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TW201623321A - 雙環衍生物及包含其之藥學組成物 - Google Patents

雙環衍生物及包含其之藥學組成物 Download PDF

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TW201623321A
TW201623321A TW104114467A TW104114467A TW201623321A TW 201623321 A TW201623321 A TW 201623321A TW 104114467 A TW104114467 A TW 104114467A TW 104114467 A TW104114467 A TW 104114467A TW 201623321 A TW201623321 A TW 201623321A
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金知淑
金元政
張旭
宋芝英
李文燮
金南斗
徐貴賢
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Abstract

本發明係有關於對存在於腸道及腎臟之鈉-葡萄糖共轉運體(sodium-glucose linked transporters，SGLTs)具有抑制活性之一新穎雙環衍生物，或其一藥學上可接受之鹽、異構物、水合物，或溶劑合物，及含有作為一活性成份之此者的一藥學組成物，其有效抑制SGLT活性，因此，可作為用以治療藉由高血糖造成的疾病之一治療劑，諸如，包括胰島素依賴性之糖尿病(第I型糖尿病)及非胰島素依賴性之糖尿病(第II型糖尿病)之糖尿病、糖尿病併發症，及肥胖症。

Description

雙環衍生物及包含其之藥學組成物 發明領域
本發明係有關於對於存在於腸道及腎臟中之鈉-葡萄糖共轉運體(sodium-glucose linked transporters，SGLTs)具有抑制活性一新穎雙環衍生物，或其一藥學上可接受之鹽、異構物、水合物，或溶劑合物，及含其作為一活性成份之一藥學組成物。
發明背景
由於西方飲食生活型態及長久缺乏運動，全世界約三億人遭受第II型糖尿病，其特徵在於因過量肝葡萄糖產生及周邊胰島素抗性而產生之高血糖，糖尿病患者數量增加中。飲食及運送治療對於治療糖尿病係重要的，但是，當此等治療不足以控制患者症狀時，胰島素或數種口服抗糖尿劑進一步被使用。
近年，雙胍化合物、磺醯尿素化合物、胰島素抗性改質劑，及α-葡萄糖苷酶抑制劑已被作為抗糖尿劑，但是，此等抗糖尿劑具有數種副作。例如，雙胍化合物造成乳酸中毒，磺醯尿素化合物造成嚴重低血糖症，胰島素抗 性改質劑造成腫漲及心臟衰竭，且α-葡萄糖苷酶抑制劑造成腹漲及腹瀉。於此等情況下，需要發展能治療糖尿病且不會造成上述副作用之新穎藥物。
近年，糖尿病毒性理論已被報導，其中，高血糖與糖尿病之肇始及諸如糖尿病併發症之漸發異常有關。即，慢性高血糖造成胰島素分泌減少及胰島素敏感度降低，由於血中葡萄糖濃度增加造成自身惡化糖尿病[見Diabetologia(1985)28，第119頁；及Diabetes Care(1990)13，第610頁]。因此，高血糖可經治療停止上述自身惡化週期，藉此，治療或預防糖尿病。
作為治療高血糖之一方法，一種使過量葡萄糖直接分泌於尿中使得血中葡萄糖濃度減至一正常範圍之方法可被考量。例如，當存在於腎臟之近曲小管中之鈉-葡萄糖共轉運體(SGLTs)被抑制，腎臟中之葡萄糖再吸收被抑制，因此，刺激葡萄糖分泌於尿中，造成血中葡萄糖濃度減少。事實上，確認當具有SGLT抑制活性之根皮苷持續經皮下投用至一糖尿病動物模型中，高血糖會回到一正常狀態，且血中葡萄糖量可長時期維持於一正常範圍，造成胰島素分泌增加及胰島素耐受性改良[見Journal of Clinical Investigation(1987)79，第1510頁；同前，第1037頁；同前，第561頁]。
再者，當一糖尿病動物模型以SGLT抑制劑治療一段長時期，SGLT抑制劑不會於動物腎臟造成副作用，且增加之胰島素分泌及改良之胰島素敏感度的反應被展 現，且不會造成血中電解質的量之任何不平衡。因此，糖尿病腎病變及神經病變之肇始及進展被預防[見，Journal of Medicinal Chemistry(1999)42，第5311頁；及British Journal of Pharmacology(2001)132，第578頁]。
因此，由上述結果可預期SGLT抑制劑藉由降低糖尿病患者之血中葡萄糖量而增加胰島素分泌及改良胰島素耐受性，且亦預防糖尿病及糖尿病併發症之肇始及進展。
發明概要
因此，本發明一方面係提供對於存在於腸道及腎臟中之鈉-葡萄糖共轉運體(SGLTs)具有抑制活性之一新穎雙環衍生物，或其藥學上可接受之鹽、異構物、水合物，或溶劑合物。
再者，本發明之另一方面係提供一藥學組成物，其含有此化合物作為一活性成份。
依據本發明之一方面，提供一種以下列化學式1表示之雙環衍生物，或一其藥學上可接受之鹽、異構物、水合物，或溶劑合物：
其中， A係-O-或-CH2-；環B係選自由下列結構化學式(i)、(ii)及(iii)所組成之族群：(i)、(ii)及(iii)R1、R2，及R3每一者獨立地係H、鹵素、羥基、C1-8烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，或C3-6環烷氧基，其中，C1-8烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，及C3-6環烷氧基每一者可獨立地以1至5個氟基團、C1-4烷基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基、3至6成員之雜環烷氧基，或C1-3烷基磺醯基基團取代，其中，C1-8烷氧基可以1至2個C1-8烷氧基或C3-6環烷氧基基團取代；於二相鄰碳原子處經取代之R1及R2可結合在一起形成C3-5伸烷基橋，其中，C3-5伸烷基橋中之1至2個伸甲基基團每一者可獨立地以-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)-，或-N(-R4)-替代，且未被替代之伸甲基基團每一者可獨立地以1至4個鹵素或甲基基團取代；R4係H或苯甲基；且雜環烷基含有至少一選自由O、N，及S所組成族群之雜原子。
依據本發明之另一方面，提供一種藥學組成物，其含有以化學式1表示之雙環衍生物，或其藥學上可接受之鹽、異構物、水合物或溶劑合物作為一活性成份。
本發明亦提供具化學式1之雙環衍生物，或其藥學上可接受之鹽、異構物、水合物或溶劑合物之用途，其係用於製造用於預防或治療藉由高血糖中介之疾病或病況的藥物。
本發明亦提供一種預防或治療於哺乳動物藉由高血糖中介之疾病或病況之方法，其包含對此哺乳動物投用具化學式1之雙環衍生物，或其藥學上可接受之鹽、異構物、水合物或溶劑合物。
依據本發明例示實施例之具化學式1之雙環衍生物，或其藥學上可接受之鹽、異構物、水合物，或溶劑合物抑制SGLT活性，因此，可作為用以治療高血糖造成之疾病的一治療劑，諸如，包括胰島素依賴性之糖尿病(第I型糖尿病)及非胰島素依賴性之糖尿病(第II型糖尿病)之糖尿病、糖尿病併發症，及肥胖症。
圖式簡要說明
本發明之上述及其它目的及特徵由本發明之下列說明結合所附圖式時會變明顯，其等個別顯示：圖1：例示於範例1之化合物、作為載劑之5%的1-甲基-2-吡咯烷酮、20%之PEG與75%之20mM二磷酸鈉的一混合溶劑，及作為對照組之卡格列淨(canagliflozin)經口投用至小鼠後依時間而定之血中葡萄糖濃度的圖；及圖2：例示於範例1之化合物、作為載劑之5%的1-甲基-2-吡咯烷酮、20%之PEG與75%之20mM二磷酸鈉的一混合 溶劑，及作為對照組之卡格列淨經口投用至小鼠後0至2小時期間的區線下面積(AUC)之圖。
發明詳細說明
以下，本發明會更詳細地說明。
此處使用之術語“鹵素”或“鹵基”係指氟、氯、溴，或碘，或一氟基團、氯基團、溴基團，或碘基團。
此處使用之術語“烷基”係指一線性或分支之飽和C1至C8烴基鏈。特別地，烷基可包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、己基、庚基、辛基等，但不限於此等。
此處使用之術語“環烷基”係指環丙基、環丁基、環戊基、環己基等，但不限於此等。
除非其它特別陳述，於此處使用之術語“雜環烷基”係指於一環烷基環中含有至少一選自O、N及S之雜原子的一雜環烷基。雜環烷基可包括環氧丙烷、四氫呋喃、二氧五環烷、二烷、吡咯啶，或哌啶，但不限於此等。
本發明之一例示實施例提供以下列化學式1表示之一雙環衍生物，或其一藥學上可接受之鹽、異構物、水合物或溶劑合物：
其中，A係-O-或-CH2-；環B係選自由下列結構化學式(i)、(ii)及(iii)所組成之族群：(i)、(ii)及(iii)R1、R2，及R3每一者獨立地係H、鹵素、羥基、C1-8烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，或C3-6環烷氧基，其中，C1-8烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，及C3-6環烷氧基每一者可獨立地以1至5個氟基團、C1-4烷基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基、3至6成員之雜環烷氧基，或C1-3烷基磺醯基基團取代，其中，C1-8烷氧基可以1至2個C1-8烷氧基或C3-6環烷氧基基團取代；於二相鄰碳原子處經取代之R1及R2可結合在一起形成C3-5伸烷基橋，其中，C3-5伸烷基橋中之1至2個伸甲基基團每一者可獨立地以-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)-，或-N(-R4)-替代，且未被替代之伸甲基基團每一者可獨立地以1至4個鹵素或甲基基團取代；R4係H或苯甲基；且雜環烷基含有至少一選自由O、N，及S所組成族群之雜原子。
