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WO2017125673A1 - Procédé de préparation d'analogues de la méthionine - Google Patents

Procédé de préparation d'analogues de la méthionine Download PDF

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WO2017125673A1
WO2017125673A1 PCT/FR2017/050096 FR2017050096W WO2017125673A1 WO 2017125673 A1 WO2017125673 A1 WO 2017125673A1 FR 2017050096 W FR2017050096 W FR 2017050096W WO 2017125673 A1 WO2017125673 A1 WO 2017125673A1
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WO
WIPO (PCT)
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compound
alkyl group
group
alkyl
formula
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/FR2017/050096
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English (en)
Inventor
Robert Huet
Vivien Henryon
Jérôme MONBRUN
Etienne AIRIAU
Sylvain AUBRY
Patrick Rey
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Adisseo France SAS
Original Assignee
Adisseo France SAS
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Publication date
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Priority to US16/070,762 priority patent/US20200283387A1/en
Priority to EP17706536.4A priority patent/EP3405452A1/fr
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Priority to RU2018126611A priority patent/RU2736212C2/ru
Priority to BR112018014391-0A priority patent/BR112018014391A2/pt
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    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/04—Sodium compounds

Definitions

  • the present invention relates to a process for preparing analogs of methionine, as well as to the selenium derivatives of methionine analogs, from abundant and accessible compounds derived from biomass.
  • Methionine and its analogs such as 2-hydroxy-4-methylthiobutanoic acid (HMTBA) and 2-oxo-4-methylthiobutane acid (KMB), as well as salts, chelates, especially metal chelates (from Zn, Ca, M n, Mg, Cu, Na ...) and esters of these acids, such as isopropyl and tert-butyl esters of H MTBA, are widely used in animal nutrition.
  • the selenium derivatives of methionine and its hydroxyanalogues are also constituents of major interests in animal nutrition.
  • this process makes it possible to prepare a compound or one of its salts, said compound corresponding to formula I,
  • R 1 represents H or a C1-C6 alkyl group
  • R 2 represents H, a C 1 -C 6 alkyl group, or an alkylaryl group
  • R 3 is CH 2 SR 4 or CH 2 SeR 4 with R 4 is H or an alkyl group
  • R 1 , R 2 and X are as defined above;
  • R 5 represents H or COOR 6 with R 6 represents H or a C 1 -C 6 alkyl group.
  • R 7 with R 7 represents H, a C 1 -C 6 alkyl group or an acyl group of formula CO-R 4 with R 4 as defined above; SR 4 or SeR 4 with R 4 as defined above; or NR 8 R 9 , with R 8 and R 9 , which may be identical or different, represent, each or together, a C 1 -C 6 alkyl group, or an alkylaryl group;
  • Z which is the same or different from Y, represents OR 10 with R 10 represents H; a C 1 -C 6 alkyl group, or CO-R 4 with R 4 as defined above; a group N (COR 4 ) (COR 4 ), cyclic or acyclic, with R 4 as defined above; or a group NR 1: L R 12 , with R 11 and R 12 , which are identical or different, represent, each or together, a C 1 -C 6 alkyl group or an alkylaryl group;
  • reaction of the compound (IV) with R 4 SH or one of its salts, or R 4 SeH or one of its salts, with R 4 according to the preceding definition, already present in the reaction medium or added during the process may lead to a compound having the structure (V) F ⁇ OOC-AMBKHF ⁇ -CHZZ (V)
  • A represents OH; HN-R 'where R' is H or a C1-C6 alkyl group; or HN-OR "where R” is H, a C1-C6 alkyl group, or an alkylaryl group; and
  • B represents SR 4 or SeR 4 with R 4 as defined above.
  • alkyl denotes a monovalent hydrocarbon radical linear or branched having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, such as methyl ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, ⁇ -hexyl or a monovalent cyclic hydrocarbon radical containing from 3 to 20 carbon atoms, advantageously from 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclohexyl.
  • alkylaryl group is meant an aryl group comprising from 6 to 20 carbon atoms, said aryl group being substituted by at least one alkyl group as defined above.
  • a first route preferably consists in reacting a compound (II) with formaldehyde or paraformaldehyde, in hydrated form or otherwise, in a basic medium and in the presence of MeSH or of one of its salts, such as sodium salts. , potassium or calcium methylmercaptan.
  • a second route comprises reacting a compound (II) with a compound (III), said compound (III) being chosen from 1 - [(methylsulfanyl) methyl] - piperidine, 1 - [(methylsulfanyl) methyl] pyrrolidine and 1 - [(methylsulfanyl) methyl] diethylamine.
  • This second route leads to an intermediate compound that can be isolated or not, which is an object of the present invention.
