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WO2018012596A1 - 水素を有効成分として含む軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物 - Google Patents

水素を有効成分として含む軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物 Download PDF

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WO2018012596A1
WO2018012596A1 PCT/JP2017/025575 JP2017025575W WO2018012596A1 WO 2018012596 A1 WO2018012596 A1 WO 2018012596A1 JP 2017025575 W JP2017025575 W JP 2017025575W WO 2018012596 A1 WO2018012596 A1 WO 2018012596A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hydrogen
composition
cognitive impairment
mild cognitive
dementia
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2017/025575
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
隆 朝田
太田　成男
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medical Corp Association Sochikai
Mitos Co Ltd
Original Assignee
Medical Corp Association Sochikai
Mitos Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medical Corp Association Sochikai, Mitos Co Ltd filed Critical Medical Corp Association Sochikai
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Priority to US16/316,902 priority patent/US20200196637A1/en
Priority to JP2018527666A priority patent/JP6704050B2/ja
Priority to CN201780043383.2A priority patent/CN109475575A/zh
Publication of WO2018012596A1 publication Critical patent/WO2018012596A1/ja
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Priority to US17/076,165 priority patent/US20210037858A1/en
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Preparation or treatment thereof
    • A23L2/52—Adding ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or treating mild cognitive impairment or dementia.
  • Mild cognitive impairment is a pre-stage of transition to dementia, and if MCI is left unattended, cognitive decline continues and about 50% of people progress to dementia in 5 years. It is said.
  • the risk factor for mild cognitive impairment and Alzheimer-type dementia is the ApoE ⁇ 4 gene polymorphism of the apolipoprotein E gene (see Non-Patent Document 1).
  • the 112th amino acid of the ApoE ⁇ 2 and ApoE ⁇ 3 gene products is cysteine, whereas the 112th amino acid of the ApoE ⁇ 4 gene product is arginine.
  • the odds ratio of Alzheimer-type dementia among the heterozygous carriers of the ApoE ⁇ 4 gene is 3.2 times, and the odds ratio of homo is 11.6 times.
  • the ApoE ⁇ 4 gene polymorphism is also a risk factor for arteriosclerosis.
  • the object of the present invention is to provide a composition for the prevention or treatment of mild cognitive impairment or dementia.
  • the present inventor has conducted extensive studies on the effects of hydrogen on cognitive impairment, particularly mild cognitive impairment or dementia. Specifically, hydrogen water was ingested over one year to a subject diagnosed with mild cognitive impairment, and how the mild cognitive impairment changed was examined. At this time, it was measured whether or not the subject was an ApoE ⁇ 4 allele carrier (ApoE ⁇ 4 gene polymorphism carrier) and examined whether the effect was different between ApoE ⁇ 4 allele holders and non-carriers .
  • ApoE ⁇ 4 allele carrier ApoE ⁇ 4 gene polymorphism carrier
  • the present invention is as follows.
  • Treatment of a subject who has mild cognitive impairment or dementia by preventing mild cognitive impairment or dementia with the composition for preventing or treating mild cognitive impairment or dementia comprising hydrogen as an active ingredient of the present invention It can be performed. Preventing mild cognitive impairment or dementia by administering or ingesting it to ApoE ⁇ 4 allele holders (ApoE ⁇ 4 gene polymorphism holders), who are especially at high risk of developing mild cognitive impairment or dementia be able to.
  • ApoE ⁇ 4 allele holders ApoE ⁇ 4 gene polymorphism holders
  • the present invention is a composition for the prevention or treatment of mild cognitive impairment or dementia comprising hydrogen as an active ingredient.
  • the present invention for prevention or treatment of mild cognitive impairment or dementia containing hydrogen may be liquid or gas.
  • Dementia is a symptom or condition that occurs when a neuron in the brain breaks down due to a disease. As dementia progresses, comprehension and judgment decline, and social life and daily life become impaired. . Dementia in the present invention includes Alzheimer type dementia, Lewy body type dementia, vascular dementia and the like.
  • Mild Cognitive Impairment is the pre-stage of transition to dementia. If MCI is left unattended, cognitive function continues to decline, and about 50% of people in 5 years will become dementia. It is said to progress. Mild cognitive impairment has a problem in one of cognitive functions (memory, decision, reasoning, execution, etc.), but does not interfere with daily life. Mild cognitive impairment is defined by the following five items. 1. A complaint of memory impairment has been granted by the person or family. 2. Daily life is normal. 3. General cognitive function is normal. 4). There are memory disorders that cannot be explained only by the effects of age and education level. 5). Not dementia.
  • ApoE ⁇ 4 gene polymorphism of apolipoprotein E gene has been reported as a risk factor for mild cognitive impairment and Alzheimer's dementia.
  • the ApoE protein is a 34 kDa protein consisting of 299 amino acids, and there are three major isoforms of ApoE2, ApoE3 and ApoE4, each of which is the gene product of three alleles ⁇ 2, ⁇ 3 and ⁇ 4.
  • the difference between the ApoE2, ApoE3 and ApoE4 isoforms is caused by the difference between the 112th and 158th amino acids.
  • ApoE ⁇ 2 is Cys / Cys
  • ApoE ⁇ 3 is Cys / Arg
  • ApoE ⁇ 4 is Arg / Arg.
  • ApoE genotypes include ApoE ⁇ 2, ApoE ⁇ 3, and ApoE ⁇ 4. Of these, the more ApoE ⁇ 4, the milder the cognitive impairment and the Alzheimer type compared to those that have only APOE genotypes APOE ⁇ 2 and APOE ⁇ 3. Increased risk of developing dementia.
  • APOE genotypes are ApoE ⁇ 2 / ApoE ⁇ 2 genotype, ApoE ⁇ 2 / ApoE ⁇ 3 genotype, ApoE ⁇ 3 / ApoE ⁇ 3 genotype, ApoE ⁇ 2 / ApoE ⁇ 4 genotype, ApoE ⁇ 3 / ApoE ⁇ 4 gene present in 10% of Japanese There is a type and ApoE ⁇ 4 / ApoE ⁇ 4 genotype present in 2% of Japanese.
  • ApoE ⁇ 4 allele holder (ApoE ⁇ 4 gene polymorphism holder) ie ApoE ⁇ 2 / ApoE ⁇ 4 heterozygous genotype, ApoE ⁇ 3 / ApoE ⁇ 4 heterozygous genotype and ApoE ⁇ 4 / ApoE ⁇ 4 homozygous genotype (ApoE ⁇ 2 / ApoE ⁇ 4 heterozygous) Body, ApoE ⁇ 3 / ApoE ⁇ 4 heterozygote and ApoE ⁇ 4 / ApoE ⁇ 4 homozygote) are at increased risk for mild cognitive impairment and Alzheimer's dementia.
  • the genotype of the subject's ApoE gene can be determined by, for example, collecting blood cells from the subject's blood, extracting the DNA, and performing a normal gene polymorphism analysis method. For example, hybridization using a sequence analysis method for direct sequencing by a known method such as the dideoxy method or the Maxam-Gilbert method, a probe specific to a gene polymorphism, or a microarray (DNA chip) on which the probe is immobilized And various methods using primers specific to gene polymorphism, and more specifically, PCR method, NASBA method, LCR method, SDA method, LAMP method, restriction fragment length polymorphism (RFLP) are used Method, Denaturing Gradient Gel Electrophoresis (DGGE), Method Using Chemical Cleavage of Mismatch Site (CCM), Primer Extension Method (TaqMan (registered trademark) Method), PCR-SSCP Method, Single-Strand Conformation Polymorphism Analysis (SSCP; single-strand-conformation-polymorphism), Inva
  • the liquid containing hydrogen molecules is an aqueous solution.
  • a liquid containing hydrogen may be referred to as hydrogen water.
  • a medium for forming this aqueous solution pure water, ion-exchanged water, distilled water, physiological saline, or the like can be used.