於具化學式1之化合物的一較佳實施例中，A係-O-或-CH2-； 環B係以結構化學式(i)表示；R1、R2，及R3每一者獨立地係H、鹵素、羥基、C1-8烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，或C3-6環烷氧基，其中，C1-8烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，及C3-6環烷氧基每一者可獨立地以1至3個氟基團、C1-4烷基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基、3至6成員之雜環烷氧基，或甲基磺醯基基團取代，其中，C1-8烷氧基可以1至2個C1-8烷氧基或C3-6環烷氧基基團取代；於二相鄰碳原子處經取代之R1及R2可結合在一起形成C3-5伸烷基橋，其中，於C3-5伸烷基橋中之1至2個伸甲基基團每一者可獨立地以-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)-，或-N(-R4)-替代，且未被替代之伸甲基基團每一者可以1至2個氟基團或甲基基團取代；R4係H或苯甲基；且雜環烷基含有至少一選自由O、N，及S所組成族群之雜原子。
於具化學式1之化合物的一較佳實施例中，A係-O-或-CH2-；環B係以結構化學式(ii)或(iii)表示；且R1及R2每一者獨立地係H、鹵素、羥基，或C1-8烷基。
於具化學式1之化合物的一較佳實施例中，A係-O-；環B係以結構化學式(i)表示；R1、R2，及R3每一者獨立地係H、鹵素、羥基、C1-8烷 基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，或C3-6環烷氧基，其中，C1-8烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，及C3-6環烷氧基每一者可獨立地以1至3個氟基團、C1-4烷基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基、3至6成員之雜環烷氧基，或甲基磺醯基基團取代，其中，C1-8烷氧基可以1至2個C1-8烷氧基或C3-6環烷氧基基團取代；於二相鄰碳原子處經取代之R1及R2可結合在一起形成C3-5伸烷基橋，其中，於C3-5伸烷基橋中之1至2個伸甲基基團每一者可獨立地以-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)-，或-N(-R4)-替代，且未被替代之伸甲基基團每一者可獨立地以1至2個氟基團或甲基基團取代；R4係H或苯甲基；且雜環烷基含有至少一選自由O、N，及S所組成族群之雜原子。
於具化學式1之化合物的一較佳實施例中，A係-O-；環B係以結構化學式(ii)或(iii)表示；R1及R2每一者獨立地係H、鹵素、羥基、C1-8烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，或C3-6環烷氧基，其中，C1-8烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，及C3-6環烷氧基每一者可獨立地以1至3個氟基團、C1-4烷基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基、3至6成員之雜環烷氧，或甲基磺醯基基團取代，其中，C1-8烷氧基可以1至2個C1-8烷氧基或C3-6環烷氧基基團取代； 於二相鄰碳原子處經取代之R1及R2可結合在一起形成C3-5伸烷基橋，其中，於C3-5伸烷基橋中之1至2個伸甲基基團每一者獨立地係以-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)-，或-N(-R4)-替代，且未被替代之伸甲基基團每一者可獨立地以1至2個氟基團或甲基基團取代；R4係H或苯甲基；且雜環烷基含有至少一選自由O、N，及S所組成族群之雜原子。
A係-CH2-；環B係以結構化學式(i)、(ii)或(iii)表示；R1、R2，及R2每一者獨立地係H、鹵素、羥基、C1-8烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，或C3-6環烷氧基，其中，C1-8烷基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，及C3-6環烷氧基每一者可獨立地以1至5個氟基團、C1-8烷基、C3-6環烷基，或C1-8烷氧基基團取代；且於二相鄰碳原子處經取代之R1及R2可結合在一起形成C3-5伸烷基橋，其中，於C3-5伸烷基橋中之1至2個伸甲基基團可以一氧原子替代，且未以氧原子替代之伸甲基基團每一者可獨立地以1至2個氟或甲基基團取代。
於具化學式1之化合物的一更佳實施例中，A係-CH2-；環B係以結構化學式(i)表示；R1、R2，及R3每一者獨立地係H、鹵素、羥基、C1-8烷基、C2-7炔基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，或C3-6環烷氧基， 其中，C1-8烷基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，及C3-6環烷氧基每一者可獨立地以1至3個氟基團、C1-8烷基、C3-6環烷基，或C1-8烷氧基基團取代；且於二相鄰碳原子處經取代之R1及R2可結合在一起形成C3-5伸烷基橋，其中，於C3-5伸烷基橋中之1至2個伸甲基基團可以一氧原子替代，且未以氧原子替代之伸甲基基團每一者可獨立地以1至2個氟或甲基基團取代。
於具化學式1之化合物的一更佳實施例中，A係-CH2-；環B係以結構化學式(i)表示；且R1、R2，及R3每一者獨立地係H、一氟基團、一氯基團、一羥基、C1-6烷基、C3-6環烷基，或C1-6烷氧基，其中，C1-6烷基及C1-6烷氧基每一者可獨立地以1至3個C1-6烷基或氟基團取代；且於二相鄰碳原子處經取代之R1及R2可結合在一起形成-O-(R4)n-O-(其中，n係1或2，且R4每一者獨立地係-CH2-、-CH(CH3)-，或-C(CH3)2-)。
於具化學式1之化合物的一較佳實施例中，A係-CH2-；環B係以結構化學式(ii)或(iii)表示；R1及R2每一者獨立地係H、鹵素、羥基、C1-8烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，或C3-6環烷氧基，其中，C1-8烷基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，及C3-6環烷氧基每一者可獨立地以1至5個氟基團、C1-8烷基、C3-6環烷基， 或C1-8烷氧基基團取代；且於二相鄰碳原子處經取代之R1及R2可結合在一起形成C3-5伸烷基橋，其中，於C3-5伸烷基橋中之1至2個伸甲基基團可以一氧原子替代，且未以氧原子替代之伸甲基基團每一者可獨立地以1至2個氟或甲基基團取代。
依據本發明之一例示實施例的具化學式1之雙環衍生物的特別例子係描述於下，其一藥學上可接受之鹽、異構物、水合物，或溶劑合物亦可被使用：1)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-羥基甲基-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；2)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-羥基甲基-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；3)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-羥基甲基-6-(7-(4-正丙基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；4)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-羥基甲基-6-(7-(4-三氟甲基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；5)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-羥基甲基-6-(7-(4-三氟甲氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；6)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-氟苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；7)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-((2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；8)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-(環丙基甲氧基)苯甲 基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；9)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基-3-氟苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；10)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基-2-氟苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；11)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-羥基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；12)(2S,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(7-(4-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)苯甲基)-2,3-二氫呋喃-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；13)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；14)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(7-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；15)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(7-(4-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；16)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；17)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(7-(4-丙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；18)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(7-(4-異丙基苯 甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；19)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-苯甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；20)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基-3-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；21)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基-2-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；22)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(7-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；23)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基-2,6-二甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；24)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；25)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(3-氟-4-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；26)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(2-氟-4-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；27)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；28)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙基-3-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；29)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(苯并[d][1,3]二呃-5-基甲 基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；30)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-((2,3-二氫苯并[1,4]戴奧辛-6-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；31)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-(第三丁基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；32)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(3,4-二甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；33)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(7-(3-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；34)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(7-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；35)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-((2,2-二甲基苯并[d][1,3]二呃-5-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；36)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；37)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；38)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-環丙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇； 39)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-環丙基-2-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；及40)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-氯苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇。
具化學式1之雙環衍生物，或其藥學上可接受之鹽、異構物、水合物，或溶劑合物可全部被包含於依據本發明之一例示實施例的化合物之範圍內。
此一藥學上可接受之鹽可於此藥學上可接受之鹽係自一無機酸或一有機酸形成時使用。例如，藥學上可接受之鹽包括諸如氫氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、過氯酸，或溴酸之一無機酸的鹽；諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、檸檬酸、馬來酸、丙二酸、蘋果酸、酒石酸、葡萄糖酸、乳酸、胃酸、福馬酸、乳糖酸、水楊酸、酞酸、帕莫酸、天冬胺酸、麩胺酸，或乙醯基水楊酸(阿斯匹靈)之一有機酸的鹽；諸如甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、異白胺酸、絲胺酸、半胱胺酸、胱胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、賴胺酸、精胺酸、酪胺酸，或脯胺酸之一胺基酸的鹽；諸如甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸，或甲苯磺酸之磺酸類的鹽；諸如鈉或鉀之一鹼金屬鹽；或一銨離子鹽。
再者，藥學上可接受之鹽可含有自諸如三(羥基甲基)甲胺、二環己胺等之一有機鹼形成之一有機鹼加成鹽。
具化學式1之雙環衍生物的此一藥學上可接受之 鹽可使用此項技藝已知之傳統方法製備。例如，藥學上可接受之鹽可藉由使具化學式1之雙環衍生物溶於諸如甲醇、乙醇、丙酮，或1,4-二烷之一可與水互溶的溶劑中，使一游離酸或鹼添加至形成之混合物，及使此混合物結晶化而製備。
再者，本發明之化合物可具有一不對稱碳中心，因此，其等可以R或S異構物之型式存在，一外消旋化合物、一個別對映異構物或一混合物、一個別非對映異構物或一混合物，及所有此等立體異構物，及此等之混合物係包含於本發明之範圍中。
此外，本發明之化合物亦可包含以化學式1表示之雙環衍生物的水合物或溶劑合物。此水合物或溶劑合物可使用一已知方法製備，且此等可為無毒的及水溶性，且特別地，其等較佳地可為水或具有1-5個與其結合之醇(特別是乙醇等)分子之水合物或溶劑合物。
依據本發明之一例示實施例的具化學式1之雙環衍生物，或其藥學上可接受之鹽、異構物、水合物或溶劑合物可藉由抑制SGLT活性有效地用於預防或治療藉由高血糖中介之疾病或病況。
因此，本發明提供一種藥學組成物，其含有作為一活性成份之具化學式1之雙環衍生物，或其藥學上可接受之鹽、異構物、水合物，或溶劑合物。
依據本發明一例示實施例之藥學組成物可用以抑制SGLT活性，藉此，預防或治療高血糖中介之疾病或病 況，諸如，糖尿病、與糖尿病有關之疾病，及糖尿病併發症。
糖尿病包括胰島素依賴性糖尿病(第I型糖尿病)，及非胰島素依賴性糖尿病(第II型糖尿病)，且亦包括藉由某些原子而發展之其它型糖尿病。
與糖尿病有關之疾病的例子可包括肥胖症、高胰島素血症、受損之葡萄糖代謝、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、受損之脂質代謝、高血壓、鬱血性心臟衰竭、水腫、高尿酸血症、痛風等，但不限於此等。
糖尿病併發症包括急性併發症及慢性併發症。
急性併發症可包括高血糖(酮酸中毒等)、糖尿病感染症候群(皮膚感染、軟組織感染、膽管感染、呼吸道感染、尿道感染等)等。
慢性併發症可包括糖尿病微血管病(腎病、腎衰竭、視網膜變性等)、糖尿病動脈硬化症(動脈粥狀硬化、心肌梗塞、腦梗塞、周邊動脈阻塞等)、糖尿病神經異常(感覺神經異常、運動神經異常、自主神經異常等)、糖尿病潰瘍等。
主要糖尿病併發症可包括糖尿病視網膜變性、糖尿病腎衰竭，及糖尿病神經異常，但不限於此等。
除SGLT活性抑制劑外，依據本發明之一例示實施例的化合物亦可與至少一選自由具有不同機構之抗糖尿劑、抗糖尿病併發症之藥劑，及抗高脂血藥劑、抗高血壓藥劑所組成族群之治療劑一起使用。
與此化合物及此藥物單獨用於單一製劑時獲得之功效相比，當此化合物與另外藥學組合使用時，依據本發明之一例示實施例的化合物可被預期對於疾病之治療具有一加乘性功效。
