FR2811985A1 - Procede de synthese de la n1, n3-bis(2-aminoethyl)propane- 1,3-diamine, intermediaires de synthese, produits ainsi obtenus et leur application a la synthese de cyclam - Google Patents
Procede de synthese de la n1, n3-bis(2-aminoethyl)propane- 1,3-diamine, intermediaires de synthese, produits ainsi obtenus et leur application a la synthese de cyclam Download PDFInfo
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Abstract
L'invention a pour objet un proc ed e de synthèse d'un d eriv e polyazot e lin eaire à savoir la N1 , N3 -bis (2-amino ethyl) propane-1, 3-diamine, de formule g en erale (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) faisant intervenir comme interm ediaires de synthèse les compos es (CF DESSIN DANS BOPI) et (CF DESSIN DANS BOPI) Elle concerne egalement les produits ainsi obtenus et leur application à la synthèse de d eriv es polyazot es cycliques tels que le cyclam.
Description
La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse d'un dérivé
polyazoté linéaire a savoir la N,N3-bis(2-aminoethyl)propane-1,3-diamine de formule générale (I) H tt
-. N --- N j,--Y..
H2N
H2N NH2
(I) Cette tétramine linéaire (I) sert notamment de compose de base pour la préparation de dérivés polyazotes cycliques tel que le cyclam Il s'avere que ce compose (I) n'est obtenu a l'heure actuelle qu'avec de tres faibles rendements et de manière coûteuse du fait notamment de la nature des produits utilisés et des voies de synthèse mises en oeuvre A ce titre, le but de la présente invention est de proposer un procédé d'obtention de ce compose (I) qui permette de remédier tout ou en partie aux inconvénients
mentionnés ci-dessus.
Plus particulièrement, elle se propose de synthétiser cette tétramine à partir de produits de bases peu coûteux et par des réactions faciles a mettre en oeuvre, a partir d'un composé (Il), un bis-aminal obtenu par réaction du glyoxal et de l'éthylénediamine
H H
NH2 0N N
2 +
NH2 O N N
H H
Composé (Il) A titre indicatif, ce produit de base est avantageusement obtenu par une méthode proposée par B. Fuchs et A Ellencwelg, Recueil, Journal of Royal Netherlands Chem
Soc. 1979, 326.
La réaction du glyoxal avec l'éthylenediamine permet ainsi d'obtenir le composé bis-aminal représente ci-dessus de configuration trans, cette méthode s'avère être une réaction simple, le compose précipitant pendant la réaction; les réactifs étant en outre des composés industriels de base La présente invention, a pour objet un procédé de synthèse de la tétramine linéaire de formule générale (I) suivante
H H (I)
H2N NNNH2
-2 2811985
caractérinse en ce qu'il comporte - une étape de condensation du composé (Il) en excès sur un ester acrylique, de preference l'acrylate de méthyle ou d'ethyle, a une température comprise entre -15 C et +20 C le preference +10 C conduisant prncipalement a la formawvr' du derive de formule 111) meàange d'isomeres cis et trans). par addition nucleophn e c Lnr des azotes sur lester et une réaction de Michael de l'azote contigu sur le carbone éthylénique en position 4 (Exemple I) i -0
N N
N N
H H
(III) - une deuxième étape consistant a faire réagir, le compose (111) obtenu ci-dessus avec le borohydrure de sodium (NaBH4) en solution aqueuse ou alcoolique (le méthanol ou l'éthanol) qui de manière inattendue attaque l'amide et conduit ainsl à la formation du dérivé de formule (IV) sous forme d'un mélange d'isoméres cis et trans (Exemple II)
N N
N N
H H
(IV) - et une troisième étape consistant à soumettre le composé (IV) à une hydrolyse acide, de préférence l'acide chlorhydrique en solution dans un mélange eau / éthanol,
3 2811985
vers 60 C, ce qui conduit a obtenir la tétramine (I) sous forme de sel, dans ce cas de chlorhydrate. La forme base libre, est isolée après passage sur une résine échangeuse d'anions, ou encore par réaction avec une base (Exemple III) De plus, à partir de ce composé de base (I) obtenu de manière tres simple et peu coûteuse. ii est possible par une reaction de protection avec la butanedione puis une cyclîsation avec un biselectrophile comme le 1,2-dlbromopropane suivie d'une déprotection, d'obtenir aisément la synthèse du cyclam comme decnrit par G Hervé, H Bernard, N Le Bris, J-J Yaouanc. H Handel et L Toupet dans Tetrahedron Letters,
1981, 22, 6861
La présente invention a egalement pour objet la préparation d'un nouveau composé de formule générale (111) suivante
N N
N N
H H
(111) Ce composé (111) est obtenu sous forme d'un mélange des stéréoisomeres cis et trans dans des proportions variables avec les conditions de la réaction notamment la température et le temps de réaction (Exemple I) Les composés de départ sont le glyoxal en solution aqueuse ou encore son hydrate et l'éethylènediamine, qui dans un premier temps permettent d'obtenir le compose suivant
H H
N NN
N N
H H
(Il) Ce composé (Il) est mis à réagir, de préférence en exces, sur un ester acrylique (notamment l'acrylate de méthyle ou d'éthyle), a une température de préférence située vers +10 C, dans un solvant comme le méthanol, conduisant à la formation du dérivé de formule (111), par addition nucléophile d'un des azotes sur l'ester et une réaction de
4 2811985
Michael de l'azote contigu sur le carbone éthylénique en position 4 La réaction du compose (111) conduit facilement et de manière surprenante au compose (IV) par simple réduction par le borohydrure de sodium dans l'eau ou un alcool (Exemple 11) Exemple I Préparation du composé (111). lg de (Il) est dissous dans 100 mL de methanol puis refroidi a +10 C On ajoute /, équivalent d acrylate de méthyle (306 mg) et on laisse réagir 3 jours Le methanol est ensuite evapore a sec puis on reprend le résidu dans CH2CI2 Apres filtration, le filtrat est évaporé a sec On obtient 0,550 g de (Ill) qui peut être utilise tel quel pour la suite. ou encore recnrstallîse dans CH3CN (rendement 70%). Les données de J'analyse spectrale et celles de l'analyse élémentaire sont compatibles avec la structure proposee Exemple 2 Préparation du composé (IV) lg de (111) est dissous dans 100 mL d'eau. On ajoute 10 équivalents de NaBH4 (1,9 g) puis on laisse réagir 12 heures. Le solvant est ensuite évapore, puis on reprend le résidu dans 50 mL de CH2CI2 Après filtration et évaporation du solvant, on obtient 0,604 g du compose (IV), qui peut être utilisé tel quel pour l'étape suivante, ou recristallhsé dans un mélange CH2CI2 / THF (rendement 65%) Les données de l'analyse spectrale sont compatibles avec la structure proposée
Exemple 3 Préparation du composé (I).