  • This compound has the following formula (V):
  • R 1 represents H or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 2 represents H, a C 1 -C 6 alkyl group, or an alkylaryl group
  • A represents OH; HN-R 'where R' is H or a C1-C6 alkyl group; or HN-OR “or R” represents H or a C1-C6 alkyl group or an alkylaryl group;
  • B is SR 4 or SeR 4 with R 4 is H or C 1 -C 6 alkyl
  • Z is OR with R is H; a C1-C6 alkyl group; a CO-R 4 group with R 4 represents H or a C 1 -C 6 alkyl group; a group N (COR 4 ) (COR 4 ), cyclic or acyclic, with R 4 as defined above; or NR 1: L R 12 , with R 11 and R 12 , identical or different, represent, each or together, a C 1 -C 6 alkyl group, or an alkylaryl group.
  • the second route advantageously involves oxaloacetic acid or an ester thereof, that is to say a compound of formula (II) in which X represents 0, R 2 represents H and R 5 represents C0 2 R 6 with R 6 is H or C1-C6 alkyl, with a compound of formula (III) type CH 2 (Y) (Z) wherein Y and Z respectively represent the group SCH 3 and the group NR 1: L R 12 as defined above; preferably the NR 1 group : L R 12 represents the piperidinyl group.
  • the invention therefore also relates to the compound of formula (V) in which A represents OH, B represents SCH 3 , R 2 represents H and Z represents the piperidinyl group.
  • X is selected from 0; N-R 'where R' is H or a C1-C6 alkyl group; and N-OR "wherein R" represents H, a C1-C6 alkyl group, or an aryl group;
  • R 1 represents H or a C1-C6 alkyl group
  • R 2 represents H, a C 1 -C 6 alkyl group, or an alkylaryl group
  • Z is NR 8 R 9 , with R 8 and R 9 , which are the same or different, each represent together or together a C 1 -C 6 alkyl group or an alkylaryl group.
  • a compound of formula (III) in which Y and Z respectively represent the group NR 8 R 9 and the group NR 1: L R 12 as defined previously.
  • at least one of NR 8 R 9 and NR 1: L R 12 but more preferably both, represent the same piperidinyl group.
  • the invention relates to the intermediate compound of formula (IV) in which X represents O, R 2 represents H and Z represents the piperidinyl group, R 1 being as defined above, namely H when the compound (II) is oxaloacetic acid or a C1-C6 alkyl group when the compound (II) is the corresponding ester of oxaloacetic acid.
  • the compound (II) is advantageously chosen from oxaloacetic acid and pyruvic acid.
  • the process of the invention makes it possible to obtain different analogs of methionine.
  • 2-oxo-4-methylthiobutanoic acid (KMB) or one of its salts, such as its calcium, magnesium, manganese, copper, zinc, sodium or ammonium salts and its corresponding selenium or one of its salts are products of the process of the invention under economically interesting conditions and yields.
  • Another subject of the invention is a process of D, L-methionine, D- or L-methionine, D, L-2-hydroxy-4-methylthiobutanoic acid (HMTBA), or D- or L- -HMTBA, starting from 2-oxo-4-methylthiobutanoic acid (KMB), said process comprising the preparation of KMB according to the process of the invention as defined above and then converting the KMB thus obtained into methionine or HMTBA, chemically or biologically, by techniques known to those skilled in the art.
  • HMTBA 2-oxo-4-methylthiobutanoic acid
  • reaction medium is cooled to 10 ° C. and then the MeSH is added by bubbling into the reaction medium at 10 ° C. until the required amount (1 eq). The addition is completed in 4 hours then the set temperature is raised to 20 ° C. The reaction medium is stirred for 3h this temperature.
  • a GC-FID control (column Equity-1) indicates that the conversion of piperidine is complete and the RRdose in species "thiomethyl activated" is 97%.
  • reaction medium is withdrawn and then concentrated under reduced pressure (1mbar, 20 ° C., 6 h).
  • KM B piperidinium is obtained as a yellow oil without further purification.
  • Step 2 Condensation with pyruvic acid 0 2 C .piperidinium
  • reaction medium is cooled to 20 ° C. and the solvent is then evaporated under reduced pressure (10 °, 20 ° C., 1 h) to give (IV) as a pale yellow oil (1.2 g).
  • the MeSH gas is introduced in Iesel (via a syringe pump).
  • the reaction medium is then heated to 60 ° C in 1 hour and then this temperature is maintained for 30 minutes.
  • HPLC control indicates a complete transformation of the intermediate and the majority formation of KM B piperidinium.

