[go: up one dir, main page]

WO2018004391A1 - Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию мемантина и мелатонина - Google Patents

Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию мемантина и мелатонина Download PDF

Info

Publication number
WO2018004391A1
WO2018004391A1 PCT/RU2017/000458 RU2017000458W WO2018004391A1 WO 2018004391 A1 WO2018004391 A1 WO 2018004391A1 RU 2017000458 W RU2017000458 W RU 2017000458W WO 2018004391 A1 WO2018004391 A1 WO 2018004391A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
memantine
melatonin
composition according
sodium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2017/000458
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Кирилл Константинович Сыров
Владимир Викторович НЕСТЕРУК
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Valenta Intellect LLC
Original Assignee
Valenta Intellect LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2016125973A external-priority patent/RU2623865C1/ru
Priority claimed from RU2016125970A external-priority patent/RU2654713C1/ru
Priority to EP17820624.9A priority Critical patent/EP3479822B1/en
Priority to CA3029382A priority patent/CA3029382C/en
Priority to KR1020197002770A priority patent/KR102280457B1/ko
Priority to CN201780040543.8A priority patent/CN109414418B/zh
Application filed by Valenta Intellect LLC filed Critical Valenta Intellect LLC
Priority to UAA201812928A priority patent/UA123552C2/ru
Priority to IL263976A priority patent/IL263976B2/en
Priority to EA201892632A priority patent/EA201892632A1/ru
Priority to AU2017288035A priority patent/AU2017288035B2/en
Publication of WO2018004391A1 publication Critical patent/WO2018004391A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Definitions

