livre ou glicosilada são absorvida no trato gastrintestinal e metabolizados em glucoronidatoou sulfato conjugado.
[105] Esses metabolitos circulam no sangue sendo excretados na bile e urina. A quercetina é completamente convertida em conjugados metilados no plasma, após sua administração, tanto em ratos quanto em seres humanos 37,48.
[106] A quercetina é absorvida na microflora intestinal e excretada na bile e urina como glucovoluntarios, hopronidato e sulfato conjugado em até 48h. Posteriormente, é degradada pelas bactérias intestinais em ácido fenólico, ácido 3- hidroxifenilacético e ácido 3,4- dihidroxifenilacético dentro do anel B. os seres humanos absorvem quantidades apreciáveis de quercetina. Em pacientes ileostomizados voluntários. Hollman et al. 23 demonstraram que a quercetinaglicosilada presente em cebolas foi mais absorvida do que a sua fora aglicona. Os autores sugerem que o transportador da glicose era o responsável pela eficiência do transporte da quercetina glicosilada pelas células epiteliais intestinais. A absorção dos flavonoides pelos seres humanos é controversa Crespy et AL.*, em um estudo de perfusão in situ no intestino delgado de ratos desmontaram que a rutina foi menos absorvida do que a quercetinaaglicona.
[107] A rutina é preferivelmente digerida no intestino grosso pela microflora intestinal, e não no intestino delgado. Em seres humanos, após a ingestão periódica de quercetina glicosilada proveniente de cebolas, os metabolitos conjugados acumularam-se no plasma 38.40. O nível plasmático máximo da quercetina foi observado 8h após a administração da aglicona51.
[108] A absorção da quercetina depende da solubilidade do veículo usada na sua administração, visto ela ser insolúvel em água. Piskula&Terao 46 observaram que a absorção oi mais rápida quando se utilizava o propilenoglicol como veículo. Neste caso o nível plasmático máximo observado Alim. Nutr., Araraquara, v. 15, n. 3, p. 285-292,2004 287 foi 30 mim após a sua administração. Ao contrário de outros órgãos extra- hepáticos, como intestino e rins, o estômago é muitas vezes ignorado como órgão metabolizador, embora algumas vezes seja reconhecido como local de absorção de diferentes compostos.
[109] Em estudo com ratos, a quercetina glicosilada não foi hidrolizada e absorvida no estômago, ao contrário da sua forma aglicona que foi parcialmente absorvida por este tecido. Como a quercetina dos alimentos é mais abundante na forma glicosilada, a sua absorção estomacal é limitada. Entretanto, alguns processos como a fermentação de uvas para a produção do vinho, liberam a forma aglicona e glicosilada podendo resultar em uma absorção mais eficiente da quercetina no estômago.
[110] Breves informações técnicas da loratadina
[111] Loratadina é um anti-histamínico tricíclico potente, de ação prolongada, com atividade seletiva e antagónica nos receptores Hl periféricos. Loratadina é rapidamente absorvida no tubo digestivo, após a ingestão oral. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas em 1 hora e sua meia-vida é de 17 a 24 horas. A loratadina é metabolizada no fígado de forma intensa, em descarboetoxiloratadina, que é metabólico ativo. Sua ligação ás proteínas plasmáticas é de 97% a 99% e a do metabolito ativo é de 73% a 76%. A insuficiência renal não modifica de forma significativa a farmacocinética da loratadina. Em caso de insuficiência hepática, há modificação dos parâmetros farmacocinéticos; a dose de loratadina deve ser diminuída. Nos pacientes idosos, não há necessidade de alteração da dose, pois os parâmetros farmacocinéticos não se modificam de forma significativa. Breves informações técnicas do Paracetamol
[112] Paracetamol ou acetaminofeno é um fármaco com propriedades analgésicas, mas sem propriedades antiinflamatórias clinicamente significativas. Atua por inibição da cascata do ácido araquidonico, impedindo a síntese das prostaglandinas, mediadores celulares pró-inflamatórios, responsáveis pelas várias manifestações da inflamação, como o aparecimento da dor.
[113] Esta substância tem também efeitosantipiréticos. É utilizado nas seguintes formas de apresentação: cápsulas,comprimidos, gotas, xaropes e injetáveis. Atualmente é um dosanalgésicos mais utilizados.
[114] Faz parte da composição de uma série de medicamentos usados contra a constipação comum e sintomas de gripe. As doses recomendadas são bastante seguras.
