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WO2018091813A1 - Procédé et système de commande d'un dispositif microfluidique - Google Patents

Procédé et système de commande d'un dispositif microfluidique Download PDF

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WO2018091813A1
WO2018091813A1 PCT/FR2017/053096 FR2017053096W WO2018091813A1 WO 2018091813 A1 WO2018091813 A1 WO 2018091813A1 FR 2017053096 W FR2017053096 W FR 2017053096W WO 2018091813 A1 WO2018091813 A1 WO 2018091813A1
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WO
WIPO (PCT)
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capsules
mixing
microfluidic
capsule
fluid
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/FR2017/053096
Other languages
English (en)
Inventor
Remco Den Dulk
Yves Fouillet
Olivier Fuchs
Charlotte PARENT
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA
Original Assignee
Commissariat a lEnergie Atomique CEA
Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Commissariat a lEnergie Atomique CEA, Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA filed Critical Commissariat a lEnergie Atomique CEA
Priority to EP17808103.0A priority Critical patent/EP3541514B1/fr
Publication of WO2018091813A1 publication Critical patent/WO2018091813A1/fr
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    • B01L2400/0655—Valves, specific forms thereof with moving parts pinch valves

Definitions

  • the present invention relates to a method of controlling a microfluidic device that includes a matrix of microfluidic capsules.
  • the invention also relates to a control system of a microfluidic device.
  • microfluidic devices that use a deformable membrane to control the flow of a fluid.
  • Several microfluidic capsules are thus connected by channels so as to form a microfluidic matrix.
  • Such a microfluidic capsule comprises a microfluidic chamber into which an inlet channel opens and an outlet channel emerges.
  • the membrane deforms in said chamber to provide two states to the capsule, a first state in which the inlet channel and the outlet channel communicate with each other through the chamber so as to allow fluid transfer by filling the chamber.
  • the control of the membrane between its two states will for example be achieved using pneumatic means, for example by exerting a positive pressure or a negative pressure.
  • the object of the invention is to provide a method of controlling a microfluidic device as described above, which allows a mixture of the same sample with one or more separate reagents without risk of contamination.
  • a method of controlling a microfluidic device which comprises a matrix of microfluidic capsules and channels connecting the microfluidic capsules to each other, each microfluidic capsule being controllable between a first state in which it is capable of filling with a fluid and a second state in which it is empty, blocking the passage of said fluid, said matrix comprising:
  • At least one first reservoir for receiving a first fluid and a second reservoir for receiving a second fluid to be mixed with the first fluid
  • microfluidic capsules comprising so-called microfluidic mixing capsules, microfluidic insulation capsules and so-called mixing-insulation capsules,
  • Each tank being separated from a mixing capsule by an insulating capsule by forming a series of capsules, called series of filling,
  • Each mixing capsule being separated from another mixing capsule by a mixing-insulating capsule by forming a series of capsules, called a mixing series,
  • Microfluidic mixing capsules and microfluidic insulating capsules located in each series of filling are put in their first state so as to be each filled respectively by the first fluid and by the second fluid present in their associated reservoir, each capsule. the insulating capsules are placed in their second state so as to isolate, in each series of filling, the mixing capsules from each other,
  • the invention also relates to a microfluidic device comprising a matrix of microfluidic capsules and channels connecting the microfluidic capsules to each other, each microfluidic capsule being controllable between a first a state in which it is capable of filling with a fluid and a second state in which it is empty, blocking the passage of said fluid, said matrix comprising:
  • At least one first reservoir for receiving a first fluid and a second reservoir for receiving a second fluid to be mixed with the first fluid
  • microfluidic capsules comprising so-called microfluidic mixing capsules, microfluidic insulation capsules and so-called mixing-insulation capsules,
  • Each tank being separated from a mixing capsule by an insulating capsule by forming a series of capsules, called series of filling,
  • Each mixing capsule being separated from another mixing capsule by a mixing-insulating capsule by forming a series of capsules, called a mixing series,
  • the device being used to implement the control method defined above,
  • the device comprises a first series of filling, associated with the first reservoir and comprising a plurality of separate volume mixing capsules and a second series of filling, associated with the second reservoir and comprising several mixing capsules of different volumes, the volumes of the mixing capsules of different volumes.
  • the first filling series and the volumes of the mixing capsules of the second filling series being selected so as to form a dilution range of the first fluid in the second fluid, for each series of mixing.
  • each microfluidic capsule of the device is made by superimposing a first substrate, a deformable membrane and a second substrate.
  • the device's insulating capsules have a lower maximum volume than that of the mixing capsules.
  • the mixing-insulating capsules of the device have a lower maximum volume than the volume of the mixing capsules.
  • the invention also relates to a control system of a microfluidic device defined above and arranged to implement the method defined above, said system comprising:
  • An initialization module executed so that: the microfluidic mixing capsules and the microfluidic insulating capsules located in each filling series are put in their first state so as to be each filled respectively by the first fluid and by the second fluid present in their associated reservoir, each capsule mixing and mixing-insulation being in its second state, o the insulating capsules are placed in their second state so as to isolate, in each series of filling, the mixing capsules between them,
  • a mixing module executed so that the first fluid present in a mixing capsule is mixed with the second fluid through each mixing-insulating capsule.
  • the invention also relates to a complete microfluidic architecture comprising said microfluidic device defined above and said control system defined above.
  • FIG. 1 represents a microfluidic device comprising a single line of microfluidic capsules.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view of a microfluidic device according to a first embodiment.
  • Figures 3A and 3B illustrate the operating principle of a microfluidic capsule as employed in the device according to the first embodiment.
  • FIG. 4 represents, viewed in cross-section, a microfluidic device according to a second embodiment.
  • FIGS. 5A and 5B illustrate the operating principle of a microfluidic capsule as used in the device according to the second embodiment.
  • FIG. 6A and 6B show an alternative embodiment of a microfluidic capsule used in a microfluidic device of the invention.
  • FIG. 7 illustrates a principle of operation of the displacement of a fluid in a matrix of microfluidic capsules.
  • FIG. 8 represents, seen from above, a first embodiment of a microfluidic matrix of microfluidic capsules, as used in a microfluidic device according to the invention.
  • FIG. 9 represents, seen from above, a second variant embodiment of a matrix of microfluidic capsules as used in a microfluidic device.
  • FIGS 10A to 10G show the matrix of microfluidic capsules of Figure 9 and illustrate the operating principle of the control method of the microfluidic device of the invention.
  • Figure 11 shows a matrix of microfluidic capsules according to another embodiment.
  • FIGS. 12A to 12F illustrate the operating principle of the method of the invention for implementing a dilution range.
  • a microfluidic device 1 comprises in particular a matrix of microfluidic capsules 13 comprising several microfluidic capsules and microfluidic channels connecting capsules of the matrix between them.
  • FIG. 1 to 7 are described below to better understand the architecture of a microfluidic device and its operating principle.
  • Each microfluidic capsule 13 of a microfluidic device comprises a chamber 2 into which an inlet channel opens and from which an outlet channel emerges.
  • the capsule 13 also comprises a deformable membrane inside the chamber which, according to its position, makes it possible to confer at least two distinct states on the microfluidic capsule. In a first state, the diaphragm is in a first position which blocks the flow of fluid in the chamber and in a second state the diaphragm is in a second position which allows the flow of fluid into the chamber. Depending on its position, the membrane thus makes it possible to modulate the volume of the chamber of the capsule. Different capsule configurations are possible. Depending on the arrangement of the capsule, when its membrane is at rest, the capsule may be in the first state or in the second state. As for an electrical switch, we can talk about "normally closed” or "normally open” configuration.
  • a microfluidic matrix comprising several capsules 13 as described above, comprises two substrates 10, 1 1 and a deformable membrane 12 disposed between the two substrates.
  • Each substrate 10, 1 1 has two surfaces, a so-called upper surface and a so-called lower surface.
  • the lower surface 100 of the first substrate 10 is vis-à-vis the upper surface 1 10 of the second substrate January 1.
  • As the microfluidic network is made on one or the other or both surfaces 100, 1 10, these surfaces are hereinafter called microfluidics.
  • the first substrate 1 1 comprises a microfluidic surface 100 and the second substrate 11 comprises a microfluidic surface 1 10 parallel to each other and separated from each other by the deformable membrane 12.
  • the two substrates may have a rectangular shape contour or circular or any other form.
  • Each of the first 10 and second 1 1 substrates has a thickness, for example between about 200 ⁇ and 10 mm and an area of the order of several square centimeters, typically an area equivalent to that of a microscope slide, a well plate (called “96 well plate”) or a credit card.
  • the deformable membrane has a thickness of the order of a hundred microns (10 ⁇ to 1 mm) for example 300 ⁇ .
  • the material of the first substrate 10 and / or the second substrate 11 is selected from the following materials: polycarbonate polymer, PMMA, COC, silicon, and paper.
  • the membrane 12 is formed of a very elastically deformable material, allowing it to return to its original shape after deformation. The material is chosen with a percentage of elastic deformation of at least 200% (an elongation of 2 times its initial size before deformation) and up to 800%. Of course, the material and its deformability characteristic can be adapted to the intended application.
  • the elastomers of the family of silicones such as MQ (Methyl-Polysiloxanes), VMQ (Vinyl-Methyl-Polysiloxanes, PVMQ (Phenyl-Vynil-Methyl-Polysiloxanes) or elastomers-type thermoplastics (TPE), for example TPE-S, TPS, TPE-E, TPC.