  • the invention relates to the field of the pharmaceutical industry, in particular to a new combined preparation of melatonin and memantine.
  • Memantine (or 3,5-dimethyladamantan-1-amine) is an adamantane derivative of the following structure:
  • NMDA ⁇ -methyl-O-aspartate
  • Melatonin (or -acetyl-5-methoxytryptamine) is a synthetic analogue of the hormone produced by the pineal gland, the following structure:
  • melatonin Under physiological conditions, the secretion of melatonin rises shortly after dark, reaches its maximum at 2-4 a.m. and decreases during the second half of the night. The content of endogenous melatonin decreases with age. Melatonin controls circadian rhythms and perception of the day-night cycle, has a hypnotic effect and improves sleep, adapts the body to a quick change of time zones, reduces stress reactions, exhibits immunostimulating and pronounced antioxidant properties, inhibits the secretion of gonadotropins and, to a lesser extent, other hormones of the adenohypophysis - corticotropin, thyrotropin and growth hormone [Register of medicines: http: // www. rlsnet nt / mnn Jndex Jd ' _ 2278. him].
  • the closest analogue (prototype) of the present invention is a pharmaceutical composition in the form of a solid dosage form [patent RU2488388 C1, publ. 07/27/2013; Application WO2015060746 A 1, publ. 04/30/2015], containing a combination of memantine and melatonin and pharmaceutically acceptable excipients in the following ratio of components, wt.%:
  • the diluent is selected from lactose, starch, a starch derivative, microcrystalline cellulose, sucrose. inverted sugar, dextrose and dextrate;
  • the disintegrating agent is selected from sodium carboxymethyl cellulose, croscarmellose, gelatinized starch;
  • the binder is selected from polyvinylpyrrolidone, gelatin, cellulose derivatives, natural gums, polyethylene glycols, sodium alginate;
  • the antifriction agent is selected from stearic acid and / or its salts, colloidal silicon dioxide, talc, sodium benzoate, sodium acetate and sodium oleate.
  • the objective of the present invention is to expand the arsenal of pharmaceutical compositions containing a combination of memantine and melatonin, as well as obtaining pharmaceutical compositions having improved properties compared to the prototype.
  • the technical result of the present invention is to improve the safety, storage stability and dissolution rate of a pharmaceutical composition containing a combination of memantine and melatonin.
  • the pharmaceutical composition includes:
  • the filler is preferably selected from, but not limited to, mannitol or a mixture of mannitol with copovidone.
  • the disintegrant is preferably selected from, but not limited to, crospovidone, sodium carboxymethyl cellulose, croscarmellose, gelled starch.
  • the binder is preferably selected from, but not limited to, sorbitol, polyvinylpyrrolidone, gelatin, cellulose derivatives, natural gums, polyethylene glycols, sodium alginate.
  • a sweetener may optionally be included in the composition.
  • the sweetener is selected from, but not limited to, maltitol, sodium saccharinate, or a mixture thereof, sucralose, acesulfame potassium.
  • the glidant is selected from, but not limited to, colloidal silicon dioxide, stearic acid and / or its salts, talc or mixtures thereof, sodium benzoate, sodium acetate, and sodium oleate.
  • any substances that are commonly used in the manufacture of pharmaceutical compositions in the form of tablets may be used.
  • the flavoring is selected from mint, menthol, strawberry, orange or lemon. This choice of substances is preferred, but not limited to the options given.
  • the tablet is dispersible in the oral cavity.
  • the amount of memantine is 2.5-10.0% in May, preferably 2.5% in May, and the amount of melatonin is 1.5-6.0% in May, preferably 1.5% in May.
  • the amounts of memantine and melatonin may include any of the subranges above, i.e. the amount of memantine can be, for example, 2.5-10.0% in May, or 2.5-9.5% in May, or 2.5-9.0% in May, 2.5-8.5% in May, 2 , 5-8.0% May, 2.5-7.5% May, 2.5-7.0% May, 2.5-6.5% May, 2.5-6.0% May, 2 , 5-5.5% May, 2.5-5.0% May, 2.5-4.5% May, 2.5-4.0% May, 2.5-3.5% May, 2 , 5-3.0% of May, but not limited to, and the amount of melatonin can be, for example, 1, 5-6.0% in May, 1, 5-5.5% in May, 1, 5-5.0% May, 1, 5-4.5% May, 1, 5-4.0% May, 1, 5-3.5% May, 1, 5-3.0% May, 1, 5-2.5% May, 1, 5-2.0% of May, but not limited to this.
  • the amount of memantine can be, for example, 2.5-10.0% in May,
  • compositions according to the present invention are used for the prevention and treatment of mental, behavioral, cognitive disorders and disorders, including dementia of varying severity.
  • the tool can be used in the following medical conditions, which are accompanied by clinical manifestations of organic psychosyndrome (and its most significant component - dementia): Alzheimer's disease, vascular (multi-infarction) dementia, moderate cognitive impairment, alcoholism, intracranial volume processes - tumors, subdural hematomas and brain abscesses, anoxia, traumatic brain injury, normotensive hydrocephalus, Parkinson's disease, Huntington's chorea, progressive supranuclear palsy, b Peak’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, spinocerebellar degeneration, ophthalmoplegia in combination with metachromatic leukodystrophy (adult form), Gellerworden-Spatz disease, hash psychosis, advanced stages, infections, Creutzfeldt-Jakob disease, neurophysephylocephalitis, viral
  • a method of producing said pharmaceutical composition in tablet form comprises weighing and sieving the starting materials, mixing and tabletting them. Preferably, the tabletting is carried out by direct compression. Finished tablets can be packaged in blisters, and blisters in cardboard boxes.
  • compositions according to the present invention are presented in the form of tablets, comprising a combination of memantine and melatonin, which are illustrative and in no way limit the scope of the claims.
  • compositions in the form of tablets includes the weighing and sieving of the starting materials, their mixing and tabletting by direct compression.
  • Memantine (as 2.5 8.0 15.0
  • Memantine (as 2.5 8.0 15.0 hydrochloride)
  • Memantine (as 2.5 8.0 15.0 hydrochloride)
  • Memantine (as 2.5 8.0 15.0 hydrochloride)
  • Example 2 Determination of the stability of tablets by accelerated aging.
  • the storage stability of the tablets obtained in options 1 to 15 was evaluated by the content of melatonin and compared with the stability of the tablets obtained in accordance with the prototype [patent RU 2488388 C1, publ. 07.27.2013, Example 1].
  • the tablets obtained in accordance with options 1-15 and in accordance with the prototype were packaged in aluminum foil blisters ('Alu-Alu') and placed in a climate chamber under accelerated testing conditions. Melatonin content was determined by HPLC using standards.
  • the “accelerated aging” method consists in keeping the test subject medicinal product at temperatures and humidity exceeding the temperature and humidity of its storage during circulation. At elevated temperatures, as a rule, physicochemical processes occurring in medicines are accelerated, leading to undesirable quality changes over time. Thus, at elevated temperatures, the period of time during which the controlled quality indicators of the drug are kept within acceptable limits (experimental shelf life) is artificially reduced in comparison with the shelf life at storage temperature. This can significantly reduce the time required to establish the expiration date.
  • the temperature coefficient of the chemical reaction rate (A) is taken equal to 2.5.
  • the given dependence is based on the Vant-Hoff rule about a 2-4-fold increase in the rates of chemical reactions with an increase in temperature by 10 ° ⁇ .
  • the value of the correspondence coefficient (K), depending on the selected temperature interval (t ? -T xp ), equal to 30 ° C, is 15.6.
  • the experimental storage period for a selected shelf life of 3 years is 71 days.
  • the tablets obtained in accordance with options 1-15 and in accordance with the prototype were packaged in aluminum foil blisters (“Alu-Alu ') and placed in a climatic chamber under long-term test conditions.
  • the melatonin content was determined by HPLC using standards.
  • the device for determining the dissolution rate is a three-necked vessel with a capacity of 1 liter.
  • a thermometer is introduced into one of the tubes, a glass tube for taking samples and their integration in the other, and the main part of the device, a cylindrical basket 3.6 cm high and 2.5 cm in diameter, in the third made of stainless steel in the form of a mesh with holes with a diameter of 40 mesh
  • the basket is mounted on the axis of the motor.
  • a dissolving medium 1000 ml is poured into the vessel; in this experiment, an alkaline solution of pancreatin, which corresponds to the human saliva environment, is important for determining the solubility of sublingual (orodispersed) dosage forms.
  • the test sample is placed in a cylindrical basket, which is installed at a distance of 2 cm from the bottom of the vessel.
  • the temperature of the solvent medium during the experiment is kept constant.
  • the rotation speed of the basket in the medium is regulated with an accuracy of ⁇ 5%, it is 200 rpm. At set time intervals, 1-2 ml samples are taken for analysis to determine the solute content.
  • Dissolution control is carried out on the selected component - memantine.
  • compositions according to options 1, 16 and 17 were significantly less toxic than the composition according to the prototype with the same administered dose of memantine. Not wanting to be bound by any theory, the authors believe that this effect may be associated with the optimal ratio of memantine to melatonin in the compositions according to the invention.
  • a study of chronic (180-day) toxicity was carried out on outbred Wistar rats (90 males and 90 females, a total of 180 rats). In the study of chronic toxicity, animals were divided into 9 groups of 20 animals in each group (10 females and 10 males). The drugs were administered intragastrically.
  • compositions of the present invention obtained according to options 1, 16, 17 and in accordance with the prototype
  • a single mortality was observed, which was probably associated with the development of cardiopulmonary insufficiency.
  • Values of animal body weight, feed and water intake were within the physiological norm.
  • compositions of the present invention obtained according to options 1, 16 and 17, did not adversely affect the behavior of animals.
  • the frequency of violations of the bioelectric activity of the heart during the administration of the studied compositions of the present invention, obtained according to options 1, 16, 17, corresponds to the frequency of similar disorders that occur during the administration of the drug memantine, which indicates the absence of potentiation effect of the components of the compositions of the present invention obtained according to options 1, 16, 17.
  • compositions of the present invention obtained according to options 1, 16, 17 does not adversely affect hematopoiesis. Fixed deviations statistically significant with respect to control (leukocytes, monocytes, erythrocytes, hemoglobin, hematocrit, MCV, MCH, platelets) were within the physiological norm. There are no phenomena of potentiation of the toxic effect of pharmaceutical substances in the studied compositions of the present invention obtained according to options 1, 16, 17.
  • the results of urine analysis indicate that the introduction within 180 days of the compositions of the present invention obtained according to options 1, 16, 17, led to the appearance in the urine of protein and blood cells. The changes were persistent.
  • the results obtained confirm the previously detected during clinical examinations, and the described cases of a change in the color of urine and the appearance of secretions from the urethra. Histological examination of pathological processes in the kidneys did not reveal. Thus, the experimental data show that the damage did not affect the structure of the kidneys and their functional state. The effect of potentiation of the components (memantine + melatonin) is absent.
  • the invention can be used in medicine, chemistry, pharmaceutical industry.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции в форме таблетки, содержащей 2,0-15,0% мас. мемантина; 1,5-10,0% мас. мелатонина; 65,0-80,0% мас. наполнителя, выбранного из маннитола или смеси маннитола с коповидоном; 4,0-15,0% мас. дезинтегранта, выбранного из кросповидона; 1,0-2,0% мас. связывающего вещества, выбранного из сорбитола; 1,0-2,5% мас. подсластителя, выбранного из мальтитола, сахарината натрия или их смеси; 0,5-1,0% мас. скользящего вещества, выбранного из коллоидного диоксида кремния, стеариновой кислоты, стеарата магния, талька или их смесей; 1,5-3,0% мас. ароматизатора, а также к способу ее получения. Изобретение обеспечивает расширение арсенала фармацевтических композиций, содержащих комбинацию мемантина и мелатонина, а также повышение ее стабильности при хранении и скорости растворения.