  • pure water, ion-exchanged water or distilled water is used as the medium, and the resulting in vivo harmful free radical scavenger is applied to general aqueous beverages such as mineral water, juice, coffee, tea, etc. You may make it add and drink.
  • the beverages include health foods for beverages, functional display foods, foods for specific health, functional nutritional foods, and the like.
  • the food for specified health refers to food that is ingested for the purpose of specific health in the diet and displays that the purpose of the health can be expected by the intake.
  • These beverages may be provided with an indication that the beverage is used for improving cognitive function or an indication that the beverage is used for reducing the risk of suffering from mild dementia, for example.
  • Hydrogen molecules can be dissolved in water or an aqueous solution for a certain period of time even in a saturated state.
  • Such water or an aqueous solution saturated with hydrogen molecules can be easily produced by removing the pressure after dissolving hydrogen gas in water or an aqueous solution under pressure.
  • the aqueous solution may be kept under hydrogen gas pressure of 0.4 MPa or more for several hours, preferably 1 to 3 hours. Or you may manufacture in a short time with the apparatus which manufactures hydrogen water in large quantities.
  • Hydrogen water in the form of an aqueous solution can be used for drinking, and can also be used for intravenous injection in the form of physiological saline. In this case, administration can be performed using a catheter or by injection. After the injection, most of the hydrogen taken into the living body is absorbed by the living body, spreads throughout the body via blood, exerts its effect, and is then discharged together with exhaled breath.
  • Hydrogen can be dissolved at about 17.5mL per liter of water at about 1 atmosphere of hydrogen and room temperature (about 1.6ppm, about 0.8mm).
  • the liquid composition containing hydrogen molecules of the present invention contains 10 mL or more, preferably 15 mL or more, particularly preferably 17.5 mL or more of hydrogen molecules per liter of the aqueous solution.
  • the liquid composition containing hydrogen molecules of the present invention contains 0.8 ppm or more, preferably 1 ppm or more, more preferably 1.1 ppm or more, and further preferably 1.2 ppm or more.
  • the liquid composition containing hydrogen molecules of the present invention contains 0.1 mM or more, preferably 0.4 mM or more, more preferably 0.6 mM, and particularly preferably 0.8 mM or more.
  • the liquid composition containing hydrogen molecules of the present invention may contain oxygen molecules. Hydrogen molecules and oxygen molecules coexist in the aqueous solution, but even if the hydrogen molecules and oxygen molecules are in a mixed state, they do not react immediately, and both can coexist stably.
  • the hydrogen content is preferably less than 4% (v / v) of the total gas in order to ensure safety. In an environment where there is no problem with safety, the hydrogen content is preferably as high as possible.
  • Liquid compositions containing oxygen can also be used for intravenous administration in the form of drinking or saline, but when administered by injection, the body is locally deficient in oxygen compared to the absence of oxygen molecules. Therefore, the biological tissue is less likely to be damaged.
  • the liquid composition of the present invention is preferably stored in a container made of a material that cannot permeate hydrogen, such as aluminum. Further, since the hydrogen is dissolved at a lower temperature, it is preferably stored at a lower temperature.
  • the liquid composition of the present invention is 100 to 5000 mL per day, preferably 150 to 2000 mL, more preferably 150 to 1000 mL, more preferably 200 to 750 mL for several days to several years, preferably several months to several years, more preferably May be taken for 6 months to 2 years, more preferably 6 months to 1 year.
  • the gas composition containing hydrogen molecules contains hydrogen gas.
  • the concentration of hydrogen gas contained in the gas composition of the present invention is 1 to 4% (v / v), preferably 2.5 to 3.5% (v / v), more preferably about 3%.
  • the hydrogen gas content is preferably less than about 4% (v / v) to ensure safety.
  • hydrogen gas is contained under safe conditions that prevent static electricity from being generated under sealed conditions. The amount can be higher.
  • the gas composition containing hydrogen gas of the present invention as an active ingredient may further contain oxygen gas and / or other inert gas. When oxygen gas is included, it consists of a mixed gas of hydrogen gas and oxygen gas. Oxygen gas is consumed for breathing.
  • Nitrogen gas, helium gas, argon gas or the like can be used as the inert gas, but inexpensive nitrogen gas is desirable.
  • the content of the inert gas can be arbitrarily set by those skilled in the art within a range not too much, but is preferably 80% (v / v) or less in consideration of the concentration of oxygen gas for respiration.
  • the composition containing the hydrogen gas of the present invention as an active ingredient may be a mixed gas of hydrogen gas and air. Such a mixed gas can be easily produced by appropriately mixing hydrogen gas with air.
  • the gas composition containing the hydrogen gas of the present invention as an active ingredient may contain an anesthetic gas.
  • the gas composition containing hydrogen gas as an active ingredient consists of a mixed gas of hydrogen gas and anesthetic gas.
  • Anesthesia gas includes laughing gas.
  • the gas composition containing the hydrogen gas of the present invention as an active ingredient is placed in a pressure-resistant container such as a gas cylinder.
  • the present invention also includes a container containing a gas composition containing hydrogen gas as an active ingredient.
  • the gaseous composition containing the gaseous hydrogen gas of the present invention as an active ingredient can be inhaled by the subject.
  • the suction can be performed using a suction means, and it may be sucked through a pipe from a container containing a gas composition containing hydrogen gas as an active ingredient through the suction means.
  • the suction means is not limited, but includes, for example, a suction mask, which can preferably cover the patient's mouth and nose simultaneously.
  • the small chamber is large enough to allow a patient to enter the chamber. With the patient in the small chamber, the hydrogen gas of the present invention is placed in the small chamber.
  • By supplying a gas composition containing as an active ingredient the patient can be aspirated.
  • An example of such a small room is a sealed bed. The patient can inhale the gaseous composition containing the hydrogen gas of the present invention as an active ingredient while lying on the bed.
  • the present invention includes a container containing a gas composition containing hydrogen gas as an active ingredient, a gas suction means, and a supply pipe for supplying the gas in the container to the suction means, and contains hydrogen gas as an active ingredient.
  • a device for supplying a gaseous composition to a subject is, for example, a hydrogen gas cylinder.
  • the gas suction means includes a suction mask and a sealed chamber.
  • the apparatus may further include a container containing at least one gas selected from the group consisting of oxygen gas, inert gas, air, and anesthetic gas, and in this case, a gas containing hydrogen gas as an active ingredient
  • a gas suction bag containing hydrogen gas may be directly connected to the suction mask, and hydrogen gas may be supplied from a gas cylinder containing hydrogen gas to the gas suction bag.
  • FIG. 3 shows a schematic view of the apparatus of the present invention.
  • the figure shows gas suction means 1, container 2 containing a therapeutic agent for acute cerebral infarction containing hydrogen gas as an active ingredient, at least one selected from the group consisting of oxygen gas, inert gas, air and anesthetic gas
  • the container 3 containing the gas and the pipe 4 are provided, and the gas is supplied to the gas suction means through the pipe and administered to the patient.
  • Administration of the gas composition containing hydrogen gas as an active ingredient is performed once for 0.1 to 5 hours, preferably 0.5 to 2 hours, more preferably 1 hour, 1 to 5 times, preferably 1 to 3 times per day. More preferably, it may be taken twice a few days to several years, preferably several months to several years, more preferably 6 months to 2 years, and even more preferably 6 months to 1 year.
  • the suction speed when administering hydrogen gas is, for example, several liters per hour, preferably about 6 liters.
  • the composition of the present invention also includes a composition that stores and holds hydrogen atoms or contains a substance that generates hydrogen as an active ingredient.
  • a substance that stores and holds hydrogen atoms or generates hydrogen it is fine particles of metal or metal alloy that stores and holds hydrogen or generates hydrogen.
  • hydrogen includes atomic hydrogen and molecular hydrogen.
  • the hydrogen storage metal examples include lithium (Li), magnesium (Mg), calcium (Ca), vanadium (V), and lanthanum (La).
