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WO2017114512A1 - 含氮稠杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用 - Google Patents

含氮稠杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用 Download PDF

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WO2017114512A1
WO2017114512A1 PCT/CN2016/113887 CN2016113887W WO2017114512A1 WO 2017114512 A1 WO2017114512 A1 WO 2017114512A1 CN 2016113887 W CN2016113887 W CN 2016113887W WO 2017114512 A1 WO2017114512 A1 WO 2017114512A1
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WO
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substituted
group
unsubstituted
alkyl
heterocycloalkyl
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PCT/CN2016/113887
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English (en)
French (fr)
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夏广新
王倩
石辰
翟雄
葛辉
廖雪梅
毛煜
向志雄
韩雅男
霍国永
刘彦君
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Pharmaceuticals Holding Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Pharmaceuticals Holding Co Ltd
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Priority to JP2018534536A priority patent/JP6663021B2/ja
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    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a nitrogen-containing fused heterocyclic compound, a process for the preparation, an intermediate, a composition and use.
  • CDKs Cyclin-Dependent-Kinases
  • Ser serine
  • Thr threonine
  • CDK-cyclin complexes formed by cyclins involved in cell growth. , proliferation, dormancy or entry into apoptosis.
  • Cell cycle regulatory proteins play an important role in the regulation of cell proliferation.
  • G1 cyclin and CDK disorders are the most frequent, and there may be multiple mechanisms involved in these changes. These changes often cause tumorigenesis through activation of tumor genes and silencing of tumor suppressor genes. Malignant cells affect the expression of cell cycle regulatory proteins through genetic and innate mechanisms, causing the overexpression of cyclins and the loss of CDK inhibitor expression, with the consequent loss of CDK activity.
  • Cell cycle checkpoint refers to the rate-limiting site in the cell proliferation cycle. It is responsible for determining the integrity of DNA synthesis, monitoring DNA replication, repairing DNA damage, and blocking cell entry into mitosis before DNA replication and mitosis. Period, precisely regulate the progress of the cell cycle to prevent errors in the proliferation cycle. Cells respond to DNA damage, causing cell cycle checkpoints to be activated, leading to cell cycle arrest to repair damaged DNA, or to induce cell death by apoptosis or by termination of growth. Cell cycle arrest often occurs at the G1/S or G2/M junction, and cell cycle checkpoint regulatory molecules are also new targets for antitumor drugs.
  • the first-generation CDK inhibitors represented by flavopiridol, UCN-01, etc. are "pan-CDK” inhibitors, which block all subtypes of the CDK family in an equivalent manner and show up in clinical trials. Higher toxicity, some can not achieve effective therapeutic dose, so it has stimulated people to develop selective CDK inhibitors, expecting Improve the selectivity of treatment and prevent normal cells from being damaged by some side effects. In recent years, selective CDK inhibitors and the like have been reported and entered clinical trials. Therefore, finding and discovering high-efficiency, low-toxic specific cell cycle regulators is a hot area for anti-tumor drug research.
  • the problem to be solved by the present invention is that the existing cell cycle regulator exhibits a defect of large clinical side effects due to low specificity, poor selectivity, or the like, or a defect of high selectivity but poor activity, and provides A nitrogen-containing fused heterocyclic compound, a preparation method, an intermediate, a composition and an application thereof, which have high selectivity to CDK4 and CDK6 at a molecular level, and have high inhibitory activity against the breast cancer cell at the cellular level
  • the inhibitory activity is better, and it has a significant inhibitory effect on tumor cells associated with cyclin-dependent kinase activity at the animal level, and it has good stability to liver microsomes of humans and mice, and no significant inhibition of metabolic enzymes.
  • the large mouse has good absorption properties, high bioavailability and good drug-forming properties.
  • the present invention provides a nitrogen-containing fused heterocyclic compound of the formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an enantiomer thereof, a diastereomer thereof, a tautomer thereof, a solvate, a metabolite thereof or a prodrug thereof;
  • p and q are independently 0 or 1;
  • n and n are independently 0, 1, or 2;
  • X and Y are independently CH or N;
  • the N atom in the state is an oxidized state or a non-oxidized state
  • At least one of said p and said q is 1 (for example, when both p and q are 1, m is 0, 1 or 2, n is 0; or, when both p and q are 1, n is 0, 1 or 2, and m is 0; or, when p is 0, q is 1, m and n are independently 0, 1, or 2; or, when p is 1, q is 0. , m and n are independently 0, 1 Or 2);
  • R 1 is hydrogen, hydroxy, cyano, decyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 20 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 20 alkynyl, halogen (e.g., fluoro), substituted or unsubstituted C 1 to C 20 alkyl (eg methyl, trifluoromethyl), C 1 -C 20 alkanoyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 20 alkoxy (eg methoxy), substituted or unsubstituted C 3 -C 12 cycloalkyl (for example cyclopropyl), substituted or unsubstituted C 1 -C 9 heterocycloalkyl, or "C 1 -C 20 alkyl monosubstituted, disubstituted or unsubstituted amino" Wherein the two substituents in the "C 1 -C 20 alkyl disubstituted amino group" are the same
  • R 2 is hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted C 2 -C 20 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 20 alkynyl, halogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 20 alkyl (eg A a substituted or unsubstituted C 1 -C 20 alkoxy group (for example, a methoxy group), a substituted or unsubstituted C 1 -C 20 alkano group (for example, a fluorenyl group), a substituted or unsubstituted C 3 -C 12 cycloalkyl (eg cyclopropyl), cyano, "C 1 -C 20 alkyl monosubstituted, disubstituted or unsubstituted amino" or Wherein the two substituents in the "C 1 -C 20 alkyl disubstituted amino group" are the same or different;
  • R 3 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 20 alkyl (eg methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, 1-ethylpropyl, 1-cyclopropylethyl, 2 -fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1-methyl-2,2,2-trifluoroethyl or cyclopropylmethyl), substituted or Unsubstituted C 2 -C 20 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 20 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 12 cycloalkyl (eg 1-methylcyclopropyl, cyclopropane , 3-oxocyclobutyl, 3-hydroxycyclobutyl, 3-fluorocyclobutyl, 3,3-difluorocyclobutyl, cyclobuty
  • R 4 is hydrogen, halogen (eg fluorine), C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy (eg methoxy), cyano or
  • R 7 in R 2 and R 4 are independently hydrogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl (eg methyl or ethyl), substituted or unsubstituted C 3 -C 8 cycloalkyl (eg a cyclobutyl, cyclopropyl or 4-methylcyclohexyl), a C 1 -C 6 alkoxy group or a "C 1 -C 6 alkyl monosubstituted, disubstituted or unsubstituted amino group"; wherein "substituted” as being substituted with C 1 ⁇ C 6 alkyl group "substituted or unsubstituted C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl group" in the claim; the "C 1 ⁇ C 6 alkyl disubstituted amino The two substituents in "the same or different;
  • R 1 and R 4 are halogen
  • R 5 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 20 alkyl (for example, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, preferably substituted or unsubstituted methyl, ethyl or propyl; a substituted or unsubstituted n-propyl or isopropyl group; for example, a substituted or unsubstituted 2-methylpropyl group; and, for example, a substituted or unsubstituted 1,2-dimethylpropyl group; for example, 2 -methoxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, dimethylaminomethyl or 2-dimethylamino-ethyl), substituted or Unsubstituted C 2 -C 20 alkenyl (eg vinyl), substituted or unsubstituted C 2 -C 20 alkynyl (eg eth
  • each R 8 is independently a hydroxy group, a substituted or unsubstituted C 1 -C 20 alkyl group (the "substituted or unsubstituted C 1 -C 20 alkyl group” is preferably “substituted or Unsubstituted C 1 -C 6 alkyl", further preferably “substituted or unsubstituted methyl or ethyl”; for example, dimethylaminomethyl), substituted or unsubstituted C 2 -C 20 alkenyl (for example) Vinyl), substituted or unsubstituted C 2 -C 20 alkynyl (eg ethynyl), substituted or unsubstituted C 3 -C 12 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 9 heteroaryl, Substituted or unsubstituted C 3 -C 12 aryl, substituted or unsubstituted
  • each R 9 is independently hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted C 1 -C 20 alkyl (eg methyl, ethyl, isopropyl, aminomethyl, hydroxymethyl, Hydroxyethyl, methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, 2-dimethylamino-ethyl, Or methoxymethyl;
  • the "C 1 -C 20 alkyl” may be methyl, ethyl, , substituted or unsubstituted C 2 -C 20 alkenyl (eg vinyl), substituted or unsubstituted C 2 -C 20 alkynyl (eg ethynyl), substituted or unsubstituted C 3 -C 12 naphthenic Base (eg cyclobutyl, Or 4-methylcyclohexyl), substituted or unsubstituted C 1 -C 20 alkoxy (eg 2-dimethylamino-ethoxy; said "
  • R 8a and R 10b of R 8 and R 9 is independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 20 alkyl (eg 2-dimethylamino-ethyl or 2- a hydroxyethyl group; wherein the "C 1 -C 20 alkyl group” may be ethyl), a substituted or unsubstituted C 2 -C 20 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 2 -C 20 alkynyl group, a substituted or unsubstituted C 3 ⁇ C 12 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 9 heteroaryl group, a substituted or unsubstituted C 3 ⁇ C 12 aryl group, a substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 9 heterocycloalkyl (for example Wherein the "C 1 -C 9 heterocycloalkyl group" is bonded via
  • fluorine may be 1, 2 or 3), cyano, C 1 ⁇ C 20 Alkoxy (eg methoxy), C 3 -C 12 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 9 saturated or unsaturated heterocycloalkyl (the "substituted” is one or more Substituted by the following groups, when a plurality of substituents are present, the substituents are the same or different: methylene, oxo, thio, halogen, trifluoromethyl, hydroxy, -PO(OH) 2 , - PO(OR ps ) 2 , propynyl substituted or unsubstituted C 1 -C 20 alkyl, ethynyl substituted or unsubstituted C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 6 alkenyl, C 1 -C 20 alkynyl, -B(OH) 2 and -B(OR bs ) 2
  • R 11a and R 11b are independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 20 alkyl (eg substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, preferably substituted or unsubstituted C 1 , C 2 or C 3 alkyl; another such as -CF 3 ; again such as hydroxyethyl, 2-dimethylaminoethyl), substituted or unsubstituted C 2 -C 20 alkenyl (eg 2-propenyl), substituted Or an unsubstituted C 2 -C 20 alkynyl group (for example 2-propynyl), a substituted or unsubstituted C 3 -C 12 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 1 -C 9 heterocycloalkyl group (for example
  • the substituents are, for example, "C 1 -C 20 alkyl"), fluorenyl, thiour
  • each R 12 is independently hydrogen, halogen, C 1 -C 20 alkyl (eg methyl), C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, hydroxy, -CF 3 , -SF 5 , C 1 -C 20 alkoxy (such as methoxy or ethoxy) or
  • R 13 is hydrogen, C 1 -C 20 alkyl (eg methyl), C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, hydroxy, -CF 3 , -SF 5 or
  • each R 14 is independently halogen, C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, hydroxy, -CF 3 , -SF 5 , C 1 -C 20 Alkoxy or
  • each of R 15 , R 16a and R 16b is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, aldehyde, C 1 -C 20 alkoxy, C 1 -C 20 alkanoyl, C 1 ⁇ C 20 alkyl group (e.g.
  • C 2 ⁇ C 20 alkenyl group C 2 ⁇ C 20 alkynyl group, -CF 3 , -SF 5 , C 3 -C 12 cycloalkyl, or "C 1 -C 20 alkyl substituted or unsubstituted C 1 -C 9 heterocycloalkyl" (eg Wherein said "C 1 -C 9 heterocycloalkyl" is bonded via a carbon atom or a hetero atom thereto and other groups;
  • R 17a is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, aldehyde, C 1 -C 20 alkoxy, C 1 -C 20 alkanoyl, C 1 -C 20 alkyl (eg Methyl), C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, -CF 3 , -SF 5 , -SeR 26 , C 3 -C 12 cycloalkyl or "C 1 -C 20 alkyl substituted or unsubstituted C 1 -C 9 heterocycloalkyl" (eg Wherein said "C 1 -C 9 heterocycloalkyl" is bonded via a carbon atom or a hetero atom thereto and other groups;
  • R 17b is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, aldehyde, C 1 -C 20 alkoxy, C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 to C 20 alkynyl, -CF 3 , -SF 5 , -OR 28 , C 3 -C 12 cycloalkyl or "C 1 -C 20 alkyl substituted or unsubstituted C 1 -C 9 heterocycloalkyl"; wherein the "C 1 -C 9 heterocyclic ring" An alkyl group is bonded to a carbon atom or a hetero atom thereof and other groups;
  • R 17a and R 17b are bonded to their carbon and nitrogen atoms.
  • R 18a and R 18b are independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 20 alkoxy, C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkyne a group, a -CF 3 , -SF 5 , a C 3 -C 12 cycloalkyl group or a "C 1 -C 20 alkyl-substituted or unsubstituted C 1 -C 9 heterocycloalkyl group"; wherein the "C" a 1 to C 9 heterocycloalkyl group is bonded to a carbon atom or a hetero atom thereof and other groups;
  • R 18a and R 18b together with the hetero atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 1 -C 9 heterocycloalkyl group; wherein "substituted or unsubstituted C 1 -C 9 heterocycloalkyl"
  • substitution is independently substituted by one or more of the following groups, and when a plurality of substituents are present, the substituents are the same or different: C 1 - C 20 alkyl, C 2 - C 20 olefin Base (such as vinyl), C 2 -C 20 alkynyl (such as ethynyl), hydroxyl, nitro, carboxyl, aldehyde, sulfhydryl, C 1 -C 20 silane (such as Wherein, R si1, R si2, R si3 are each independently a C 1 ⁇ C 3 alkyl such as methyl), halogen, Trifluoromethyl, cyano, C 1 -C 20 alkoxy
  • R 19 is C 1 - C 20 alkyl, C 2 - C 20 alkenyl, C 2 - C 20 alkynyl, C 3 - C 12 cycloalkyl, C 1 - C 9 heterocycloalkyl, C 3 ⁇ C 12 aryl, C 1 -C 9 heteroaryl;
  • R 2 is independently hydrogen, halogen, C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, hydroxy, -CF 3 , -SF 5 , C 3 ⁇ C 5 heteroaryl (wherein the number of heteroatoms is 1 to 3, and the hetero atom is O, N or S, for example ), C 1 -C 20 alkoxy or
  • R 21 in R 11a and R 11b are independently halogen, C 1 - C 20 alkyl, C 2 - C 20 alkenyl, C 2 - C 20 alkynyl, hydroxy, -CF 3 , - SF 5 , C 1 -C 20 alkoxy or
  • R 22 , R 23a and R 23b are independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, aldehyde, C 1 -C 20 alkoxy, C 1 -C 20 alkenyl, C 1 - C 20 alkyl, C 2 - C 20 alkenyl, C 2 - C 20 alkynyl, -CF 3 , -SF 5 , C 3 -C 12 cycloalkyl, or "C 1 -C 20 alkyl-substituted or unsubstituted C 1 -C 9 heterocycloalkyl"; wherein said "C a 1 to C 9 heterocycloalkyl group is bonded to a carbon atom or a hetero atom thereof and other groups;
  • R 24a is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, aldehyde, C 1 -C 20 alkoxy, C 1 -C 20 alkanoyl, C 1 -C 20 alkane a group (e.g., methyl), a C 2 - C 20 alkenyl group, a C 2 - C 20 alkynyl group, -CF 3 , -SF 5 , -SeR 31 , C 3 -C 12 cycloalkyl or "C 1 -C 20 alkyl substituted or unsubstituted C 1 -C 9 heterocycloalkyl"; wherein the "C 1 -C 9 heterocyclic ring" An alkyl group is bonded to a carbon atom or a hetero atom thereof and other groups;
  • R 24b is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, aldehyde, C 1 -C 20 alkoxy, C 1 -C 20 alkyl (eg methyl), C 2 to C 20 alkenyl, C 2 to C 20 alkynyl, -CF 3 , -SF 5 , -OR 32 , C 3 -C 12 cycloalkyl or "C 1 -C 20 alkyl substituted or unsubstituted C 1 -C 9 heterocycloalkyl" (eg Wherein said "C 1 -C 9 heterocycloalkyl" is bonded via a carbon atom or a hetero atom thereto and other groups;
  • R 24a and R 24b together with the carbon atom or nitrogen atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 1 -C 9 heterocycloalkyl group; wherein "substituted or unsubstituted C 1 -C 9 heterocycloalkyl"
  • substitution described in the above is independently substituted by one or more of the following groups, and when a plurality of substituents are present, the substituents are the same or different: halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino , aldehyde group, carboxyl group, mercapto group, C 1 -C 20 silyl group, C 1 -C 20 alkoxy group, C 1 -C 20 alkyl group (for example, methyl group), C 2 -C 20 alkenyl group (such as vinyl group) , C 2 -C 20 alkynyl (such as ethynyl), -CF 3 , -SF 5 , C 3
  • R 25a and R 25b are independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 20 alkoxy (eg ethoxy), C 1 -C 20 alkyl (eg methyl), C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, -CF 3 , -SF 5 , C 3 -C 12 cycloalkyl or "C 1 -C 20 alkyl substituted or unsubstituted C 1 -C 9 heterocycloalkyl" (for example Wherein said "C 1 -C 9 heterocycloalkyl" is bonded via a carbon atom or a hetero atom thereof to another group;
  • R 25a and R 25b together with the hetero atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 1 -C 9 heterocycloalkyl group; wherein "substituted or unsubstituted C 1 -C 9 heterocycloalkyl"
  • substitution is independently substituted by one or more of the following groups, and when a plurality of substituents are present, the substituents are the same or different: halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, aldehyde Carboxy, fluorenyl, C 1 -C 20 silyl, C 1 -C 20 alkoxy, C 1 -C 20 alkyl (eg methyl), C 2 -C 20 alkenyl (eg vinyl), C 2 ⁇ C 20 alkynyl (such as ethynyl), -CF 3 , -SF 5 , C 3 ⁇ C 12 cycloalkyl group, C 1 ⁇ C 9 heterocycloal
  • R 26 is independently C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, C 1 -C 9 heterocycle An alkyl group, a C 3 -C 12 aryl group or a C 1 -C 9 heteroaryl group;
  • R 27a and R 27b are independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, aldehyde, C 1 -C 20 alkoxy, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, -CF 3 , -SF 5 , C 3 -C 12 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 9 heterocycloalkyl (for example ), Or a substituted or unsubstituted C 1 -C 20 alkyl group (for example, a C 1 -C 6 alkyl group, preferably a methyl group, an ethyl group or a propyl group); wherein the "substituted or unsubstituted C 1 - C 20" "Substitution" as described in "alkyl” and "substituted or unsubstituted C 1 -C 9 heterocycloalkyl" is, independently, substituted by one or more of the following groups, when
  • R 28 is independently a C 1 -C 20 alkyl group, a C 2 -C 20 alkenyl group, a C 2 -C 20 alkynyl group, or a substituted or unsubstituted C 1 -C 20 silyl group;
  • the substituent in the "substituted or unsubstituted C 1 -C 20 silyl group" is a C 2 -C 20 alkenyl group or a C 2 -C 20 alkynyl group;
  • R 29a and R 29b are independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, aldehyde, C 1 -C 20 alkoxy, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl , -CF 3, -SF 5, C 3 ⁇ C 12 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 9 heterocycloalkyl (e.g.
  • substitution described in the alkyl group is independently substituted by one or more of the following groups, and when a plurality of substituents are present, the substituents are the same or different: halogen, C 1 - C 20 alkoxy a C 1 -C 20 alkanoyl group and a C 1 -C 20 silyl group; wherein the "C 1 -C 9 heterocycloalkyl group” is bonded via a carbon atom thereto and other groups;
  • R 30 is independently hydrogen, hydroxy, halogen-substituted or unsubstituted C 1 -C 20 alkyl, or C 1 -C 20 alkyl mono-, di- or unsubstituted amino;
  • R 31 is independently hydrogen, cyano, nitro, hydroxy, C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, C 3 -C 12 ring
  • R 32 is independently C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, or substituted or unsubstituted C 1 -C 20 silyl;
  • the substituent in the "substituted or unsubstituted C 1 -C 20 silyl group" is a C 2 -C 20 alkenyl group or a C 2 -C 20 alkynyl group;
  • each of R 33a and R 33b is independently hydrogen, hydroxy, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl a C 1 -C 20 alkoxy group, a C 3 -C 12 cycloalkyl group, a C 1 -C 9 heterocycloalkyl group, a C 6 -C 12 aryl group, or a C 1 -C 9 heteroaryl group;
  • R 6a , R 6b , R 6c and R 6d are independently hydrogen, hydroxy, C 1 -C 20 alkyl, C 3 -C 12 cycloalkyl or C 3 -C 12 heterocycloalkyl, but said R 6a and R 6b are not simultaneously a hydroxyl group, and R 6c and R 6d are not simultaneously a hydroxyl group; or R 6a , R 6b and a carbon to which they are attached form a carbonyl group; or, R 6c , R 6d The carbon attached to them forms a carbonyl group;
  • heteroatoms in the "heterocycloalkyl” and “heteroaryl” are from 1 to 7 and are selected from one or more of the group consisting of oxygen, nitrogen, phosphorus, sulfur, selenium, boron and silicon;
  • the compound I is not a compound of any of the following:
  • the above-mentioned "substituted or non-substituted C 2 ⁇ C 20 alkenyl” and "C 2 ⁇ C 20 alkenyl group" in the C 2 ⁇ C 20 alkenyl groups is independently C 2 ⁇ C 12 alkenyl group; More preferably, the above-mentioned "substituted or unsubstituted C 2 ⁇ C 20 alkenyl group" in the C 2 ⁇ C 20 alkenyl groups is independently C 2 ⁇ C 6 alkenyl group.
  • the above-mentioned "substituted or unsubstituted C 2 ⁇ C 20 alkynyl” and "C 2 ⁇ C 20 alkynyl” is C 2 ⁇ C 20 alkynyl groups is independently C 2 ⁇ C 12 alkynyl group; More preferably, the above-mentioned "substituted or unsubstituted C 2 ⁇ C 20 alkynyl” is C 2 ⁇ C 20 alkynyl groups is independently C 2 ⁇ C 6 alkynyl group.
  • the C 1 ⁇ C 20 alkyl group is independently a C 1 ⁇ C 12 alkyl group; more preferably, the above-mentioned "substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 20 alkyl" C 2 ⁇ C 20 alkyl is independently for C 1 ⁇ C 6 alkyl group; most preferably, the above-mentioned "substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 20 alkyl" C 2 ⁇ C 20 alkyl group is independently a C 1 ⁇ C 3 alkyl group.
  • the above-mentioned "substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 20 alkoxy" and "C 1 ⁇ C 20 alkoxy” are C 1 ⁇ C 20 alkoxy groups are independently C 1 ⁇ C 12 alkoxy; more preferably, the above-mentioned "substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 20 alkoxy” are C 1 ⁇ C 20 alkoxy groups are independently C 1 ⁇ C 6 alkoxy; optimally , the above-mentioned "substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 20 alkoxy” are C 1 ⁇ C 20 alkoxy groups are independently C 1 ⁇ C 3 alkoxy.
  • the above “C 1 - C 20 silyl group” is independently “C 1 - C 12 silyl group”; more preferably, the above “C 1 - C 20 silyl group” is independently “C 1 - C 6 silane group”; optimally, the above “C 1 - C 20 silane group” is independently “C 1 - C 3 silane group”.
  • the above-mentioned "substituted or unsubstituted C 3 ⁇ C 12 cycloalkyl group" in the C 3 ⁇ C 12 cycloalkyl group are independently C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl group; more preferably, the aforementioned " a substituted or unsubstituted C 3 ⁇ C 12 cycloalkyl group "in the C 3 ⁇ C 12 cycloalkyl group are independently C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl.
  • the above-mentioned "substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 9 heterocycloalkyl” are C 1 ⁇ C 9 heterocycloalkyl independently "hetero atom is boron, silicon, oxygen, sulfur, selenium, One or more of nitrogen and phosphorus, the number of heteroatoms is 1-4 (also for example 1-3) "C 3 -C 8 heterocycloalkyl; preferably, the above substituted or unsubstituted
  • the C 1 -C 9 heterocycloalkyl group in the C 1 -C 9 heterocycloalkyl group is independently "the hetero atom is one or more of boron, silicon, oxygen, sulfur, selenium, nitrogen and phosphorus, and is heterozygous.
  • the number of atoms is 1-4 (for example, 1 to 3) "C 3 -C 5 heterocycloalkyl.
  • C 1 ⁇ C 9 heteroaryl C 1 ⁇ C 9 heteroaryl groups that are independently C 1 ⁇ C 6 heteroaryl; more preferably, the aforementioned " a substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 9 heteroaryl "is C 1 ⁇ C 9 heteroaryl groups that are independently aryl” as a hetero atom, boron, silicon, oxygen, sulfur, selenium, phosphorous or nitrogen and The hetero atom number is 1-4 "C 1 -C 6 heteroaryl groups.
  • the above definitions are preferably as follows:
  • the X is N.
  • the R 1 is a halogen or a trifluoromethyl group.
  • the R 2 is a C 1 - C 6 alkyl group.
  • the R 3 is a substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group, or a substituted or unsubstituted C 3 -C 8 cycloalkyl group.
  • the R 4 is a halogen.
  • the R 5 is hydrogen, a substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group,
  • R 8 is independently a substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group or a C 1 -C 6 alkoxy group.
  • the R 9 is a vinyl group, a substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 3 -C 8 cycloalkyl group, a substitution or Unsubstituted "heteroatoms are one or more of oxygen, sulfur and nitrogen, heteroatoms having 1 to 4, 3 to 8 carbon atoms", substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 6 alkoxy or
  • the R 10a and R 10b are independently hydrogen, or a substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group.
  • R 11a and R 11b are independently hydrogen or a C 1 - C 6 alkyl group.
  • the R 12 is a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group or
  • the R 27a and R 27b are independently a C 1 -C 6 alkyl group.
  • the R 6a , R 6b , R 6c and R 6d are independently hydrogen; or, R 6c and R 6d and the carbon to which they are attached form a carbonyl group.
  • the above definitions are preferably as follows:
  • p is preferably 1.
  • q is preferably 1.
  • n is preferably 0.
  • m is preferably 1.
  • X is preferably N.
  • Y is preferably CH.
  • the N atom in the group is preferably in an oxidized state or a non-oxidized state
  • R 6a , R 6b , R 6c and R 6d are preferably hydrogen.
  • R 1 is preferably a halogen (e.g., fluorine).
  • R 2 is preferably a C 1 - C 6 alkyl group.
  • R 3 is preferably a substituted or unsubstituted C 1 -C 20 alkyl group (e.g., isopropyl or t-butyl), or a substituted or unsubstituted C 3 - C 12 cycloalkyl group (e.g., 1- Methylcyclopropyl or cyclopropyl).
  • R 4 is preferably a halogen (e.g., fluorine).
  • R 5 is preferably a substituted C 1 -C 20 alkyl group (for example, a substituted ethyl group; for example, a substituted isopropyl group).
  • substitution described in the "substituted C 1 -C 20 alkyl group" described in the above R 5 is preferably substituted by one or more of the following groups, when a plurality of substituents are present, The substituents are the same or different: a substituted or unsubstituted C 1 -C 9 saturated or unsaturated heterocycloalkyl group,
  • the N atom in the state is an oxidized state or a non-oxidized state.
  • R 11a and R 11b are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 20 alkyl (eg substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, preferably substituted or unsubstituted C 1 , C 2 or C 3 alkyl; another such as -CF 3 ; again such as hydroxyethyl, 2-dimethylaminoethyl), or or, Forming R 11a , R 11b and N together with them Wherein t and u are independently 1, 2 or 3, and R c is C(R cs ) 2 , NR cs , O, S, Si(R cs ) 2 or Se, and each R cs is independently H, C 1 ⁇ C 6 alkyl (such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl), or B(OH) 2 ; or, Forming R 11a , R 11b and N together with them Wherein v and w are independently
  • R 15 is a C 1 -C 6 alkyl group.
  • substitution described in the "substituted or unsubstituted C 1 -C 20 alkyl group" described in R 11a and R 11b is independently substituted by one or more of the following groups, when present In the case of a plurality of substituents, the substituents are the same or different: a hydroxyl group, a C 1 -C 6 silyl group,
  • R 24a is preferably hydrogen.
  • R 24b is preferably C 1 ⁇ C 6 alkyl group.
  • R 25a and R 25b are independently hydroxy or C 1 -C 6 alkoxy (eg ethoxy).
  • R 27a and R 27b are independently C 1 -C 6 alkyl.
  • the compound I described in the present invention is any of the following compounds:
  • the nitrogen-containing fused heterocyclic compound according to the present invention may exhibit tautomerism, structural isomerism and stereoisomerism.
  • the present invention includes any of its tautomeric or structural or stereoisomeric forms and mixtures thereof, which have high selectivity for CDK4 and CDK6 and high inhibitory activity against them, and at the same time, their inhibitory activity against breast cancer cells is better, and This effect is not limited to any one of isomeric or a mixture thereof.
  • the nitrogen-containing fused heterocyclic compound of the present invention can be prepared by various methods well known in the art of organic synthesis and medicinal chemistry and those skilled in the art, and can also be used in the methods described below, and synthetic methods known in the art of organic chemistry. A method of synthesis based on variations or variations as understood by those skilled in the art.
  • the process for the preparation of the nitrogen-containing fused heterocyclic compound of the present invention can be carried out from readily available starting materials using the following general methods and procedures to prepare the compounds of the present invention. It will be understood that when typical or preferred process operating conditions (ie, reaction temperature, time, mole ratio of reactants, solvent, pressure, etc.) are given; other process operating conditions may also be used unless otherwise Description. The optimum reaction conditions may vary depending on the particular reactants or solvents employed, but such conditions can be determined by one skilled in the art by routine optimization procedures.
  • the method of preparing the nitrogen-containing fused heterocyclic compound of the present invention described herein can be monitored according to any suitable method known in the art.
  • product formation is monitored by nuclear magnetic resonance, infrared spectroscopy, spectrophotometry or mass spectrometry, HPLC or thin layer chromatography.
  • the preparation of the nitrogen-containing fused heterocyclic compound may involve protection and deprotection of a plurality of chemical groups.
  • the need for protection and deprotection, as well as the selection of suitable protecting groups, can be readily determined by those skilled in the art, for example, in Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley & Sons, 1991. It is found here, which is hereby incorporated by reference in its entirety.
  • the preparation methods described herein can be carried out in a suitable solvent, which is readily selected by those skilled in the art of organic synthesis.
  • a suitable solvent does not substantially react with the starting materials, intermediates or products at the temperature at which the described reaction proceeds, and the temperature at which the reaction is carried out can vary from the freezing point of the solvent to the boiling temperature of the solvent, given
  • the reaction can be carried out in a solvent or a mixture of a plurality of solvents.
