[go: up one dir, main page]

WO2017119700A1 - 융합 페닐 환이 포함된 c-글루코시드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

융합 페닐 환이 포함된 c-글루코시드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2017119700A1
WO2017119700A1 PCT/KR2017/000065 KR2017000065W WO2017119700A1 WO 2017119700 A1 WO2017119700 A1 WO 2017119700A1 KR 2017000065 W KR2017000065 W KR 2017000065W WO 2017119700 A1 WO2017119700 A1 WO 2017119700A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
tetrahydro
pyran
triol
hydroxymethyl
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2017/000065
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
남준우
김종엽
김경훈
이정미
김지윤
박지선
김요셉
박윤선
김정민
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jeil Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jeil Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to AU2017205545A priority Critical patent/AU2017205545B2/en
Priority to TR2018/10664A priority patent/TR201810664T1/tr
Priority to MYPI2018001160A priority patent/MY194941A/en
Priority to JP2018554299A priority patent/JP6667008B2/ja
Priority to BR112018013408-2A priority patent/BR112018013408B1/pt
Priority to MX2018008153A priority patent/MX381611B/es
Priority to EP17736073.2A priority patent/EP3404033B1/en
Priority to CN201780013305.8A priority patent/CN108699098B/zh
Priority to US16/067,707 priority patent/US10752604B2/en
Priority to DK17736073.2T priority patent/DK3404033T3/da
Priority to RU2018127488A priority patent/RU2739024C2/ru
Priority to ES17736073T priority patent/ES2827795T3/es
Application filed by Jeil Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jeil Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CA3010323A priority patent/CA3010323C/en
Priority to UAA201808268A priority patent/UA122083C2/uk
Priority to NZ74398717A priority patent/NZ743987A/en
Publication of WO2017119700A1 publication Critical patent/WO2017119700A1/ko
Priority to IL260379A priority patent/IL260379B/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to ZA2018/04663A priority patent/ZA201804663B/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A41—WEARING APPAREL
    • A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
    • A41D13/00—Professional, industrial or sporting protective garments, e.g. surgeons' gowns or garments protecting against blows or punches
    • A41D13/05—Professional, industrial or sporting protective garments, e.g. surgeons' gowns or garments protecting against blows or punches protecting only a particular body part
    • A41D13/11—Protective face masks, e.g. for surgical use, or for use in foul atmospheres
    • A41D13/1107—Protective face masks, e.g. for surgical use, or for use in foul atmospheres characterised by their shape
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62B—DEVICES, APPARATUS OR METHODS FOR LIFE-SAVING
    • A62B23/00—Filters for breathing-protection purposes
    • A62B23/02—Filters for breathing-protection purposes for respirators
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D46/00—Filters or filtering processes specially modified for separating dispersed particles from gases or vapours
    • B01D46/0002—Casings; Housings; Frame constructions
    • B01D46/0005—Mounting of filtering elements within casings, housings or frames
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D46/00—Filters or filtering processes specially modified for separating dispersed particles from gases or vapours
    • B01D46/42—Auxiliary equipment or operation thereof
    • B01D46/4227—Manipulating filters or filter elements, e.g. handles or extracting tools
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention provides a C-glucoside derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof containing a fused phenyl ring, a method for preparing the same, a pharmaceutical composition comprising the same, uses thereof, and sodium-glucose cotransporter 1 (SGLT1) and sodium using the same. It relates to a double inhibition method of glucose cotransporter 2 (SGLT2).
  • Diabetes mellitus is a disease in which peripheral and autonomic nerves, which are caused by an increase in blood glucose due to insulin secretion or decreased function, and complications such as diseases of the eyes, feet and kidneys, and vascular diseases.
  • Type 1 Diabetes is commonly known in two forms, type 1 and type 2.
  • Type 1 is a congenital factor that occurs frequently in children and occurs when the pancreas that secretes insulin fails to function. It should be correct, and diet and periodic tests should keep blood sugar at an appropriate level.
  • Type 2 occurs mainly in adults, with 285 million diabetics around the world who do not respond to insulin due to decreased insulin secretion or increased insulin resistance due to lifestyle and environmental factors such as eating habits, lack of exercise, and obesity. Accounting for 90-95% of the total. Patients with type 2 diabetes can control their blood sugar by losing weight, eating healthy foods, and exercising.However, due to the nature of the progressive disease, the symptoms gradually worsen and require insulin injections. The main symptoms include polyuria, thirst, and lethargy. , Edible hyperactivity, weight loss, etc.
  • Drugs used to treat diabetes are largely insulin and oral hypoglycemic agents, type 1 diabetes is injected insulin, type 2 diabetes is used alone or in combination with oral hypoglycemic agents.
  • Current oral hypoglycemic agents include sulfonylureas and meglitinide drugs that promote insulin secretion, biguanides (methformin) and chiazolidinediones (PPAR- ⁇ ) drugs that improve insulin sensitivity, and carbohydrate digestion Alphaglucosidase inhibitor drugs, incretin-based agents DPP-4 inhibitors, and SGLT2 inhibitors that prevent glucose reuptake.
  • SGLT Sodium-glucose co-transporter
  • SGLT1 is mainly expressed in the intestines and kidneys
  • SGLT2 is mainly expressed in the kidneys.
  • SGLT1 has a high glucose affinity but low transport capacity
  • SGLT2 has a low glucose affinity and high transport capacity.
  • 99% of the glucose filtered by the glomeruli of the kidneys is reabsorbed and only 1% or less of glucose is excreted in the urine, 90% by SGLT2 and 10% by SGLT1.
  • SGLT1 and SGLT2 are high, which increases glucose uptake by SGLT1 in the intestine and glucose resorption by SGLT1 / 2 in the kidney, thereby increasing blood glucose. Therefore, a new glycemic-lowering agent has been developed to normalize blood sugar through SGLT1 / 2 inhibition to restore insulin secretion of the pancreas and to improve insulin resistance in muscle and liver.
  • Florizin was first extracted from apple bark and evaluated as an SGLT inhibitor. It has antidiabetic effect, but has low oral absorption rate, metabolism in the intestine, and gastrointestinal disorders or diarrhea occurred.
  • Tanabe Seiyaku developed T-1095, an oral-absorbed SGLT2 drug, but it was discontinued in phase II and also had similar structures such as serglyflozin and remogliflozin. Development has been discontinued.
  • C-glucoside drugs began to be developed, and in 2004, Bristol-Myers-Squibb began clinical trials of dapagliflozin. Many pharmaceutical companies have begun developing this class of drugs.
  • SGLT1 / 2 double inhibitors could be a novel mechanism for treating diabetes. Sotagliflozin, a SGLT1 / 2 double inhibitor, is currently undergoing phase 3 clinical trials for type 1 diabetes and Phase III clinical trials are being prepared, and Novartis' SGLT1 / 2 dual inhibitor LIK-066 is also undergoing phase II clinical trials.
  • Another object of the present invention is to provide a preparation method thereof.
  • Another object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of SGLT1 / 2-related diseases comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof as a compound of the present invention.
  • Another object of the present invention is to provide a method for the prevention or treatment of SGLT1 / 2 related diseases comprising the administration of a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition of the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X and Y are each independently —CH 2 —, —CH (CH 3 ) —, —C (CH 3 ) 2 —, —C ( ⁇ O) —, —O—, —S— or —NH—;
  • n is an integer from 1 to 3;
  • R 4 is hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, amino, mono- or di- (C 1 -C 4 alkyl) amino;
  • R 5 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl
  • R 6 and R 7 are each independently C 1 -C 4 alkyl or aryl, wherein aryl may be unsubstituted or substituted with C 1 -C 4 alkyl;
  • R 10 is C 1 -C 4 alkyl
  • R 11 is C 1 -C 4 alkyl or aryl; ⁇ Wherein aryl may be unsubstituted or substituted with C 1 -C 4 alkyl ⁇ ;
  • X and Y are each independently -CH 2 -or -O-;
  • n 1 or 2;
  • R 1 to R 3 are each independently hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, -OCF 3 , -SR 5 or aryl, wherein
  • at least one hydrogen of the C1 to C4 alkyl, C2 to C4 alkenyl and C3 to C7 cycloalkyl may be independently unsubstituted or substituted with halogen or hydroxy
  • the hydrogen of the aryl is each independently unsubstituted or Optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 alkyl, hydroxy and C 1 -C 4 alkoxy;
  • substituents selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 alkyl, hydroxy and C 1 -C 4 alkoxy
  • R 5 is C 1 -C 4 alkyl.
  • X and Y are each independently -CH 2 -or -O-;
  • n 1 or 2;
  • R 1 is hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl or C 1 -C 4 alkoxy, wherein one or more hydrogens of said C 1 -C 4 alkyl may each independently be unsubstituted or substituted with halogen;
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, -OCF 3 , -SR 5 or aryl, wherein C 1 One or more hydrogens of ⁇ C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, and C 3 -C 7 cycloalkyl may be independently unsubstituted or substituted with halogen, and the hydrogen of the aryl may be independently unsubstituted or halogen, C 1 -C 4 alkyl And it may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1 ⁇ C4 alkoxy ⁇ ; And
  • R 5 is C 1 -C 4 alkyl.
  • halogen examples include fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • alkyl may refer to a linear or branched monovalent hydrocarbon, and examples of alkyl may include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl and butyl.
  • the cycloalkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 3-methylcyclopentyl, 2,3-dimethylcyclopentyl, cyclohexyl, 3-methylcyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, 2,3-dimethyl Cyclohexyl, 3,4,5-trimethylcyclohexyl, 4-tert-butylcyclohexyl, cycloheptyl.
  • the alkoxy may refer to a straight chain, branched chain or a cyclic chain, and may be methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, i-propyloxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-part. Oxy, sec-butoxy.
  • the alkenyl may refer to a linear or branched monovalent hydrocarbon, and examples of the alkenyl group include vinyl, 1-propenyl, i-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3- Butenyl.
  • aryl may refer to monocyclic or polycyclic aryl, and in the case of monocyclic aryl, may include phenyl, biphenyl, terphenyl, and in the case of polycyclic aryl, naphthyl, anthracene, flu Orene, pyrenyl, and the like.
  • the heteroaryl may refer to one or more heteroatoms other than carbon in the aryl.
  • the heterocyclyl may refer to one or more heteroatoms other than carbon in the cycloalkyl.
  • the non-carbon heteroatom may include O, S, and N.
  • said X is -CH 2- .
  • said X is -O-.
  • said Y is -CH 2- .
  • said Y is -O-.
  • said X and Y are -CH 2- .
  • said X and Y are -O-.
  • one of said X and Y is -CH 2 -and the other is -O-.
  • said R 1 is hydrogen
  • R 1 is halogen. More specifically R 1 may be chlorine.
  • R 1 is 1-C 4 alkoxy. More specifically, R 1 is a methoxy group.
  • R 1 is C 1 -C 4 alkyl.
  • the C1-C4 alkyl may be methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl or isopropyl.
  • R 1 is C 3 -C 7 cycloalkyl.
  • the C 3 ⁇ C 7 cycloalkyl may be cyclopentyl.
  • R 4 is hydrogen
  • R 2 is C 1 -C 4 alkyl.
  • the C1-C4 alkyl may be methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl or isopropyl.
  • At least one hydrogen of the C1 to C4 alkyl may be independently unsubstituted or substituted with halogen, and more particularly with fluorine.
  • R 2 is C 2 -C 4 alkenyl.
  • Alkenyl of the C2 ⁇ C4 may be specifically vinyl.
  • R 2 is C 1 -C 4 alkoxy.
  • the C 1 ⁇ C 4 alkoxy may be methoxy, ethoxy, isopropoxy.
  • R 2 is -OCF 3 .
  • R 2 may be halogen. More specifically, it may be fluorine or chlorine.
  • R 2 is -SR 5 , wherein R 5 is C 1 -C 4 alkyl.
  • R 2 is aryl.
  • the aryl may be phenyl.
  • said R 3 is hydrogen
  • R 3 is C 1 -C 4 alkoxy. More specifically, C1 ⁇ C4 alkoxy may be methoxy, ethoxy, isopropoxy.
  • R 3 is C 1 -C 4 alkyl. More specifically, C1-C4 alkyl may be alkyl, methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl or isopropyl.
  • R 3 may be substituted at position 3 of the benzene ring of formula i).
  • R 3 may be substituted at the 2 position of the benzene ring of i) of the benzene ring.
  • the compound represented by Formula 1 may be selected from the group consisting of the following compounds:
  • the compound of formula 1 of the present invention may exist in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • salts are acid addition salts formed with pharmaceutically acceptable free acids.
  • pharmaceutically acceptable salt of the present invention is any concentration of the compound which is relatively nontoxic to the patient and has a harmless effective action, in which the side effects caused by the salt do not degrade the beneficial efficacy of the compound represented by the formula (1). It means all organic or inorganic acid addition salts.
  • Acid addition salts are prepared by conventional methods, for example by dissolving a compound in an excess of aqueous acid solution and precipitating the salt using a water miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile. Equivalent molar amounts of the compound and acid or alcohol (eg, glycol monomethyl ether) in water can be heated and the mixture can then be evaporated to dryness or the precipitated salts can be suction filtered.
  • a water miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile.
  • Equivalent molar amounts of the compound and acid or alcohol (eg, glycol monomethyl ether) in water can be heated and the mixture can then be evaporated to dryness or the precipitated salts can be suction filtered.
  • an organic acid and an inorganic acid may be used as the free acid, and hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid or tartaric acid may be used as the inorganic acid, and methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and maleic acid may be used as the organic acid.
  • maleic acid succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid (gluconic acid), galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanic acid, or hydroiodic acid may be used. . However, it is not limited to these.
  • Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • Alkali metal salts or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving a compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and then evaporating and drying the filtrate.
  • the metal salt it is particularly suitable to prepare sodium, potassium, or calcium salt, but is not limited thereto.
  • Corresponding silver salts can also be obtained by reacting an alkali or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (eg silver nitrate).
  • Pharmaceutically acceptable salts of the present invention include salts of acidic or basic groups which may be present in the compounds of Formula 1 unless otherwise indicated.
  • pharmaceutically acceptable salts may include sodium, calcium and potassium salts of the hydroxy group
  • other pharmaceutically acceptable salts of the amino group include hydrobromide, sulfate, hydrogen sulphate, phosphate, hydrogen phosphate , Dihydrogen phosphate, acetate, succinate, citrate, tartrate, lactate, mandelate, methanesulfonate (mesylate) and p-toluenesulfonate (tosylate) salts, and the like. It can be prepared through the method.
  • the present invention provides a C-glucoside derivative compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof containing the fused phenyl ring represented by the formula (1).
  • X, Y, m, R 1 , R 2 and R 3 are as defined herein and P is trimethylsilyl or benzyl.
  • the compound of formula IV when P is trimethylsilyl, the compound of formula IV may be deprotected to yield a compound of formula V, and the compound of formula V may be reduced to yield a compound of formula I :
  • X, Y, m, R 1 , R 2 and R 3 are as defined herein.
  • X, Y, m, R 1 , R 2 , R 3 and P are as defined herein.
  • the lithium-halogen exchange reaction of brominated compound III is carried out, followed by reaction with persilylated gluconolactone compound II-1 to prepare a lactol mixture IV-1.
  • Conversion to desilylated O-methyl lactol compound V by treatment with methanesulfonic acid in methanol in situ.
  • the reduction of the anomer methoxy group of lactol compound V is carried out using triethylsilane and boron trifluoride diethyl etherate to produce the corresponding mixture of ⁇ , ⁇ -isomers.
  • the necessary ⁇ -isomer I is degraded by the peracetylated mixture of final compounds or by selective crystallization of preparative HPLC.
  • Lactol Compound IV-2 was prepared using perbenzylated Gluconolactone Compound II-2, which was prepared by triethylsilane and boron trifluoride diethyl etherate, Reduction of the mer hydroxy group is carried out to produce the corresponding mixture of ⁇ , ⁇ -isomers. The necessary ⁇ -isomer VI degrades with selective crystallization. Deprotection of the benzyl group of compound VI using Pd / C in a hydrogen atmosphere affords the desired compound I.
  • composition comprising a C-glucoside derivative compound containing a fused phenyl ring, uses thereof, and methods of treating the same
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating SGLT activity-related diseases containing a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compounds of formula 1 or pharmaceutically acceptable salts thereof of the present invention may exhibit activity inhibiting SGLT1, SGLT2 or both. Therefore, the compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may be usefully used for treating or preventing diabetes.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include one or more pharmaceutically acceptable carriers in addition to the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for administration.
  • Pharmaceutically acceptable carriers may be used in combination with saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol and one or more of these components, if necessary, as antioxidants, buffers And other conventional additives such as bacteriostatic agents can be added.
  • compositions of the present invention may be patches, solutions, pills, capsules, granules, tablets, suppositories, and the like.
  • formulations may be prepared by conventional methods used in the art for formulation or by methods disclosed in Remington's Pharmaceutical Science (Recent Edition), Mack Publishing Company, Easton PA, and formulated into various formulations depending on the individual disease or component. Can be.
  • composition of the present invention can be administered orally or parenterally (eg, applied intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) according to the desired method, and the dosage is based on the weight, age, sex and health of the patient. The range varies depending on the diet, the time of administration, the method of administration, the rate of excretion and the severity of the disease.
  • the daily dosage of the compound represented by Formula 1 of the present invention is about 1 to 1000 mg / kg, preferably 5 to 100 mg / kg, and may be administered once to several times a day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include one or more active ingredients exhibiting the same or similar medicaments in addition to the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a method for preventing or treating a disease associated with SGLT activity comprising the administration of a therapeutically effective amount of a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to an amount of the compound represented by Formula 1 above for the prevention or treatment of diseases related to SGLT activity.
  • the present invention can inhibit the SGLT1, SGLT2 or both by administering a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal including a human.
  • the method of preventing or treating a disease associated with SGLT activity of the present invention includes not only treating the disease itself before the onset of the symptoms, but also inhibiting or avoiding the symptoms thereof by administering the compound represented by Formula 1 above.
  • the prophylactic or therapeutic dose of a particular active ingredient will vary depending on the nature and severity of the disease or condition and the route by which the active ingredient is administered. Dosage and frequency of dose will vary depending on the age, weight and response of the individual patient. Appropriate dosage regimens can be readily selected by those of ordinary skill in the art that naturally consider such factors.
  • the method of preventing or treating SGLT activity-related diseases of the present invention may further include administering a therapeutically effective amount of an additional active agent to help treat the disease together with the compound represented by Formula 1 above.
  • the agent may exhibit a synergistic or auxiliary effect with the compound of Formula 1.
  • the present invention also provides the use of a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease associated with SGLT activity.
  • the compound represented by Formula 1 for the preparation of a medicament may be mixed with an acceptable adjuvant, diluent, carrier and the like, and may be prepared as a complex formulation with other active agents to have a synergistic action of the active ingredients.
  • novel C-glucoside derivatives of the present invention can doublely inhibit SGLT1 and SGLT2, they can be usefully used for the treatment or prevention of diabetes.
  • the title compound (20-1) was obtained by the same method as Step 1 to Step 3 of Example 4 using compound (19-2) obtained in Step 2 of Example 18.
  • the title compound (25-1) was obtained by the same method as Step 1 to Step 3 of Example 4 using compound (24-3) obtained in Step 3 of Example 24.
  • N-methylmorpholine N-oxide (3.51 g, 30.0 mmol) and OsO 4 (1.3 mL) in a solution of compound (30-3) (2.06 g, 10.0 mmol) in THF / water (24 mL / 8 mL) under nitrogen atmosphere. , 0.200 mmol, 4 wt% in H 2 O) was added.
  • the reaction mixture was stirred at rt for 8 h, then the reaction was saturated with Na 2 S 2 O 3
  • the reaction was terminated with an aqueous solution, and the mixture was extracted with EtOAc.
  • the organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to afford the crude intermediate which was used without further purification.
  • N-methylmorpholine N-oxide (1.55 g, 13.2 mmol) and OsO 4 (22.4 mg) in a solution of compound (35-3) (2.00 g, 8.82 mmol) in acetone / water (30 mL / 3 mL) under nitrogen atmosphere. , 0.09 mmol) was added.
  • the reaction mixture was stirred at rt for 8 h, then the reaction was saturated with Na 2 S 2 O 3
  • the reaction was terminated with an aqueous solution, and the mixture was extracted with EtAOc.
  • the organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to afford the crude intermediate which was used without further purification.
  • the title compound (36-1) was obtained by the same method as Step 1 to Step 8 of Example 30 using 3-hydroxy-4-methylbenzoic acid (TCI reagent).
  • the title compound (39-1) was obtained by the same method as Step 1 to Step 3 of Example 4 using compound (38-6) obtained in Step 6 of Example 38.
  • the title compound (40-1) was obtained by the same method as Step 1 to Step 7 of Example 38 using 3-hydroxy-4-methylbenzoic acid (TCI reagent).
  • the target compound was obtained in the same manner as in the step 1 to the step 7 of Example 41.
  • Example 61 In the same manner as in Example 61, the target compounds of Examples 62 and 63 were obtained.
  • Amplification of the human SGLT1 (hSGLT1) and human SGLT2 (hSGLT2) genes from the human marathon-ready cDNA library (Clontech) by PCR method binds the amplified base sequence to the mammalian expression vector pcDNA 3.1 (+) vector.
  • the recombinant expression vectors pcDNA3.1 (+) / hSGLT1 and pcDNA3.1 (+) / hSGLT2 were prepared.
  • the recombinant expression vector thus prepared was transformed into Chinese Hamster Ovarian cells, and then cloned stably transformed clones using resistance to G418, a selective marker included in the vector, using colony picking method. Screened. Selected clones were selected to express hSGLT1 and hSGLT2 based on their activity in 14 C- ⁇ -methyl-D-glucopyranoside ( 14 C-AMG) transport assay.
  • cells expressing hSGLT1 and hSGLT2 were cultured in 96-well culture plates with 1 ⁇ 10 5 cells per sphere in RPMI 1640 medium containing 10% fetal bovine serum. After 1 day of incubation, cells were treated with 37 ° C./5% CO 2 conditions in pretreatment buffer (10 mM HEPES, 5 mM Tris, 140 mM choline chloride, 2 mM KCl, 1 mM CaCl 2 , and 1 mM MgCl 2 , pH 7.4). Incubated for 10 minutes at.
  • pretreatment buffer (10 mM HEPES, 5 mM Tris, 140 mM choline chloride, 2 mM KCl, 1 mM CaCl 2 , and 1 mM MgCl 2 , pH 7.4
  • the cells were then taken up in absorption buffer (10 mM HEPES, 5 mM Tris, 140 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM CaCl 2 ) containing 14C-AMG (8 ⁇ M) and the compound or dimethylsulfoxide (DMSO) vehicle of the invention. , 1 mM MgCl 2 , and 1 mM AMG, pH 7.4) were incubated at 37 ° C./5% CO 2 for 2 hours. After incubation, the cells were washed twice with wash buffer (prep buffer containing 10 mM AMG at room temperature) and then radioactivity was measured using a liquid scintillation counter.
  • absorption buffer (10 mM HEPES, 5 mM Tris, 140 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM CaCl 2 ) containing 14C-AMG (8 ⁇ M) and the compound or dimethylsulfoxide (DMSO) vehicle of the invention.
  • DMSO
  • IC 50 of each compound was determined by nonlinear regression analysis using SigmaPlot (Analytical Biochemistry 429: 70-75, Molecular and Cellular Biochemistry 280: 91-98, 2005). SGLT1 / 2 in-vitro assay results are shown in Table 1 below.
  • the compound of the present invention is a urine glucose (mg / 24h )) Was increased and blood glucose level (mg / dl) was decreased.
  • the compounds of the present invention are expected to be useful for the treatment or prevention of diabetes.
  • the compounds of the present invention are expected to be useful for the treatment or prevention of diabetes.
  • the compounds of the present invention are expected to be useful for the treatment or prevention of diabetes.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Textile Engineering (AREA)
  • Business, Economics & Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 융합 페닐 환이 포함된 C-글루코시드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약학적 조성물, 이의 용도 및 이를 이용한 SGLT1 및 SGLT2의 이중 억제 방법에 관한 것이다. 본 발명의 신규 화합물은 SGLT1 및 SGLT2의 이중 억제 활성이 있으므로 당뇨병 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