Description

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ КОМБИНАЦИЮ
МЕМАНТИНА И МЕЛАТОНИНА
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к новому комбинированному препарату мелатонина и мемантина.
Мемантин (или 3,5-диметиладамантан-1-амин) представляет собой производное адамантана следующего строения:
Figure imgf000002_0001
Являясь неконкурентным антагонистом Ν-метил-О-аспартат (NMDA)- рецепторов, оказывает модулирующее действие на глутаматергическую систему. Регулирует ионный транспорт, блокирует кальциевые каналы, нормализует мембранный потенциал, улучшает процесс передачи нервного импульса. Обладает ноотропным, церебровазодилатирующим, противогипоксическим и психостимулирующим действием, улучшает когнитивные процессы, повышает повседневную активность, уменьшает утомляемосгь и симптомы депрессии, уменьшает спастичность, вызванную заболеваниями и повреждениями мозга [Регистр лекарственных средств: http://www. rlsnet. ru/mnnjndexjd_2206. htm] .
Мелатонин (или -ацетил-5-метокситриптамин) представляет собой синтетический аналог гормона, вырабатываемого эпифизом, следующего строения:
Figure imgf000002_0002
В физиологических условиях секреция мелатонина повышается вскоре после наступления темного времени суток, достигает максимальных значений в 2-4 часа ночи и снижается в течение второй половины ночи. Содержание эндогенного мелатонина снижается с возрастом. Мелатонин контролирует циркадные ритмы и восприятие цикла день-ночь, обладает снотворным эффектом и улучшает засыпание, адаптирует организм к быстрой смене часовых поясов, снижает стрессовые реакции, проявляет иммуностимулирующие и выраженные антиоксидантные свойства, тормозит секрецию гонадотропинов и, в меньшей степени, других гормонов аденогипофиза - кортикотропина, тиреотропина и соматотропина [Регистр лекарственных средств: http://www. rlsnet. nt/mnn Jndex Jd ' _ 2278. him].
Из уровня техники [патент RU 2536270 С1. опубл. 20. 12.2014} известно применение композиции мемантина и мелатонина, эффективной в отношении устранения нарушений у больных с патологиями мозга, для профилактики, коррекции и терапии проявлений амилоидной интоксикации. В указанном документе показано, что комбинация мемантина с мелатонином обладает синергетическим действием в отношении улучшения когнитивной дисфункции и снижения концентрации агрегатов бета-амилоида - протеина, скопления которого образуют амилоидные бляшки в мозге пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию мемантина и мелатонина, может быть представлена в виде таблетки, капсулы, инъекционной формы и т.д., и может дополнительно включать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
Однако в указанном документе не раскрываются конкретные варианты фармацевтических композиций, содержащих комбинацию мемантина и мелатонина, при этом фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества представлены в общем виде и не указываются предпочтительные из них.
Ближайшим аналогом (прототипом) настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы [патент RU2488388 С1, опубл. 27.07.2013; заявка WO2015060746 А 1, опубл. 30.04.2015], содержащая комбинацию мемантина и мелатонина и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Мемантин 40,0-90,0
Мелатонин 2,0-5,0 Разбавитель 2,0-50,0
Связующее 3,5- 10,0
Дезинтегрирующий агент 1 ,5- 10,0
Антифрикционный агент 0,2-3,0
Разбавитель выбирается из лактозы, крахмала, производного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, сукрозы. инвертированного сахара, декстрозы и декстрата; дезинтегрирующий агент выбирается из натрий карбоксиметилцеллюлозы, кроскармелозы, желатинированного крахмала; связующее выбирается из поливинилпирролидона, желатина, производных целлюлозы, природных камедей, полиэтиленгликолей, альгината натрия; антифрикционный агент выбирается из стеариновой кислоты и/или ее солей, коллоидного диоксида кремния, талька, бензоата натрия, ацетата натрия и олеата натрия.
В качестве недостатков можно отметить отсутствие в указанном источнике данных по изучению стабильности и скорости растворения представленной фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы.
Задача настоящего изобретения состоит в расширении арсенала фармацевтических композиций, содержащих комбинацию мемантина и мелатонина, а также получении фармацевтических композиций, обладающих улучшенными свойствами по сравнению с прототипом.
Технический результат настоящего изобретения заключается в повышении безопасности, стабильности при хранении и скорости растворения фармацевтической композиции, содержащей комбинацию мемантина и мелатонина.
Задача настоящего изобретения решается, а указанный технический результат достигается новой фармацевтической композицией в виде твердой формы для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств, содержащей:
- от 2,0 до 15,0 % мае. мемантина;
- от 1 ,5 до 10,0 % мае. мелатонина;
- от 75,0 до 96,5 % мае. вспомогательных веществ. В предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция включает:
- от 2,0 до 15,0 % мае. мемантина;
- от 1 ,5 до 10,0 % мае. мелатонина и
- от 65,0 до 80,0 % мае. наполнителя и/или
- от 4,0 до 15,0 % мае. дезинтегранта и/или
- от 1 ,0 до 2,0 % мае. связывающего вещества и/или
- от 1 ,0 до 2,5 % мае. подсластителя и/или
- от 0,5 до 1 ,0 % мае. скользящего вещества и/или
- от 1 ,5 до 3,0 % мае. ароматизатора.
Наполнитель предпочтительно выбирается из маннитола или смеси маннитола с коповидоном, но не ограничивается ими.
Дезинтегрант предпочтительно выбирается из кросповидона, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, кроскармелозы, желатинированного крахмала, но не ограничивается ими.
Связывающее вещество предпочтительно выбирается из сорбитола, поливинилпирролидона, желатина, производных целлюлозы, природных камедей, полиэтиленгликолей, альгината натрия, но не ограничивается ими.
В композицию необязательно может быть включен подсластитель. Подсластитель выбирается из мальтитола, сахарината натрия или их смеси, сукралозы, ацесульфама калия, но не ограничивается ими.
Скользящее вещество выбирается из коллоидного диоксида кремния, стеариновой кислоты и/или ее солей, талька или их смесей, бензоата натрия, ацетата натрия и олеата натрия, но не ограничивается ими.
В качестве ароматизатора могут использоваться любые вещества, которые обычно используются при изготовлении фармацевтических композиций в форме таблеток. Предпочтительно ароматизатор выбирается из мятного, ментолового, клубничного, апельсинового или лимонного. Данный выбор веществ является предпочтительным, но не ограничивается только приведенными вариантами. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения таблетка является диспергируемой в полости рта.
Еще в одном варианте осуществления изобретения количество мемантина составляет 2,5- 10,0 % мае, предпочтительно 2,5 % мае, а количество мелатонина составляет 1 ,5-6,0 % мае, предпочтительно 1.5 % мае.