  • TPE elastomers-type thermoplastics
  • At least one series of cavities 130 is formed on one or the other of the first and second microfluidic surfaces 100, 1 10 so as to form the capsules 13.
  • FIG. 2 shows that the cavities 130 are formed on the microfluidic surface 100 of the first substrate 10
  • Figure 4 shows that the cavities 130 are formed on the microfluidic surface 1 10 of the second substrate 1 1.
  • the cavities 130 have a spherical cap shape whose base (in a plane perpendicular to the axis (X)) has a diameter of between about 1 mm and 1 cm and whose height (along the axis (X)) is between about 100 ⁇ and 4 mm.
  • the succession of cavities 130 delimits, with the deformable membrane 12, the suite of microfluidic chambers 2.
  • each cavity has a cylinder shape of revolution. This cylinder shape has certain advantages. It is easier to machine and has a greater volume capacity, for a size similar to that of a half-spherical cap shape.
  • the microfluidic device 1 is associated with an actuating mechanism 3 adapted to act on the membrane 12 at each microfluidic chamber 2 in order to switch the selected microfluidic chamber between its two states.
  • the actuating mechanism 3 is for example of the pneumatic or mechanical type and will be described more precisely below.
  • the device comprises microfluidic communication channels 5 forming the input and output channels described above. According to the embodiment chosen, they are formed on one or other of the two microfluidic surfaces 100, 1 10 of each substrate 10, 1 1.
  • each communication channel 5 has a length of between about 0.5 mm and 5 mm and a section between about 50 ⁇ and 500 ⁇ side.
  • the volume of a microfluidic channel 5 is at least ten times smaller than the volume of a microfluidic chamber 2.
  • V1 be the volume of a chamber 2
  • V2 the volume of a microfluidic communication channel.
  • the microfluidic device 1 advantageously comprises one or more reservoirs 4 connected to the array of capsules of the matrix by microfluidic channels of the device such as those described above.
  • the reservoirs 4 are formed in the first substrate 10 or the second substrate 11.
  • the device 1 advantageously comprises actuating holes 30 (see FIGS. 2 and 4) formed in the first 10 or second 1 1 substrate in the direction of the axis (X) to open at the level of the microfluidic chambers 2.
  • Actuation 30 is used to actuate the deformable membrane 12 by means of pneumatic or mechanical actuation mechanisms.
  • the fluidic network that is to say the tanks 4, the cavities 130 forming the chambers 2 of the capsules, the microfluidic channels 5 connecting the cavities 130, and the holes 30 or openings for pneumatic or mechanical actuation are machined according to processes known by the plastics industry such as machining mechanical with a numerically controlled machine, by 3D printing, or preferably by injection.
  • the first substrate 10, the membrane 12 and the second substrate 11 are assembled so as to ensure a tight contact between the membrane 12 and the two microfluidic surfaces 100, 1 10 of the first and second substrates while providing a flow space at level of the cavities 130 and microfluidic channels 5.
  • the assembly can be achieved by gluing, by plasma, or by mechanical plating as described below. Taking into account the various elements of description above, a microfluidic matrix can be made according to several distinct embodiments.
  • each cavity 130 forming the chamber of the capsules 13, for example in the form of a semi-spherical cap, and the microfluidic channels 5 are formed on the microfluidic surface 100 of the first substrate 10.
  • an actuating hole 30 is formed in the second substrate 1 1 opening after assembly facing the cavity 130.
  • the deformable membrane 12 is disposed between the first substrate 10 and the second substrate 1 1, so as to be sandwiched between the two substrates.
  • each microfluidic chamber 2 is delimited by a corresponding cavity 130 and a corresponding part of the membrane 12 so that the state (open or closed) of the chamber 2 is defined by the actuation of this corresponding part of the membrane 12.
  • FIGS. 3A and 3B schematically illustrate the states of a microfluidic chamber according to this first embodiment of FIG. 2.
  • Figure 3A shows a microfluidic chamber 2 in a closed state where the corresponding portion of the membrane 12 is in a retracted form.
  • the portion of the membrane 12 corresponding to the chamber 2 is plated on a portion of the microfluidic surface 100 of the first substrate 10 while perfectly marrying the shape of the corresponding cavity 130 (here a half-sphere) so that the volume between the membrane 12 and the cavity 130 is almost zero, thus blocking the flow of the fluid through the chamber 2.
  • the cavity 130 has the shape of a spherical cap and the membrane 12 thus marries locally the shape of the spherical cap thus closing the access to the microfluidic chamber 2.
  • Figure 3B illustrates a view of the same microfluidic chamber 2 in an open state.
  • the corresponding part of the deformable membrane 12 is placed in a deployed form. Indeed, according to this state, the portion of the membrane 12 corresponding to the chamber 2 is plated on a portion of the microfluidic surface 11 1 1 of the second substrate 1 1 so that the membrane 12 and the corresponding cavity 130 delimit a reservoir of predetermined volume equal to that of the cavity 130 thus allowing the flow of fluid in the chamber 2.
  • the configuration of the arrangement shown in Figures 3A and 3B is thus of the "normally closed" type.
  • each cavity 130 for example in the form of a half-spherical cap, is formed on the microfluidic surface 1 10 of the second substrate 1 1 and the microfluidic communication channels 5 are formed on the microfluidic surface 100 of the first substrate 10.
  • the continuity between the different microfluidic channels 5 formed on the first substrate 10 is provided by the cavities 130 formed on the second substrate 1 1.
  • the cavities 130 formed on the microfluidic surface 1 10 of the second substrate 1 1 have positions and diameters complementary to the positions and lengths of the channels 5 formed on the microfluidic surface 100 of the first substrate.
  • each actuating hole 30 opens into a corresponding cavity 130.
  • the deformable membrane 12 is disposed between the first substrate 10 and the second substrate January 1.
  • a microfluidic chamber 2 is in an open state when the portion of the corresponding membrane 12 is deformed and is in a closed state when the portion of the corresponding membrane 12 is released.
  • FIGS. 5A and 5B schematically illustrate the states of a microfluidic chamber according to the second embodiment of FIG. 4.
  • FIG. 5A illustrates a view of a microfluidic chamber 2 in a closed state where the corresponding portion of the deformable membrane 12 is put into a relaxed form.
  • the portion of the membrane 12 corresponding to the chamber 2 is plated on the corresponding portion of the microfluidic surface 100 of the first substrate so that the volume between the membrane 12 and this surface 100 is almost zero, thus blocking the flow of the fluid through the chamber 2.
  • Figure 5B illustrates the same microfluidic chamber 2 in an open state where the corresponding portion of the membrane 12 is deformed.
  • the portion of the membrane 12 corresponding to the chamber 2 is thus sucked to be plated on the corresponding part of the microfluidic surface 1 10 of the second substrate 1 1 while conforming to the shape of the corresponding cavity 130 so that the deformed membrane 12 and the corresponding part of the microfluidic surface 100 of the first substrate delimit a reservoir with a predetermined volume equal to that of the cavity 130 thus allowing the fluid to flow into this reservoir .
  • FIGS. 6A and 6B show an operating architecture equivalent to that of FIGS. 5A and 5B, the difference residing in the fact that the microfluidic capsule is of cylindrical shape and not in the form of a half-spherical cap.
  • the microfluidic device 1 is for example associated with an actuating system 3 adapted to control an action on the deformable membrane 12 at each microfluidic chamber 2 in order to switch the state of the microfluidic chamber 2 selected .
  • a microfluidic architecture thus includes said microfluidic device and said actuation system.
  • Such an actuating system comprises a control and processing unit UC intended to implement a determined control sequence and an actuating mechanism 3 for executing said control sequence.
  • the control sequence is created by the execution, by the control and processing unit UC, of a plurality of software modules, each software module corresponding to one or more of the steps of the control method of the invention.
  • the actuating mechanism 3 is advantageously part of the actuation system of the invention and is controlled by the control and processing unit UC to deform at least a portion of the membrane 12, for example by exerting pressure or pressure.
  • pressure pulse by means of a pressure fluid, and in particular a pressure gas via the actuating holes 30 formed in the second substrate 1 1 and opening at the level of the microfluidic chambers 2.
  • the change of The state of any microfluidic chamber 2 is achieved by a modification of the pressure value exerted locally on the membrane 12 via the actuating hole 30 corresponding to the microfluidic chamber 2.
  • the actuating mechanism used to actuate the membrane 12 at each chamber 2 can be made according to different embodiments.
  • the actuating mechanism may be of pneumatic type. To switch the chamber, it's about applying the pressure sufficient to push or suck the membrane (according to the embodiment of the capsule) relative to the pressure of the fluid flowing.
  • each capsule for sample or reagent, is pressurized and placed at a positive pressure + p1.
  • the reservoir 4 is placed at a positive pressure + p2 which is less than + p1.
  • microfluidic device having a microfluidic matrix.
  • This microfluidic matrix can take the different architectures described below.
  • the microfluidic matrix thus comprises several capsules 13 interconnected by channels 5.