  • the hydrogen storage metal or metal alloy includes the metal and its alloys that can store hydrogen by combining with hydrogen to form a hydride. Among these, magnesium or its alloy is desirable.
  • a metal compound that occludes hydrogen is referred to as a metal hydride compound.
  • magnesium that occludes hydrogen is referred to as magnesium hydride (MgH 2 ).
  • Magnesium hydride is safe because it reacts with moisture to generate molecular hydrogen, and the rest becomes Mg (OH) 2 .
  • Atomic hydrogen generated from MgH 2 reduces the contacted oxidant (for example, indicated by X in the following chemical formula) by the following formula.
  • the remaining Mg reacts with H 2 O to become Mg (OH) 2 .
  • the fine particles of the hydrogen storage metal or metal alloy of the present invention have an average particle size of 0.5 ⁇ m to 10 ⁇ m, preferably 1 ⁇ m to 5 ⁇ m, more preferably 1 ⁇ m to 3 ⁇ m.
  • the fine particles can be made finer (nanoized) and used as nanometer-sized nanoparticles.
  • the size of the nanoparticles is an average particle size of 5 to 500 nm, preferably 10 to 100 nm.
  • the hydrogen storage metal or metal alloy can be produced by bonding hydrogen to a metal, and can be produced by a known method. For example, pressure may be applied in the presence of metal and hydrogen.
  • the obtained hydrogen storage metal or metal alloy may be pulverized by powder collision or the like.
  • MgH 2 does not react with oxygen in the air in a short time unlike metallic Mg, it is pulverized by repeated collisions between particles. Particles of a specific size are produced according to the collision speed and collision frequency. For example, further fine pulverization is possible by a method in which MgH 2 fine particles are inert gas (for example, nitrogen) as a carrier gas in a closed container and the particles collide with each other or collide with a wall surface. At this time, MgH 2 fine particles having a desired size can be obtained by controlling the pressure of the carrier gas in the circumferential direction, the gas flow rate, and the input amount of the MgH 2 powder.
  • inert gas for example, nitrogen
  • MgH 2 fine particles having a particle size smaller than the target particle size gather at the center as the particle size becomes smaller. And it is accompanied by carrier gas and discharged
  • the hydrogen storage metal or metal alloy By applying energy that moves the material to be ground in the circumferential direction with the carrier gas, and by making the gas flow turbulent everywhere collide with the target particles or on the wall surface or obstacle, the hydrogen storage metal or metal alloy The fine particles can be further finely divided.
  • molecular hydrogen By reacting with water, molecular hydrogen can be generated according to the following reaction formula. MgH 2 + 2H 2 O ⁇ Mg (OH) 2 + 2H 2
  • the hydrogen storage metal or metal alloy fine particles may be contained in the resin, and the present invention also includes a composition containing, as an active ingredient, a resin containing metal or metal alloy fine particles storing and holding hydrogen.
  • a resin containing fine particles of a metal or metal alloy that occludes and holds hydrogen can generate hydrogen and release it.
  • the present invention is a hydrogen releasing agent or a hydrogen generating agent containing a resin containing fine particles of a metal or metal alloy that occludes and holds hydrogen.
  • Mg (OH) 2 itself is not a harmful substance for living organisms, it is not preferable to be mixed in drinking water or food. Therefore, in the resin containing the hydrogen storage alloy of the present invention, Mg produced by generating hydrogen ( OH) 2 is encapsulated in the resin and does not exit the resin.
  • the resin containing a hydrogen storage metal or metal alloy examples include polyethylene, polyethylene terephthalate, polypropylene, vinyl chloride, polystyrene, polycarbonate, polyester, polymethylpentene, styrene, acrylic, nylon, and fluororesin.
  • the resin to be used is a resin that can be used as a material for a container in which food is placed, or can be used as a material for a film or sheet for packaging food.
  • Examples of the method of adding a hydrogen storage metal or metal alloy to the resin include, for example, a resin containing organic solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, cyclohexane, trichloroethylene, dichloromethane, benzene, ethyl acetate, butyl acetate, acetone, toluene, xylene,
  • a resin containing organic solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, cyclohexane, trichloroethylene, dichloromethane, benzene, ethyl acetate, butyl acetate, acetone, toluene, xylene.
  • a hydrogen storage metal or metal alloy such as MgH 2 is put in an organic solvent, a resin such as polystyrene or polyethylene is added and dissolved therein, and the hydrogen storage metal or metal alloy is suspended in the dissolved resin. Next, by evaporating the organic solvent, a resin containing a hydrogen storage metal or metal alloy can be produced.
  • the resin containing a hydrogen storage metal or metal alloy can be processed into an arbitrary shape. For example, it can be processed into particles, granules, sheets, and films.
  • the resin containing the hydrogen storage metal or metal alloy of the present invention can release hydrogen over 1 day or more, preferably 3 days or more, more preferably 1 week or more, and particularly preferably 2 weeks or more.
  • the hydrogen storage metal or metal alloy can release hydrogen at a high temperature, for example, 270 ° C. or higher, but does not release hydrogen when humidity is controlled to be low at normal temperature and pressure. Further, since the resin hardly permeates water, when the hydrogen storage metal or metal alloy is stored at room temperature and normal pressure, it is 1 year or longer, preferably 3 years or longer, more preferably 5 years or longer, particularly preferably 10 years or longer. Hydrogen is not released and disappears.
  • water can be produced by putting water in a container such as a cup and adding the resin containing the inventive hydrogen storage metal or metal alloy to generate hydrogen.
  • a composition containing a substance that occludes and holds hydrogen atoms as an active ingredient may be administered to a subject after generating hydrogen and making it into a hydrogen gas or hydrogen water state.
  • composition for prevention or treatment of mild cognitive impairment or dementia comprising the hydrogen molecule of the present invention as an active ingredient may be administered to a subject diagnosed as developing mild cognitive impairment or dementia, or may be ingested. It may also be administered or ingested to a subject at risk of becoming mild cognitive impairment or dementia or at risk of becoming Alzheimer's dementia.
  • Examples of subjects at risk of developing mild cognitive impairment or dementia or subjects at risk of becoming Alzheimer's dementia include ApoE ⁇ 4 allele holders (ApoE ⁇ 4 gene polymorphism holders).
  • composition for preventing or treating mild cognitive impairment or dementia comprising the hydrogen molecule of the present invention as an active ingredient can treat mild cognitive impairment or dementia or prevent mild cognitive impairment or dementia. Or the progression of mild cognitive impairment or dementia can be delayed.
  • ADAS-cog Alzheimer's disease Assessment Scale- cognitive subscale
  • ADAS-cog is capable of word reproduction, verbal language ability, auditory understanding of language, difficulty in speaking in spontaneous speech, obeying verbal commands, finger and article designation, constructive action, idea movement, orientation, word recognition, test instruction reproduction ability Evaluate and score the items. The score ranges from 0 to 70 points (normal to severe).
  • ADAS -cog total score or word reproduction ability score is improved (decreased) by 1 point or more, preferably 2 points or more.
  • composition containing hydrogen of the present invention as an active ingredient can suppress a decrease in working memory such as spatial working memory.
  • composition containing hydrogen of the present invention as an active ingredient can be used for improving cognitive function.
  • Example 1 Improvement of cognitive function by hydrogen water Tone Project (A project to conduct an epidemiological study of dementia precursor and depression states in residents aged 65 years or older in Tone-cho, Ibaraki Prefecture. Mood state, cognitive function, The purpose of this study is to evaluate physical functions, clarify risk factors for dementia, examine the possibility of protecting against cognitive decline, and investigate the possibility of preventing dementia: Miyamoto M, Kodama C, Kinoshita T, Yamashita F, Hidaka S, Mizukami K, Kakuma T, Asada T (2009) Dementia and mild cognitive impairment among non-responders to a community survey.J Clin Neurosci 16, 270-276., Bun S, Ikejima C, Kida J, Yoshimura A, Lebowitz AJ, Kakuma T, Asada T (2015) A combination of supplements may reduce the risk of Alzheimer's disease in elderly Japanese with normal cognition.J Alzheimers Dis 45, 15-25.