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Abstract

L'invention concerne un procédé de préparation d'un composé (I) ou d'un de ses sels, et les applications de ce procédé, R1OOC-C(=X)-CHR2 R3 (I) Où X est choisi parmi O; N-R' où R' représente H ou un alkyle en C1-C6; et N-OR'' où R'' représente H, un en C1-C6 ou un alkylaryle; R1 représente H ou un groupe alkyle en C1-C6; R 2 représente H, un alkyle en C1-C6, ou un alkylaryle; et R 3 représente CH 2 SR 4 ou CH 2 SeR 4 avec R 4 représente H ou un alkyle en C1-C6 à partir d'un composé (II), ou d'un de ses sels, R1 OOC-C(=X)-CHR 2 R5 et R5 représente H ou COOR6 avec R 6 représente H ou un alkyle en C1- C6, ledit procédé étant réalisé en présence d'un composé (III) CH 2 (Y)(Z). Où Y représente H; OR 7 avec R 7 représente H, un alkyle en C1-C6 ou un acyle de formule CO-R 4;SR 4 ou SeR 4 avec R 4 répondant à la définition précédente; ou 1 NR 8 R 9, avec R 8 et R 9, identiques ou différents, représentent, chacun ou ensemble, un alkyle en C1-C6, ou un alkylaryle; Z, identique ou différent de Y, représente OR10 avec R 10 représente H, un alkyle en C1-C6 CO-R 4; un groupe N(COR 4 )(COR 4 ), cyclique ou acyclique;ou NR 11 R 12, avec R 11 et R 12, identiques ou différents, représentent, chacun ou ensemble, un alkyle en C1-C6, ou un alkylaryle; Ou Y et Z représentent ensemble =O; Ledit procédé impliquant un intermédiaire (IV) R1 OOC-C(=X)-CHR 2 -CH 2Z.

Description

PROCEDE DE PREPARATION D'ANALOGUES DE LA METHIONINE
La présente invention concerne un procédé de préparation d'analogues de la méthionine, ainsi que les dérivés séléniés d'analogues de la méthionine, à partir de composés abondants et accessibles, issus de biomasse.
La méthionine et ses analogues tels que l'acide 2-hydroxy-4- méthylthiobutanoïque (HMTBA) et l'acide 2-oxo-4-méthylthiobuta noïque (KMB), ainsi que les sels, les chélates, notamment les chélates métalliques (de Zn, Ca, M n, Mg, Cu, Na...) et les esters de ces acides, comme les esters isopropylique et tertiobutylique de l'H MTBA, sont largement utilisés en nutrition animale. Les dérivés séléniés de la méthionine et de ses hydroxyanalogues sont eux aussi des constituants d'intérêts majeurs en nutrition animale.
Compte tenu des volumes consommés à l'échelle mondiale, toujours en croissance, de ces ingrédients, il est nécessaire de développer des procédés de fabrication à partir de sources renouvelables, économes en énergie et non polluants.
Les auteurs ont ainsi élaboré un procédé de préparation de ces composés à partir d'acides organiques, de leurs sels ou de leurs dérivés, qui peuvent être obtenus à partir de biomasse, notamment par transformations biologiques telles que des procédés de fermentation.
Selon l'invention, ce procédé permet de préparer un composé ou un de ses sels, ledit composé répondant à la formule I,
R1OOC-C(=X)-CHR2R3 (I)
Où X est choisi pa rmi 0 ; N-R' où R' représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ; et N-OR" où R" représente H, un groupe alkyle en C1-C6, ou un groupe alkylaryle ;
R1 représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ;
R2 représente H, un groupe alkyle en C1-C6, ou un groupe alkylaryle ; et
R3 représente CH2SR4 ou CH2SeR4 avec R4 représente' H ou un groupe alkyle en
C1-C6,
à partir d'un composé de formule (II), ou d'un de ses sels,
R1OOC-C(=X)-CH2R2R5 (II)
Où R1, R2 et X ont la définition ci-dessus ; et
R5 représente H ou COOR6 avec R6 représente H ou un groupe alkyle en C1-C6.
Ce procédé permet de fabriquer des analogues de la méthionine comme le KM B, à partir d'acides comme l'acide oxaloacétique et l'acide pyruvique, dans des rendements intéressants pour une exploitation industrielle, ne libérant pas de sous- produits en quantités excessives et mettant en jeu des conditions de réaction modérées et des réactifs disponibles. Ces composés constituent par ailleurs des précurseurs particulièrement intéressants de la méthionine sous ses différentes formes actives D,L ; D et L et de ΓΗΜΤΒΑ sous ses différentes formes énantiomères D,L ; D et L. I ls peuvent en effet être tra nsformés en dite méthionine ou dit HMTBA par simple réduction, par exemple avec des hydrures de type NaBH4, ou par hydrogénation catalytique ou biocatalytique, ou par transformation biochimique racémique ou énantiosélective, ou par toute autre méthode connue de l'homme de l'art.