Еще в одном варианте осуществления изобретения количества мемантина и мелатонина могут включать любой из поддиапазонов, приведенных выше, т.е. количество мемантина может составлять, например, 2,5-10,0 % мае, или 2,5-9,5 % мае, или 2,5-9,0 % мае, 2,5-8,5 % мае, 2,5-8,0 % мае, 2,5-7,5 % мае, 2,5-7,0 % мае, 2,5-6,5 % мае, 2,5-6,0 % мае, 2,5-5,5 % мае, 2,5-5,0 % мае, 2,5-4,5 % мае, 2,5-4,0 % мае, 2,5-3,5 % мае, 2,5-3,0 % мае, но не ограничиваясь этим, а количество мелатонина может составлять, например, 1 ,5-6,0 % мае, 1 ,5-5,5 % мае, 1 ,5-5,0 % мае, 1 ,5-4,5 % мае, 1 ,5-4,0 % мае, 1 ,5-3,5 % мае, 1 ,5-3,0 % мае, 1 ,5-2,5 % мае, 1 ,5-2,0 % мае, но не ограничиваясь этим.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению применяются для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств и нарушений, в том числе при деменции различной степени выраженности. Средство может быть применено при следующих медицинских состояниях, которые сопровождаются клиническими проявлениями органического психосиндрома (и его наиболее существенного компонента - деменции): болезнь Альцгеймера, сосудистая (мультиинфарктная) деменция, умеренное когнитивное нарушение, алкоголизм, внутричерепные объёмные процессы - опухоли, субдуральные гематомы и мозговые абсцессы, аноксия, черепно-мозговая травма, нормотензивная гидроцефалия, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Пика, боковой амиотрофический склероз, спиноцеребеллярные дегенерации, офтальмоплегия в сочетании с метахроматической лейкодистрофией (взрослая форма), болезнь Геллервордена-Шпатца, гашишный психоз, поздние стадии, инфекции, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, вирусные энцефалиты, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, нейросифилис, болезнь Бехчета, хронические бактериальные и грибковые менингиты; Дефицитные состояния, синдром Гайе-Вернике-Корсакова, недостаточность тиамина, недостаточность витамина В 12, недостаточность фолиевой кислоты, недостаточность витамина ВЗ, пеллагра; метаболические нарушения, диализная деменция, гипо- и гиперфункция щитовидной железы, тяжёлая почечная недостаточность, синдром ушинга, печеночная недостаточность, болезни паращитовидных желез, системная красная волчанка и другие коллагеновые болезни, сопровождающиеся церебральными васкулитами, рассеянный склероз, болезнь Уиппла.
Способ получения указанной фармацевтической композиции в форме таблетки включает взвешивание и просеивание исходных веществ, их смешивание и таблетирование. Предпочтительно таблетирование осуществляют методом прямого прессования. Готовые таблетки могут быть упакованы в блистеры, а блистеры в картонные пачки.
Хотя изобретение представлено в данном документе с учетом различных типичных практических способов применения, необходимо учитывать, что эти варианты практического применения представляют собой лишь описание принципов существующего изобретения и его применения. Специалисты, являющиеся экспертами в данной области знаний, могут видеть, что возможно существование множества модификаций типичных вариантов практического применения изобретения, не выходящих за область изобретения.
Кроме того, необходимо учитывать, что различные особенности и/или характеристики разных способов практического применения изобретения могут быть объединены. Следовательно, нужно понимать, что могут существовать многочисленные модификации в дополнение к описанным вариантам практического применения, и могут быть разработаны другие способы использования, не выходящие за область изобретения.
Кроме того, специалисты в конкретной области специальных знаний могут увидеть другие варианты практического применения изобретения после ознакомления с представленным описанием к изобретению, а также после практического использования изобретения, представленного в данном документе. Предполагается, что разделы описания и примеры будут восприняты только как иллюстрация типичного применения, в соответствии с данной областью знания и указаниями данной заявки на изобретение. Настоящее изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.
В примерах представлены предлагаемые согласно настоящему изобретению фармацевтические композиции в форме таблетки, включающие комбинацию мемантина и мелатонина, которые носят иллюстрирующий характер и никоим образом не ограничивают объем притязаний.
Пример 1. Получение вариантов композиций
Получение фармацевтических композиций в форме таблеток включает взвешивание и просеивание исходных веществ, их смешивание и таблетирование методом прямого прессования.
Были получены следующие варианты композиций, приведенные в таблицах 1 -5 ниже.
Таблица 1. Варианты 1 -3.
Состав Количество вещества масс%
Вариант 1 Вариант 2 Вариант 3
Мемантин (в виде 2,5 8,0 15,0
гидрохлорида)
Мелатонин 1 ,5 6,0 10,0
75,46 69,8 60
Маннитол
Коповидон 0,175 2,5 5
Кросповидон 13,05 9,0 4,0
Сорбитол 1 ,68 1 ,4 1 ,0
Мальтитол 1 ,235 0,9 0,5
Сахаринат натрия 1 ,0 0,7 0,5
Коллоидный диоксид 0,9 0,7 0,5
кремния
Ароматизатор 2,5 1 ,0 1 ,5
мятный/ментоловый Таблица 2. Варианты 4-6.
Figure imgf000009_0001
Таблица 3. Варианты 7-9.
Состав Количество вещества масс%
Вариант 7 Вариант 8 Вариант 9
Мемантин (в виде 2,5 8,0 15.0 гидрохлорида)
Мелатонин 1 ,5 6,0 10,0
Маннитол 77,56 70,8 63,5
Коповидон 0, 175 2,5 5
Кросповидон 13,05 9,0 4,0
Сорбитол 1 ,68 1 ,4 1 ,0
Сахаринат натрия 1 ,235 0,9 0,5 Тальк 0,9 0,7 0,5
Ароматизатор 1,4 0,7 0,5 лимонный
Таблица 4. Варианты 10-12.
Состав Количество вещества масс%
Вариант 10 Вариант 11 Вариант 12
Мемантин (в виде 2,5 8,0 15,0 гидрохлорида)
Мелатонин 1 ,5 6,0 10,0
75,46 69,8 60
Маннитол
оповидон 0,175 2,5 5
Натрия 13,05 9,0 4,0 карбоксиметил- целлюлоза
полиэтиленгликоль 1 ,68 1 ,4 1 ,0
Мальтитол 1 ,235 0,9 0,5
Сукралоза 1 ,0 0,7 0,5
Коллоидный диоксид 0,9 0,7 0,5 кремния
Ароматизатор 2,5 1 ,0 1 ,5 мятный/ментоловый
Таблица 5. Варианты 13-15.
Состав Количество вещества асс%
Вариант 13 Вариант 14 Вариант 15
Мемантин (в виде 2,5 8,0 15,0 гидрохлорида)
Мелатонин 1 ,5 6,0 10,0
75,46 69,8 60
Маннитол
Коповидон 0,175 2,5 5 кроскармелоза 13,05 9,0 4,0
Альгинат натрия 1 ,68 1 ,4 1 ,0
Мальтитол 1 ,235 0,9 0,5 ацесульфам 1 ,0 0,7 0,5
Коллоидный диоксид 0,9 0,7 0,5
кремния
Ароматизатор 2,5 1 ,0 1 ,5
мятный/ментоловый
Пример 2. Определение стабильности таблеток методом ускоренного старения Стабильность при хранении таблеток, полученных по вариантам 1 - 15, оценивали по содержанию мелатонина и сравнивали ее со стабильностью таблеток, полученных в соответствии с прототипом [патент RU 2488388 С1, опубл. 27.07.2013, Пример 1].
Состав таблеток Мемантин и Мелатонин прототипа.
Вещество мг Мас.%
Мемантин 100 40,00%
Мелатонин 5 2,00%
Лактоза 70 28,00%
Микрокристаллическая целлюлоза 24,75 9,90%
Крахмал 26 10,40%
Повидон 12,5 5,00%
Кроскармелоза 9,75 3,90%
Стеарат кальция 2 0,80%
Общая масса таблетки 250 100,00%
Таблетки, полученные в соответствии с вариантами 1 -15 и в соответствии с прототипом, были упакованы в блистеры из алюминиевой фольги ('Alu-Alu') и помещены в климатическую камеру в условия ускоренных испытаний. Содержание мелатонина определяли методом ВЭЖХ с использованием стандартов.