융합 페닐 환이 포함된 C-글루코시드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
본 발명은 융합 페닐 환이 포함된 C-글루코시드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약학적 조성물, 이의 용도 및 이를 이용한 나트륨-포도당 공동수송체 1(SGLT1) 및 나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT2)의 이중 억제 방법에 관한 것이다.
당뇨병은 인슐린의 분비나 기능 저하에 의해 혈당이 증가하여 나타나는 말초신경과 자율신경의 이상, 눈, 발, 신장의 병증이나 혈관계 질환 등의 합병증이 나타나는 질병이다.
당뇨병은 일반적으로 제1형 및 제2형의 두 가지 형태가 알려져 있는데, 제1형은 주로 선천적인 요인으로 소아에서 많이 발병하며 인슐린을 분비하는 췌장이 제 기능을 하지 못해 발생하여 평생 인슐린 주사를 맞아야 하고 식이요법과 주기적인 검사를 통해 혈당을 적절한 수준으로 유지해야 한다. 제2형은 주로 성인에서 발병되며 식습관, 운동부족, 비만 등 생활습관과 환경적 요인으로 인슐린 분비가 저하되거나 인슐린 저항성이 커져서 세포가 인슐린에 반응하지 않는 상태로 전 세계 2억8500만 명의 당뇨병 환자 중 90 내지 95 %를 차지하고 있다. 제2형 당뇨병 환자는 체중감량, 건강식 섭취, 운동을 통해 혈당 조절이 가능하나, 진행성 질환의 특성상 점차 증상이 악화되어 결국 인슐린 주사를 맞아야 하며 주요 증상으로는 높은 혈당에 기인한 다뇨, 갈증, 무기력증, 식용항진, 체중감소 등이 나타난다.
당뇨병 치료제로 쓰이는 약물은 크게 인슐린과 경구용 혈당강하제가 있는데, 제1형 당뇨병의 경우 인슐린을 주사하며, 제2형 당뇨병은 경구용 혈당강하제를 단독 혹은 인슐린과 병용하게 된다. 현재 사용되는 경구용 혈당강하제로는 인슐린 분비를 촉진하는 설포닐우레아와 메글리티나이드 약물, 인슐린 감수성을 개선하는 비구아나이드(메트포르민)와 치아졸리딘다이온(PPAR-γ) 약물, 탄수화물 소화를 억제하는 알파글루코시다제 저해제 약물, 인크레틴 기반 제제인 DPP-4 저해제, 포도당 재흡수를 막는 SGLT2 저해제 등이 있다. 이러한 경구용 혈당강하제의 처방에도 불구하고 많은 환자들이 당화혈색소를 목표수치 이하로 감소시키는 것이 어려운데, 혈관위험 인자의 조절을 위한 당뇨병 환자의 연구에서는 참가자의 37 %만이 당화혈색소 7.0% 미만의 수준을 달성할 수 있었다 (Saydah, S.H. et. al., J. Am. Med. Assoc. 2004, 291, 335-342). 또한 기존의 경구용 혈당강하제는 제한적인 약효지속성과 함께 위장장애, 저혈당, 체중증가, 젖산산증, 부종, 심장독성, 간독성과 같은 부작용이 나타난다. 그러므로 경구용 혈당강하제 분야에 여전히 의학적 요구가 남아 있는데, 효능과 약효지속성이 우수하면서 안전하고 내약성이 좋으며 특히 저혈당을 유발하지 않는 새로운 기전의 속효성 치료제의 개발이 절실하다. 그래서 새로운 기전의 경구투여제로 인슐린과 무관하고 체중을 감소시킬 수 있으면서 적절한 효능을 갖는 SGLT2 저해제 개발이 각광받고 있다.
나트륨-포도당 공동수송체(SGLT)는 우리 몸에서 포도당 흡수를 담당하는 수송체로 6종류의 아형이 있으며 신체의 여러 부위에서 발현되는데, SGLT1은 장과 신장에서, SGLT2는 신장에서 주로 발현된다. 또한, SGLT1은 포도당 친화도가 높지만 수송능력은 낮은 편이고, SGLT2는 반대로 포도당 친화도가 낮고 수송능력은 높다. 건강한 사람은 신장의 사구체에서 걸러진 포도당의 99 %가 재흡수되어 1 % 이하의 포도당만 소변으로 배출되는데, SGLT2에 의해 90 %, SGLT1에 의해 10 %의 비율로 재흡수된다. 그러나, 제2형 당뇨병 환자의 경우 SGLT1과 SGLT2의 발현 정도가 높아서 장에서의 SGLT1에 의한 포도당 흡수와 신장에서의 SGLT1/2에 의한 포도당 재흡수가 증가하여 혈당을 높이는 요인이 되고 있다. 따라서, SGLT1/2 억제를 통해 혈당을 정상화시켜서 췌장의 인슐린 분비를 회복시키고 근육과 간에서 인슐린 저항성을 개선시키는 새로운 작용기전의 혈당강하제가 개발되고 있다.
플로리진은 사과나무껍질에서 추출하여 최초로 SGLT 저해제로 평가된 물질인데, 항당뇨 효능은 있으나 경구흡수율이 낮고 장관에서 대사되어 위장장애나 설사가 발생하여 약물로 개발되지 못하였다. 또한, 1990년대에 타나베 세이야쿠에서 경구흡수가 되는 SGLT2 약물인 T-1095를 개발하였으나 임상2상에서 중단되었고 이와 유사한 구조를 갖는 O-글루코시드인 세르글리플로진이나 레모글리플로진 역시 임상2상에서 개발이 중단되었다. O-글루코시드 약물이 갖는 약점인 β-글루코시다제에 의한 대사를 피하고자 C-글루코시드 약물이 개발되기 시작하였고, 2004년 브리스톨-마이어스-스퀴브가 다파글리플로진의 임상시험을 개시하면서 많은 제약회사들이 이 계열의 약물개발에 착수하였다. 이후 다파글리플로진이 2012년에 처음 유럽에서 시판허가를 받은 후 카나글리플로진(존슨 앤드 존슨, 미츠비시 타나베)이 2013년 미국에서 첫 시판허가를 받았고, 이어서 다파글리플로진과 엠파글리플로진(베링거-잉겔하임)이 미국에서, 이프라글리플로진(아스텔라스), 루세오글리플로진(타이쇼), 토포글리플로진(츄가이)이 각각 일본에서 시판허가를 받았다. 한편, SGLT1은 소장에서의 포도당과 갈락토스의 흡수 및 신장에서의 포도당 재흡수에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다 (Levin, R. J., Am. J. Clin. Nutr. 1994, 59(3), 690S-698S). 이에 따르면 SGLT1의 저해에 의해 소장에서 포도당의 흡수가 억제되고 신장에서 포도당의 재흡수를 억제됨으로써 혈당 조절에 효능을 나타낼 것으로 생각할 수 있다. 그러므로, SGLT1/2 이중 저해제는 당뇨병을 치료하기 위한 신규 기전이 될 수 있는데, 현재 SGLT1/2 이중 저해제인 소타글리플로진이 제1형 당뇨병에 대한 임상3상을 진행 중이고 제2형 당뇨병에 대한 임상3상을 준비 중이며, 노바티스의 SGLT1/2 이중 저해제인 LIK-066도 임상2상이 진행되고 있다.
본 발명의 목적은 SGLT1/2 이중 저해 활성을 나타내는 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 화합물 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 SGLT1/2 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 SGLT1/2 관련 질환에 대한 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 약학적 조성물의 치료학적으로 유효량의 투여를 포함하는 SGLT1/2 관련 질환의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명자들이 연구노력한 결과, 새롭게 합성한 융합 페닐 환이 포함된 C-글루코시드 유도체들이 SGLT1/2 이중 억제 활성을 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
융합 페닐 환이 포함된 C-글루코시드 유도체 화합물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2017000065-appb-I000001
상기 화학식 1에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -C(=O)-, -O-, -S- 또는 -NH- 이고;
m 은 1 내지 3의 정수이고;
R1 내지 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C4알킬, C2~C4알케닐, C2~C4알키닐, C3~C7사이클로알킬, -C(=0)R4, 시아노, 하이드록시, C1~C4알콕시, -OCF3, -SR5, -S(=O)R6, -S(=O)2R7, 니트로, -NR8R9, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고 {여기서, 상기 C1~C4알킬, C2~C4알케닐, C2~C4알키닐 및 C3~C7사이클로알킬의 1 이상의 수소는 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1 이상의 수소는 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐, C1~C4알킬, 하이드록시, C1~C4알콕시, 시아노, 니트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있음};
R4는 하이드록시, C1~C4알콕시, 아미노, 모노- 또는 다이-(C1~C4알킬)아미노이고;
R5은 수소 또는 C1~C4알킬이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1~C4알킬 또는 아릴이고 {여기서 아릴은 비치환되거나 C1~C4알킬로 치환될 수 있음};
R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, C1~C4알킬, -C(=O)R10 또는 -S(=0)2R11 이고;
R10은 C1~C4알킬이고; 그리고
R11은 C1~C4알킬 또는 아릴이며; {여기서 아릴은 비치환되거나 C1~C4알킬로 치환될 수 있음};
단, m이 1인 경우, R1은 할로겐, C1~C4알킬, C2~C4알케닐, C2~C4알키닐, C3~C7사이클로알킬, -C(=0)R4, 시아노, 하이드록시, C1~C4알콕시, -OCF3, -SR5, -S(=O)R6, -S(=O)2R7, 니트로, -NR8R9, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면,
X 및 Y는 각각 독립적으로 -CH2- 또는 -O- 이고;
m은 1 또는 2 이고;
R1 내지 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C4알킬, C2~C4알케닐, C3~C7사이클로알킬, 하이드록시, C1~C4알콕시, -OCF3, -SR5 또는 아릴이고 {여기서, 상기 C1~C4알킬, C2~C4알케닐 및 C3~C7사이클로알킬의 1 이상의 수소는 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐 또는 하이드록시로 치환될 수 있고, 상기 아릴의 수소는 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐, C1~C4알킬, 하이드록시 및 C1~C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있음}; 그리고
R5는 C1~C4알킬이다.
본 발명의 다른 실시양태에 따르면,
X 및 Y는 각각 독립적으로 -CH2- 또는 -O- 이고;
m은 1 또는 2 이며;
R1는 수소, 할로겐, C1~C4알킬, C3~C7사이클로알킬 또는 C1~C4알콕시이고 {여기서, 상기 C1~C4알킬의 1 이상의 수소는 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐으로 치환될 수 있음};
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C4알킬, C2~C4알케닐, C3~C7사이클로알킬, C1~C4알콕시, -OCF3, -SR5 또는 아릴이고 {여기서, 상기 C1~C4알킬, C2~C4알케닐 및 C3~C7사이클로알킬의 1 이상의 수소는 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 아릴의 수소는 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐, C1~C4알킬 및 C1~C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있음}; 그리고
R5는 C1~C4알킬이다.
본 발명에서, 할로겐의 예로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드가 있다.
본 발명에서 알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 일가의 탄화수소를 지칭할 수 있으며, 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 및 부틸을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 3-메틸사이클로펜틸, 2,3-디메틸사이클로펜틸, 사이클로헥실, 3-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 2,3-디메틸사이클로헥실, 3,4,5-트리메틸사이클로헥실, 4-tert-부틸사이클로헥실, 사이클로헵틸를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 알콕시는 직쇄, 분지쇄 또는 고리쇄를 지칭할 수 있으며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, i-프로필옥시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 알케닐은 직쇄 또는 분지쇄의 일가의 탄화수소를 지칭할 수 있으며, 알케닐기의 예는 바이닐, 1-프로페닐, i-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐을 포함할 수 있다.
본 발명에서 아릴은 단환식 또는 다환식의 아릴을 지칭할 수 있으며, 단환식 아릴인 경우, 페닐, 바이페닐, 터페닐을 포함할 수 있고, 다환식의 아릴인 경우, 나프틸, 안트라센, 플루오렌, 파이레닐 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 헤테로아릴은 상기 아릴에서 탄소가 아닌 헤테로원자를 1 이상 포함하는 것을 지칭할 수 있다.
본 발명에서 상기 헤테로사이클릴은 상기 사이클로알킬에서 탄소가 아닌 헤테로원자를 1 이상 포함하는 것을 지칭할 수 있다.
본 발명에서 상기 탄소가 아닌 헤테로원자는 O, S, N을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시양태에 따르면, 상기 X는 -CH2-이다
또 다른 실시양태에 따르면, 상기 X는 -O- 이다.
본 발명의 실시양태에 따르면, 상기 Y는 -CH2-이다
또 다른 실시양태에 따르면, 상기 Y는 -O- 이다.
본 발명의 실시양태에 따르면, 상기 X 및 Y는 -CH2-이다
또 다른 실시양태에 따르면, 상기 X 및 Y는 -O- 이다.
본 발명의 실시양태에 따르면, 상기 X 및 Y 중 어느 하나는 -CH2-이고, 다른 하나는 -O-이다.
본 발명의 실시양태에 있어서, 상기 R1은 수소이다.
본 발명의 다른 실시양태에 있어서, R1은 할로겐이다. 더욱 구체적으로 R1은 염소일 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에 있어서, R1은 1~C4알콕시이다. 더욱 구체적으로, 상기 R1은 메톡시기이다.
본 발명의 또 하나의 실시양태에 있어서, 상기 R1은 C1~C4알킬이다. 상기 C1~C4의 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 아이소부틸 또는 아이소프로필일 수 있다.
본 발명의 또 하나의 실시양태에 있어서, 상기 R1은 C3~C7사이클로알킬이다. 상기 C3~C7사이클로알킬은 사이클로펜틸일 수 있다.
본 발명의 실시양태에 있어서, 상기 R4는 수소이다.
본 발명의 실시양태에 있어서, R2는 C1~C4알킬이다. 상기 C1~C4의 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 아이소부틸 또는 아이소프로필일 수 있다. 상기 C1~C4알킬의 1 이상의 수소는 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐으로 치환될 수 있고, 더욱 구체적으로 불소로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 하나의 실시양태에 있어서, R2는 C2~C4알케닐이다. 상기 C2~C4의 알케닐은 구체적으로 바이닐일 수 있다.
본 발명의 또 하나의 실시양태에 있어서, R2는 C1~C4알콕시이다. 상기 C1~C4알콕시는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 일 수 있다.
본 발명의 또 하나의 실시양태에 있어서, R2는 -OCF3이다.
본 발명의 또 하나의 실시양태에 있어서, R2는 할로겐일 수 있다. 더욱 구체적으로 불소 또는 염소일 수 있다.
본 발명의 또 하나의 실시양태에 있어서, R2는 -SR5 이고, 상기 R5는 C1~C4알킬이다.
본 발명의 또 하나의 실시양태에 있어서, R2는 아릴이다. 구체적으로 상기 아릴은 페닐일 수 있다.
본 발명의 실시양태에 있어서, 상기 R3는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 있어서, 상기 R3는 C1~C4알콕시이다. 더욱 구체적으로 C1~C4알콕시는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 있어서, 상기 R3는 C1~C4알킬이다. 더욱 구체적으로 C1~C4알킬은 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 아이소부틸 또는 아이소프로필일 수 있다.
본 발명의 실시양태에 있어서, 상기 R3는 화학식 i)의 벤젠 고리의 3번 위치에 치환될 수 있다.
또 다른 발명의 실시양태에 있어서, R3는 벤젠 고리의 i)의 벤젠 고리의 2번 위치에 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다:
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(7-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-에톡시벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(7-(4-아이소프로폭시벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-7-(4-메틸벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-에틸벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-7-(4-프로필벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(7-(4-아이소프로필벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-7-(4-바이닐벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-7-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-7-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(3,4-다이메톡시벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(2,4-다이메톡시벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-7-(4-(메틸싸이오)벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-플루오로-3-메틸벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-클로로벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-(4-에틸벤질)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(7-(4-메톡시벤질)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(7-(4-(메틸싸이오)벤질)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-에틸벤질)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-에톡시벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-에틸벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(1-메틸-4-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(1-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(1-메틸-4-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(1-메틸-4-(4-(메틸싸이오)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-클로로벤질)-1-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(7-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-에톡시벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-7-(4-(메틸싸이오)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-에틸벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-7-(4-바이닐벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-7-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-(4-메톡시벤질)-7-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-6-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(7-메틸-4-(4-바이닐벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-6-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(8-메톡시-5-(4-메톡시벤질)크로만-7-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(8-메톡시-5-(4-메틸벤질)크로만-7-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-에톡시벤질)-8-메틸크로만-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-에틸-7-(4-메틸벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-에틸-7-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-에톡시벤질)-4-에틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-에틸-7-(4-에틸벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-에틸-7-(4-플루오로벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-클로로벤질)-4-에틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-에틸-7-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-에틸-7-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-아이소프로폭시벤질)-4-에틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-아이소프로필벤질)-4-에틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(바이페닐-3-일메틸)-4-에틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(7-(4-메톡시벤질)-4-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(7-(4-메틸벤질)-4-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-에톡시벤질)-4-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-에틸벤질)-4-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-플루오로벤질)-4-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-부틸-7-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-부틸-7-(4-메틸벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-부틸-7-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-부틸-7-(4-에틸벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-아이소프로필-7-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-아이소프로필-7-(4-메틸벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-사이클로펜틸-7-(4-메틸벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-아이소부틸-7-(4-메틸벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올; 및
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-에틸벤질)-4-아이소부틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기산 또는 무기산 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산 또는 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산 또는 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있다. 다만, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
융합 페닐 환이 포함된 C-글루코시드 유도체 화합물의 제조방법
본 발명은 화학식 1 로 표시되는 융합 페닐 환이 포함된 C-글루코시드 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은,
(S1) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계; 및
(S2) 상기 화학식 IV의 화합물을 탈보호-환원 또는 환원-탈보호시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 II]
Figure PCTKR2017000065-appb-I000002
[화학식 III]
Figure PCTKR2017000065-appb-I000003
[화학식 IV]
Figure PCTKR2017000065-appb-I000004
[화학식 I]
Figure PCTKR2017000065-appb-I000005
상기 식에서,
X, Y, m, R1, R2 및 R3는 본원에 정의된 바와 같고, P는 트라이메틸실릴 또는 벤질이다.
본 발명의 일 실시양태에서, P는 트라이메틸실릴인 경우 상기 화학식 IV의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하고, 상기 화학식 V의 화합물을 환원시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다:
[화학식 V]
Figure PCTKR2017000065-appb-I000006
상기 식에서,
X, Y, m, R1, R2 및 R3는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, P는 벤질인 경우 상기 화학식 IV의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하고, 화학식 VI의 화합물을 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다:
[화학식 VI]
Figure PCTKR2017000065-appb-I000007
상기 식에서,
X, Y, m, R1, R2, R3 및 P는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화학식 1 로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구체적인 제조방법은 반응식 1 및 반응식 2와 같으며, 당업자에게 자명한 수준으로 변형된 제조방법도 이에 포함된다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2017000065-appb-I000008
브롬화된 화합물 III의 리튬-할로겐 교환 반응을 수행하고, 이어서 이를 퍼실릴화된 글루코노락톤 화합물 II-1과 반응시켜 락톨 혼합물 IV-1을 제조한다. 동일 반응계 내에서 메탄올 중에서 메탄설폰산으로 처리함으로써 탈실릴화된 O-메틸 락톨 화합물 V로 전환된다. 트라이에틸실란 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸에테레이트를 사용하여 락톨 화합물 V의 아노머 메톡시기의 환원을 수행하여 α,β-이성질체의 상응하는 혼합물을 생성한다. 필요한 β-이성질체 I은 최종 화합물의 퍼아세틸화된 혼합물 또는 분취용 HPLC의 선택적 결정화로 분해된다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2017000065-appb-I000009
또한, 퍼벤질화된 글루코노락톤 화합물 II-2를 사용하여 락톨 화합물 IV-2를 제조하고, 이를 트라이에틸실란 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸에테레이트를 사용하여 상기 락톨 화합물 IV-2의 아노머 히드록시기의 환원을 수행하여 α,β-이성질체의 상응하는 혼합물을 생성한다. 필요한 β-이성질체 VI는 선택적 결정화로 분해한다. 수소 분위기에서 Pd/C를 사용하여 화합물 VI의 벤질기를 탈보호시켜 목적 화합물 I를 수득한다.
융합 페닐 환이 포함된 C-글루코시드 유도체 화합물을 포함하는 조성물, 이의 용도 및 이를 이용한 치료방법
본 발명은 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 SGLT 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017000065-appb-I000010
상기 화학식 1은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 SGLT1, SGLT2 또는 둘 모두를 억제하는 활성을 나타낼 수 있다. 따라서, 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 당뇨병 치료 또는 예방용으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 화학식 1 로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA 에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 1 로 표시되는 화합물의 일일 투여량은 약 1 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 5 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 상기 약제학적 조성물은 상기 화학식 1 로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1 로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 SGLT 활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 SGLT 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 화학식 1 로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유류에 투여하여 SGLT1, SGLT2 또는 둘 모두를 억제할 수 있다.