  • a microfluidic matrix of a microfluidic device of the invention has the following simple structure:
  • At least two tanks each for receiving a fluid
  • mixing capsules as they are used for mixing
  • isolation capsules because they are used to isolate two other capsules between them;
  • the two reservoirs are a first reservoir Ra intended to receive a sample and a second reservoir Rb intended to receive a reagent to be mixed with the sample;
  • the matrix comprises a first mixing capsule connected to the first reservoir via an insulating capsule;
  • the matrix comprises a second mixing capsule connected to the second tank via an insulating capsule;
  • the first mixing capsule and the second mixing capsule are interconnected by means of a mixing-insulating capsule; - Each mixing capsule is always separated from another mixing capsule by a mixing-insulating capsule;
  • the mixing and mixing-insulation capsules form at least a first set of capsules (defined below as a mixing line);
  • the mixing and insulating capsules located opposite the same reservoir form a second series of capsules (defined below as a filling column);
  • the samples or the reagents are pipetted into each reservoir or are, for example, pre-filled during the manufacture of the system.
  • the capsules of the matrix are for example arranged in several series of capsules, advantageously organized according to several rows and several columns.
  • the capsules are referenced by matrix coordinates.
  • the first digit indicates the number of the line and the second digit indicates the number of the column.
  • the index "m” makes it possible to identify a mixing capsule
  • the index "i” makes it possible to identify an insulating capsule
  • the index "mi” makes it possible to identify a mixing-insulating capsule.
  • the general microfluidic structure is as follows:
  • the lines of odd index include only insulating capsules
  • the even-numbered lines comprise the mixing capsules and the mixing-insulating capsules and are referred to as the mixing lines;
  • the reservoirs are connected to capsules situated in columns of odd index, these columns being designated filling columns;
  • the mixing and insulating capsules located in the filling columns and located opposite the reservoirs are all filled with the fluid present in the associated reservoir;
  • the insulating capsules located in these same columns are emptied, so as to isolate the reservoir of each mixing capsule;
  • the isolation capsules separating two lines of mixture are emptied to isolate the mixing lines between them.
  • the mixing-insulating capsules located in the mixing lines are then used to effect blends between the mixing capsules;
  • FIG. 9 This thus comprises the following fluidic structure:
  • a first reservoir Ra intended to receive a first component, for example a sample to be analyzed.
  • FIG. 9 there are thus six distinct reagent reservoirs.
  • the distinction between reagents can come from the components of the reagent but also from their composition (different concentrations for example).
  • isolation lines each comprising isolation capsules which are positioned at the outlet of each tank to isolate it from the nearest mixing line and between two capsules of two separate mixing lines if the same column of filling is common to several mixing lines.
  • the mixing-insulating capsules are placed on each mixing line so as to separate the mixing capsules from each other and to allow the mixing of the fluids.
  • the reservoirs are located at the top or bottom of the capsule lines of the matrix. As described above, to avoid cross contaminations, they are spaced from the mixing lines by insulating capsules of index i.
  • junction channels are present on the upper substrate.
  • control method is implemented as described below. It includes an initialization phase in which the various components (sample + reagents) are brought to the mixing lines, without risk of contamination, and a mixing phase.
  • the control and processing unit thus executes an initialisation software module which generates the various steps necessary for the implementation of this first phase. It will be considered that when a capsule is in state 0, it blocks the flow of fluid in its chamber and when it is in state 1, it allows a flow of fluid in its chamber.
  • the initialization phase thus comprises the following steps:
  • Step 2 - FIG. 10B All the capsules of index m and index i located in the alignment of a reservoir are controlled in state 1 by the control and processing unit, which makes it possible to bring the liquids present in each tank in all the capsules of the same filling column.
  • the isolation capsules are all reset to 0 by the UC control and processing unit, which allows to isolate a volume of liquid in each of the index mixing capsules m present in the filling columns of the tanks.
  • control and processing unit UC implements a mixing phase of the control method of the invention. For this, it executes a software module that generates the necessary steps to implement the various stages of the mixing phase.
  • the mixing phase thus comprises the following steps:
  • Step 4 - FIG. 10D This is a first mixture, controlled by the control and processing unit UC, between the sample present in the capsules of mixture of m-index of column 1 (ie 2.1 m, 4.1 m, 6.1 m) and the reagents present in the m-index mixing capsules of column 3.
  • the capsules of the columns 1, 2 and 3 are thus actuated alternately in order to bring the sample into contact with the reagent present initially in the tank Rb and to carry out mixing by means of round trips.
  • the actuation order of the capsules of the mixing line 2 is summarized in the table below. A single round trip is shown in Figures 10D and 10E, but one can imagine doing several, for example ten, to ensure better mixing and homogenization of the mixture.
  • Step 5 - FIG. 10F This is a second mixture, controlled by the control and processing unit UC, between the sample, already mixed with the first reagent, and the second reagent initially present in the capsules. of mixture of index m of column 5 referenced. Similarly, in each mixing line, the capsules are actuated alternately to contact and mix by round trips. For example, for the mixing line 2, the order of actuation of these capsules is summarized in the table below:
  • a final analysis step may be implemented, for example by fluorescence measurement, by colorimetry according to the protocol used or by any other known method. Generally this operation is performed at the end of the protocol, so in the last capsule of the matrix, located at the end of the mixing line.
  • the insulation capsules described above may in fact be of a smaller volume than the other capsules, thus saving space.
  • Figure 1 1 illustrates this variant embodiment. With insulated capsules of smaller dimensions, it is thus possible to put more lines of capsules on the same surface of microfluidic matrix. For example, there will be isolation capsules having a chamber of maximum volume 2 to 10 times smaller than that of the other capsules. On the other hand, it is also possible that the insulating-mixing capsules have a smaller maximum chamber volume than that of the mixing capsules. In another variant embodiment, it is also possible to provide capsules, which have, in the same column and from one mixing line to another, different volumes to create a dilution range. Figures 12A to 12F illustrate this principle.
  • the objective is to perform a dilution range between the sample present in the reservoir Ra and a reagent present in the reservoir Rb.
  • the matrix has the following characteristics: Insulation capsules are of a smaller maximum volume than the other capsules;
  • the mixing-insulating capsules are also of a smaller maximum volume than the other capsules; - The mixing capsules located opposite the reservoir Ra are of different maximum volumes so that: V (2.1_m)> V (4.1_m)> V (6.1_m);
  • the mixing capsules located opposite the tank Rb are of different maximum volumes, so that: V (8.3_m)> V (6.3_m)> V (4.3_m);
  • V (j.1_m) + V (j.3_m) V (j.5_m)
  • Figures 12A-12F illustrate the mixing principle employed to implement the dilution.
  • the principles mentioned and described above concerning the displacement of liquids in the matrix remain identical.
  • the table below illustrates an example of dilution performed with a matrix as shown in Figures 12A to 12F and respecting the principles defined above.
  • the dilution range principle discussed above can of course be extended to a larger capsule matrix, with more than two components and over a wider range.
  • the first substrate 10 and / or the second substrate 11 and / or the membrane 12 are made of a transparent material thus making it possible to see the content of the microfluidic chambers 2 and to facilitate an optical analysis of the mixture obtained.
  • detection means known to those skilled in the art, such as, for example, electrical detection (conductimetry, electrochemical measurement, etc.) are also possible.
  • the two substrates 10 and 11 can be assembled with the deformable membrane 12 by gluing, the coating of which can be carried out by screen printing in order not to locally stick the membrane at the level of the cavities 13 or microfluidic channels 5 of FIG. communication on the first 1 1 or second substrates 13.
  • An adhesive-free assembly can also be envisaged by exposing the two microfluidic surfaces 100, 1 10 to an oxygen plasma before assembly. In this case, it is also possible to perform localized treatment so as not to bond the deformable membrane 12 to the cavities 13 or microfluidic channels 5.
  • the three elements ie the first substrate 10, the membrane 12, and the second substrate 1 1) by a mechanical plating provided by a flange system (enclosed clamp, screw etc ..) or any known mechanical system (clips, rivets etc. ..) to maintain a good contact and a good seal between the membrane 12 and the two substrates 10 and 1 1 except at the cavities 13 and microfluidic channels 5.

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Abstract

L'invention concerne un procédé de commande d'un dispositif microfluidique qui comporte une matrice de capsules microfluidiques et des canaux reliant les capsules microfluidiques entre elles, chaque capsule microfluidique pouvant être commandée entre un premier état dans lequel elle est apte à se remplir d'un fluide et un deuxième état dans lequel elle est vide, bloquant le passage dudit fluide, ladite matrice comportant des capsules microfluidiques dites de mélange, des capsules microfluidiques dites d'isolation et des capsules dites de mélange-isolation. A partir d'une telle matrice, le procédé de commande de l'invention permet de réaliser un mélange d'un même échantillon avec un ou plusieurs réactifs distincts sans risque de contamination.

Description

Procédé et système de commande d'un dispositif microfluidique
Domaine technique de l'invention
La présente invention se rapporte à un procédé de commande d'un dispositif microfluidique qui comporte une matrice de capsules microfluidiques. L'invention se rapporte également à un système de commande d'un dispositif microfluidique.
Etat de la technique
Il est connu des documents US2012/064597 A1 , US2013/130262A1 , US2007/166199A1 et US2006/076068A1 des dispositifs microfluidiques qui utilisent une membrane déformable pour commander l'écoulement d'un fluide. Plusieurs capsules microfluidiques sont ainsi reliées par des canaux de manière à former une matrice microfluidique. Une telle capsule microfluidique comporte une chambre microfluidique dans laquelle débouche un canal d'entrée et dont ressort un canal de sortie. La membrane se déforme dans ladite chambre pour conférer deux états à la capsule, un premier état dans lequel le canal d'entrée et le canal de sortie communiquent entre eux à travers la chambre de manière à permettre un transfert de fluide par le remplissage de la chambre, et un deuxième état dans lequel la membrane bloque la communication entre les deux canaux, empêchant l'écoulement de fluide et le remplissage de la chambre de la capsule. La commande de la membrane entre ses deux états sera par exemple réalisée à l'aide de moyens pneumatiques, par exemple en exerçant une pression positive ou une pression négative.