  • a solvent suitable for the particular reaction step can be selected.
  • the present invention also provides a method for preparing the above nitrogen-containing fused heterocyclic compound, which is any of the following methods:
  • the preparation method of the compound of the formula I includes the steps of: obtaining 1 C by a Suzuki coupling reaction, and then reacting the compound represented by the formula 1C with Buchwald coupling, removal of the protecting group to obtain a compound of formula I; PG on the compound of formula 1D is a protecting group;
  • the PG in the compound represented by the formula 1D may be various conventional amino protecting groups in the art, preferably Boc, for the purpose of When reacting with compound 1C, some reactive groups (such as an amino group) thereon are not involved in the reaction;
  • the conditions for the removal of the protecting group may be conventional removal conditions of various protecting groups in the art, such as conditions of the hydrolysis reaction, conditions of the amine hydrolysis reaction, conditions of the hydrogenation reaction, and the like;
  • the reaction of removing the protecting group may further comprise a post-treatment operation; the method and conditions of the post-treatment may be conventional methods and conditions for post-treatment of such reactions in the art.
  • the method and conditions of the post-treatment may be conventional methods and conditions for post-treatment of such reactions in the art.
  • the conditions of the substitution reaction or the transition metal-catalyzed coupling reaction may be various conventional conditions for such reactions in the art; the substitution reaction may be carried out by heating or pressurization or acid-base catalysis. ;
  • the conditions of the method for reacting in each step in the reaction route can be carried out according to the conventional conditions of the methods of the reactions in the art;
  • the preparation method of the compound represented by the formula I includes the following steps: 1C of the above method 1 is after aminolysis and The reaction is carried out to obtain 2A, and the protecting group is removed to obtain the compound of the formula I;
  • the preparation method of the compound of the formula I includes the following steps : in an organic solvent (for example one or more of 1,4-dioxane, dichloromethane and DMF), in the presence of a condensing agent (for example HOBt and EDCI), compound 3A,
  • an organic solvent for example one or more of 1,4-dioxane, dichloromethane and DMF
  • a condensing agent for example HOBt and EDCI
  • compound 3A the condensation reaction is carried out to obtain the compound I;
  • the conditions of the condensation reaction can be the conditions conventional for such reactions in the field;
  • the method for preparing the compound of the formula I includes the steps of: in the presence of a base such as pyridine, in the presence of a base such as pyridine, in an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out to obtain the compound 4B, and then the compound 4B is subjected to a hydrolysis reaction to obtain the compound I;
  • the conditions of the amide reaction and the hydrolysis reaction can be conventional conditions in the field;
  • the preparation method of the compound represented by the formula I includes the following steps: in an organic solvent (for example, one or more of 1,4-dioxane, dichloromethane and DMF) , in the presence of a condensing agent (such as HOBt and EDCI), compound 5A
  • a condensing agent such as HOBt and EDCI
  • compound 5A The reaction is carried out to obtain the compound 5B, and the protecting group on the amino group is removed to obtain the compound I;
  • the X, Y, m, n, p, q, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , n 1 , R 6a , R 6b , R 6c , R 6d and R 13a are all as described above;
  • the PG in the compound represented by the formula 5B may be various conventional amino protecting groups in the art, preferably Boc, for the purpose of When reacting with compound 5A, some of the reactive groups (for example, amino groups) thereon are not involved in the reaction;
  • the preparation method of the compound represented by the formula I includes the following steps: one in an organic solvent (for example, 1,4-dioxane, dichloromethane, and DMF) Or a plurality of compounds 6A in the presence of a condensing agent such as HOBt and EDCI The reaction is carried out to obtain the compound 6B, and the protective group on the amino group is removed, followed by reductive amination to obtain the compound I; the conditions of the amide reaction, the deprotection group reaction and the reductive amination can be conventionally known in the art. Condition That is, the R 5 ;
  • the X, Y, m, n, p, q, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6a , R 6b , R 6c , R 6d , R 13a and R 13b are all as described above;
  • the PG in the compound represented by the formula 6B may be various conventional amino protecting groups in the art, preferably Boc, for the purpose of When reacting with compound 6A, some reactive groups (such as amino groups) on the reaction are not involved in the reaction;
  • R 5 is R 11 is a substituted C 1 -C 6 alkyl group or a C 3 -C 8 cycloalkyl group, and the substituent is
  • R 13a and R 13b are the same
  • the compound of the formula I can also be produced by one or more of an organic solvent such as 1,4-dioxane, dichloromethane and DMF. ), in the presence of a condensing agent (such as HOBt and EDCI), compound 7A
  • a condensing agent such as HOBt and EDCI
  • the reaction is carried out to obtain the compound 7B, and the protective group on the amino group is removed, followed by reductive amination to obtain the compound I;
  • the conditions of the amide reaction, the deprotection group reaction and the reductive amination can be conventionally known in the art. Condition That is, the R 5 ;
  • the PG in the compound represented by the formula 7B may be various conventional amino protecting groups in the art, preferably Boc, for the purpose of When reacting with compound I, some of the reactive groups (such as amino groups) on the reaction are not involved in the reaction;
  • the preparation method of the compound of the formula I includes the following steps: in an organic solvent (for example, DMF and/or 1,4-dioxane) In the presence of a base (for example, N,N-diisopropylethylamine), the compound 8A and R 5 -X are subjected to a substitution reaction to obtain a compound I; the conditions of the substitution reaction may be a conventional condition for this type of reaction in the art; said X is a halogen (such as bromine) or CH 3 SO 3 -;
  • the preparation method of the compound of the formula I includes the following steps: in an organic solvent (for example, 1,2-dichloroethane) In the presence of one or more of methanol and dioxane, compound 9A and R 5a -CHO in the presence of a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride and/or sodium cyanoborohydride
  • a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride and/or sodium cyanoborohydride
  • the reductive amination reaction is carried out to obtain the compound I;
  • the conditions of the reductive amination reaction can be the conventional conditions of the reaction in the field; the R 5a CH 2 - the R 5 ;
  • Said X, Y, m, n, p, q, R 1, R 2, are the same as previously described R 3, R 4, R 5 , R 6a, R 6b, R 6c and R 6d;
  • an organic solvent for example, one or more of DMF, dichloromethane and 1,4-dioxane
  • a base for example, N,N-diisopropylethylamine
  • the conditions of the substitution reaction and the hydrolysis reaction may be the conditions conventional for such reactions in the art;
  • the X is a halogen (for example, bromine) or CH 3 SO 3 -; and
  • the R 5b is C 1 - a C 6 alkyl group (for example, a methyl group); the -(CH 2 ) n 2 - that is, a C 1 -C 6 alkyl group substituted in the R 5 (which may be a branched alkyl group or a linear alkyl group) a substituted C 3 -C 8 cycloalkyl group, or a substituted C 3 -C 8 heterocycloalkyl group; That is, the R 5 ;
  • the method of preparing the compound of formula I comprises the steps of: In an organic solvent such as one or more of 1,2-dichloroethane, methanol and/or dioxane, a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride and/or cyano boron the presence of sodium hydride), compound 11A with a PG-R 5c -CHO reductive amination reaction, then deprotection to give compound I; the conditions and deprotection conditions for the reductive amination reaction may be Conventional conditions for this type of reaction in the art; said R 5c CH 2 - said R 5 ;
  • the PG in the compound represented by the formula 11B may be various conventional amino protecting groups in the art, preferably Boc, for the purpose of reacting PG-R 5c -CHO with the compound 11A.
  • An active group (such as an amino group) does not participate in the reaction;
  • R 5 is a substituted C 1 -C 20 alkyl group, or a substituted C 1 -C 9 heterocycloalkyl group
  • the substituent is C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, substituted C 1 -C 9 heterocycloalkyl, or C 3 -C 12 cycloalkyl
  • R 13a And R 13b are independently hydrogen, C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, boronic acid, phosphoric acid, fluorenyl, Thiourea
  • the method for preparing the compound of the formula I includes the step of subjecting the compound 13A to PG-NR 13a -(CH 2 ) n-CHO to a reduced amine in an organic solvent in the presence of a reducing agent.
  • the reaction is carried out, and the protecting group is removed, and the compound I is obtained by a substitution reaction; the R 13a NR 13b -(CH 2 )n-, that is, the R 5 group ; the LG on the compound shown in the formula is Go to the group.
  • Said X, Y, m, n, p, q, R 1, R 2, are the same as previously described R 3, R 4, R 5 , R 6a, R 6b, R 6c and R 6d;
  • R 5 is a substituted C 1 -C 20 alkyl group, or a substituted C 1 -C 9 heterocycloalkyl group
  • the substituent is C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, substituted C 1 -C 9 heterocycloalkyl, or C 3 -C 12 cycloalkyl
  • R 14a And R 14b and R 14c are independently hydrogen, C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, boronic acid, phosphoric acid, Sulfhydryl, thiourea
  • the method comprises the steps of: subjecting the compound 14A to PG-NR 14a -(CH 2 ) n-CHO to a reduced amine in an organic solvent in the presence of a reducing agent.
  • the reaction is carried out, the protecting group is removed, and a reductive amination reaction with PG-NR 14b -(CH 2 )n-CHO is carried out to remove the protecting group, and a compound I can be obtained by a substitution reaction; the R 14b NR 14c - (CH 2 )nR 14a is R 5 described above; LG on the compound shown in the formula is a leaving group.
  • Said X, Y, m, n, p, q, R 1, R 2, are the same as previously described R 3, R 4, R 5 , R 6a, R 6b, R 6c and R 6d;
  • R 5 is a substituted C 1 -C 20 alkyl group, or a substituted C 1 -C 9 heterocycloalkyl group
  • the substituent is C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, substituted C 1 -C 9 heterocycloalkyl, or C 3 -C 12 cycloalkyl
  • R 13a And R 13b are independently hydrogen, C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, boronic acid, phosphoric acid, fluorenyl, Thiourea
  • the method comprises the steps of: substituting the compound 15A with LG-(CH 2 ) n-CN in an organic solvent in the presence of a reducing agent. The reaction is carried out to obtain the compound I; the LG on the compound shown in the formula is a
  • Said X, Y, m, n, p, q, R 1, R 2, are the same as previously described R 3, R 4, R 5 , R 6a, R 6b, R 6c and R 6d;
  • the preparation method of the above nitrogen-containing fused heterocyclic compound may further comprise a post-treatment operation; the post-treatment method and conditions may be conventional post-treatment conventional methods and conditions in the art.
  • the reaction system is washed, dried, filtered, and the solvent is evaporated to dryness, followed by column chromatography, or the reaction system is distilled off, washed, and filtered; or, the reaction system is steamed.
  • solvent thin layer chromatography
  • the invention also provides a compound II which is any of the following compounds:
  • the compound II is any one of the following compounds:
  • the present invention also provides the above nitrogen-containing fused heterocyclic compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an enantiomer thereof, a diastereomer thereof, a tautomer thereof, a solvate thereof, and a metabolism thereof
  • a product or a prodrug thereof for the preparation of a medicament for preventing or treating a disease associated with abnormal cell cycle regulation;
  • said "disease associated with abnormal cell cycle regulation” is preferably "
  • a disease associated with an abnormality in a cyclin-dependent kinase, preferably CDK4 and/or CDK6, is more preferably a tumor, most preferably a malignant tumor (e.g., breast cancer).
  • the present invention also provides the above nitrogen-containing fused ring compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an enantiomer thereof, a diastereomer thereof, a tautomer thereof, a solvate thereof, and a metabolite thereof Or a prodrug thereof, for use in the preparation of a cyclin-dependent kinase (preferably CDK4 and/or CDK6) inhibitor.
  • a cyclin-dependent kinase preferably CDK4 and/or CDK6 inhibitor.
  • the present invention also provides the above nitrogen-containing fused ring compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an enantiomer thereof, a diastereomer thereof, a tautomer thereof, a solvate thereof, and a metabolite thereof Or a prodrug thereof, for use in the preparation of a medicament having tumor cell inhibitory activity;
  • said tumor cell is preferably a cancer cell;
  • said cancer cell is preferably a breast cancer cell;
  • said breast cancer cell is preferably breast cancer cell MCF- 7.
  • T-47D and ZR-75-1 One or more of T-47D and ZR-75-1.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above nitrogen-containing fused heterocyclic compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an enantiomer thereof, a diastereomer thereof, and tautomerism thereof a solvate, a metabolite thereof or a prodrug thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient;
  • the nitrogen-containing fused heterocyclic compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an enantiomer thereof, a diastereomer thereof, a tautomer thereof, a solvate thereof, a metabolite thereof or a medicament thereof The dosage of the precursor can be a therapeutically effective amount.
  • the choice of the medicinal excipients varies depending on the route of administration and the characteristics of the action, and can generally be used as a filler, a diluent, a binder, a wetting agent, a disintegrant, a lubricant, an emulsifier, and a suspension in the art. Agents, etc.
  • the pharmaceutical composition can be administered orally, by injection (intravenous, intramuscular, subcutaneous and intracoronary), sublingual, buccal, rectal, transurethral, vaginal, nasal, inhalation or topical route, preferably by way of oral.
  • halogen is preferably fluorine, chlorine, bromine, iodine, more preferably fluorine.
  • C 1 -C 20 alkyl denotes a branched and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon group comprising from 1 to 20 carbon atoms, and the alkyl group may be independently, optionally, substituted by one or more substituents described herein. Replace.
  • alkenyl refers to a straight, branched or cyclic non-aromatic hydrocarbon radical containing the specified number of carbon atoms and at least one carbon to carbon double bond. Preferably there is one carbon-carbon double bond and up to four non-aromatic carbon-carbon double bonds may be present.
  • C 2 - 12 alkenyl refers to an alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms.
  • C 2 -6 alkenyl means an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and includes ethenyl, propenyl, butenyl, 2-methylbutenyl and cyclohexenyl.
  • the linear, branched or cyclic moiety of the alkenyl group may contain a double bond and, if indicated to be a substituted alkenyl group, may be substituted.
  • alkynyl refers to a straight, branched or cyclic hydrocarbon radical containing the specified number of carbon atoms and at least one carbon to carbon triple bond. There may be up to three carbon-carbon triple bonds.
  • C 2 - 12 alkynyl refers to an alkynyl group having 2 to 12 carbon atoms.
  • C 2 - 6 alkynyl means an alkynyl group having 2-6 carbon atoms, including but not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, and 3-methylbut-alkynyl group.
  • C 1 -C 20 alkoxy denotes a C 1 -C 20 alkyl group bonded through an oxygen bridge; the C 1 -C 20 alkyl group is as defined above.
  • C 1 - C 20 alkanoyl means a C 1 - C 20 alkyl group bonded through a sulfur bridge; the C 1 - C 20 alkyl group is as defined above.
  • C 1 - C 20 silyl means a C 1 - C 20 alkyl group bonded through a silicon bridge; the C 1 - C 20 alkyl group is as defined above.
  • C 3 ⁇ C 12 cycloalkyl denotes a cyclic hydrocarbon radical containing 3-12 carbon atoms can form a ring which may be saturated or partially unsaturated (containing 1 or 2 double bonds, but none a ring having a fully conjugated ⁇ -electron system) and containing no heteroatoms; a monocyclic ring of 3 to 12 carbon atoms or a bicyclic or tricyclic ring of 7 to 12 carbon atoms (including a spiro ring system, a bridged ring system, and A fused ring system; wherein the hydrogen atoms on one or more of the rings on the ring are independently, optionally, substituted by one or more substituents described herein, and the carbon atoms can be oxidized.
  • a double carbon ring having 7 to 12 atoms may be a bicyclo[4,5], [5,5], [5,6] or [6,6] system having a double carbon ring of 9 or 10 atoms. It may be a bicyclo[5,6] or [6,6] system.
  • Suitable cycloalkyl groups include, but are not limited to, cycloalkyl, cycloalkenyl and cycloalkynyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • the cycloalkyl group may be a monovalent group or a divalent group, ie, a cycloalkylene group.
  • heterocycloalkyl denotes a 3-10 membered monocyclic or polycyclic group containing from 1 to 6 heteroatoms selected from one or more of N, S, B, P, Si, O or Se. a group (containing a spiro ring, a bridged ring, and a fused ring), wherein each ring may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system; the hetero atom may or may not be substituted, N The atom can be quaternized.
  • the heterocyclic ring system can be attached to the main structure at any heteroatom or carbon atom to form a stable compound.
  • One or more hydrogen atoms on the ring are independently, optionally, substituted with one or more substituents described herein.
  • the heterocyclic group may be a monovalent group or a divalent group, that is, a heterocyclic group.
  • the N atom in the nitrogen-containing heterocycle is oxidized to form an oxynitride.
  • heteroaryl denotes a 3-10 membered monocyclic or polycyclic aromatic system containing from 1 to 6 heteroatoms selected from one or more of N, S, B, P, Si, O or Se.
  • the bicyclic heteroaryl ring, the tricyclic heteroaryl ring or the tetracyclic heteroaryl ring system is fused in a fused form, and N, S, B, P or Se is optionally substituted by one or more oxygen atoms.
  • the N atom may be quaternized, and one or more hydrogen atoms on the ring are independently optionally substituted by one or more of the present invention.
  • the heteroaryl group can be attached to the main structure at any hetero atom or carbon atom to form a stable compound.
  • Heteroaryl groups include, but are not limited to, monocyclic rings composed of 3-7 atoms, or bicyclic rings composed of 7-10 atoms, or tricyclic rings composed of 10-15 atoms.
  • a bicyclic ring having 7 to 10 atoms may be a bicyclo[4,5], [5,5], [5,6] or [6,6] system, and a tricyclic ring having 10 to 15 atoms may be a tricyclic ring. [5,5,6], [5,7,6] or [6,5,6] system.
  • the heteroaryl group can be a monovalent group or a divalent group, ie a heteroarylene group.
  • Heteroaryl groups include, but are not limited to, 2-furyl, 3-furyl, N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxanyl Azyl, 5-isoxazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 4-methylisoxazole-5-yl, N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, pyrimidin-5-yl, pyridazinyl (eg 3-pyridazinyl), 2 -thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, tetrazol
  • aryl denotes a monocyclic, bicyclic, and tricyclic carbocyclic ring system in which at least one ring system is aromatic, each ring system containing from 3 to 7 atoms, independently of one or more hydrogen atoms in the ring. Optionally by one or more Substituted by the substituents described in the invention.
  • aryl may be used interchangeably with the term “aromatic ring” such as, but not limited to, phenyl, naphthyl and anthracene.
  • the aryl group may be a monovalent group or a divalent group, ie, an arylene group.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” denotes a salt formed from a suitable non-toxic organic acid, inorganic acid, organic base or inorganic base with Compound I which retains the biological activity of Compound I.
  • the organic acid may be various organic acids which can be salted in the art, preferably methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, lactic acid, formic acid, acetic acid. And one or more of propionic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, succinic acid, benzoic acid, isethionic acid, naphthalenesulfonic acid and salicylic acid.
  • the inorganic acid may be any of various inorganic acids which are conventionally salt-formable in the art, preferably one or more of hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid.
  • the organic base may be various organic bases which can be salted in the art, preferably one or more of pyridines, imidazoles, pyrazines, anthracenes, porphyrins, tertiary amines and anilines. kind.
  • the tertiary amine organic base is preferably triethylamine and/or N,N-diisopropylethylamine.
  • the aniline organic base is preferably N,N-dimethylaniline.
  • the pyridine organic base is preferably one or more of pyridine, picoline, 4-dimethylaminopyridine and 2-methyl-5-ethylpyridine.
  • the inorganic base may be various inorganic bases which can be salted in the art, preferably alkali metal hydride, alkali metal hydroxide, alkali metal alkoxide, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate or cesium carbonate.
  • alkali metal hydride is preferably sodium hydride and/or potassium hydride.
  • the alkali metal hydroxide is preferably one or more of sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide.
  • the alkali metal alkoxide is preferably one or more of sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide and sodium t-butoxide.
  • the "solvate” means a substance formed by the compound I and a suitable solvent.
  • the solvent is preferably water or an organic solvent.
  • the reagents and starting materials used in the present invention are commercially available.
  • the positive progress of the present invention is that the compound of the present invention has high selectivity to CDK4 and CDK6 at the molecular level, and has high inhibitory activity, and its inhibitory activity against breast cancer cells at the cellular level is better, and it is at the animal level. It also has significant inhibitory effect on tumor cells related to cyclin-dependent kinase activity, and it has good stability to liver microsomes of humans and mice, and no significant inhibition of metabolic enzymes. The absorption properties of large mice are good, and bioavailability High degree and good drug-forming properties.
  • the structures of all compounds of the invention can be identified by nuclear magnetic resonance ( 1 H NMR) and/or mass spectrometry (MS). 1 H NMR chemical shifts ([delta]) to the PPM recording (10-6). NMR was performed on a Bruker AVANCE-400 spectrometer.
  • LC-MS was determined by an Agilent 1200 HPLC/6120 mass spectrometer.
  • the thin layer silica gel plate is Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • Column chromatography generally uses Yantai Yellow Sea 200-300 mesh silica gel as a carrier.
  • Methyl 2-methylnicotinate (1.9 g, 13.0 mmol) (as shown in formula 2-a) and trichloroisocyanuric acid (3.7 g, 16.0 mmol) (as shown in formula 2-b) Dissolved in dichloromethane (50 mL), and stirred at room temperature for 18 hours. Then, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and dichloromethane (30 ml x 2) were added to the mixture.
  • Methyl 6-chloro-2-(chloromethyl)nicotinate 70 mg, 0.32 mmol
  • N',N'-dimethylethylenediamine 50 mg, 0.57
  • Methyl) (as shown in formula 2-f) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), stirred at room temperature for 16 hr then concentrated and purified using EtOAc EtOAc EtOAc
  • Ketone 40 mg, 0.17 mmol
  • the compound shown in formula 3-b is 4-fluoro-1-cyclopentyl-2-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxacyclohexane Pentaboran-2-yl)-benzimidazole (180 mg, 0.523 mmol).
  • LC-MS: m/z: (M+H) + 345.2.
  • N-cyclopropylacetamide 54 g, 544.7 mmol
  • 4-bromo-2,6-difluoroaniline 54.6 g, 263 mmol
  • N,N-diisopropylethylamine 50.8 g, 393 mmol
  • Toluene 250 ml was slowly added dropwise with phosphorus oxychloride (40.3 g, 263 mmol), heated to 100 ° C and stirred for 16 hours.
  • LC-MS m/z: (M+H) + 289.1, 291.1.
  • 6-Bromo-1-cyclopropyl-4-fluoro-2-methyl-benzimidazole (15 g, 55.7 mmol), bis-pinacol borate (16 g, 63 mmol), potassium acetate (10 g, 102 mmol)
  • Tricyclohexylphosphorus 1.5 g, 5.3 mmol
  • palladium acetate (1 g, 4.45 mmol) were dissolved in DMSO (60 mL), warmed to 80 ° C under argon and stirred for 16 hours.
  • 6-(2-Chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl)-1-cyclopropyl-4-fluoro-2-methyl-benzimidazole (4.5 g, 14 mmol), tert-butyl 2-amino- 7,8-Dihydro-5H-1,6-naphthyridin-6-carboxylate (3.8 g, 15 mmol), cesium carbonate (9 g, 27.6 mmol), tris(dibenzylideneacetone) dipalladium (900 mg, 0.98 mmol) and 4,5-bisdiphenylphosphino-9,9-dimethyloxaxan (500 mg, 0.86 mmol) were dissolved in dioxane (100 ml) and heated to 90 ° C under argon atmosphere.
  • the solid residue was dissolved in 100 mL of a mixed solvent of dichloromethane and methanol (10:1, v/v). The organic phase was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate to neutral, and then washed with brine (50 mL).
  • N-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropyl-2-methyl-benzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]-5,6,7,8-tetrahydro -1,6-naphthyridin-2-amine 70 mg, 0.1607 mmol
  • 2-bromopropane 40 mg, 0.32523 mmol
  • N,N-diisopropylethylamine 50 mg was added to 1 mL of DMF, and the mixture was heated to 90 ° C for 12 hours.
  • reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol 0 to 10%) to give the compound N-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropyl-2-) Methyl-benzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]-6-isopropyl-7,8-dihydro-5hydro-1,6-naphthyridin-2-amine (30 mg, 0.06221 mmol) .
  • N-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropyl-2-methyl-benzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]-5,6,7,8-tetrahydro -1,6-naphthyridin-2-amine 80 mg, 0.1837 mmol (as compound of formula I-1), N-Boc-sarcosine (46 mg, 0.24312 mmol) (eg, formula I-3-a) The compound shown), HOBt (25 mg, 0.18502 mmol), EDCI (36 mg, 0.18779 mmol) was added to 1 mL DMF and stirred at room temperature for 12 hours.
  • N-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropyl-2-methyl-benzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]-5,6,7,8-tetrahydro -1,6-naphthyridin-2-amine 80 mg, 0.1837 mmol (as compound of formula I-1), N,N-dimethylglycine (20.5 mg, 0.199 mmol), HOBt (25 mg, 0.18502) Mmol), EDCI (36 mg, 0.18779 mmol) was added to 1 mL of DMF and stirred at room temperature for 12 hours.
  • reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol 0 to 10%) to give compound 2-(dimethylamino)-1-[2-[[5-fluoro-4] -(7-fluoro-3-isopropyl-2-methyl-benzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-7,8-dihydro-5hydro-1,6-naphthyridine -6-yl]ethanone (10 mg, 0.01921 mmol).
  • N-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropyl-2-methyl-benzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]-5,6,7,8-tetrahydro -1,6-naphthyridin-2-amine 80 mg, 0.1837 mmol (as compound of formula I-1), 2-methoxyacetic acid (18 mg, 0.1998 mmol), HOBt (25 mg, 0.18502 mmol), EDCI (36 mg, 0.18779 mmol) was added to 1 mL of DMF and stirred at room temperature for 12 hours.
  • reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol 0 to 10%) to give the compound 1-[2-[[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-) Isopropyl-2-methyl-benzimidazol-5-ylpyrimidin-2-yl]amino]-7,8-dihydro-5hydro-1,6-naphthyridin-6-yl]-2- Methoxyethyl ketone (60 mg, 0.1182 mmol).
  • N-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropyl-2-methyl-benzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]-5,6,7,8-tetrahydro -1,6-naphthyridine-2-ammonia (80 mg, 0.1837 mmol,) (as the compound of formula I-1), 20 mg of aqueous formaldehyde solution, 128 mg of sodium triacetoxyborohydride, added to 3 mL of dioxane Stir at room temperature for 12 hours.
  • reaction solution was concentrated and purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol 0 to 10%) to give compound N-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropyl- 2-methyl-benzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]-6-methyl-7,8-dihydro-5hydro-1,6-naphthyridin-2-amine (40 mg, 0.08899 mmol) ).
  • N-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropyl-2-methyl-benzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]-5,6,7,8-tetrahydro -1,6-naphthyridin-2-amine 80 mg, 0.1837 mmol (as compound of formula I-1), 3-hydroxypropionic acid (18 mg, 0.1998 mmol), HOBt (25 mg, 0.18502 mmol), EDCI (36 mg, 0.18779 mmol) was added to 1 mL of DMF and stirred at room temperature for 12 hours.
  • reaction solution was concentrated and purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol 0 to 10%) to give compound 1-[2-[[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-) Isopropyl-2-methyl-benzimidazol-5-ylpyrimidin-2-yl]amino]-7,8-dihydro-5hydro-1,6-naphthyridin-6-yl]-3- Hydroxyacetone (8 mg, 0.01576 mmol).
  • reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol 0 to 10%) to give compound 2-[2-[[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-) Isopropyl-2-methyl-benzimidazol-5-ylpyrimidin-2-yl]amino]-7,8-dihydro-5hydro-1,6-naphthyridin-6-yl]-2- Methyl glyoxylate (70 mg, 0.1342 mmol).
  • 6-(2-Chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl)-4-fluoro-1 isopropyl-2-methyl-1 hydrogen-benzo[d]imidazole (100 mg, 0.31 mmol) (eg a compound of formula 1-c), 2-amino-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-6(5hydro)-tert-butyl carbonate (100 mg, 0.4 mmol) (eg a compound of the formula I-13-a), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (50 mg, 0.05 mmol), 4,5-bisdiphenylphosphino-9,9-dimethyloxaxime ( 30 mg, 0.05 mmol) and cesium carbonate (326 mg, 1 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (6 mL), then warmed to 100 ° C under argon and stirred for 18 hours, concentrated by column chromatography (2) Methyl chlor
  • Nitro-(5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1 hydrogen-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidin-2-yl)-5,6 , 7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-2-amine hydrochloride (30 mg, 0.06 mmol) (compound as shown in formula I-13), N,N-dimethyl Glycine (8 mg, 0.08 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (30 mg, 0.16 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (30 mg, 0.22 mmol) And diisopropyl acetamide (100 mg, 0.78 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (4 mL) and stirred at room temperature for 16 h.
  • N-(5-fluoro-4-(7-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)-5,6, 7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-amine 80 mg, 0.18 mmol
  • N-Boc-glycine 39 mg, 0.22 mmol
  • EDCI 42 mg, 0.22 mmol
  • N-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropyl-2-methyl-benzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]-5,6,7,8-tetrahydro -1,6-naphthyridin-2-amine 200 mg, 0.46 mmol
  • methyl bromoacetate 281 mg, 1.837 mmol
  • N,N-diisopropylethylamine 178 mg was added to 10 mL of 1,4-dioxane, and the mixture was heated to 90 ° C for 12 hours.
  • reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol 0 to 10%) to give the compound N-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropyl- Methyl 2-methyl-benzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]-6-acetate-7,8-dihydro-5hydro-1,6-naphthyridin-2-amine (130 mg, 0.256 Mm).
  • N-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-cyclopentyl-2-methyl-benzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]-5,6,7,8-tetrahydro -1,6-naphthyridin-2-amine (90 mg, 0.195 mmol) (as compound of formula I-21), N-Boc-sarcosine (46 mg, 0.24312 mmol), HOBt (25 mg, 0.18502 mmol) EDCI (36 mg, 0.18779 mmol) was added to 1 mL of DMF and stirred at room temperature for 12 hours.
  • reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol 0 to 10%) to give compound N-[2-[[5-fluoro-4-(7) -fluoro-3-cyclopentyl-2-methyl-benzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-7,8-dihydro-5hydro-1,6-naphthyridine-6- tert-Butyl 2-ethoxyethyl]-N-methyl-carbamate (100 mg, 0.158 mmol).
  • reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol 0 to 10%) to give compound 2-(dimethylamino)-1-[2-[[5-fluoro-4] -(7-fluoro-3-cyclopentyl-2-methyl-benzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-7,8-dihydro-5hydro-1,6-naphthyridine -6-yl]ethanone (40 mg, 0.08899 mmol).