본 발명의 SGLT 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 1 로 표시되는 화합물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 SGLT 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 1 의 화합물과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 SGLT 활성 관련 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1 로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1 로 표시되는 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 신규한 C-글루코시드 유도체는 SGLT1 및 SGLT2를 이중으로 저해할 수 있으므로, 당뇨병의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. ( 2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-( 하이드록시메틸 )-6-(7-(4-메톡시벤질)-4- 메틸 -2,3-다이하이드로-1 H -인덴-5-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
단계 1. 에틸 7- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -4- 카르복실레이트 (1- 1)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000011
(1-1)
자일렌(100 mL) 중의 에틸 소르베이트(25.0 mL, 170 mmol, TCI 시약) 및 1-피롤리디노-1-사이클로펜텐(24.8 mL, 170 mmol, TCI 시약) 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후 휘발 용매를 감압 하에 증발시켰다. 혼합물에 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 브라인(brine)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 조질 화합물에 S8(5.45 g, 170 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 250 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후 혼합물을 감압 증류하여 표제 화합물 (1-1)(20.0 g, 97.9 mmol, 58 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
단계 2. 에틸 6- 브로모 -7- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -4- 카르복실레이트 (1-2)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000012
(1-2)
실온에서 AcOH(100 mL) 중의 화합물 (1-1)(20.0 g, 97.9 mmol) 및 진한 HNO3(4.4 mL)의 혼합물에 Br2(6.0 mL, 117 mmol) 및 물(20 mL) 중의 AgNO3(16.6 g, 97.9 mmol)를 적가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 Na2S2O3 용액으로 종료하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1-2)(22.1 g, 78.0 mmol, 80 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.02 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 3. 6- 브로모 -7- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4- 카르복실산 (1- 3)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000013
(1-3)
실온에서 THF/MeOH/물(120 mL/40 mL/40 mL) 중의 화합물 (1-2)(22.1 g, 78.0 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(9.82 g, 234 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 1N-HCl 수용액을 첨가하여 산성화시키면서 교반하고, 조질 생성물을 침전시켰다. 조질 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조하여 표제 화합물 (1-3)(15.4 g, 60.4 mmol, 77 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.08 (s, 1H), 3.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.13-2.09 (m, 2H).
단계 4. (6- 브로모 -7- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일)(4- 메톡시페닐 ) 메 탄온 (1- 4)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000014
(1-4)
0 ℃에서 질소 분위기 하에 DCM(45 mL) 중의 6-브로모-7-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-카르복실산 (1-3)(4.94 g, 19.3 mmol)의 용액에 DMF(0.12 mL) 및 (COCl)2(2.46 mL, 29.0 mmol)를 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축시켜 조질 산염화물을 수득하였다. 0 ℃에서 DCM(45 mL) 중의 조질 산염화물 용액에 4-메톡시벤젠(2.52 mL, 23.2 mmol) 및 AlCl3(3.09 g, 23.2 mmol)를 분획 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인(brine)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1-4)(4.84 g, 14.02 mmol, 73 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.97-2.91 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 2H)
단계 5. 5- 브로모 -7-(4-메톡시벤질)-4- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 (1- 5) 의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000015
(1-5)
0 ℃에서 질소 분위기 하에 DCM/아세토나이트릴(20 mL/20 mL) 중의 화합물 (1-4)(4.84 g, 14.0 mmol)의 용액에 트라이에틸실란(4.61 mL, 28.0 mmol) 및 BF3.OEt2(3.55 mL, 28.0 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 포화된 NaHCO3 수용액을 천천히 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인(brine)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1-5)(4.21 g, 12.7 mmol, 91 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 2H)
단계 6. ( 2R,3R,4R,5S,6S )-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-2-( 벤질옥시메틸 )-6-(7-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란 (1-6)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000016
(1-6)
-78 ℃에서 질소 분위기 하에 톨루엔/THF(70 mL/70 mL) 중의 화합물 (1-5)(6.82 g, 20.6 mmol)의 용액에 n-BuLi(12.4 mL, 30.9 mmol, n-헥산 중의 2.5 M)을 첨가하였다. 30 분 후, -78 ℃에서 톨루엔(70 mL) 중의 퍼벤질화된 글루코노락톤(perbenzylated gluconolactone)(14.4 g, 26.8 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 종료하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질 중간체를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. -78 ℃에서 질소 분위기 하에 DCM/아세토나이트릴(100 mL/100 mL) 중의 중간체 용액에 트라이에틸실란(10.1 mL, 61.8 mmol) 및 BF3.OEt2(7.83 mL, 61.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 -60 ℃로 가온하였다. 혼합물에 포화 NaHCO3 용액을 천천히 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1-6)(8.78 g, 11.32 mmol, 55 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.32-7.11 (m, 19H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.96-4.87 (m, 3H), 4.68-4.63 (m, 2H), 4.54-4.49 (m, 2H), 4.35 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.86-3.75 (m, 7H), 3.72 (s, 3H), 3.67-3.57 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 2H)
단계 7. 목적 화합물의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000017
수소 분위기 하에 실온에서 16 시간 동안 THF(3 mL) 및 MeOH(3 mL) 중의 화합물 (1-6)(152 mg, 0.20 mmol) 및 Pd/C(20% 중량%, 30 mg)의 현탁액을 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(79 mg, 0.19 mmol, 95 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.11 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.88-3.84 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.56 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 2H)
실시예 2 및 3
실시예 1과 같은 방법으로 실시예 2 및 3의 목적 화합물들을 수득하였다.
실시예 2. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(7-(4- 에톡시벤질 )-4- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000018
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.10 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.88-3.84 (m, 3H), 3.67-3.48 (m, 4H), 3.40-3.38 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 3. (2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-(하이드록시메틸)-6-(7-(4-아이소프로폭시벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-5-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000019
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.11 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.84-3.88 (m, 3H), 3.66 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
실시예 4. ( 2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-( 하이드록시메틸 )-6-(4- 메틸 -7-(4- 메틸벤질 )-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-5-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
단계 1. (6- 브로모 -7- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일)메탄올 (4- 1)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000020
(4-1)
0 ℃에서 질소 분위기 하에 THF(50 mL) 중의 6-브로모-7-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-카르복실산 (1-3)(3.50 g, 13.7 mmol) 용액에 BH3.SMe2 착물(13.7 mL, 137.2 mmol, 메틸설파이드 중의 10.0 M)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 포화 NaHCO3 수용액을 천천히 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4-1)(2.33 g, 9.66 mmol, 70 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.39 (s, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91-2.86 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H)
단계 2. 5- 브로모 -7-( 브로모메틸 )-4- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 (4- 2)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000021
(4-2)
0 ℃에서 질소 분위기 하에 톨루엔(45 mL) 중의 화합물 (4-1)(2.33 g, 9.66 mmol)의 용액에 PBr3(1.38 mL, 14.5 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화된 NaHCO3 수용액을 천천히 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4-2)(2.14 g, 7.04 mmol, 73 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.35 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 2.95-2.88 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 2H)
단계 3. 5- 브로모 -4- 메틸 -7-(4- 메틸벤질 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 (4- 3)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000022
(4-3)
화합물 (4-2)(150 mg, 0.49 mmol), 4-메틸페닐보론산(81 mg, 0.59 mmol) 및 K2CO3(136 mg, 0.99 mmol)를 아세톤/물(3 mL/1 mL)에 용해시킨 후, Pd2(dba)3(90 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 물층을 EtOAc로 추출한 후, 합친 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4-3)(130 mg, 0.41 mmol, 84 %)을 수득하였다
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.87 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.08-2.02 (m, 2H)
단계 4. 목적 화합물의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000023
-78 ℃에서 질소 분위기 하에 톨루엔/THF(3 mL/1.5 mL) 중의 화합물 (4-3)(130 mg, 0.41 mmol)의 용액에 n-BuLi(0.25 mL, 0.62 mmol, n-헥산 중의 2.5 M)을 첨가하였다. 30분 후, -78 ℃에서 톨루엔(3 mL) 중의 TMS-보호화 글루코노락톤(TMS-protected gluconolactone)(231 mg, 0.49 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 동일한 온도에서 반응 혼합물에 메탄설폰산(0.2 mL) 및 MeOH(1.6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 용액으로 종료하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질 중간체를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. -78 ℃에서 질소 분위기 하에 DCM/아세토나이트릴(2 mL/2 mL) 중의 중간체의 용액에 트라이에틸실란(0.14 mL, 0.82 mmol) 및 BF3.OEt2(0.11 mL, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 -50 ℃로 가온하였다. 혼합물에 포화 NaHCO3 용액을 천천히 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 Prep. HPLC로 정제하여 목적 화합물(5.6 mg, 0.014 mmol, 3.4 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.11 (s, 1H), 7.04-6.99 (m, 4H), 4.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.88-3.86 (m, 3H), 3.66 (dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 2H)
실시예 5 내지 16
실시예 4과 같은 방법으로 실시예 5 내지 16의 목적 화합물들을 수득하였다.
실시예 5. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(7-(4- 에틸벤질 )-4- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000024
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.12 (s, 1H), 7.06-7.02 (m, 4H), 4.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.88-3.86 (m, 3H), 3.68-3.48 (m, 3H), 3.40-3.39 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.19 (t, J = 8.0 Hz, 3H)
실시예 6. ( 2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-( 하이드록시메틸 )-6-(4- 메틸 -7-(4- 프로필벤질 )-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-5-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000025
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.11 (s, 1H), 7.03 (s, 4H), 4.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.88-3.86 (m, 3H), 3.66 (dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 7. (2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-(하이드록시메틸)-6-(7-(4-아이소프로필벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-5-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000026
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.12-7.03 (m, 5H), 4.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.88-3.86 (m, 3H), 3.66 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 3H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 6H)
실시예 8. ( 2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-( 하이드록시메틸 )-6-(4- 메틸 -7-(4- 바이닐벤질 )-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-5-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000027
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.95-4.92 (m, 2H), 4.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.38-4.37 (m, 1H), 4.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.30-3.16 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71-2.66 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.94-1.90 (m, 2H)
실시예 9. (2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-7-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-5-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000028
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.95-1.92 (m, 2H)
실시예 10. (2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-7-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-5-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000029
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.40-3.39 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.02-1.99 (m, 2H)
실시예 11. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(7-(3,4- 다이메톡시벤질 )-4- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000030
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.12 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.88-3.85 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 2H)
실시예 12. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(7-(2,4- 다이메톡시벤질 )-4- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000031
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.17 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.67-3.57 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.16-2.10 (m, 2H)
실시예 13. ( 2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-( 하이드록시메틸 )-6-(4- 메틸 -7-(4-( 메틸싸이오 )벤질)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-5-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000032
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.87-3.86 (m, 3H), 3.67 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 2H)
실시예 14. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(7-(4- 플루오로벤질 )-4- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000033
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.24-7.21 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 2H), 4.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.49-3.48 (m, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 2H)
실시예 15. (2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(7-(4-플루오로-3-메틸벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000034
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.12 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 4.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.90-3.86 (m, 3H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.42-3.40 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H)
실시예 16. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(7-(4- 클로로벤질 )-4- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000035
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90-3.86 (m, 3H), 3.67 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.39-3.43 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.04-1.97 (m, 2H)
실시예 17. (2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(8-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조[ b ][1,4]다이옥신-6-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
단계 1. 5- 브로모 -2,3- 다이하이드로벤조산 (17- 1)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000036
(17-1)
AcOH(120 mL) 중의 2,3-다이하이드로벤조산(10.0 g, 64.9 mmol, Aldrich 시약)에 Br2(3.32 mL, 64.9 mmol)를 적가하고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 포화 Na2S2O3 수용액으로 반응을 종료하고, 혼합물을 감압 하에 건조시켜 휘발 물질을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 물층을 EtOAc로 추출한 후, 합친 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물 (17-1)(14.1 g, 60.3 mmol, 93 %)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.47 (s, 1H), 7.37 (s, 1H)
단계 2. 메틸 5- 브로모 -2,3- 다이하이드로벤조에이트 (17- 2)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000037
(17-2)
0 ℃에서 질소 분위기 하에 MeOH(200 mL) 중의 화합물 (17-1)(14.1 g, 60.3 mmol) 용액에 SOCl2(13.1 mL, 180.9 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후, 휘발 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (17-2)(12.5 g, 50.6 mmol, 84 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 10.85 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.96 (s, 3H)
단계 3. 메틸 7- 브로모 -2,3- 다이하이드로벤조[ b ][1,4]다이옥신 -5- 카르복실레 이트 (17- 3)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000038
(17-3)
DMF(200 mL)중의 화합물 (17-2)(15.6 g, 63.3 mmol) 및 K2CO3(26.2 g, 95.0 mmol)의 혼합물에 1,2-다이브로모에탄(8.2 mL, 94.9 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열하고, 물로 반응을 종료하였다. 물층을 EtOAc로 추출한 후, 합친 유기층을 브라인(brine)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (17-3)(11.0 g, 40.4 mmol, 64 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.37-4.28 (m, 4H), 3.88 (s, 3H).
단계 4. 7- 브로모 -2,3- 다이하이드로벤조[ b ][1,4]다이옥신 -5- 카르복실산 (17-4)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000039
(17-4)