  • the 73 diagnosed people were randomly divided into two groups. 35 were given 500 mL of hydrogen water (1.2 ppm) daily and 38 were given 500 mL placebo water daily.
  • the placebo water was water before the hydrogen was dissolved, the package was the same as the hydrogen water, and it was double-blinded so that the water could not be distinguished from the placebo water.
  • the water that was not consumed was collected, and the average daily amount consumed was estimated. As a result, the daily average of the amounts consumed for both hydrogen water and placebo water was 300 mL.
  • the AopE ⁇ 4 gene polymorphism was determined by an existing method after extracting DNA from the blood of the subject and amplifying it by PCR. AopE ⁇ 4 gene polymorphism was 7 in the hydrogen water group and 6 in the placebo group.
  • ADAS-cog Alzheimer's'Disease Assessment Scale
  • existing method Rosen WG, Mohs RC, Davis KL (1984) A new rating scale for Alzheimer's disease.
  • Am J Psychiatry 141, 1356-1364 Judged.
  • Existing methods include word reproduction, verbal language ability, auditory understanding of language, difficulty in speaking in spontaneous speech, obeying verbal instructions, hand / article naming, constructive action, idea movement, orientation, word recognition, test instruction reproduction ability Therefore, it was scored. This method means worsening as the score increases.
  • Table 1 shows the changes in ADAS-cog before and after drinking hydrogen water or placebo water for one year. Further, statistical analysis of t-test (Student t-test) analyzed statistical significance difference to obtain p-value, and generally accepted p ⁇ 0.05 was regarded as statistically significant change.
  • the placebo group improved by an average of 1.06 points, but the hydrogen water group improved by an average of 2.04 points, and the improvement effect of hydrogen water tended to be greater.
  • the placebo group improved by an average of 1.32 points, the hydrogen water group improved by an average of 1.87 points, and the hydrogen water group tended to have a greater improvement effect with hydrogen water.
  • Fig. 1 shows changes in the word reproduction ability score of each ApoE ⁇ 4 gene polymorphism carrier and the total ADAS-cog score.
  • the word reproduction ability score and the total ADAS-cog score decreased, and the word reproduction ability and the cognitive function in total were improved. I found out.
  • Figure 2 shows 95% (top vertex), 75% (top bar), and average value of word reproducibility score and ADAS-cog total score for ApoE ⁇ 4 gene polymorphism holders and non-carriers (Middle bar), 25% (lower bar), 5% (lower vertex).
  • Example 2 Spatial working memory in APOE-deficient mice (working memory) In humans, there are alleles in the ApoE gene, and ApoE4 is known to be at risk for atherosclerosis and Alzheimer-type dementia. On the other hand, in mice, APOE gene deficiency is also known as a model animal for dementia and arteriosclerosis (Ohsawa I. et al., J Neurosci. 2008; 28: 6239-6249, Ohsawa I. et. al., Biochem Biophys Res Commun. 2008; 377: 1195-1198). Spatial working memory was measured using a mouse dementia model. Furthermore, as an ingestion method of molecular hydrogen (H 2 ), whether or not it was effective not only in hydrogen water but also in hydrogen gas and hydrogen generation materials was investigated using a mouse.
  • H 2 molecular hydrogen
  • BALB / c.KOR / StmSlc-Apoe Shl was used as a BALB / cCrSlc, APOE gene-deficient mouse.
  • molecular hydrogen was administered to 6 mice at 8 weeks of age, and spatial working memory was measured at 10 months of age.
  • the degree of cognitive function was determined by the Y maze test (Conrad CD. Et al., Brain Res. 1997; 759: 76-83). The principle is as follows. When an animal is placed in the center of the three Y-shaped arms, the search action is performed after a while. Normal animals do not often return to the arm once searched, but look for different arms one after another, looking out of the maze and relying on landmarks. However, in a model animal whose spatial cognition and memory has weakened, the animal enters the same place many times, or reenters the arm that entered the previous one.
  • the target feed was a feed containing 0.22 g of Mg (OH) 2 per 1 kgMF powdered feed. The feed was replaced with fresh feed 5 times a week.
  • (3) Inhalation of hydrogen gas The mouse was placed in a chamber of 2% hydrogen gas and 98% air and left for 1 hour 5 times a week to inhale hydrogen gas for 1 hour. Subjects were placed in a chamber in air for 5 hours a week for 1 hour.