Plus précisément, le procédé de l'invention est réalisé en présence d'un composé de formule (I I I)
CH2(Y)(Z) (III)
Où Y représente H ; OR7 avec R7 représente H, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe acyle de formule CO-R4 avec R4 répondant à la définition précédente ; SR4 ou SeR4 avec R4 répondant à la définition précédente ; ou N R8R9, avec R8 et R9, identiques ou différents, représentent, chacun ou ensemble, un groupe alkyle en C1-C6, ou un groupe alkylaryle ;
Z, identique ou différent de Y, représente OR10 avec R10 représente H ; un groupe alkyle en C1-C6, ou CO-R4 avec R4 répondant à la définition précédente ; un groupe N(COR4)(COR4), cyclique ou acyclique, avec R4 répondant à la définition précédente ; ou un groupe NR1:LR12, avec R11 et R12, identiques ou différents, représentent, chacun ou ensemble, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe alkylaryle ;
Ou Y et Z représentent ensemble =0 ;
Et ledit procédé comprend les étapes suivantes :
On met en réaction le composé (I I) avec le composé (I I I) pour conduire à un intermédiaire répondant à la structure (IV)
R1OOC-C(=X)-CHR2-CH2Z (IV)
Où R1, R2, X et Z ont la définition ci-dessus,
On fait réagir le composé (IV) ainsi obtenu avec R4SH ou l'un de ses sels, ou R4SeH ou l'un de ses sels, avec R4 répondant à la définition précédente, déjà présent dans le milieu réactionnel ou ajouté au cours du procédé,
Puis à l'issue de la réaction, on isole le composé (I) ou l'un de ses sels.
Com me cela sera décrit ci-après, selon une variante du procédé, la réaction du composé (IV) avec R4SH ou l'un de ses sels, ou R4SeH ou l'un de ses sels, avec R4 répondant à la définition précédente, déjà présent dans le milieu réactionnel ou ajouté au cours du procédé, peut conduire à un composé répondant à la structure (V) F^OOC- AMBKHF^-CHzZ (V)
Où R1, R2 et Z ont la définition ci-dessus
A représente OH ; HN-R' où R' représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ; ou HN-OR" où R" représente H, un groupe alkyle en C1-C6, ou un groupe alkylaryle ; et
B représente SR4 ou SeR4 avec R4 répondant à la définition précédente.
Avant d'exposer l'invention plus en détails, certains termes employés dans le texte sont ci-après précisés.
Dans les formules définissant les composés et réactifs obtenus ou mis en jeu, on désigne par le terme « alkyle » un radical monovalent hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, avantageusement de 1 à 6 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, π-hexyle ou un radical monovalent hydrocarboné cyclique ayant de 3 à 20 atomes de carbone, avantageusement de 3 à 6 atomes de carbone, tels que cyclopropyle, cyclohexyle.
Par groupe alkylaryle, on entend un groupe aryle comprenant de 6 à 20 atomes de carbone, ledit groupe aryle étant substitué par au moins un groupe alkyle répondant à la définition ci-dessus.
L'invention est ci-après détaillée et ses variantes avantageuses présentées.
Le procédé exposé ci-dessus peut être mis en œuvre selon plusieurs approches.
Une première voie consiste préférentiellement à mettre en réaction un composé (II) avec le formaldéhyde ou le paraformaldéhyde, sous forme hydratée ou non, en milieu basique et en présence de MeSH ou de l'un de ses sels, tels que les sels de sodium, de potassium ou de calcium du méthylmercaptan.
Une seconde voie comporte la mise en réaction d'un composé (II) avec un composé (III), le dit composé (III) étant choisi parmi la l-[(méthylsulfanyl)méthyl]- pipéridine, la l-[(méthylsulfanyl)méthyl]-pyrrolidine et la l-[(méthylsulfanyl)- méthyl]diéthylamine. Cette seconde voie conduit à un composé intermédiaire que l'on peut isoler ou non, qui est un objet de la présente invention. Ce composé répond à la formule (V) suivante :
F^OOC- AMBKHF^-CHzZ (V)
Où R1 représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ;
R2 représente H, un groupe alkyle en C1-C6, ou un groupe alkylaryle;
A représente OH ; HN-R' où R' représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ; ou HN-OR" ou R" représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe alkylaryle ;
B représente SR4 ou SeR4 avec R4 représente H ou groupe alkyle en C1-C6 ; Z représente OR avec R représente H ; un groupe alkyle en C1-C6 ; un groupe CO-R4 avec R4 représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ; un groupe N(COR4)(COR4), cyclique ou acyclique, avec R4 répondant à la définition précédente ; ou NR1:LR12, avec R11 et R12, identiques ou différents, représentent, chacun ou ensemble, un groupe alkyle en C1-C6, ou un groupe alkylaryle.