Certains des documents cités ci-dessus décrivent notamment des matrices de capsules microfluidiques de manière à conférer un cheminement particulier à un échantillon d'un fluide injecté dans ladite matrice. Cependant, les différentes solutions matricielles décrites dans l'état de la technique ne tiennent souvent pas compte des différentes contraintes liées notamment à la contamination entre les différentes chambres des capsules si l'échantillon qui est injecté est amené à être mélangé à différents réactifs dans une même matrice microfluidique.
Un dispositif microfluidique est également décrit dans la demande de brevet
EP3085444A1 .
Le but de l'invention est de proposer un procédé de commande d'un dispositif microfluidique tel que décrit ci-dessus, qui permet de réaliser un mélange d'un même échantillon avec un ou plusieurs réactifs distincts sans risque de contamination.
Exposé de l'invention Ce but est atteint par un procédé de commande d'un dispositif microfluidique qui comporte une matrice de capsules microfluidiques et des canaux reliant les capsules microfluidiques entre elles, chaque capsule microfluidique pouvant être commandée entre un premier état dans lequel elle est apte à se remplir d'un fluide et un deuxième état dans lequel elle est vide, bloquant le passage dudit fluide, ladite matrice comportant :
Au moins un premier réservoir destiné à recevoir un premier fluide et un deuxième réservoir destiné à recevoir un deuxième fluide à mélanger avec le premier fluide,
Lesdites capsules microfluidiques comportant des capsules microfluidiques dites de mélange, des capsules microfluidiques dites d'isolation et des capsules dites de mélange-isolation,
- Chaque réservoir étant séparé d'une capsule de mélange par une capsule d'isolation en formant une série de capsules, dite série de remplissage,
- Chaque capsule de mélange étant séparée d'une autre capsule de mélange par une capsule de mélange-isolation en formant une série de capsules, dite série de mélange,
ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comporte :
Une phase d'initialisation dans laquelle :
o Les capsules microfluidiques de mélange et les capsules microfluidiques d'isolation situées dans chaque série de remplissage sont mises dans leur premier état de manière à être remplies chacune, respectivement par le premier fluide et par le deuxième fluide présent dans leur réservoir associé, chaque capsule de mélange-isolation étant dans son deuxième état, o Les capsules d'isolation sont mises dans leur deuxième état de manière à isoler, dans chaque série de remplissage, les capsules de mélange entre elles,
Une phase de mélange dans laquelle le premier fluide présent dans une capsule de mélange est mélangé avec le deuxième fluide à travers chaque capsule de mélange-isolation.
L'invention concerne également un dispositif microfluidique comportant une matrice de capsules microfluidiques et des canaux reliant les capsules microfluidiques entre elles, chaque capsule microfluidique pouvant être commandée entre un premier état dans lequel elle est apte à se remplir d'un fluide et un deuxième état dans lequel elle est vide, bloquant le passage dudit fluide, ladite matrice comportant :
Au moins un premier réservoir destiné à recevoir un premier fluide et un deuxième réservoir destiné à recevoir un deuxième fluide à mélanger avec le premier fluide,
Lesdites capsules microfluidiques comportant des capsules microfluidiques dites de mélange, des capsules microfluidiques dites d'isolation et des capsules dites de mélange-isolation,
- Chaque réservoir étant séparé d'une capsule de mélange par une capsule d'isolation en formant une série de capsules, dite série de remplissage,
- Chaque capsule de mélange étant séparée d'une autre capsule de mélange par une capsule de mélange-isolation en formant une série de capsules, dite série de mélange,
Le dispositif étant employé pour mettre en œuvre le procédé de commande défini ci-dessus,
Le dispositif comporte une première série de remplissage, associée au premier réservoir et comportant plusieurs capsules de mélange de volumes distincts et une deuxième série de remplissage, associée au deuxième réservoir et comportant plusieurs capsules de mélange de volumes distincts, les volumes des capsules de mélange de la première série de remplissage et les volumes des capsules de mélange de la deuxième série de remplissage étant choisis de manière à former une gamme de dilution du premier fluide dans le deuxième fluide, pour chaque série de mélange.
Selon une particularité, chaque capsule microfluidique du dispositif est réalisée par la superposition d'un premier substrat, d'une membrane déformable et d'un deuxième substrat.
Selon une autre particularité, les capsules d'isolation du dispositif présentent un volume maximal plus faible que celui des capsules de mélange.
Selon une autre particularité, les capsules de mélange-isolation du dispositif présentent un volume maximal plus faible que le volume des capsules de mélange.
L'invention concerne également un système de commande d'un dispositif microfluidique défini ci-dessus et agencé pour mettre en œuvre le procédé défini ci- dessus, ledit système comportant :
Un module d'initialisation exécuté pour que : o les capsules microfluidiques de mélange et les capsules microfluidiques d'isolation situées dans chaque série de remplissage sont mises dans leur premier état de manière à être remplies chacune, respectivement par le premier fluide et par le deuxième fluide présent dans leur réservoir associé, chaque capsule de mélange et de mélange-isolation étant dans son deuxième état, o les capsules d'isolation sont mises dans leur deuxième état de manière à isoler, dans chaque série de remplissage, les capsules de mélange entre elles,
- Un module de mélange exécuté pour que le premier fluide présent dans une capsule de mélange est mélangé avec le deuxième fluide à travers chaque capsule de mélange-isolation.
Enfin, l'invention concerne également une architecture microfluidique complète comportant ledit dispositif microfluidique défini ci-dessus et ledit système de commande défini ci-dessus.
Brève description des figures
D'autres caractéristiques et avantages vont apparaître dans la description détaillée qui suit, faite en regard des dessins annexés dans lesquels :
La figure 1 représente un dispositif microfluidique comportant une seule ligne de capsules microfluidiques.
La figure 2 représente, vu suivant une coupe transversale, un dispositif microfluidique selon un premier mode de réalisation.
Les figures 3A et 3B illustrent le principe de fonctionnement d'une capsule microfluidique tel qu'employé dans le dispositif selon le premier mode de réalisation.
La figure 4 représente, vu suivant une coupe transversale, un dispositif microfluidique selon un deuxième mode de réalisation.
Les figures 5A et 5B illustrent le principe de fonctionnement d'une capsule microfluidique tel qu'employée dans le dispositif selon le deuxième mode de réalisation.
Les figures 6A et 6B représentent une variante de réalisation d'une capsule microfluidique employée dans un dispositif microfluidique de l'invention. La figure 7 illustre un principe de fonctionnement du déplacement d'un fluide dans une matrice de capsules microfluidiques.
La figure 8 représente, vue de dessus, une première variante de réalisation d'une matrice microfluidique de capsules microfluidiques, telle qu'employée dans un dispositif microfluidique conforme à l'invention.
La figure 9 représente, vue du dessus, une deuxième variante de réalisation d'une matrice de capsules microfluidiques telle qu'employée dans un dispositif microfluidique.
Les figures 10A à 10G représentent la matrice de capsules microfluidiques de la figure 9 et illustrent le principe de fonctionnement du procédé de commande du dispositif microfluidique de l'invention.
La figure 1 1 représente une matrice de capsules microfluidiques selon un autre mode de réalisation.
Les figures 12A à 12F illustrent le principe de fonctionnement du procédé de l'invention pour mettre en œuvre une gamme de dilution.
Description détaillée d'au moins un mode de réalisation
Dans la suite de la description, les termes "haut", "bas", "supérieur", "inférieur", sont à comprendre en prenant comme référence un axe vertical. Sur les dessins annexés, cet axe (X) est tracé verticalement dans le plan de la feuille.
L'invention vise un procédé de commande d'un dispositif microfluidique 1 . Un dispositif microfluidique 1 comporte notamment une matrice de capsules microfluidiques 13 comprenant plusieurs capsules microfluidiques et des canaux microfluidiques reliant des capsules de la matrice entre elles.
Les figures 1 à 7 sont décrites ci-dessous pour mieux comprendre l'architecture d'un dispositif microfluidique et son principe de fonctionnement.
Chaque capsule microfluidique 13 d'un dispositif microfluidique comporte une chambre 2 dans laquelle débouche un canal d'entrée et de laquelle ressort un canal de sortie. La capsule 13 comporte également une membrane déformable à l'intérieur de la chambre qui permet, selon sa position, de conférer au moins deux états distincts à la capsule microfluidique. Dans un premier état, la membrane est dans une première position qui bloque l'écoulement de fluide dans la chambre et dans un deuxième état, la membrane est dans une deuxième position qui autorise l'écoulement de fluide dans la chambre. Selon sa position, la membrane permet ainsi de moduler le volume de la chambre de la capsule. Différentes configurations de capsules sont possibles. Selon l'agencement de la capsule, lorsque sa membrane est au repos, la capsule pourra être dans le premier état ou dans le deuxième état. Comme pour un interrupteur électrique, on pourra ainsi parler de configuration de type "normalement fermé" ou "normalement ouvert".