lg de (IV) est dissous dans 200 mL d'un mélange ethanol / HCI 1 N (soit pour 200 ml 50 mL d'HCI 1N et 150 mL d'éthanol). Le mélange réactionnel est porté a 60 C pendant deux heures puis refroidi La solution obtenue est concentrée puis on ajoute la quantité d'acide chlorhydrique concentré nécessaire pour précipiter aussi complètement que possible le chlorhydrate de l'amine (I). Le précipité obtenu est filtré puis séché, et l'on obtient 1,2 g de composé (I) sous forme de chlorhydrate Après passage sur résine échangeuse d'anions Amberlyst A 26 on obtient le compose (I) sous forme de base libre avec 70 % de rendement (0,713 g)
Claims (2)
1- Procédé de synthèse d'une tétramine linéaire de formule générale (I) suivante
H H
N N
H2N NH2
(I) à partir d'un composé (Il) b;s-aminal de configuration trans obtenu par réaction du glyoxal ou son hydrate et de l'éthylènediamine,
H H
NH2 0 N N
INH2 O N N
H H
Compose (Il) caractérise en ce qu'il comporte - une étape de condensation du composé (Il) en excès sur un ester acrylique, de préférence l'acrylate de méthyle ou d'ethyle, à une température comprise entre -15 C et +20 C, de préférence +10 C dans un solvant comme le methanol, conduisant principalement à la formation du dérivé de formule (111) (mélange d'isomeres cis et trans), par addition nucléophile d'un des azotes sur l'ester et une réaction de Michael de l'azote contigu sur le carbone éthylénique en position 4 o
N N
N N
H H
6 2811985
- une deuxeième etape consistant a faire réagir le compose 111 obtenu c dessus avec le borohydrure de sodium (NaBH4) en solution aqueuse ou alcool que le méthanol ou l'ethanol) qui de manière inattendue attaque l'amide et conduit ainsi a la formation du dérivé de formule (IV) sous forme d'un mélange d'isomères cis et trans
-N N
N N
H H
(IV)
- et une troisième étape consistant a soumettre le composé (IV) a une hnydrolyse acide, de préférence l'acide chlorhydrique en solution dans un mélange eau / ethanol vers 60 'C, ce qui conduit à obtenir la tétramine (I) sous forme de sel, dans ce cas de chlorhydrate, la forme base libre étant isolée après passage sur une résine echangeuse
d'anions, ou encore par réaction avec une base.
2- Procedé de synthèse d'un nouveau compose de formule générale suivante o
N N
N N
H H
(Ill) i 2811985 à partir du glyoxal en solution aqueuse ou son hydrate et de lIéthylènediamine permettant d'obtenir le compose (Il) de formule suivante
H H
N, N
N N
H H
(Il) consistant à faire réagir par une condensation ce composé (Il) de préférence en excès, sur un ester acrylique (notamment l'acrylate de méthyle ou d'ethyle), à une température de préférence située vers +10 C, dans un solvant comme le méthanol conduisant a la formation du dérivé de formule (111), par addition nucleophile d'un des azotes sur l'ester et une réaction de Michael de l'azote contigu sur le carbone éthylénique en position 4 3- Compose de formule générale (111)
N- N
N N
H H
(Ill)
8 2811985
utile pour la synthese d'une tetramine linéaire de formule générale (I)
H H
NH. N- N.,
4 Compose de formule générale (111) o
N N
N N
H H
(111) caractérensé en ce qu'il est obtenu conformément à la revendication 2 Compose de formule générale (I)
H H
H2N \ N NNH2
(I) caractérinsé en ce qu'il est obtenu par le procéde selon la revendication 1 6 Application du composé selon la revendication 5 a la synthèse de dérivés polyazotés cycliques tels que le cyclam
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| HERVE G ET AL: "A new route to cyclen, cyclam and homocyclen", TETRAHEDRON LETTERS,NL,ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, vol. 39, no. 38, 17 September 1998 (1998-09-17), pages 6861 - 6864, XP004132624, ISSN: 0040-4039 * |
| ISRAEL, M; MODEST E J, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY., vol. 14, 1971, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON., US, pages 1042 - 47, ISSN: 0022-2623 * |
| PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 010, no. 310 (C - 379) 22 October 1986 (1986-10-22) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2001276449A1 (en) | 2002-01-30 |
| WO2002006209A1 (fr) | 2002-01-24 |
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