La seconde voie met avantageusement en présence l'acide oxaloacétique ou un ester de celui-ci, c'est-à-dire un composé de formule (II) dans laquelle X représente 0, R2 représente H et R5 représente C02R6 avec R6 représente H ou un groupe alkyle en C1-C6, avec un composé de formule (III) de type CH2(Y)(Z) dans laquelle Y et Z représentent respectivement le groupe SCH3 et le groupe NR1:LR12 tels que définis précédemment ; de préférence le groupe NR1:LR12 représente le groupe pipéridinyle. L'invention concerne donc aussi le composé de formule (V) dans laquelle A représente OH, B représente SCH3, R2 représente H et Z représente le groupe pipéridinyle.
Selon une troisième voie, il est possible de faire réagir le composé (II) avec un composé (III) choisi parmi la méthylènedipipéridine, la méthylènedipyrrolidine et la méthylènedi(diéthylamine). Un composé intermédiaire de cette troisième voie, que l'on peut isoler ou non, est aussi un objet de l'invention. Il répond à la à la formule (IV) suivante :
R1OOC-C(=X)-CHR2-CH2Z (IV)
Où X est choisi parmi 0 ; N-R' où R' représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ; et N-OR" où R" représente H, un groupe alkyle en C1-C6, ou un groupe aryle ;
R1 représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ;
R2 représente H, un groupe alkyle en C1-C6, ou un groupe alkylaryle; et Z représente NR8R9, avec R8 et R9, identiques ou différents, représentent, chacun ou ensemble, un groupe alkyle en C1-C6, ou un groupe alkylaryle.
Comme cela sera illustré dans les exemples, la troisième voie met avantageusement en présence l'acide oxaloacétique ou un ester de celui-ci, c'est-à- dire un composé de formule (II) dans laquelle X représente 0, R2 représente H et R5 représente C02R6 avec R6=H, avec un composé de formule (III) dans laquelle Y et Z représentent respectivement le groupe NR8R9 et le groupe NR1:LR12 tels que définis précédemment. De préférence, au moins l'un de NR8R9 et NR1:LR12, mais mieux encore les deux, représentent le même groupe pipéridinyle. Ainsi, l'invention concerne le composé intermédiaire de formule (IV) dans laquelle X représente 0, R2 représente H et Z représente le groupe pipéridinyle, R1 étant tel que défini précédemment, à savoir H quand le composé (II) est l'acide oxaloacétique ou un groupe alkyle en C1-C6 quand le composé (II) est l'ester correspondant de l'acide oxaloacétique. Quelle que soit la voie retenue, le composé (II) est avantageusement choisi parmi l'acide oxaloacétique et l'acide pyruvique.
Comme dit précédemment, le procédé de l'invention permet d'obtenir différents analogues de la méthionine. En particulier l'acide 2-oxo-4- méthylthiobutanoïque (KMB) ou l'un de ses sels, tels que ses sels de calcium, de magnésium, de manganèse, de cuivre, de zinc, de sodium, ou d'ammonium et son correspondant sélénié ou l'un de ses sels sont des produits du procédé de l'invention dans des conditions et des rendements économiquement intéressants.
Un autre objet de l'invention est un procédé de la D,L-méthionine, de la D- ou L-méthionine, du D,L-acide 2-hydroxy-4-méthylthiobutanoïque (HMTBA), ou du D- ou L-HMTBA, à partir de l'acide 2-oxo-4-méthylthiobutanoïque (KMB), ledit procédé comprenant la préparation du KMB selon le procédé de l'invention tel que défini ci- dessus puis la transformation du KMB ainsi obtenu en méthionine ou HMTBA, par voie chimique ou biologique, par des techniques connues de l'homme du métier.
La présente invention est décrite plus en détail par les exemples qui suivent illustrant la synthèse du KMB à partir de l'acide oxaloacétique ou l'acide pyruvique selon différentes voies de synthèse entrant toutes dans le cadre de l'invention.