A titre d'exemple et de manière non limitative, en référence aux figures 1 , 2 et
4, une matrice microfluidique comportant plusieurs capsules 13 telles que décrites ci- dessus, comprend deux substrats 10, 1 1 et une membrane déformable 12 disposée entre les deux substrats. Chaque substrat 10, 1 1 présente deux surfaces, une surface dite supérieure et une surface dite inférieure. La surface inférieure 100 du premier substrat 10 est en vis-à-vis de la surface supérieure 1 10 du deuxième substrat 1 1 . Comme le réseau microfluidique est réalisé sur l'une, l'autre ou les deux surfaces 100, 1 10, ces surfaces sont ci-après dites microfluidiques. Le premier substrat 1 1 comprend une surface microfluidique 100 et le deuxième substrat 1 1 comprend une surface microfluidique 1 10 parallèles entre elles et séparées l'une de l'autre par la membrane déformable 12. Les deux substrats peuvent présenter un contour de forme rectangulaire ou circulaire ou de toute autre forme.
Chacun des premier 10 et deuxième 1 1 substrats présente une épaisseur, par exemple comprise entre environ 200 μιη et 10 mm et une superficie de l'ordre de plusieurs centimètres carrés, typiquement une superficie équivalente à celle d'une lame de microscope, d'une plaque à puits (appelée "96 well plate") ou d'une carte de crédit. La membrane déformable présente une épaisseur de l'ordre d'une centaine de microns (10μιη à 1 mm) par exemple de 300μιη. Le matériau du premier substrat 10 et/ou du deuxième substrat 1 1 est sélectionné parmi les matériaux suivants : polymère polycarbonate, PMMA, COC, silicium, et papier. La membrane 12 est formée d'un matériau très déformable élastiquement, lui permettant de revenir à sa forme initiale après déformation. Le matériau est choisi avec un pourcentage de déformation élastique au moins égal à 200% (une élongation de 2 fois sa taille initiale avant déformation) et pouvant aller jusqu'à 800%. Bien entendu, le matériau et sa caractéristique de déformabilité pourront être adaptés à l'application visée.
Parmi les matériaux utilisables, on aura notamment les élastomères de la famille des silicones tels que les MQ (Methyl-Polysiloxanes), les VMQ (Vinyl-Methyl- Polysiloxanes, les PVMQ (Phenyl-Vynil-Methyl-Polysiloxanes) ou les élastomères de type thermoplastiques (TPE), par exemple les TPE-S, TPS, TPE-E, TPC. Au moins une suite de cavités 130 est formée sur l'une ou l'autre des première et deuxième surfaces microfluidiques 100, 1 10 de manière à former les capsules 13. A titre d'exemple, la figure 2 montre que les cavités 130 sont formées sur la surface microfluidique 100 du premier substrat 10 et la figure 4 montre que les cavités 130 sont formées sur la surface microfluidique 1 10 du deuxième substrat 1 1 .
Sur les figures 1 à 5B annexées, de manière non limitative, les cavités 130 ont une forme de calotte sphérique dont la base (dans un plan perpendiculaire à l'axe (X)) a un diamètre compris entre environ 1 mm et 1 cm et dont la hauteur (suivant l'axe (X)) est comprise entre environ 100 μιη et 4 mm. La suite de cavités 130 délimite, avec la membrane déformable 12, la suite de chambres microfluidiques 2. La membrane déformable 12 est apte à être déformée au niveau de chaque chambre microfluidique 2 pour être plaquée contre une partie de la surface microfluidique 100 du premier substrat 10 ou contre une partie de la surface microfluidique 1 10 du deuxième substrat 1 1 permettant ainsi de commuter l'état de chaque chambre microfluidique 2 entre les premier et second états. La membrane 12 est adaptée pour ouvrir ou bloquer le passage du fluide ainsi que pour pomper le fluide depuis un réservoir ou une chambre vers au moins une autre chambre. Selon une variante de réalisation représentée sur les figures 6A et 6B, chaque cavité présente une forme en cylindre de révolution. Cette forme en cylindre présente notamment certains avantages. Elle est plus simple à usiner et présente une capacité en volume plus important, pour un encombrement similaire à celui d'une forme en calotte demi-sphérique.
Le dispositif microfluidique 1 est associé à un mécanisme d'actionnement 3 adapté pour agir sur la membrane 12 au niveau de chaque chambre microfluidique 2 afin de commuter la chambre microfluidique sélectionnée entre ses deux états. Le mécanisme d'actionnement 3 est par exemple de type pneumatique ou mécanique et sera décrit plus précisément ci-après.
Pour relier les capsules microfluidiques entre elles, le dispositif comporte des canaux microfluidiques 5 de communication formant les canaux d'entrée et de sortie décrits ci-dessus. Selon le mode de réalisation retenu, ils sont formés sur l'une ou l'autre des deux surfaces microfluidiques 100, 1 10 de chaque substrat 10, 1 1 . De manière non limitative, chaque canal de communication 5 présente une longueur comprise entre environ 0.5 mm et 5 mm et une section comprise entre environ 50 μιη et 500 μιη de côté. Selon un mode de réalisation préférentiel de l'invention, le volume d'un canal microfluidique 5 est au moins dix fois plus petit que le volume d'une chambre microfluidique 2. Ainsi, soit V1 le volume d'une chambre 2 et V2 le volume d'un canal microfluidique 5 de communication. L'actionnement de deux chambres consécutives génère un déplacement de fluide de V1 -V2, car le volume V2 reste perdu dans le canal 5. Pour N déplacements on perd un volume fluidique de N x V2. Ainsi, si le système est initialement rempli d'air (plus précisément, les canaux microfluidiques 5 sont remplis d'air et toutes les chambres microfluidiques 2 en position fermée/bloquée), alors, après un déplacement fluidique de la première à la deuxième chambre, l'expérience montre l'apparition d'une bulle d'un volume qui est environ équivalent au volume V2. Après N déplacements, le volume de la bulle d'air est N fois plus grand. De même, si le système est initialement rempli d'un fluide tampon par exemple de l'eau, (plus précisément les canaux 5 sont sous eau et toutes les chambres microfluidiques en position fermée), alors après un déplacement, l'expérience montre que la solution transportée est légèrement diluée. Ainsi, à chaque nouveau déplacement on observera une nouvelle légère dilution. C'est ce principe de transport qui sera utilisé pour mélanger l'échantillon à différents réactifs et qui sera utilisé dans le procédé de commande de l'invention décrit ci-dessous. On comprend ainsi qu'il est très important pour le fonctionnement du dispositif que le volume V2 soit bien plus petit que le volume V1 .
Le dispositif microfluidique 1 comporte avantageusement un ou plusieurs réservoirs 4 reliés au réseau de capsules de la matrice par des canaux microfluidiques du dispositif tels que ceux décrits ci-dessus. Les réservoirs 4 sont formés dans le premier substrat 10 ou le deuxième substrat 1 1 .
Le dispositif 1 comporte avantageusement des trous d'actionnement 30 (voir figures 2 et 4) formés dans le premier 10 ou deuxième 1 1 substrat selon la direction de l'axe (X) pour déboucher au niveau des chambres microfluidiques 2. Ces trous d'actionnement 30 sont utilisés pour actionner la membrane déformable 12 par des mécanismes d'actionnement pneumatique ou mécanique.
Le réseau fluidique, c'est-à-dire les réservoirs 4, les cavités 130 formant les chambres 2 des capsules, les canaux microfluidiques 5 reliant les cavités 130, et les trous 30 ou ouvertures pour l'actionnement pneumatique ou mécanique sont usinés selon des procédés connus par les industries de la plasturgie telles que l'usinage mécanique avec une machine à commande numérique, par impression 3D, ou de préférence par injection.
Le premier substrat 10, la membrane 12 et le deuxième substrat 1 1 sont assemblés de manière à assurer un contact étanche entre la membrane 12 et les deux surfaces microfluidiques 100, 1 10 des premier et deuxième substrats tout en aménageant un espace d'écoulement au niveau des cavités 130 et des canaux microfluidiques 5. L'assemblage peut être réalisé par collage, par plasma, ou par un plaquage mécanique comme décrit ci-après. En tenant compte des différents éléments de description ci-dessus, une matrice microfluidique peut être réalisée selon plusieurs modes de réalisation distincts.
Dans un premier mode de réalisation illustré par les figures 2, 3A et 3B, chaque cavité 130 formant la chambre des capsules 13, par exemple en forme de calotte demi- sphérique, et les canaux microfluidiques 5 sont formés sur la surface microfluidique 100 du premier substrat 10. Pour chaque cavité, un trou d'actionnement 30 est formé dans le deuxième substrat 1 1 débouchant après assemblage en regard de la cavité 130. En outre, la membrane déformable 12 est disposée entre le premier substrat 10 et le deuxième substrat 1 1 , de manière à être pris en sandwich entre les deux substrats. Autrement dit, chaque chambre microfluidique 2 est délimitée par une cavité 130 correspondante et une partie correspondante de la membrane 12 de sorte que l'état (ouvert ou fermé) de la chambre 2 est défini par l'actionnement de cette partie correspondante de la membrane 12.
Les figures 3A et 3B illustrent de manière schématique les états d'une chambre microfluidique selon ce premier mode de réalisation de la figure 2.
Plus particulièrement, la figure 3A représente une chambre microfluidique 2 dans un état fermé où la partie correspondante de la membrane 12 est mise dans une forme rétractée. En effet, selon cet état, la partie de la membrane 12 correspondante à la chambre 2 est plaquée sur une partie de la surface microfluidique 100 du premier substrat 10 tout en épousant parfaitement la forme de la cavité 130 correspondante (ici une demi-sphère) de sorte que le volume entre la membrane 12 et la cavité 130 est quasiment nul, bloquant ainsi l'écoulement du fluide au travers de la chambre 2. Ici la cavité 130 présente une forme d'une calotte sphérique et la membrane 12 épouse donc localement la forme de la calotte sphérique fermant ainsi l'accès à la chambre microfluidique 2.