  • N-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropyl-2-methyl-benzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]-5,6,7,8-tetrahydro -1,6-naphthyridin-2-amine 80 mg, 0.1837 mmol
  • 4-methyl-1-piperazineacetic acid 32 mg, 0.20 mmol
  • HOBt 25 mg, 0.18502 mmol
  • EDCI 36 mg, 0.18779 mmol
  • reaction solution was concentrated and purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol 0 to 10%) to give the compound 1-[2-[[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-) Isopropyl-2-methyl-benzimidazol-5-ylpyrimidin-2-yl]amino]-7,8-dihydro-5hydro-1,6-naphthyridin-6-yl]-2- (4-Methylpiperazin-1-yl)ethanone (60 mg, 0.104 mmol).
  • N-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropyl-2-methyl-benzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]-5,6,7,8-tetrahydro -1,6-naphthyridin-2-amine (such as the compound of formula I-1) (80 mg, 0.1837 mmol), 3-hydroxy-3-methylbutyric acid (28 mg, 0.237 mmol), HOBt (25 mg, 0.18502 mmol), EDCI (36 mg, 0.18779 mmol) was added to 1 mL of DMF and stirred at room temperature for 12 hours.
  • reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol 0 to 10%) to give the compound 1-[2-[[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-) Isopropyl-2-methyl-benzimidazol-5-ylpyrimidin-2-yl]amino]-7,8-dihydro-5hydro-1,6-naphthyridin-6-yl]-3- Hydroxy-3-methyl-butanone (10 mg, 0.019 mmol).
  • N-(5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropyl-2-methyl-benzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro -1,6-naphthyridin-2-amine 110 mg, 0.25 mmol
  • N-tert-butoxycarbonyl-2-methylalanine 100 mg, 0.49 mmol
  • EDCI 60 mg, 0.31 mmol
  • HOBt 40 mg, 0.29 mmol
  • diisopropylacetamide 500 mg, 3.87 mmol
  • N-(5-fluoro-4-(7-fluoro-3-cyclopropyl-2-methyl-benzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro -1,6-naphthyridin-2-amine (100 mg, 0.25 mmol) (as compound of formula I-28), N,N-dimethylglycine (100 mg, 0.49 mmol), EDCI (60 mg, 0.31 mmol) HOBt (40 mg, 0.29 mmol) and diisopropylacetamide (500 mg, 3.87 mmol) were dissolved in a mixed solution of DMF (4 mL) and dichloromethane (4 mL) and warmed to 60 ° C and stirred for 16 hours.
  • N-(5-fluoro-4-(7-fluoro-3-cyclopropyl-2-methyl-benzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro -1,6-naphthyridin-2-amine 100 mg, 0.25 mmol
  • N,N-morpholin-4-yl acetic acid 100 mg, 0.49 mmol
  • EDCI 60 mg , 0.31 mmol
  • HOBt 40 mg, 0.29 mmol
  • diisopropylacetamide 500 mg, 3.87 mmol
  • reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol 0 to 10%) to give compound [2-[[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropyl-2-methyl-benzene) And imidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-7,8-dihydro-5hydro-1,6-naphthyridin-6-yl]-(3-hydroxycyclobutyl)methanone (50 mg , 0.09370mmol).
  • reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol 0 to 10%) to give compound [2-[[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropyl-2-methyl-benzene) And imidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-7,8-dihydro-5hydro-1,6-naphthyridin-6-yl]-(3-hydroxycyclobutyl)methanone (50 mg , 0.09370mmol).
  • N-(5-fluoro-4-(7-fluoro-3-cyclopropyl-2-methyl-benzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro -1,6-naphthyridin-2-amine (100 mg, 0.23 mmol) (as the compound of formula I-28), 2-bromo-N,N-dimethylacetamide (50 mg, 0.30 mmol) and Isopropyl acetamide (200 mg, 1.55 mmol) was dissolved in DMF (2 mL) and warmed to 90 ° C and stirred for 16 h.
  • N-(5-fluoro-4-(7-fluoro-3-cyclopropyl-2-methyl-benzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro -1,6-naphthyridin-2-amine (1 g, 2.3 mmol) (as a compound of formula I-28), 2-(dimethylamino)acetaldehyde (600 mg, 6.9 mmol) dissolved in dichloromethane Sodium borohydride (1.5 g, 7.1 mmol) was slowly added, and the mixture was heated to reflux and stirred for 16 hr.
  • N-(5-fluoro-4-(7-fluoro-3-cyclopropyl-2-methyl-benzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro -1,6-naphthyridin-2-amine (100 mg, 0.23 mmol) (as compound of formula I-28), bis(trichloromethyl)carbonate (40 mg, 0.13 mmol) and DIPEA (120 mg, 0.93) Methyl acetate was dissolved in dichloromethane and stirred at room temperature for 1 hour, then N,N,N'-trimethylethylenediamine (50 mg, 0.49 mmol).
  • N-(5-fluoro-4-(7-fluoro-3-cyclopropyl-2-methyl-benzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro -1,6-naphthyridin-2-amine 110 mg, 0.23 mmol
  • BOC-N-methyl-D-alanine 60 mg, 0.29 mmol
  • EDCI 60 mg, 0.31 mmol
  • HOBt 50 mg, 0.37 mmol
  • diisopropyl acetamide 100 mg, 0.77 mmol
  • the first step is a first step:
  • N-(5-fluoro-4-(7-fluoro-3-cyclopropyl-2-methyl-benzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro -1,6-naphthyridin-2-amine (100 mg, 0.23 mmol) (as compound of formula I-28), 2(R)-2-chloromethyloxirane (30 mg, 0.32 mmol) and DIPEA (100 mg, 0.77 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (4 ml), warmed to 80 ° C and stirred for 16 hr.
  • N-(5-fluoro-4-(7-fluoro-3cyclopropyl-2-methyl-benzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro- 1,6-naphthyridin-2-amine (100 mg, 0.23 mmol) (as the compound of formula I-28), N-Boc-D-alaninaldehyde (100 mg, 0.58 mmol) was dissolved in dichloromethane. Sodium borohydride (200 mg, 0.94 mmol) was added slowly, heated to reflux and stirred 16 hr.
  • reaction solution was evaporated to dryness under reduced pressure and then purified by silica gel column chromatography to afford the compound 2- 2-((5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-) Methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl)acetaldehyde oxime ( 28 mg), light yellow solid.
  • the first step is a first step:
  • Triethylamine (0.5 ml) and N-(5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidine-2 -yl)-6-(2-(methylamino)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-amine hydrochloride (100 mg, 0.203 mmol It was added to 15 ml of dry dichloromethane, then dimethylphosphonium chloride (30 mg, 0.2667 mmol) was added, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, and 10 ml of aqueous ammonia was added to the above reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was evaporated to dryness vacuo. -((5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-7,8 -Dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl)ethyl)-1-methylthiourea (24 mg) as a pale yellow solid.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, and 30 ml of methanol was added to the above-mentioned reactants. The mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was evaporated to dryness mjjjjjjjjjjj -isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H) Ethyl)ethyl)-N-methyl-1H-imidazole-1-thiocarboxamide (21 mg), pale yellow solid.
  • N-[4-(3-tert-Butyl-7-fluoro-2-methyl-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-pyrimidine was added sequentially to the dried flask at room temperature under argon -2-yl]-6-(2-chloroethyl)-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridin-2-amine (50 mg, 0.09766 mmol) (as compound of formula 3-c) ), anhydrous acetonitrile (1 mL) and morpholine (85 mg, 0.9766 mmol). The reaction mixture was heated to 80 ° C and stirred for 12 hours. LCMS showed the reaction was completed.
  • Methyldivinylphosphine oxide (20 mg, 0.17 mmol) and 6-(2-aminoethyl)-N-(4-(1-(tert-butyl)-4-fluoro-2-methyl-1H- Benzo[d]imidazol-6-yl)-5-fluoropyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-amine (50 mg, 0.1 mmol) was added. To a mixed solvent of tetrahydrofuran (6 ml) and water (2 ml), then 0.5 ml of triethylamine was added and the mixture was heated to reflux overnight.
  • N-(4-(3-Cyclopropyl-7-fluoro-2-methyl-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-pyrimidin-2-yl)6-(2-dimethylaminoethyl -7,8-Dihydro-5H-1,6-naphthyridin-2-amine (100 mg, 0.198 mmol) was dissolved in hydrogen peroxide (5 ml), stirred at room temperature for about 1 hour, and quenched by adding aqueous sodium sulfite solution.
  • CDK kinase inhibitory activity assay Ultra technology the test compounds were screened on CDK4/CycD3, CDK6/CycD3 and CDK2/CycA2 kinases at ATP concentrations of Km, respectively.
  • the initial concentration of the test compound was selected to be 3333 nM, and 10 gradient dilution concentrations were selected for each test compound, and the gradient dilution multiple was 3 times, and the detection was performed for 2 duplicate wells per concentration.
  • CDK4/CycD3, CDK6/CycD3 and CDK2/CycA2 purchased from Carna Biosciences, Inc.; dimethyl sulfoxide, ATP, DTT solution purchased from Sigma-Aldrich; EDTA solution, purchased from GIBCO; Detection Buffer, 10 ⁇ and Europium-anti-phospho-eIF4E-binding protein 1 (Thr37/46) and Ultra ULight TM -eIF4E-bindingprotein 1 ( Thr37 / 46) Peptide, available from Perkinelmer.
  • the kinase, substrate, and ATP were separately formulated into a 2.5 ⁇ enzyme/substrate mixture and a 2.5 ⁇ ATP solution using 1 ⁇ reaction buffer.
  • the final concentration of CDK4/CycD3 kinase was: 0.76 ng/ ⁇ l, the final concentration of ATP was: 80 ⁇ M; the final concentration of CDK6/CycD3 kinase was: 0.5 ng/ ⁇ l, the final concentration of ATP was: 50 ⁇ M; CDK2/CycA2 kinase
  • the final concentration was: 0.86 ng/ ⁇ l, the final concentration of ATP was: 15 ⁇ m; the final concentration of CDK2/CycE1 kinase was: 1.016 ng/ ⁇ l, the final concentration of ATP was: 20 ⁇ M; 2.5 ⁇ enzyme/substrate was added to the 384-well plate.
  • the mixture was incubated for 5 minutes at room temperature; a 2.5 x ATP solution was added and re
  • the compounds were tested on human breast cancer MCF-7, T-47D and ZR-75-1 cells, human colon cancer COLO 205 cells, and human non-small cell carcinoma A549 cells by CellTiter method.
  • the initial concentration of the test compound was selected to be 10 ⁇ M, and 10 gradient dilution concentrations were selected for each of the compounds of the examples, and the gradient dilution multiple was 3 times, and the detection was performed for 2 duplicate wells per concentration.
  • Mcf-7 cells purchased from ATCC, article number HTB-22;
  • T-47D was purchased from ATCC, article number HTB-133;
  • ZR-75-1 was purchased from Shanghai Cell Bank, article number TCHu126;
  • COLO 205 human colon cancer cells purchased from the Cell Culture Bank of the Chinese Academy of Sciences' Type Culture Collection Committee/Cell Resource Center, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, catalog number TCHul02;
  • A549 human non-small cell carcinoma purchased from ATCC, catalog number: CCL-185 TM;
  • RPMI-1640 was purchased from Life Technologies, item number A1049101;
  • F-12K Nutrient Mixture was purchased from Life technologies, article number 21127-002;
  • FBS was purchased from Life Technologies, article number 10099-141;
  • Antibiotics were purchased from Life Technologies, article number 10378-016;
  • PBS was purchased from Life Technologies, article number 10010-023;
  • COLO 205 cells and A549 cells were plated for 24 hours, the configured concentration gradient drugs were separately added to the corresponding cell wells.
  • the control group Conctrol was a drug-free, corresponding medium solution containing 0.2% DMSO. Take the background value of the untreated drug cells and record it as Blank.
  • the cell culture plates were placed at 37 ° C, COLO 205 cells were cultured for 6 days under 5% CO 2 conditions, and A549 cells were cultured for 4 days under 5% CO 2 conditions.
  • Human breast cancer cells After treatment for 6 days, 50 ⁇ l of CellTiter test solution was added to each well, shaken for 2 min, mixed thoroughly, centrifuged, and allowed to stand for 10 minutes. The fluorescence signal was recorded. The drug group was recorded as Drug D7, cell control. The group is recorded as Control D7.
  • 3'.COLO 205 cells and A549 cells The microplates were removed from the incubator and equilibrated at room temperature for 30 minutes. Add 50 ⁇ l of room temperature to each well. Luminescent Cell Viability Assay reaction solution, 700rpm shaking at room temperature for 2 minutes, then placed in a microplate centrifuge 2000rpm HERAEUS Multifuge X1R centrifuged for 1 min; after 10 minutes, measuring the fluorescent signal values on the EnVision TM equilibrated to room temperature.
  • the initial concentration of the test compound was selected to be 10 ⁇ M, and 10 gradient dilution concentrations were selected for each of the compounds of the examples, and the gradient dilution multiple was 3 times, and the detection was performed for 2 duplicate wells per concentration.
  • U87MG human brain astroglioma cell line was purchased from ATCC, article number HTB-14;
  • K-562 cells purchased from the Cell Culture Bank of the Committee of Culture Collection of the Chinese Academy of Sciences, article number TCHu191;
  • PANC-1 cells purchased from the Cell Culture Bank of the Chinese Academy of Sciences, Culture Collection Committee, article number TCHu98;
  • THP1 cells purchased from ATCC, article number TIB-202;
  • HepG2 human hepatoma cell line was purchased from ATCC, article number HB-8065;
  • SK-HEP-1 cells purchased from the Cell Culture Bank of the Committee of Culture Collection of the Chinese Academy of Sciences, article number TCHu109;
  • SNU-5 cells were purchased from ATCC, article number CRL-5973;
  • N87 cells were purchased from ATCC, article number CRL-5822;
  • H1975 human non-small cell lung cancer cells were purchased from ATCC, article number CRL-5908;
  • H1993 cells purchased from ATCC, article number CRL-5909;
  • CFPAC1 cells purchased from ATCC, article number CRL-1918
  • MGU251 cells purchased from the Cell Culture Bank of the Committee of Culture Collection of the Chinese Academy of Sciences, article number TCHu58;
  • LNCap is purchased from ATCC, item number CRL-1740;
  • PC-3 cells purchased from Shanghai Cell Bank, article number TCHu158;
  • RPMI-1640 medium was purchased from Life technologies, item number A1049101;
  • IMDM medium was purchased from Life technologies, Cat. No. 12440;
  • DMEM medium was purchased from Life Technologies, Cat. No. 11995;
  • MEM medium was purchased from Life Technologies, article number 51200;
  • FBS was purchased from Life technologies, article number 10099;
  • Antibiotics purchased from Life technologies, article number 10378;
  • PBS was purchased from Life Technologies, item number 10010;
  • ⁇ -mercaptoethanol was purchased from Life Technologies, article number 1150809;
  • F-12K was purchased from Life technologies, item number 21127022;
  • HepG2 was purchased from ATCC, item number HB-8065; U87MG was purchased from ATCC, item number HTB-14; PC-3 was purchased from Shanghai Cell Bank, article number TCHu158; Luminescent cell viability assay kit, purchased from Promega, Cat. No. G7573; 384-well cell culture plate, available from Corning, Cat. No. 3570; 96-well compound plate, purchased from Nunc, Cat. No. 267245.
  • a plate is used to measure the background Celltiter value, which is recorded as Control D1. Addition of the remaining plates: set the cell control group.
  • the starting concentration of the test compound was 10 ⁇ M, and the concentration was diluted 10 times in sequence, and the dilution dilution was 3 times, and the detection was carried out for 2 duplicate wells per concentration.
  • the test compound was treated for several days (U87MG cells for 4 days, MGU251 cells for 6 days, K562 cells for 4 days, THP1 cells for 4 days, HepG2 cells for 4 days, SK-HEP-1 cells for 4 days, SNU-5 cells for 6 days, N87 cells for 4 days, H1975 cells for 4 days, H1993 cells for 6 days, CFPAC1 cells for 4 days, PANC-1 cells for 4 days, LNCap cells for 6 days, PC-3 cells for 6 days), 50 ul of CellTiter detection solution per well, and shaking for 2 min. The mixture was thoroughly mixed, centrifuged, and allowed to stand for 10 minutes. The fluorescence signal was recorded. The drug group was recorded as Drug D7, and the cell control group was recorded as Control D7.
  • test drug on the human breast cancer MCF-7 cell subcutaneous xenograft tumor BALB/c nude mouse model was evaluated.
  • mice Sixty-four BALB/c nude mice, 6-8 weeks old, weighing 18-22 g, female, were provided by Shanghai Xipuer-Beikai Experimental Animal Co., Ltd., and experiments were performed according to Table 7.
  • N 1 number of mice per group
  • Dosing volume 10 ⁇ l/g based on the body weight of the mice. If the weight loss exceeds 15%, the dosage regimen should be adjusted accordingly.
  • cell culture human breast cancer cell line MCF-7 in vitro monolayer culture
  • culture conditions refer to the supplier's technical description or reference. Passage was routinely digested with trypsin-EDTA twice a week. When the cell saturation is 80%-90%, when the number reaches the requirement, the cells are collected, counted, and inoculated.
  • the drug should be thoroughly mixed before administration to the animal.
  • TGI (%) [(1 - (the average tumor volume at the end of a treatment group - the average tumor volume at the beginning of the treatment group)) / (the average tumor at the end of the treatment of the solvent control group) Volume-solvent control group average tumor volume at the start of treatment)] ⁇ 100%.
  • Relative tumor proliferation rate T/C (%): The formula is as follows: T/C% T RTV / C RTV ⁇ 100% (T RTV : treatment group RTV; C RTV : solvent control group RTV).
  • the treatment group showed the best therapeutic effect on the 19th day after the end of the trial, so statistical analysis was performed based on this data to evaluate the difference between the groups.
  • T-test was used for comparison between the two groups.
  • One-way ANOVA was used for comparison between three groups or groups. If the variance was not uniform, the Games-Howell method was used for the test. If the variance is homogeneous, the Dunnet (2-sided) method is used for analysis. All data analysis was performed with SPSS 19.0. A significant difference was considered at p ⁇ 0.05.
  • p values were compared between the drug-administered groups and the vehicle group by T-test according to the tumor volume.
  • Each treatment group showed an inhibitory effect on tumor growth on days 6, 13 and 19 after administration compared with the control group.
  • the average tumor volume of the tumor-bearing mice in the solvent control group reached 840 mm 3 , compared with the doses of the test substances I-52, I-63 and LY2835219 under different dosage conditions. All tests were statistically significant.
  • the tumor growth inhibition rate (TGI) of compound I-52 at 25, 50 and 100 mg/kg reached 86.41%, 100.18% and 104.95%, respectively, and the tumor weight inhibition rate (IR) was 72.92%, 81.93% and 86.35%, respectively;
  • the tumor growth inhibition rate (TGI) of I-63 at 10, 25 and 50 and mg/kg reached 78.82%, 104.88% and 117.45%, respectively, and the tumor weight inhibition rate (IR) was 60.42%, 83.38% and 92.26%, respectively.
  • the tumor growth inhibition rate (TGI) of LY2835219 at 50 mg/kg reached 82.66%, and the tumor weight inhibition rate (IR) was 56.18%. There were significant differences in the T-test between the drug-administered group and the vehicle group (p ⁇ 0.05).
  • Table 10 compares the antitumor efficacy of the MCF-7 xenograft model at a dose of 50 mg/kg (calculated based on tumor volume on day 19 after dosing)
  • the c.p value is calculated based on the tumor volume
  • the c.p value is calculated based on the tumor volume
  • CDK kinase inhibitory activity assay Ultra-technique, the test compounds were screened on CDK1/CycB, CDK5/p25, CDK7/CycH/MAT1 and CDK9/CycT1 kinases at ATP concentrations of Km, respectively. During the test, the initial concentration of the test compound was selected to be 3333 nM, and 10 gradient dilution concentrations were selected for each test compound, and the gradient dilution multiple was 3 times, and the detection was performed for 2 duplicate wells per concentration.
  • CDK1/CycB CDK5/p25 and CDK7/CycH/MAT1, purchased from Carna Biosciences, Inc., CDK9/CycT1 from Lifetech; dimethyl sulfoxide, ATP, DTT solution purchased from Sigma-Aldrich; EDTA solution, purchased from GIBCO; Detection Buffer, 10 ⁇ and Europium-anti-phospho-eIF4E-binding protein 1 (Thr37/46) and Ultra ULight TM -eIF4E-bindingprotein 1 ( Thr37 / 46) Peptide, available from Perkinelmer.
  • the kinase, substrate, and ATP were separately formulated into a 2.5 ⁇ enzyme/substrate mixture and a 2.5 ⁇ ATP solution using 1 ⁇ reaction buffer.
  • the final concentration of CDK1/CycB kinase was 3.20 ng/ ⁇ l, the final concentration of ATP was: 12 ⁇ M; the final concentration of CDK5/p25 kinase was: 0.0334 ng/ ⁇ l, and the final concentration of ATP was: 4 ⁇ M; CDK7/CycH/MAT1
  • the final concentration of the kinase was 1.93 ng/ ⁇ l, the final concentration of ATP was 20 ⁇ m; the final concentration of CDK9/CycT1 kinase was 0.60 ng/ ⁇ l, and the final concentration of ATP was: 12 ⁇ M; 2.5 ⁇ enzyme was added to the 384-well plate/ The substrate mixture was incubated for 5 minutes at room temperature; a 2.5 x ATP solution was added and allowed to react at room temperature for 30 minutes

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Abstract

本发明公开了含氮稠杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用。本发明的如式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体，在分子水平对CDK4和CDK6的选择性高，且对其的抑制活性高，其在细胞水平对乳腺癌细胞的抑制活性较佳，其在动物水平对与周期蛋白依赖性激酶活性相关的肿瘤细胞也具有显著的抑制增殖作用，而且其对于人、鼠的肝微粒体稳定性良好，代谢酶无明显抑制，大小鼠体内吸收性质好，生物利用度高，具有较好的成药性。

Description

含氮稠杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用
本申请要求申请日为2015年12月31日的中国专利申请CN201511028799.6的优先权。本申请要求申请日为2016年7月1日的中国专利申请CN201610516637.5的优先权。本申请要求申请日为2016年9月30日的中国专利申请CN201610877404.8的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种含氮稠杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用。
背景技术
肿瘤是一类细胞周期性疾病(Cell Cycle Disease,CCD)，调节或阻断细胞周期是治疗肿瘤的途径之一。目前，已发现的与细胞周期调控有关的分子很多，其中细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-Dependent-Kinases,CDKs)是细胞周期调控网络的核心分子。CDKs为催化亚单位，是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶，作为细胞内重要的信号转导分子，和周期素(cyclin)形成的CDK-cyclin复合物，参与细胞的生长、增殖、休眠或者进入凋亡。细胞周期调节蛋白在细胞增殖调控中发挥重要作用，在肿瘤细胞中，G1期周期素和CDK失常是最频繁的，可能有多种机制参与这些变化。这些变化常常通过肿瘤基因的活化和肿瘤抑制基因的沉默引起肿瘤发生。恶性细胞通过遗传和渐生机制影响细胞周期调控蛋白的表达，引起周期素的过表达和CDK抑制剂表达的丢失，随之而来的是CDK活性的失控。
细胞周期检测点(cell cycle checkpoint)是指控制细胞增殖周期中的限速位点，在DNA复制和有丝分裂前，负责确定DNA合成的完整性、监控DNA复制、DNA损伤修复和阻断细胞进入有丝分裂期，精确调节细胞周期的进行，以防止增殖周期中发生错误。细胞应答DNA损伤，使细胞周期检测点被激活，导致细胞周期阻断，以修复损伤的DNA，或者通过细胞凋亡或终止生长的方式诱导细胞死亡。细胞周期阻断经常发生在G1/S或G2/M交界处，细胞周期检测点调控分子也是抗肿瘤药物的新靶点。
在研发药物中，以flavopiridol、UCN-01等为代表的第一代CDK抑制剂为"pan-CDK"抑制剂，它们以等效的方式阻断CDK家族所有亚型，在临床试验中表现出了比较高的毒性，有的不能达到有效的治疗剂量，因此激发人们开始研发选择性CDK抑制剂，期望能 提高治疗的选择性以及防止正常细胞受到一些副作用的损害。近年来，选择性CDK抑制剂等相继报导并进入临床实验。因此，寻找和发现高效、低毒的特异性细胞周期调节剂是抗肿瘤药物研究的一个热门领域。
发明内容
本发明所要解决的问题是现有的细胞周期调节剂由于特异性不高、选择性差等原因而显示出较大的临床副作用的缺陷，或者虽然选择性高但是活性不好的缺陷，而提供了一种含氮稠杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用，该化合物在分子水平对CDK4和CDK6的选择性高，且对其的抑制活性高，其在细胞水平对乳腺癌细胞的抑制活性较佳，其在动物水平对与周期蛋白依赖性激酶活性相关的肿瘤细胞也具有显著的抑制增殖作用，而且其对于人、鼠等的肝微粒体稳定性良好，代谢酶无明显抑制，大小鼠体内吸收性质好，生物利用度高，具有较好的成药性。