실온에서 THF/MeOH(20 mL/40 mL) 중의 화합물 (17-3)(5.0 g, 15.4 mmol)에 1N-NaOH 수용액(30.7 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 1N-HCl 수용액을 첨가하여 산성화시키면서 교반하고, 조질 생성물을 침전시켰다. 조질 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조하여 표제 화합물 (17-4)(3.4 g, 13.0 mmol, 85 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.00 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.52-4.50 (m, 4H)
단계 5. 7- 브로모 -5-(4- 에톡시벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조[ b ][1,4]다이옥신 (17-5)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000040
(17-5)
화합물 (17-4)를 이용하여 실시예 1의 단계 4부터 단계 5까지와 같은 방법으로 표제 화합물 (17-5)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.26-4.22 (m, 4H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.40 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
단계 6. 목적 화합물의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000041
화합물 (17-5)을 이용하여 실시예 1의 단계 6부터 단계 7까지와 같은 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78-6.74 (m, 4H), 4.21 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 4H), 4.00-3.95 (m, 3H), 3.87-3.78 (m, 3H), 3.66 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.44-3.29 (m, 4H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 18. (2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(8-(4-에틸벤질)-2,3-다이하이드로벤조[ b ][1,4]다이옥신-6-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
단계 1. 7- 브로모 -5-(4- 에틸벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조[ b ][1,4]다이옥신 (18-1)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000042
(18-1)
실시예 17의 단계 4에서 수득한 화합물 (17-4)를 이용하여 실시예 4의 단계 1부터 단계 3까지와 같은 방법으로 표제 화합물 (18-1)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.13-7.10 (m, 4H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.28-4.22 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
단계 2. 목적 화합물의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000043
화합물 (18-1)을 이용하여 실시예 4의 단계 4와 같은 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.24-4.20 (m, 4H), 3.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91-3.81 (m, 4H), 3.66 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.42-3.32 (m, 3H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
실시예 19. ( 2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-( 하이드록시메틸 )-6-(7- (4-메톡시벤질)벤조[ d ][1,3]다이옥솔 -5-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
단계 1. 메틸 6- 브로모벤조[ d ][1,3]다이옥솔 -4- 카르복실레이트 (19- 1)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000044
(19-1)
DMF(100 mL)중의 실시예 17의 단계 2에서 수득한 화합물 (17-2)(7.5 g, 30.2 mmol) 및 K2CO3(12.5 g, 95.0 mmol)의 혼합물에 다이브로모메탄(3.2 mL, 45.3 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열하고, 물로 반응을 종료하였다. 물층을 EtOAc로 추출한 후, 합친 유기층을 브라인(brine)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (19-1)(7.6 g, 29.3 mmol, 97 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)
단계 2. 6- 브로모벤조[d][1,3]다이옥솔 -4- 카르복실산 (19- 2)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000045
(19-2)
실온에서 THF/MeOH(40 mL/80 mL) 중의 화합물 (19-1)(7.6 g, 29.3 mmol)에 1N-NaOH 수용액(58.7 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 1N-HCl 수용액을 첨가하여 산성화시키면서 교반하고, 조질 생성물을 침전시켰다. 조질 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조하여 표제 화합물 (19-2)(7.2 g, 29.3 mmol, 99 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H).
단계 3. 6- 브로모 -4- (4-메톡시벤질)벤조[d][1,3]다이옥솔 (19- 3)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000046
(19-3)
화합물 (19-2)을 이용하여 실시예 1의 단계 4부터 단계 5까지와 같은 방법으로 표제 화합물 (19-3)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85-6.81 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)
단계 4. 목적 화합물의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000047
화합물 (19-3)를 이용하여 실시예 4의 단계 4와 같은 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81-6.79 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.87-3.82 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 3H)
실시예 20. ( 2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-( 하이드록시메틸 )-6-(7- (4-(메틸싸이오)벤질)벤조[ d ] [1,3]다이옥솔-5-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
단계 1. 6- 브로모 -4- (4-(메틸싸이오)벤질)벤조[ d ] [1, 3]다이옥솔 (20- 1)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000048
(20-1)
실시예 18의 단계 2에서 수득한 화합물 (19-2)을 이용하여 실시예 4의 단계 1부터 단계 3까지와 같은 방법으로 표제 화합물 (20-1)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.47 (s, 3H)
단계 2. 목적 화합물의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000049
화합물 (20-1)을 이용하여 실시예 4의 단계 4와 같은 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.16 (s, 4H), 6.80 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86-3.84 (m, 3H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.43-3.28 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)
실시예 21. ( 2S,3R,4R,5S,6R )-2-(7- (4-에틸벤질)벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000050
실시예 20와 같은 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.90-3.81 (m, 3H), 3.67 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.45-3.29 (m, 4H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
실시예 22. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-(4- 에톡시벤질 )-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
단계 1. 메틸 5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -1- 카르복실레이트 (22- 1)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000051
(22-1)
0 ℃에서 질소 분위기 하에 MeOH(30 mL) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카르복실산(2.0 g, 11.3 mmol, TCI 시약) 용액에 SOCl2(4.1 mL, 56.7 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후, 휘발 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (22-1)(1.98 g, 10.4 mmol, 92 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 4H)
단계 2. 메틸 3- 브로모 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -1- 카르복실레이트 (22-2)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000052
(22-2)
AcOH(10 mL) 중의 화합물 (22-1)(1.13 g, 5.94 mmol)과 물(5 mL) 중의 AgNO3(1.51 g, 8.91 mmol)를 혼합한 용액에 진한 HNO3(0.4 mL, 8.91 mmole)와 Br2(3.32 mL, 64.9 mmol)를 적가하고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 포화 Na2S2O3 수용액으로 반응을 종료하고, 혼합물을 감압 하에 건조시켜 휘발 물질을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 물층을 EtOAc로 추출한 후, 합친 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (22-2)(1.41 g, 5.24 mmol, 88 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 4H)
단계 3. 3- 브로모 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -1- 카르복실산 (22- 3)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000053
(22-3)
실온에서 THF/MeOH/물(15 mL/5 mL/5 mL) 중의 화합물 (22-2)(1.41 g, 5.24 mmol)에 LiOH.H2O(0.67 g, 15.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 1N-HCl 수용액을 첨가하여 산성화시키면서 교반하고, 조질 생성물을 침전시켰다. 조질 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조하여 표제 화합물 (22-3)(1.31 g, 5.14 mmol, 98 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.72 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 4H)
단계 4. 7- 브로모 -5-(4- 에톡시벤질 )-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 (22- 4)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000054
(22-4)
화합물 (22-3)를 이용하여 실시예 1의 단계 4부터 단계 5까지와 같은 방법으로 표제 화합물 (22-4)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.12 (s, 1H), 7.03-6.98 (m, 3H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.73-1.70 (m, 4H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
단계 5. 목적 화합물의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000055
화합물 (22-4)를 이용하여 실시예 1의 단계 6부터 단계 7까지와 같은 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.02-6.99 (m, 4H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89-3.87 (m, 3H), 3.69 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.46-3.36 (m, 4H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.56-2.54 (m, 2H), 1.73-1.34 (m, 4H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 23. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-(4- 에틸벤질 )-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
단계 1. 7- 브로모 -5-(4- 에틸벤질 )-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 (23- 1)의 합성
(23-1)
실시예 22의 단계 3에서 수득한 화합물 (22-3)를 이용하여 실시예 4의 단계 1부터 단계 3까지와 같은 방법으로 표제 화합물 (23-1)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.12-7.10 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.78-1.70 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
단계 2. 목적 화합물의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000057
화합물 (23-1)을 이용하여 실시예 4의 단계 4와 같은 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.06-6.99 (m, 6H), 4.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.89-3.85 (m, 3H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.60-2.55 (m, 4H), 1.71 (s, 4H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
실시예 24. ( 2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-( 하이드록시메틸 )-6-(4-(4-메톡시벤질)-1- 메틸 -5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
단계 1. 에틸 4- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -1- 카르복실레이트 (24-1)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000058
(24-1)
자일렌(330 mL) 중의 에틸 소르베이트(49.5 mL, 0.33 mol, TCI 시약) 및 1-피롤리디노-1-사이클로헥센(50.24 g, 0.33 mol, TCI 시약) 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후 휘발 용매를 감압 하에 증발시켰다. 혼합물에 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 브라인(brine)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 조질 화합물에 S8(10.7 g, 0.33 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 250 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후 혼합물을 감압 증류하여 표제 화합물 (24-1)(24.7 g, 0.11 mol, 34 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.85-1.73 (m, 4H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
단계 2. 에틸 3- 브로모 -4- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -1- 카르복실 레이트 (24- 2)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000059
(24-2)
실온에서 AcOH(450 mL) 중의 화합물 (24-1)(11.5 g, 52.7 mmol) 및 진한 HNO3(5.2 mL)의 혼합물에 Br2(3.5 mL, 68.6 mmol) 및 물(60 mL) 중의 AgNO3(11.64 g, 68.6 mmol)를 적가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 Na2S2O3 용액으로 종료하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 화합물 (24-2)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.87 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.82-1.71 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 3. 3- 브로모 -4- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -1- 카르복실산 (24-3)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000060
(24-3)
실온에서 THF/MeOH/물(150 mL/50 mL/50 mL) 중의 화합물 (24-2)(12.8 g, 43.1 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(3.6 g, 86.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 1N-HCl 수용액을 첨가하여 산성화시키면서 교반하고, 조질 생성물을 침전시켰다. 조질 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조하여 표제 화합물 (24-3)(9.3 g, 34.4 mmol, 80 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.07 (s, 1H), 3.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.83-1.72 (m, 4H).
단계 4. 6- 브로모 -8-(4-메톡시벤질)-5- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 (24-4)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000061
(24-4)
화합물 (24-3)을 이용하여 실시예 1의 단계 4부터 단계 5까지와 같은 방법으로 표제 화합물 (24-4)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.16 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.77-1.68 (m, 4H).
단계 5. 목적 화합물의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000062
화합물 (24-4)를 이용하여 실시예 1의 단계 6부터 단계 7까지와 같은 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.13 (s, 1H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.89-3.85 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.41-3.39 (m, 2H), 2.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.75-1.64 (m, 4H)
실시예 25. (2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-(하이드록시메틸)-6-(1-메틸-4-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
단계 1. 6- 브로모 -5- 메틸 -8-(4- 메틸벤질 )-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 (25-1)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000063
(25-1)
실시예 24의 단계 3에서 수득한 화합물 (24-3)을 이용하여 실시예 4의 단계 1부터 단계 3까지와 같은 방법으로 표제 화합물 (25-1)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.17 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.76-1.68 (m, 4H)
단계 2. 목적 화합물의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000064
화합물 (25-1)을 이용하여 실시예 4의 단계 4와 같은 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.13 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.86-3.89 (m, 3H), 3.67 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 2.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.75-1.64 (m, 4H)
실시예 26 내지 29
실시예 25와 같은 방법으로 실시예 26 내지 29의 목적 화합물들을 수득하였다.
실시예 26. (2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-(하이드록시메틸)-6-(1-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000065
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.87 (dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.59 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.76-1.65 (m, 4H)
실시예 27. (2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-(하이드록시메틸)-6-(1-메틸-4-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000066
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.87 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.76-1.66 (m, 4H)
실시예 28. (2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-(하이드록시메틸)-6-(1-메틸-4-(4-(메틸싸이오)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000067
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.86-3.90 (m, 3H), 3.67 (dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.39-3.41 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.75-1.65 (m, 4H)
실시예 29. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-(4- 클로로벤질 )-1- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000068
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.87 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.76-1.65 (m, 4H)
실시예 30. ( 2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-( 하이드록시메틸 )-6-(7-(4-메톡시벤질)-4- 메틸 -2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
단계 1. 메틸 2- 하이드록시 -4- 메틸벤조에이트 (30- 1)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000069
(30-1)
0 ℃에서 질소 분위기 하에 MeOH(80 mL) 중의 4-메틸살리실산(5.0 g, 32.9 mmol, TCI 시약) 용액에 SOCl2(10.9 mL, 150 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후, 휘발 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (30-1)(5.18 g, 31.2 mmol, 95 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 10.70 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)
단계 2. 메틸 2-( 알릴옥시 )-4- 메틸벤조에이트 (30- 2)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000070
(30-2)
DMF(40 mL) 중의 화합물 (30-1)(5.18 g, 31.2 mmol) 및 K2CO3(5.17 g, 37.4 mmol)의 혼합물에 알릴 브로마이드(3.2 mL, 37.4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 물로 반응을 종료하였다. 물층을 EtOAc로 추출한 후, 합친 유기층을 브라인(brine)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (30-2)(6.35 g, 30.8 mmol, 99 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.15-6.02 (m, 1H), 5.53 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)
단계 3. 메틸 3-알릴-2- 하이드록시 -4- 메틸벤조에이트 (30- 3)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000071
(30-3)
화합물 (30-2)(6.65 g, 32.2 mmol)을 마이크로웨이브 반응기에서 250 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 조질 화합물 (30-3)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 11.07 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.99-5.88 (m, 1H), 4.99 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.46 (dt, J = 5.6, 1.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H)
단계 4. 메틸 2- 하이드록시 -4- 메틸 -3-(2- 옥소에틸 ) 벤조에이트 (30- 4)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000072
(30-4)
질소 분위기 하에 THF/물(24 mL/8 mL) 중의 화합물 (30-3)(2.06 g, 10.0 mmol) 용액에 N-메틸몰폴린 N-옥사이드(3.51 g, 30.0 mmol) 및 OsO4(1.3 mL, 0.200 mmol, 4 wt% in H2O)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 Na2S2O3 수용액으로 반응 종료하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질 중간체를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 실온에서 질소 분위기 하에 THF/물(48 mL/16 mL) 중의 조질 중간체 용액에 NaIO4(10.7 g, 50.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 Na2S2O3 수용액으로 반응 종료하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (30-4)(2.00 g, 9.61 mmol, 96 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 11.16 (s, 1H), 9.70 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 2.29 (s, 3H)
단계 5. 메틸 2- 하이드록시 -3-(2-하이드록시에틸)-4- 메틸벤조에이트 (30- 5) 의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000073
(30-5)
0 ℃에서 질소 분위기 하에 EtOH(30 mL) 중의 화합물 (30-4)(2.00 g, 9.61 mmol) 용액에 NaBH4(436 mg, 11.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 반응 종료하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (30-5)(1.82 g, 9.04 mmol, 94 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 11.19 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H)