La figure 3B illustre une vue de la même chambre microfluidique 2 dans un état ouvert. La partie correspondante de la membrane déformable 12 est mise dans une forme déployée. En effet, selon cet état, la partie de la membrane 12 correspondante à la chambre 2 est plaquée sur une partie de la surface microfluidique 1 1 1 du deuxième substrat 1 1 de sorte que la membrane 12 et la cavité 130 correspondante délimitent un réservoir de volume prédéterminé égal à celui de la cavité 130 autorisant ainsi l'écoulement du fluide dans la chambre 2. La configuration de l'agencement représenté sur les figures 3A et 3B est ainsi de type "normalement fermé".
Dans un deuxième mode de réalisation illustré par les figures 4, 5A et 5B, chaque cavité 130, par exemple en forme de calotte demi-sphérique, est formée sur la surface microfluidique 1 10 du deuxième substrat 1 1 et les canaux microfluidiques 5 de communication sont formés sur la surface microfluidique 100 du premier substrat 10. La continuité entre les différents canaux microfluidiques 5 formée sur le premier substrat 10 est assurée par les cavités 130 formées sur le deuxième substrat 1 1 . Autrement dit, les cavités 130 formées sur la surface microfluidique 1 10 du deuxième substrat 1 1 présentent des positions et diamètres complémentaires aux positions et longueurs des canaux 5 formés sur la surface microfluidique 100 du premier substrat. On notera que dans cette réalisation, chaque trou d'actionnement 30 débouche dans une cavité 130 correspondante. Comme dans le premier mode de réalisation, la membrane déformable 12 est disposée entre le premier substrat 10 et le deuxième substrat 1 1 . Ainsi, Toutefois, selon ce deuxième mode de réalisation, une chambre microfluidique 2 est dans un état ouvert lorsque la partie de la membrane 12 correspondante est déformée et elle est dans un état fermé lorsque la partie de la membrane 12 correspondante est relâchée. On est ainsi dans une configuration de type "normalement ouvert".
Les figures 5A et 5B illustrent de manière schématique les états d'une chambre microfluidique selon le deuxième mode de réalisation la figure 4.
Plus particulièrement, la figure 5A illustre une vue d'une chambre microfluidique 2 dans un état fermé où la partie correspondante de la membrane déformable 12 est mise dans une forme relâchée. En effet, selon cet état, la partie de la membrane 12 correspondante à la chambre 2 est plaquée sur la partie correspondante de la surface microfluidique 100 du premier substrat de sorte que le volume entre la membrane 12 et cette surface 100 est quasiment nul bloquant ainsi l'écoulement du fluide au travers de la chambre 2.
La figure 5B illustre la même chambre microfluidique 2 dans un état ouvert où la partie correspondante de la membrane 12 est déformée. La partie de la membrane 12 correspondante à la chambre 2 est ainsi aspirée pour être plaquée sur la partie correspondante de la surface microfluidique 1 10 du deuxième substrat 1 1 tout en épousant la forme de la cavité 130 correspondante de sorte que la membrane 12 déformée et la partie correspondante de la surface microfluidique 100 du premier substrat délimitent un réservoir de volume prédéterminé égal à celui de la cavité 130 autorisant ainsi l'écoulement du fluide dans ce réservoir.
Les figures 6A et 6B représentent une architecture de fonctionnement équivalente à celle des figures 5A et 5B, la différence résidant dans le fait que la capsule microfluidique est de forme cylindrique et non en forme de calotte demi-sphérique.
Comme décrit ci-dessus, le dispositif microfluidique 1 est par exemple associé à un système d'actionnement 3 adapté pour commander une action sur la membrane déformable 12 au niveau de chaque chambre microfluidique 2 afin de commuter l'état de la chambre microfluidique 2 sélectionnée.
Une architecture microfluidique inclut ainsi ledit dispositif microfluidique et ledit système d'actionnement.
Un tel système d'actionnement comporte une unité de commande et de traitement UC destinée à mettre en œuvre une séquence de commande déterminée et un mécanisme d'actionnement 3 destiné à exécuter ladite séquence de commande. La séquence de commande est créée par l'exécution, par l'unité de commande et de traitement UC, d'une pluralité de modules logiciels, chaque module logiciel correspondant à une ou plusieurs des étapes du procédé de commande de l'invention.
Le mécanisme d'actionnement 3 fait avantageusement partie du système d'actionnement de l'invention et est commandé par l'unité de commande et de traitement UC pour déformer au moins une partie de la membrane 12, par exemple en exerçant une pression ou une impulsion de pression au moyen d'un fluide de pression, et en particulier d'un gaz de pression via les trous d'actionnement 30 formés dans le deuxième substrat 1 1 et débouchant au niveau des chambres microfluidiques 2. Ainsi, le changement d'état d'une chambre microfluidique 2 quelconque est réalisé par une modification de la valeur de pression exercée localement sur la membrane 12 via le trou d'actionnement 30 correspondant à la chambre microfluidique 2.
Le mécanisme d'actionnement employé pour actionner la membrane 12 au niveau de chaque chambre 2 peut être réalisé selon différentes variantes de réalisation.
Dans une première variante de réalisation, le mécanisme d'actionnement peut être de type pneumatique. Pour commuter la chambre, il s'agit d'appliquer la pression suffisante pour pousser ou aspirer la membrane (selon la variante de réalisation de la capsule) par rapport à la pression du fluide qui circule.
Dans une solution illustrée par la figure 7, chaque capsule, pour échantillon ou réactif, est pressurisé et placé à une pression positive +p1 . Le réservoir 4 est placé à une pression positive +p2 qui est inférieure à +p1 Pour commuter la chambre d'une capsule, la partie correspondante de la membrane est placée à une pression de référence p0=0. Ainsi, lorsque la pression au niveau d'une capsule est relâchée de manière à devenir inférieure à celle du fluide présent dans le réservoir, le fluide pousse naturellement la membrane vers son autre position, changeant ainsi l'état de la chambre.
Les caractéristiques décrites ci-dessus pour un dispositif microfluidique simple et pour son fonctionnement sont employées pour la mise en œuvre d'un dispositif microfluidique selon l'invention, présentant une matrice microfluidique. Cette matrice microfluidique pourra prendre les différentes architectures décrites ci-dessous.
La matrice microfluidique comporte ainsi plusieurs capsules 13 reliées entre elles par des canaux 5.
En référence à la figure 8, une matrice microfluidique d'un dispositif microfluidique de l'invention, comporte la structure simple suivante :
Au moins deux réservoirs destinés à recevoir chacun un fluide ;
Plusieurs capsules, dites capsules de mélange, car elles sont employées pour le mélange ;
Plusieurs capsules, dites capsules d'isolation, car elles sont employées pour isoler deux autres capsules entre elles ;
Plusieurs capsules dites de mélange-isolation, car elles sont employées à la fois pour le mélange et pour l'isolation ;
Les deux réservoirs sont un premier réservoir Ra destiné à recevoir un échantillon et un deuxième réservoir Rb destiné à recevoir un réactif à mélanger avec l'échantillon ;
La matrice comporte une première capsule de mélange reliée au premier réservoir par l'intermédiaire d'une capsule d'isolation ;
La matrice comporte une deuxième capsule de mélange reliée au deuxième réservoir par l'intermédiaire d'une capsule d'isolation ;
La première capsule de mélange et la deuxième capsule de mélange sont reliées entre elles par l'intermédiaire d'une capsule de mélange-isolation ; - Chaque capsule de mélange est toujours séparée d'une autre capsule de mélange par une capsule de mélange-isolation ;
Deux capsules d'isolation distinctes ne sont jamais reliées entre elles ; Les capsules de mélange et de mélange-isolation forment au moins une première série de capsules (définie ci-dessous comme une ligne de mélange) ;
Les capsules de mélange et d'isolation situées en regard d'un même réservoir forment une deuxième série de capsules (définie ci-dessous comme une colonne de remplissage) ;
Les échantillons ou les réactifs sont déposés à la pipette dans chaque réservoir ou sont par exemple pré-remplis lors de la fabrication du système.
Les capsules de la matrice sont par exemple agencées en plusieurs séries de capsules, avantageusement organisées selon plusieurs lignes et plusieurs colonnes. Sur les figures et dans la description, les capsules sont référencées par des coordonnées matricielles. Le premier chiffre indique le numéro de la ligne et le deuxième chiffre indique le numéro de la colonne. L'indice "m" permet d'identifier une capsule de mélange, l'indice "i" permet d'identifier une capsule d'isolation et l'indice "mi" permet 'identifier une capsule de mélange-isolation.
Dans une telle architecture matricielle, de manière non limitative, la structure microfluidique générale est la suivante :
Les lignes d'indice impair ne comportent que des capsules d'isolation ;
Les lignes d'indice pair comportent les capsules de mélange et les capsules de mélange-isolation et sont désignées lignes de mélange ;
Les réservoirs sont reliés à des capsules situées dans des colonnes d'indice impair, ces colonnes étant désignées colonnes de remplissage ;
Les colonnes d'indice pair ne comportent que des capsules de mélange-
'isolation ;
A partir de ce motif élémentaire, le principe de fonctionnement est le suivant :
Phase d'initialisation :
Les capsules de mélange et d'isolation situées dans les colonnes de remplissage et situées en vis-à-vis des réservoirs sont toutes remplies du fluide présent dans le réservoir associé ; Les capsules d'isolation situées dans ces mêmes colonnes sont vidées, de manière à isoler le réservoir de chaque capsule de mélange ; Les capsules d'isolation séparant deux lignes de mélange sont vidées pour isoler les lignes de mélange entre elles.