本发明提供了一种如式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体；
Figure PCTCN2016113887-appb-000001
其中，p和q独立地为0或1；
m和n独立地为0、1或2；
X和Y独立地为CH或N；
环
Figure PCTCN2016113887-appb-000002
中的N原子为氧化态或非氧化态；
较佳地，所述的p和所述的q中至少一个为1(例如，当p和q均为1时，m为0、1或2，n为0；或者，当p和q均为1时，n为0、1或2，m为0；或者，当p为0时，q为1，m和n独立地为0、1或2；或者，当p为1时，q为0，m和n独立地为0、1 或2)；
R1为氢、羟基、氰基、巯基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、卤素(例如氟)、取代或未取代的C1～C20烷基(例如甲基、三氟甲基)、C1～C20烷巯基、取代或未取代的C1～C20烷氧基(例如甲氧基)、取代或未取代的C3～C12环烷基(例如环丙基)、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、或“C1～C20烷基单取代、双取代或未取代的氨基”；其中，所述的“C1～C20烷基双取代的氨基”中的两个取代基相同或不同；
R2为氢、羟基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、卤素、取代或未取代的C1～C20烷基(例如甲基)、取代或未取代的C1～C20烷氧基(例如甲氧基)、取代或未取代的C1～C20烷巯基(例如甲巯基)、取代或未取代的C3～C12环烷基(例如环丙基)、氰基、“C1～C20烷基单取代、双取代或未取代的氨基”或
Figure PCTCN2016113887-appb-000003
其中，所述的“C1～C20烷基双取代的氨基”中的两个取代基相同或不同；
R3为氢、取代的或未取代的C1～C20烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、1-乙基丙基、1-环丙基乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1-甲基-2,2,2-三氟乙基或环丙基甲基)、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代的或未取代的C3～C12环烷基(例如1-甲基环丙基、环丙基、3-氧代环丁基、3-羟基环丁基、3-氟环丁基、3,3-二氟环丁基、环丁基、环戊基、环己基或
Figure PCTCN2016113887-appb-000004
)、或取代或未取代的C1～C9杂环烷基(例如C3～C5杂环烷基，进一步优选C3杂环烷基；又例如3-氧杂环丁基、3-甲基-3-氮杂环丁基)；其中，所述的“杂环烷基”经其中的碳原子和其他基团进行连接，杂环烷基的杂原子为O、N和S中的一种或多种，杂原子的个数为1～3个，杂原子为N时，可进一步被C1～C3烷基所取代，杂原子的位置可在连接其他基团的碳原子的对位(如R3为
Figure PCTCN2016113887-appb-000005
)；
所述R1、R2和R3的“取代的或未取代的C1～C20烷基”、“取代或未取代的C2～C20烯基”、“取代或未取代的C2～C20炔基”、“取代或未取代的C1～C20烷氧基”、“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”、“取代的或未取代的C3～C12环烷基”和“取代或未取代的C1～C20烷巯基”中所述的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代 基相同或不同：卤素(例如氟，可为1、2或3个)、羟基、氧代(如C3、C4或C5环烷基上连一个氧代基团，如
Figure PCTCN2016113887-appb-000006
)、巯基、氰基、氨基、硝基、C1～C20烷基(例如甲基)、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷巯基、C3～C12环烷基(例如环丙基)和“C1～C20烷基单取代、双取代或未取代的氨基”；其中，所述的“C1～C20烷基双取代的氨基”中的两个取代基相同或不同；
R4为氢、卤素(例如氟)、C1～C6烷基、C1～C3烷氧基(例如甲氧基)、氰基或
Figure PCTCN2016113887-appb-000007
所述的R2和R4中的R7独立地为氢、羟基、C1～C6烷基(例如甲基或乙基)、取代或未取代的C3～C8环烷基(例如环丁基、环丙基或4-甲基环已基)、C1～C6烷氧基或“C1～C6烷基单取代、双取代或未取代的氨基”；其中，所述的“取代或未取代的C3～C8环烷基”中所述的“取代”为被C1～C6烷基所取代；所述的“C1～C6烷基双取代的氨基”中的两个取代基相同或不同；
所述的R1和所述的R4中至少一个为卤素；
R5为氢、取代或未取代的C1～C20烷基(例如，取代或未取代的C1～C6烷基，优选取代或未取代的甲基、乙基或丙基；又例如，取代或未取代的正丙基或异丙基；又例如，取代或未取代的2-甲基丙基；又例如，取代或未取代的1,2-二甲基丙基；例如，2-甲氧基乙基、2-羟基乙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、二甲基氨基甲基或2-二甲基氨基-乙基)、取代或未取代的C2～C20烯基(例如乙烯基)、取代或未取代的C2～C20炔基(例如乙炔基、2-丁炔基或2-丙炔基)、取代或未取代的C3～C12环烷基(例如
Figure PCTCN2016113887-appb-000008
)、取代或未取代的C1～C9杂环烷基(例如四氢吡咯基、
Figure PCTCN2016113887-appb-000009
)、取代或未取代的C1～C9杂芳基、取代或未取代的C3～C12芳基、
Figure PCTCN2016113887-appb-000010
所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子和其他基团进行连接；
所述的R5中，每个R8独立地为羟基、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“取代或未取代的C1～C20烷基”优选“取代或未取代的C1～C6烷基”，进一步优选“取代或未取代的 甲基或乙基”；例如二甲基氨基甲基)、取代或未取代的C2～C20烯基(例如乙烯基)、取代或未取代的C2～C20炔基(例如乙炔基)、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂芳基、取代或未取代的C3～C12芳基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基(例如
Figure PCTCN2016113887-appb-000011
)、取代或未取代的C1～C20烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)或
Figure PCTCN2016113887-appb-000012
其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
所述的R5中，每个R9独立地为氢、羟基、取代或未取代的C1～C20烷基(例如甲基、乙基、异丙基、氨基甲基、羟基甲基、羟基乙基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基-乙基、
Figure PCTCN2016113887-appb-000013
Figure PCTCN2016113887-appb-000014
或甲氧基甲基；所述的“C1～C20烷基”可为甲基、乙基、
Figure PCTCN2016113887-appb-000015
Figure PCTCN2016113887-appb-000016
)、取代或未取代的C2～C20烯基(例如乙烯基)、取代或未取代的C2～C20炔基(例如乙炔基)、取代或未取代的C3～C12环烷基(例如环丁基、
Figure PCTCN2016113887-appb-000017
Figure PCTCN2016113887-appb-000018
或4-甲基环已基)、取代或未取代的C1～C20烷氧基(例如2-二甲基氨基-乙氧基；所述的“C1～C20烷氧基”可为甲氧基或乙氧基)、取代或未取代的C3～C12芳基、取代或未取代的C1～C9杂芳基、或取代或未取代的C1～C9杂环烷基(例如
Figure PCTCN2016113887-appb-000019
Figure PCTCN2016113887-appb-000020
Figure PCTCN2016113887-appb-000021
其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
所述的R8和R9中的每个R10a和R10b独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1～C20烷基(例如2-二甲基氨基-乙基或2-羟基乙基；其中，所述的“C1～C20烷基”可为乙基)、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂芳基、取代或未取代的C3～C12芳基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基(例如
Figure PCTCN2016113887-appb-000022
其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
所述的R5、R8、R9、R10a和R10b中所述的每个“取代或未取代的C1～C20烷基”、“取代或未取代的C2～C20烯基”、“取代或未取代的C2～C20炔基”、“取代或未取代的C3～C12环烷基”、“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”、“取代或未取代的C3～C12芳基”、“取代或未取代的C1～C9杂芳基”、“取代或未取代的C1～C20烷巯基”和“取代或未取代的C1～C20烷氧基”中所述的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：
Figure PCTCN2016113887-appb-000023
C1～C20烷基(例如甲基、异丙基)、C2～C20烯基(例如乙烯基)、C2～C20炔基(例如2-丙炔基)、羟基、硝基、羧基、醛基、巯基、三氟甲基、C1～C20硅烷基(如
Figure PCTCN2016113887-appb-000024
其中，Rsi1、Rsi2、Rsi3各自独立地为C1～C3烷基，如甲基)、卤素(例如氟，可为1、2或3个)、氰基、C1～C20烷氧基(例如甲氧基)、C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9饱和或不饱和杂环烷基(所述的“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：亚甲基、氧代、硫代、卤素、三氟甲基、羟基、-PO(OH)2、-PO(ORps)2、丙炔基取代或未取代的C1～C20烷基、乙炔基取代或未取代的C1～C20烷基、C1～C6烯基、C1～C20炔基、-B(OH)2和-B(ORbs)2，其中Rps和Rbs独立地为C1～C6烷基，如甲基、乙基或丙基，所述C1～C20 烷基可为C1～C6烷基，如甲基、乙基或丙基；不饱和杂环烷基例如
Figure PCTCN2016113887-appb-000025
饱和杂环烷基例如
Figure PCTCN2016113887-appb-000026
Figure PCTCN2016113887-appb-000027
Figure PCTCN2016113887-appb-000028
硫脲基、C3～C12芳基、C1～C9杂芳基、
Figure PCTCN2016113887-appb-000029
Figure PCTCN2016113887-appb-000030
Figure PCTCN2016113887-appb-000031
-SeR19和-SF5；其中，杂原子可以被氧化，N原子可以季铵化；其中，所述的“杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
Figure PCTCN2016113887-appb-000032
中的N原子为氧化态或非氧化态；
其中，R11a和R11b独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1～C20烷基(如取代或未取代的C1～C6烷基，优选取代或未取代的C1、C2或C3烷基；又例如-CF3；又例如羟乙基、2-二甲氨基乙基)、取代或未取代的C2～C20烯基(例如2-丙烯基)、取代或未取代的C2～C20炔基(例如2-丙炔基)、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基(例如
Figure PCTCN2016113887-appb-000033
所述的取代基例如“C1～C20烷基”)、胍基、硫脲基、取代或未取代的C3～C12芳基、取代或未取代的C1～C9杂芳基、
Figure PCTCN2016113887-appb-000034
Figure PCTCN2016113887-appb-000035
-SeR26或-SF5；其中，杂原子可以被氧化，N原子可以季铵化；其中，所述的“杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子与其他基团进行连接；或者，
Figure PCTCN2016113887-appb-000036
中R11a、R11b及与它们相连接的N成共同形成
Figure PCTCN2016113887-appb-000037
其中t和u独立地为1、2或3，Rc为C(Rcs)2、NRcs、O、S、Si(Rcs)2或Se，每个Rcs独立地为H、C1～C6烷基(如甲基、乙基、丙基或异丙基)、或者B(OH)2；或者，
Figure PCTCN2016113887-appb-000038
中R11a、R11b及与它们相连接的N成共同形成
Figure PCTCN2016113887-appb-000039
其中v和w独立地为1、2或3，Rch为CH或PH2，Rcx为CH2、O、S或＝N-OH，Rcx较佳的与Rch连接(例如
Figure PCTCN2016113887-appb-000040
Rhc为H或C1～C6烷基(如甲基、乙基或丙基)，较佳的当Rch为P时，Rhc为C1～C6烷基；或者，
Figure PCTCN2016113887-appb-000041
中R11a、R11b及与它们相连接的N成共同形成
Figure PCTCN2016113887-appb-000042
其中v1和w1独立地为1、2或3，Rc1和Rc2独立地为O、NH或N-CN；
其中，所述的R11a和R11b中所述的“取代或未取代的C1～C20烷基”、“取代或未取代的C2～C20烯基”、“取代或未取代的C2～C20炔基”、“取代或未取代的C3～C12环烷基”、“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”、“取代或未取代的C3～C12芳基”和“取代或未取代的C1～C9杂芳基”中所述的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：C1～C20烷基、C2～C20烯基(如乙烯基)、C2～C20炔基(如乙炔 基)、羟基、硝基、羧基、醛基、巯基、C1～C20硅烷基(如
Figure PCTCN2016113887-appb-000043
其中，Rsi1、Rsi2、Rsi3各自独立地为C1～C3烷基，如甲基)、卤素、
Figure PCTCN2016113887-appb-000044
三氟甲基、氰基、C1～C20烷氧基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C3～C12芳基、C1～C9杂芳基、
Figure PCTCN2016113887-appb-000045
Figure PCTCN2016113887-appb-000046
Figure PCTCN2016113887-appb-000047
和-SF5；其中，杂原子可以被氧化，N原子可以季铵化；其中，所述的“杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子与其他基团进行连接；
其中，每个R12独立地为氢、卤素、C1～C20烷基(例如甲基)、C2～C20烯基、C2～C20炔基、羟基、-CF3、-SF5、C1～C20烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)或
Figure PCTCN2016113887-appb-000048
其中，R13为氢、C1～C20烷基(例如甲基)、C2～C20烯基、C2～C20炔基、羟基、-CF3、-SF5或
Figure PCTCN2016113887-appb-000049
其中，每个R14独立地为卤素、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、羟基、-CF3、-SF5、C1～C20烷氧基或
Figure PCTCN2016113887-appb-000050
其中，每个R15、R16a和R16b独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、醛基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷巯基、C1～C20烷基(例如甲基)、C2～C20烯基、C2～C20炔基、
Figure PCTCN2016113887-appb-000051
-CF3、-SF5、C3～C12环烷基、或、“C1～C20烷基取代或未取代的C1～C9杂环烷基”(例如
Figure PCTCN2016113887-appb-000052
)；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
其中，R17a独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、醛基、C1～C20烷氧基、 C1～C20烷巯基、C1～C20烷基(例如甲基)、C2～C20烯基、C2～C20炔基、-CF3、-SF5、-SeR26、
Figure PCTCN2016113887-appb-000053
C3～C12环烷基或“C1～C20烷基取代或未取代的C1～C9杂环烷基”(例如
Figure PCTCN2016113887-appb-000054
)；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
其中，R17b独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、醛基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、-CF3、-SF5、
Figure PCTCN2016113887-appb-000055
-OR28、C3～C12环烷基或“C1～C20烷基取代或未取代的C1～C9杂环烷基”；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
或者，R17a和R17b与它们相连的碳原子、氮原子
Figure PCTCN2016113887-appb-000056
共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：C1～C20烷基、C2～C20烯基(如乙烯基)、C2～C20炔基(如乙炔基)、羟基、硝基、羧基、醛基、巯基、C1～C20硅烷基(如
Figure PCTCN2016113887-appb-000057
其中，Rsi1、Rsi2、Rsi3各自独立地为C1～C3烷基，如甲基)、卤素、
Figure PCTCN2016113887-appb-000058
三氟甲基、氰基、C1～C20烷氧基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C3～C12芳基、C1～C9杂芳基、
Figure PCTCN2016113887-appb-000059
Figure PCTCN2016113887-appb-000060
和-SF5；其中，所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
其中，R18a和R18b独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、-CF3、-SF5、C3～C12环烷基或“C1～C20烷基取代或未取代的C1～C9 杂环烷基”；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
或者，R18a、R18b与它们相连的杂原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：C1～C20烷基、C2～C20烯基(如乙烯基)、C2～C20炔基(如乙炔基)、羟基、硝基、羧基、醛基、巯基、C1～C20硅烷基(如
Figure PCTCN2016113887-appb-000061
其中，Rsi1、Rsi2、Rsi3各自独立地为C1～C3烷基，如甲基)、卤素、
Figure PCTCN2016113887-appb-000062
三氟甲基、氰基、C1～C20烷氧基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C3～C12芳基、C1～C9杂芳基、
Figure PCTCN2016113887-appb-000063
Figure PCTCN2016113887-appb-000064
和-SF5；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
其中，R19为C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C3～C12芳基、C1～C9杂芳基；
其中，所述的R20独立地为氢、卤素、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、羟基、-CF3、-SF5、C3～C5杂芳基(其中杂原子数为1～3个，杂原子为O、N或S，例如
Figure PCTCN2016113887-appb-000065
)、C1～C20烷氧基或
Figure PCTCN2016113887-appb-000066
其中，所述的R11a和R11b中的R21独立地为卤素、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、羟基、-CF3、-SF5、C1～C20烷氧基或
Figure PCTCN2016113887-appb-000067
其中，所述的R22、R23a和R23b独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、醛基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷巯基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、
Figure PCTCN2016113887-appb-000068
-CF3、-SF5、C3～C12环烷基、或、“C1～C20烷基取代或未取代的C1～C9杂环烷基”；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
其中，所述的R24a独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、醛基、C1～C20烷 氧基、C1～C20烷巯基、C1～C20烷基(例如甲基)、C2～C20烯基、C2～C20炔基、-CF3、-SF5、
Figure PCTCN2016113887-appb-000069
-SeR31，C3～C12环烷基或“C1～C20烷基取代或未取代的C1～C9杂环烷基”；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
其中，所述的R24b独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、醛基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷基(例如甲基)、C2～C20烯基、C2～C20炔基、-CF3、-SF5、
Figure PCTCN2016113887-appb-000070
-OR32、C3～C12环烷基或“C1～C20烷基取代或未取代的C1～C9杂环烷基”(例如
Figure PCTCN2016113887-appb-000071
Figure PCTCN2016113887-appb-000072
)；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
或者，R24a和R24b与它们相连的碳原子、氮原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、醛基、羧基、巯基、C1～C20硅烷基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷基(例如甲基)、C2～C20烯基(如乙烯基)、C2～C20炔基(如乙炔基)、-CF3、-SF5、
Figure PCTCN2016113887-appb-000073
Figure PCTCN2016113887-appb-000074
C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C3～C12芳基、C1～C9杂芳基、
Figure PCTCN2016113887-appb-000075
Figure PCTCN2016113887-appb-000076
Figure PCTCN2016113887-appb-000077
-SeR31、“C1～C20烷基单取代，双取代或未取代的氨基”和-SF5；其中，所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
其中，所述的R25a和R25b独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1～C20烷氧基(例如乙氧基)、C1～C20烷基(例如甲基)、C2～C20烯基、C2～C20炔基、-CF3、-SF5、C3～C12环烷基或“C1～C20烷基取代或未取代的C1～C9杂环烷基”(例如
Figure PCTCN2016113887-appb-000078
Figure PCTCN2016113887-appb-000079
)；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行 连接；
或者，R25a和R25b与它们相连的杂原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、醛基、羧基、巯基、C1～C20硅烷基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷基(例如甲基)、C2～C20烯基(如乙烯基)、C2～C20炔基(如乙炔基)、-CF3、-SF5、
Figure PCTCN2016113887-appb-000080
Figure PCTCN2016113887-appb-000081
C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C3～C12芳基、C1～C9杂芳基、
Figure PCTCN2016113887-appb-000082
Figure PCTCN2016113887-appb-000083
Figure PCTCN2016113887-appb-000084
-SeR31、“C1～C20烷基单取代，双取代或未取代的氨基”和-SF5；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
其中，所述的R26独立地为C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C3～C12芳基或C1～C9杂芳基；
其中，所述的R27a和R27b独立地为氢、卤素、羟基、氰基、醛基、C1～C20烷氧基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、-CF3、-SF5、C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基(例如
Figure PCTCN2016113887-appb-000085
)、
Figure PCTCN2016113887-appb-000086
或者取代或未取代的C1～C20烷基(例如C1～C6烷基，优选甲基、乙基或丙基)；其中，所述的“取代或未取代的C1～C20烷基”和“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素、C1～C20烷氧基、C1～C20烷巯基和C1～C20硅烷基；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
其中，所述的R28独立地为C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、或者、取代或未取代的C1～C20硅烷基；其中，所述的“取代或未取代的C1～C20硅烷基”中取代基为C2～C20烯基或C2～C20炔基；
其中，所述的R29a和R29b独立地为为氢、卤素、羟基、氰基、醛基、C1～C20烷氧基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、-CF3、-SF5、C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基 (例如
Figure PCTCN2016113887-appb-000087
)、或者、取代或未取代的C1～C20烷基；其中，所述的“取代或未取代的C1～C20烷基”和“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素、C1～C20烷氧基、C1～C20烷巯基和C1～C20硅烷基；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子和其他基团进行连接；
其中，所述的R30独立地为氢、羟基、卤素取代或未取代的C1～C20烷基、或者、C1～C20烷基单取代、双取代或未取代的氨基；
其中，所述的R31独立地为氢、氰基、硝基、羟基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C12芳基、或者、C1～C9杂芳基；
其中，所述的R32独立地为C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、或者、取代或未取代的C1～C20硅烷基；其中，所述的“取代或未取代的C1～C20硅烷基”中取代基为C2～C20烯基或C2～C20炔基；
其中，所述的每个R33a和R33b独立地为氢、羟基、氰基、硝基、卤素、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C1～C20烷氧基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C12芳基、或者、C1～C9杂芳基；
R6a、R6b、R6c和R6d独立地为氢、羟基、C1～C20烷基、C3～C12环烷基或C3～C12杂环烷基，但所述的R6a和所述的R6b不同时为羟基，所述的R6c和所述的R6d不同时为羟基；或者，R6a、R6b与它们相连的碳形成羰基；或者，R6c、R6d与它们相连的碳形成羰基；
所述的“杂环烷基”、“杂芳基”中的杂原子为1～7个并选自氧、氮、磷、硫、硒、硼和硅中的一种或多种；
且，所述的化合物I不为如下任一化合物：
Figure PCTCN2016113887-appb-000088
Figure PCTCN2016113887-appb-000089
较佳地，上述的“取代或未取代的C2～C20烯基”和“C2～C20烯基”中的C2～C20烯基独立地为C2～C12烯基；更佳地，上述的“取代或未取代的C2～C20烯基”中的C2～C20烯基独立地为C2～C6烯基。
较佳地，上述的“取代或未取代的C2～C20炔基”和“C2～C20炔基”中的C2～C20炔基独立地为C2～C12炔基；更佳地，上述的“取代或未取代的C2～C20炔基”中的C2～C20炔基独立地为C2～C6炔基。
较佳地，上述的“取代或未取代的C1～C20烷基”、“C1～C20烷基”和“C1～C20烷基单取代、双取代或未取代的氨基”中的C1～C20烷基独立地为C1～C12烷基；更佳地，上述的“取代或未取代的C1～C20烷基”中的C2～C20烷基独立地为C1～C6烷基；最佳地，上述的“取代或未取代的C1～C20烷基”中的C2～C20烷基独立地为C1～C3烷基。
较佳地，上述的“取代或未取代的C1～C20烷巯基”和“C1～C20烷巯基”中的C1～C20烷巯基独立地为C1～C12烷巯基；更佳地，上述的“取代或未取代的C1～C20烷巯基”中的C2～C20烷巯基独立地为C1～C6烷巯基；最佳地，上述的“取代或未取代的C1～C20烷巯基”中的C2～C20烷巯基独立地为C1～C3烷巯基。
较佳地，上述的“取代或未取代的C1～C20烷氧基”和“C1～C20烷氧基”中的C1～C20烷氧基独立地为C1～C12烷氧基；更佳地，上述的“取代或未取代的C1～C20烷氧基”中的C1～C20烷氧基独立地为C1～C6烷氧基；最佳地，上述的“取代或未取代的C1～C20烷氧基”中的C1～C20烷氧基独立地为C1～C3烷氧基。
较佳地，上述的“C1～C20硅烷基”独立地为“C1～C12硅烷基”；更佳地，上述的“C1～C20硅烷基”独立地为“C1～C6硅烷基”；最佳地，上述的“C1～C20硅烷基”独立地为“C1～C3硅烷基”。
较佳地，上述的“取代或未取代的C3～C12环烷基”中的C3～C12环烷基独立地为C3～C8环烷基；更佳地，上述的“取代或未取代的C3～C12环烷基”中的C3～C12环烷基独立地为C3～C6环烷基。
较佳地，上述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中的C1～C9杂环烷基独立地为“杂 原子为硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数为1-4个(又例如1～3个)”C3～C8杂环烷基；较佳地，上述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中的C1～C9杂环烷基独立地为“杂原子为硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数为1-4个(又例如1～3个)”C3～C5杂环烷基。
较佳地，上述的“取代或未取代的C1～C9杂芳基”中的C1～C9杂芳基独立地为C1～C6杂芳基；更佳地，上述的“取代或未取代的C1～C9杂芳基”中的C1～C9杂芳基独立地为“杂原子为硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数为1-4个”C1～C6杂芳基。
较佳地，上述的“取代或未取代的C3～C12芳基”中的C3～C12芳基独立地为C6～C10芳基。
在某些实施例中，上述的定义优选如下：
在所述的化合物I中，较佳地，p为1，q为1，m为0或1，n为0。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的X为N。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R1为卤素或三氟甲基。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R2为C1～C6烷基。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R3为取代的或未取代的C1～C6烷基、或、取代的或未取代的C3～C8环烷基。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R4为卤素。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R5为氢、取代或未取代的C1～C6烷基、
Figure PCTCN2016113887-appb-000090
Figure PCTCN2016113887-appb-000091
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R8独立地为取代或未取代的C1～C6烷基、或、C1～C6烷氧基。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R9为乙烯基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C3～C8环烷基、取代或未取代的“杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1-4个，含有3-8个碳原子的杂环烷基”、取代或未取代的C1～C6烷氧基或
Figure PCTCN2016113887-appb-000092
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R10a和R10b独立地为氢、或、取代或未取代 的C1～C6烷基。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R5、R8、R9、R10a和R10b中所述的“取代或未取代的C1～C20烷基”、“取代或未取代的C3～C12环烷基”、“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”和“取代或未取代的C1～C20烷氧基”中所述的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：
Figure PCTCN2016113887-appb-000093
羟基、卤素、C1～C3烷氧基、“取代或未取代的C1～C9饱和或不饱和杂环烷基”和
Figure PCTCN2016113887-appb-000094
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R11a和R11b独立地为氢、或、C1～C6烷基。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R12为羟基、C1～C6烷氧基或
Figure PCTCN2016113887-appb-000095
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R27a和R27b独立地为C1～C6烷基。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R6a、R6b、R6c和R6d独立地为氢；或者，R6c和R6d及与它们相连的碳形成羰基。
在某些实施例中，上述的定义优选如下：
p较佳地为1。
q较佳地为1。
n较佳地为0。
m较佳地为1。
X较佳地为N。
Y较佳地为CH。
环
Figure PCTCN2016113887-appb-000096
中的N原子较佳地为氧化态或非氧化态；
R6a、R6b、R6c和R6d较佳地为氢。
R1较佳地为卤素(例如氟)。
R2较佳地为C1～C6烷基。
R3较佳地为取代的或未取代的C1～C20烷基(例如异丙基或叔丁基)、或者、取代的或未取代的C3～C12环烷基(例如1-甲基环丙基或环丙基)。
R4较佳地为卤素(例如氟)。
R5较佳地为取代的C1～C20烷基(例如，取代的乙基；又例如，取代的异丙基)。
所述的R5中所述的“取代的C1～C20烷基”中所述的“取代”较佳地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：取代或未取代的C1～C9饱和或不饱和杂环烷基、
Figure PCTCN2016113887-appb-000097
中的N原子为氧化态或非氧化态。
较佳地，R11a和R11b独立地为氢、取代或未取代的C1～C20烷基(如取代或未取代的C1～C6烷基，优选取代或未取代的C1、C2或C3烷基；又例如-CF3；又例如羟乙基、2-二甲氨基乙基)、或者、
Figure PCTCN2016113887-appb-000098
或者，
Figure PCTCN2016113887-appb-000099
中R11a、R11b及与它们相连接的N成共同形成
Figure PCTCN2016113887-appb-000100
其中t和u独立地为1、2或3，Rc为C(Rcs)2、NRcs、O、S、Si(Rcs)2或Se，每个Rcs独立地为H、C1～C6烷基(如甲基、乙基、丙基或异丙基)、或者B(OH)2；或者，
Figure PCTCN2016113887-appb-000101
中R11a、R11b及与它们相连接的N成共同形成
Figure PCTCN2016113887-appb-000102
其中v和w独立地为1、2或3，Rch为CH或PH2，Rcx为CH2、O、S或＝N-OH，Rcx较佳的与Rch连接(例如
Figure PCTCN2016113887-appb-000103
)，Rhc为H或C1～C6烷基(如甲基、乙基或丙基)，较佳的当Rch为P时，Rhc为C1～C6烷基。
较佳地，R15为C1～C6烷基。
较佳地，R11a和R11b中所述的“取代或未取代的C1～C20烷基”中所述的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：羟基、C1～C6硅烷基、
Figure PCTCN2016113887-appb-000104
R24a较佳地为氢。
R24b较佳地为C1～C6烷基。
较佳地，R25a和R25b独立地为羟基或C1～C6烷氧基(例如乙氧基)。
较佳地，R27a和R27b独立地为C1～C6烷基。
较佳地，本发明中所述的化合物I为如下任一化合物：
Figure PCTCN2016113887-appb-000105
Figure PCTCN2016113887-appb-000106
Figure PCTCN2016113887-appb-000107
Figure PCTCN2016113887-appb-000108
Figure PCTCN2016113887-appb-000109
Figure PCTCN2016113887-appb-000110
Figure PCTCN2016113887-appb-000111
Figure PCTCN2016113887-appb-000112
Figure PCTCN2016113887-appb-000113
本发明涉及的含氮稠杂环化合物可以表现出互变异构、结构异构和立体异构现象。本发明包括其任意互变或结构或立体异构形式及其混合物，它们对CDK4和CDK6的选择性高，且对其的抑制活性高，同时，其对乳腺癌细胞的抑制活性较佳，并且此效果并不限于任何一种异构或其混合物的形式。
对于本发明所述的含氮稠杂环化合物，可以用有机合成和药物化学领域及技术人员熟知的多种方法制备，也可以使用下文中所描述的方法，与有机化学领域已知的合成方法一起或本领域技术人员所理解的在其上的变化来的方法合成。
本发明所述的含氮稠杂环化合物的制备方法可以从易于获得的起始原料使用以下的一般性方法和过程来制备本发明的化合物。将理解的是，当给出典型的或优选的工艺操作条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力，等等)时；还可以使用其他工艺操作条件，除非另有说明。最佳反应条件可以随所用的具体反应物或溶剂而变化，但这些条件可以由本领域技术人员通过常规最佳化过程加以确定。
在此所描述的本发明所述的含氮稠杂环化合物的制备方法可以根据本领域已知的任何适宜的方法加以监控。例如，通过核磁共振、红外光谱、分光光度或质谱分析、HPLC或薄层色谱来监控产物的生成。
所述的含氮稠杂环化合物的制备方法可以涉及多个化学基团的保护和脱保护。对于保护和脱保护的需要，以及对适当的保护基的选择可以由本领域技术人员容易的加以确定，保护基的化学过程在例如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis,第二版,Wiley&Sons,1991中找到，其在此以整体的形式引入作为参考。
可以在适宜的溶剂中进行在此所描述的制备方法，有机合成领域技术人员容易地选择该溶剂。适宜的溶剂基本不与原料、中间体或产物在所描述的反应进行的温度下发生副反应，所述的反应进行的温度可以在从溶剂的冰点到溶剂的沸点温度范围内变化，所给定的反应可以在一种溶剂或多种溶剂的混合物中进行。根据具体的反应步骤，可以选择适宜于具体反应步骤的溶剂。
在此基础上，经特别优选(但并不限于反应条件中的试剂和溶剂)，本发明还提供了上述的含氮稠杂环化合物的制备方法，为如下任一方法：
方法一：
当R5为氢时，式I所示的化合物的制备方法包括如下步骤：通过Suzuki偶联反应得 到1C，再将式1C所示的化合物与
Figure PCTCN2016113887-appb-000114
进行Buchwald偶联，脱除保护基得到式I所示的化合物；式1D所示的化合物上的PG为保护基；
Figure PCTCN2016113887-appb-000115
其中，所述的X、Y、m、n、p、q、R1、R2、R3、R4、R6a、R6b、R6c和R6d均同前所述；
所述的式1D所示的化合物中的PG可为本领域各种常规的氨基保护基，优选Boc，其目的是在
Figure PCTCN2016113887-appb-000116
与化合物1C进行反应时，使其上的某些活泼基团(例如氨基)不参与反应；
所述的脱除保护基的反应的条件可为本领域各种保护基的常规脱除条件，如水解反应的条件、胺解反应的条件、氢化反应的条件等；
所述的脱除保护基的反应在结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作；所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：将反 应体系进行洗涤、干燥、过滤、蒸干溶剂，然后柱层析，即可；或者，将反应体系蒸除溶剂、洗涤、过滤，即可；或者，将反应体系蒸除溶剂、薄层层析，即可；
所述的取代反应或所述的过渡金属催化的偶联反应的条件可以为本领域此类反应的各种常规条件；所述的取代反应可以通过加热或者加压或者酸碱催化等条件下进行；
其中，反应路线中的各步骤反应的方法的条件均可以按照本领域这些反应的方法的常规条件进行；
方法二：
当R5为氢时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括如下步骤：上述的方法一中的1C经氨解后与
Figure PCTCN2016113887-appb-000117
进行反应得到2A，脱除保护基得到式I所示的化合物；
Figure PCTCN2016113887-appb-000118
所述的X、Y、m、n、p、q、R1、R2、R3、R4、R6a、R6b、R6c和R6d均同前所述；
方法三：
当R5为
Figure PCTCN2016113887-appb-000119
且R11为取代或未取代的C1～C6烷基、或、取代或未取代的C3～C8环烷基时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂(例如1,4-二氧六环、二氯甲烷和DMF中的一种或多种)中，在缩合剂(例如HOBt和EDCI)的存在下，将化合物3A，与
Figure PCTCN2016113887-appb-000120
进行缩合反应，得到化合物I即可；所述的缩合反应的条件可为本领域该类反应常规的条件；
Figure PCTCN2016113887-appb-000121
所述的X、Y、m、n、p、q、R1、R2、R3、R4、R11、R6a、R6b、R6c和R6d均同前所述；
方法四：
当R5为
Figure PCTCN2016113887-appb-000122
时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂(例如四氢呋喃)，在碱(例如吡啶)的存在下，将化合物4A与
Figure PCTCN2016113887-appb-000123
进行反应，得到化合物4B，然后将所述的化合物4B进行水解反应，得到化合物I即可；所述的酰胺反应和水解反应的条件可为本领域该类反应常规的条件；
Figure PCTCN2016113887-appb-000124
所述的X、Y、m、n、p、q、R1、R2、R3、R4、R6a、R6b、R6c、R6d和R8均同前所述；
方法五：
当R5为
Figure PCTCN2016113887-appb-000125
R11为取代的C1～C6烷基或C3～C8环烷基，且取代基为
Figure PCTCN2016113887-appb-000126
R13b为H时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂(例如1,4- 二氧六环、二氯甲烷和DMF中的一种或多种)，在缩合剂(例如HOBt和EDCI)的存在下，将化合物5A与
Figure PCTCN2016113887-appb-000127
进行反应，得到化合物5B，再脱除氨基上的保护基得到化合物I即可；所述的酰胺反应和脱保护基反应的条件可为本领域该类反应常规的条件；所述的R13aNH-(CH2)n1-C(＝O)-即所述的R5；所述的-(CH2)n1-即所述的被取代的C1～C6烷基或C3～C8环烷基；
Figure PCTCN2016113887-appb-000128
所述的X、Y、m、n、p、q、R1、R2、R3、R4、n1、R6a、R6b、R6c、R6d和R13a均同前所述；
所述的式5B所示的化合物中的PG可为本领域各种常规的氨基保护基，优选Boc，其目的是在
Figure PCTCN2016113887-appb-000129
与化合物5A进行反应时，使其上的某些活泼基团(例如氨基)不参与反应；
方法六：
当R5为
Figure PCTCN2016113887-appb-000130
R11为取代的C1～C6烷基或C3～C8环烷基，且取代基为
Figure PCTCN2016113887-appb-000131
R13a和R13b都不为H时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂(例如1,4-二氧六环、二氯甲烷和DMF中的一种或多种)，在缩合剂(例如HOBt和EDCI)的存在下，将化合物6A与
Figure PCTCN2016113887-appb-000132
进行反应，得到化合物6B，脱除氨基上的保护基后再进行还原氨化得到化合物I即可；所述的酰胺反应、脱保护基反应和还原氨化的条件可为本领域该类反应常规的条件；所述的
Figure PCTCN2016113887-appb-000133
即所述的R5；
Figure PCTCN2016113887-appb-000134
所述的X、Y、m、n、p、q、R1、R2、R3、R4、R6a、R6b、R6c、R6d、R13a和R13b均同前所述；
所述的式6B所示的化合物中的PG可为本领域各种常规的氨基保护基，优选Boc，其目的是在
Figure PCTCN2016113887-appb-000135
与化合物6A进行反应时，使其上的某些活泼基团(例如氨基)不参与反应；
方法七：
当R5为
Figure PCTCN2016113887-appb-000136
R11为取代的C1～C6烷基或C3～C8环烷基，且取代基为
Figure PCTCN2016113887-appb-000137
R13a和R13b相同时，所述的式I所示的化合物还可通过以下方法制备：在有机溶剂(例如1,4-二氧六环、二氯甲烷和DMF中的一种或多种)，在缩合剂(例如HOBt和EDCI)的存在下，将化合物7A与