首先，可組合使用之抗糖尿劑或抗糖尿病併發症之藥劑可包括，例如，胰島素敏感度增強劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍化合物、胰島素促分泌劑、胰島素製劑、升糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶促效劑、三肽基肽酶II抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1B抑制劑、肝糖磷解酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、葡萄糖新生抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、葡萄糖激酶活化劑、D-手性肌醇、肝糖樣肽-1促效劑、芸香素、芸香素類似物、芸香素促效劑、糖皮質素受體拮抗劑、11α-羥基類固醇脫氫酶抑制劑、醛醣還原酶抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、α-胺基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉錄因子NF-αB抑制劑、IKKα抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、N-乙醯基化-α-連接酸性二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板衍生之生長因子(PDGF)、血小板衍生之生長因子(PDGF)類似物、內皮生長因子(EGF)、神經生長因子、肉鹼衍生物、尿核苷、5-羥基-1-甲基乙內醯脲、EGB-761、氯吡哌醇、舒洛地特(sulodexide)、Y-128、TAR-428等。
更特別地，此處使用之抗糖尿劑及抗糖尿病併發症之藥劑的例子可包括下列藥物，但不限於此等。
雙胍化合物可包括氫氯酸二甲雙胍、苯乙雙胍等。
於胰島素促分泌劑中，磺醯尿素系胰島素促分泌劑可包括，例如，甘布若(glyburide)(格力本(glibenclamid))、克吡噻(glipizide)、葛立克拉(gliclazide)、氯丙醯胺等，且非磺醯尿素系胰島素促分泌劑可包括替格利尼得(nateglinide)、利泊格(repaglinide)、米格列奈(mitiglinide)等。
胰島素製劑包括基因重組人類胰島素，及經衍物衍生之胰島素。胰島素可依作用時間分類為三類，特別係分類成立即作用之胰島素(人類胰島素、人類中性胰島素)、中間作用之胰島素(胰島素-人類低精蛋白胰島素水性懸浮液、人類中性胰島素-人類低精蛋白胰島素水性懸浮液、人類胰島素鋅水性懸浮液、胰島素鋅水性懸浮液)，及長作用之胰島素(人類結晶性胰島素鋅懸浮液)。
α-葡萄糖苷酶抑制劑可包括阿卡波糖、伏利波糖、米格列醇等。
胰島素敏感度增強劑可包括曲格列酮(troglitazone)、匹格互酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、MK-767(KRP-297)、替格列扎(tesaglitazar)、LM4156、LY510929、TY-51501、GW-501516等。
三肽基肽酶II抑制劑可包括UCL-139等。
二肽基肽酶IV抑制劑可包括西他汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀 (saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、吉格列汀(gemigliptin)等。
醛醣還原酶抑制劑可包括維C加莫酯(ascorbyl gamolenate)、托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、菲達司他(fidarestat)、索比尼爾(sorbinil)、波那司他(ponalrestrat)、利沙司他(risarestat)、折那司他(zenarestat)等。
α-胺基丁酸受體拮抗劑可包括托吡酯(topiramate)等。
The鈉通道拮抗劑可包括氫氯酸美西律(mexiletine)等。
轉錄因子NF-αB抑制劑可包括得利普坦(dexlipotam)等。
脂質過氧化酶抑制劑可包括甲磺酸替拉扎特(tirilazad mesylate)等。
N-乙醯基化-α-結合酸性二肽酶抑制劑可包括GPI-5693等。
肉鹼衍生物可包括肉鹼、拉乏西卡尼(levacecarnin)氫氯酸等。
其次，可組合使用之抗高脂血藥劑及抗高血壓藥劑可包括，例如，羥基甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑、纖維酸系化合物、α3-腎上腺素受體促效劑、AMPK活化劑、醯基輔酶A：膽固醇醯基轉移酶抑制劑、普布可(probucol)、 甲狀腺荷爾蒙受體促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白抑制劑、脂肪氧合酶抑制劑、肉鹼棕櫚醯基轉移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低密度脂蛋白受體促效劑、菸鹼酸衍生物、膽汁酸螯合劑、鈉共軛膽汁酸轉運體抑制劑、膽固醇酯運送蛋白抑制劑、升壓素轉化酶抑制劑、升壓素II受體拮抗劑、內皮素轉化酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、利尿劑、鈣拮抗劑、舒血管抗高血壓劑、抗交感神經劑、中樞抗高血壓劑、α2-腎上腺素受體促效劑、抗血小板藥、尿酸合成抑制劑、排尿酸劑、尿鹼化劑、食欲減退劑、ACE抑制劑、脂聯素受體促效劑、GPR40促效劑、GPR40拮抗劑等。
更特別地，此處使用之抗高脂血藥劑及抗高血壓藥劑之例子可包含下列藥物，但不限於此等。
羥基甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑可包括帕伐他汀(provastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)等。
纖維酸系化合物可包括非諾貝特(fenofibrate)、本那非泊(bezafibrate)、貝羅貝特(beclobrate)、比尼貝特(binifibrate)等。
鯊烯合成酶抑制劑可包括TAK-475、α-膦醯基磺酸鹽衍生物(見美國專利第5712396號案)等。
醯基輔酶A：膽固醇醯基轉移酶抑制劑可包括CI-1011、NTE-122、FCE-27677、RP-73163、MCC-147、 DPU-129等。
低密度脂蛋白受體促效劑可包括MD-700、LY-295427等。
微粒體三酸甘油脂轉移蛋白抑制劑(MTP抑制劑)可包括於美國專利第5739135、5712279，及5760246號等案中揭露之化合物。
食欲減退劑可包括腎上腺素-去甲腎上腺素促效劑(馬吲哚(mazindol)、麻黃素等)、血清素促效劑(選擇性血清素再吸收抑制劑，例如，氟伏草胺(fluvoxamine)等)、腎上腺素-血清素促效劑(西布曲明(sibutramine)等)、黑皮質素4受體(MC4R)促效劑、α-黑素細胞刺激荷爾蒙(α-MSH)、瘦素、古柯鹼及安非他命調控轉錄因子(CART)等。
甲狀腺荷爾蒙受體促效劑可包括左旋三碘甲狀腺氨酸鈉、左旋甲狀腺素鈉等。
膽固醇吸收抑制劑可包括依替米貝(ezetimibe)等。
脂肪酶抑制劑可包括奧利司他(orlistat)等。
肉鹼棕櫚醯基轉移酶抑制劑可包括依托莫司(etomoxir)等。
菸鹼酸衍生物可包括菸鹼酸、菸鹼酸醯胺、尼可莫爾(nicomol)、尼可朗迪(nicorandil)等。
升壓素轉化酶抑制劑可包括卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)馬來酸鹽、阿拉普利(alacepril)、西拉普利(cilazapril)等。
升壓素II受體拮抗劑可包括坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、諾莎鉀(losartan potassium)、沙普羅沙坦(eprosartan)甲磺酸鹽等。
內皮素轉化酶抑制劑可包括CGS-31447、CGS-35066等。
例如，依據本發明之一例示實施例的化合物較佳係與選自由胰島素敏感度增強劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍化合物、胰島素促分泌劑、胰島素製劑，及二肽基肽酶IV抑制劑所組成族群之至少一藥物一起使用，以便治療糖尿病等。
再者，依據本發明之一例示實施例的化合物較佳係與選自由羥基甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑、纖維酸系化合物、鯊烯合成酶抑制劑、醯基輔酶A：膽固醇醯基轉移酶抑制劑、低密度脂蛋白受體促效劑、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白抑制劑，及食欲減退劑所組成族群之至少一藥物一起使用，以便治療高脂血症、高血壓等。
依據本發明之一例示實施例的藥學組成物包括作為一活性成份之以化學式1表示之雙環衍生物，或其藥學上可接受之鹽、異構物、水合物，或溶劑合物。於此情況，一典型之藥學上可接受的載劑、添加劑，或賦形劑可添加至藥學組成物，然後，形成之混合物可配製成此項技藝已知之一傳統製劑，例如，經口或非經腸之製劑，諸如，錠劑、膠囊、片劑、液體、懸浮液等。
用於經口投藥之一固體製劑可藉由使至少一添 加劑(例如，澱粉、碳酸鈣、蔗糖、乳糖，或明膠)與一或多種依據本發明之一例示實施例的雙環衍生物混合而製備。再者，除此等添加劑以外，諸如硬脂酸鎂或滑石之一潤滑劑可被使用。
一懸浮液、用於內部使用之一液體、一乳化液、糖漿等可用於供經口投藥之一液體製劑。再者，除經常使用之諸如水及液狀石蠟的簡單稀釋劑外，各種添加劑亦可被使用，例如，濕潤劑、甜味劑、調味劑、防腐劑等。
一無菌水溶液、一非水性溶劑、一懸浮劑、一乳化液、一低壓冷凍製劑、一栓劑等可被包含於用於非經腸投藥之一製劑。
一蔬菜，諸如，丙二醇、聚乙二醇，或橄欖油；及一可注射之酯，諸如，油酸乙酯，可作為非水性溶劑或懸浮劑，且Witepsol、Macrogol、Tween 61、可可脂、月桂酸甘油酯、甘油、明膠等亦可作為栓劑。