Phase de mélange :
Les capsules de mélange-isolation situées dans les lignes de mélange sont ensuite employées pour effectuer les mélanges entre les capsules de mélange ;
A partir du motif élémentaire défini par la figure 8, une matrice microfluidique plus complexe est représentée sur la figure 9. Celle-ci comporte ainsi la structure fluidique suivante :
- Un premier réservoir Ra destiné à recevoir un premier composant, par exemple un échantillon à analyser.
Plusieurs autres réservoirs Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, destinés à recevoir chacun un autre composant, tel que par exemple un réactif, préférentiellement distinct. Sur la figure 9, on a ainsi six réservoirs de réactifs distincts. La distinction entre les réactifs peut venir des composants du réactif mais également de leur composition (concentrations différentes par exemple).
- Trois lignes de mélange contenant les capsules de mélange et les capsules de mélange-isolation.
- Quatre lignes d'isolation comportant chacune des capsules d'isolation qui sont positionnées en sortie de chaque réservoir pour l'isoler par rapport à la ligne de mélange la plus proche et entre deux capsules de deux lignes de mélange distinctes si une même colonne de remplissage est commune à plusieurs lignes de mélange.
- Les capsules de mélange-isolation sont placées sur chaque ligne de mélange de manière à séparer les capsules de mélange entre elles et pour permettre le mélange des fluides.
Sur la figure 9, de manière non limitative, les réservoirs sont situés en haut ou en bas des lignes de capsules de la matrice. Comme décrit ci-dessus, pour éviter des contaminations croisées, ils sont espacés des lignes de mélange par des capsules d'isolation d'indice i.
Bien entendu, comme décrit ci-dessus, entre chaque capsule consécutive en ligne et colonne, des canaux de jonction sont présents sur le substrat supérieur.
Selon l'application envisagée, il est bien entendu possible d'interrompre les colonnes de capsule, c'est-à-dire que certaines capsules peuvent être manquantes sur une colonne.
A partir d'une matrice décrite ci-dessus en liaison avec la figure 9, le procédé de commande est mis en œuvre telle que décrit ci-dessous. Il comporte une phase d'initialisation dans laquelle les différents composants (échantillon+réactifs) sont amenés sur les lignes de mélange, sans risque de contamination, et une phase de mélange. L'unité de commande et de traitement exécute ainsi un module logiciel d'initialisation qui génère les différentes étapes nécessaires à la mise en œuvre de cette première phase. On considérera que lorsqu'une capsule est à l'état 0, elle bloque l'écoulement de fluide dans sa chambre et lorsqu'elle est à l'état 1 , elle permet un écoulement de fluide dans sa chambre.
La phase d'initialisation comporte ainsi les étapes suivantes :
- Etape 1 - figure 10A : Toutes les capsules de la matrice sont à l'état 0. Tous les réservoirs Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg sont remplis manuellement ou de manière automatique, ou pré-remplis par l'échantillon ou un réactif.
Etape 2 - figure 10B : Toutes les capsules d'indice m et d'indice i situés dans l'alignement d'un réservoir sont commandés à l'état 1 par l'unité de commande et de traitement, ce qui permet d'amener les liquides présents dans chaque réservoir dans toutes les capsules de la même colonne de remplissage.
- Etape 3 - figure 10C : Les capsules d'isolation sont toutes remises à l'état 0 par l'unité de commande et de traitement UC, ce qui permet d'isoler un volume de liquide dans chacune des capsules de mélange d'indice m présentes dans les colonnes de remplissage des réservoirs.
Ensuite, l'unité de commande et de traitement UC met en œuvre une phase de mélange du procédé de commande de l'invention. Pour cela, elle exécute un module logiciel qui génère les étapes nécessaires à la mise en œuvre des différentes étapes de la phase de mélange. La phase de mélange comporte ainsi les étapes suivantes :
Etape 4 - figure 10D : Il s'agit d'un premier mélange, commandé par l'unité de commande et de traitement UC, entre l'échantillon présent dans les capsules de mélange d'indice m de la colonne 1 (c'est-à-dire 2.1_m, 4.1_m, 6.1_m) et les réactifs présents dans les capsules de mélange d'indice m de la colonne 3. Dans chaque ligne de mélange 2, 4, 6, les capsules des colonnes 1 , 2 et 3 sont ainsi actionnées alternativement afin de mettre en contact l'échantillon avec le réactif présent initialement dans le réservoir Rb et d'effectuer un mélange par des aller- retours. Par exemple l'ordre d'actionnement des capsules de la ligne de mélange 2 est résumé dans le tableau ci-dessous. Un seul aller-retour est représenté sur les figures 10D et 10E, mais on peut imaginer en effectuer plusieurs, par exemple dix, pour assurer un meilleur mélange et une homogénéisation du mélange.
Figure imgf000017_0001
- Etape 5 - figure 10F : Il s'agit d'un deuxième mélange, commandé par l'unité de commande et de traitement UC, entre l'échantillon, déjà mélangé avec le premier réactif, et le deuxième réactif initialement présent dans les capsules de mélange d'indice m de la colonne 5référencées. De même, dans chaque ligne de mélange, les capsules sont actionnées alternativement afin de mettre en contact et de mélanger par des aller-retours. Par exemple, pour la ligne de mélange 2, l'ordre d'actionnement de ces capsules est résumé dans le tableau ci-dessous :
Figure imgf000017_0002
- Etape 6 - Figure 10G : De manière similaire, l'unité de commande et de traitement commande les mélanges avec les réactifs successifs présents dans les capsules des colonnes 7 et 9... Par la suite, une dernière étape d'analyse peut être mise en œuvre, par exemple par une mesure de fluorescence, par colorimétrie suivant le protocole utilisé ou par toute autre méthode connue. Généralement cette opération s'effectue à la fin du protocole, donc dans la dernière capsule de la matrice, située en bout de ligne de mélange.
Dans la description ci-dessus, on a considéré que toutes les capsules avaient toutes une même géométrie et des dimensions identiques. Cependant, il faut comprendre que les géométries des capsules pourraient être différentes et les dimensions des capsules pourraient différer dans une même matrice microfluidique et présenter ainsi des volumes de chambre différents. L'emploi de capsules de dimensions différentes présente notamment certains avantages et permet la mise en œuvre de certaines applications.
Les capsules d'isolation décrites ci-dessus peuvent en effet être d'un volume plus faible que celui des autres capsules, permettant ainsi de gagner en encombrement. La figure 1 1 illustre cette variante de réalisation. Avec des capsules d'isolation de dimensions plus réduites, il est ainsi possible de mettre plus de lignes de capsules sur une même surface de matrice microfluidique. On aura par exemple des capsules d'isolation présentant une chambre de volume maximal de 2 à 10 fois plus petit que celui des autres capsules. Par ailleurs, il est également possible que les capsules de mélange- isolation présentent un volume maximal de chambre plus faible que celui des capsules de mélange. Dans une autre variante de réalisation, il est également possible de proposer des capsules, qui ont, dans une même colonne et d'une ligne de mélange à une autre, des volumes différents pour créer une gamme de dilution. Les figures 12A à 12F permettent d'illustrer ce principe.
En se basant sur les figures 12A à 12F, l'objectif est d'effectuer une gamme de dilution entre l'échantillon présent dans le réservoir Ra et un réactif présent dans le réservoir Rb.
Dans l'exemple illustré, la matrice présente les caractéristiques suivantes : - Les capsules d'isolation sont d'un volume maximal plus petit que celui des autres capsules ;
- Les capsules de mélange-isolation sont également d'un volume maximal plus petit que celui des autres capsules ; - Les capsules de mélange situées en regard du réservoir Ra sont de volumes maximaux différents de sorte que : V(2.1_m)>V(4.1_m)>V(6.1_m) ;
Les capsules de mélange situées en regard du réservoir Rb sont de volumes maximaux différents, de sorte que : V(8.3_m)>V(6.3_m)>V(4.3_m) ;
Par ailleurs, afin de respecter le principe de conservation des volumes, il est préférable de suivre les règles suivantes, j indiquant le numéro de ligne de mélange :
- V(j.1_m)+V(j.3_m)=V(j.5_m)
Ainsi, pour chaque ligne de mélange j, on aura un ratio de dilution de V(j.3_m))/(V(j.1_m)+V(j.3_m)) du liquide du réservoir Ra dans le liquide du réservoir Rb.
Les figures 12A à 12F illustrent le principe de mélange employé pour mettre en œuvre la dilution. Les principes évoqués et décrits ci-dessus concernant le déplacement des liquides dans la matrice restent identiques. Le tableau ci-dessous illustre un exemple de dilution effectuée avec une matrice telle que représentée sur les figures 12A à 12F et en respectant les principes définis ci-dessus.
Figure imgf000019_0001
Le principe de gamme de dilution évoqué ci-dessus peut bien entendu s'étendre pour une matrice de capsules de taille plus importante, avec plus de deux composants et sur une gamme plus étendue.