Figure PCTCN2016113887-appb-000138
进行反应，得到化合物7B，脱除氨基上的保护基后再进行还原氨化得到化合物I即可；所述的酰胺反应、脱保护基反应和还原氨化的条件可为本领域该类反应常规的条件；所述的
Figure PCTCN2016113887-appb-000139
即所述的R5；
Figure PCTCN2016113887-appb-000140
所述的X、Y、m、n、p、q、R1、R2、R3、R4、R6a、R6b、R6c、R6d和R13a均同前所述；
所述的式7B所示的化合物中的PG可为本领域各种常规的氨基保护基，优选Boc，其目的是在
Figure PCTCN2016113887-appb-000141
与化合物I进行反应时，使其上的某些活泼基团(例如氨基)不参与反应；
方法八：
当R5为取代或未取代的C1～C6烷基，取代或未取代的C3～C8环烷基(例如
Figure PCTCN2016113887-appb-000142
)、取代或未取代的C3～C8杂环烷基时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂(例如DMF和/或1,4-二氧六环)中，在碱(例如N,N-二异丙基乙胺)的存在下，将化合物8A与R5-X进行取代反应，得到化合物I即可；所述的取代反应的条件可为本领域该类反应常规的条件；所述的X为卤素(例如溴)或CH3SO3-；
Figure PCTCN2016113887-appb-000143
所述的X、Y、m、n、p、q、R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c和R6d均同前所 述；
方法九：
当R5为取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C3～C8环烷基(例如
Figure PCTCN2016113887-appb-000144
)、或、取代或未取代的C3～C8杂环烷基时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂(例如1,2-二氯乙烷、甲醇和二氧六环中的一种或多种)中，在还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠和/或氰基硼氢化钠)的存在下，将化合物9A与R5a-CHO进行还原胺化反应，得到化合物I即可；所述的还原胺化反应的条件可为本领域该类反应常规的条件；所述的R5aCH2-即所述的R5；
Figure PCTCN2016113887-appb-000145
所述的X、Y、m、n、p、q、R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c和R6d均同前所述；
方法十：
当R5为取代的C1～C6烷基、取代的C3～C8环烷基、或、取代的C3～C8杂环烷基，且取代基为
Figure PCTCN2016113887-appb-000146
R16为羟基时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂(例如DMF、二氯甲烷和1,4-二氧六环中的一种或多种)中，在碱(例如N,N-二异丙基乙胺)的存在下，将化合物10A与R5b-OC(＝O)-(CH2)n2-X进行取代反应，然后水解得到化合物I即可；所述的取代反应和水解反应的条件可为本领域该类反应常规的条件；所述的X为卤素(例如溴)或CH3SO3-；所述的R5b为C1～C6烷基(例如甲基)；所述的-(CH2)n2-即所述的R5中被取代的C1～C6烷基(可为支链烷基或直链烷基)、被取代的C3～C8环烷基、或、被取代的C3～C8杂环烷基；所述的
Figure PCTCN2016113887-appb-000147
即所述的R5；
Figure PCTCN2016113887-appb-000148
所述的X、Y、Z、m、n、p、q、R1、R2、R3、R4、n2、R6a、R6b、R6c和R6d均同前所述；
方法十一：
当R5为取代的C1～C6烷基，取代的C3～C8环烷基，且取代基为
Figure PCTCN2016113887-appb-000149
(其中，R13a和R13b至少有一个为氢)或羟基、或、未取代的C3～C8杂环烷基时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂(例如1，2-二氯乙烷、甲醇和/或二氧六环中的一种或多种)中，在还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠和/或氰基硼氢化钠)的存在下，将化合物11A与PG-R5c-CHO进行还原胺化反应，再脱除保护基得到化合物I即可；所述的还原胺化反应的条件和脱保护的条件可为本领域该类反应常规的条件；所述的R5cCH2-即所述的R5；
Figure PCTCN2016113887-appb-000150
所述的X、Y、Z、m、n、p、q、R1、R2、R3、R4、n2、R6a、R6b、R6c和R6d均同前所述；
所述的式11B所示的化合物中的PG可为本领域各种常规的氨基保护基，优选Boc，其目的是在PG-R5c-CHO与化合物11A进行反应时，使其上的某些活泼基团(例如氨基)不参与反应；
方法十二：
当R5为
Figure PCTCN2016113887-appb-000151
R11为
Figure PCTCN2016113887-appb-000152
且R12a和R12b独立的为取代或未取代的C1～C20烷基时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂中，在三光气的存在下，将化合物11A与取代或未取代的氨基进行缩合反应，得到化合物I即可；所 述的R12aNR12b-C(＝O)-即所述的R5；
Figure PCTCN2016113887-appb-000153
所述的X、Y、Z、m、n、p、q、R1、R2、R3、R4、n2、R6a、R6b、R6c和R6d均同前所述；
方法十三：
当R5为取代的C1～C20烷基、或、取代的C1～C9杂环烷基，取代基为
Figure PCTCN2016113887-appb-000154
C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、取代的C1～C9杂环烷基、或、C3～C12环烷基，且R13a和R13b独立的为氢、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、硼酸基、磷酸基、胍基、硫脲基、
Figure PCTCN2016113887-appb-000155
时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂中，在还原剂的存在下，将化合物13A与PG-NR13a-(CH2)n-CHO进行还原胺化反应，再脱除保护基,经过取代反应得到化合物I即可；所述的R13aNR13b-(CH2)n-即所述的R5；式中所示的化合物上的LG为离去基团。
Figure PCTCN2016113887-appb-000156
所述的X、Y、m、n、p、q、R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c和R6d均同前所述；
方法十四：
当R5为取代的C1～C20烷基、或、取代的C1～C9杂环烷基，取代基为
Figure PCTCN2016113887-appb-000157
C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、取代的C1～C9杂环烷基、或、C3～C12环烷基，且R14a、R14b和R14c独立的为氢、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、硼酸基、磷酸基、胍基、硫脲基、
Figure PCTCN2016113887-appb-000158
时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂中，在还原剂的存在下，将化合物14A与PG-NR14a-(CH2)n-CHO进行还原胺化反应，脱除保护基，在与PG-NR14b-(CH2)n-CHO进行还原胺化反应，脱除保护基，经过取代反应得到化合物I即可；所述的R14bNR14c-(CH2)n-R14a即所述的R5；式中所示的化合物上的LG为离去基团。
Figure PCTCN2016113887-appb-000159
所述的X、Y、m、n、p、q、R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c和R6d均同前所述；
方法十五：
当R5为取代的C1～C20烷基、或、取代的C1～C9杂环烷基，取代基为
Figure PCTCN2016113887-appb-000160
C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、取代的C1～C9杂环烷基、或、C3～C12环烷基，且R13a和R13b独立的为氢、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、硼酸基、磷酸基、胍基、硫脲基、
Figure PCTCN2016113887-appb-000161
时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括 下述步骤：在有机溶剂中，在还原剂的存在下，将化合物15A与LG-(CH2)n-CN进行取代反应再经过加成反应得到化合物I即可；式中所示的化合物上的LG为离去基团。
Figure PCTCN2016113887-appb-000162
所述的X、Y、m、n、p、q、R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c和R6d均同前所述；
上述的含氮稠杂环化合物的制备方法结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作；所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：将反应体系进行洗涤、干燥、过滤、蒸干溶剂，然后柱层析，即可；或者，将反应体系蒸除溶剂、洗涤、过滤，即可；或者，将反应体系蒸除溶剂、薄层层析，即可。
本发明还提供了一种化合物II，其为如下任一化合物：
Figure PCTCN2016113887-appb-000163
其中，m、n、p、q、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R5b、R5c、R6a、R6b、R6c、R6d、R8、R13a和PG均同前所述。
较佳地，所述的化合物II为如下任一化合物：
Figure PCTCN2016113887-appb-000164
Figure PCTCN2016113887-appb-000165
本发明还提供了上述的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体，在制备药物中的应用，所述的药物用于预防或治疗与细胞周期调控异常相关的疾病；所述的“与细胞周期调控异常相关的疾病”较佳地为“与周期蛋白依赖性激酶(优选CDK4和/或CDK6)异常相关的疾病”，更佳地为肿瘤，最佳地为恶性肿瘤(例如乳腺癌)。
本发明还提供了上述的含氮稠环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体，在制备周期蛋白依赖性激酶(优选CDK4和/或CDK6)抑制剂中的应用。
本发明还提供了上述的含氮稠环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体，在制备具有肿瘤细胞抑制活性的药物中的应用；所述的肿瘤细胞优选癌细胞；所述的癌细胞优选乳腺癌细胞；所述的乳腺癌细胞优选乳腺癌细胞MCF-7、T-47D和ZR-75-1中的一种或多种。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体，和至少一种药用辅料；
所述的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体的剂量，可为治疗有效量。
所述的药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常可为本领域常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂等。
所述的药物组合物可以通过口服、注射(静脉、肌肉、皮下和冠状动脉内)、舌下、经颊、经直肠、经尿道、经阴道、经鼻、吸入或局部途径施用，优选途径是口服。
本发明中，除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“卤素”优选氟、氯、溴、碘，更优选氟。
术语“C1～C20烷基”表示包括1～20个碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基，烷基可 以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其具体实例包括但不限于：甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基丙基或异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，1-甲基丙基或仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，4-甲基戊基(-CH2CH2CH2CH(CH3)CH3)、3-甲基戊基(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基戊基(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)，3,3-二甲基丁基(-CH2CH2CH2(CH3)2CH3)、2,2-二甲基丁基(-CH2C(CH3)2CH2CH3)、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
本发明中，所用的术语“烯基”指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。由此，“C2-12烯基”是指具有2-12个碳原子的烯基。“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或者环部分可以含有双键，并且如果表明为取代烯基，那么可以被取代。
术语“炔基”指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在高达三个碳碳三键。由此，“C2-12炔基”是指具有2-12个碳原子的炔基。“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基。
术语“C1～C20烷氧基”表示通过氧桥连接的C1～C20烷基；所述的C1～C20烷基的定义同上。
术语“C1～C20烷巯基”表示通过硫桥连接的C1～C20烷基；所述的C1～C20烷基的定义同上。
术语“C1～C20硅烷基”表示通过硅桥连接的C1～C20烷基；所述的C1～C20烷基的定义同上。
术语“C3～C12环烷基”表示包含3-12个可形成环的碳原子的环状碳氢基团，其可饱和或部分不饱和(包含1或2个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系)，且不包含杂原子；包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环或三环(包含螺环体系、桥环体系和稠环体系)；其中，环上一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，且碳原子可以被氧化。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的环烷基基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，金刚烷基等等。视结构而定，环烷基可为单价基团或二价基团，即亚环烷基。
术语“杂环烷基”表示包含1-6个杂原子(选自N、S、B、P、Si、O或Se中的一种或多种)的3-10元单环或多环基团(包含螺环，桥环和稠环)，其中每个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系；杂原子上可以取代也可以不取代，N原子可以季铵化。杂环体系可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。环上一个或多个氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。例如是3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自N，O，P，B，Si，S，Se的1-3个杂原子，在此N，S、B、P或Se任选地被一个或多个氧原子所取代得到像NO，NO2，BOH，SO，SO2，PO，PO2，SeO的基团，同时，-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝N)-替代；-SH2-基团可以任选地被-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝N)-或-S(＝N)2-替代；当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-10个原子组成的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，B，Si，S的1-3个杂原子，在此N，S、B或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像NO，NO2，BOH，SO，SO2，PO，PO2，SeO的基团，同时，-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代)。视结构而定，杂环基可为单价基团或二价基团，即亚杂环基。一些实施例中，含氮的杂环中的N原子被氧化，形成氮氧化物。
术语“杂芳基”表示包含1-6个杂原子(选自N、S、B，P、Si、O或Se中的一种或多种)的3-10元单环或多环芳香体系，其中，双环杂芳环，三环杂芳环或者四环杂芳环体系以稠合的形式成环，N、S、B、P或Se任选地被一个或多个氧原子所取代得到像NO、SO、SO2、BOH、PO、PO2、SeO的基团，N原子可以季铵化，环上一个或多个氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。杂芳基可以在任何杂原子或者碳原子上 连接到主结构上从而形成稳定的化合物。杂芳基包括但不限于是3-7个原子组成的单环，或7-10个原子组成的双环，或10-15个原子组成的三环。具有7-10个原子的双环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，具有10-15个原子的三环可以是三环[5,5,6]，[5,7,6]或[6,5,6]体系。视结构而定，杂芳基可为单价基团或二价基团，即亚杂芳基。杂芳基包括但并不限于：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，4-甲基异噁唑-5-基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5-基，哒嗪基(如3-哒嗪基)基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，1,3,4-噻二唑-2-基，吡嗪基，吡嗪-2-基，1,3,5-三嗪基，苯并[d]噻唑-2-基，咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基，苯并咪唑基，苯并恶唑基，喹喔啉基，1,8-二氮杂萘基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，吲哚(如2-吲哚基)基，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉)，异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)，四氢萘基，苯并吡唑基，吖啶基，苯并咪唑基，苯并吲哚基，苯并异噁嗪基，苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基，苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑基，苯并呋喃基，苯并萘并呋喃基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并硫代苯基，苯并三唑基，苯并硫代吡喃基，苯并噁嗪基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，β-咔啉基，咔唑基，邻二氮杂萘基，二苯并呋喃基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，吲唑基，吲哚嗪基，吲哚基，异苯并噻嗯基，异二氢吲哚基，异喹啉基，异噻唑烷基，异噻唑基，萘啶基，十氢吲哚基，十氢异吲哚基，噁唑烷二酮基，噁唑烷基，噁唑并吡啶基，噁唑基，环氧乙烷基，茶嵌二氮苯基，菲啶基，菲绕啉基，吩砒嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，酞嗪基，蝶啶基，吡啶并吡啶基，喹唑啉基，喹噁啉基，硫代苯基，三嗪基，2H-吡咯并[3,4-c]吡啶基，吡唑并[2’,1’:2,3]恶唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-b]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基，吡唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪基，1H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]咪唑基，1-甲基-1H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]咪唑基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[4,5-c]吡啶基，1H-苯并[f]咪唑并[4,5-b][1,4]硫氮杂卓基等。
术语“芳基”表示单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，每一个环体系包含3-7个原子，环上一个或多个氢原子独立任选地被一个或多个本 发明所描述的取代基所取代。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，例如但不限于苯基，萘基和蒽。视结构而定，芳基可为单价基团或二价基团，即亚芳基。
术语“药学上可接受的盐”表示由适宜的非毒性有机酸、无机酸、有机碱或无机碱与化合物I形成的盐，其保留化合物I的生物活性。所述的有机酸可为本领域常规的能成盐的各种有机酸，优选甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、苯甲酸、羟乙基磺酸、萘磺酸和水杨酸中的一种或多种。所述的无机酸可为本领域常规的能成盐的各种无机酸，优选盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种。所述的有机碱可为本领域常规的能成盐的各种有机碱，优选吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌啉类、叔胺类和苯胺类中的一种或多种。所述的叔胺类有机碱优选三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺。所述的苯胺类有机碱优选N,N-二甲基苯胺。所述的吡啶类有机碱优选吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶中的一种或多种。所述的无机碱可为本领域常规的能成盐的各种无机碱，优选碱金属氢化物、碱金属的氢氧化物、碱金属的烷氧化物、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种。所述的碱金属氢化物优选氢化钠和/或氢化钾。所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述的碱金属的烷氧化物优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种。
本发明中，所述“溶剂化物”表示化合物I与适宜的溶剂形成的物质。所述的溶剂较佳地为水或有机溶剂。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物在分子水平对CDK4和CDK6的选择性高，且对其的抑制活性高，其在细胞水平对乳腺癌细胞的抑制活性较佳，其在动物水平对与周期蛋白依赖性激酶活性相关的肿瘤细胞也具有显著的抑制增殖作用，而且其对于人、鼠等的肝微粒体稳定性良好，代谢酶无明显抑制，大小鼠体内吸收性质好，生物利用度高，具有较好的成药性。
具体实施方式
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱检测(MS)鉴定。1H NMR化学位移(δ)以PPM记录(10-6)。NMR通过Bruker AVANCE-400光谱仪进行。
LC-MS由Agilent 1200HPLC/6120质谱仪测定.
薄层硅胶板是烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。柱层析一般使用烟台黄海200-300目硅胶作为载体。
制备例1
Figure PCTCN2016113887-appb-000166
第一步：
将6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-苯并咪唑(200mg,0.73765mmol)(如式1-a所示的化合物)，联硼酸频那醇酯(280mg,1.1mmol)，三环己基磷(37mg,0.1320mmol)，醋酸钾(218mg,2.221mmol)和醋酸钯(19mg,0.1148mmol)加入到二甲基亚砜(2mL)中，氮气保护下升温到90℃反应2小时。冷却至室温后，反应液用10mL乙酸乙酯稀释，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后经硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷0～50％)得如式1-b所示的化合物4-氟-1-异丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯并咪唑(180mg,0.5657mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝319.2。
第二步：
将2,4-二氯-5-氟嘧啶(110mg,0.65880mmol)(如式1-b所示的化合物)，4-氟-1-异丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯并咪唑(180mg,0.5657mmol)，(二(三苯基膦))二氯化钯(30mg)加入到2M碳酸钠溶液(1mL)和乙二醇二甲基醚(3mL)中，氮气保护下升温到85℃反应2小时。冷却至室温后，反应液用10mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后用乙腈重结晶，过滤得如式1-c所示的化合物6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-苯并咪唑(135mg,0.4183mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝323.2。
第三步：
将6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-苯并咪唑(110mg,0.3409mmol)(如式1-c所示的化合物)，叔丁基2-氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6-羧酸酯(85mg,0.3410mmol)，碳酸铯(222mg,1.1507mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(17mg,0.02938mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(13mg)加入到1,4-二氧六环(3ml)中，氮气保护下升温到110℃反应12小时。冷却至室温后，反应液用10mL乙酸乙酯稀释，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇0～10％)得如式1-d所示的化合物叔丁基2-[[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-羧酸酯(110mg,0.2054mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝536.2。
制备例2
Figure PCTCN2016113887-appb-000167
第一步：
将2-甲基烟酸甲酯(1.9g,13.0mmol)(如式2-a所示的化合物)和三氯异氰尿酸(3.7g,16.0mmol)(如式2-b所示的化合物)溶解到二氯甲烷(50mL)中，室温下搅拌18小时.然后在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取(30ml x 2)，合并二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经柱层析(硅胶,石油醚/乙酸乙酯＝100％-75％)纯化得如式2-c所示的化合物2-(氯甲基)烟酸甲酯(1.9g,10.3mmol)，淡黄色固体。LC-MS:m/z:(M+H)+＝186。
第二步：
将2-(氯甲基)烟酸甲酯(1.9g,10mmol)(如式2-c所示的化合物)和间氯过氧苯甲酸(2g, 11.6mmol)溶解到二氯甲烷(50mL)中，室温搅拌16小时，然后在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取(60ml x 2)，合并二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用柱层析(硅胶,石油醚/乙酸乙酯＝100％to 0％)纯化得如式2-d所示的化合物2-(氯甲基)烟酸甲酯1-氧化物(15g,7.4mmol)，淡黄色固体。LC-MS:m/z:(M+H)+＝202.2。
第三步：
将2-(氯甲基)烟酸甲酯1-氧化物(1.9g,9.4mmol)(如式2-d所示的化合物)溶解到氧氯化磷(9mL)，加热到回流并搅拌5小时，冷却后倒如冰水，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取(60ml x 2)，合并二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用柱层析(硅胶,石油醚/乙酸乙酯＝100％-0％)纯化得如式2-e所示的化合物6-氯-2-(氯甲基)烟酸甲酯(0.88g,4.0mmol)，淡黄色固体。LC-MS m/z:(M+H)+＝240.2。
第四步：
将6-氯-2-(氯甲基)烟酸甲酯(70mg,0.32mmol)(如式2-e所示的化合物)和N’,N’-二甲基乙二胺(50mg,0.57mmol)(如式2-f所示的化合物)溶解到四氢呋喃(10mL)中，室温下搅拌16小时，然后浓缩，用薄层色谱板(硅胶,二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得如式2-g所示的化合物2-氯-6-(2-(二甲胺基)乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(40mg,0.17mmol)，淡黄色固体。LC-MS:m/z:(M+H)+＝240.2。
制备例3
Figure PCTCN2016113887-appb-000168
第一步：
将6-溴-4-氟-1-环戊基-2-甲基-苯并咪唑(200mg,0.6729mmol)(如式3-a所示的化合 物)，联硼酸频那醇酯(260mg,1.1mmol)，三环己基磷(37mg,0.1320mmol)，醋酸钾(218mg,2.221mmol)和醋酸钯(19mg,0.1148mmol)加入到二甲基亚砜(2mL)中，氮气保护下升温到90℃反应2小时。冷却至室温后，反应液用10mL乙酸乙酯稀释，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后经硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷0～50％)得如式3-b所示的化合物4-氟-1-环戊基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯并咪唑(180mg,0.523mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝345.2。
第二步：
将2,4-二氯-5-氟嘧啶(110mg,0.65880mmol)，4-氟-1-环戊基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯并咪唑(180mg,0.523mmol)(如式3-b所示的化合物)，(二(三苯基膦)二氯化钯(30mg)加入到2M碳酸钠溶液(1mL)和乙二醇二甲基醚(3mL)中，氮气保护下升温到85℃反应2小时。冷却至室温后，反应液用10mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后用乙腈重结晶，过滤得如式3-c所示的化合物6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-环戊基-2-甲基-苯并咪唑(135mg,0.37mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝349.8。
第三步：
将5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-环戊基-7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑)(360mg，1.03mmol)(如式3-c所示的化合物)溶于5mL二氧六环中，加入2-氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲羧酸叔丁酯(257mg，1.03mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(94mg，0.10mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(119mg，0.21mmol)、碳酸铯(504mg，1.55mmol)，氩气保护，于110℃下搅拌18小时。过滤，减压蒸干溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化得如式3-d所示的化合物黄色固体340mg，收率82％。LC-MS:m/z:(M+H)+＝548.2。
制备例4
Figure PCTCN2016113887-appb-000169
第一步：
环丙胺(30g，525.5mmol)和二异丙基乙酰胺(80g，790.6mmol)溶解到二氯甲烷(200ml)中，冷却到0℃,缓慢滴加醋酸酐(115g，1126mmol)，滴加完毕，升至室温并在室温下搅拌16小时，减压蒸干溶剂，加入乙酸乙酯，碳酸钾(144g，1050mmol)，室温搅拌16小时，过滤，减压蒸干溶剂得如式4-c化合物N-环丙基乙酰胺55g。
第二步：
N-环丙基乙酰胺(54g，544.7mmol)，4-溴-2,6-二氟苯胺(54.6g，263mmol)和N,N-二异丙基乙胺(50.8g，393mmol)溶解到甲苯(250ml)中，缓慢滴加氧氯化磷(40.3g，263mmol)，加热到100℃并搅拌16小时。减压蒸干溶剂，冷却至室温，加热二氯甲烷，用碳酸氢钠饱和溶液洗，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，乙酸乙酯打浆，过滤，固体干燥得如式4-d化合物N’-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-N-环丙基-乙脒43.6g。LC-MS m/z:(M+H)+＝289.1，291.1。
第三步：
N’-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-N-环丙基-乙脒(43.6g，151mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(300ml)中，缓慢加入叔丁醇钾(28g，249.5mmol)，升温至100℃并搅拌3小时，冷却到室温，加入1.5L水，过滤，水洗，固体减压蒸馏除水，用二氯甲烷/石油醚＝1/2混合溶剂打浆，过滤得如式4-f化合物6-溴-1-环丙基-4-氟-2-甲基-苯并咪唑35g。LC-MS m/z:(M+H)+＝269.1，271.1。
第四步：
6-溴-1-环丙基-4-氟-2-甲基-苯并咪唑(15g，55.7mmol)，双联频哪醇硼酸酯(16g，63mmol)，醋酸钾(10g，102mmol)，三环己基磷(1.5g，5.3mmol)和醋酸钯(1g，4.45mmol)溶解到DMSO(60ml)中，氩气保护下升温至80℃并搅拌16小时。反应液冷却至室温，过滤，用水稀释，二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物，用乙酸乙酯打浆，过滤得部分产物，滤液浓缩，经柱层析纯化(石油醚/二酸乙酯＝100％到25％)得部分产物，合并得如式4-e化合物1-环丙基-4-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并咪唑5g。LC-MS m/z:(M+H)+＝317.2。
第五步：
1-环丙基-4-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并咪唑(5g，15.8mmol)，2,4-二氯-5-氟-嘧啶(3g，18.0mmol)，碳酸钠(3g，28.3mmol)和二氯二三苯基膦钯(550mg，0.83mmol)溶解到乙二醇二甲醚(70ml)和水(10ml)的混合溶液中，氩气保护下升温至80℃并搅拌16小时。反应液冷却至室温，过滤，减压蒸馏除去乙二醇二甲醚，用水稀释，二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物，用乙腈打浆，过滤干燥得如式4-g化合物6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-1-环丙基-4-氟-2-甲基-苯并咪唑4.5g。LC-MS m/z:(M+H)+＝321.2。
第六步：
6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-1-环丙基-4-氟-2-甲基-苯并咪唑(4.5g，14mmol)，叔丁基2-氨基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-羧酸酯(3.8g，15mmol)，碳酸铯(9g，27.6mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(900mg，0.98mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(500mg，0.86mmol)溶解到二氧六环(100ml)中，氩气保护下升温到90℃并搅拌16小时。减压蒸馏除去溶剂，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂稀释，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100％到90％)纯化得如式4-h化合物叔丁基2-((5-氟-4-(7-氟-3-环丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-羧酸酯7g。LC-MS m/z:(M+H)+＝534.2。
制备例5
Figure PCTCN2016113887-appb-000170
叔丁基2-氨基-7-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-羧酸酯和叔丁基2-氨基-5-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-羧酸酯(如式5-a和5-b所示的化合物,购自KERMANDA)的混合物(3.0g，11.4mmol)，经手性液相制备得四个异构体，分别为：叔丁基2-氨基-5-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-羧酸酯(Peak 1，0.5658g)，叔丁基2-氨基-5-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-羧酸酯(Peak 3，0.6884g)，叔丁基2-氨基-7-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-羧酸酯(Peak2，0.4281g)，叔丁基2-氨基-7-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-羧酸酯(Peak 4，0.6460g)。LC-MS m/z:(M+H)+＝264.2。
制备例6
Figure PCTCN2016113887-appb-000171
第一步：
在室温和氩气保护下，将DIPEA(1.757g,13.59mmol)和2-溴乙醇(1.446g,11.57mmol)投入到N-[4-(3-叔丁基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-5-基)-5-氟-嘧啶-2-基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(1.3g,2.892mmol)(如式2-a所示的化合物)在无水DMF(22mL)的悬浊液中。得到的反应混合物升温至85℃并搅拌12小时。TLC显示大部分原料已经反应完毕。反应混合物冷却到室温并用20mL的水稀释。过滤析出的固体，然后用水洗涤(10mL x 3)滤饼，在真空中干燥得到如式3-b所示的黄色固体化合物2-[2-[[4-(3-叔丁基-7-氟-2-甲基-苯 并咪唑-5-基)-5-氟-嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基]乙醇(1.1g,2.229mmol),淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.40(d,J＝3.8Hz,1H),8.39(d,J＝1.3Hz,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.75(d,J＝11.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),3.78–3.72(m,2H),3.70(s,2H),2.95(dd,J＝10.7,4.6Hz,4H),2.88(s,3H),2.80–2.75(m,2H),1.91(s,9H)。
LC-MS m/z:(M+H)+＝494.2。
第二步：
在室温及氩气保护下，将氯化亚砜(7.954g,66.86mmol)加入到2-[2-[[4-(3-叔丁基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-5-基)-5-氟-嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基]乙醇(1.1g,2.229mmol)(如式3-b所示化合物)在二氯甲烷(40mL)的悬浊液中。得到的混合物在室温下搅拌16小时。LCMS显示反应完毕。溶剂用减压蒸馏除去。固体残留物用100mL的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(10:1,v/v)溶解。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相至中性，再用饱和食盐水洗涤(50mL x 2)。分离出的有机相，用旋转蒸发仪蒸干，残留物用biotage制备液相色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1％～5％,v/v,10g硅胶柱)，得到如式3-c所示的黄色固体化合物N-[4-(3-叔丁基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-5-基)-5-氟-嘧啶-2-基]-6-(2-氯乙基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-胺(600mg,1.172mmol),淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.41–8.36(m,2H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(s,1H),7.75(d,J＝11.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),3.72–3.67(m,4H),3.00–2.90(m,6H),2.87(s,3H),1.91(s,9H)。
LC-MS m/z:(M+H)+＝512.2。
实施例3：
Figure PCTCN2016113887-appb-000172
N-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2- 氨(70mg,0.1607mmol)(如式I-1所示的化合物)，2-溴丙烷(40mg,0.32523mmol)，N,N-二异丙基乙胺(50mg)加入到1mL DMF中，升温到90℃反应12小时。反应液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇0～10％)得I-3所示的化合物N-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]-6-异丙基-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-2-胺(30mg,0.06281mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.90(s,1H),8.68(d,1H,J＝3.6Hz),8.32(d,1H,J＝1.2Hz),8.06(d,1H,J＝8.4Hz),7.69(d,1H,J＝12.4Hz),7.48(d,1H,J＝1.2Hz),4.82-4.89(m,1H),3.63(s,2H),2.81(br,4H),1.97-2.04(m,1H),1.64(d,6H,J＝6.8Hz),1.08(d,6H,J＝6.0Hz).LC-MS:m/z:(M+H)+＝478.2。
实施例4：
Figure PCTCN2016113887-appb-000173
第一步：
N-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-氨(80mg,0.1837mmol)(如式I-1所示的化合物)，N-Boc-肌氨酸(46mg,0.24312mmol)(如式I-3-a所示的化合物)，HOBt(25mg,0.18502mmol)，EDCI(36mg,0.18779mmol)加入到1mL DMF中，室温搅拌12小时。反应液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇0～10％)得如式I-4-b所示的化合物叔丁基N-[2-[2-[[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]-2-氧乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯(50mg,0.08241mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝607.2。
第二步：
叔丁基N-[2-[2-[[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]-2-氧乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯(50mg,0.08241mmol)(如式I-4-b所示的化合物)加入到2M HCl/MeOH溶液中(2ml)，室温搅拌1小时。浓缩后得到如式I-4所示的化合物1-[2-[[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]-2-(甲氨基)乙酮(30mg,0.05922mmol)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.96-8.97(m,1H),8.62(s,1H),8.22-8.26(m,2H),7.56(dd,1H,J＝8.8,2.8Hz),5.16-5.23(m,1H),4.87(s,1H),4.78(s,1H),4.32(s,1H),4.27(s,1H),4.08(t,1H,J＝6.0Hz),3.92(t,1H,J＝6.0Hz),3.37-3.38(m,2H),3.24-3.27(m,2H),3.02(s,3H),2.82(d,3H,J＝2.8Hz),1.84(d,6H,J＝6.8Hz).LC-MS:m/z:(M+H)+＝507.2。
实施例5：
Figure PCTCN2016113887-appb-000174
N-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-氨(80mg,0.1837mmol)(如式I-1所示的化合物)，N,N-二甲基甘氨酸(20.5mg,0.199mmol)，HOBt(25mg,0.18502mmol)，EDCI(36mg,0.18779mmol)分别加入到1mL DMF中，室温搅拌12小时。反应液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇0～10％)得如式I-5所示的化合物2-(二甲氨基)-1-[2-[[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]乙酮(10mg,0.01921mmol)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.50(d,1H,J＝3.6Hz),8.26-8.30(m,2H),7.78(d,1H,J＝12Hz),7.56(d,1H,J＝8.4Hz),4.86-4.90(m,2H),4.86(s,2H),4.71(s,1H),3.92(t,2H,J＝5.6Hz),3.00(t,1H,J＝5.6Hz),2.92(t,1H,J＝5.6Hz),2.69(s,3H),2.35(s,3H),2.34(s,3H),1.74(d,6H,J＝7.2Hz).LC-MS:m/z:(M+H)+＝521.2。
实施例6：
Figure PCTCN2016113887-appb-000175