단계 6. 메틸 4- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7- 카르복실레이트 (30- 6)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000074
(30-6)
0 ℃에서 질소 분위기 하에 THF(30 mL) 중의 화합물 (30-5)(910 mg, 4.33 mmol) 및 PPh3(2.27 g, 8.66 mmol) 혼합물에 DIAD(1.7 mL, 8.66 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후, 휘발 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (30-6)(813 mg, 4.23 mmol, 98 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H)
단계 7. 메틸 5- 브로모 -4- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7- 카르복실레이트 (30-7)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000075
(30-7)
실온에서 AcOH(20 mL) 중의 화합물 (30-6)(1.23 g, 6.40 mmol) 용액에 Br2(0.66 mL, 12.8 mmol)를 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 Na2S2O3 용액으로 반응 종료하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (30-7)(1.58 g, 5.83 mmol, 91 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.92 (s, 1H), 4.76 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.19 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H)
단계 8. 5- 브로모 -4- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7- 카르복실산 (30- 8)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000076
(30-8)
실온에서 THF/MeOH/물(12 mL/4 mL/4 mL) 중의 화합물 (30-7)(1.58 g, 5.83 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(489 mg, 11.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 1N-HCl 수용액을 첨가하여 산성화시키면서 교반하고, 조질 생성물을 침전시켰다. 조질 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조하여 표제 화합물 (30-8)(1.02 g, 3.97 mmol, 68 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.81 (s, 1H), 4.70 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H)
단계 9. 5- 브로모 -7-(4-메톡시벤질)-4- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 (30-9)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000077
(30-9)
화합물 (30-8)를 이용하여 실시예 1의 단계 4부터 단계 5까지와 같은 방법으로 표제 화합물 (30-9)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 5H), 3.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)
단계 10. 목적 화합물의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000078
화합물 (30-9)을 이용하여 실시예 1의 단계 6부터 단계 7까지와 같은 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H)
실시예 31. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(7-(4- 에톡시벤질 )-4- 메틸 -2,3- 다이하이드로 벤조퓨란-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000079
실시예 30과 같은 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.13 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 32. ( 2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-( 하이드록시메틸 )-6-(4- 메틸 -7-(4-( 메틸싸이오 )벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
단계 1. 5- 브로모 -4- 메틸 -7-(4-( 메틸싸이오 ) 벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 (32-1)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000080
(32-1)
실시예 30의 단계 8에서 수득한 화합물 (30-8)를 이용하여 실시예 4의 단계 1부터 단계 3까지와 같은 방법으로 표제 화합물 (32-1)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
단계 2. 목적 화합물의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000081
화합물 (32-1)을 이용하여 실시예 4의 단계 4와 같은 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.16-7.11 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 4.54 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.64 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)
실시예 33 및 34
실시예 32와 같은 방법으로 실시예 33 및 34의 목적 화합물들을 수득하였다.
실시예 33. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(7-(4- 에틸벤질 )-4- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤 조퓨란-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000082
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.05 (s, 3H), 4.54 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86-3.80 (m, 3H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 34. ( 2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-( 하이드록시메틸 )-6-(4- 메틸 -7-(4- 바이닐벤질 )-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000083
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 17.6, 1.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10.8, 0.8 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86-3.83 (m, 3H), 3.66-3.53 (m, 1H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H)
실시예 35. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4- 클로로 -7-(4- 에톡시벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
단계 1. 메틸 4- 클로로 -2- 하이드록시벤조에이트 (35- 1)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000084
(35-1)
0 ℃에서 질소 분위기 하에 MeOH(200 mL) 중의 4-클로로살리실산(10.0 g, 58.0 mmol, TCI 시약) 용액에 SOCl2(12.6 mL, 174 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 휘발 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 포화 NaHCO3 수용액을 천천히 첨가하고, 물층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인(brine)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (35-1)(7.6 g, 40.7 mmol, 70 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H)
단계 2. 메틸 2-( 알릴옥시 )-4- 클로로벤조에이트 (35- 2)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000085
(35-2)
실온에서 질소 분위기 하에 DMF(114 mL) 중의 화합물 (35-1)(7.59 g, 40.7 mmol) 및 K2CO3(8.43 g, 61.0 mmol) 혼합물에 알릴 브로마이드(5.3 mL, 61.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 반응 종료하였다. 물층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 브라인(brine)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (35-2)(8.50 g, 37.5 mmol, 92 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-6.95 (m, 2H), 6.07-6.02 (m, 1H), 5.53 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 4.63-4.61 (m, 2H), 3.89 (s, 3H)
단계 3. 메틸 3-알릴-4- 클로로 -2- 하이드록시벤조에이트 (35- 3)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000086
(35-3)
화합물 (35-2)(2.10 g, 9.27 mmol)를 마이크로웨이브 반응기에서 250 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가 정제 없이 조질 화합물 (35-3)(2.01 g, 8.87 mmol, 96 %)를 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 11.26 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.98-5.91 (m, 1H), 5.07-5.02 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H)
단계 4. 메틸 4- 클로로 -2- 하이드록시 -3-(2- 옥소에틸 ) 벤조에이트 (35- 4)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000087
(35-4)
질소 분위기 하에 아세톤/물(30 mL/3 mL) 중의 화합물 (35-3)(2.00 g, 8.82 mmol) 용액에 N-메틸몰폴린 N-옥사이드(1.55 g, 13.2 mmol) 및 OsO4(22.4 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 Na2S2O3 수용액으로 반응 종료하고, 혼합물을 EtAOc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질 중간체를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 실온에서 질소 분위기 하에 THF/물(50 mL/30 mL) 중의 조질 중간체 용액에 NaIO4(5.61 g, 26.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 Na2S2O3 수용액으로 반응 종료하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질 화함물 (35-4)(1.90 g, 8.31 mmol, 95%)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 11.32 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 5H)
단계 5. 메틸 4- 클로로 -2- 하이드록시 -3-(2-하이드록시에틸) 벤조에이트 (35-5)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000088
(35-5)
0 ℃에서 질소 분위기 하에 MeOH(30 mL) 중의 화합물 (35-4)(1.90 g, 8.31 mmol) 용액에 NaBH4(628 mg, 16.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 반응 종료하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (35-5)(1.45 g, 6.29 mmol, 76 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 11.37 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (dd, J = 12.8, 6.0 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H)
단계 6. 메틸 4- 클로로 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7- 카르복실레이트 (35- 6)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000089
(35-6)
0 ℃에서 질소 분위기 하에 THF(30 mL) 중의 화합물 (35-5)(1.45 g, 6.29 mmol) 및 PPh3(3.30 g, 12.6 mmol) 혼합물에 DIAD(2.47 mL, 12.6 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후, 휘발 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (35-6)(1.31 g, 6.16 mmol, 98 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 8.8Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.27 (t, J = 8.8 Hz, 2H)
단계 7. 메틸 5- 브로모 -4- 클로로 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7- 카르복실레이 트 (35- 7)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000090
(35-7)
실온에서 AcOH(20 mL) 중의 화합물 (35-6)(1.31 g, 6.16 mmol) 용액에 Br2(0.4 mL, 8.01 mmol)를 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 Na2S2O3 용액으로 반응 종료하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 화합물 (35-7)(1.70 g, 5.83 mmol, 95 %)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.00 (s, 1H), 4.81 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.31 (t, J = 8.8 Hz, 2H)
단계 8. 5- 브로모 -4- 클로로 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7- 카르복실산 (35- 8) 의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000091
(35-8)
실온에서 THF/MeOH/물(15 mL/5 mL/5 mL) 중의 화합물 (35-7)(1.70 g, 5.83 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(490 mg, 11.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 1N-HCl 수용액을 첨가하여 산성화시키면서 교반하고, 조질 생성물을 침전시켰다. 조질 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조하여 표제 화합물 (35-8)(1.54 g, 5.54 mmol, 95 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.93 (s, 1H), 4.76 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H)
단계 9. 목적 화합물의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000092
화합물 (35-8)을 이용하여 실시예 1의 단계 4부터 단계 7까지와 같은 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.14-7.10 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.63-4.59 (m, 3H), 3.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86-3.78 (m, 3H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.49-3.47 (m, 2H), 3.39-3.37 (m, 2H), 3.25 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 36. ( 2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-( 하이드록시메틸 )-6-(4-(4-메톡시벤질)-7- 메틸 -2,3-다이하이드로벤조퓨란-6-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
단계 1. 6- 브로모 -7- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4- 카르복실산 (36- 1)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000093
(36-1)
3-하이드록시-4-메틸벤조산(TCI 시약)을 이용하여 실시예 30의 단계 1부터 단계 8까지와 같은 방법으로 표제 화합물 (36-1)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.15 (s, 1H), 4.52 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H)
단계 2. 6- 브로모 -4-(4-메톡시벤질)-7- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 (36-2)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000094
(36-2)
화합물 (36-1)을 이용하여 실시예 1의 단계 4부터 단계 5까지와 같은 방법으로 표제 화합물 (36-2)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.18 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.04 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H)
단계 3. 목적 화합물의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000095
화합물 (36-2)를 이용하여 실시예 1의 단계 6부터 단계 7까지와 같은 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.11 (s, 1H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.19-3.15 (m, 1H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.16 (s, 3H)
실시예 37. ( 2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-( 하이드록시메틸 )-6-(7- 메틸 -4-(4- 바이닐벤질 )-2,3-다이하이드로벤조퓨란-6-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
단계 1. 6- 브로모 -7- 메틸 -4-(4- 바이닐벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 (37-1)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000096
(37-1)
실시예 36의 단계 1에서 수득한 화합물 (36-1)를 이용하여 실시예 4의 단계 1부터 단계 3까지와 같은 방법으로 표제 화합물 (37-1)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H)
단계 2. 목적 화합물의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000097
화합물 (37-1)를 이용하여 실시예 4의 단계 4와 같은 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 1H), 3.07-2.92 (m, 2H), 2.16 (s, 3H)
실시예 38. ( 2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-( 하이드록시메틸 )-6-(8- 메톡시 -5-(4-메톡시벤질)크로만-7-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
단계 1. 메틸 3-( 알릴옥시 )-4- 메톡시벤조에이트 (38- 1)의 합성
(38-1)
실온에서 질소 분위기 하에 DMF(30 mL) 중의 메틸 아이소바닐레이트(5.00 g, 27.4 mmol, TCI 시약) 및 K2CO3(4.55 g, 32.9 mmol) 혼합물에 알릴 브로마이드(2.8 mL, 32.9 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 반응 종료하였다. 물층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 브라인(brine)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (38-1)(5.80 g, 26.1 mmol, 95 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.68 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.17-6.04 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 17.6, 1.2 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H)
단계 2. 메틸 2-알릴-3- 하이드록시 -4- 메톡시벤조에이트 (38- 2)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000099
(38-2)
화합물 (38-1)(1.00 g, 4.50 mmol)을 마이크로웨이브 반응기에서 250 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가 정제 없이 조질 화합물 (38-2)(0.99 g, 4.45 mmol, 99 %)를 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.08-5.98 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.04-4.97 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H)
단계 3. 메틸 3- 하이드록시 -2-(3- 하이드록시프로필 )-4- 메톡시벤조에이트 (38-3)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000100
(38-3)
-10 ℃에서 질소 분위기 하에 THF(40 mL) 중의 화합물 (38-2)(1.91 g, 8.59 mmol) 용액에 BH3.SMe2 착물(1.0 mL, 10.0 mmol, 메틸 설파이드 중의 10.0 M)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액(20 mL) 중의 H2O2(1.2 mL) 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 브라인(brine)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 화합물 (38-3)(2.06 g, 8.57 mmol, 99 %)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H)
단계 4. 메틸 8- 메톡시크로만 -5- 카르복실레이트 (38- 4)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000101
(38-4)
0 ℃에서 질소 분위기 하에 THF(20 mL) 중의 화합물 (38-3)(2.06 g, 8.57 mmol) 및 PPh3(4.5 g, 17.2 mmol) 혼합물에 DIAD(3.40 mL, 17.15 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후, 휘발 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (38-4)(1.87 g, 8.41 mmol, 98 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.05-1.99 (m, 2H)
단계 5. 8- 메톡시크로만 -5- 카르복실산 (38- 5)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000102
(38-5)
THF(5 mL) 중의 화합물 (38-4)(1.87 g, 8.41 mmol) 및 1N-NaOH 수용액(13 mL) 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1N-HCl 용액을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (38-5)(1.72 g, 8.26 mmol, 96 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H)
단계 6. 7- 브로모 -8- 메톡시크로만 -5- 카르복실산 (38- 6)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000103
(38-6)
실온에서 AcOH(20 mL) 중의 화합물 (38-5)(1.72 g, 8.26 mmol) 용액에 Br2(0.28 mL, 10.7 mmol)를 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 Na2S2O3 용액으로 반응 종료하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 화합물 (38-6)(1.86 g, 6.18 mmol, 75 %)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 6.99 (s, 1H), 4.19 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H)
단계 7. 7- 브로모 -8- 메톡시 -5-(4-메톡시벤질) 크로만 (38- 7)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000104
(38-7)
화합물 (38-6)를 이용하여 실시예 1의 단계 4부터 단계 5까지와 같은 방법으로 표제 화합물 (38-7)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 6.99-6.97 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H)
단계 8. 목적 화합물의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000105
화합물 (38-7)을 이용하여 실시예 1의 단계 6부터 단계 7까지와 같은 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.01-6.99 (m, 3H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.16-4.06 (m, 3H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 2H)
실시예 39. ( 2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-( 하이드록시메틸 )-6-(8- 메톡시 -5-(4- 메틸벤질 )크로만-7-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
단계 1. 7- 브로모 -8- 메톡시 -5-(4- 메틸벤질 ) 크로만 (39- 1)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000106
(39-1)
실시예 38의 단계 6에서 수득한 화합물 (38-6)를 이용하여 실시예 4의 단계 1부터 단계 3까지와 같은 방법으로 표제 화합물 (39-1)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.96-1.92 (m, 2H)
단계 2. 목적 화합물의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000107
화합물 (39-1)를 이용하여 실시예 4의 단계 4와 같은 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.91-1.87 (m, 2H)
실시예 40. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(5-(4- 에톡시벤질 )-8- 메틸크로만 -7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
단계 1. 7- 브로모 -5-(4- 에톡시벤질 )-8- 메틸크로만 (40- 1)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000108
(40-1)
3-하이드록시-4-메틸벤조산(TCI 시약)을 이용하여 실시예 38의 단계 1부터 단계 7까지와 같은 방법으로 표제 화합물 (40-1)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.24 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.96 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
단계 2. 목적 화합물의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000109