[115] Nas doses indicadas, o paracetamol não afeta a mucosa gástrica, não altera a coagulação sanguínea e não causa nefropatias.
Referências:
[116] Granberg, R. A.; Rasmuson, A. C. Solubility of paracetamol in pure solvents. J. Chem. Eng. Data, v. 44, n. 6, p. 1391-1395, 1999.
[117] Anderson, B.J., Paracetamol (Acetaminophen): mechanisms of action. PaediatrAnaesth, 2008. 18(10): p. 915-21.
[118] Swierkosz TA, Jordan L, McBride M, McGough K, Devlin J, Botting RM (2002). "Actions of paracetamol on cyclooxygenases in tissue and cell homogenates of mouse and rabbit". MedSciMonit 8 (12): BR496-503. PMID.
[119] Mallet, C, et al., Endocannabinoid and serotonergic systems are needed for acetaminophen-induced analgesia. Pain, 2008. 139(1): p. 190- 200. [120] Thomas, S.H., Paracetamol (acetaminophen) poisoning. PharmacolTher, 1993. 60(1): p. 91-120.
Breves informações técnicas de cafeína
[121] A cafeína é classificada pela bioquímica como um alcalóide do grupo das xantinas trimetiladas e encontrada em aproximadamente 60 tipos de plantas como as folhas de diversos chás, noz de cola [Cola acuminata) , frutos do guaraná [Paullinia cupana), grãos de café [Coffeaarabica) e no cacau [Theobromacacao). A cafeína atua nas plantas como pesticidas naturais protegendo-as de insetos que se alimentam destas plantas.
[122] No nosso organismo a cafeína é absorvida e atinge a corrente sanguínea após entre 40 minutos a 2 horas de seu consumo, sua velocidade de absorção pode ser prolongada de acordo com a presença de alimento no trato gastrointestinal. Sua metabolização ocorre no fígado principalmente pela ação da enzima CYP1A2. Após o efeito de primeira passagem a cafeína é rapidamente distribuída por todos os tecidos do corpo devido à alta capacidade de atravessar as membranas, inclusive a placentária e a hematoencefálica.
[123] A capacidade da cafeína de potencialização do estado de alerta e a atenção prolongada está mais do que comprovada por vários estudos.
[124] Dentre os efeitos da cafeína temos o aumento do estado de vigília e sensação de alerta, proporciona sensação de bem-estar e diminuição da fadiga.
[125] Doses terapêuticas de cafeína estimulam o coração aumentando a sua capacidade de trabalho, produzindo também dilatação dos vasos periféricos.
[126] Uma xícara média de café contém, em média, 100 mg de cafeína. Já numa xícara de chá ou um copo de alguns refrigerantes encontram-se quarenta miligramas da substância. [127] Sua rápida ação estimulante faz dela poderoso antídoto à depressão respiratória em consequência de intoxicação por drogas como morfina e barbitúricos. A ingestão excessiva pode provocar, em algumas pessoas, efeitos negativos como irritabilidade, ansiedade, dor de cabeça e insónia.
[128] Os portadores de arritmia cardíaca devem evitar até mesmo dosagens moderadas, ainda que eventuais, da substância.
[129] Altas doses de cafeína excitam demasiadamente o sistema nervoso central, inclusive os reflexos medulares, podendo ser letal. Estudos demonstraram que a dose letal para o homem é, em média, de lOg.
[130] Uma equipe da Universidade Johns Hopkins em Baltimore, Maryland, descobriu que a cafeína estimula certas memórias, pelo menos até 24 horas após o consumo. Segundo o estudo, publicado na revista Nature Neuroscience, a cafeína tem um efeito positivo sobre a memória a longo prazo em humanos.
[131] A cafeína é encontrada em muitas espécies de plantas, sua função no organismo vegetal é atuar como uma espécie de pesticida natural, elevados níveis de cafeína são encontrados em mudas jovens que ainda estão desenvolvendo folhagens, mas ainda não possuem proteção mecânica; a cafeína paralisa e mata determinados insetos que se alimentam na planta.
[132] Altos níveis de cafeína também foram encontrados no solo na terra circunvizinha de mudas e grãos de café. Por essa razão é que se imagina que a cafeína tem uma função natural como praguicida e inibidor de germinação de sementes de outras mudas de café nas proximidades possibilitando assim uma maior chance de sobrevivência.