N-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-氨(80mg,0.1837mmol)(如式I-1所示的化合物)，2-甲氧基乙酸(18mg,0.1998mmol)，HOBt(25mg,0.18502mmol)，EDCI(36mg,0.18779mmol)加入到1mL DMF中，室温搅拌12小时。反应液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇0～10％)得如式I-6所示的化合物1-[2-[[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]-2-甲氧基乙酮(60mg,0.1182mmol)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.54(d,1H,J＝3.6Hz),8.33(s,1H),8.23-8.27(m,1H),7.76(d,1H,J＝11.6Hz),7.57(d,1H,J＝8.4Hz),4.87-4.96(m,1H),4.70(s,1H),4.67(s,1H),4.30(s,1H),4.28(s,1H),3.92(t,1H,J＝5.6Hz),3.82(t,1H,J＝5.6Hz),3.46(s,1.8H),3.44(s,1.2H),2.98(t,1H,J＝5.6Hz),2.93(t,1H,J＝5.6Hz),2.71(s,3H),1.73(d,6H,J＝7.6Hz).LC-MS:m/z:(M+H)+＝508.2。
实施例8：
Figure PCTCN2016113887-appb-000176
N-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-氨(80mg,0.1837mmol,)(如式I-1所示的化合物)，甲醛水溶液20mg，三乙酰氧基硼氢化钠128mg加入到3mL二氧六环中，室温下搅拌12小时。反应液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇0～10％)得如式I-8所示的化合物N-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]-6-甲基-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-2-胺(40mg,0.08899mmol)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.54(d,1H,J＝4Hz),8.33(d,1H,J＝1.2Hz),8.22(d,1H,J＝8.4Hz),7.52(d,1H,J＝8.4Hz),4.85-4.96(m,1H),3.75(s,2H),2.98-3.03(m,4H),2.71(s,3H),2.59(s,3H), 1.33(d,6H,J＝7.2Hz).LC-MS:m/z:(M+H)+＝450.2。
实施例9：
Figure PCTCN2016113887-appb-000177
N-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-氨(80mg,0.1837mmol)(如式I-1所示的化合物)，3-羟基丙酸(18mg,0.1998mmol)，HOBt(25mg,0.18502mmol)，EDCI(36mg,0.18779mmol)加入到1mL DMF中，室温下搅拌12小时。反应液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇0～10％)得如式I-9所示的化合物1-[2-[[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]-3-羟基丙酮(8mg,0.01576mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.05(d,1H,J＝10Hz),8.70(d,1H,J＝4Hz),8.32(s,1H),8.13(m,1H),7.71(d,1H,J＝12.4Hz),7.60-7.63(m,1H),4.83-4.89(m,1H),4.69(s,1H)),4.62(s,1H),3.81-3.83(m,2H),3.68-3.69(m,2H),2.91(t,1H,J＝5.6Hz),2.80(t,1H,J＝5.6Hz),2.66(s,3H),2.60-2.63(m,2H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝508.2。
实施例10：
Figure PCTCN2016113887-appb-000178
第一步：
N-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-氨(80mg,0.1837mmol)(如式I-1所示的化合物)，吡啶(120mg,1.517mmol)，甲基草酰氯(50mg,0.40813mmol)(如式I-10-a所示的化合物)加入到10mL THF中，室温下搅拌12小时。反应液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇0～10％)得如式I-10-b所示的化合物2-[2-[[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-2-氧乙酰基)氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]-2-乙醛酸甲酯(100mg,0.1646mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝608.2。
第二步：
2-[2-[[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-2-氧乙酰基)氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]-2-乙醛酸甲酯(100mg,0.1646mmol)(如式I-10-b所示的化合物)，氢氧化锂(40mg)，水(0.5mL)分别加入到3mL甲醇中，室温下搅拌12小时。反应液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇0～10％)得如式I-10所示的化合物2-[2-[[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]-2-乙醛酸甲酯(70mg,0.1342mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.10(d,1H,J＝7.2Hz),8.69(d,1H,J＝4Hz),8.32(d,1H,J＝1.2Hz),8.14-8.18(m,1H),7.61-7.72(m,2H),4.82-4.89(m,1H),4.68(s,1H),4.60(s,1H),3.87-3.88(m,4H),3.75(t,1H,J＝5.6Hz),2.88-2.92(m,2H),2.65(s,3H),1.64(d,6H,J＝6.8Hz).LC-MS:m/z:(M+H)+＝522.2。
实施例12：
Figure PCTCN2016113887-appb-000179
将N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-4氢-1,6-萘啶-2-胺(80mg,0.18mmol)(如式I-1所示的化合物),2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯(60mg,0.26mmol)和二异丙基乙基胺(60mg,0.46mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中,90℃搅拌16个小时.冷却到室温,过滤,滤渣用二氯甲烷溶解,超生波中超30分钟,过滤, 用二氯甲烷淋洗,滤渣再用甲醇溶解,超生波超30分钟,过滤得如式I-12所示的化合物N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-4氢-1,6-萘啶-2-胺(45mg),浅黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.97(s,1H),8.68(d,1H,J＝4.0Hz),8.31(d,1H,J＝1.2Hz),8.08(d,1H,J＝8.4Hz),7.71(d,1H,J＝12.4Hz),7.48(d,1H,J＝8.4Hz),4.83-4.88(m,1H),3.82(s,2H),3.40(q,2H,J＝10.4Hz),3.04(t,2H,J＝6.0Hz),2.86(t,2H,J＝6.0Hz),2.66(s,3H),1.64(d,6H,J＝6.8Hz).LC-MS:m/z:(M+H)+＝518.2。
实施例13：
Figure PCTCN2016113887-appb-000180
第一步：
将6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1异丙基-2-甲基-1氢-苯并[d]咪唑(100mg,0.31mmol)(如式1-c所示的化合物),2-胺基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5氢)-碳酸叔丁酯(100mg,0.4mmol)(如式I-13-a所示的化合物),三(二亚苄基丙酮)二钯(50mg,0.05mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(30mg,0.05mmol)和碳酸铯(326mg,1mmol)溶解到1,4-二氧六环(6mL)中,然后在氩气保护下升温到100℃并搅拌18小时,浓缩经柱层析(二氯甲烷/甲醇：0％到10％)得如式I-13-b所示的化合物2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1氢-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5氢)-碳酸叔丁脂(45mg),浅黄色固体。LC-MS:m/z:(M+H)+＝537.2。
第二步：
将2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1氢-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-7,8-二氢 吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5氢)-碳酸叔丁脂(45mg,0.08mmol)(如式I-13-b所示的化合物)溶解到四氢呋喃(2mL)中,然后加入盐酸的四氢呋喃溶液(4M),室温搅拌1小时，浓缩得如式I-13所示的化合物氮-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1氢-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺基盐酸盐(40mg),浅黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.67(s,1H),9.59(s,1H),8.78(d,1H,J＝3.6Hz),8.53(s,1H),8.39(s,1H),7.92(d,1H,J＝11.6Hz),4.90-4.94(m,1H),4.29(t,2H,J＝4.8Hz),3.51(q,2H,J＝6.0Hz),3.06(t,2H,J＝6.4Hz),2.75(s,3H),1.65(d,6H,J＝6.8Hz).LC-MS m/z:(M+H)+＝437.2。
实施例14：
Figure PCTCN2016113887-appb-000181
将氮-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1氢-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺基盐酸盐(30mg,0.06mmol)(如式I-13所示的化合物),N,N-二甲基甘氨酸(8mg,0.08mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(30mg,0.16mmol),1-羟基苯并三唑(30mg,0.22mmol)和二异丙基乙酰胺(100mg,0.78mmol)溶解到1，4-二氧六环(4mL)中并在室温下搅拌16小时.然后浓缩,用薄层色谱板(DCM/CH3OH＝10/1),经注层析(C18,H2O/CH3OH＝100％to 5％)纯化得如式I-14所示的化合物2-二甲胺基-1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1氢-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5氢)-基)乙酰胺(9mg),浅黄色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.54-8.55(m,1H),8.44(s,1H),8.22-8.25(m,1H),8.15(s,1H),7.90-7.95(m,1H),4.73-4.85(m,3H),3.97(t,2H,J＝6.0Hz),3.24-3.26(m,2H),2.98-3.08(m,2H),2.72(s,3H),2.30-2.33(m,6H),1.73(d,6H,J＝6.8Hz).LC-MS:m/z:(M+H)+＝522.3。
实施例15：
Figure PCTCN2016113887-appb-000182
第一步：
将6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-苯并咪唑(500mg,1.55mmol)(如式1-c所示的化合物),氨水(5ml,35％)和1，4-二氧六环(5mL)加入封管,100℃搅拌16小时.然后浓缩，用二氯甲烷(30ml)稀释，超声波超30分钟，过滤，滤渣用二氯甲烷淋洗，干燥得如式I-15-a所示的化合物5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑6-基)嘧啶-2-胺(280mg,0.92mmol，淡黄色固体。LC-MS m/z:(M+H)+＝304.2。
第二步：
将2-氯-6-(2-(二甲胺基)乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(40mg,0.17mmol)(如式2-g所示的化合物),5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑6-基)嘧啶-2-胺(60mg,0.19mmol)(如式I-15-a所示的化合物),三(二亚苄基丙酮)二钯(30mg,0.03mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(20mg,0.04mmol)and碳酸铯(120mg,0.37mmol)溶解到1，4-二氧六环(6mL)中，在氩气保护下加热到100℃并且搅拌18小时，浓缩经柱层析(二氯甲烷/甲醇：0％到10％)得如式I-15所示的化合物6-(2-(二甲胺基)乙基)-2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(45mg,0.09mmol)，淡黄色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.62(d,1H,J＝8.8Hz),8.44(s,1H),8.50(d,1H,J＝3.6Hz),8.40(s,1H),8.24(d,1H,J＝1.2Hz),8.09(d,1H,J＝11.6Hz),7.80(d,1H,J＝11.6Hz),4.74-4.79(m,1H),4.53(s,2H),3.89(t,2H,J＝7.8Hz),2.86(t,2H,J＝6.4Hz),2.72(s,3H),2.51(s,6H),1.75(d,6H,J＝6.8Hz).LC-MS m/z:(M+H)+＝507.9。
实施例17：
Figure PCTCN2016113887-appb-000183
第一步：
将N-(5-氟-4-(7-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(80mg,0.18mmol)(如式I-1所示的化合物)，N-Boc-甘氨酸(39mg,0.22mmol)(如式I-17-a所示的化合物)，HOBt(30mg,0.22mmol)，EDCI(42mg,0.22mmol)加入到1mL DMF中，室温搅拌12小时。反应液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇0～10％)得如式I-17-b所示的化合物,黄色固体43mg。收率39％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.45(d,1H,J＝3.6Hz),8.34(dd,1H,J＝8.5,3.3Hz),8.17-8.21(m,2H),7.79(d,1H,J＝11.7Hz),7.48(d,0.66H,J＝8.6Hz),7.43(d,0.44H,J＝8.6Hz),5.57(s,1H),4.76(s,1H),4.71-4.79(m,1H),4.56(s,1H),4.10(t,2H,J＝3.2Hz),3.98(t,1H,J＝6.0Hz),3.75(t,1H,J＝5.9Hz),3.00(t,1H,J＝6.0Hz),2.96(t,1H,J＝6.0Hz),2.71(s,3H),1.73(d,J＝6.9Hz,6H),1.48(s,9H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝593.2。
第二步：
将(2-(2-((5-氟-4-)7-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-基)胺)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(43mg，0.23mmol)(如式I-17-b所示的化合物)溶于5mL二氧六环中，滴加4N HCl的二氧六环溶液(1mL)，于室温下搅拌4小时。减压蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取，减压蒸干溶剂得到如式I-17所示的化合物,黄色固体21mg，收率59％。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.94(s, 1H),8.58(s,1H),8.20(t,2H,J＝9.3Hz),7.56(d,1H,J＝8.8Hz),5.14-5.15(m,1H),4.78(s,2H),4.17(s,1H),4.14(s,1H),4.08(s,1H),3.92(s,1H),3.24(s,2H),2.97(s,3H),1.83(d,6H,J＝6.9Hz).LC-MS:m/z:(M+H)+＝493.2。
实施例19：
Figure PCTCN2016113887-appb-000184
N-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-氨(200mg,0.46mmol)(如式I-1所示的化合物)，溴乙酸甲酯(281mg,1.837mmol)(如式I-18-a所示的化合物)，N,N-二异丙基乙胺(178mg)加入到10mL 1，4-二氧六环中，升温到90℃反应12小时。反应液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇0～10％)得如式I-19所示的化合物N-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]-6-乙酸甲酯-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-2-胺(130mg，0.256mmol)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.53(d,J＝3.9Hz,1H),8.32(s,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝12.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),4.89-4.95(m,1H),3.77-3.81(m,2H),3.78(s,3H),3.62(s,0.5H),3.51(s,1.5H),2.97-3.02(m,4H),2.70(s,3H),1.73(d,6H,J＝6.9Hz).LC-MS m/z:(M+H)+＝508.2。
实施例20：
Figure PCTCN2016113887-appb-000185
N-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]-6-2-乙酸甲酯-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-2-胺(100mg,0.197mmol)(如式I-19所示的化合物)，LiOH(42mg)，H2O(10mL)加入到MeOH(10mL)中，升温到75℃反应1小时。反应液过滤，洗涤，得如式I-20所示的化合物N-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]-6-2-乙酸-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-2-胺(70mg,0.14mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.00(s,1H),8.69(d,J＝4.3Hz,1H),8.32(s,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(d,J＝11.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),4.83-4.88(m,1H),3.87(s,2H),3.04(s,2H),2.90(s,2H),2.66(s,3H),2.00-2.04(m,2H),1.64(s,6H,6.8Hz).LC-MS:m/z:(M+H)+＝495.2。
实施例21：
Figure PCTCN2016113887-appb-000186
将2-((4-(1-环戊基-7-氟-2甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(340mg，0.61mmol)(如式3-d所示的化合物)溶于5mL二氧六环中，滴加4N HCl的二氧六环溶液(1mL),于室温下搅拌4小时。减压蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取，减压蒸干溶剂得到如式I-21所示的化合物,黄色固体230mg，收率82％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.83(s,1H),8.67(d,1H,J＝3.8Hz),8.12(s,1H),8.02(d,1H,J＝7.6Hz),7.73(d,1H,J＝12.1Hz),7.39-7.45(m,1H),5.06–4.90(m,1H),4.41(s,1H),3.82(s,1H),3.58(s,1H),3.18(s,2H),3.03(s,1H),2.66(s,3H),2.11-2.20(m,4H),1.96-2.01(m,2H),1.83–1.69(m,2H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝461.9。
实施例22：
Figure PCTCN2016113887-appb-000187
第一步：
N-[5-氟-4-(7-氟-3-环戊基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-氨(90mg,0.195mmol)(如式I-21所示的化合物)，N-Boc-肌氨酸(46mg,0.24312mmol)，HOBt(25mg,0.18502mmol)，EDCI(36mg,0.18779mmol)加入到1mLDMF中，室温搅拌12小时。反应液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇0～10％)得如式I-22-a所示的化合物N-[2-[2-[[5-氟-4-(7-氟-3-环戊基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]-2-氧乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.158mmol)。
第二步：
N-[2-[2-[[5-氟-4-(7-氟-3-环戊基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]-2-氧乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.158mmol)(如式I-22-a所示的化合物)加入到2M HCl/MeOH溶液中(2ml)，室温搅拌1小时。浓缩后得到如式I-22-b所示的化合物1-[2-[[5-氟-4-(7-氟-3-环戊基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]-2-(甲氨基)乙酮(70mg,0.1314mmol)。
第三步：
1-[2-[[5-氟-4-(7-氟-3-环戊基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]-2-(甲氨基)乙酮(70mg,0.1314mmol)(如式I-22-b所示的化合物)，甲醛水溶液30mg，三乙酰氧基硼氢化钠128mg加入到3mL二氧六环中，室温下搅拌12小时。反应液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇0～10％)得如式I-22所示的化合物2-(二甲氨基)-1-[2-[[5-氟-4-(7-氟-3-环戊基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢 -1,6-萘啶-6-基]乙酮(40mg,0.08899mmol)。1H-NMR(CD3OD)δ＝8.50(d,1H,J＝3.6Hz),8.23-8.27(m,1H),8.17(s,1H),7.77-7.80(m,1H),7.55(d,1H,J＝8.4Hz),4.96-5.02(m,2H),4.77(s,1H),4.70(s,1H),3.90-3.94(m,2H),2.90-3.01(m,2H),2.70(s,3H),2.35(s,4H),2.33(s,2H),2.27(s,4H),2.06-2.09(m,2H),1.87-1.90(s,2H).LC-MS:m/z(M+H)+＝547.2。
实施例23：
Figure PCTCN2016113887-appb-000188
N-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-氨(80mg,0.1837mmol)(如式I-1所示的化合物)，4-甲基-1-哌嗪乙酸(32mg,0.20mmol)，HOBt(25mg,0.18502mmol)，EDCI(36mg,0.18779mmol)加入到1mLDMF中，室温下搅拌12小时。反应液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇0～10％)得如式I-23所示的化合物1-[2-[[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(60mg,0.104mmol)。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝9.99-10.02(m,1H),8.69(d,1H,J＝4Hz),8.30(s,1H),8.11-8.16(m,1H),7.70(d,1H,J＝12Hz),7.55-7.72(m,1H),4.81-4.89(m,1H),4.75(s,1H),4.60(s,1H),3.77-3.88(m,2H),3.23-3.25(m,2H),2.90-2.95(m,1H),2.65(s,3H),2.33-2.43(m,6H),2.16(s,2H),2.09(s,1H),1.64(d,6H,J＝6.8Hz).LC-MS:m/z(M+H)+＝576.2。
实施例26：
Figure PCTCN2016113887-appb-000189
N-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2- 氨(如式I-1所示的化合物)(80mg,0.1837mmol)，3-羟基-3-甲基丁酸(28mg,0.237mmol)，HOBt(25mg,0.18502mmol)，EDCI(36mg,0.18779mmol)加入到1mLDMF中，室温下搅拌12小时。反应液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇0～10％)得如式I-26所示的化合物1-[2-[[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]-3-羟基-3-甲基-丁酮(10mg,0.019mmol)。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝10.06(d,1H,J＝11.2Hz),8.70(d,1H,J＝4Hz),8.32(s,1H),8.12–8.15(m,1H),7.70(d,1H,J＝12Hz),7.57–7.63(m,1H),4.81–4.87(m,2H),4.73(s,1H),4.65(s,1H),3.82–3.88(m,2H),2.89–2.92(m,1H),2.79–2.82(m,1H),2.66 2.57–2.59(m,3H),1.64(d,6H,J＝6.8Hz),1.21(s,3H),1.19(s,3H).LC-MS:m/z(M+H)+＝536.2。
实施例27：
Figure PCTCN2016113887-appb-000190
第一步：
N-(5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(110mg,0.25mmol)(如式I-1所示的化合物)，N–叔丁氧羰基-2-甲基丙氨酸(100mg,0.49mmol)，EDCI(60mg,0.31mmol)，HOBt(40mg,0.29mmol)和二异丙基乙酰胺(500mg,3.87mmol)溶解到DMF(4mL)中并在室温下搅拌16小时。反应液浓缩后经硅胶柱层析(DCM/CH3OH 0～10％)，纯化得如式I-27-a所示的化合物叔丁基(1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1氢-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5氢)-基)2-甲基-1-丙羰-2-基)酰胺(70mg)，浅黄色固体。LC-MS m/z:(M+H)+＝621.1。
第二步：
叔丁基(1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1氢-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺 基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5氢)-基)2-甲基-1-丙羰-2-基)酰胺(70mg,0.11mmol)(如式I-27-a所示的化合物)溶解到1,4-二氧六环(4mL)中，加入盐酸的1,2-二氧六环溶液(4M)，室温搅拌16小时，过滤，溶于水，加碳酸氢钠水溶液调PH值到7，用二氯甲烷和甲醇的混合溶液萃取，有机层浓缩得如式I-27-b所示的化合物2-氨基-1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1氢-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5氢)-基)-2-甲基丙基-1-酮(40mg)。LC-MS m/z:(M+H)+＝521.2。
第三步：
2-氨基-1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1氢-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5氢)-基)-2-甲基丙基-1-酮(40mg,0.077mmol)(如式I-27-b所示的化合物)溶解到二氧六环(4mL)中，缓慢滴加甲醛水溶液(10mg,0.33mmol)并室温搅拌1小时,然后加入醋酸硼氢化钠(60mg,0.28mmol)并搅拌16小时。用水淬灭，然后加碳酸氢钠水溶液调PH值到7，二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，经薄层色谱纯化(DCM/CH3OH＝10/1)得粗产物，然后粗产物用二甲基亚砜溶解，过滤，滤渣用甲醇淋洗，干燥得如式I-27所示的化合物2-(甲基氨基)-1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1氢苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1,6-萘啶-6(5氢)-基)-2-甲基丙基-1酮(15mg)，黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ8.44(d,1H,J＝4.0Hz),8.29(d,1H,J＝6.8Hz),8.22(s,1H),7.92-8.01(m,1H),7.81(d,1H,J＝11.6Hz),7.42-7.50(m,1H),5.40-5.44(m,1H),4.73-4.81(m,2H),4.51-4.54(m,1H),3.96-3.98(m,1H),2.96(t,2H,J＝4.4Hz),2.72(s,3H),2.18-2.26(m,6H),1.74(d,6H,J＝7.2Hz),1.28-1.32(m,6H).LC-MS m/z:(M+H)+＝548.9。
实施例28：
Figure PCTCN2016113887-appb-000191
叔丁基2-((5-氟-4-(7-氟-3-环丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-羧酸酯(7g，13.1mmol)溶解到二氧六环(40ml)中，加入盐酸的 二氧六环溶液(2M，30ml)，室温搅拌16小时，浓缩，用二氯甲烷打浆得如式I-28化合物N-(5-氟-4-(7-氟-3-环丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-氨基盐酸盐5.5g。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.0(s,1H),10.0(s,2H),8.87(d,1H,J＝3.2Hz),8.29(s,1H),8.08(d,1H,J＝8.8Hz),7.92-7.95(m,2H),4.29(s,2H),3.55-3.60(m,1H),3.46-3.49(m,2H),3.19(t,2H,J＝6.0Hz),2.82(s,3H),1.31-1.36(m,2H),1.20-1.22(m,2H)。LC-MS m/z:(M+H)+＝434.2。
实施例29：
Figure PCTCN2016113887-appb-000192
N-(5-氟-4-(7-氟-3-环丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(100mg,0.25mmol)(如式I-28所示的化合物)，N,N-二甲基甘氨酸(100mg,0.49mmol)，EDCI(60mg,0.31mmol)，HOBt(40mg,0.29mmol)和二异丙基乙酰胺(500mg,3.87mmol)溶解到DMF(4mL)和二氯甲烷(4mL)的混合溶液中并升温至60℃搅拌16小时。反应液浓缩后经硅胶柱层析(DCM/CH3OH/NH3.CH3OH＝100/10/1)，纯化得如式I-29所示的化合物叔(1-(2-((4-(3-环丙基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-5-基)-5-氟-嘧啶-2-基)氨基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)-2-(二甲氨基)-乙酮(70mg),浅黄色固体。1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.37(s,1H),8.23(d,1H,J＝8.0Hz),8.11(s,1H),7.72(d,1H,J＝11.2Hz),7.44-7.46(m,1H),4.64-4.67(m,2H),3.82-3.85(m,2H),3.25-3.31(m,4H),2.86-2.92(m,2H),2.66(s,3H),2.31(s,6H),1.28-1.35(m,2H),1.08-1.10(m,2H).LC-MS m/z:(M+H)+＝519.2。
实施例30：
Figure PCTCN2016113887-appb-000193
N-(5-氟-4-(7-氟-3-环丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(100mg,0.25mmol)(如式I-28所示的化合物),N,N-吗啉-4-基乙酸(100mg,0.49mmol),EDCI(60mg,0.31mmol),HOBt(40mg,0.29mmol)和二异丙基乙酰胺(500mg,3.87mmol)溶解到DMF(4mL)中并室温搅拌16小时.反应液浓缩后经硅胶柱层析(DCM/CH3OH＝100％到90％)纯化得如式I-30所示的化合物(1-(2-((4-(3-环丙基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-5-基)-5-氟-嘧啶-2-基)氨基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)-2-吗啉-乙酮(20mg),浅黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ8.44-8.46(m,1H),8.30-8.33(m,1H),8.16-8.18(m,1H),8.09(s,1H),7.78-7.82(m,1H),7.50-7.52(m,1H),4.74-4.79(m,2H),3.92-3.95(m,2H),3.75-3.77(m,2H),3.67-3.72(m,1H),3.31-3.35(m,3H),2.94-3.05(m,2H),2.76(s,3H),2.55-2.57(m,4H),1.33-1.38(m,2H),1.13-1.17(m,2H).LC-MS m/z:(M+H)+＝561.2。
实施例31：
Figure PCTCN2016113887-appb-000194
3-羟基环丁基甲酸(26mg,0.22391mmol)，N-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-氨(80mg,0.1837mmol)(如式I-28所示的化合物)，1-羟基苯并三唑(25mg,0.185mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36 mg,0.18779mmol)加入到1mL DMF中，室温搅拌12小时。反应液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇0～10％)得化合物[2-[[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]-(3-羟基环丁基)甲酮(50mg,0.09370mmol)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.05(d,1H,J＝12Hz),8.69(d,1H,J＝3.6Hz),8.32(s,1H),8.13(d,1H,J＝8.4Hz),7.71(d,1H,J＝12.4Hz),7.60(d,1H,J＝16.4Hz),5.07(s,1H),4.84-4.88(m,1H),4.57-4.61(m,2H),3.99(s,1H),3.71-3.81(m,2H),2.83-2.90(m,3H),2.68(s,3H),2.38-2.42(m,2H),1.93-2.03(m,2H),1.64(d,6H,J＝6.8Hz).LC-MS:m/z:(M+H)+＝534.2。
实施例32：
Figure PCTCN2016113887-appb-000195
3-羟基环丁基甲酸(26mg,0.22391mmol)，N-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-氨(80mg,0.1837mmol)(如式I-28所示的化合物)，1-羟基苯并三唑(25mg,0.185mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36mg,0.18779mmol)加入到1mL DMF中，室温搅拌12小时。反应液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇0～10％)得化合物[2-[[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]-(3-羟基环丁基)甲酮(50mg,0.09370mmol)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.05(d,1H,J＝12Hz),8.69(d,1H,J＝3.6Hz),8.32(s,1H),8.13(d,1H,J＝8.4Hz),7.71(d,1H,J＝12.4Hz),7.60(d,1H,J＝16.4Hz),5.07(s,1H),4.84-4.88(m,1H),4.57-4.61(m,2H),3.99(s,1H),3.71-3.81(m,2H),2.83-2.90(m,3H),2.68(s,3H),2.38-2.42(m,2H),1.93-2.03(m,2H),1.64(d,6H,J＝6.8Hz).LC-MS:m/z:(M+H)+＝534.2。
实施例37：
Figure PCTCN2016113887-appb-000196
N-(5-氟-4-(7-氟-3-环丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(100mg,0.23mmol)(如式I-28所示的化合物),2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(50mg,0.30mmol)和二异丙基乙酰胺(200mg,1.55mmol)溶解到DMF(2mL)中升温至90℃并搅拌16小时。反应液冷却并用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩后经硅胶波层色谱板(DCM/CH3OH＝10/1)纯化，然后粗产品用乙酸乙酯打浆得如式I-37所示的化合物(2-(2-((4-(3-环丙基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-5-基)-5-氟-嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)-乙酰胺(5mg),浅黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ8.43(d,1H,J＝3.6Hz),8.23(d,1H,J＝8.4Hz),8.19(s,1H),8.06(s,1H),7.80(d,1H,J＝12.0Hz),7.40(d,1H,J＝8.0Hz),3.75(s,2H),3.43(s,2H),3.32-3.33(m,1H),3.15(s,3H),2.96-3.01(m,6H),2.76(s,3H),1.33-1.38(m,2H),1.13-1.17(m,2H).LC-MS m/z:(M+H)+＝519.2。
实施例52：
Figure PCTCN2016113887-appb-000197
N-(5-氟-4-(7-氟-3-环丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(1g,2.3mmol)(如式I-28所示的化合物),2-(二甲氨基)乙醛(600mg,6.9mmol)溶解到二氯甲烷中，缓慢加入醋酸硼氢化钠(1.5g，7.1mmol)，加热回流并搅拌16小时。反应液浓缩后经硅胶柱层析(DCM/CH3OH/NH3.CH3OH＝100/10/2)纯化得如式I-52所示 的化合物N-(4-(3-环丙基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-5-基)-5-氟-嘧啶-2-基)6-(2-二甲氨基乙基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-胺(1.1g),浅黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ8.43(d,1H,J＝3.6Hz),8.26(d,1H,J＝8.8Hz),8.19(s,1H),7.80(d,1H,J＝11.6Hz),7.42(d,1H,J＝8.4Hz),3.72(s,2H),3.31-3.34(m,1H),3.10(t,2H,J＝6.4Hz),2.92-2.98(m,6H),2.76(s,3H),2.74(s,6H),1.33-1.38(m,2H),1.13-1.17(m,2H).LC-MS m/z:(M+H)+＝505.2。
实施例61：
Figure PCTCN2016113887-appb-000198
N-(5-氟-4-(7-氟-3-环丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(100mg,0.23mmol)(如式I-28所示的化合物),二(三氯甲基)碳酸酯(40mg,0.13mmol)和DIPEA(120mg，0.93mmol)溶解到二氯甲烷中，室温搅拌1小时，然后加入N,N,N’-三甲基乙二胺(50mg，0.49mmol)，室温搅拌16小时。反应液浓缩后用二氯甲烷和水稀释，分液，水层浓缩，经柱层析(C18，H2O/CH3OH＝100％to 90％)纯化，然后经薄层色谱纯化(DCM/CH3OH＝10/1)得如式I-61所示的化合物2-((4-(3-环丙基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-5-基)-5-氟-嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-甲酰胺(10mg),浅黄色固体。1H-NMR(400M Hz，CD3OD)δ8.45(d,1H,J＝4.4Hz),7.93(d,1H,J＝8.0Hz),7.79(s,1H),7.43(d,1H,J＝12.0Hz),7.27(d,1H,J＝8.0Hz),4.28(s,2H),3.52-3.55(m,4H),3.24-3.27(m,1H),3.04-3.07(m,5H),2.80-8.83(m,2H),2.72(s,6H),2.58(s,3H),1.22-1.24(m,2H),0.95-0.98(m,2H).LC-MS m/z:(M+H)+＝562.3。
实施例62：
Figure PCTCN2016113887-appb-000199
第一步：
N-(5-氟-4-(7-氟-3-环丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(110mg,0.23mmol)(如式I-28所示的化合物),BOC-N-甲基-D-丙氨酸(60mg,0.29mmol),EDCI(60mg,0.31mmol),HOBt(50mg,0.37mmol)和二异丙基乙酰胺(100mg,0.77mmol)溶解到DMF(4mL)中并在室温下搅拌16小时.反应液浓缩后经硅胶柱层析(DCM/CH3OH 0～10％)，纯化得如式I-62-a所示的化合物N-((1R)-(2-(2-((5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)-1-甲基-2-氧代-乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(130mg),浅黄色固体。LC-MS m/z:(M+H)+＝607.2。
第二步：
N-((1R)-(2-(2-((5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)-1-甲基-2-氧代-乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.19mmol)(如式I-62-a所示的化合物)溶解到1,4-二氧六环(4mL)中,加入盐酸的1,2-二氧六环溶液(4M),室温搅拌16小时，过滤，溶于水，加碳酸氢钠水溶液调PH值到7，用二氯甲烷和甲醇的混合溶液萃取，有机溶剂浓缩得如式I-62-b所示的化合物(2R)-1-(2-((5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6-基)-2-(甲基氨基)丙基-1-酮(110mg)。LC-MS m/z:(M+H)+＝507.2。
第三步：
(2R)-1-(2-((5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6-基)-2-(甲基氨基)丙基-1-酮(110mg,0.21mmol)(如式I-62-b所示的化合物)溶解到甲醇(4mL)中，缓慢滴加甲醛水溶液(10mg,0.33mmol)并室温搅拌1小时,然后加入氰基硼氢化钠(50mg,0.44mmol)并搅拌16小时.浓缩经柱层析纯化(DCM/CH3OH/NH3.CH3OH＝10/1/0.2)得粗产物，然后粗产物经制备液相纯化得如式I-62所示的化合物(2R)-2-(甲氨基)-1-(2-((5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)丙基-1酮(30mg)，黄色固体。1H-NMR(400M Hz，CD3OD)δ8.55(d,1H,J＝3.6Hz),8.33(d,1H,J＝1.2Hz),8.28(t,1H,J＝7.2Hz),7.80(d,1H,J＝12.0Hz),7.61-7.64(m,1H),4.88-4.96(m,2H),4.66-4.75(m,1H),4.45-4.49(m,1H),3.85-4.11(m,2H),3.03-3.11(m,1H),2.95-2.98(m,1H),2.84(d,6H,J＝3.6Hz),2.71(s,3H),1.74(d,6H，J＝6.8Hz),1.50-1.56(m,3H).LC-MS m/z:(M+H)+＝535.2。
实施例72：
Figure PCTCN2016113887-appb-000200
第一步：
将N-(5-氟-4-(7-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(200mg，0.46mmol)(如式I-1所示的化合物)溶于5mL甲醇中，加入1-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮(170mg，0.92mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(146mg，0.92mmol)，于室温下搅拌16小时。减压蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取，减压蒸干溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化得,如式I-72-a所示的化合物黄色固体170mg，收率61％。LC-MS:604.9[M+H]+.