欲被投用至人體之依據本發明之一例示實施例的藥學組成物之劑量可依一患者之年齡、體重，及姓別、投藥型式、健康狀況，及疾病嚴重性而改變。以活性成份之重量為基準，藥學組成物一般可以0.1毫克/天至400毫克/天之劑量，且更佳係1毫克/天至100毫克/天之劑量投用至重70公斤之一成人患者。於此情況，藥學組成物可一天一次而投藥，或以固定時間間隔一天數次地分開投藥。
再者，本發明提供具化學式1之雙環衍生物，或其藥學上可接受之鹽、異構物、水合物，或溶劑合物的用 途，其係用於製造用於預防或治療藉由高血糖中介之疾病或病況之一藥物。
再者，本發明提供一種預防或治療哺乳動物之藉由高血糖中介的疾病或病況之方法，其包含對此哺乳動物投用具化學式1之雙環衍生物，或其藥學上可接受之鹽、異構物、水合物，或溶劑合物。
藉由高血糖中介之疾病或病況的特別且較佳之例子係與上述者相同。
依據製備依據本發明之一例示實施例的具化學式1之化合物的一例示方法，如下流程1中所示，具有於化學式1中之如上定義的環B之一適當化合物被引至一中間物(即，以化學式3表示之一化合物)內製備以化學式2表示之一化合物，然後，具化學式1之化合物可自具化學式2之化合物製備。
於流程1，A及環B係與化學式1中如上所定義般相同。
其中A係-O-之化學式3的化合物(即，5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醛可以於WO 2006/082245 A1中揭露之合成路徑製備。
再者，其中A係-CH2-之化學式3的化合物(即，5-溴-2,3-二氫-1H-茚-7-甲醛)可藉由使作為一起始材料之2,3-二氫-1H-茚-5-胺接受如下列流程2所示般之一四步驟合成方法而製備。
如下列流程3所示般，具化學式1之化合物可自具化學式3之化合物製備。於此情況，具化學式1之化合物可於步驟5使用依據環B之結構而選擇之方法A或B去保護。
於流程3，A及環B係與化學式1中如上所定義般 相同。
依據製備某些具有化學式1之一化學結構的化合物之一特別方法的一例子，此等化合物可如於下列流程4或5所示般製備。
於流程4及5，A係於化學式1中如上所定義般相同。
以下，本發明將參考下列範例作更詳細說明。但是，需瞭解此處之詳細說明係僅僅提供作為例示說明本發明，且不打算用以限制本發明之範圍。
製備例1：製備6-溴-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醛 步驟1：N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙醯胺
5-胺基茚滿溶於乙酸乙酯(25毫升)，然後，冷卻至0℃。，Ac2O(4.2克)及吡啶(3.25克)於攪拌時以滴液方式添加。形成之混合物於室溫攪拌隔夜，且二乙醚(40毫升)添加至混合物，且於0℃攪拌1小時。形成之固體於減壓下過濾，獲得標題化合物(4.0克)。
1H NMR光譜(300MHz，CDCl3)：δ 7.43(s,1H)，7.26(bs,1H)，7.14(s,2H)，2.85(m,2H)，2.08(s,3H)，2.01(m,2H)。
步驟2：6-溴-4-碘-2,3-二氫-1H-茚-5-胺
步驟1中合成之化合物N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙醯胺(4.0克)溶於乙酸(60毫升)，然後，冷卻至內部溫度達4℃為止。溴(1.4毫升)以滴液方式緩慢添加，同時使內部溫度維持於4至5℃之範圍。形成之溶液於4至5℃之範圍攪拌1小時，檢查反應是否完全。其後，飽和氯化銨溶液添加至反應溶液，且反應溶液加溫至室溫，且以乙酸乙酯萃取。一有機層以水及鹽水清洗，使用無水硫酸鎂乾燥，然後過濾。有機溶劑於減壓下移除，且50毫升之乙醇及12N氫氯酸(50毫升)以滴液方式添加。形成之混合物於迴流下攪拌3小時，檢查反應是否完全。然後，混合物冷卻至室溫。10%氫氧化鉀溶液添加至反應溶液，且以二氯甲烷萃取。一有機層以鹽水清洗，使用無水硫酸鎂乾燥，然後過濾。有機溶劑於減壓下移除，且添加乙酸(40毫升)使殘餘物溶解。其後，N-碘琥珀醯胺(5.8克)經細分且以滴液方式添加至反應溶液。反應溶液於室溫攪拌隔夜。於確認反應完全後，水 添加至反應溶液，且反應溶液以二氯甲烷萃取。萃取物以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下過濾移除有機溶劑，且藉由管柱層析術純化，獲得標題化合物(3.5克)。
1H NMR光譜(300MHz,CDCl3)：δ 7.23(s,1H)，2.99(t,2H)，2.83(t,2H)，2.08(m,2H)。
步驟3：6-溴-4-碘-2,3-二氫-1H-茚
於步驟2合成之化合物6-溴-4-碘-2,3-二氫-1H-茚-5-胺(3.5克)及NaNO2(1.07克)溶於乙醇(100毫升)，然後，冷卻至0℃。硫酸(52毫升)以滴液方式緩慢添加至反應溶液，且反應溶液於迴流條件下攪拌3小時。確認反應完全，然後，形成之反應溶液於室溫冷卻。水添加至反應溶液，且反應溶液以二氯甲烷萃取。萃取物使用無水硫酸鎂乾燥，於減壓下過濾移除有機溶劑，然後，藉由管柱層析術純化，獲得標題化合物(2.3克)。
1H NMR光譜(300MHz,CDCl3)：δ 7.65(s,1H)，7.29(s,1H)，3.04(t,2H)，2.80(t,2H)，2.07(m,2H)。
步驟4：6-溴-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醛
6-溴-4-碘-2,3-二氫-1H-茚(2.3克)溶於四氫呋喃(10毫升)，然後，冷卻至-20℃之溫度。2.0M異丙基氯化鎂溶液(3.9毫升)緩慢添加至反應溶液，且反應溶液於-20℃攪拌3小時。緩慢添加二甲基甲醯胺(0.78克)。形成之混合物加溫至室溫，然後，攪拌隔夜。確認反應完全後，飽和氯化銨溶液添加至反應溶液，且反應溶液加溫至室溫，然後，以乙酸乙酯萃取。一有機層以水及鹽水清洗，使用無水硫 酸鎂乾燥，然後過濾。有機溶劑於減壓下移除，且濾液藉由管柱層析術純化，獲得標題化合物(1.2克)。
1H NMR光譜(300MHz,CDCl3)：δ 10.9(s,1H)，7.75(s,1H)，7.59(s,1H)，3.22(t,2H)，2.93(t,2H)，2.16(m,2H)。
範例1：製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-羥基甲基-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇
步驟1：製備(5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)(4-乙氧基苯基)甲醇
1-溴-4-乙氧基苯(743毫克)溶於20毫升之四氫呋喃(THF)，且冷卻至-78℃之溫度。正丁基鋰(n-BuLi)溶液(2.32毫升)於攪拌時緩慢添加，且反應溶液於-78℃攪拌30分鐘。溶於5毫升之THF中的5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醛(400毫克)(合成路徑係於WO 2006/082245 A1中揭露)緩慢添加至反應溶液，且反應溶液於-78℃攪拌2小時。飽和NH4Cl溶液添加至反應溶液，且反應溶液加溫至室溫，然後，以乙酸乙酯萃取。一有機層以水及鹽水清洗，使用MgSO4乾燥，然後過濾。有機溶劑於減壓下移除，然後，濾液藉由管柱層析術純化，獲得標題化合物(400毫克)。
1H NMR光譜(300MHz,CDCl3)：δ 7.33(s,1H)，7.29(d,2H)，7.23(s,1H)，6.87(d,2H)，5.86(d,1H)，4.60 (t,2H)，4.05(q,2H)，3.20(t,2H)，2.69(d,1H)，1.42(t,3H)。
步驟2：製備5-溴-7-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃
於步驟1獲得之化合物(400毫克)溶於CH2Cl2(10毫升)，然後，於氬氛圍下冷卻至內部溫度達-50℃為止。Et3SiH(0.55毫升)及BF3˙Et2O(0.22毫升)依序添加至反應溶液，且反應溶液於相同溫度攪拌10分鐘。反應溫度增至0℃後，反應溶液攪拌1小時。碳酸氫鈉添加至反應物，然後，一有機層被萃取。有機層以水及鹽水清洗，使用無水硫酸鎂乾燥，然後過濾。有機溶劑於減壓下移除，然後，濾液藉由管柱層析術純化，獲得標題化合物(290毫克)。
1H NMR光譜(300MHz,CDCl3)：δ 7.10(t,3H)，6.96(s,1H)，6.82(d,2H)，4.57(t,2H)，4.02(q,2H)，3.79(s,2H)，3.20(t,2H)，1.40(t,3H)。
步驟3：製備(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-2-(7-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-四氫-2H-吡喃-2-醇
於步驟2獲得之化合物(290毫克)溶於10毫升之無水四氫呋喃，然後，冷卻至內部溫度達-78℃為止。n-BuLi溶液(0.54毫升)於攪拌時緩慢添加，且反應溶液於-78℃攪拌30分鐘。溶於5毫升THF中之(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-2-酮(468毫克)緩慢添加至反應溶液，然後，反應溶液於-78℃攪拌2小時。飽和NH4Cl溶液添加至反應溶液，加溫至室溫，然後，以乙酸乙酯萃取。一有機層以水及鹽水清洗，使用MgSO4乾燥， 然後過濾。有機層於減壓下移除，然後，濾液藉由管柱層析術純化，獲得標題化合物(462毫克)。
1H NMR光譜(300MHz,CDCl3)：δ 7.33-7.10(m,20H)，7.10(d,2H)，6.96(d,2H)，6.73(d,2H)，4.88(s,2H)，4.67-4.55(m,5H)，4.39(d,1H)，4.11(m,1H)，4.04(t,1H)，3.93-3.82(m,4H)，3.69(m,3H)，3.20(t,3H)，1.40(t,3H)。
步驟4：製備7-(4-乙氧基苯甲基)-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃
於步驟3獲得之化合物(462毫克)溶於CH2Cl2(20毫升)，然後，於氬氛圍下冷卻至內部溫度達-50℃為止。Et3SiH(0.28毫升)及BF3˙Et2O(0.11毫升)於攪拌時添加，然後，反應溶液於相同溫度攪拌10分鐘。反應溶液於0℃攪拌1小時，且於添加碳酸氫鈉時萃取。一有機層以水及鹽水清洗，使用MgSO4乾燥，然後過濾。濾液藉由管柱層析術純化，獲得標題化合物(320毫克)。