Метод «ускоренного старения» заключается в выдерживании испытуемого лекарственного средства при температурах и влажности, превышающих температуру и влажность его хранения в процессе обращения. При повышенных температурах, как правило, ускоряются протекающие в лекарственных средствах физико-химические процессы, приводящие со временем к нежелательным изменениям качества. Таким образом, при повышенной температуре промежуток времени, в течение которого контролируемые показатели качества лекарственного средства сохраняются в допустимых пределах (экспериментальный срок годности), искусственно сокращается в сравнении со сроком годности при температуре хранения. Это позволяет значительно сократить время, необходимое для установления срока годности.
По результатам, полученным в процессе «ускоренного старения» лекарственного средства, можно решить также обратную задачу, т.е. установить температуру хранения, обеспечивающую какой-либо заданный срок годности.
Срок годности (С) при температуре хранения (/хр) связан с экспериментальным сроком годности (Сэ) при повышенной температуре экспериментального хранения ( следующей зависимостью: с=к сэ , где коэффициент соответствия К— А 10
Температурный коэффициент скорости химической реакции (А) принят равным 2,5. Приведенная зависимость основана на правиле Вант-Гоффа о 2-4-кратном росте скоростей химических реакций при увеличении температуры на 10°С.
В соответствии с ОФС.1 .1 .0009. 15 значение коэффициента соответствия (К) в зависимости от выбранного температурного интервала (t?-txp), равного 30°С, составляет 15,6. Срок экспериментального хранения при выбранном сроке годности 3 года составляет 71 сутки.
Статистическую обработку параметров и оформление результатов исследования проводили в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза с помощью статистического пакета SPSS Statistics 19.0.
Установлено, что после 71 суток хранения в условиях метода ускоренного старения таблетки, полученные по вариантам 1 - 15, обладали равноценными показателями стабильности и оставались химически чистыми. Таблетки, полученные в соответствии с прототипом, оставались химически чистыми в течение менее 10 суток, далее содержание мелатонина уменьшалось более чем на 3 %. То есть таблетки, соответствующие вариантам 1 -15 настоящего изобретения, являются значительно более стабильными по сравнению с прототипом.
Таблица 6. Оценка стабильности вариантов 1-15 таблеток при хранении методом ускоренного старения в сравнении прототипом
Figure imgf000014_0001
Таблица 7. Оценка стабильности вариантов 1-15 таблеток при хранении в течение 12 месяцев в сравнении с прототипом
Figure imgf000015_0001
Таблица 8. Оценка кинетики растворения вариантов 1-15 таблеток в сравнении с прототипом
Figure imgf000016_0001
Пример 3. Определение стабильности таблеток методом долгосрочных испытаний
Стабильность при хранении таблеток, полученных по вариантам 1-15, оценивали по содержанию мелатонина и сравнивали ее со стабильностью таблеток, полученных в соответствии с прототипом [патент RU 2488388 С1, опубл. 27.07.2013, Пример 1].
Состав таблеток Мемантин и Мелатонин прототипа.
Вещество мг Мас.%
Мемантин 100 40,00%
Мелатонин 5 2,00%
Лактоза 70 28,00%
Микрокристаллическая целлюлоза 24,75 9,90%
Крахмал 26 10,40%
Повидон 12,5 5,00%
Кроскармелоза 9.75 3,90%
Стеарат кальция 0.80%
Общая масса таблетки 250 100,00%
Таблетки, полученные в соответствии с вариантами 1 -15 и в соответствии с прототипом, были упакованы в блистеры из алюминиевой фольги ("Alu-Alu') и помещены в климатическую камеру в условия долгосрочных испытаний. Содержание мелатонина определяли методом ВЭЖХ с использованием стандартов.
Установлено, что после 12 месяцев хранения в реальных условиях таблетки, полученные по вариантам 1 -15, обладали равноценными показателями стабильности и оставались химически чистыми. Таблетки, полученные в соответствии с прототипом, оставались химически чистыми в течение менее 6 месяцев, далее содержание мелатонина уменьшалось более чем на 0,7%. То есть таблетки, соответствующие вариантам 1 -15 настоящего изобретения, являются более стабильными по сравнению с прототипом. Авторы настоящего изобретения полагают, что неожиданный эффект повышения стабильности твердых лекарственных форм по вариантам 1 -15 по сравнению с прототипом может быть обусловлен снижением содержания мемантина в твердых лекарственных формах. Высокое содержание мемантина (более 40 % масс), который по своей химической природе является основанием, в твердых лекарственных формах согласно прототипу может оказывать дестабилизирующее влияние на второй активный компонент лекарственной формы - мелатонин, содержание которого определялось в настоящих примерах. Пример 4. Сравнение профилей растворения таблеток в соответствии с вариантами 1 -15 и полученных по прототипу.
Кинетику растворения таблеток, полученных по вариантам 1 -15, оценивали по содержанию субстанции и сравнивали ее с кинетикой растворения таблеток, полученных в соответствии с прототипом [патент RU 2488388 С1. опубл. 27.07.2013, Пример 1].
Состав таблеток Мемантин и Мелатонин прототипа.
Вещество мг Мас.%
Мемантин 100 40,00%
Мелатонин 5 2,00%
Лактоза 70 28,00%
Микрокристаллическая целлюлоза 24,75 9,90%
Крахмал 26 10,40%
Повидон 12,5 5,00%
Кроскармелоза 9,75 3,90%
Стеарат кальция 2 0,80%
Общая масса таблетки 250 100,00%
Прибор для определения скорости растворения представляет собой трехгорлый сосуд емкостью 1 л. В один из тубусов вводят термометр, в другой - стеклянную трубку для взятия проб и их комплексирования, а в третий - основную деталь прибора - цилиндрическую корзинку высотой 3,6 см и диаметром 2,5 см, сделанную из нержавеющей стали в виде сетки с отверстиями диаметром 40 меш
(около 0,351 мм). Корзинка насажена на ось мотора.
В сосуд наливают растворяющую среду (1000 мл), в данном эксперименте щелочной раствор панкреатина, что соответствует среде слюны человека и является важным для определения растворимости сублингвальных (ородисперсных) лекарственных форм. Исследуемый образец помещают в цилиндрическую корзинку, которую устанавливают на расстоянии 2 см от дна сосуда.
Температуру растворяющей среды во время опыта поддерживают постоянной
(37±0,5°С). Скорость вращения корзинки в среде регулируют с точностью ±5%, она составляет 200 об/мин. Через установленные интервалы времени отбирают для анализа пробы по 1 -2 мл для определения содержания растворенного вещества.
Взятый объем растворителя тотчас же восполняют новым.
Контроль растворения проводят по выбранному компоненту - мемантину.
Для сравнительных образцов используют 250 мг таблеток, полученных по вариантам 1-15 и полученных в соответствии с прототипом, с получением после полного растворения раствора, содержащего 6,25 мг/л, 20 мг/л, 37,5 мг/л мемантина для вариантов 1 -15 и 100 мг/л мемантина для прототипа.
Полученные результаты в процентах растворенного действующего вещества от максимальной концентрации приведены в таблице 8.
Результаты демонстрируют, что скорость растворения таблеток, соответствующих вариантам 1 -15 настоящего изобретения, значительно выше, чем скорость растворения таблетки согласно прототипу, в частности, время, в течение которого происходит 50% растворение таблеток, соответствующих вариантам 1-15 настоящего изобретения, в два раза меньше, чем для сравнительного образца согласно прототипу, что может быть особенно полезным для получения таблеток в ородисперсной форме.