Exemple 1 : Préparation du KMB par la première voie en présence de NaOH, HCHO et MeSNa
Le schéma général de la synthèse est le suivant :
O 1 ) NaOH 1 M (2 éq.), H20, 30°C, 2min 0
J^ 02H 2) HCHO aq. 37% (1 éq.), 30°C, 2min II
H°2C ^ Na02C^^S^
„ , 3) MeSNa (2éq.), 30°C, 30min
Acide oxaloacétique KMB.Na
échelle: 100mg
Dans un réacteur sont placés lOOmg d'acide oxaloacétique et une solution de NaOH 1M est ajoutée (2éq.). Le réacteur est placé à 30°C et la dissolution de l'acide oxaloacétique est immédiate. Après 2minutes, la solution de formaldéhyde à 37%p/p est ajoutée (léq). L'agitation est maintenue 2 minutes à 30°C puis le MeSNa (2éq., 108mg) est ajouté en une portion et le milieu réactionnel est agité à 30°C.
Un suivi de la réaction par HPLC-UV (colonne C18 Hydro-RP) est effectué après 10 minutes de contact puis toutes les 20 minutes. Les meilleures performances ont été mesurées après 30 minutes de contact à 30°C avec les résultats suivants :
Conversion acide oxaloacétique = 100% Rendement dosé en KMB
Sélectivité en KMB = 75%
Exemple 2 : Préparation du KMB par la seconde voie en utilisant le dérivé thiométhyle activé et l'acide oxaloacétique
Le schéma général de la synthèse est le suivant :
O
Pi
Figure imgf000007_0001
.piperidinium
Dérivé
"thiométhyle activé" lere éta e : Synthèse du dérivé thiométhyle activé [composé (III)]
1 ) Paraformaldéhyde (1 éq.),
I^ MeSH (1 éq.), THF (2mL g), / \ ,SMe
10°C, 4h, 20°C 3h
2) Extraction MTBE
Pipéridine 3) concentration Dérjvé
Echelle : 90g "thiométhyle activé"
Dans un réacteur de IL sous argon, sont introduits successivement sous agitation à 20°C :
- 90,0g de pipéridine
- 180ml de THF
- 34,4g de paraformaldéhyde
Le milieu réactionnel est refroidit à 10°C puis le MeSH est ajouté par bullage dans le milieu réactionnel, à 10°C, jusqu'à la quantité nécessaire (léq.). L'ajout est terminé en 4h puis la température de consigne est remontée à 20°C. Le milieu réactionnel est agité pendant 3h cette température. Un contrôle GC-FID (colonne Equity-1) indique que la conversion de la pipéridine est complète et le RRdosé en espèce « thiométhyle activé » est de 97%.
180ml de méthyl tert-butyl éther (MTBE) puis 180ml d'une solution aqueuse saturée en NaCI sont ajoutés au milieu réactionnel, les deux phases sont agitées 5min puis séparées. La phase organique est lavée deux fois par 180ml de solution aqueuse saturée en NaCI puis séchée sur Na2S04 et concentrée sous pression réduite (lOmbar, 30°C). Le dérivé « thiométhyle activé » est obtenu sous forme d'un liquide incolore sans purification supplémentaire (150,4g). Les performances suivantes ont été obtenues :
■ Conversion complète de la pipéridine
■ Rendement isolé dérivé thiométhyle activé = 95%
■ Titre = 94% (dosé par RM N 1 vs 3,5-diméthylanisole)
2 étape : Synthèse du KM B. pipéridinium
A
Figure imgf000008_0001
échelle : 3g
Dans un réacteur de lOOmL sous argon, muni d'un bain thermostaté sont introduits 3g (léq.) d'acide oxaloacétique et 30ml d'éthanol. Après dissolution à 20°C (environ 1 minute) le dérivé thiométhyle activé est ajouté (léq.) puis le milieu est chauffé jusqu'à 60°C en 30 minutes puis la température est maintenue pendant lh.
Un suivi de la réaction par HPLC-UV (colonne C18 Hydro-RP) est effectué après 10 minutes de contact puis toutes les 20 minutes. Les meilleures performances ont été mesurées après lh de contact à 60°C avec :
■ Conversion de l'acide oxaloacétique complète
■ Rendement dosé en KM B = 78%
Sélectivité en KM B = 78%
Le milieu réactionnel est soutiré puis concentré sous pression réduite (lOmbar, 20°C, 6h). Le KM B pipéridinium est obtenu sous forme d'huile jaune sans purification supplémentaire.
■ Rendement isolé en KM B. pipéridinium = 60%
■ Titre =60% (dosé par HPLC vs étalon)
Exemple 3 : Préparation du KMB par la seconde voie en utilisant le dérivé thiométhyle activé et l'acide pyruvique
Le schéma général de la synthèse est le suivant : Pi
Figure imgf000009_0001
Dérivé
"thio-méthyl activé" lere éta e : Synthèse du dérivé thiométhyle activé
Elle est décrite à la première étape de l'Exemple 2.