화합물 (40-1)를 이용하여 실시예 1의 단계 6부터 단계 7까지와 같은 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.14 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.15-4.06 (m, 3H), 3.99-3.90 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.17-3.15 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.68-2.47 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 41. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-에틸-7-(4- 메틸벤질 )-2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
단계 1. (E)- 펜트 -2- 에날 ((E)-Pent-2- enal ) (41- 1)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000110
(41-1)
DCM(104 mL)을 -78 ℃로 냉각하여 (COCl)2(24 mL, 278.64 mmol)와 DMSO(2.06 mL, 464.44 mmol)를 적가하고 30분 교반하였다. 트랜스-2-펜텐-1-올(trans-2-Penten-1-ol)(16.00 g, 185.76 mmol)을 DCM(40 mL)에 묽혀 반응 플라스크에 15분간 천천히 첨가하고 동일 온도에서 30분 교반 뒤, 0 ℃로 승온 하여 1시간 추가 교반하였다. 혼합물에 물을 부어 반응을 종결하고 다이에틸에테르(diethyl ether)로 추출하였다. 유기층은 브라인(brine)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켜 여과 후 농축하여 표제 화합물(41-1)을 수득하였다. 별도의 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 9.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (dt, J = 15.6, 6.2 Hz, 1H), 6.16-6.09 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
단계 2. 5( 2E,4E )- 에틸헵타 -2,4- 디에노에이트 (5( 2E,4E )-Ethyl hepta -2,4-dienoate) (41-2)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000111
(41-2)
수소화나트륨(13.00 g, 325.08 mmol)을 THF(200 mL)에 넣고 -78 ℃로 냉각하였다. Triethyl phosphonoacetate(65 mL, 325.08 mmol)를 5분간 천천히 첨가하고 동일 온도에서 30분간 교반하였다. THF(60 mL) 중의 화합물(41-1)을 혼합물에 천천히 적가하여 30분 교반하고 -40 ℃로 승온하여 1시간 추가 교반하였다. 다이에틸에테르(Diethyl ether)로 묽히고 염화암모늄 포화용액을 천천히 첨가하여 실온에서 10분 교반하였다. 유기층을 브라인(brine)으로 2회 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켜 여과 후 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(41-2)(21.86 g, 141.75mmol, 76 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.29-7.23 (m, 1H), 6.18-6.10 (m, 2H), 5.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.19(q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.24-2.18 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
단계 3. 에틸 7-에틸-2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -4- 카르복실레이트 (Ethyl 7-ethyl-2,3-dihydro-1 H -indene-4-carboxylate) (41-3)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000112
(41-3)
화합물 (41-2)(21.80 g, 141.36 mmol)와 1-피롤리디노-1-사이클로펜텐(1-pyrrolidino-1-cyclopentene)(22.67 mL, 155.50 mL)을 자일렌(xylene)(64 mL)에 녹여 24시간 동안 환류 교반하였다. 실온으로 냉각 후 1N HCl을 적가하여 EtOAc로 추출하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켜 여과 후 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(41-3)(12.20 g, 55.89 mmol, 59 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
단계 4. 7-에틸-2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -4- 카르복실릭 에시드 (7-Ethyl-2,3-dihydro-1 H -indene-4-carboxylic acid) (41- 4)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000113
(41-4)
화합물(41-3)(11.50 g, 52.68 mmol)을 메탄올(230 mL)에 녹인 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(115 mL)을 적가하여 5시간 환류교반하였다. 메탄올을 감압농축한 뒤 0 ℃로 냉각하고, 혼합 용액이 pH 6이 될 때까지 1N HCl를 천천히 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 질소하에서 건조 하여 표제 화합물(41-4)(7.60 g, 39.95 mmol, 76 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
단계 5. 6- 브로모 -7-에틸-2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -4- 카르복실릭 에시드 (6-Bromo-7-ethyl-2,3-dihydro-1 H -indene-4-carboxylic acid) (41- 5)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000114
(41-5)
화합물(41-4)(7.60 g, 39.95 mmol)를 아세트산(140 mL)에 녹인 혼합액에 질산(4.56 mL, 59.92 mmol)과 브로민(3.07 mL, 59.92 mmol)을 차례로 적가하였다. 질산은(10.18 g, 59.92 mmol)을 물(50 mL)에 녹인 용액을 반응 혼합물에 천천히 적가하고 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각 하고 싸이오황산나트륨 포화용액을 천천히 적가하여 반응을 종료하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시켜 여과 후 감압농축하였다. 농축액을 진공 건조하여 표제 화합물(41-5)를 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 6. 5- 브로모 -4-에틸-7-(4- 메틸벤질 )-2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 (5-Bromo-4-ethyl-7-(4-methylbenzyl)-2,3-dihydro-1 H -indene) (41- 6)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000115
(41-6)
화합물(41-5)를 이용하여 실시예 4의 단계 1부터 단계 3까지와 같은 방법으로 표제 화합물(41-6)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.13 (s, 1H), 7.10-7.02 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
단계 7. 목적 화합물의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000116
화합물(41-6)을 이용하여 실시예 1의 단계 6부터 단계 7까지와 같은 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 7.08 (s, 1H), 6.98 (s, 4H), 4.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.82-3.79 (m, 3H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.55 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
실시예 42 내지 60
실시예 41과 같은 방법으로 실시예 42 내지 60의 목적 화합물들을 수득하였다.
실시예 42. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-에틸-7-(4-메톡시벤질)-2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000117
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 7.07 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.83-3.80 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.35 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 43. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(7-(4- 에톡시벤질 )-4-에틸-2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000118
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.12 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 2H), 3.67-3.54 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.43-41 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83-2.61 (m, 5H), 2.04-1.96 (m, 3H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
실시예 44. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-에틸-7-(4- 에틸벤질 )-2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000119
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.13 (s, 1H), 7.05 (s, 4H), 4.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.76-3.57 (m, 3H), 3.52-3.48 (m, 3H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 3H), 2.04-1.96 (m, 3H), 1.21-1.07 (m, 5H)
실시예 45. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-에틸-7-(4- 플루오로벤질 )-2,3- 다이하이드로 -1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000120
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.17-7.13 (m, 3H), 6.97-6.92 (m, 2H), 4.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.90-3.84 (m, 3H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 2.89 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.73-2.63 (m, 3H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
실시예 46. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(7-(4- 클로로벤질 )-4-에틸-2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000121
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.86 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.40 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
실시예 47. (2 S ,3 R ,4 R ,5S,6R)-2-(4-에틸-7-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)-2,3-다이하이드로- 1H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로- 2H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000122
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H) 3.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
실시예 48. (2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-에틸-7-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000123
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 4.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.86 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.41-3.40 (m, 2H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.77-2.64 (m, 3H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
실시예 49. (2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(7-(4-아이소프로폭시벤질)-4-에틸-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000124
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.55-4.48 (m, 1H) 4.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.31-3.18 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83-2.63 (m, 4H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 50. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(7-(4- 아이소프로필벤질 )-4-에틸-2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000125
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.14 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 4H), 4.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.28-3.03 (m, 2H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 51. (2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(7-(바이페닐-3-일메틸)-4-에틸-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000126
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.84-3.81 (dd, J = 12.4, 11.2, 1H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80-2.73 (m, 3H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 52. ( 2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-( 하이드록시메틸 )-6-(7-(4-메톡시벤질)-4-프로필-2,3-다이하이드로- 1H -인덴-5-일)테트라하이드로- 2H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000127
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.07 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.82-3.80 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75-2.66 (m, 3H), 2.57-2.50 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
실시예 53. ( 2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-( 하이드록시메틸 )-6-(7-(4- 메틸벤질 )-4-프로필-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-5-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000128
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.08 (s, 1H), 6.99 (s, 4H), 4.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83-3.80 (m, 3H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.55 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75-2.66 (m, 3H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
실시예 54. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(7-(4- 에톡시벤질 )-4-프로필-2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000129
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.08 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 2H), 3.83-3.82 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 6.4, 5.2 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H) 3.38-3.36 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74-2.67 (m, 3H), 2.58-2.52 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 2H). 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 55. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(7-(4- 에틸벤질 )-4-프로필-2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000130
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.13 (s, 1H), 7.05 (s, 4H), 4.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79-2.71 (m, 3H), 2.61-2.55 (m, 4H), 2.03-1.95 (m, 3H), 1.59-1.54 (m, 3H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 56. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(7-(4- 플루오로벤질 )-4-프로필-2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000131
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.17-7.13 (m, 3H), 6.97-6.92 (m, 2H), 4.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.90-3.84 (m, 3H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80-2.70 (m, 3H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 57. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-부틸-7-(4-메톡시벤질)-2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000132
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.03-7.01 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.19 (br s, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.75-3.66 (m, 6H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.46-1.35 (m, 4H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 58. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-부틸-7-(4- 메틸벤질 )-2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000133
.1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.05-6.98 (m, 5H), 4.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.15 (br s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.80-3.69 (m, 3H), 3.43 (m, 1H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 4H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 59. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-부틸-7-(4- 에톡시벤질 )-2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000134
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.07 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83-3.79 (m, 3H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.35-3.34 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.78-2.51 (m, 1H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.44-1.37 (m, 2H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 60. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-부틸-7-(4- 에틸벤질 )-2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000135
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.08 (s, 1H), 7.01 (s, 4H), 4.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.83-3.79 (m, 3H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.35-3.34 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.78-2.67 (m, 3H), 2.59-2.50 (m, 3H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 61. (2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-(하이드록시메틸)-6-(4-아이소프로필-7-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-5-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
단계 1. (E)-에틸 4- 메틸펜트 -2- 에노에이트 ((E)-Ethyl 4- methylpent -2-enoate) (61-1)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000136
(61-1)
(카르베톡시메틸렌)트라이페닐포스포란((Carbethoxymethylene)triphenylphosphorane)(24.10 g, 69.34mmol)을 DCM(101 mL)에 녹여 0 ℃로 냉각하고, 아이소부티랄데히드(isobutyraldehyde)(5.0 g, 69.34 mmol, aldrich)를 천천히 적가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압농축하고, 에테르(ether)를 적가하여 생성되는 고체는 여과하여 제거하였다. 여과액을 모아 감압농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(61-1)(8.48 g, 59.63 mmol, 86 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 6.95 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 15.6, 1.2 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
단계 2. (E)-4- 메틸펜트 -2-엔-1-올((E)-4- Methylpent -2-en-1- ol ) (61- 2)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000137
(61-2)
리튬 알루미늄 하이드라이드(Lithium aluminum hydride)(6.79 g, 178.9 mmol)와 염화알루미늄(aluminum chloride)(7.95 g, 59.63 mmol)를 다이에틸에테르(diethyl ether)(500 mL)에 묽혀 -78 ℃로 냉각하였다. 다이에틸에테르(diethyl ether) (50 mL) 중의 표제 화합물(61-1)(8.48 g, 59.63 mmol)을 반응 혼합물에 천천히 적가하여 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 물을 천천히 적가하여 반응을 종결하고 생성된 고체는 필터하여 제거하였다. 유기층은 브라인(brine)으로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켜 여과 후 감압농축하였다. 농축액을 진공 건조하여 표제 화합물(61-2)를 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 5.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.35-2.27 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
단계 3. 목적 화합물의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000138
화합물 (61-2)를 이용하여 실시예 41의 단계 1부터 단계 7까지와 같은 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.13 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.55 (br s, 1H), 3.87-3.85 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.32-1.30 (m, 6H)
실시예 62 및 63
실시예 61와 같은 방법으로 실시예 62 및 63 의 목적 화합물들을 수득하였다.
실시예 62. ( 2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-( 하이드록시메틸 )-6-(4- 아이소프로필 -7-(4-메틸벤질)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-5-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000139
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.14 (s, 1H), 7.02 (s, 4H), 4.55 (br s, 1H), 3.86-3.84 (m, 3H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.32-1.30 (m, 6H)
실시예 63. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4- 사이클로펜틸 -7-(4- 메틸벤질 )-2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000140
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.10 (br s, 1H), 7.98 (s, 4H), 4.50 (br s, 1H), 3.82-3.79 (m, 3H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 2H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.97-1.78 (m, 9H), 1.74-1.64 (m, 2H)
실시예 64. ( 2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-( 하이드록시메틸 )-6-(4- 아이소부틸 -7-(4- 메틸벤질 )-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-5-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
단계 1. ( 2E,4E )-에틸 7- 메틸옥타 -2,4- 다이에노에이트 (( 2E,4E )-Ethyl 7-methylocta-2,4-dienoate) (64- 1)의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000141
(64-1)