[133] As principais plantas que contém o princípio ativo cafeína são:
• Erva-Mate: folhas e talos da llexparaguariensis.
• Café: sementes da Coffeaarabica. • Chá: folhas da Camelliasinensis.
• Cacau: frutos da Theobromacacao.
• Guaraná: frutos da Paullinia cupana.
• Cola: Cola acuminata.
[134] Além disso, como a cafeína é muito consumida por praticantes de atividades físicas, os laboratórios produtores de suplementos desenvolveram técnicas para isolar esta substância e até mesmo produzi-la sinteticamente, para ser adicionada em produtos termogênicos (que queimam gordura). Dessa forma, é muito comum encontrar cafeína em cápsulas ou em pó (geralmente misturada a alguma solução, como nos energéticos).
Referências:
[135] Daly JW - Caffeine analogs: biomédica! impact. Celi Mol Life Sei, 2007;64:2153-2169.
[136] Sawynok J, Yaksh TL - Caffeine as an analgesic adjuvant: a review of pharmacology and mechanisms of action. Pharmacol Rev, 1993;45:43-85.
[137] Juliano LM, Griffiths RR - A criticai review of caffeine withdrawal: empirical validation of symptoms and signs, incidence, severity, and associated features. Psychopharmacology, 2004;176:1-29.
[138] Nathanson, J. A. (1984). «Caffeine and related methylxanthines: possible naturally oceurring pesticides».Sc/ence.
[139] Baumann, T. W. (1984). «Metabolism and excretion of caffeine during germination of Coffeaarabica L». PlantandCelIPhysiology [S.I.: s.n.] 25(8): 1431-6.
BREVES INFORMAÇÕES TÉCNICAS DE LECITINA DE SOJA
[140] A lecitina é a designação dada a uma mistura de glicolípidos, triglicéridos e fosfolípidos (por exemplo: fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina e fosfatidilinositol). [141] Contudo, em bioquímica, o termo lecitina é, usualmente, utilizado como sinónimo de fosfatidilcolina pura - um fosfolípido que constitui o principal componente da fracção fosfatada que se obtém da gema de ovo (em grego: lekithos - λεκιθος, de onde deriva o nome do composto) ou de grãos desoja, de onde é extraída por meios mecânicos ou químicos, utilizando hexano.
[142] A lecitina é comercializada, em elevado grau de pureza, como suplemento alimentar e para uso médico.
[143] Em caso de uma dieta adequada, o fígado produz lecitina que será utilizada pelo sistema circulatório e pelo sistema nervoso. Todas as células do organismo necessitam de lecitina, que é uma unidade essencial da estrutura da membrana celular. De fato, sem este composto, a membrana celular ficaria rígida. Atua, ainda, na proteção das células contra a oxidação.
[144] É obtida através do óleo de soja, que é extraído dos flocos de seus grãos. Do óleo, é extraída através do processo de precipitação de vapor.
[145] A lecitina é usada comercialmente tanto como emulsionante quanto como lubrificante em diversas atividades económicas, como na indústria farmacêutica ou alimentar. Por exemplo, é utilizada como emulsionante em chocolates e na produção de revestimento para alimentos.
[146] A lecitina é considerada como um surfactante não-tóxico, bem tolerado pelo organismo, até porque é parte integral das membranas celulares e pode ser totalmente metabolizada. Foi classificada nos Estados Unidos da América, pela FoodandDrugAdministration, como sendo geralmente reconhecida como produto seguro para o consumo humano. Outros emulsionantes só são excretados pelos rins. A lecitina é reconhecida como aditivo alimentar pela União Européia com o número E E322. [147] Estudos indicam que a lecitina de soja tem efeitos positivos na regulação dos níveis de colesterol e triglicéridos no sangue.
[148] A lecitina é um fosfolipídio encontrado de forma natural em alimentos de origem animal e vegetal, sendo a gema de ovo, a soja e o gérmen de trigo as principais fontes. Entre os benefícios da lecitina da soja estão o controle do colesterol, regulação da produção hormonal, regularização da menstruação, emagrecimento, minimização dos sintomas da menopausa e combate à dor de cabeça.121
[149] Quando combinada a uma alimentação balanceada e à prática regular de atividade física, a lecitina de soja pode ajudar na perda de peso, acelerando o metabolismo e auxiliando na quebra de gorduras.
[150] A lecitina de soja também é utilizada na indústria alimentícia como emulsificante, impedindo a água e a gordura de se separarem nos alimentos. Pode ser encontrada em margarinas, chocolates, cereais e alimentos assados.