  • composition containing the hydrogen molecule of the present invention as an active ingredient can be used for the prevention or treatment of mild cognitive impairment.
  • Gas suction means Container containing hydrogen gas
  • Container containing at least one gas selected from the group consisting of oxygen gas, inert gas, air and anesthetic gas 4 Piping

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Abstract

本発明は、軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物の提供を目的とする。本発明は、水素を有効成分として含む軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物である。

Description

水素を有効成分として含む軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物
　本発明は、軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物に関する。
　軽度認知障害（MCI：mild cognitive impairment）は認知症へ移行する前段階であり、MCIを放置すると、認知機能の低下が続き、５年間で約５０％の人は認知症へとステージが進行すると言われている。軽度認知障害およびアルツハイマー型認知症の危険因子は、アポリポ蛋白E遺伝子のApoEε4遺伝子多型である(非特許文献１を参照）。ApoEε2とApoEε3遺伝子産物の112番目のアミノ酸はシステインであるのに対し、ApoEε4遺伝子産物では112番目のアミノ酸がアルギニンである。ApoEε4遺伝子のヘテロの保有者のアルツハイマー型認知症のオッズ比は、3.2倍、ホモのオッズ比は、11.6倍である。同時に、ApoEε4遺伝子多型は、動脈硬化の危険因子でもある。
　一方、水素は従来の抗酸化能に加えて最近、多種の作用を有することが明らかになり、加えて、その効果や安全性についてもすでに多くの報告がなされている（特許文献１を参照）。
国際公開第WO2007/021034公報
S. Cosentino et al., Neurology May 6, 2008 vol. 70 no. 19 Part 2 1842-1849
　本発明は、軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物の提供を目的とする。
　本発明者は、水素を認知障害、特に軽度認知障害又は認知症に対する効果について鋭意検討を行った。具体的には、軽度認知障害と診断された被験体に水素水を１年間にわたって摂取し、軽度認知障害がどのように推移するかを検討した。この際、被験体がApoEε4対立遺伝子保有者（ApoEε4遺伝子多型保有者）であるか否かを測定し、ApoEε4対立遺伝子保有者と非保有者の間で効果が違うかについても検討を行った。
　その結果、水素水が軽度認知障害又は認知症を予防又は治療し得ることを見出し、特にApoEε4対立遺伝子保有者に有効であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は以下のとおりである。
[１]　水素を有効成分として含む軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
[２]　組成物が水素を含む液体である、[１]の軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
[３]　水素分子が飽和状態で含まれる、[２]の軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
[４]　組成物が水素ガスである、[１]の軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
[５]　水素ガスを１～４％（v/v）の濃度で含む、[４]の軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
[６]　組成物が水素を吸蔵し保持している、あるいは水素を発生させる金属又は金属合金の微粒子である、[１]の軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
[７]　医薬組成物である、[１]～[６]のいずれかの軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
[８]　健康食品である、[１]～[３]のいずれかの軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
[９]　健康食品が水素水である、[８]の軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
[１０]　軽度認知障害の被験体の認知機能を改善するための、[１]～[９]のいずれかの軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
[１１]　軽度認知障害の認知症への進行を予防する、[１]～[１０]のいずれかの軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
[１２]　作業記憶（ワーキングメモリー）の低下を抑制する、[１]～[９]のいずれかの軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
[１３]　ApoEε4対立遺伝子保有者に用いるための、[１]～[１２]のいずれかの軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
　本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願2016-138793号の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
　本発明の水素を有効成分として含む軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物により、軽度認知障害又は認知症になることを予防し、軽度認知障害又は認知症になった被験体の治療を行うことができる。特に、軽度認知障害又は認知症になるリスクが高いとされるApoEε4対立遺伝子保有者（ApoEε4遺伝子多型保有者）に投与し、あるいは摂取させることにより軽度認知障害又は認知症になることを予防することができる。
ApoEε4遺伝子多型保有者の一人一人の水素水摂取前後の単語再生能力スコア及びADAS-cogの合計スコアの変化を示す図である。 ApoEε4遺伝子多型保有者及び非保有者における単語再生能力スコア及びADAS-cogの合計スコアの１年間の変化を示す図である。 水素ガスを患者に投与する装置を示す図である。 APOE遺伝子欠損マウスにおける分子状水素による空間作業記憶の改善を示す図である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明は水素を有効成分として含む軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物である。
　本発明の水素を含む軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用は、液体であっても気体であってもよい。
　認知症とは、病気により脳の神経細胞が壊れるために起こる症状や状態をいい、認知症が進行すると理解力及び判断力が低下し、社会生活や日常生活に支障が出てくるようになる。本発明における認知症には、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症等が含まれる。
　軽度認知障害(MCI：Mild Cognitive Impairment）とは、認知症へ移行する前段階であり、MCIを放置すると、認知機能の低下が続き、５年間で約５０％の人は認知症へとステージが進行すると言われている。軽度認知障害は、認知機能（記憶、決定、理由づけ、実行など）のうち１つの機能に問題が生じてはいるが、日常生活には支障がない。軽度認知障害は以下の５項目で定義される。
１．記憶障害の訴えが本人または家族から認められている。
２．日常生活動作は正常。
３．全般的認知機能は正常。
４．年齢や教育レベルの影響のみでは説明できない記憶障害が存在する。
５．認知症ではない。
　アポリポ蛋白E遺伝子のApoEε4遺伝子多型が、軽度認知障害及びアルツハイマー型認知症の危険因子として報告されている。ApoE蛋白は299のアミノ酸からなる34kDaのタンパク質であり、ApoE2、ApoE3及びApoE4の主要な３つのアイソフォームが存在し、それぞれは３つの対立遺伝子ε2、ε3及びε4の遺伝子産物である。ApoE2、ApoE3及びApoE4のアイソフォームの相違点は112番目と158番目のアミノ酸が１個ずつ異なることにより生じる。ApoEε2はCys/Cys、ApoEε3はCys/Arg、ApoEε4はArg/Argである。
　このように、ApoE遺伝子型には、ApoEε2、ApoEε3及びApoEε4が存在し、このうちApoEε4を多く保有しているほど、APOE遺伝子型APOEε2とAPOEε3だけを保有するのと比べて軽度認知障害及びアルツハイマー型認知症の発症リスクが高まる。APOE遺伝子型には、ApoEε4を持たない遺伝子型であるApoEε2/ApoEε2遺伝子型、ApoEε2/ApoEε3遺伝子型、ApoEε3/ApoEε3遺伝子型、日本人の10％に存在するApoEε2/ApoEε4遺伝子型、ApoEε3/ApoEε4遺伝子型及び日本人の２％に存在するApoEε4/ApoEε4遺伝子型がある。ApoEε4対立遺伝子保有者（ApoEε4遺伝子多型保有者）すなわち、ApoEε2/ApoEε4ヘテロ接合性遺伝子型、ApoEε3/ApoEε4ヘテロ接合性遺伝子型及びApoEε4/ApoEε4ホモ接合性遺伝子型を有する者（ApoEε2/ApoEε4ヘテロ接合体、ApoEε3/ApoEε4ヘテロ接合体及びApoEε4/ApoEε4ホモ接合体）は軽度認知障害及びアルツハイマー型認知症のリスクが高まる。