1H NMR光譜(300MHz,CDCl3)：δ 7.32-7.07(m,21H)，6.95(s,1H)，6.89(d,2H)，6.74(d,2H)，4.87(t,3H)，4.59(m 5H)，4.31(d,2H)，4.11(d,2H)，3.85-3.70(m,9H)，3.55(m,2H)，3.19(m,2H)，1.36(t,3H)。
步驟5：製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-羥基甲基-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇
於步驟4獲得之化合物(320毫克)溶於30毫升之EA/MeOH(=2/3)，然後，10% Pd/C(32毫克)添加至反應溶 液。反應溶液於氫氛圍下攪拌12小時。反應溶液被乾燥及過濾。濾液藉由管柱層析術純化，獲得標題化合物(100毫克)。
1H NMR光譜(300MHz,MeOD)：δ 7.10(d,2H)，7.06(s,1H)，6.86(s,1H)，6.77(d,2H)，4.54(t,2H)，4.04-3.92(m,3H)，3.87-3.75(m,4H)，3.63(t,2H)，3.47(m,2H)，3.16(t,2H)，1.36(t,3H)。
MS(ESI+,m/z)：[M+NH4]+ m/z 434.2171，[M+K]+ m/z 455.1467
下列範例2至11之化合物係以與範例1相同之合成路徑合成。
範例12：製備(2S,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(7-(4-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)苯甲基)-2,3-二氫呋喃-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇
於範例11之步驟4獲得之化合物(70毫克，0.09毫莫耳)溶於2毫升之二甲基甲醯胺，且添加1-溴-3-(甲基磺醯基)丙烷(35.5毫克，0.12毫莫耳)及碳酸鉀(17.4毫克，0.13毫莫耳)。然後，反應溶液於100℃攪拌48小時。水添加至反應溶液，且反應溶液以乙酸乙酯萃取。一有機層使用無水硫酸鎂乾燥，且溶劑被濃，獲得7-(4-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)苯甲基)-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃。化合物接受與範例1之步驟5般之相同程序，且未實施進一步純化方法，獲得標題化合物(7毫克)。
1H NMR光譜(300MHz,MeOD)：δ 7.04-7.01(m,3H)，6.84(s,1H)，6.69(d,2H)，4.43(t,2H)，3.98-3.89(m,3H)，3.73-3.69(m,4H)，3.30-3.16(m,6H)，3.05(t,2H)，2.89(s,3H)，2.13(m,2H)。
MS(ESI+,m/z)：[M+NH4]+ m/z 526.2118
範例13：製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇
步驟1：6-溴-4-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚
1-溴-4-乙氧基苯(910毫克)溶於四氫呋喃(20毫升)，然後，冷卻至-78℃之溫度。n-BuLi溶液(3.1毫升)於攪拌時緩慢添加，且反應溶液於-78℃攪拌30分鐘。於製備例1製備之6-溴-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醛(510毫克)溶於四氫呋喃(5毫升)，然後，緩慢添加至反應溶液。反應溶液於-78℃攪拌2小時。飽和氯化銨溶液添加至反應溶液，加溫至室溫，然後，以乙酸乙酯萃取。一有機層以水及鹽水清洗，使用無水硫酸鎂乾燥，然後過濾。有機溶劑於減壓下移除，且濾液於減壓下乾燥。二氯甲烷(10毫升)於氬氛圍下添加使殘餘物溶解，然後，於氬氛圍下冷卻至內部溫度達-50℃為止。三乙基矽烷(1.63毫升)及三氟化硼二乙醚(0.43毫升)依序添加至反應物，然後，反應物於相同溫度攪拌10分鐘。反應溫度增至0℃後，反應物攪拌1小時。碳酸氫鈉添加至 反應物，然後，一有機層被萃取出。有機層以水及鹽水清洗，使用無水硫酸鎂乾燥，然後過濾。有機溶劑於減壓下移除，且濾液藉由管柱層析術純化，獲得標題化合物(530毫克)。
1H NMR光譜(300MHz,CDCl3)：δ 7.22(s,1H)，7.08-7.02(m,2H)，6.95-6.90(m,1H)，6.80-6.78(m,2H)，4.07-3.99(m,2H)，3.82(s,2H)，2.88(t,2H)，2.69(t,2H)，2.01(q,2H)，1.30(t,2H)。
步驟2：(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-(7-(4-乙氧基甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)四氫-2H-吡喃
於步驟1獲得之化合物6-溴-4-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚(530毫克)溶於10毫升之無水四氫呋喃，然後，冷卻至內部溫度達-78℃為止。正丁基鋰溶液(1.22毫升)緩慢添加至反應溶液，然後，反應溶液於-78℃攪拌1小時。溶於四氫呋喃(5毫升)之(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-2-酮(720毫克)緩慢添加至反應溶液，然後，反應溶液於-78℃攪拌2小時。飽和氯化銨溶液添加至反應溶液，加溫至室溫，然後，以乙酸乙酯萃取。一有機層以水及鹽水清洗，使用無水硫酸鎂乾燥，然後過濾。有機溶劑於減壓下移除，且濾液於減壓下乾燥。二氯甲烷(20毫升)於氬氛圍下添加使殘餘物溶解，然後，冷卻至內部溫度達-50℃為止。三乙基矽烷(0.62毫升)及三氟化硼二乙醚(0.24毫升)添加至反應溶液，然後，反應 溶液於相同溫度攪拌10分鐘。反應溫度增至0℃後，反應物攪拌1小時。碳酸氫鈉添加至反應物，然後，一有機層被萃取出。有機層以水及鹽水清洗，使用無水硫酸鎂乾燥，然後過濾。有機溶劑於減壓下移除，且濾液藉由管柱層析術純化，獲得標題化合物(510毫克)。
1H NMR光譜(300MHz,CDCl3)：δ 7.34-6.99(m,22H)，6.99-6.89(m,2H)，6.70(d,2H)，4.92-4.86(m,3H)，4.66-4.64(m,3H)，4.34(d,1H)，3.96-3.77(m,8H)，3.58(m,2H)，2.88(m,2H)，2.76(m,2H)，2.02(m,2H)，1.36(t,3H)。
步驟3：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇
於步驟2獲得之化合物(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-(7-(4-乙氧基甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)四氫-2H-吡喃(510毫克)溶於乙酸乙酯/甲醇(2：3，30毫升)，然後，10%鈀(150毫克)添加至反應溶液。反應溶液於氫氛圍下攪拌12小時。反應溶液於減壓下過濾，然後，藉由管柱層析術純化，獲得標題化合物(175毫克)。
1H NMR光譜(300MHz,MeOD)：δ 7.07(s,1H)，7.04-7.03(m,3H)，6.80-6.77(d,2H)，4.12(d,1H)，3.97(q,2H)，3.87-3.86(m,2H)，3.68-3.65(m,1H)，3.45-3.32(m,5H)，2.89(t,2H)，2.75(t,2H)，2.09(t,2H)，1.36(t,3H)。
MS(ESI+,m/z)：[M+NH4]+ m/z 432.2390
下列範例14至35之化合物係以與範例13相同之 合成路徑合成。
範例36：製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇
以與範例13之步驟1及步驟2相同之方式合成之化合物(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-(7-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)四氫-2H-吡喃(196毫克)溶於二氯甲烷(2.5毫升)，且氬氛圍被取代。然後，反應溶液冷卻至內部溫度達-78℃為止，然後，其中1.0M之三氯化硼溶於二氯甲烷之溶液(1.3毫升)於攪拌時緩慢添加。反應溶液於-78℃攪拌30分鐘。反應完 全後，添加甲醇，且反應溶液被攪拌，然後，於減壓下乾燥。添加碳酸氫鈉水溶液，然後，反應溶液以乙酸乙酯萃取。一有機層使用無水硫酸鎂乾燥，且於減壓下過濾。濾液於減壓下乾燥，然後，藉由管柱層析術純化，獲得標題化合物(30毫克)。
1H NMR光譜(300MHz,MeOD)：δ 7.56-7.51(m,2H)，7.21-7.04(m,5H)，6.75(m,1H)，3.91(d,1H)，3.87-3.59(m,5H)，3.46-3.27(m,3H)，2.94-2.84(m,4H)，2.06(t,2H)
MS(ESI+,m/z)：[M+NH4]+ m/z 488.1917
下列範例37至40之化合物係以與範例36相同之合成路徑合成。
於範例中製備之上述化合物係如下評估。
實驗例1：[14C]-AMG吸收分析
為了評估化合物作為SGLT抑制劑之藥學功效，葡萄糖吸收係藉由使用穩定細胞株(即，HEK293-hSGLT1及HEK293-hSGLT2)進行。穩定細胞株係藉由使人類胚胎腎臟293(HEK293)細胞株以pcDNA3.1(+)-FLAG-hSGLT1及pcDNA3.1(+)-FLAG-hSGLT2載體轉染而製備。
細胞係以2.5 x 104個細胞/孔之密度種植於一96孔之以聚-D-賴胺酸(PDL)塗覆之盤中，且於37℃，5% CO2於一細胞培養箱中培養1天。然後，細胞以Then,the cells were washed once with 1X分析緩衝液(140mM NaCl，5mM KCl，2.5mM CaCl2，1mM MgSO4．7H2O，1mM KH2PO4，10mM HEPES)清洗一次，且於一細胞培養箱中於37℃，5% CO2以1X分析緩衝液預培養30分鐘。範例獲得之每一化合物係以1X分析緩衝液作10倍稀釋。經稀釋之化合物係以各種濃度添加至此盤，然後，於37℃，5% CO2於一細胞培養箱中培養1小時。