2eme étape : Condensation avec l'acide pyruvique 02C .piperidinium
Figure imgf000009_0002
Dans un vial sont introduits 300mg (léq.) d'acide pyruvique et 3mL d'éthanol. Après dissolution à 20°C, le dérivé thiométhyle activé (TMA) est ajouté (léq.) puis le vial est placé dans une plaque préalablement chauffée à 60°C. Le milieu réactionnel est agité à cette température pendant lheure.
Un suivi de la réaction par HPLC-UV (colonne C18 Hydro-RP) est effectué après 15 minutes de contact puis toutes les 15 minutes. Les meilleures performances ont été mesurées après 15min de contact à 60°C avec :
• Conversion de l'acide pyruvique = 57%
• Rendement dosé en KMB = 42%
• Sélectivité en KMB = 74%
Exemple 4 : Préparation du KMB par la troisième voie de manière séquencée via espèce méthylènedipipéridine
Le schéma général de la synthèse est le suivant :
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
éta e : Synthèse de l'intermédiaire (IV)
Figure imgf000010_0003
2) évaporation
Acide oxaloacétique intermédiaire (IV)
échelle i 500mg
Dans un réacteur de lOmL sous argon équipé d'une sonde de température, sont introduits successivement à 0°C :
- 500mg d'acide oxaloacétique
- 5mL d'EtOH
- 209mg d'acide acétique
Après dissolution de l'acide (environ 5 minutes d'agitation), le dipipéridinométhane (0.95eq.) est ajouté en 50 minutes via un pousse seringue. Après la fin de l'ajout, le milieu est chauffé à 60°C en lh puis agité à cette température pendant 10 minutes. Un contrôle par HPLC-MS (ESI+) confirme la formation de l'intermédiaire ]V.
Le milieu réactionnel est refroidi à 20°C puis le solvant est évaporé sous pression réduite (lOmbar, 20°C, lh) pour conduire à (IV) sous forme d'une huile ja une pâle (1.2g).
" I I acide oxaloacétique Complet
■ isoié dérivé thiométhyle activé = 60%
■ Titre = 35% (dosé par RM N 1H vs 3,5-diméthylanisole) éta e : Synthèse du KM B. pipéridinium
Figure imgf000011_0001
B pipéridinium échelle : 300mg
Dans un réacteur de lOmL sous a rgon muni d'une sonde de température, sont introduits successivement sous agitation à 0°C :
- 300mg d'intermédiaire (IV)
- 5mL d'EtOH
Une fois le milieu réactionnel à une température inférieure à 5°C, le MeSH gaz est introduit en Iheure (via un pousse seringue). Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 60°C en Iheure puis cette température est maintenue pendant 30 minutes.
Un contrôle HPLC indique une transformation complète de l'intermédiaire et la formation majoritaire de KM B pipéridinium.
Le milieu réactionnel est soutiré puis concentré sous pression réduite (lOmbar, 20°C, lh). Le KM B pipéridinium est obtenu sous forme d'huile jaune sans purification supplémentaire (260mg)
" TT intermédiaire lv COmplet
RRisoié KM B. pipéridinium = 90%
■ Titre = 45% (dosé par HPLC vs étalon)

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'un composé ou d'un de ses sels, ledit composé répondant à la formule (I),
R1OOC-C(=X)-CHR2R3 (I)
Où X est choisi pa rmi 0 ; N-R' où R' représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ; et N-OR" où R" représente H, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe alkylaryle;
R1 représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ;
R2 représente H, un groupe alkyle en C1-C6, ou un groupe alkylaryle ; et
R3 représente CH2SR4 ou CH2SeR4 avec R4 représente H ou un groupe alkyle en
C1-C6
à partir d'un composé de formule (II), ou d'un de ses sels,
R1OOC-C(=X)-CHR2R5 (II)
Où R1, R2 et X ont la définition ci-dessus ; et
R5 représente H ou COOR6 avec R6 représente H ou un groupe alkyle en C1-C6, ledit procédé étant réalisé en présence d'un composé de formule (II I)
CH2(Y)(Z) (III)
Où Y représente H ; OR7 avec R7 représente H, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe acyle de formule CO-R4 avec R4 répondant à la définition précédente ; SR4 ou SeR4 avec R4 répondant à la définition précédente ; ou N R8R9, avec R8 et R9, identiques ou différents, représentent, chacun ou ensemble, un groupe alkyle en C1-C6, ou un groupe alkylaryle ;
Z, identique ou différent de Y, représente OR10 avec R10 représente H, un groupe alkyle en C1-C6 CO-R4 avec R4 répondant à la définition précédente ; un groupe N(COR4)(COR4), cyclique ou acyclique, avec R4 répondant à la définition précédente ; ou NR1:LR12, avec R11 et R12, identiques ou différents, représentent, chacun ou ensemble, un groupe alkyle en C1-C6, ou un groupe alkylaryle ;
Ou Y et Z représentent ensemble =0 ;
Ledit procédé étant caractérisé en ce que
On met en réaction le composé (I I) avec le composé (I I I) pour conduire à un intermédiaire répondant à la structure (IV)
