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WO2002006209A1 - Procede de synthese de la n1, n3-bis (2-aminoethyl)propane-1,3-diamine, intermediaires de synthese, produits ainsi obtenus et leur application a la synthese de cyclam - Google Patents

Procede de synthese de la n1, n3-bis (2-aminoethyl)propane-1,3-diamine, intermediaires de synthese, produits ainsi obtenus et leur application a la synthese de cyclam Download PDF

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compound
iii
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general formula
formula
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Henri Handel
Hélène Bernard
Marine Antoine
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Univerdite de Bretagne Occidentale
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Univerdite de Bretagne Occidentale
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    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/14—Amines containing amino groups bound to at least two aminoalkyl groups, e.g. diethylenetriamines

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the synthesis of a linear poiyazotated derivative, namely N 1 , N 3 -bis (2-aminoethyl) propane-1,3-diamine, of general formula (I):
  • This linear tetramine (I) serves in particular as a base compound for the preparation of cyclic polyazote derivatives such as cyclam.
  • the object of the present invention is to provide a process for obtaining this compound (I) which makes it possible to remedy all or part of the drawbacks mentioned above.
  • reaction of glyoxal with ethylenediamine thus makes it possible to obtain the bis-aminal compound represented above of trans configuration; this method turns out to be a simple reaction, the compound precipitating during the reaction; the reagents also being basic industrial compounds.
  • the present invention relates to a process for the synthesis of linear tetramine of general formula (I) below:
  • a third step consisting in subjecting the compound (IV) to acid hydrolysis, preferably hydrochloric acid in solution in a water / ethanol mixture, at around 60 ° C., which leads to obtaining the tetramine (I) in the form of a salt, in this case hydrochloride.
  • acid hydrolysis preferably hydrochloric acid in solution in a water / ethanol mixture, at around 60 ° C.
  • the free base form is isolated after passage through an anion exchange resin, or again by reaction with a base (Example III).
  • the present invention also relates to the preparation of a new compound of general formula (III) below:
  • This compound (III) is obtained in the form of a mixture of the cis and trans stereoisomers in variable proportions with the reaction conditions, in particular the temperature and the reaction time (Example I).
  • the starting compounds are glyoxal in aqueous solution or its hydrate and ethylenediamine, which initially make it possible to obtain the following compound:
  • This compound (II) is reacted, preferably in excess, on an acrylic ester (in particular methyl or ethyl acrylate), at a temperature preferably situated around + 10 ° C., in a solvent such as methanol. , leading to the formation of the derivative of formula (III), by nucleophilic addition of one of the nitrogen to the ester and a reaction of Michael of the contiguous nitrogen on the ethylenic carbon in position 4.
  • the reaction of the compound (III) leads easily and surprisingly to the compound (IV) by simple reduction with sodium borohydride in water or an alcohol (Example II ).

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Abstract

L'invention a pour objet un procédé de synthèse d'un dérivé polyazoté linéaire à savoir la N<1>,N<3>-bis (2-aminoéthyl) propane-1,3-diamine, de formule générale (I): (I) faisant intervenir comme intermédiaires de synthèse les composés (II) et (III) Elle concerne également les produits ainsi obtenus et leur application à la synthèse de dérivés polyazotés cycliques tels que le cyclam.