-78 ℃에서 질소 분위기 하에 THF(50 mL) 중의 아이소펜틸트리페닐 포스포늄 브로마이드(isopentyltriphenylphosphonium bromide)(15.0 g, 36.29 mmol)의 용액에 n-BuLi(14.5 mL, 36.29 mmol, n-헥산 중의 2.5 M)을 첨가하여 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 에틸 4-옥소부트-2-에노에이트 (Ethyl 4-oxobut-2-enoate) (1.55 g, 12.09 mmol)를 천천히 적가하고 실온으로 승온하여 30분 교반하였다. 0 ℃로 반응 혼합물을 냉각하고 염화암모늄 포화용액을 적가하여 반응을 종결하고 다이에틸에테르 (diethyl ether)로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시켜 여과 후 감압농축하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(64-1)(1.89 g, 10.37 mmol, 86 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 5.60 (dd, J = 15.2, 11.2 Hz, 1H), 6.17 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 5.91-5.84 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
단계 2. 목적 화합물의 합성
Figure PCTKR2017000065-appb-I000142
화합물 (64-1)을 이용하여 실시예 41의 단계 3부터 단계 7까지와 같은 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.07-7.01 (m, 5H), 4.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88-3.85 (m, 3H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 3H), 3.49-3.44 (m, 1H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.86-1.79 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
실시예 65. ( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(7-(4- 에틸벤질 )-4- 아이소부틸 -2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure PCTKR2017000065-appb-I000143
화합물 (64-1)을 이용하여 실시예 64의 단계 2와 같은 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.11-7.05 (m, 5H), 4.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89-3.87 (m, 3H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.73-3.66 (m, 3H), 3.51-3.46 (m, 1H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82-2.76 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 3H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
실험예 1. 인간 SGLT1 , SGLT2 유전자 클로닝 및 인간 SGLT1 , SGLT2 발현 세포주 구축
인간 marathon-ready cDNA 라이브러리(클론텍(Clontech))로부터 인간 SGLT1(hSGLT1), 인간 SGLT2(hSGLT2) 유전자를 PCR 방법으로 증폭시켜 증폭된 염기 서열을 포유 동물 발현 벡터인 pcDNA 3.1(+) 벡터와 결합하여 재조합 발현벡터 pcDNA3.1(+)/hSGLT1, pcDNA3.1(+)/hSGLT2를 제조하였다. 제조된 재조합 발현 벡터를 Chinese Hamster Ovarian 세포에 형질전환시킨 후 벡터에 포함된 선택 마커(selective marker)인 G418 에 대한 내성을 이용해 안정적으로 형질전환된 클론을 콜로니 피킹(colony picking method) 방법을 이용하여 선별하였다. 선별된 클론을 14C-α-메틸-D-글루코피라노시드(14C-AMG) 수송 분석에서의 활성에 기초하여 hSGLT1 과 hSGLT2를 발현하는 클론을 선택하였다.
실험예 2. 인간 SGLT1 , SGLT2 활성에 대한 억제 효과
나트륨-의존성 글루코스 수송 분석을 위해, hSGLT1 과 hSGLT2를 발현하는 세포를 10 % 우태아혈청을 함유하는 RPMI 1640 배지에 1구당 1 x 105 세포를 96구 배양플레이트에 배양하였다. 배양 1일 후 세포를 예비처리 완충액(10 mM HEPES, 5 mM 트리스, 140 mM 콜린 클로라이드, 2 mM KCl, 1 mM CaCl2, 및 1 mM MgCl2, pH 7.4)에 37℃/5% CO2 조건에서 10분 동안 배양하였다. 이어서 세포를 14C-AMG(8 μM) 및 본 발명의 화합물 또는 다이메틸설폭사이드(DMSO) 비히클을 함유하는 흡수 완충액(10 mM HEPES, 5 mM 트리스, 140 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 및 1 mM AMG, pH 7.4) 에 37℃/5% CO2 조건에서 2 시간 동안 배양하였다. 배양 후 세포를 세척 완충액(실온에서 10 mM AMG를 함유하는 예비처리 완충액)으로 2회 세척한 후 액체 섬광 계수기를 사용하여 방사능을 측정하였다. 각 화합물의 IC50는 시그마플롯(SigmaPlot)을 사용하여 비선형 회귀 분석으로 측정하였다(문헌 Analytical Biochemistry 429: 70-75, Molecular and Cellular Biochemistry 280: 91-98, 2005). SGLT1/2 in-vitro assay 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure PCTKR2017000065-appb-I000144
실험예 3. 당뇨 배출량 측정 실험(UGE test)
상기 실시예에서 제조된 화합물의 약학적 효능을 정상쥐를 이용하여, 1mg/kg의 경구 투여 후, 당뇨 배출량 측정 실험을 진행한 결과, 본 발명의 화합물은 소변의 포도당(Urine glucose (mg/24h))은 증가하고, 혈당치(Blood glucose level (mg/dl)는 감소하는 것을 확인하였다.
이에 따라, 본 발명의 화합물은 당뇨병의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 것으로 예상된다.
실험예 4. 항 당뇨병 활성 측정 실험
상기 실시예에서 제조된 화합물의 약학적 효능을 각각 db/db 쥐(db/db mouse) 및 DIO 쥐(DIO mouse)를 이용하여 4주간 2mg/kg의 경구 투여 후, 혈당치의 변화를 측정한 결과, 혈당치가 현저히 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 상기 실시예에서 제조된 화합물의 약학적 효능을 OB/OB 쥐(OB/OB mouse)를 이용하여 2주간 경구투여 후, 혈당치의 변화를 측정한 결과, 혈당치가 현저히 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
이에 따라 본 발명의 화합물은 당뇨병의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 것으로 예상된다.
실험예 5. 경구 포도당 내성 측정 실험
상기 실시예에서 제조된 화합물의 약학적 효능을 확인하기 위하여, 정상 쥐를 이용하여 식후 혈당을 측정한 결과, 화합물의 (1 mg/kg의 투여)의 4 시간 경과 후에 따른 혈당량의 농도 곡선하 면적(Blood glucose AUC0-4h: mg·h/dL)이 유의하게 감소되는 것을 확인할 수 있었다.
이와 같은 결과는 db/db 쥐(db/db mouse)를 이용한 실험에서도 화합물의 (2 mg/kg의 투여)의 4 시간 경과 후에 따른 혈당량의 농도 곡선하 면적(Blood glucose AUC0-4h: mg·h/dL)이 유의하게 감소되는 것을 확인할 수 있었다.
또한, db/db 쥐(db/db mouse)를 이용하여, 화합물의 (10 mg/kg의 투여)의 4 시간 경과 후에 따른 혈당량의 농도 곡선하 면적(Blood glucose AUC0-4h: mg·h/dL) 역시 유의하게 감소되는 것을 확인할 수 있었다.
이에 따라 본 발명의 화합물은 당뇨병의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 것으로 예상된다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예 일뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017000065-appb-I000145
    상기 화학식 1에서,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -C(=O)-, -O-, -S- 또는 -NH- 이고;
    m 은 1 내지 3의 정수이고;
    R1 내지 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C4알킬, C2~C4알케닐, C2~C4알키닐, C3~C7사이클로알킬, -C(=0)R4, 시아노, 하이드록시, C1~C4알콕시, -OCF3, -SR5, -S(=O)R6, -S(=O)2R7, 니트로, -NR8R9, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고 {여기서, 상기 C1~C4알킬, C2~C4알케닐, C2~C4알키닐 및 C3~C7사이클로알킬의 1 이상의 수소는 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1 이상의 수소는 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐, C1~C4알킬, 하이드록시, C1~C4알콕시, 시아노, 니트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있음};
    R4는 하이드록시, C1~C4알콕시, 아미노, 모노- 또는 다이-(C1~C4알킬)아미노이고;
    R5은 수소 또는 C1~C4알킬이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1~C4알킬 또는 아릴이고 {여기서 아릴은 비치환되거나 C1~C4알킬로 치환될 수 있음};
    R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, C1~C4알킬, -C(=O)R10 또는 -S(=0)2R11 이고;
    R10은 C1~C4알킬이고; 그리고
    R11은 C1~C4알킬 또는 아릴이며; {여기서 아릴은 비치환되거나 C1~C4알킬로 치환될 수 있음};
    단, m이 1인 경우, R1은 할로겐, C1~C4알킬, C2~C4알케닐, C2~C4알키닐, C3~C7사이클로알킬, -C(=0)R4, 시아노, 하이드록시, C1~C4알콕시, -OCF3, -SR5, -S(=O)R6, -S(=O)2R7, 니트로, -NR8R9, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 -CH2- 또는 -O- 이고;
    m은 1 또는 2 이고;
    R1 내지 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C4알킬, C2~C4알케닐, C3~C7사이클로알킬, 하이드록시, C1~C4알콕시, -OCF3, -SR5 또는 아릴이고 {여기서, 상기 C1~C4알킬, C2~C4알케닐 및 C3~C7사이클로알킬의 1 이상의 수소는 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐 또는 하이드록시로 치환될 수 있고, 상기 아릴의 수소는 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐, C1~C4알킬, 하이드록시 및 C1~C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있음}; 그리고
    R5는 C1~C4알킬인
    화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 -CH2- 또는 -O- 이고;
    m은 1 또는 2 이며;
    R1는 수소, 할로겐, C1~C4알킬, C3~C7사이클로알킬 또는 C1~C4알콕시이고 {여기서, 상기 C1~C4알킬의 1 이상의 수소는 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐으로 치환될 수 있음};
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C4알킬, C2~C4알케닐, C3~C7사이클로알킬, C1~C4알콕시, -OCF3, -SR5 또는 아릴이고 {여기서, 상기 C1~C4알킬, C2~C4알케닐 및 C3~C7사이클로알킬의 1 이상의 수소는 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 아릴의 수소는 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐, C1~C4알킬 및 C1~C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있음}; 그리고
    R5는 C1~C4알킬인
    화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(7-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-에톡시벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(7-(4-아이소프로폭시벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-7-(4-메틸벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-에틸벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-7-(4-프로필벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(7-(4-아이소프로필벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-7-(4-바이닐벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-7-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-7-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(3,4-다이메톡시벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(2,4-다이메톡시벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-7-(4-(메틸싸이오)벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-플루오로-3-메틸벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-클로로벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-(4-에틸벤질)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(7-(4-메톡시벤질)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(7-(4-(메틸싸이오)벤질)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-에틸벤질)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-에톡시벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-에틸벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(1-메틸-4-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(1-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(1-메틸-4-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(1-메틸-4-(4-(메틸싸이오)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-클로로벤질)-1-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(7-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-에톡시벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-7-(4-(메틸싸이오)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-에틸벤질)-4-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-7-(4-바이닐벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-7-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-(4-메톡시벤질)-7-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-6-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(7-메틸-4-(4-바이닐벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-6-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(8-메톡시-5-(4-메톡시벤질)크로만-7-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(8-메톡시-5-(4-메틸벤질)크로만-7-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-에톡시벤질)-8-메틸크로만-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-에틸-7-(4-메틸벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-에틸-7-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-에톡시벤질)-4-에틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-에틸-7-(4-에틸벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-에틸-7-(4-플루오로벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-클로로벤질)-4-에틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-에틸-7-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-에틸-7-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-아이소프로폭시벤질)-4-에틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-아이소프로필벤질)-4-에틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(바이페닐-3-일메틸)-4-에틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(7-(4-메톡시벤질)-4-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(7-(4-메틸벤질)-4-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-에톡시벤질)-4-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-에틸벤질)-4-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-플루오로벤질)-4-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-부틸-7-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-부틸-7-(4-메틸벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-부틸-7-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-부틸-7-(4-에틸벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-아이소프로필-7-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-아이소프로필-7-(4-메틸벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-사이클로펜틸-7-(4-메틸벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-아이소부틸-7-(4-메틸벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올; 및
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-에틸벤질)-4-아이소부틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 SGLT 활성 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, SGLT1, SGLT2 또는 둘 모두를 억제하는 것인 약학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, SGLT 활성 관련 질환은 당뇨병인 약학적 조성물.
  8. (S1) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (S2) 상기 화학식 IV의 화합물을 탈보호-환원 또는 환원-탈보호시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는,
    화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [화학식 II]
    Figure PCTKR2017000065-appb-I000146
    [화학식 III]
    Figure PCTKR2017000065-appb-I000147
    [화학식 IV]
    Figure PCTKR2017000065-appb-I000148
    [화학식 I]
    Figure PCTKR2017000065-appb-I000149
    상기 식에서,
    X, Y, m, R1, R2 및 R3는 제1항에서 정의된 바와 같고, P는 트라이메틸실릴 또는 벤질이다.
  9. 제8항에 있어서, P는 트라이메틸실릴인 경우 상기 화학식 IV의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하고, 상기 화학식 V의 화합물을 환원시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것인 제조방법:
    [화학식 V]
    Figure PCTKR2017000065-appb-I000150
    상기 식에서,
    X, Y, m, R1, R2 및 R3는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  10. 제8항에 있어서, P는 벤질인 경우 상기 화학식 IV의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하고, 화학식 VI의 화합물을 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것인 제조방법:
    [화학식 VI]
    Figure PCTKR2017000065-appb-I000151
    상기 식에서,
    X, Y, m, R1, R2 및 R3는 제1항에서 정의된 바와 같고, P는 트라이메틸실릴 또는 벤질이다.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 SGLT 활성 관련 질환을 치료하는 방법.
  12. SGLT 활성 관련 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
PCT/KR2017/000065 2016-01-04 2017-01-03 융합 페닐 환이 포함된 c-글루코시드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Ceased WO2017119700A1 (ko)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018127488A RU2739024C2 (ru) 2016-01-04 2017-01-03 С-гликозидные производные, содержащие конденсированное фенильное кольцо, или их фармацевтически приемлемые соли, способ получения таковых и фармацевтическая композиция, содержащая таковые
MYPI2018001160A MY194941A (en) 2016-01-04 2017-01-03 C-glycoside derivatives having fused phenyl ring or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
JP2018554299A JP6667008B2 (ja) 2016-01-04 2017-01-03 融合フェニル環が含まれたｃ−グルコシド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、およびそれを含む薬学的組成物
BR112018013408-2A BR112018013408B1 (pt) 2016-01-04 2017-01-03 Derivados de c-glicosídeo que têm anel fenila fusionado ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, método para preparar os mesmos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
MX2018008153A MX381611B (es) 2016-01-04 2017-01-03 Derivados de c-glicósido que tienen anillos de fenilo condensado o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, método para prepararlos y composición farmacéutica que los contiene.
EP17736073.2A EP3404033B1 (en) 2016-01-04 2017-01-03 C-glucoside derivative containing fused phenyl ring or pharmaceutically acceptable salt thereof, process for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
CN201780013305.8A CN108699098B (zh) 2016-01-04 2017-01-03 具有稠合苯环的c-葡糖苷衍生物或其药物学可接受的盐、其制备方法以及包含其的药物组合物
US16/067,707 US10752604B2 (en) 2016-01-04 2017-01-03 C-glucoside derivative containing fused phenyl ring or pharmaceutically acceptable salt thereof, process for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
DK17736073.2T DK3404033T3 (da) 2016-01-04 2017-01-03 C-glukosidderivat med kondenseret phenylring eller farmaceutisk acceptabelt salt deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk sammensætning indeholdende dette
AU2017205545A AU2017205545B2 (en) 2016-01-04 2017-01-03 C-glucoside derivative containing fused phenyl ring or pharmaceutically acceptable salt thereof, process for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
TR2018/10664A TR201810664T1 (tr) 2016-01-04 2017-01-03 Kaynaşık fenil halkaya sahip C-glikozid türevleri veya bunların farmasötik olarak kabul edilebilen tuzları, bunları hazırlamak için usul ve bunları içeren farmasötik bileşim.
ES17736073T ES2827795T3 (es) 2016-01-04 2017-01-03 Derivado de C-glucósido que contiene un anillo de fenilo fusionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, proceso para preparar el mismo y composición farmacéutica que comprende el mismo
CA3010323A CA3010323C (en) 2016-01-04 2017-01-03 C-glycoside derivatives having fused phenyl ring or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
UAA201808268A UA122083C2 (uk) 2016-01-04 2017-01-03 C-глікозидні похідні, які містять конденсоване фенільне кільце, або їхні фармацевтично прийнятні солі, спосіб одержання таких і фармацевтична композиція, що містить такі
NZ74398717A NZ743987A (en) 2016-01-04 2017-01-03 C-glucoside derivative containing fused phenyl ring or pharmaceutically acceptable salt thereof, process for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
IL260379A IL260379B (en) 2016-01-04 2018-07-02 A derivative of c-glucoside having an attached phenyl ring or its pharmaceutically acceptable salts, a method for its preparation and a pharmaceutical composition containing it
ZA2018/04663A ZA201804663B (en) 2016-01-04 2018-07-12 C-glycoside derivatives having fused phenyl ring or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2016-0000610 2016-01-04
KR20160000610 2016-01-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017119700A1 true WO2017119700A1 (ko) 2017-07-13