Полученные данные иллюс рируют, что подобранный состав вспомогательных веществ и их соотношения оптимальны для составов, содержащих комбинацию мемантина и мелатонина. предназначенных для диспергирования в полости рта. Пример 5. Изучение острой токсичности препарата
Для изучения острой токсичности новой композиции дополнительно были получены следующие варианты композиций, приведенные в таблице 9 ниже.
Таблица 9. Варианты 16-17.
Figure imgf000020_0001
Характеристика исследуемых групп
При исследовании острой токсичности были сформированы группы из 10 самцов крыс линии Wistar для каждой дозы.
Проводили внутрижелудочное введение крысам композиций, полученных по вариантам 1 , 16 и 17, а также композиции, полученной в соответствии с прототипом [патент RU 2488388 С1, опубл. 27.07.2013, Пример 1].
Дозы, необходимые для расчета LD50, установлены экспериментальным путем. Расчет LD50 производили с использованием пробит-анализа по методу Прозоровского.
Определение летальных доз
При исследовании острой токсичности дозы были подобраны экспериментально, расчет доз осуществляли по мемантину, как более токсичному компоненту.
Группы, дозы и результаты изучения острой токсичности композиций, полученных по вариантам 1 , 16 и 17, а также полученной в соответствии с прототипом приведены в Таблице 10.
Таблица 10. Значения показателей LD50 для крыс при внутрижелудочном введении
Дозировка
LD50 с
Номер активного
Кратность доверительным группы вещества (по Композиция
введения интервалом, п/п мемантину),
мг/кг мг/кг
1 100
2 300
509,5 (358,8 -
3 500 Вариант 1 однократно
648,2)
4 600
5 800
6 100
7 300
498, 1 (242,9 -
8 500 Вариант 16 однократно
553, 1 )
9 600
10 800
1 1 100
12 300 469,4 (320,6 -
Вариант 17 однократно
13 500 507,4)
14 600 15 800
16 100
17 300
168,0 ( 142,9 -
18 500 прототип однократно
353, 1 )
19 600
20 800
Анализ результатов изучения острой токсичности композиции субстанций в соотношении, соответствующем вариантам 1 , 16 и 17, а также полученному в соответствии с прототипом, показал, что композиции субстанций при внутрижелудочном введении проявляет токсические свойства в дозах, позволяющей отнести её по классификации Hodge и Sterner к веществам со степенью токсичности III - умеренно токсичным. По классификации К. К. Сидорова при введении в брюшную полость комбинация субстанций относится к классу IV - малотоксичные вещества.
Композиции согласно вариантам 1 , 16 и 17 были значительно менее токсичны, чем композиция согласно прототипу при той же вводимой дозе мемантина. Не желая быть связанными какой-либо теорией, авторы полагают, что это эффект может быть связан с оптимальным соотношением мемантина к мелатонину в композициях согласно изобретению.
При внутрижелудочном введении с учётом содержания действующих веществ в исследуемых таблетках для рассасывания результаты токсикометрии, данные наблюдений за экспериментальными животными на протяжении 14 дней после острого введения, а также данные некропсии позволяют отнести композиции по настоящему изобретению (по готовой лекарственной форме) к V классу практически нетоксичных лекарственных веществ (II Hodge et ah Clinical Toxicology of Commercial Products. Acute Poisoning. Ed. IV, Baltimore, 1975, 427 p.; K.K. Сидоров, 1977). Пример 6. Токсичность при многократном введении
Изучение хронической (180-дневной) токсичности было проведено на аутбредных крысах Wistar (90 самцов и 90 самок, всего 180 крыс). При исследовании хронической токсичности животных делили на 9 групп по 20 животных в каждой группе (10 самок и 10 самцов). Препараты вводили внутрижелудочно.
Анализ данных изучения хронической токсичности показал, что в группах сравнения (композиции по настоящему изобретению, полученные по вариантам 1 , 16, 17 и в соответствии с прототипом) наблюдалась единичная смертность, которая, вероятно, была связана с развитием сердечно-легочной недостаточности. Значения массы тела животных, потребление корма и воды находились в пределах физиологической нормы.
Исследуемые композиции по настоящему изобретению, полученные по вариантам 1 , 16 и 17, не оказывали негативного влияния на поведение животных.
Частота нарушений биоэлектрической активности сердца при введении исследуемых композиций по настоящему изобретению, полученные по вариантам 1 , 16, 17, соответствует частоте аналогичных нарушений, возникающих при введении препарата мемантина, что свидетельствует об отсутствии эффекта потенциирования компонентов композиций по настоящему изобретению, полученных по вариантам 1 , 16, 17.
Введение композиций по настоящему изобретению, полученных по вариантам 1 , 16, 17, не оказывает негативного влияния на гемопоэз. Зафиксированные статистически достоверные относительно контроля отклонения (лейкоциты, моноциты, эритроциты, гемоглобин, гематокрит, MCV, МСН, тромбоциты) находились в пределах физиологической нормы. Явления потенциирования токсического эффекта фармацевтических субстанций в исследуемом композициях по настоящему изобретению, полученных по вариантам 1 , 16, 17, отсутствуют.
Показатели гемостаза находились в пределах физиологической нормы.
При изучении результатов биохимического исследования крови четкой закономерности полученных результатов относительно других показателей не наблюдалось, что свидетельствовало о функциональном характере обнаруженных отклонений, не вызывавших при данном режиме и длительности введения препаратов выраженных цитолитических явлений, что подтверждено гистологическими исследованиями. Явления потенциирования компонентов (мемантин + мелатонин) отсутствовали.
Результаты анализа мочи свидетельствуют о том, введение в течение 180 дней композиций по настоящему изобретению, полученных по вариантам 1 , 16, 17, приводило к появлению в моче белка и клеток крови. Изменения носили стойкий характер. Полученные результаты подтверждают ранее выявленные при клинических осмотрах, и описанные случаи изменения цвета мочи и появления выделений из мочеиспускательного канала. Гистологическое исследование патологических процессов в почках не выявило. Таким образом, данные эксперимента показывают, что повреждение не касалось структуры почек и их функционального состояния. Эффект потенциирования компонентов (мемантин + мелатонин) отсутствует.
Изучение гистоморфологической структуры внутренних органов не выявило признаков патологических изменений после введения композиций по настоящему изобретению, полученных по вариантам 1 , 16, 17, и полученных в соответствии с прототипом.
Местнораздражающее действие отсутствовало.
Данные проведенных исследований общетоксических свойств препарата позволяют сделать вывод об отсутствии потенциирования токсических эффектов компонентов композиций по настоящему изобретению, полученных по вариантам 1, 16, 17.
Проведенные исследования общетоксических свойств новых композиций по настоящему изобретению, полученных по вариантам 1 , 16, 17 позволяют сделать вывод об отсутствии потенциирования токсических эффектов компонентов комбинированного лекарственного препарата.
Изобретение может быть использовано в медицине, химии, фармацевтической промышленности .