第二步：
将3-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(如式I-72-a所示的化合物)(170mg，0.28mmol)溶于5mL二氧六环中，滴加4N HCl的二氧六环溶液(1mL)，于室温下搅拌4小时。减压蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取，减压蒸干溶剂得到得如式I-72-b所示的化合物黄色固体138mg，收率97％。LC-MS:504.9[M+H]+.
第三步：
将N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(吡咯烷-3-基)-5,6，7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(如式I-72-b所示的化合物)(138mg，0.27mmol)溶于5mL二氧六环中，加入氢氧化钠(55mg，1.37mmol)和溴丙炔(32mg，0.27mmol)，于室温下搅拌2小时。减压蒸干溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化得如式I-72所示的化合物，黄色固体55mg，收率38％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝3.8Hz,1H),8.23(dd,J＝9.2,4.8Hz,2H),7.99(s,1H),7.80(d,J＝12.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),4.75(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),3.69(s,2H),3.49(d,J＝2.2Hz,2H),3.27–3.05(m,2H),3.00(d,J＝7.9Hz,2H),2.97–2.75(m,4H),2.74–2.68(m,3H),2.28(t,J＝2.3Hz,1H),2.20(dd,J＝13.0,6.3Hz,1H),1.92(dd,J＝12.9,6.4Hz,2H),1.73(d,J＝7.0Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝542.9.
实施例73：
Figure PCTCN2016113887-appb-000201
第一步：
N-(5-氟-4-(7-氟-3-环丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(100mg,0.23mmol)(如式I-28所示的化合物),2(R)-2-氯甲基环氧乙烷(30mg,0.32mmol)和DIPEA(100mg，0.77mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中，加热至80℃并搅拌16小时。反应液浓缩后经硅胶柱层析(DCM/CH3OH＝10/1)纯化得如式I-73-a所示的化合物(S)-N-(4-(1-环丙基-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-(环氧-2-基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(30mg),浅黄色固体。LC-MS m/z:(M+H)+＝490.2。
第二步：
(S)-N-(4-(1-环丙基-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-(环氧-2-基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(30mg，0.06mmol)(如式I-73-a所示的化合物),二甲胺(10mg,0.22mmol)溶解到乙醇(5ml)中，加热至60℃并搅拌4小时。反应液浓缩后经硅胶柱层析(DCM/CH3OH＝10/1)纯化得如式I-73所示的化合物(S)-1-(2-((4-(1-环丙基-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-3-(二甲基氨基)丙基-2-醇(10mg),浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝3.7Hz,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),8.13(s,1H),7.77-7.70(m,1H),7.40(d,J＝8.6Hz, 1H),4.35(m,1H),3.77(s,2H),3.23(d,J＝15.2Hz,2H),3.06-2.91(m,5H),2.87(s,6H),2.72-2.62(m,5H),1.34-1.29(m,2H),1.10(t,J＝8.0Hz,2H).LC-MS m/z:(M+H)+＝534.9。
实施例77：
Figure PCTCN2016113887-appb-000202
第一步：
N-(5-氟-4-(7-氟-3环丙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(100mg,0.23mmol)(如式I-28所示的化合物),N-Boc-D-丙氨醛(100mg,0.58mmol)溶解到二氯甲烷中，缓慢加入醋酸硼氢化钠(200mg，0.94mmol)，加热回流并搅拌16小时。反应液浓缩后经硅胶柱层析(DCM/CH3OH/NH3.CH3OH＝100/10/2)纯化得如式I-77-a所示的化合物N-(4-(3-叔丁基-N-((1R)-2-(2-((4-(3-环丙基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-5-基)-5-氟-嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)-1-甲基-乙基)碳酸酯(60mg),浅黄色固体。LC-MS m/z:(M+H)+＝591.2。
第二步
叔丁基-N-((1R)-2-(2-((4-(3-环丙基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-5-基)-5-氟-嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)-1-甲基-乙基)碳酸酯(60mg,0.2mmol)(如式I-77-a所示的化合物)溶解到二氯甲烷(4mL)中，加入盐酸的1,2-二氧六环溶液(4M，1ml)，室温搅拌4小时，浓缩后溶于二氯甲烷中，室温搅拌30mins，过滤然后干燥得如式I-77所示化合物6-((2R)-氨基丙基)-N-(4-(3-环丙基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-5-基)-5-氟-嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-氨基盐酸盐(60mg)，淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(d,J＝3.3Hz,1H),8.58(s,1H),8.27(d,J＝11.2Hz,1H),8.22(d,J＝9.1Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),4.75-4.44(m,2H),4.08(M,1H),3.95-3.82(m,1H),3.80-3.73(m,2H),3.67-3.48(m,4H),3.04(s,3H),1.54(M,5H),1.42–1.34(m,2H). LC-MS:m/z:(M+H)+＝490.9。
实施例80：
Figure PCTCN2016113887-appb-000203
6-((2R)-氨基丙基)-N-(4-(3-环丙基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-5-基)-5-氟-嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-氨(50mg,0.21mmol)(如式I-77所示的化合物)溶解到甲醇(6mL)中，缓慢滴加甲醛水溶液(20mg,0.67mmol),然后加入醋酸硼氢化钠(50mg,0.24mmol)，升温至60℃并搅拌16小时.浓缩经柱层析纯化(DCM/CH3OH/NH3.CH3OH＝10/1/0.2)得粗产物，然后粗产物经制备液相纯化得如式I-80所示的化合物N-(4-(3-环丙基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-5-基)-5-氟-嘧啶-2-基)-6-((2R)-2-(二甲基氨基丙基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-氨(25mg)，淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(d,J＝3.9Hz,1H),8.26(s,1H),8.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(d,J＝12.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),3.87(d,J＝14.7Hz,1H),3.78-3.65(m,2H),3.46(m,1H),3.14-3.04(m,1H),3.02-2.88(m,4H),2.80(s,6H),2.75(s,3H),2.68(m,1H),1.36(d,J＝7.0Hz,2H),1.31(d,J＝6.6Hz,3H),1.21-1.14(m,2H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝519.0。
实施例95：
Figure PCTCN2016113887-appb-000204
第一步：
将碳酸钾(75mg,0.55mmol)和N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(120mg，0.275mmol)加入到15ml N，N-二甲基甲酰胺中,然后加入溴乙酸乙酯(75mg，0.45mmol)，所形成的混合物在室温下搅 拌过夜。将反应液减压蒸干，然后经硅胶柱层析纯化得如式I-95-a所示化合物2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸乙酯(100mg)，浅黄色固体。LC-MS:m/z:(M+H)+＝522
第二步：
将2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸乙酯溶解在15ml干燥的二氯甲烷中,在-78度下加入2ml的DIBAL-H(1mol/L在甲苯中的溶液),在这个温度下搅拌3h。然后用甲醇淬灭,再加入2ml饱和氯化铵，室温搅拌10分钟，有机层用硫酸钠干燥，然后浓缩得如式I-95-b所示化合物2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙醛，粗产物未经纯化直接用于下一步。LC-MS:m/z:(M+H)+＝478
第三步：
将2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙醛(80mg,0.167mmol),乙酸钠(100mg,0.73mmol)和盐酸羟胺(70mg，1mmol)加入到15ml乙醇中加热到80度搅拌2h。将反应液减压蒸干，然后经硅胶柱层析纯化得如式I-95所示化合物2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙醛肟(28mg)，浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(d,J＝3.8Hz,1H),8.28(d,J＝0.9Hz,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(d,J＝11.9Hz,1H),7.55–7.42(m,1.44H),6.90(t,J＝4.5Hz,0.3H),4.89–4.83(m,1H),3.71(d,J＝10.8Hz,2H),3.58(d,J＝4.5Hz,1H),3.36(d,J＝6.1Hz,2H),3.06–2.89(m,4H),2.69(s,3H),1.74(t,J＝6.5Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝493
实施例97：
Figure PCTCN2016113887-appb-000205
第一步：
将叔丁基-N-[N-叔丁氧羰基-N'-(三氟甲基磺酰基)甲脒基]氨基甲酸(80mg,0.21mmol),6-(2-氨基乙基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5，6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-胺盐酸盐(100mg,0.21mol)和三乙胺(0.5ml)加入到15ml N，N-二甲基甲酰胺中,室温搅拌过夜。将反应液减压蒸干，然后经硅胶柱层析纯化得如式I-97-a所示化合物叔丁基-N-[N-叔丁氧羰基-N'-[2-[2-[[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基]乙基]甲脒基]氨基甲酸(130mg)，浅黄色固体。LC-MS:m/z:(M+H)+＝721
第二步：
将叔丁基-N-[N-叔丁氧羰基-N'-[2-[2-[[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基]乙基]甲脒基]氨基甲酸(120mg,0.166mmol)加入到5ml的二氯甲烷中,在冰浴下加入5ml三氟醋酸。室温搅拌3h。减压蒸干溶剂，然后经制备高效液相分离纯化，得如式I-97所示化合物2-(2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙基)胍(50mg)，浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(d,J＝3.9Hz,1H),8.32(d,J＝1.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(d,J＝12.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),4.93(d,J＝6.9Hz,1H),3.73(s,2H),3.48–3.41(m,2H),2.97(s,4H),2.84(t,J＝5.7Hz,2H),2.71(s,3H),1.73(d,J＝6.9Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝521
实施例107：
Figure PCTCN2016113887-appb-000206
将三乙胺(0.5ml)和N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(2-(甲基氨基)乙基基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-胺盐酸盐(100mg，0.203mmol)加入到15ml干燥的二氯甲烷中,然后加入二甲基氯化膦30mg,0.2667mmol)，所形成的混合物在室温下搅拌3h。将反应液减压蒸干，经硅胶柱层析 (DCM/CH3OH/NH3.CH3OH＝10/1/0.2)纯化得如式I-107所示的化合物N-(2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙基)-N，P，P-二甲基膦酰胺(40mg)，浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝3.8Hz,1H),8.22(dd,J＝17.5,9.9Hz,3H),7.78(d,J＝11.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),4.83-4.67(m,1H),3.77(s,2H),3.29(dd,J＝15.9,7.0Hz,2H),3.00(s,4H),2.83-2.77(m,2H),2.72(d,J＝11.8Hz,6H),1.74(t,J＝9.7Hz,6H),1.50(d,J＝13.2Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝569。
实施例110：
Figure PCTCN2016113887-appb-000207
将N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(2-(甲基氨基)乙基基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-胺盐酸盐(100mg,0.2mmol),二异丙基乙胺(0.5ml)和硫羰基二眯唑(74mg，0.41mmol)加入到15ml N，N-二甲基甲酰胺中,在50度搅拌3h。将反应混合物冷却到室温,10ml氨水加入到上述反应物,室温搅拌过夜.将反应液减压蒸干，然后经硅胶柱层析纯化得如式I-110所示化合物1-(2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙基)-1-甲基硫脲(24mg)，浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.68(d,J＝3.9Hz,1H),8.32(s,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(d,J＝12.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.25(s,1H),4.85(dt,J＝13.9,7.0Hz,1H),3.64(s,2H),3.11(d,J＝19.9Hz,2H),2.86(d,J＝11.9Hz,4H),2.72(t,J＝6.5Hz,2H),2.65(s,3H),1.64(d,J＝6.9Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝552
实施例132：
Figure PCTCN2016113887-appb-000208
将6-(2-氨基乙基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5，6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-胺盐酸盐(120mg,0.25mol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(73mg，0.5mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，然后加入二异丙基乙胺(350mg,2.7mmol)，所形成的混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸干溶剂，然后经制备高效液相分离纯化得到如式I-132所示化合物1-(2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙基)胍(28mg),浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(d,J＝4.0Hz,1H),8.38(s,2H),8.29(d,J＝1.1Hz,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(d,J＝12.7Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),4.93(d,J＝7.0Hz,0H),3.69(s,0H),3.45(t,J＝5.6Hz,2H),2.93(s,4H),2.82(t,J＝5.6Hz,2H),2.69(s,3H),1.72(d,J＝6.9Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝521.
实施例133：
Figure PCTCN2016113887-appb-000209
第一步：
将N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(2-(甲基氨基)乙基基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-胺盐酸盐(90mg,0.15mmol),叔丁基(2-氧代乙基)氨基甲酸(50mg,0.31mmol)和三乙胺(1ml)加入到25ml的二氯甲烷中,然后加入醋酸硼氢化钠(65mg,0.3mmol).所形成的反应混合物在室温下搅拌过夜.将反应液减压蒸干，残留物用硅胶柱层析纯化得如式I-133-a所示化合物(2-((2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基) 乙基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(80mg)，浅黄色固体。LC-MS:m/z:(M+H)+＝636.
第二步：
将2-((2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(90mg,0.14mmol)溶解在甲醇(3ml)中，加入4ml 4mol/L盐酸1,4-二氧六环，所形成的溶液在室温反应2h。上述反应混合物减压蒸干得如式I-133-b所示化合物N1-(2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙基)-N1二甲基乙烷-1,2-二胺盐酸盐(80mg)，白色固体。LC-MS:m/z:(M+H)+＝536
第三步：
将N1-(2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙基)-N1二甲基乙烷-1,2-二胺盐酸盐(80mg,0.15mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(45mg，0.3mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，然后加入二异丙基乙胺(350mg,2.7mmol)，所形成的混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸干溶剂，然后经过制备高效液相分离纯化，得如式I-133所示化合物1-(2-((2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙基)(甲基)氨基)乙基)胍(29mg)，浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(d,J＝3.9Hz,1H),8.40(s,1H),8.31(d,J＝1.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(d,J＝12.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),4.93(d,J＝6.9Hz,1H),3.97(s,2H),3.37(t,J＝5.7Hz,2H),3.21(t,J＝6.0Hz,2H),3.07(t,J＝5.7Hz,2H),3.02(t,J＝6.2Hz,2H),2.86(t,J＝6.1Hz,2H),2.77(t,J＝5.7Hz,2H),2.71(s,3H),2.42(s,3H),1.73(d,J＝6.9Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝578
实施例135：
Figure PCTCN2016113887-appb-000210
将N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(2-(甲基氨基)乙基基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-胺盐酸盐(100mg,0.2mmol),二异丙基乙胺(0.5ml)和硫羰基二眯唑(74mg,0.41mmol)加入到15ml N，N-二甲基甲酰胺中,在50摄氏度搅拌3h.将反应混合物冷却到室温,30ml甲醇加入到上述反应物,室温搅拌过夜.将反应液减压蒸干，经硅胶柱层析纯化得如式I-135所示化合物N-(2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙基)-N-甲基-1H-咪唑-1-硫代甲酰胺(21mg)，浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.71(d,J＝3.9Hz,1H),8.31(s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.70(d,J＝12.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.23(s,1H),7.00(s,1H),5.37(s,2H),4.90–4.76(m,1H),3.89–3.75(m,2H),3.55(d,J＝3.7Hz,4H),3.05–2.95(m,5H),2.65(s,3H),1.60(d,J＝6.9Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝603
实施例137：
Figure PCTCN2016113887-appb-000211
第一步：
将二异丙基乙胺(0.5ml)和N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(132mg，0.3mmol)加入到15ml N，N-二甲基甲酰胺中,然后加入溴乙腈(72mg，0.6mmol)，所形成的混合物在室温下搅拌2h。将反应液减压蒸干，然后经硅胶柱层析纯化得如式I-137-a所示化合物2-(2-((5-氟-4-(4- 氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙腈(120mg)，浅黄色固体。LC-MS:m/z:(M+H)+＝475
第二步：
将2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙腈(120mg,0.253mmol)加入到20ml乙醇和20ml四氢呋喃组成的混合溶剂,然后加入0.5ml的50％的羟胺水溶液,在80度搅拌过夜。将反应液减压蒸干，然后经硅胶柱层析纯化得如式I-137所示化合物2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-N'-羟基乙脒(85mg)，浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(d,J＝3.9Hz,1H),8.27(d,J＝0.9Hz,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝11.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),4.87(d,J＝7.0Hz,1H),3.64(s,2H),3.20(s,2H),2.96(d,J＝5.2Hz,2H),2.88(t,J＝5.6Hz,2H),2.69(s,3H),1.73(d,J＝6.9Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝508
实施例：153
Figure PCTCN2016113887-appb-000212
在室温及氩气保护下，在干燥的烧瓶中依次加入N-[4-(3-叔丁基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-5-基)-5-氟-嘧啶-2-yl]-6-(2-氯乙基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-胺(50mg,0.09766mmol)(如式3-c所示化合物)，无水乙腈(1mL)和吗啉(85mg,0.9766mmol)。将反应混合物加热到80℃并搅拌12小时。LCMS显示反应完毕。反应混合物冷却到室温并用旋转蒸发仪浓缩。得到的残留物用制备TLC(硅胶,二氯甲烷/甲醇＝10:1,v/v)纯化得到如I-153所示的黄色固体化合物N-[4-(3-叔丁基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-5-基)-5-氟-嘧啶-2-基]-6-(2-二乙基氨基乙基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-胺(12.8mg,0.0227mmol),淡黄色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.41(d,J＝3.8Hz,1H),8.38(d,J＝1.2Hz,1H),8.32(br.s,1H),8.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(d,J＝11.3Hz,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),3.84–3.68(m,6H),3.02–2.93(m,4H),2.87(s,3H),2.85–2.79(m,2H),2.75–2.69(m,2H),2.66–2.59(m,4H),1.90(s,9H)。LC-MS m/z:(M+H)+＝563.40。
实施例：155
Figure PCTCN2016113887-appb-000213
第一步：
将乙烯基溴化镁(25ml,0.7mmol/L)在-78度的条件下多于半小时的时间加入到甲基膦酰二氯(1g,7.52mmol)在四氢呋喃的溶液中。所形成的混合溶液在此温度下搅拌3.5小时。然后升温至0度，继续搅拌1小时。用20ml饱和的氯化铵溶液淬灭该反应。所得混合物通过一段硅胶柱过滤，并用10％7M氨甲醇在二氯甲烷中的溶液进行洗脱。所得滤液浓缩得粗品，无色粘稠状液体。0.1g，收率10％。直接用于下一步。LC-MS m/z:(M+H)+＝117
第二步：
将甲基二乙烯基氧化膦(20mg，0.17mmol)和6-(2-氨基乙基)-N-(4-(1-(叔丁基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(50mg，0.1mmol)加入到四氢呋喃(6ml)和水(2ml)的混合溶剂中，然后加入0.5ml三乙胺，加热回流过夜。上述反应混合物减压蒸干，过柱(甲醇：二氯甲烷＝0－20％),所得粗产物通过制备高效液相分离纯化，得到1-(2-(2-((4-(1-(叔丁基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6(5H)-基)乙基)-4-甲基-1,4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物(8mg)黄色固体，收率12％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝8.2Hz,2H),8.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(d,J＝10.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),3.74(s,2H),2.98(s,6H),2.83(m,9H),1.95(t,13H),1.57(d,J＝12.9Hz,3H).LC-MS m/z:(M+H)+＝609
实施例：187
Figure PCTCN2016113887-appb-000214
第一步：
将N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(400mg,0.918mmol)和二异丙基乙胺(1ml)加入到10ml N，N-二甲基甲酰 胺和20ml乙腈组成的混合溶剂中，然后加入2-氯乙基甲基硫醚(0.6ml)，70度搅拌过夜。再加入2-氯乙基甲基硫醚(0.6ml)，70度搅拌过夜。将上述混合物减压浓缩，经硅胶柱层析纯化得如式所示化合物N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(2-(甲硫基)乙基基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-胺(210mg)，黄色固体。LC-MS:m/z:(M+H)+＝510
第二步：
将N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(2-(甲硫基)乙基基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-胺(100mg,0.1962mmol)加入到10ml二氯甲烷中，然后加入间氯过氧苯甲酸(42mg,0.188mmol)，室温搅拌过夜。将上述混合物减压浓缩，经硅胶柱层析纯化得如式I-187-b所示化合物N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(2-(甲基磺酰基)乙基基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-胺(80mg)浅黄色固体。LC-MS:m/z:(M+H)+＝526
第三步：
将N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(2-(甲基磺酰基)乙基基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-胺(90mg，0.17mmol)和2-[(氨基氧基)磺酰]-1,3,5-三甲基苯(60mg，0.28mmol)加入到10ml二氯甲烷和10ml乙腈组成的混合物溶剂中，室温搅拌过夜。减压蒸干溶剂，所得粗产物通过制备高效液相分离纯化，得如式I-187所示化合物N-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-基]-6-[2-(甲基磺酰亚胺)乙基]-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-胺；2,4,6-三甲基苯磺酸盐(30mg)，浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(d,J＝3.8Hz,1H),8.40–8.29(m,2H),7.79(d,J＝11.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(s,2H),4.92(d,J＝6.9Hz,2H),4.78(s,1H),4.07(s,4H),3.76–3.61(m,1H),3.52–3.39(m,2H),3.28(dd,J＝14.5,9.5Hz,1H),2.82(d,J＝3.3Hz,3H),2.71(s,3H),2.63(s,6H),2.24(s,3H),1.73(d,J＝6.9Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝541
实施例：197
Figure PCTCN2016113887-appb-000215
将(2-((2-(2-((4-(1-(叔丁基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2(5H)-基)乙基)(甲基)氨基)乙基)膦酸二乙酯(100mg,0.15mmol)加入到10ml二氯甲烷中，然后加入三甲基碘硅烷(0.2mL)，所形成的混合物室温搅拌过夜。上述反应混合物减压蒸干，所得粗产物通过制备高效液相分离纯化，得到(2-((2-(2-((4-(1-(叔丁基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙基)(甲基)氨基)乙基)膦酸(50mg)浅黄色固体，收率54％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.47(d,J＝3.8Hz,1H),8.41(d,J＝1.1Hz,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.75(d,J＝11.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),3.87(s,2H),3.24(m,4H),3.13–3.00(m,6H),2.85(s,3H),2.80(s,3H),2.04–1.82(m,12H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝615
实施例：204
Figure PCTCN2016113887-appb-000216
将N-(4-(3-环丙基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-5-基)-5-氟-嘧啶-2-基)6-(2-二甲氨基乙基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-胺(100mg，0.198mmol)溶解到双氧水(5ml)中，室温搅拌约1小时，加入亚硫酸钠水溶液淬灭反应，减压蒸馏除水，固体用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂溶解，过滤，滤液经高效液相制备得如图I-205所示化合物2-(2-((4-(3-环丙基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-5-基)5-氟-嘧啶-2-基)氨基)6-氧代-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)N,N-二甲基-乙氨基氧(30mg)，淡黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.61-8.47(br,2H),8.02(s,1H),7.52-7.30(br,2H),4.60-4.40(br,4H),4.14-3.85(m,2H),3.56-3.70(br,4H),3.48-3.35(m,2H),3.02-2.85(m,1H),2.55(s,3H),1.30-1.15(m,2H),1.05-0.84(m,2H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝537
实施例：205
Figure PCTCN2016113887-appb-000217
将膦酸二乙酯(50mg,0.36mmol),三乙胺(0.5ml)和N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(2-(甲基氨基)乙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(120mg,0.24mmol)加入到有10ml乙腈,10ml四氯化碳和5ml二氯甲烷组成的混合溶剂中,室温搅拌过夜.上述反应混合物过滤，滤液减压蒸干，所得粗产物通过制备高效液相分离纯化，得到(2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1,6-二氮杂萘-6(5H)-基)乙基)(甲基)氨基磷酸酯(90mg),浅黄色固体，收率58％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝3.8Hz,1H),8.28(d,J＝8.5Hz,1H),8.23(d,J＝1.1Hz,1H),7.80(d,J＝11.7Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),4.76(dd,J＝13.9,6.9Hz,1H),4.10–3.99(m,4H),3.94(dt,J＝14.2,6.8Hz,2H),3.83(s,2H),3.38(m,2H),3.05(s,3H),2.86(t,J＝6.9Hz,2H),2.76–2.69(m,5H),1.74(d,J＝7.1Hz,6H),1.37–1.27(t,6H).