[151] A lecitina de soja é um tipo de gordura natural obtida durante a produção do óleo de soja, e seus principais benefícios para a saúde são devidos à presença de colina, uma gordura importante.
Referências bibliográficas
[152] 1. BROOK JG, Linn S, Aviram M. Dietary soya lecithin decreases plasma triglyceride leveis and inhibits collagen-and ADP-induced platelet aggregation. Biochem Med MetabBiol 1986;35:31-9. PMID 3778675
[153] 2. HASMANN, Francislene Andréia et al. . "Micelas reversas de lecitina de soja - uma alternativa para purificação de proteínas". Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas 43 (3): 481-487.
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A figura 1 representa cafeína;
A figura 2 representa lecitina soja;
A figura 3 representa quercetina;
A figura 4 representa zinco;
A figura 5 representa loratadina;
A figura 6 representa o paracetamol.

Claims

REIVINDICAÇÕES
1) "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA A BASE DE ZINCO E QUERCETINA PARA A PRODUÇÃO DE MAEDICAÇAO ANTIVIRAL EFICAZ PARA DENGUE E ZICA" trata-se mais particularmente de formulações farmacêuticas caracterizada por terematividades antivirais, podendo ser utilizadas no tratamento profilaxia de infecções causadas pelo vírus da dengue, Zica (TIPO I, II, III, IV e V) rotavírus, produzidas para linha humana: de uso pediátrico, adulto, geriátrico e também para linha veterinária.
2) "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA A BASE DE ZINCO E QUERCETINA PARA A PRODUÇÃO DE MEDICAÇÃO ANTIVIRAL EFICAZ PARA DENGUE E ZICA" particularmente de formulações farmacêutica caracterizada pelo fato de que o ZINCO e a QU ERCETINA atuarão de forma sinérgica e sem desenvolvimento de resistência virai devido aos diversos mecanismos de ação envolvidos que atuaram de forma especifica dependendo de cada infecção, podendo atividade ocorrer pelo bloqueio da endocitose do vírus via PI-3 quinase, pela inibição e redução da replicação virai em vários estágios, sendo que nos estágios iniciais de replicação virai a inibição ocorre por redução do RNA E DNA virai, seja por inibição da transcrição, transcrição reversa e translação, por direta ou por indução de altas taxas de produção de interferon-alfa,aumento da resposta antiviral oriunda das mitocôndrias e inibição da síntese de proteína de choque térmico e da protease NS3,considerando-se ainda também a atividade anti-inflamatória inibindo a NFKappa-beta através da indução da produção da proteína A20,que por conseguinte bloqueia a produção de citocinas pró-inflamatórias e reduz a expressão de moléculas de adesão. 3) "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA A BASE DE ZINCO E QUERCETINA PARA A PRODUÇÃO DE MEDICAÇÃO ANTIVIRAL EFICAZ PARA DENGUE E ZICA trata-se, mais particularmente de formulações farmacêuticas caracterizadas por terem em sua constituição o bioflavonoide quercetina ou seus análogos e derivados, toman do como exemplo, mas isômeros, incluindo tautômeros e estereoisômeros, seus sais e complexos, associados a cátions metálicos ou não, em conjunto com zinco, podendo este ser na forma de sal ou complexado, seja com a própria quercetina ou adjuvantes, como o gluconato ou aminoácidos, estando incluindo também outros agentes quelantes, em conjunto com um anti- histamínico, no caso especifico para o tratamento de infecções causadas pelo vírus da dengue.