Description

Procédé de synthèse de la NI. N3-BIS (2-aminoéthyl)propane-1.3-diamine, intermédiaires de synthèse, produits ainsi obtenus et leur application à la synthèse de cyclam
La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse d'un dérivé poiyazoté linéaire à savoir la N1,N3-bis(2-aminoéthyl)propane-1,3-diamine, de formule générale (I) :
Figure imgf000003_0001
(I)
Cette tétramine linéaire (I) sert notamment de composé de base pour la préparation de dérivés polyazotés cycliques tel que le cyclam.
Il s'avère que ce composé (I) n'est obtenu à l'heure actuelle, qu'avec de très faibles rendements et de manière coûteuse du fait notamment de la nature des produits utilisés et des voies de synthèse mises en œuvre.
A ce titre, le but de la présente invention est de proposer un procédé d'obtention de ce composé (I) qui permette de remédier tout ou en partie aux inconvénients mentionnés ci-dessus.
Plus particulièrement, elle se propose de synthétiser cette tétramine à partir de produits de bases peu coûteux et par des réactions faciles à mettre en œuvre, à partir d'un composé (II), un bis-aminal obtenu par réaction du glyoxal et de l'éthylènediamine :
Figure imgf000003_0002
Composé (II)
A titre indicatif, ce produit de base est avantageusement obtenu par une méthode proposée par B. Fuchs et A. Ellenc eig, Recueil, Journal of Royal Netheriands Chem. Soc. 1979, 326.
La réaction du glyoxal avec l'éthylènediamine permet ainsi d'obtenir le composé bis-aminal représenté ci-dessus de configuration trans ; cette méthode s'avère être une réaction simple, le composé précipitant pendant la réaction ; les réactifs étant en outre des composés industriels de base.
La présente invention, a pour objet un procédé de synthèse de la tétramine linéaire de formule générale (I) suivante :
30
Figure imgf000003_0003
caractérisé en ce qu'il comporte :
- une étape de condensation du composé (II) en excès sur un ester acrylique, de préférence l'acrylate de méthyle ou d'éthyle, à une température comprise entre -15°C et +20°C, de préférence +10°C, conduisant principalement à la formation du dérivé de formule (III) (mélange d'isomères cis et trans), par addition nucléophile d'un des azotes sur l'ester et une réaction de Michael de l'azote contigu sur le carbone éthylénique en position 4 (Exemple I).
Figure imgf000004_0001
(III)
- une deuxième étape consistant à faire réagir, le composé (III) obtenu ci-dessus avec le borohydrure de sodium (NaBH4) en solution aqueuse ou alcoolique (le méthanol ou l'éthanol) qui de manière inattendue attaque l'amide et conduit ainsi à la formation du dérivé de formule (IV) sous forme d'un mélange d'isomères cis et trans (Exemple II).
Figure imgf000004_0002
(IV)
- et une troisième étape consistant à soumettre le composé (IV) à une hydrolyse acide, de préférence l'acide chlorhydrique en solution dans un mélange eau / éthanol, vers 60 °C, ce qui conduit à obtenir la tétramine (I) sous forme de sel, dans ce cas de chlorhydrate. La forme base libre, est isolée après passage sur une résine échangeuse d'anions, ou encore par réaction avec une base (Exemple III).
De plus, à partir de ce composé de base (I) obtenu de manière très simple et peu coûteuse, il est possible par une réaction de protection avec la butanedione puis une cyclisation avec un bis-électrophile comme le 1 ,2-dibromopropane suivie d'une déprotection, d'obtenir aisément la synthèse du cyclam comme décrit par G. Hervé, H. Bernard, N. Le Bris, J.-J. Yaouanc, H. Handel et L. Toupet dans Tetrahedron Letters, 1981 , 22, 6861.
La présente invention a également pour objet la préparation d'un nouveau composé de formule générale (III) suivante :
Figure imgf000005_0001
(III)
Ce composé (III) est obtenu sous forme d'un mélange des stéréoisomères cis et trans dans des proportions variables avec les conditions de la réaction, notamment la température et le temps de réaction (Exemple I). Les composés de départ sont le glyoxal en solution aqueuse ou encore son hydrate et l'éthylènediamine, qui dans un premier temps permettent d'obtenir le composé suivant :
Figure imgf000005_0002
(II)
Ce composé (II) est mis à réagir, de préférence en excès, sur un ester acrylique (notamment l'acrylate de méthyle ou d'éthyle), à une température de préférence située vers +10°C, dans un solvant comme le méthanol, conduisant à la formation du dérivé de formule (III), par addition nucléophile d'un des azotes sur l'ester et une réaction de Michael de l'azote contigu sur le carbone éthylénique en position 4. La réaction du composé (III) conduit facilement et de manière surprenante au composé (IV) par simple réduction par le borohydrure de sodium dans l'eau ou un alcool (Exemple II).
Exemple I : Préparation du composé (III) :
1g de (II) est dissous dans 100 mL de méthanol puis refroidi à +10°C. On ajoute VT. équivalent d'acrylate de méthyle (306 mg) et on laisse réagir 3 -jours. Le méthanol est ensuite évaporé à sec puis on reprend le résidu dans CH2Cl2. Après filtration, le filtrat est évaporé à sec. On obtient 0,550 g de (III) qui peut être utilisé tel quel pour la suite, ou encore recristallisé dans CH3CN (rendement 70%). Les données de l'analyse spectrale et celles de l'analyse élémentaire sont compatibles avec la structure proposée.
Exemple 2 : Préparation du composé (IV)
1g de (III) est dissous dans 100 mL d'eau. On ajoute 10 équivalents de NaBH4 (1 ,9 g) puis on laisse réagir 12 heures. Le solvant est ensuite évaporé, puis on reprend le résidu dans 50 mL de CH2CI2. Après filtration et évaporation du solvant, on obtient 0,604 g du composé (IV), qui peut être utilisé tel quel pour l'étape suivante, ou recristallisé dans un mélange CH2CI2 / THF (rendement 65%). Les données de l'analyse spectrale sont compatibles avec la structure proposée.
Exemple 3 : Préparation du composé (I) :
1 g de (IV) est dissous dans 200 mL d'un mélange éthanol / HC1 1 N (soit pour 200 ml : 50 mL d'HCI 1 N et 150 mL d'éthanol). Le mélange réactionnel est porté à 60°C pendant deux heures puis refroidi. La solution obtenue est concentrée puis on ajoute la quantité d'acide chlorhydrique concentré nécessaire pour précipiter aussi complètement que possible le chlorhydrate de l'aminé (I). Le précipité obtenu est filtré puis séché, et l'on obtient 1 ,2 g de composé (I) sous forme de chlorhydrate. Après passage sur résine échangeuse d'anions Amberlyst A 26, on obtient le composé (I) sous forme de base libre avec 70 % de rendement (0,713 g ).