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция в виде твердой формы для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств, характеризующаяся тем, что содержит:
- от 2,0 до 15,0 % мае. мемантина;
- от 1 ,5 до 10,0 % мае. мелатонина;
- от 75,0 до 96,5 % мае. вспомогательные вещества.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1 , отличающаяся тем, что упомянутой твёрдой формой является диспергируемая в полости рта таблетка.
3. Фармацевтическая композиция в виде твердой формы по п. 1 , отличающаяся тем, что содержит:
- от 2,0 до 15,0 % мае. мемантина;
- от 1 ,5 до 10,0 % мае. мелатонина и
- от 65,0 до 80,0 % мае. наполнителя, включающего по крайней мере один компонент, выбранный из маннитола, коповидона, и/или
- от 4,0 до 15,0 % мае. дезинтегранта, включающего по крайней мере один компонент, выбранный из кросповидона, натрия карбоксиметилцеллюлозы, кроскармелозы, желатинированного крахмала, и/или
- от 1 ,0 до 2,0 % мае. связывающего вещества, включающего по крайней мере один компонент, выбранный из сорбитола, поливинилпирролидона, желатина, производных целлюлозы, природных камедей, полиэтиленгликолей, альгината натрия, и/или
- от 1 ,0 до 2,5 % мае. подсластителя, включающего по крайней мере один компонент, выбранный из мальтитола, сахарината натрия, и/или
- от 0,5 до 1 ,0 % мае. скользящего вещества, включающего по крайней мере один компонент, выбранный из коллоидного диоксида кремния, стеариновой кислоты и/или ее солей, талька или их смесей, стеариновой кислоты и/или ее солей, коллоидного диоксида кремния, талька, бензоата натрия, ацетата натрия и олеата натрия, и/или
- от 1,5 до 3,0 % мае. ароматизатора.
4. Фармацевтическая композиция в форме диспергируемой в полости рта таблетки, характеризующаяся тем, что содержит:
- от 2,0 до 15,0 % мае. мемантина;
- от 1 ,5 до 10,0 % мае. мелатонина;
- от 65,0 до 80,0 % мае. наполнителя, выбранного из маннитола или смеси маннитола с копови доном;
- от 4,0 до 15,0 % мае. дезинтегранта. выбранного из кросповидона;
- от 1 ,0 до 2,0 % мае. связывающего вещества, выбранного из сорбитола;
- от 1 ,0 до 2,5 % мае. подсластителя, выбранного из мальтитола, сахарината натрия или их смеси;
- от 0,5 до 1 ,0 % мае. скользящего вещества, выбранного из коллоидного диоксида кремния, стеариновой кислоты, стеарата магния, талька или их смесей;
- от 1 ,5 до 3,0 % мае. ароматизатора.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, характеризующаяся тем, что ароматизатор выбирается из мятного, ментолового, клубничного, апельсинового или лимонного.
6. Фармацевтическая композиция по п.4, характеризующаяся тем, что наполнитель выбирается из смеси маннитола и коповидона, подсластитель выбирается из смеси мальтитола и сахарината натрия, скользящее вещество выбирается из коллоидного диоксида кремния, ароматизатор выбирается из мятного или ментолового.
7. Фармацевтическая композиция по п. 4, характеризующаяся тем, что содержит мемантин в количестве 2,5-10,0 % мае.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, характеризующаяся тем, что содержит мемантин в количестве 2,5% мае.
9. Фармацевтическая композиция по пункту 4, характеризующаяся тем, что содержит мелатонип в количестве 1 ,5-6,0 % мае.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, характеризующаяся тем, что содержит мелатонин в количестве 1 ,5% мае.
1 1. Фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что содержит, % мае: Мемантин (в виде гидрохлорида) 2,5%
Мелатонин 1 ,5%
Маннитол 75,46%
Коповидон 0, 175%
Кросповидон 13,05%
Сорбитол 1 ,68%
Мальтитол 1 ,235%
Сахаринат натрия 1 ,0%
Ароматизатор мятный/ментоловый 2,5%.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пунктов 4-1 1 , характеризующаяся тем, что применяется для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пунктов 1 -1 1 , характеризующаяся тем, что применяется для профилактики и лечения когнитивных нарушений при деменции различной степени выраженности.
14. Способ получения фармацевтической композиции в форме таблетки по любому из пунктов 1-1 1 , включающий взвешивание и просеивание исходных веществ, их смешивание и таблетирование.
15. Способ получения по п.14, характеризующаяся тем, что таблетирование осуществляют методом прямого прессования.
PCT/RU2017/000458 2016-06-29 2017-06-28 Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию мемантина и мелатонина Ceased WO2018004391A1 (ru)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2017288035A AU2017288035B2 (en) 2016-06-29 2017-06-28 Pharmaceutical composition containing combination of memantine and melatonin
EA201892632A EA201892632A1 (ru) 2016-06-29 2017-06-28 Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию мемантина и мелатонина
CA3029382A CA3029382C (en) 2016-06-29 2017-06-28 Pharmaceutical composition containing combination of memantine and melatonin
KR1020197002770A KR102280457B1 (ko) 2016-06-29 2017-06-28 메만틴 및 멜라토닌의 배합물을 함유하는 약제학적 조성물
CN201780040543.8A CN109414418B (zh) 2016-06-29 2017-06-28 包含美金刚和褪黑素的组合的药物组合物
EP17820624.9A EP3479822B1 (en) 2016-06-29 2017-06-28 Pharmaceutical composition containing combination of memantine and melatonin
UAA201812928A UA123552C2 (ru) 2016-06-29 2017-06-28 Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию мемантина и мелатонина
IL263976A IL263976B2 (en) 2016-06-29 2017-06-28 Preparations containing memantin and melatonin