R1OOC-C(=X)-CHR2-CH2Z (IV)
Où R1, R2, X et Z ont la définition ci-dessus
On fait réagir le composé (IV) ainsi obtenu avec R4SH ou l'un de ses sels, ou R4SeH ou l'un de ses sels, avec R4 répondant à la définition précédente, déjà présent dans le milieu réactionnel ou ajouté au cours du procédé, Puis à l'issue de la réaction, on isole le composé (I) ou l'un de ses sels.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction du composé (IV) avec R4SH ou l'un de ses sels, ou R4SeH ou l'un de ses sels, avec R4 répondant à la définition précédente, déjà présent dans le milieu réactionnel ou ajouté au cours du procédé, conduit à un composé répondant à la structure (V)
F^OOC- AMBKHF^-CHzZ (V)
Où R1, R2 et Z ont la définition ci-dessus
A représente OH, HN-R' où R' représente H, un groupe alkyle en C1-C6, ou HN- OR" où R" représente H, un groupe alkyle en C1-C6, ou un groupe alkylaryle ; et
B représente SR4 ou SeR4 avec R4 répondant à la définition précédente.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on met en réaction le composé (II) avec le formaldéhyde ou le paraformaldéhyde, hydraté ou non, en milieu basique et en présence de MeSH ou de l'un de ses sels
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on met en réaction le composé de formule (II) avec un composé (III) choisi parmi la 1- [(méthylsulfanyl)méthyl]-pipéridine, la l-[(méthylsulfanyl)méthyl]-pyrrolidine et la 1- [(méthylsulfanyl)méthyl]-diéthylamine.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on met en réaction le composé de formule (II) avec un composé (III) choisi parmi la méthylènedipipéridine, la méthylènedipyrrolidine et la méthylènedi(diéthylamine).
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé (II) est choisi parmi l'acide oxaloacétique et l'acide pyruvique.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que, à l'issue du procédé, on obtient l'acide 2-oxo-4-méthylthiobutanoïque (KMB) ou l'un de ses sels de préférence choisis parmi ses sels de calcium, sodium, ammonium, manganèse, cuivre, zinc et magnésium.
8. Composé répondant à la formule (IV) suivante
R1OOC-C(=X)-CHR2-CH2Z (IV)
Où X est choisi parmi 0 ; N-R' où R' représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ; et N-OR" ou R" représente H, un groupe alkyle en C1-C6, ou un groupe aryle ;
R1 représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ;
R2 représente H, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe alkylaryle; et
Z représente OR10 avec R10 représente H ; un groupe alkyle en C1-C6 ou CO-R4 avec R4représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ; N(COR4)(COR4), cyclique ou acyclique, avec R4 représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ; ou NR1:LR12, avec R11 et R , identiques ou différents, représentent, chacun ou ensemble, un groupe alkyle en C1-C6, ou un groupe alkylaryle.
9. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que X représente 0, R2 représente H et Z représente le groupe pipéridinyle.
10. Composé répondant à la formule (V) suivante :
F^OOC- AMBKHF^-CHzZ (V)
Où R1 représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ;
R2 représente H, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe alkylaryle;
A représente OH ; HN-R' où R' représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ; ou HN-OR" où R" représente H, un groupe alkyle en C1-C6, ou un groupe alkylaryle ;
B représente SR4 ou SeR4 avec R4 représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ; et
Z représente OR10 avec R10 représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ou CO- R4 avec R4 représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ; ou NR1:LR12, avec R11 et R12, identiques ou différents, représentent, chacun ou ensemble, un groupe alkyle en C1-C6, ou un groupe alkylaryle.
11. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que A représente OH, B représente SCH3, R2 représente H et Z représente le groupe pipéridinyle.
12. Composé de formule (IV) selon la revendication 9 ou composé de formule (V) selon la revendication 11, où RI représente H.
13. Procédé de fabrication de la D,L-méthionine, de la D- ou L-méthionine, du D,L-acide 2-hydroxy-4-méthylthiobutanoïque (HMTBA), du D- ou L-HMTBA, à partir de l'acide 2-oxo-4-méthylthiobutanoïque (KMB), caractérisé en ce qu'on prépare le KMB selon un procédé tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7, puis on transforme par voie chimique ou biologique le KMB en méthionine ou HMTBA.
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