Le procédé de commande de l'invention est ainsi mis en œuvre :
- Avec un minimum de risque de contamination entre les réactifs et pendant les réactions/mélanges ;
- En employant un nombre limité d'actionneurs pneumatiques ;
En utilisant un protocole d'actionnement simple (minimum de commandes, minimum d'étapes) ; Avantageusement, le premier substrat 10 et/ou le deuxième substrat 1 1 et/ou la membrane 12 sont réalisés dans un matériau transparent permettant ainsi de voir le contenu des chambres microfluidiques 2 et de faciliter une analyse optique du mélange obtenu. On notera que d'autres moyens de détection connus par l'homme du métier comme par exemple une détection électrique (conductimétrie, mesure électrochimique, etc.) sont aussi envisageables.
A titre d'exemple, les deux substrats 10 et 1 1 peuvent être assemblés avec la membrane déformable 12 par collage dont l'enduction peut être effectuée par sérigraphie afin de ne pas coller localement la membrane au niveau des cavités 13 ou canaux microfluidiques 5 de communication sur les premier 1 1 ou deuxième substrats 13.
Un assemblage sans colle peut aussi être envisagé en exposant les deux surfaces microfluidiques 100, 1 10 à un plasma d'oxygène avant assemblage. Dans ce cas, on peut aussi réaliser un traitement localisé pour ne pas coller la membrane 12 déformable au niveau des cavités 13 ou canaux microfluidiques 5. Selon encore un autre exemple, on peut tout simplement assembler les trois éléments (i.e. le premier substrat 10, la membrane 12, et le deuxième substrat 1 1 ) par un plaquage mécanique assuré par un système de bride (serre joint, vis etc ..) ou tout système mécanique connu (clips, rivets etc ..) permettant de maintenir un bon contact et une bonne étanchéité entre la membrane 12 et les deux substrats 10 et 1 1 sauf au niveau des cavités 13 et canaux microfluidiques 5.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Procédé de commande d'un dispositif microfluidique qui comporte une matrice de capsules microfluidiques et des canaux reliant les capsules microfluidiques entre elles, chaque capsule microfluidique pouvant être commandée entre un premier état dans lequel elle est apte à se remplir d'un fluide et un deuxième état dans lequel elle est vide, bloquant le passage dudit fluide, ladite matrice comportant :
Au moins un premier réservoir (Ra) destiné à recevoir un premier fluide et un deuxième réservoir (Rb) destiné à recevoir un deuxième fluide à mélanger avec le premier fluide,
Lesdites capsules microfluidiques comportant des capsules microfluidiques dites de mélange, des capsules microfluidiques dites d'isolation et des capsules dites de mélange-isolation,
- Chaque réservoir étant séparé d'une capsule de mélange par une capsule d'isolation en formant une série de capsules, dite série de remplissage,
- Chaque capsule de mélange étant séparée d'une autre capsule de mélange par une capsule de mélange-isolation en formant une série de capsules, dite série de mélange,
ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comporte :
Une phase d'initialisation dans laquelle :
o Les capsules microfluidiques de mélange et les capsules microfluidiques d'isolation situées dans chaque série de remplissage sont mises dans leur premier état de manière à être remplies chacune, respectivement par le premier fluide et par le deuxième fluide présent dans leur réservoir associé, chaque capsule de mélange-isolation étant dans son deuxième état,
o Les capsules d'isolation sont mises dans leur deuxième état de manière à isoler, dans chaque série de remplissage, les capsules de mélange entre elles,
Une phase de mélange dans laquelle le premier fluide présent dans une capsule de mélange est mélangé avec le deuxième fluide à travers chaque capsule de mélange-isolation.
2. Dispositif microfluidique comportant une matrice de capsules microfluidiques et des canaux reliant les capsules microfluidiques entre elles, chaque capsule microfluidique pouvant être commandée entre un premier état dans lequel elle est apte à se remplir d'un fluide et un deuxième état dans lequel elle est vide, bloquant le passage dudit fluide, ladite matrice comportant :
Au moins un premier réservoir (Ra) destiné à recevoir un premier fluide et un deuxième réservoir (Rb) destiné à recevoir un deuxième fluide à mélanger avec le premier fluide,
Lesdites capsules microfluidiques comportant des capsules microfluidiques dites de mélange, des capsules microfluidiques dites d'isolation et des capsules dites de mélange-isolation,
- Chaque réservoir étant séparé d'une capsule de mélange par une capsule d'isolation en formant une série de capsules, dite série de remplissage,
- Chaque capsule de mélange étant séparée d'une autre capsule de mélange par une capsule de mélange-isolation en formant une série de capsules, dite série de mélange,
- Caractérisé en ce que le dispositif est employé pour mettre en œuvre le procédé défini en revendication 1 et en ce qu'il comporte une première série de remplissage, associée au premier réservoir et comportant plusieurs capsules de mélange de volumes distincts et une deuxième série de remplissage, associée au deuxième réservoir et comportant plusieurs capsules de mélange de volumes distincts, les volumes des capsules de mélange de la première série de remplissage et les volumes des capsules de mélange de la deuxième série de remplissage étant configurés de manière à former une gamme de dilution du premier fluide dans le deuxième fluide, pour chaque série de mélange.
3. Dispositif selon la revendication 2, caractérisé en ce que chaque capsule microfluidique est réalisée par la superposition d'un premier substrat, d'une membrane déformable et d'un deuxième substrat.
4. Dispositif selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que les capsules d'isolation présentent un volume maximal plus faible que celui des capsules de mélange.
5. Dispositif selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que les capsules de mélange-isolation présentent un volume maximal plus faible que le volume des capsules de mélange.
6. Système de commande d'un dispositif microfluidique défini dans les revendications 2 à 5 et pour mettre en œuvre le procédé défini en revendication 1 , ledit système étant caractérisé en ce qu'il comporte :
Un module d'initialisation exécuté pour que :
o les capsules microfluidiques de mélange et les capsules microfluidiques d'isolation situées dans chaque série de remplissage sont mises dans leur premier état de manière à être remplies chacune, respectivement par le premier fluide et par le deuxième fluide présent dans leur réservoir associé, chaque capsule de mélange et de mélange-isolation étant dans son deuxième état, o les capsules d'isolation sont mises dans leur deuxième état de manière à isoler, dans chaque série de remplissage, les capsules de mélange entre elles,
Un module de mélange exécuté pour que le premier fluide présent dans une capsule de mélange est mélangé avec le deuxième fluide à travers chaque capsule de mélange-isolation.
7. Architecture microfluidique comportant un dispositif microfluidique défini dans l'une des revendications 2 à 5 et un système de commande défini dans la revendication 6.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3102558A1 (fr) * 2019-10-29 2021-04-30 bioMérieux Système de dilution dans un dispositif et procédé de fabrication du dispositif
US12434239B2 (en) 2018-11-09 2025-10-07 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Microfluidic sample preparation device offering high repeatability

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3153265A1 (fr) 2023-09-27 2025-03-28 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Procédé d'analyse d'un échantillon liquide dans un dispositif microfluidique

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000022436A1 (fr) * 1998-10-13 2000-04-20 Biomicro Systems, Inc. Composants de circuit fluidique bases sur la dynamique passive des fluides
US20060076068A1 (en) 2004-10-13 2006-04-13 Kionix Corporation Microfluidic pump and valve structures and fabrication methods
US20070166199A1 (en) 2006-01-19 2007-07-19 Kionix Corporation Microfluidic systems and control methods
US20120064597A1 (en) 2005-11-30 2012-03-15 Micronics, Inc. Microfluidic mixing and analytical apparatus
US20130130262A1 (en) 2010-01-29 2013-05-23 C. Frederick Battrell Sample-to-answer microfluidic cartridge
EP3085444A1 (fr) 2015-04-20 2016-10-26 Commissariat à l'Énergie Atomique et aux Énergies Alternatives Dispositif microfluidique de contrôle d'écoulement d'un fluide

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000022436A1 (fr) * 1998-10-13 2000-04-20 Biomicro Systems, Inc. Composants de circuit fluidique bases sur la dynamique passive des fluides
US20060076068A1 (en) 2004-10-13 2006-04-13 Kionix Corporation Microfluidic pump and valve structures and fabrication methods
US20120064597A1 (en) 2005-11-30 2012-03-15 Micronics, Inc. Microfluidic mixing and analytical apparatus
US20070166199A1 (en) 2006-01-19 2007-07-19 Kionix Corporation Microfluidic systems and control methods
US20130130262A1 (en) 2010-01-29 2013-05-23 C. Frederick Battrell Sample-to-answer microfluidic cartridge
EP3085444A1 (fr) 2015-04-20 2016-10-26 Commissariat à l'Énergie Atomique et aux Énergies Alternatives Dispositif microfluidique de contrôle d'écoulement d'un fluide

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12434239B2 (en) 2018-11-09 2025-10-07 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Microfluidic sample preparation device offering high repeatability
FR3102558A1 (fr) * 2019-10-29 2021-04-30 bioMérieux Système de dilution dans un dispositif et procédé de fabrication du dispositif
WO2021084167A1 (fr) * 2019-10-29 2021-05-06 Biomerieux Sa Système de dilution dans un dispositif et procédé de fabrication du dispositif
JP2023500615A (ja) * 2019-10-29 2023-01-10 ビオメリュー 装置内で希釈するためのシステムおよびこの装置を製造する方法
JP7695238B2 (ja) 2019-10-29 2025-06-18 ビオメリュー 装置内で希釈するためのシステムおよびこの装置を製造する方法

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