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016125973A RU2623865C1 (ru) 2016-06-29 2016-06-29 Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию мемантина и мелатонина
RU2016125973 2016-06-29
RU2016125970A RU2654713C1 (ru) 2016-06-29 2016-06-29 Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию мемантина и мелатонина
RU2016125970 2016-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018004391A1 true WO2018004391A1 (ru) 2018-01-04

Family

ID=60786487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2017/000458 Ceased WO2018004391A1 (ru) 2016-06-29 2017-06-28 Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию мемантина и мелатонина

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP3479822B1 (ru)
KR (1) KR102280457B1 (ru)
CN (1) CN109414418B (ru)
AU (1) AU2017288035B2 (ru)
CA (1) CA3029382C (ru)
IL (1) IL263976B2 (ru)
UA (1) UA123552C2 (ru)
WO (1) WO2018004391A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110876727A (zh) * 2019-10-28 2020-03-13 中国人民解放军第四军医大学 一种具有催眠作用的口腔崩解片及其制备方法
WO2022103634A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 Orcosa Inc. Improved use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
US11672761B2 (en) 2020-11-16 2023-06-13 Orcosa Inc. Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2482839C2 (ru) * 2007-10-31 2013-05-27 МакНЕЙЛС-ППС, ИНК. Распадающаяся в полости рта лекарственная форма
RU2546521C2 (ru) * 2007-10-26 2015-04-10 БИАЛ-ПОРТЕЛА энд КА., С.А. Лекарственные формы для перорального применения, содержащие ацетат ликарбазепина
WO2015060746A1 (ru) * 2013-10-21 2015-04-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Комбинация для лечения и/или профилактики проявлений психических, когнитивных, поведенческих и неврологических нарушений при органических заболеваниях цнс различного генеза
RU2557960C1 (ru) * 2014-07-01 2015-07-27 Аллан Герович Бениашвили Ородисперсная таблетка дегидроэпиандростерона и/или комбинации дегидроэпиандростерона и l-тианина

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2040676A2 (en) * 2006-07-06 2009-04-01 Forest Laboratories, Inc. Orally dissolving formulations of memantine
WO2008133884A2 (en) * 2007-04-23 2008-11-06 Combinatorx, Incorporated Methods and compositions for the treatment of neurodegenerative disorders
CN101143135B (zh) * 2007-10-10 2012-01-25 徐贵丽 一种褪黑素口腔崩解片及其制备方法
RU2488388C1 (ru) * 2012-05-24 2013-07-27 Ооо "Валента Интеллект" Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2546521C2 (ru) * 2007-10-26 2015-04-10 БИАЛ-ПОРТЕЛА энд КА., С.А. Лекарственные формы для перорального применения, содержащие ацетат ликарбазепина
RU2482839C2 (ru) * 2007-10-31 2013-05-27 МакНЕЙЛС-ППС, ИНК. Распадающаяся в полости рта лекарственная форма
WO2015060746A1 (ru) * 2013-10-21 2015-04-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Комбинация для лечения и/или профилактики проявлений психических, когнитивных, поведенческих и неврологических нарушений при органических заболеваниях цнс различного генеза
RU2557960C1 (ru) * 2014-07-01 2015-07-27 Аллан Герович Бениашвили Ородисперсная таблетка дегидроэпиандростерона и/или комбинации дегидроэпиандростерона и l-тианина

Also Published As

Publication number Publication date
IL263976B2 (en) 2023-09-01
EP3479822A1 (en) 2019-05-08
CA3029382C (en) 2021-10-12
CN109414418A (zh) 2019-03-01
AU2017288035B2 (en) 2020-12-03
EP3479822A4 (en) 2020-03-04
EP3479822B1 (en) 2023-06-07
CA3029382A1 (en) 2018-01-04
KR20190025647A (ko) 2019-03-11
AU2017288035A1 (en) 2019-01-17
IL263976A (en) 2019-01-31
IL263976B1 (en) 2023-05-01
CN109414418B (zh) 2021-11-30
UA123552C2 (ru) 2021-04-21
KR102280457B1 (ko) 2021-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240165034A1 (en) Mazindol ir/sr multilayer tablet and its use for the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (adhd)
BRPI0612921A2 (pt) composições farmacêuticas de um esteróide neuroativo e métodos de uso do mesmo
ES2898457T3 (es) Comprimido de disgregación oral que comprende un compuesto de carbamato
WO2018004391A1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию мемантина и мелатонина
US10959985B1 (en) Pharmaceutical compositions including carvedilol and methods of using the same
ES2403193T3 (es) Composiciones que comprenden alprazolam para el tratamiento del insomnio primario y del insomnio asociado con estados de ansiedad y procedimientos para su preparación
ES2763321T3 (es) Premezcla y composición farmacéutica para la administración oral de memantina como una suspensión permanente o de preparación previa a la administración al paciente, optativamente por sonda de alimentación enteral y procedimientos correspondientes
RU2396076C1 (ru) Средство, уменьшающее степень острой алкогольной интоксикации (опьянения) и обладающее антипохмельным действием, биологически активная добавка, фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ получения
RU2654713C1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию мемантина и мелатонина
EP2056826B1 (en) Compositions and methods for increasing blood platelet levels in humans
EA048739B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию мемантина и мелатонина
EA041674B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию мемантина и мелатонина
WO2009096817A2 (ru) Средство, уменьшающее степень острой алкогольной интоксикации (опьянения) и его применение
HK40005336A (en) Pharmaceutical composition containing combination of memantine and melatonin
RU2623865C1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию мемантина и мелатонина
HK40005336B (zh) 包含美金刚和褪黑素的组合的药物组合物
JP4936348B2 (ja) 向精神薬
TW201408294A (zh) (r)-苯基披喇瑟盪於治療帕金森氏症之用除
Nandhini et al. Formulation development and evaluation of methylprednisolone dispersible tablets
CN117797134A (zh) 一种4-tmap治疗或缓解抑郁症的用途
HK40083948A (en) A2-73 for treating angelman syndrome, williams syndrome smith-magenis syndrome and multiple sclerosis
BR112019004479B1 (pt) Comprimido prensado de liberação imediata para suprimento oral de carbamato de (r)-2-amino-3- fenilpropila, e seu uso
TW201408293A (zh) (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途
EP1518554A1 (en) Pharmaceutical composition for the treatment of hyperhomocysteinemia
HK1170673B (en) Compositions and methods for increasing blood platelet levels in humans

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17820624

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3029382

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017288035

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20170628

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20197002770

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017820624

Country of ref document: EP

Effective date: 20190129