4) "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA A BASE DE ZINCO E QUERCETINA PARA A PRODUÇÃO DE MEDICAÇÃO ANTIVIRAL EFICAZ PARA A DENGUE E ZICA" trata-se mais particularmente de formulações farmacêutica, caracterizada pelo fato de que o ZINCO e QUERCETINA, conforme a reivindicação 3, poderão estar livres ou complexados entre si, exemplo quercetina-Zn+2, essa matéria prima poderá ser também na forma de sais de quercetina, contendo o cátion de zinco, sendo que para os complexos de quercetina , a relação de massa entre os compostos estão na proporção preferencial de l:l,l:2,2:l,2:2;3:2(metal/ligante), e para os sais admite-se as proporções possíveis tanto para os complexos, quanto para os sais, dependendo da indicação, faixa etária e forma de apresentação patologias existentes, idade e peso. 5) "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA A BASE DE ZINCO E QUERCETINA PARA A PRODUÇÃO DE MEDICAÇÃO ANTIVIRAL EFICAZ PARA DENGUE E ZIKA" trata-se mais particularmente de formulações Farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que o ZINCO e a QU ERCETINA, conforme as reivindicações 1,2 e 3, poderão vir sozinhos ou associados em formulações com outros medicamentos, como antivirais ou outros de diferentes classes de ação complementar, de acordo com cada indicação; (cafeína, paracetamol, leite de soja)
6) "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA A BASE DE ZINCO E QUERCETINA PARA A PRODUÇÃO DE MEDICAÇÃO ANTIVIRAL EFICAZ PARA DENGUE E ZIKA", trata-se mais particularmente de formulações farmacêuticas caracterizadas por poderem ter em sua constituição de acordo com as reivindicações 3 e 4 aditivos adjuvantes que poderão ser água, agentes estabilizadores, solventes, solução tampão, excipientes, diluentes, agentes molhantes, agentes emulsificantes, agentes de revestimento, conservantes, estando a mistura de todos estes também compreendidas como adjuvante e como aditivos estão incluídos os corantes, edulcorantes, agentes antioxidantes, agentes espessantes, conservantes, agentes de branqueamento, agentes de amargor, flavorizante e enzimas.
7) "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA A BASE DE ZINCO E QUERCETINA PARA A PRODUÇÃO DE MEDICAÇÃO ANTIVIRAL EFICAZ PARA DENGUE E ZIKA", trata-se mais particularmente de formulações farmacêuticas caracterizadas por poderem ter em sua constituição de acordo com as reivindicações 3, 4, 5 e 6 aditivos adjuvantes capazes de aumentar a biodisponibilidade/estabilidade da quercetina no organismo, como extrato de frutas cítricas ticas em vitamina C, como extratos de acerola (malpighia sp.) e Camu-camu (Myrciaria dúbia), por exemplo, agentes emulsificantes formadores de microemulsões e nanoemulsões, além de agentes formadores de lipossomas, nanoesferas, nanocápsulas, nanoparticulas e complexos lipídicos.
8) "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA A BASE DE ZINCO E QUERCETINA PARA A PRODUÇÃO DE MEDICAÇÃO ANTIVIRAL EFICAZ PARA DENGUE E ZIKA" trata-se mais particularmente de formulações Farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que o ZINCO e a QU ERCETINA, conforme as reivindicações 3, 4,5,6 e 7, poderão ser produzido na forma ORAL, em cápsulas: podendo ser dura, mole ou gelatinosa, comprimidos: podendo ser revestido ou não, drageado, filmado e ainda dispersivo, xaropes, soluções, suspensões, emulsões e soluções em gel. INJETÁVEIS: Ampola, Frasco- ampola, soro fiosiologico e glicosado. TÓPICA: pomada, creme, pasta, pó e gel. INALÁVEIS: spray e nebulizador.
9) "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA A BASE DE ZINCO E QUERCETINA PARA A PRODUÇÃO DE MEDICAÇÃO ANTIVIRAL EFICAZ PARA DENGUE E ZIKA" trata-se mais particularmente de formulações Farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que o ZINCO poderá estar presente na formulação na faixa de concentração 300mg por dose. E a QU ERCETINA poderá estar presente na formulação na faixa de concentração de lOOOmg por dose, o ANTI-H ISTAMÍNICO poderá estar presente na formulação na faixa de concentração de lOmg por dose.
10) "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA A BASE DE ZINCO E QUERCETINA PARA A PRODUÇÃO DE MEDICAÇÃO ANTIVIRAL EFICAZ PARA DENGUE, ZIKA" trata-se mais particularmente de formulações Farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de prever uma formulação que se da a partir dos elementos, sulfato de zinco e quercetina como antivirais e o anti- histaminicoloratadina, cafeína, paracetamol e leite se soja e como lubrificante QSP(5mg), sendo que a posologia para essa configuração será de 4 cápsulas duas vezes ao dia, sendo que as referidas quantidades citadas servem de parâmetro para uma produção maior, mas que não se limita a essa formulação, posologia, concentração e a essa associação de princípios ativos.
PCT/BR2016/050220 2016-09-02 2016-09-05 Formulação farmacêutica a base de zinco e quercetina para a produção de medicação antiviral eficaz para dengue e zika Ceased WO2018039755A1 (pt)

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