　被験体のApoE遺伝子の遺伝子型は、例えば、被験体の血液から血液細胞を採取し、DNAを抽出し、通常の遺伝子多型解析方法によって行うことができる。例えば、ジデオキシ法やMaxam-Gilbert法等の公知の方法により直接配列決定するシークエンス解析による解析法、遺伝子多型に特異的なプローブや該プローブを固定化したマイクロアレイ（DNAチップ）などを用いるハイブリダイゼーション法、遺伝子多型に特異的なプライマーを用いる種々の方法があげられ、さらに具体的に、PCR法、NASBA法、LCR法、SDA法、LAMP法、制限断片長多型（RFLP）を利用する方法、変性勾配ゲル電気泳動法（DGGE）、ミスマッチ部位の化学的切断を利用した方法（CCM）、プライマー伸長法（TaqMan（登録商標）法）、PCR-SSCP法、一本鎖コンフォメーション多型解析（SSCP;single strand conformation polymorphism）、Invader法、シングルヌクレオチドプライマー法、SNaPshot法、MassArray法、Pyrosequncing法、SNP-IT法、BeadArray法、Scorpion法、MADI-TOF/MS法等が挙げられる。
　水素分子を含む液体は、水溶液からなることを特徴とする。本発明において、水素を含む液体を水素水と呼ぶことがある。この水溶液を形成する媒体としては、純水、イオン交換水、蒸留水、生理食塩水等を使用し得る。さらに、前記媒体として純水、イオン交換水あるいは蒸留水を使用し、得られた生体内の有害なフリーラジカル除去剤を一般的な水性飲料品、例えば、ミネラルウォーター、ジュース、コーヒー、お茶等に添加して飲用するようにしてもよい。ここで、飲料品は、飲料用の健康食品、機能性表示食品、特定保健用食品、栄養機能食品等を含む。ここで、特定保健用食品とは、食生活において特定の保健の目的で摂取をし、その摂取により当該保健の目的が期待できる旨の表示をする食品をいう。これらの飲料品には、例えば認知機能改善のために用いられるものである旨の表示や軽度認知症に罹るリスクを低減するために用いられるものである旨の表示が付されていてもよい。
　水素分子は飽和状態であっても水又は水溶液中にある程度の時間溶けていることができる。このような水素分子が飽和状態の水又は水溶液は、加圧下において水素ガスを水又は水溶液に溶解させた後に圧力を取り除くことにより簡単に製造し得る。例えば、水溶液を0.4MPa以上の水素ガス圧下に数時間、好ましくは１～３時間おけばよい。あるいは大量に水素水を製造する装置で短時間で製造してもよい。水溶液形態の水素水は、飲用として用いることもでき、生理食塩水の形で静注用として用いることもできる。この場合、投与はカテーテルを用いた投与や注射による投与が可能である。注入後は生体内に摂取された水素は生体にほとんど吸収され、血液を介して全身に行き渡り、効果を発揮し、その後呼気と一緒に排出される。
　水素１気圧、室温条件で水素は水１L当たり約17.5mL溶存し得る（約1.6ppm、約0.8 mM）。本発明の水素分子を含む液体組成物は、水溶液１L当たり、10mL以上、好ましくは15mL以上、特に好ましくは17.5mL以上の水素分子を含む。また、本発明の水素分子を含む液体組成物は、0.8ppm以上、好ましくは1ppm以上、さらに好ましくは1.1ppm以上、さらに好ましくは1.2ppm以上の水素分子を含む。また、本発明の水素分子を含む液体組成物は、0.1mM以上、好ましくは0.4mM以上、さらに好ましくは0.6mM、特に好ましくは0.8mM以上の水素を含む。
　また、本発明の水素分子を含む液体組成物は、酸素分子を含んでいてもよい。水溶液中に水素分子と酸素分子とが共存することとなるが、水素分子と酸素分子とが混合状態であっても、ただちに反応することはなく、両者とも安定に共存し得る。ただし、水溶液が多量の酸素分子を含む場合においては安全性を確保するために水素含有量は全気体の４％（v/v)未満となるようにすることが好ましい。安全性に問題がない使用環境下においては、水素含有量は可能な限り高濃度であることが好ましい。酸素を含む液体組成物も、飲用又は生理食塩水の形で静注用として使用し得るが、注射による投与の場合には、酸素分子がない場合に比すると、生体内が局部的に酸素不足の状態となることがないため、生体組織に損傷を与えることが少なくなる。
　本発明の液体組成物は、好ましくはアルミニウム等の水素を透過できない素材でできた容器中に保存するのが好ましい。また、低温である程、より多くの水素が溶存するので、低温で保存するのが好ましい。
　本発明の液体組成物は、１日当たり100～5000mL、好ましくは150～2000mL、さらに好ましくは150～1000mL、さらに好ましくは200～750mLを数日から数年、好ましくは数ヶ月～数年、さらに好ましくは６ヶ月～２年、さらに好ましくは６ヶ月～１年摂取すればよい。
　水素分子を含む気体組成物は水素ガスを含む。本発明の気体組成物に含まれる水素ガスの濃度は、１～４％（v/v）、好ましくは2.5～3.5％(v/v)、さらに好ましくは約３％である。水素ガス含有量は安全性確保のために約４％(v/v)未満であることが望ましいが、密閉条件下で静電気が発生しないように配慮された安全な条件下であれば水素ガス含有量をより高くすることもできる。本発明の水素ガスを有効成分として含む気体組成物は、さらに酸素ガス及び／又は他の不活性ガスを含んでいてもよい。酸素ガスを含む場合、水素ガスと酸素ガスの混合ガスからなる。酸素ガスは呼吸のために消費される。不活性ガスとしては、窒素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガス等を使用し得るが、安価な窒素ガスが望ましい。この不活性ガスの含有量は、多すぎない範囲で当業者が任意に設定できるが、呼吸用の酸素ガス濃度を考慮すると80％（v/v）以下が好ましい。さらに、本発明の水素ガスを有効成分として含む組成物は、水素ガスと空気の混合ガスであってもよい。このような混合ガスは、空気に水素ガスを適宜混合することにより簡単に製造し得る。さらに、本発明の水素ガスを有効成分として含む気体組成物は、麻酔用ガスを含んでいてもよい。この場合、水素ガスを有効成分として含む気体組成物は、水素ガスと麻酔ガスの混合ガスからなる。麻酔ガスとしては、笑気ガス等が挙げられる。
　本発明の水素ガスを有効成分として含む気体組成物は、例えばガスボンベ等の耐圧性の容器中に入れられる。本発明は、水素ガスを有効成分として含む気体組成物を含む容器をも包含する。
　本発明の気体状の水素ガスを有効成分として含む気体組成物は、被験体に吸引させることができる。吸引は吸引手段を用いて行うことができ、水素ガスを有効成分として含む気体組成物を含む容器から配管を通して吸引手段を介して吸引させればよい。吸引手段は限定されないが、例えば、吸引マスクが挙げられ該マスクは好ましくは患者の口及び鼻を同時に覆うことができる。さらに、吸引手段として密閉された小密閉室がある、該小室は患者がその中に入り込める程度の大きさを有し、該小室に患者が入った状態で、小室内に本発明の水素ガスを有効成分として含む気体組成物を供給することにより、患者に吸引させることができる。このような小室の一例として、密閉されたベッドが挙げられる。患者はベッドに横臥した状態で本発明の水素ガスを有効成分として含む気体組成物を吸引することができる。
　さらに、本発明は水素ガスを有効成分として含む気体組成物を含む容器、ガス吸引用手段並びに前記容器中のガスを吸引用手段に供給する供給配管を備えている、水素ガスを有効成分として含む気体組成物を被験体に供給するための装置を包含する。容器は例えば、水素ガスボンベである。また、ガス吸引手段として前述のように、吸引マスク、密閉した小室が挙げられる。該装置は、さらに、酸素ガス、不活性ガス、空気及び麻酔ガスからなる群から選択される少なくとも１種のガスを含む容器を備えていてもよく、この場合、水素ガスを有効成分として含む気体組成物と酸素ガス、不活性ガス及び空気からなる群から選択される少なくとも１種のガスを別々に或いは混合した後にガス吸引用手段に供給すればよい。例えば、吸引マスクに水素ガスが含まれるガス吸引バックを直結し、このガス吸引バックに水素ガスを含むガスボンベから水素ガスを供給すればよい。図３に本発明の装置の概略図を示す。該図は、ガス吸引用手段１、水素ガスを有効成分として含む急性期脳梗塞の治療剤を含む容器２、酸素ガス、不活性ガス、空気及び麻酔ガスからなる群から選択される少なくとも１種のガスを含む容器３並びに配管４を備え、ガスが配管を通してガス吸引用手段に供給され、患者に投与される。
　水素ガスを有効成分として含む気体組成物の投与は、１回0.1時間～５時間、好ましくは0.5時間から２時間、さらに好ましくは１時間行い、１日当たり１～５回、好ましくは１～３回、さらに好ましくは２回を、数日から数年、好ましくは数か月～数年、さらに好ましくは６ヶ月～２年、さらに好ましくは６ヶ月～１年摂取すればよい。水素ガスを投与するときの吸引スピードは、例えば、１時間当たり数Ｌ、好ましくは約６Ｌである。
　さらに、本発明の組成物は水素原子を吸蔵し保持している、あるいは水素を発生させる物質を有効成分として含む組成物も含む。水素原子を吸蔵し保持している、あるいは水素を発生させる物質として、水素を吸蔵し保持している、あるいは水素を発生させる金属又は金属合金の微粒子である。本発明において、水素という場合、原子状水素及び分子状水素を含む。
　水素吸蔵金属として、リチウム（Li）、マグネシウム(Mg)、カルシウム(Ca)、バナジウム(V)、ランタン（La）等が挙げられる。本発明において、水素吸蔵金属又は金属合金とは、水素と化合して水素化物となることにより、水素を吸蔵し得る上記金属及びその合金を含む。この中でも、マグネシウム又はその合金が望ましい。水素を吸蔵した金属化合物を水素化金属化合物といい、例えば、水素を吸蔵したマグネシウムを水素化マグネシウム（MgH2）という。