放射性[14C]-α-甲基-D-吡喃葡萄糖苷(Cat# NEC659250UC，Perkin Elmer)以1X分析緩衝液以0.2μCi之濃度稀釋。經稀釋之[14C]-AMG係以相同量添加至此盤中之所有孔，且細胞係於37℃，5% CO2於一細胞培養箱培養2小時。細胞以冷的Dulbecco磷酸鹽緩衝食鹽水(DPBS)清洗三次，然後，於室溫以0.2N NaOH溶解10分鐘，並且搖動。添加MicroScint 20流體後，使細胞於室溫搖動15分鐘，然 後，[14C]AMG之活性於一β-閃爍計數器上量化。每一化合物之IC50藉由GraphPad Prism 4.0版判定。
結果係綜述於下之表4。
如表4中所示，依據本發明之範例的化合物對SGLT具有重大抑制活性。
實驗例2：經口之葡萄糖耐受性測試(oGTT)
範例1製備之化合物的藥學功效係藉由一經口之葡萄糖耐受性測試，使用C57BL/6公小鼠(8-週大，由Orient Chemical Co.Ltd.製備及提供)作研究。
總數6隻之小鼠禁食16小時，稱重，然後分成三組。其後，範例1之化合物、作為載劑之5% 1-甲基-2-吡咯烷酮、20%之PEG與75%之20mM二磷酸鈉的混合溶液，及 亦稱為SGLT2抑制劑之卡格列淨(對照組)係以10毫克/公斤之劑量經口投用至每一組之小鼠。30分鐘後，2克/公斤之葡萄糖經口投用至所有組之小鼠。其後，測試小鼠之尾的遠尾靜脈被輕微傷害，且血液於經口投用葡萄糖後之-2、0、0.25、0.5、1及2小時之時間點收集。然後，血中葡萄糖使用一OneTouch血糖計(OneTouch Ultra，Lifescan,Inc.，USA)測量。
結果係於圖1及2顯示。圖1係顯示依時間而定之血中葡萄糖濃度的圖，且圖2係顯示於從0至2小時之時間間隔之區線下面積(AUC)的圖。
如圖1及2所示，顯示與代表性之SGLT2抑制劑(卡格列淨)相比，依據本發明之一例示實施例的具化學式1之化合物具有較佳之降低血中葡萄糖之功效。
實驗例3：尿液葡萄糖排泄測試(UGE測試)
範例製備之化合物的藥學功效係藉由一尿液葡萄糖排泄測試，使用C57BL/6公小鼠(8週大，由Orient Chemical Co.Ltd.製備及供應)研究。
每一組係使用二隻小鼠。小鼠禁食16小時，且每一範例之化合物[10毫克/公斤之範例1至12的化合物；及3毫克/公斤之範例13至38的化合物]溶於一載劑[5%之1-甲基-2-吡咯烷酮，20%之PEG，及75%之20mM二磷酸鈉的溶液]，且經口投用至小鼠。30分鐘後，2克/公斤之葡萄糖經口投用至所有組之小鼠。其後，小鼠立即放置於一代謝籠中，且收集尿液24小時。於投用葡萄糖後，小鼠被自由餵 食1小時。
依據此等範例之化合物之自此測試獲得之結果，即，藉由測量C57BL/6公小鼠之尿液葡萄糖排泄獲得之結果，係列示於表5中。
如表5中所示，依據本發明之範例的化合物對於糖尿病具有顯著治療功效。

Claims (15)

  1. 一種以化學式1表示之雙環衍生物，或其一藥學上可接受之鹽、異構物、水合物，或溶劑合物： 其中，A係-O-或-CH2-；該環B係選自由下列結構化學式(i)、(ii)及(iii)所組成之族群：(i)、(ii)及(iii)R1、R2，及R3每一者獨立地係H、鹵素、羥基、C1-8烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，或C3-6環烷氧基，其中，該C1-8烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，及C3-6環烷氧基每一者可獨立地以1至5個氟基團、C1-4烷基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基、3至6成員之雜環烷氧基，或C1-3烷基磺醯基基團取代，其中，該C1-8烷氧基可以1至2個C1-8烷氧基或C3-6環烷氧基基團取代； 於二相鄰碳原子處經取代之R1及R2可結合在一起形成C3-5伸烷基橋，其中，該C3-5伸烷基橋中之1至2個伸甲基基團每一者可獨立地以-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)-，或-N(-R4)-替代，且未被替代之伸甲基基團每一者可獨立地以1至4個鹵素或甲基基團取代；R4係H或苯甲基；且該雜環烷基含有至少一選自由O、N，及S所組成族群之雜原子。
  2. 如請求項1之化合物，其中，該環B係以結構化學式(i)表示；R1、R2，及R3每一者獨立地係H、鹵素、羥基、C1-8烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，或C3-6環烷氧基，其中，該C1-8烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，及C3-6環烷氧基每一者可獨立地以1至3個氟基團、C1-4烷基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基、3至6成員之雜環烷氧基，或甲基磺醯基基團取代，其中，該C1-8烷氧基可以1至2個C1-8烷氧基或C3-6環烷氧基基團取代；於二相鄰碳原子處經取代之R1及R2可結合在一起形成C3-5伸烷基橋，其中，於該C3-5伸烷基橋中之1至2個伸甲基基團每一者可獨立地以-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)-，或-N(-R4)-替代，且未被替代之伸甲基基團每一者可以1至2個氟基團或甲基基團取代；R4係H或苯甲基；且 該雜環烷基含有至少一選自由O、N，及S所組成族群之雜原子。
  3. 如請求項1之化合物，其中，該環B係以結構化學式(ii)或(iii)表示；且R1及R2每一者獨立地係H、鹵素、羥基，或C1-8烷基。
  4. 如請求項1之化合物，其中，A係-O-。
  5. 如請求項4之化合物，其中，該環B係以結構化學式(i)表示；R1、R2，及R3每一者獨立地係H、鹵素、羥基、C1-8烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，或C3-6環烷氧基，其中，該C1-8烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，及C3-6環烷氧基每一者可獨立地以1至3個氟基團、C1-4烷基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基、3至6成員之雜環烷氧基，或甲基磺醯基基團取代，其中，該C1-8烷氧基可以1至2個C1-8烷氧基或C3-6環烷氧基基團取代；於二相鄰碳原子處經取代之R1及R2可結合在一起形成C3-5伸烷基橋，其中，於該C3-5伸烷基橋中之1至2個伸甲基基團每一者可獨立地以-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)-，或-N(-R4)-替代，且未被替代之伸甲基基團每一者可以1至2個氟基團或甲基基團取代；R4係H或苯甲基；且該雜環烷基含有至少一選自由O、N，及S所組成族群之雜原子。
  6. 如請求項1之化合物，其中，A係-CH2-；R1、R2，及R3每一者獨立地係H、鹵素、羥基、C1-8烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，或C3-6環烷氧基，其中，該C1-8烷基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，及C3-6環烷氧基每一者可獨立地以1至5個氟基團、C1-8烷基、C3-6環烷基，或C1-8烷氧基基團取代；且於二相鄰碳原子處經取代之R1及R2可結合在一起形成C3-5伸烷基橋，其中，於該C3-5伸烷基橋中之1至2個伸甲基基團可以一氧原子替代，且未以氧原子替代之伸甲基基團每一者可獨立地以1至2個氟或甲基基團取代。
  7. 如請求項6之化合物，其中，該環B係以結構化學式(i)表示；R1、R2，及R3每一者獨立地係H、鹵素、羥基、C1-8烷基、C2-7炔基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，或C3-6環烷氧基，其中，該C1-8烷基、C3-6環烷基、C1-8烷氧基，及C3-6環烷氧基每一者可獨立地以1至3個氟基團、C1-8烷基、C3-6環烷基，或C1-8烷氧基基團取代；且於二相鄰碳原子處經取代之R1及R2可結合在一起形成C3-5伸烷基橋，其中，於該C3-5伸烷基橋中之1至2個伸甲基基團可以一氧原子替代，且未以氧原子替代之伸甲基基團每一者可獨立地以1至2個氟或甲基基團取代。
  8. 如請求項6之化合物，其中，該環B係以結構化學式(i)表示； R1、R2，及R3每一者獨立地係H、一氟基團、一氯基團、一羥基、C1-6烷基、C3-6環烷基，或C1-6烷氧基，其中，該C1-6烷基及C1-6烷氧基每一者可獨立地以1至3個C1-6烷基或氟基團取代；且於二相鄰碳原子處經取代之R1及R2可結合在一起形成-O-(R4)n-O-(其中，n係1或2，且R4每一者獨立地係-CH2-、-CH(CH3)-，或-C(CH3)2-)。