Family

ID=59274089

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2017/000065 Ceased WO2017119700A1 (ko) 2016-01-04 2017-01-03 융합 페닐 환이 포함된 c-글루코시드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Country Status (21)

Country Link
US (1) US10752604B2 (ko)
EP (1) EP3404033B1 (ko)
JP (1) JP6667008B2 (ko)
KR (1) KR101987403B1 (ko)
CN (1) CN108699098B (ko)
AU (1) AU2017205545B2 (ko)
BR (1) BR112018013408B1 (ko)
CA (1) CA3010323C (ko)
DK (1) DK3404033T3 (ko)
ES (1) ES2827795T3 (ko)
HU (1) HUE051212T2 (ko)
IL (1) IL260379B (ko)
MX (1) MX381611B (ko)
MY (1) MY194941A (ko)
NZ (1) NZ743987A (ko)
PT (1) PT3404033T (ko)
RU (1) RU2739024C2 (ko)
TR (1) TR201810664T1 (ko)
UA (1) UA122083C2 (ko)
WO (1) WO2017119700A1 (ko)
ZA (1) ZA201804663B (ko)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10752604B2 (en) 2016-01-04 2020-08-25 Je II Pharmaceutical Co., Ltd. C-glucoside derivative containing fused phenyl ring or pharmaceutically acceptable salt thereof, process for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
WO2020239854A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal derivatives
WO2024126650A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Syngenta Crop Protection Ag Novel bicyclic-carboxamide compounds useful as pesticides

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114539231B (zh) * 2020-11-19 2023-11-21 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种糖苷类衍生物及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030114390A1 (en) * 2001-03-13 2003-06-19 Washburn William N. C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
KR20130067301A (ko) * 2010-09-10 2013-06-21 주식회사 녹십자 Sglt2 억제제로서의 신규 티오펜 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20130095741A (ko) * 2010-08-10 2013-08-28 샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드 C-아릴 글루코시드 유도체, 그 제조 방법 및 약제학적 용도
KR20150081220A (ko) * 2014-01-03 2015-07-13 수안주 파마 코포레이션 리미티드 광학적으로 순수한 벤질-4-클로로페닐-c-글루코사이드 유도체
KR20150130177A (ko) * 2014-05-13 2015-11-23 한미약품 주식회사 Sglt 저해제로서 2,3-다이하이드로벤조퓨란 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
CA2549015A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted fused heterocyclic c-glycosides
TW200904454A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
NZ583369A (en) 2007-08-23 2011-08-26 Theracos Inc Benzylbenzene derivatives and methods of use
CN102149717B (zh) * 2008-08-28 2014-05-14 辉瑞大药厂 二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇衍生物
CN102134226B (zh) 2010-01-26 2013-06-12 天津药物研究院 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
WO2012041898A1 (en) * 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
WO2012165356A1 (ja) * 2011-05-27 2012-12-06 国立大学法人九州大学 感温性ポリアミノ酸またはその塩
KR101576589B1 (ko) 2011-06-01 2015-12-10 주식회사 녹십자 Sglt2 억제제로서의 신규한 다이페닐메탄 유도체
CN107311992B (zh) * 2013-09-09 2020-08-18 上海研健新药研发有限公司 C-芳基葡糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW201623321A (zh) * 2014-05-13 2016-07-01 韓美藥品股份有限公司 雙環衍生物及包含其之藥學組成物
HUE051212T2 (hu) 2016-01-04 2021-03-01 Jeil Pharmaceutical Co Ltd Kondenzált fenilgyûrût tartalmazó C-glükozid származék vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, eljárás annak elõállítására és azt tartalmazó gyógyászati kompozíció
PL3559286T3 (pl) 2016-12-20 2022-02-07 Arcelormittal Sposób wytwarzania blachy stalowej poddanej obróbce termicznej

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030114390A1 (en) * 2001-03-13 2003-06-19 Washburn William N. C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
KR20130095741A (ko) * 2010-08-10 2013-08-28 샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드 C-아릴 글루코시드 유도체, 그 제조 방법 및 약제학적 용도
KR20130067301A (ko) * 2010-09-10 2013-06-21 주식회사 녹십자 Sglt2 억제제로서의 신규 티오펜 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20150081220A (ko) * 2014-01-03 2015-07-13 수안주 파마 코포레이션 리미티드 광학적으로 순수한 벤질-4-클로로페닐-c-글루코사이드 유도체
KR20150130177A (ko) * 2014-05-13 2015-11-23 한미약품 주식회사 Sglt 저해제로서 2,3-다이하이드로벤조퓨란 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3404033A4 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10752604B2 (en) 2016-01-04 2020-08-25 Je II Pharmaceutical Co., Ltd. C-glucoside derivative containing fused phenyl ring or pharmaceutically acceptable salt thereof, process for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
WO2020239854A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal derivatives
WO2024126650A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Syngenta Crop Protection Ag Novel bicyclic-carboxamide compounds useful as pesticides

Also Published As

Publication number Publication date
US20190002425A1 (en) 2019-01-03
AU2017205545B2 (en) 2019-11-21
CA3010323A1 (en) 2017-07-13
AU2017205545A1 (en) 2018-07-19
EP3404033A4 (en) 2019-09-04
BR112018013408B1 (pt) 2024-01-30
RU2739024C2 (ru) 2020-12-21
MY194941A (en) 2022-12-27
EP3404033A1 (en) 2018-11-21
MX2018008153A (es) 2018-11-29
ES2827795T3 (es) 2021-05-24
CN108699098A (zh) 2018-10-23
JP6667008B2 (ja) 2020-03-18
EP3404033B1 (en) 2020-08-05
UA122083C2 (uk) 2020-09-10
ZA201804663B (en) 2019-09-25
CA3010323C (en) 2021-08-10
CN108699098B (zh) 2022-01-25
IL260379B (en) 2021-04-29
NZ743987A (en) 2019-10-25
RU2018127488A (ru) 2020-01-28
HUE051212T2 (hu) 2021-03-01
BR112018013408A2 (ko) 2018-12-11
DK3404033T3 (da) 2020-11-02
KR20170081574A (ko) 2017-07-12
MX381611B (es) 2025-03-12
TR201810664T1 (tr) 2018-08-27
RU2018127488A3 (ko) 2020-01-28
JP2019502757A (ja) 2019-01-31
PT3404033T (pt) 2020-10-30
US10752604B2 (en) 2020-08-25
KR101987403B1 (ko) 2019-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021187886A1 (ko) Glp-1 수용체 효능제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법
WO2017217792A1 (ko) 다이페닐메탄 유도체의 제조방법
EP3555076A1 (en) Novel phenyl propionic acid derivatives and uses thereof
WO2016080810A2 (ko) 바이구아나이드 화합물 및 이의 용도
WO2019078522A1 (ko) 세레브론 단백질의 분해 유도 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2018066872A1 (ko) 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체 및 이의 광학 이성질체 합성 방법
WO2017119700A1 (ko) 융합 페닐 환이 포함된 c-글루코시드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2017188694A1 (ko) 질소를 포함하는 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
WO2013048177A2 (ko) 셀레노펜-접합 방향족 화합물, 및 이의 제조 방법
WO2016190630A1 (en) Heterocyclicalkyl derivative compounds as selective histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2020096372A1 (ko) 신규한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도
EP3681877A1 (en) Pyrazole derivative compound and use thereof
WO2021086038A1 (ko) 신규한 화합물 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2014046441A1 (ko) 돌라스타틴 10 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 항암제 조성물
WO2011162562A2 (en) [6+5] fused bicycles as a thrombin antagonist, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the bicycles
WO2012134188A2 (ko) 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
WO2020036382A1 (ko) Sglt 저해제의 합성에 유용한 중간체의 제조
WO2022260401A1 (ko) 신규한 글리세라이드 화합물 및 그의 제조방법
WO2011105643A1 (ko) 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 리간드 셀레나졸 유도체, 이의 제조방법 및 이들 화합물의 용도
WO2009093872A2 (ko) 신규한 디아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암 치료용 약학 조성물
WO2018004202A1 (ko) 다이페닐메탄 유도체의 제조방법
WO2020101450A1 (ko) 아질사르탄 유도체 화합물, 이의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
WO2015016511A1 (ko) 신규한 바이페닐 유도체 및 그의 제조방법
WO2019194583A1 (ko) 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2019194582A1 (ko) 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체의 합성 방법

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17736073

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3010323

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018554299

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2018/008153

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 260379

Country of ref document: IL

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112018013408

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017205545

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20170103

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201808268

Country of ref document: UA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2017736073

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017736073

Country of ref document: EP

Effective date: 20180806

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112018013408

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20180628