　水素化マグネシウムの場合は、水分と反応し、分子状水素を発生し、残りはMg(OH)2となるので、安全である。
　MgH2から発生した原子状水素は接触した酸化物質（例えば以下の化学式ではXで示す）を以下の式により還元する。
MgH2＋2X→Mg＋2H＋2X→Mg＋2XH
　残ったMgはH2Oと反応し、Mg(OH)2となる。
　本発明の水素吸蔵金属又は金属合金の微粒子のサイズは、平均粒径が0.5μm～10μm、好ましくは１μm～５μm、さらに好ましくは１μm～３μmである。
　さらに、微粒子をより細粉化（ナノ化）し、ナノメートルサイズのナノ粒子として利用することもできる。ナノ粒子のサイズは、平均粒径５～500nm、好ましくは10～100nmである。
　目的によって異なる粒径をもつ微粒子を配合することによって、両者の効果を発揮させることが可能である。サイズが大きな微粒子の場合は、ゆっくりと水素を発生し、サイズが小さな微粒子は表面積が大きいので早く水素を発生する。従って、サイズの小さな微粒子とサイズの大きな微粒子を混合させると、速やかに水素を発生し、かつ長時間にわたって水素を発生し続けることが可能になる。
　水素吸蔵金属又は金属合金は、金属に水素を結合させることにより製造することができ、公知の方法により製造可能である。例えば、金属と水素の存在下で加圧すればよい。得られた水素吸蔵金属又は金属合金を粉末の衝突等により、細粉化すればよい。
　MgH2は金属Mgとは異なり短時間で空気中の酸素と反応することはないので、粒子間の衝突を繰り返すことによって、微粉化する。衝突速度と衝突頻度によって、特定の大きさの粒子を作製する。例えば、密閉容器内でMgH2微粒子を不活性な気体（例えば、窒素）をキャリアーガスとして、粒子同士の衝突や、壁面と衝突させる方式により、さらなる微粉化が可能である。この時、円周方向に向かうキャリアーガスの圧力、ガス流量及びMgH2粉体の投入量を制御することにより、目的とするサイズのMgH2微粒子が得られる。目的とする粒径以下になったMgH2微粒子はその見かけ比重による遠心力により、粒径が小さくなった物ほど中心部に集まる。そして、キャリアーガスに随伴されて、系外に排出される。つまり、粉砕対象物質をキャリアーガスで円周方向に運動するエネルギーを与えて、随所で乱流化させるガス流により目的物粒同士あるいは壁面や障害物に衝突させることにより水素吸蔵金属又は金属合金の微粒子をさらに細粉化することができる。
　水と反応させることによって以下の反応式にしたがって分子状水素を発生させることができる。
MgH2+2H2O→Mg(OH)2＋2H2
　水素吸蔵金属又は金属合金の微粒子は樹脂中に含まれていてもよく、本発明は水素を吸蔵し保持している金属又は金属合金の微粒子を含む樹脂を有効成分として含む組成物も包含する。水素を吸蔵し保持している金属又は金属合金の微粒子を含む樹脂は、水素を発生し、外に放出することができる。また、本発明は水素を吸蔵し保持している金属又は金属合金の微粒子を含む樹脂を含む水素放出剤又は水素発生剤である。
　Mg(OH)2自体は生体にとって有害な物質ではないが、飲料水や食品に混入することは好ましくないので、本発明の水素吸蔵合金を含む樹脂においては、水素を発生してできたMg(OH)2は樹脂中に封じ込められ樹脂の外に出ることはない。
　水素吸蔵金属又は金属合金を含む樹脂として、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、塩化ビニル、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリメチルペンテン、スチロール、アクリル、ナイロン、フッ素樹脂等が挙げられる。用いる樹脂は、食品を入れる容器の材料になり、あるいは食品を包装するフィルムやシートの材料として用いることができる樹脂である。
　樹脂に水素吸蔵金属又は金属合金を含ませる方法として、例えば、樹脂をメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、シクロヘキサン、トリクロロエチレン、ジクロロメタン、ベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン、トルエン、キシレン等の有機溶媒や熱により溶解あるいは軟化させ、可塑性を有する状態とし、その状態で樹脂に水素吸蔵金属又は金属合金を練り込むことにより樹脂中に水素吸蔵金属又は金属合金を均一に含ませることができる。例えば、有機溶媒にMgH2等の水素吸蔵金属又は金属合金を入れ、そこにポリスチレンやポリエチレン等の樹脂を添加し、溶解させ、溶解樹脂中に水素吸蔵金属又は金属合金が懸濁した状態とし、次いで有機溶媒を蒸発させることにより、水素吸蔵金属又は金属合金を含んだ樹脂を製造することができる。このようにして水素吸蔵金属又は金属合金を含む樹脂は任意の形状に加工することができる。例えば、粒子状、顆粒状、シート状、フィルム状に加工することができる。
　水素吸蔵金属又は金属合金を含む樹脂を水又は水溶液に入れるか、あるいは湿度が高い環境下に置くことにより、水が樹脂を透過浸入し水素吸蔵金属又は金属合金と接触し、水素が放出される。この際、Mg等の金属又は金属合金は樹脂中に保持されており、金属又は金属合金が樹脂から放出されることはない。この際、樹脂の水透過性及び樹脂に含ませる水素吸蔵金属又は金属合金の量を変動させることにより、樹脂からの水素放出期間を調節することができる。例えば、本発明の水素吸蔵金属又は金属合金を含む樹脂は１日以上、好ましくは３日以上、さらに好ましくは１週間以上、特に好ましくは２週間以上にわたって水素を放出し得る。
　水素吸蔵金属又は金属合金は高温、例えば270℃以上で水素を放出し得るが、常温常圧化で湿度が低くコントロールされた状態では、水素を放出することはない。また、樹脂は水を透過しにくいので、水素吸蔵金属又は金属合金を常温常圧で保存した場合、１年以上、好ましくは３年以上、さらに好ましくは５年以上、特に好ましくは10年以上は水素が放出されてなくなることはない。
　また、コップ等の容器に水を入れ、発明の水素吸蔵金属又は金属合金を含む樹脂を入れ水素を発生させて水素含有水を製造することができる。
　水素原子を吸蔵し保持している物質を有効成分として含む組成物は水素を発生させ、水素ガス又は水素水の状態にしてから、被験体に投与すればよい。
　本発明の水素分子を有効成分として含む軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物は軽度認知障害又は認知症を発症していると診断された被験体に投与し、あるいは摂取させてもよいし、軽度認知障害又は認知症になるリスクがある被験体又はアルツハイマー型認知症になるリスクがある被験体に投与し、あるいは摂取させてもよい。
　軽度認知障害又は認知症になるリスクがある被験体又はアルツハイマー型認知症になるリスクがある被験体としては、ApoEε4対立遺伝子保有者（ApoEε4遺伝子多型保有者）が挙げられる。
　本発明の水素分子を有効成分として含む軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物により、軽度認知障害又は認知症を治療することができ、又は軽度認知障害又は認知症になるのを予防し、若しくは軽度認知障害又は認知症の進行を遅らせることができる。
　特に、軽度認知障害の被験体が認知症へ進行するのを予防することができる。
　本発明の水素分子を有効成分として含む軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物が効果があったか否かは、認知機能を評価するための方法であるADAS-cog(Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale)（Rosen WG, Mohs RC, Davis KL (1984) A new rating scale for Alzheimer's disease. Am J Psychiatry 141, 1356-1364.）に基づいて評価すればよい。ADAS-cogは、単語再生、口頭言語能力、言語の聴覚的理解、自発話における喚語困難、口頭命令に従う、手指及び物品呼称、構成行為、観念運動、見当識、単語再認、テスト教示の再生能力の項目より評価し、点数化する。得点の範囲は0～70点（正常→重度）である。
　例えば、軽度認知障害又は認知症と診断された被験体に本発明の水素分子を有効成分として含む軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物を投与するか、あるいは摂取させた場合、ADAS-cogの合計スコア又は単語再生能力スコアは、１点以上、好ましくは２点以上改善（低下）する。
　また、本発明の水素を有効成分として含む、組成物は空間作業記憶等の作業記憶（ワーキングメモリー）の低下を抑制することができる。
　さらに、本発明の水素を有効成分として含む組成物は、認知機能改善のために用いることができる。
　本発明を以下の実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
 [実施例１]　水素水による認知機能の改善
　利根プロジェクト（茨城県利根町の65歳以上の在住人を対象とし、認知症前駆状態、うつ状態の疫学調査を行うプロジェクト。気分状態、認知機能、身体機能などを評価し、認知症の危険因子を明らかにし、認知機能低下の防御可能性を検討し、認知症予防の可能性を検討することを目的としている。文献：Miyamoto M, Kodama C, Kinoshita T, Yamashita F, Hidaka S, Mizukami K, Kakuma T, Asada T (2009) Dementia and mild cognitive impairment among non-responders to a community survey. J Clin Neurosci 16, 270-276., Bun S, Ikejima C, Kida J, Yoshimura A, Lebowitz AJ, Kakuma T, Asada T (2015) A combination of supplements may reduce the risk of Alzheimer's disease in elderly Japanese with normal cognition. J Alzheimers Dis 45, 15-25.）において軽度認知障害と診断された73人を無作為に2群に分類した。35人には、一日500mLの水素水（1.2ppm）を38人には一日500mLのプラセボ水を与えた。プラセボ水は、水素を溶解する以前の水を用い、パッケージも水素水と同じくし、水素水とプラセボ水の区別がつかないようにして、二重盲検とした。飲まなかった水は回収し、一日平均の飲んだ量を推定した。その結果、水素水もプラセボ水も飲んだ量の一日平均は、300mLであった。