  9. 如請求項1之化合物，其係選自由下列所組成之族群：1)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-羥基甲基-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；2)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-羥基甲基-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；3)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-羥基甲基-6-(7-(4-正丙基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；4)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-羥基甲基-6-(7-(4-三氟甲基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；5)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-羥基甲基-6-(7-(4-三氟甲氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；6)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-氟苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；7)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-((2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇； 8)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-(環丙基甲氧基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；9)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基-3-氟苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；10)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基-2-氟苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；11)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-羥基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；12)(2S,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(7-(4-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)苯甲基)-2,3-二氫呋喃-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；13)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；14)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(7-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；15)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(7-(4-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；16)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；17)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(7-(4-丙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇； 18)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(7-(4-異丙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；19)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-苯甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；20)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基-3-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；21)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基-2-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；22)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(7-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；23)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基-2,6-二甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；24)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；25)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(3-氟-4-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；26)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(2-氟-4-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；27)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2,3-二 氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；28)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙基-3-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；29)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(苯并[d][1,3]二呃-5-基甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；30)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-((2,3-二氫苯并[1,4]戴奧辛-6-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；31)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-(第三丁基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；32)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(3,4-二甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；33)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(7-(3-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；34)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(7-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；35)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-((2,2-二甲基苯并[d][1,3]二呃-5-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；36)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇； 37)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；38)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-環丙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；39)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-環丙基-2-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇；及40)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-氯苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇。
  10. 一種用於預防或治療藉由高血糖中介的疾病或病況之藥學組成物，包含作為一活性成份之如請求項1之化合物。
  11. 如請求項10之藥學組成物，其對鈉-葡萄糖共轉運體(SGLT)具有抑制活性。
  12. 如請求項10之藥學組成物，其中，藉由高血糖中介之該疾病或病況係選自由糖尿病、與糖尿病有關之疾病，及糖尿病併發症所組成之族群。
  13. 如請求項12之藥學組成物，其中，該與糖尿病有關之疾病係選自由肥胖症、高胰島素血症、受損之葡萄糖代謝、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、受損之脂質代謝、高血壓、鬱血性心臟衰竭、水腫、高尿酸血症、痛風所組成之族群。
  14. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造用於預 防或治療藉由高血糖中介之疾病或病況之藥物。
  15. 一種預防或治療哺乳動物之藉由高血糖中介之疾病或病況之方法，其包含對該哺乳動物投與如請求項1之化合物。
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