Claims

REVENDICATIONS
1- Procédé de synthèse d'une tétramine linéaire de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000007_0001
(I)
à partir d'un composé (II) bis-aminal de configuration trans obtenu par réaction du glyoxal ou son hydrate et de l'éthylènediamine,
Figure imgf000007_0002
Composé (II)
caractérisé en ce qu'il comporte :
- une étape de condensation du composé (II) en excès sur un ester acrylique, de préférence l'acrylate de méthyle ou d'éthyle, à une température comprise entre -15°C et +20°C, de préférence +10°C, dans un solvant comme le méthanol, conduisant principalement à la formation du dérivé de formule (III) (mélange d'isomères cis et trans), par addition nucléophile d'un des azotes sur l'ester et une réaction de Michael de l'azote contigu sur le carbone éthylénique en position 4.
Figure imgf000007_0003
(III) - une deuxième étape consistant à faire réagir, le composé (III) obtenu ci-dessus avec le borohydrure de sodium (NaBH4) en solution aqueuse ou alcoolique (le méthanol ou l'éthanol) qui de manière inattendue attaque l'amide et conduit ainsi a la formation du dérivé de formule (IV) sous forme d'un mélange d'isomères cis et trans
Figure imgf000008_0001
(IV)
- et une troisième étape consistant à soumettre le composé (IV) a une hydrolyse acide, de préférence l'acide chlorhydπque en solution dans un mélange eau / ethanol vers 60 °C, ce qui conduit a obtenir la tétramine (I) sous forme de sel, dans ce cas de chlorhydrate, la forme base libre étant isolée après passage sur une résine échangeuse d'anions, ou encore par réaction avec une base
2- Procédé de synthèse d'un nouveau composé de formule générale suivante
Figure imgf000008_0002
(III) à partir du glyoxal en solution aqueuse ou son hydrate et de l'éthylènediamine, permettant d'obtenir le composé (II) de formule suivante :
Figure imgf000009_0001
(II)
consistant à faire réagir par une condensation ce composé (II) de préférence en excès, sur un ester acrylique (notamment l'acrylate de méthyle ou d'éthyle), à une température de préférence située vers +10°C, dans un solvant comme le méthanol conduisant à la formation du dérivé de formule (III), par addition nucléophile d'un des azotes sur l'ester et une réaction de Michael de l'azote contigu sur le carbone éthylénique en position 4.
3- Composé de formule générale (III)
Figure imgf000009_0002
(III) utile pour la synthèse d'une tétramine linéaire de formule générale (I) :
Figure imgf000010_0001
4. Composé de formule générale (III) :
Figure imgf000010_0002
(III)
caractérisé en ce qu'il est obtenu conformément à la revendication 2.
5. Composé de formule générale (I) :
Figure imgf000010_0003
(I)
caractérisé en ce qu'il est obtenu par le procédé selon la revendication 1.
6. Application du composé selon la revendication 5 à la synthèse de dérivés polyazotés cycliques tels que le cyclam.
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