　AopEε4遺伝子多型は、対象者の血液からDNAを抽出しPCRにて増幅して既存の方法で判定した。AopEε4遺伝子多型は、水素水群では7名、プラセボ群では6名であった。
　認知機能は、Alzheimer's Disease Assessment Scale （ADAS-cog）の既存の方法（Rosen WG, Mohs RC, Davis KL (1984) A new rating scale for Alzheimer's disease. Am J Psychiatry 141, 1356-1364.）に基づいて判定した。単語再生、口頭言語能力、言語の聴覚的理解、自発話における喚語困難、口頭命令に従う、手指・物品呼称、構成行為、観念運動、見当識、単語再認、テスト教示の再生能力を既存の方法にしたがって、点数化した。この方法は、点数が高くなると悪化を意味する。
　１年間水素水またはプラセボ水を飲ませて、その前後のADAS-cogの前後の変化を表１に記す。さらに、t検定（Student t-test）の統計的解析で、統計的有意差を解析して、p値を求め、一般的に認められたp＜0.05を統計的に有意な変化とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　全体では、プラセボ群では平均1.06点改善したのに水素水群では平均2.04点改善し、水素水による改善効果がより大きい傾向があった。ApoEε4遺伝子多型非保有者群では、プラセボ群では平均1.32点改善したのに対し、水素水群では平均1.87点改善し、水素水群では、水素水による改善効果がより大きい傾向があった。
　ApoEε4遺伝子多型保有者では、単語再生(Word reproduction)とADAS-cogの全体集計値の1年後の差では、単語再生能力は、プラセボ群では、0.1点の改善であったが、水素水群では1.3点の改善を認めた。ADAS-cogでは、プラセボ群では0.29点の改善であったが、水素水では2.72点の改善を認めた。これらは、統計的に有意な変化であり、それぞれp＝0.039とp＝0.04であった。
　図１に、ApoEε4遺伝子多型保有者の一人一人の単語再生能力スコア及びADAS-cogの合計スコアの変化を示す。図に示すようにApoEε4遺伝子多型保有者のすべてにおいて、水素水を摂取した場合に、単語再生能力スコア及びADAS-cogの合計スコアが低下し、単語再生能力もトータルでみた認知機能も向上していることがわかった。
　図２に、ApoEε4遺伝子多型保有者及び非保有者における単語再生能力スコア及びADAS-cogの合計スコアの１年間の変化を95％（上の頂点）、75％（上のバー）、平均値（真ん中のバー）、25％（下のバー）、5％（下の頂点）にて示した。
　いずれも、ApoEε4遺伝子多型保有者への水素水の効果は明らかであった。
[実施例２]　APOE欠損マウスにおける空間作業記憶(ワーキングメモリー)
　人間では、ApoE遺伝子には対立遺伝子がありApoE4が、動脈硬化やアルツハイマー型認知症のリスクになることが知られている。一方、マウスでは、APOE遺伝子の欠損が同様に認知症や動脈硬化のモデル動物として知られている（それぞれ、Ohsawa I. et al., J Neurosci. 2008;28:6239-6249、Ohsawa I. et al., Biochem Biophys Res Commun. 2008;377:1195-1198）。マウスの認知症モデルを用いて空間作業記憶(ワーキングメモリー)の測定を行った。さらに、分子状水素（H2）の摂取法として、水素水のみならず、水素ガス、および水素発生素材においても効果があるかどうか、マウスを用いて調べた。
対象マウス　
　野生型はBALB/cCrSlc、APOE遺伝子欠損マウスとして、BALB/c.KOR/StmSlc-ApoeShlを用いた。このマウス系統は、自然発症ApoE欠損マウスである（http://www.jslc.co.jp/inform/shl_basic_data.pdf#search=%27C.KOR%2FStmSlcApoe+shl%27）。
　各々のグループのマウスは８週齢の６匹ずつに対し、分子状水素を投与し、10月齢時に、空間作業記憶を測定した。
空間作業記憶(ワーキングメモリー)の測定
　認知機能の程度は、Y迷路試験によって行った（Conrad CD. et al., Brain Res. 1997;759:76-83）。原理は以下の通りである。Ｙ字型の３つのアームの中央に動物を置くと、しばらくしてから探索行動を行う。正常な動物は、いったん探索したアームに戻ることはあまりせず、迷路の外に見え目印を頼りに異なるアームを次々に探索していく。しかし、空間認知・記憶が弱くなったモデル動物では、同じところに何度も入ったり、1つ前に入ったアームに再度はいったりしてしまう。Y迷路試験では、動物が一定の時間に間にどのような順番でアームに入ったかどうかを計測し、3回連続した順番を見ていき、すべて異なるアームへ進入した数の割合（交替反応＝percent alternation）を求め、空間認知・記憶の指標とする。
分子状水素の投与法
(1)水素水の自由摂取
　飽和水素水をガラス容器にいれボールベアリング２個をいれた飲み口から自由摂取させた。飲み口にボールベアリングを２個いれた飲み口からは、水素が容易に抜け出ないようになっている。対象として、水素を溶解する前の原水を同じ容器にいれ、自由摂取させた。水素水と対象水は、週に５回新鮮な水と交換した。
(2)MgH2含有食餌の自由摂取
　MgH2は、水と反応すると水素を発生する(MgH2+2H2O→2H2+Mg(OH)2)。MF粉末飼料（オリエンタル酵母製）1 kgあたり0.1gのMgH2を含む粉末飼料を作製し、自由摂取させた。これは、100%MgH2として維持され、100%マウス体内で水素が発生すると仮定すると、水素水の10倍にあたる水素が摂取できる計算に基づく。対象飼料は、1 kgMF粉末飼料あたり0.22gのMg(OH)2を含む飼料とした。飼料は、週に５回新鮮な飼料と交換した。
(3)水素ガスの吸入
　マウスを2%水素ガス、98％空気のチャンバーにいれ、週に５回、１時間放置することによって、水素ガスを１時間吸入させた。対象は、空気をいれたチャンバーに週に５回１時間いれた。
解析結果
　週齢8週間から水素又は対象物を摂取させ250日後（10月齢時）にY迷路により空間作業記憶(ワーキングメモリー)を調べた（図４）。APOE遺伝子欠損マウスでは、野生型マウスに比べ、空間作業記憶が低下していた。
　水素を摂取したAPOE遺伝子欠損マウスでは、水素水飲用、MgH2摂取、水素ガス吸入の方法によらず、いずれの方法でも、空間作業記憶の低下の程度が軽減しており、水素が空間作業記憶低下の抑制に効果があることが示された。
 　本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
　本発明の水素分子を有効成分として含む組成物は、軽度認知障害の予防又は治療に利用できる。
１　ガス吸引用手段
２　水素ガスを含む容器
３　酸素ガス、不活性ガス、空気及び麻酔ガスからなる群から選択される少なくとも１種のガスを含む容器
４　配管

Claims (13)

  1. 　水素を有効成分として含む軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
  2. 　組成物が水素を含む液体である、請求項１記載の軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
  3. 　水素分子が飽和状態で含まれる、請求項２記載の軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
  4. 　組成物が水素ガスである、請求項１記載の軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
  5. 　水素ガスを１～４％（v/v）の濃度で含む、請求項４記載の軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
  6. 　組成物が水素を吸蔵し保持している、あるいは水素を発生させる金属又は金属合金の微粒子である、請求項１記載の軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
  7. 　医薬組成物である、請求項１～６のいずれか１項に記載の軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
  8. 　健康食品である、請求項１～３のいずれか１項に記載の軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
  9. 　健康食品が水素水である、請求項８記載の軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
  10. 　軽度認知障害の被験体の認知機能を改善するための、請求項１～９のいずれか１項に記載の軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
  11. 　軽度認知障害の認知症への進行を予防する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
  12. 　作業記憶（ワーキングメモリー）の低下を抑制する、請求項１～９のいずれか１項に記載の軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
  13. 　ApoEε4対立遺伝子保有者に用いるための、請求項１～１２のいずれか１項に記載の軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物。
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