LC-MS m/z:(M+H)+＝607。
表1，实施例列表
Figure PCTCN2016113887-appb-000218
Figure PCTCN2016113887-appb-000219
Figure PCTCN2016113887-appb-000220
Figure PCTCN2016113887-appb-000221
Figure PCTCN2016113887-appb-000222
Figure PCTCN2016113887-appb-000223
Figure PCTCN2016113887-appb-000224
Figure PCTCN2016113887-appb-000225
Figure PCTCN2016113887-appb-000226
Figure PCTCN2016113887-appb-000227
Figure PCTCN2016113887-appb-000228
Figure PCTCN2016113887-appb-000229
Figure PCTCN2016113887-appb-000230
Figure PCTCN2016113887-appb-000231
Figure PCTCN2016113887-appb-000232
Figure PCTCN2016113887-appb-000233
Figure PCTCN2016113887-appb-000234
Figure PCTCN2016113887-appb-000235
Figure PCTCN2016113887-appb-000236
Figure PCTCN2016113887-appb-000237
Figure PCTCN2016113887-appb-000238
效果实施例1
测试方法：
CDK激酶抑制活性实验采用
Figure PCTCN2016113887-appb-000239
Ultra技术，在ATP浓度为Km情况下，分别在CDK4/CycD3，CDK6/CycD3和CDK2/CycA2激酶上对受试化合物进行筛选。测试过程中，受试化合物初始浓度均选择为3333nM，各受试化合物均选择10个梯度稀释浓度，梯度稀释倍数为3倍，每浓度2个复孔进行检测。
CDK4/CycD3，CDK6/CycD3和CDK2/CycA2，购自Carna Biosciences,Inc.；二甲基亚砜，ATP、DTT溶液购自Sigma-Aldrich；EDTA溶液，购自GIBCO；
Figure PCTCN2016113887-appb-000240
Detection  Buffer,10×和
Figure PCTCN2016113887-appb-000241
Europium-anti-phospho-eIF4E-binding protein 1(Thr37/46)和
Figure PCTCN2016113887-appb-000242
Ultra ULightTM-eIF4E-bindingprotein 1(Thr37/46)Peptide，购自Perkinelmer。
测试步骤：
1、取10mM的受试化合物储存液，在96孔化合物板中，用DMSO将为初始浓度100×的化合物，之后再以此浓度化合物为第一个浓度，采用DMSO进行3倍梯度稀释，共稀释10个浓度；之后分别取1μl的梯度稀释液加入19μl的1×反应缓冲液中，配制成5×化合物备用；从96孔板中转移2μl的5×化合物进入384孔板中；无化合物对照孔中加入2μl的如下液体：1μl的DMSO加入19ul的1×反应缓冲液；Min对照孔中加入2μl的250mM的EDTA。
2、采用1×反应缓冲液将激酶、底物、ATP分别配制成2.5×的酶/底物混合液和2.5×的ATP溶液。实验中，CDK4/CycD3激酶的终浓度为：0.76ng/μl，ATP终浓度为：80μM；CDK6/CycD3激酶的终浓度为：0.5ng/μl，ATP终浓度为：50μM；CDK2/CycA2激酶的终浓度为：0.86ng/μl，ATP终浓度为：15μm；CDK2/CycE1激酶的终浓度为:1.016ng/μl，ATP终浓度为:20μM；向384孔板中加入2.5×的酶/底物混合液，室温孵育5分钟；再加入2.5×ATP溶液，室温反应30分钟。
3、用
Figure PCTCN2016113887-appb-000243
Detection Buffer,1×配制2×的
Figure PCTCN2016113887-appb-000244
Ultra Europium-anti-phospho-eIF4E-binding protein 1(Thr37/46)备用。酶反应进行30分钟后，向384孔板中加入10mM的EDTA，室温反应5分钟。再加入
Figure PCTCN2016113887-appb-000245
Ultra Europium-anti-phospho-eIF4E-binding protein 1(Thr37/46)，室温反应1小时。
4、将384孔板放于HERAEUS Multifuge X1R离心机中2000rpm离心2分钟；于EnVisionTM上进行数据测定，选用337nM波长的激光作为激发光，测定RFU665nM以及RFU615nM，并以RFU665nM/RFU615nM×10000作为最终数据进行分析。
5、采用Graphpad Prism 5.0对数据进行Log(inhibitor)vs.response-Variable slope(four parameters)曲线拟合，计算相应的IC50(half maximal inhibitory concentration)。
测试结果见表3。
表2-对照例A～F以及LY2835219结构
Figure PCTCN2016113887-appb-000246
Figure PCTCN2016113887-appb-000247
表3激酶水平的活性测试结果
Figure PCTCN2016113887-appb-000248
Figure PCTCN2016113887-appb-000249
Figure PCTCN2016113887-appb-000250
Figure PCTCN2016113887-appb-000251
Figure PCTCN2016113887-appb-000252
Figure PCTCN2016113887-appb-000253
Figure PCTCN2016113887-appb-000254
Figure PCTCN2016113887-appb-000255
效果实施例2
MCF-7,T-47D，ZR-75-1，COLO 205和A549细胞增殖抑制实验采用CellTiter-
Figure PCTCN2016113887-appb-000256
Luminescent Cell Viability Assay方法测定。实验在人乳腺癌MCF-7,T-47D和ZR-75-1细胞上，人结肠癌COLO 205细胞上，在人非小细胞癌A549细胞上，通过CellTiter的方法检测化合物对五株细胞的增殖抑制作用，检测过程中，受试化合物初始浓度选择为10μM，各实施例化合物均选择10个梯度稀释浓度，梯度稀释倍数为3倍，每浓度2个复孔进行检测。
Mcf-7细胞，购自ATCC,货号HTB-22；
T-47D购自ATCC,货号HTB-133；
ZR-75-1购自上海细胞库,货号TCHu126；
COLO 205人结肠癌细胞，购自中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库/中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心，目录号TCHul02；
A549人非小细胞癌细胞，购自ATCC，目录号:CCL-185TM；
CellTiter-
Figure PCTCN2016113887-appb-000257
发光法细胞活力检测试剂盒，购自Promega，货号：G7573；
RPMI-1640购自Life technologies,货号A1049101；
F-12K Nutrient Mixture购自Life technologies,货号21127-002；
FBS购自Life technologies,货号10099-141；
抗生素购自Life technologies,货号10378-016；
PBS购自Life technologies,货号10010-023；
二甲基亚砜，购自Sigma-Aldrich，货号：D8418；
384孔细胞培养板，Corning，货号：3570。
测试步骤：
1.分别取正常培养人乳腺癌细胞，正常培养的第12代COLO 205人结肠癌细胞，正常培养的第7代A549细胞，按一定细胞密度种板于384孔板；MCF-7和T-47D细胞种板密度为500cells/well，ZR-75-1，COLO 205细胞和A549细胞种板密度为250cells/well，细胞培养板放置于37摄氏度，5％CO2的条件下培养24小时。
2.人乳腺癌细胞种板1天后，一块板用来测本底Celltiter值，记为Control D1。其余板加药：设置细胞对照组。受试化合物起始浓度为10μM，依次10个梯度稀释浓度，梯度稀释倍数为3倍，每浓度2个复孔进行检测。
2’.COLO 205细胞和A549细胞种板24小时后，将配置好的浓度梯度药物分别加入相应的细胞孔中。对照组Conctrol为不含药物、含有0.2％DMSO的相应培养基溶液。取未经药物处理的细胞孔测本底值，记为Blank。细胞培养板放置于37摄氏度，COLO 205细胞在5％的CO2的条件下培养6天，A549细胞在5％的CO2的条件下培养4天。
3.人乳腺癌细胞：受试化合物处理6天后每孔加入50μl CellTiter检测液，振荡2min充分混匀，离心，静置平衡10分钟后检测，记录荧光信号，药物组记为Drug D7，细胞对照组记为Control D7。
3’.COLO 205细胞和A549细胞：将微孔板从培养箱中取出，室温平衡30分钟。于每孔中加入50μl室温平衡后的
Figure PCTCN2016113887-appb-000258
Luminescent Cell Viability Assay反应液，700rpm室温震荡2分钟，之后将微孔板放置于HERAEUS Multifuge X1R离心机中2000rpm离心1分钟；室温平衡10分钟后，于EnVisionTM上测定荧光信号值。
4.采用Graphpad Prism 5.0对数据进行Log(inhibitor)vs.response-Variable slope(four parameters)曲线拟合，计算相应的IC50(half maximal inhibitory concentration)。
测试结果见表4。其中对照例A～F的结构参照效果实施例1中记载。
表4细胞水平的活性测试结果
Figure PCTCN2016113887-appb-000259
Figure PCTCN2016113887-appb-000260
Figure PCTCN2016113887-appb-000261
Figure PCTCN2016113887-appb-000262
Figure PCTCN2016113887-appb-000263
Figure PCTCN2016113887-appb-000264
Figure PCTCN2016113887-appb-000265
效果实施例3
U87、MGU251、K562、THP1、HepG2、SK-HEP-1、SNU-5、N87、H1975、H1993、CFPAC1、PANC-1、LNCap和PC-3细胞株体外增殖抑制实验采用CellTiter-
Figure PCTCN2016113887-appb-000266
Luminescent Cell Viability Assay方法测定。实验在U87、MGU251、K562、THP1、HepG2、SK-HEP-1、SNU-5、N87、H1975、H1993、CFPAC1、PANC-1、LNCap和PC-3细胞上，通过CellTiter的方法检测化合物对细胞的增殖抑制作用，检测过程中，受试化合物初始浓度选择为10μM，各实施例化合物均选择10个梯度稀释浓度，梯度稀释倍数为3倍，每浓度2个复孔进行检测。
U87MG人脑星形胶质母细胞瘤细胞株购自ATCC，货号HTB-14；
K-562细胞，购自中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库,货号TCHu191；
PANC-1细胞，购自中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库,货号TCHu98；
THP1细胞，购自ATCC,货号TIB-202；
HepG2人肝癌细胞株购自ATCC，货号HB-8065；
SK-HEP-1细胞，购自中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库,货号TCHu109；
SNU-5细胞购自ATCC，货号CRL-5973；
N87细胞购自ATCC,货号CRL-5822；
H1975人非小细胞肺癌细胞购自ATCC，货号CRL-5908；
H1993细胞，购自ATCC,货号CRL-5909；
CFPAC1细胞，购自ATCC，货号CRL-1918
MGU251细胞，购自中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库,货号TCHu58；
LNCap购自ATCC,货号CRL-1740；
PC-3细胞，购自上海细胞库，货号TCHu158；
RPMI-1640培养基购自Life technologies，货号A1049101；
IMDM培养基购自Life technologies，货号12440；
DMEM培养基购自Life technologies，货号11995；
MEM培养基购自Life technologies，货号51200；
FBS购自Life technologies，货号10099；
抗生素，购自Life technologies，货号10378；
PBS购自Life technologies，货号10010；
β-巯基乙醇购自Life technologies，货号1150809；
F-12K购自Life technologies，货号21127022；
HepG2购自ATCC,货号HB-8065；U87MG购自ATCC,货号HTB-14；PC-3购自上海细胞库,货号TCHu158；
Figure PCTCN2016113887-appb-000267
发光法细胞活力检测试剂盒，购自Promega，货号：G7573；384孔细胞培养板，购自Corning，货号：3570；96孔化合物板，购自Nunc，货号：267245。
测试步骤：
1.分别取U87MG(用DMED培养基,第11代，第12代和第13代)、MGU251(第4代)、K562(第10代，细胞板密度125cells/well)，THP1(第6代，第8代和第10代)、HepG2(用DMED培养基，第7代，第10代和第13代)、SK-HEP-1(第7代)，SNU-5(第5代)、N87(用1640培养基，Assay1第11代，Assay2第12代，Assay3第13代)、H1975(用RPMI培养基,第6代，第9代，第11代)，H1993(第8代)、CFPAC1(用IMDM培养基，Assay1第9代，Assay2第10代，Assay3第12代)，PANC-1(第5代)，LNCap(第7代，第10代和第12代，细胞板密度625cells/well)、PC-3(第8代)，按250cells/well的细胞密度种板于384孔板。
2.种板1d后，一块板用来测本底Celltiter值，记为Control D1。其余板加药：设置细胞对照组。受试化合物起始浓度为10μM，依次10个梯度稀释浓度，梯度稀释倍数为3倍，每浓度2个复孔进行检测。
3.受试化合物处理数天(U87MG细胞4天，MGU251细胞6天，K562细胞4天，THP1细胞4天，HepG2细胞4天，SK-HEP-1细胞4天，SNU-5细胞6天，N87细胞4天，H1975细胞4天，H1993细胞6天，CFPAC1细胞4天，PANC-1细胞4天，LNCap细胞6天，PC-3细胞6天)后每孔加入50ul CellTiter检测液，振荡2min充分混匀，离心，静置平衡10分钟后检测，记录荧光信号，药物组记为Drug D7，细胞对照组记为Control D7。
4.采用Graphpad Prism 5.0对数据进行Log(inhibitor)vs.response-Variable slope(four parameters)曲线拟合，计算相应的IC50(half maximal inhibitory concentration)。
测试结果见表5和表6。
表5I-52不同肿瘤细胞的活性数据
细胞株名 LY283521(IC50,nM) I-52(IC50,nM)
称 Assay1 Assay2 Assay3 Assay1 Assay2 Assay3
HepG2 246 204 198 35.5 22.6 21.8
U87MG 711 792 614 37.9 35.5 22.2
LNCap 73.2 81.0 97.8 35.6 67.0 37.5
PC-3 5850 11800 >10000 4190 8760 37500
THP1 251 123 187 36.8 34.1 36.6
表6I-63不同肿瘤细胞的活性数据
Figure PCTCN2016113887-appb-000268
Figure PCTCN2016113887-appb-000269
效果实施例4(化合物对人乳腺癌MCF-7细胞皮下异种移植瘤BALB/c裸小鼠模型的体内药效研究)
实验目的：
评估受试药对人乳腺癌MCF-7细胞皮下异种移植瘤BALB/c裸小鼠模型的体内药效。
实验设计：
64只BALB/c裸小鼠，6-8周龄，体重18-22克，雌性，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供，按表7进行实验。
表7.体内药效实验动物分组及给药方案
Figure PCTCN2016113887-appb-000270
Figure PCTCN2016113887-appb-000271
注：N1:每组小鼠数目
给药容积：根据小鼠体重10μl/g。如果体重下降超过15％，给药方案应做出相应调整。实验方法
1，细胞培养：人乳腺癌细胞株MCF-7体外单层培养，培养条件参照供应商技术说明或参考文献。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。
2，雌激素片接种与排尿：细胞接种前2天，将β-雌二醇缓释药片接种于每只小鼠的左后背。接种后1周，每周3次对动物进行排尿，必要时每天对动物进行排尿。
3，肿瘤细胞接种：将0.2ml 10×106个MCF-7细胞皮下接种于每只裸小鼠的右后背(PBS:Matrigel＝1:1)。肿瘤平均体积达到195mm3时开始分组给药(见表7)。
4，受试物的配制，见表8。
表8.受试物配制方法
Figure PCTCN2016113887-appb-000272
Figure PCTCN2016113887-appb-000273
注：在给动物给药前需要轻轻将药物充分混匀。
5，肿瘤测量和实验指标：实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝【(1-(某治疗组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)】×100％。相对肿瘤增殖率T/C(％)：计算公式如下：T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组RTV；CRTV：溶剂对照组RTV)。根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为RTV＝Vt/V0，其中V0是分组给药时(即d0)测量所得平均肿瘤体积，Vt为某一次测量时的平均肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。实验结束时，测肿瘤重量并计算瘤重抑制率IR(％)；其计算公式为：IR(％)＝(1-Tw/Vw)×100，Tw：治疗组平均瘤重，Vw：溶剂对照组平均瘤重。6，数据总结及统计分析：治疗组在试验结束时给药后第19天表现出最好的治疗效果，因此基于此数据进行统计学分析评估组间差异。两组间比较用T-test进行分析，三组或多 组间比较用one-way ANOVA进行分析，如果方差不齐，应用Games-Howell法进行检验。如果方差齐性，应用Dunnet(2-sided)法进行分析。用SPSS 19.0进行所有数据分析。p<0.05认为有显著性差异。
实验结果
1,各治疗组相对于对照组的两组间比较，见表9。
表9化合物对MCF-8异种移植瘤生长的抑制作用药效评价
Figure PCTCN2016113887-appb-000274
Figure PCTCN2016113887-appb-000275
注：a.肿瘤生长抑制由T/C和TGI(TGI(％)＝[1-(T6/13/19-T0)/(V6/13/19-V0)]×100)计算；
b.p值根据肿瘤体积运用T-test将各给药组与vehicle组进行两两比较。
各治疗组在给药后第6,13和19天与对照组相比均表现出对肿瘤生长的抑制作用。在给药后19天，溶剂对照组荷瘤鼠的平均瘤体积达到840mm3，与其相比受试物I-52，I-63和LY2835219不同剂量给药条件下表现出的药效在T-test检验下均具有统计显著性。化合物I-52在25，50和100mg/kg的肿瘤生长抑制率(TGI)分别达到86.41％、100.18％和104.95％，瘤重抑制率(IR)分别为72.92％、81.93％和86.35％；化合物I-63在10，25和50和mg/kg的肿瘤生长抑制率(TGI)分别达到78.82％、104.88％和117.45％，瘤重抑制率(IR)分别为60.42％、83.38％和92.26％；LY2835219在50mg/kg的肿瘤生长抑制率(TGI)达到82.66％，瘤重抑制率(IR)为56.18％。各给药组与vehicle组运用T-test比较差异均有统计学意义(p＜0.05)。
2,药物I-52和I-63在50mg/kg剂量上的比较分析，见表10。
表10对MCF-7异种移植瘤模型在50mg/kg剂量上的抑瘤药效比较(基于给药后第19天肿瘤体积计算得出)
Figure PCTCN2016113887-appb-000276
注：a.平均值±SEM；
b.肿瘤生长抑制由T/C和TGI(TGI(％)＝[1-(T19-T0)/(V19-V0)]×100)计算；
c.p值根据肿瘤体积计算；
d.以I-52,50mg/kg组为对照进行比较；
e.以LY2835219,50mg/kg组为对照进行比较。
两种化合物50mg/kg组进行one-way ANOVA或T-test分析比较时，结果显示在同剂量下，三个化合物在本模型上的抑瘤作用具有显著性差异(p＜0.05)(表10)
3,药物I-52和I-63的量效分析，见表11。
表11I-52和I-63各剂量对MCF-7异种移植瘤模型的抑瘤药效比较(基于给药后第19天肿瘤体积计算得出)
Figure PCTCN2016113887-appb-000277
注：a.平均值±SEM；
b.肿瘤生长抑制由T/C和TGI(TGI(％)＝[1-(T19-T0)/(V19-V0)]×100)计算；
c.p值根据肿瘤体积计算；
d.以I-52,25mg/kg组为对照进行比较；
e.以I-52,100mg/kg组为对照进行比较；
f.以I-63,10mg/kg组为对照进行比较；
g.以I-63,50mg/kg组为对照进行比较。
在对化合物I-52的三个剂量组分别进行one-way ANOVA分析比较时。结果显示在不同剂量下，化合物I-52的低剂量与中、高剂量组的抑瘤作用有显著性差异(p＜0.05)，但中、高剂量组之间未见显著性差异(表10)。
在对化合物I-63的三个剂量组分别进行one-way ANOVA分析比较时。结果显示在 不同剂量下，化合物I-63的抑瘤作用有显著性差异(p＜0.05)(表11)。
效果实施例5
测试方法：
CDK激酶抑制活性实验采用
Figure PCTCN2016113887-appb-000278
Ultra技术，在ATP浓度为Km情况下，分别在CDK1/CycB，CDK5/p25，CDK7/CycH/MAT1和CDK9/CycT1激酶上对受试化合物进行筛选。测试过程中，受试化合物初始浓度均选择为3333nM，各受试化合物均选择10个梯度稀释浓度，梯度稀释倍数为3倍，每浓度2个复孔进行检测。
CDK1/CycB,CDK5/p25和CDK7/CycH/MAT1，购自Carna Biosciences,Inc.，CDK9/CycT1购自Lifetech；二甲基亚砜，ATP、DTT溶液购自Sigma-Aldrich；EDTA溶液，购自GIBCO；
Figure PCTCN2016113887-appb-000279
Detection Buffer,10×和
Figure PCTCN2016113887-appb-000280
Europium-anti-phospho-eIF4E-binding protein 1(Thr37/46)和
Figure PCTCN2016113887-appb-000281
Ultra ULightTM-eIF4E-bindingprotein 1(Thr37/46)Peptide，购自Perkinelmer。
测试步骤：
1、取10mM的受试化合物储存液，在96孔化合物板中，用DMSO将为初始浓度100×的化合物，之后再以此浓度化合物为第一个浓度，采用DMSO进行3倍梯度稀释，共稀释10个浓度；之后分别取1μl的梯度稀释液加入19μl的1×反应缓冲液中，配制成5×化合物备用；从96孔板中转移2μl的5×化合物进入384孔板中；无化合物对照孔中加入2μl的如下液体：1μl的DMSO加入19μl的1×反应缓冲液；Min对照孔中加入2μl的250mM的EDTA。
2、采用1×反应缓冲液将激酶、底物、ATP分别配制成2.5×的酶/底物混合液和2.5×的ATP溶液。实验中，CDK1/CycB激酶的终浓度为：3.20ng/μl，ATP终浓度为：12μM；CDK5/p25激酶的终浓度为：0.0334ng/μl，ATP终浓度为：4μM；CDK7/CycH/MAT1激酶的终浓度为：1.93ng/μl，ATP终浓度为：20μm；CDK9/CycT1激酶的终浓度为:0.60ng/μl，ATP终浓度为:12μM；向384孔板中加入2.5×的酶/底物混合液，室温孵育5分钟；再加入2.5×ATP溶液，室温反应30分钟。
3、用
Figure PCTCN2016113887-appb-000282
Detection Buffer,1×配制2×的
Figure PCTCN2016113887-appb-000283
Ultra Europium-anti-phospho-eIF4E-binding protein 1(Thr37/46)备用。酶反应进行30分钟后，向384孔板中加入10mM的EDTA，室温反应5分钟。再加入
Figure PCTCN2016113887-appb-000284
Ultra Europium-anti-phospho-eIF4E-binding protein 1(Thr37/46)，室温反应1小时。
4、将384孔板放于HERAEUS Multifuge X1R离心机中2000rpm离心2分钟；于EnVisionTM上进行数据测定，选用337nM波长的激光作为激发光，测定RFU665nM以及RFU615nM，并以RFU665nM/RFU615nM×10000作为最终数据进行分析。
5、采用Graphpad Prism 5.0对数据进行Log(inhibitor)vs.response-Variable slope(four parameters)曲线拟合，计算相应的IC50(half maximal inhibitory concentration)。
测试结果见表12。
表12激酶水平的活性测试结果
Figure PCTCN2016113887-appb-000285
Figure PCTCN2016113887-appb-000286
Figure PCTCN2016113887-appb-000287
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (10)

  1. 一种如式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体；
    Figure PCTCN2016113887-appb-100001
    其中，p和q独立地为0或1；
    m和n独立地为0、1或2；
    X和Y独立地为CH或N；
    环
    Figure PCTCN2016113887-appb-100002
    中的N原子为氧化态或非氧化态；
    R1为氢、羟基、氰基、巯基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、卤素、取代或未取代的C1～C20烷基、C1～C20烷巯基、取代或未取代的C1～C20烷氧基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、或“C1～C20烷基单取代、双取代或未取代的氨基”；其中，所述的“C1～C20烷基双取代的氨基”中的两个取代基相同或不同；
    R2为氢、羟基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、卤素、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C1～C20烷氧基、取代或未取代的C1～C20烷巯基、取代或未取代的C3～C12环烷基、氰基、“C1～C20烷基单取代、双取代或未取代的氨基”或
    Figure PCTCN2016113887-appb-100003
    其中，所述的“C1～C20烷基双取代的氨基”中的两个取代基相同或不同；
    R3为氢、取代的或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代的或未取代的C3～C12环烷基、或取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，所述的“杂环烷基”经其中的碳原子和其他基团进行连接，杂环烷基的杂原子 为O、N和S中的一种或多种，杂原子的个数为1～3个；
    所述R1、R2和R3的“取代的或未取代的C1～C20烷基”、“取代或未取代的C2～C20烯基”、“取代或未取代的C2～C20炔基”、“取代或未取代的C1～C20烷氧基”、“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”、“取代的或未取代的C3～C12环烷基”和“取代或未取代的C1～C20烷巯基”中所述的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素、羟基、氧代、巯基、氰基、氨基、硝基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷巯基、C3～C12环烷基和“C1～C20烷基单取代、双取代或未取代的氨基”；其中，所述的“C1～C20烷基双取代的氨基”中的两个取代基相同或不同；
    R4为氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C3烷氧基、氰基或
    Figure PCTCN2016113887-appb-100004
    所述的R2和R4中的R7独立地为氢、羟基、C1～C6烷基、取代或未取代的C3～C8环烷基、C1～C6烷氧基或“C1～C6烷基单取代、双取代或未取代的氨基”；其中，所述的“取代或未取代的C3～C8环烷基”中所述的“取代”为被C1～C6烷基所取代；所述的“C1～C6烷基双取代的氨基”中的两个取代基相同或不同；
    所述的R1和所述的R4中至少一个为卤素；
    R5为氢、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、取代或未取代的C1～C9杂芳基、取代或未取代的C3～C12芳基、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100005
    Figure PCTCN2016113887-appb-100006
    所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子和其他基团进行连接；
    所述的R5中，每个R8独立地为羟基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂芳基、取代或未取代的C3～C12芳基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、取代或未取代的C1～C20烷氧基或
    Figure PCTCN2016113887-appb-100007
    其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
    所述的R5中，每个R9独立地为氢、羟基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C20烷氧基、取代或未取代的C3～C12芳基、取代或未取代的C1～C9杂芳基、或取代或未取代的C1～C9杂环烷基、或
    Figure PCTCN2016113887-appb-100008
    其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
    所述的R8和R9中的每个R10a和R10b独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂芳基、取代或未取代的C3～C12芳基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
    所述的R5、R8、R9、R10a和R10b中所述的每个“取代或未取代的C1～C20烷基”、“取代或未取代的C2～C20烯基”、“取代或未取代的C2～C20炔基”、“取代或未取代的C3～C12环烷基”、“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”、“取代或未取代的C3～C12芳基”、“取代或未取代的C1～C9杂芳基”、“取代或未取代的C1～C20烷巯基”和“取代或未取代的C1～C20烷氧基”中所述的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：
    Figure PCTCN2016113887-appb-100009
    C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、羟基、硝基、羧基、醛基、巯基、三氟甲基、C1～C20硅烷基、卤素、氰基、C1～C20烷氧基、C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9饱和或不饱和杂环烷基、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100010
    硫脲基、C3～C12芳基、C1～C9杂芳基、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100011
    Figure PCTCN2016113887-appb-100012
    -SeR19和-SF5；其中，“取代或未取代的C1～C9饱和或不饱和杂环烷基”中所述的“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：亚 甲基、氧代、硫代、卤素、三氟甲基、羟基、-PO(OH)2、-PO(ORps)2、丙炔基取代或未取代的C1～C20烷基、乙炔基取代或未取代的C1～C20烷基、C1～C6烯基、C1～C20炔基、-B(OH)2和-B(ORbs)2，其中Rps和Rbs独立地为C1～C6烷基；所述的“杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
    Figure PCTCN2016113887-appb-100013
    中的N原子为氧化态或非氧化态；
    其中，R11a和R11b独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、胍基、硫脲基、取代或未取代的C3～C12芳基、取代或未取代的C1～C9杂芳基、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100014
    Figure PCTCN2016113887-appb-100015
    -SeR26或-SF5；其中，所述的“杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子与其他基团进行连接；或者，
    Figure PCTCN2016113887-appb-100016
    中R11a、R11b及与它们相连接的N成共同形成
    Figure PCTCN2016113887-appb-100017
    其中t和u独立地为1、2或3，Rc为C(Rcs)2、NRcs、O、S、Si(Rcs)2或Se，每个Rcs独立地为H、C1～C6烷基、或者B(OH)2；或者，
    Figure PCTCN2016113887-appb-100018
    中R11a、R11b及与它们相连接的N成共同形成
    Figure PCTCN2016113887-appb-100019
    其中v和w独立地为1、2或3，Rch为CH或PH2，Rcx为CH2、O、S或＝N-OH，Rhc为H或C1～C6烷基；或者，
    Figure PCTCN2016113887-appb-100020
    中R11a、R11b及与它们相连接的N成共同形成
    Figure PCTCN2016113887-appb-100021
    其中v1和 w1独立地为1、2或3，Rc1和Rc2独立地为O、NH或N-CN；
    其中，所述的R11a和R11b中所述的“取代或未取代的C1～C20烷基”、“取代或未取代的C2～C20烯基”、“取代或未取代的C2～C20炔基”、“取代或未取代的C3～C12环烷基”、“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”、“取代或未取代的C3～C12芳基”和“取代或未取代的C1～C9杂芳基”中所述的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、羟基、硝基、羧基、醛基、巯基、C1～C20硅烷基、卤素、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100022
    三氟甲基、氰基、C1～C20烷氧基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C3～C12芳基、C1～C9杂芳基、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100023
    Figure PCTCN2016113887-appb-100024
    -SeR26、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100025
    和-SF5；其中，所述的“杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子与其他基团进行连接；
    其中，每个R12独立地为氢、卤素、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、羟基、-CF3、-SF5、C1～C20烷氧基或
    Figure PCTCN2016113887-appb-100026
    其中，R13为氢、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、羟基、-CF3、-SF5或
    Figure PCTCN2016113887-appb-100027
    其中，每个R14独立地为卤素、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、羟基、-CF3、-SF5、C1～C20烷氧基或
    Figure PCTCN2016113887-appb-100028
    其中，每个R15、R16a和R16b独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、醛基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷巯基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100029
    -CF3、-SF5、C3～C12环烷基、或、“C1～C20烷基取代或未取代的C1～C9杂环烷基”；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
    其中，R17a独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、醛基、C1～C20烷氧基、 C1～C20烷巯基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、-CF3、-SF5、-SeR26、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100030
    C3～C12环烷基或“C1～C20烷基取代或未取代的C1～C9杂环烷基”；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
    其中，R17b独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、醛基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、-CF3、-SF5、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100031
    -OR28、C3～C12环烷基或“C1～C20烷基取代或未取代的C1～C9杂环烷基”；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
    或者，R17a和R17b与它们相连的碳原子、氮原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、羟基、硝基、羧基、醛基、巯基、C1～C20硅烷基、卤素、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100032
    三氟甲基、氰基、C1～C20烷氧基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C3～C12芳基、C1～C9杂芳基、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100033
    Figure PCTCN2016113887-appb-100034
    -SeR26、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100035
    和-SF5；其中，所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
    其中，R18a和R18b独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、-CF3、-SF5、C3～C12环烷基或“C1～C20烷基取代或未取代的C1～C9杂环烷基”；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
    或者，R18a、R18b与它们相连的杂原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、羟基、硝基、羧基、醛基、巯基、C1～C20硅烷基、卤素、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100036
    三氟甲基、氰基、C1～C20烷氧基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C3～C12芳基、C1～C9杂芳基、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100037
    Figure PCTCN2016113887-appb-100038
    -SeR26、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100039
    和-SF5；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
    其中，R19为C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C3～C12芳基、C1～C9杂芳基；
    其中，所述的R20独立地为氢、卤素、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、羟基、-CF3、-SF5、C3～C5杂芳基、C1～C20烷氧基或
    Figure PCTCN2016113887-appb-100040
    其中，所述的R21独立地为卤素、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、羟基、-CF3、-SF5、C1～C20烷氧基或
    Figure PCTCN2016113887-appb-100041
    其中，所述的R22、R23a和R23b独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、醛基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷巯基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100042
    -CF3、-SF5、C3～C12环烷基、或、“C1～C20烷基取代或未取代的C1～C9杂环烷基”；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
    其中，所述的R24a独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、醛基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷巯基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、-CF3、-SF5、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100043
    -SeR31，C3～C12环烷基或“C1～C20烷基取代或未取代的C1～C9杂环烷基”；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
    其中，所述的R24b独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、醛基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、-CF3、-SF5、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100044
    -OR32、C3～C12环烷基或“C1～C20烷基取代或未取代的C1～C9杂环烷基”；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
    或者，R24a和R24b与它们相连的碳原子、氮原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素、羟基、氰基、 硝基、氨基、醛基、羧基、巯基、C1～C20硅烷基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、-CF3、-SF5、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100045
    -OR32、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100046
    C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C3～C12芳基、C1～C9杂芳基、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100047
    Figure PCTCN2016113887-appb-100048
    -SeR31、“C1～C20烷基单取代，双取代或未取代的氨基”和-SF5；其中，所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
    其中，所述的R25a和R25b独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、-CF3、-SF5、C3～C12环烷基或“C1～C20烷基取代或未取代的C1～C9杂环烷基”；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
    或者，R25a和R25b与它们相连的杂原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、醛基、羧基、巯基、C1～C20硅烷基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、-CF3、-SF5、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100049
    -OR32、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100050
    C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C3～C12芳基、C1～C9杂芳基、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100051
    Figure PCTCN2016113887-appb-100052
    -SeR31、“C1～C20烷基单取代，双取代或未取代的氨基”和-SF5；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
    其中，所述的R26独立地为C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C3～C12芳基或C1～C9杂芳基；
    其中，所述的R27a和R27b独立地为氢、卤素、羟基、氰基、醛基、C1～C20烷氧基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、-CF3、-SF5、C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100053
    或者取代或未取代的C1～C20烷基；其中，所述的“取代或未取代的C1～C20烷基”和“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素、C1～C20烷氧基、C1～C20烷巯基和C1～C20硅烷基；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
    其中，所述的R28独立地为C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、或者、取代或未取代的C1～C20硅烷基；其中，所述的“取代或未取代的C1～C20硅烷基”中取代基为C2～C20烯基或C2～C20炔基；
    其中，所述的R29a和R29b独立地为为氢、卤素、羟基、氰基、醛基、C1～C20烷氧基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、-CF3、-SF5、C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、或者、取代或未取代的C1～C20烷基；其中，所述的“取代或未取代的C1～C20烷基”和“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素、C1～C20烷氧基、C1～C20烷巯基和C1～C20硅烷基；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子和其他基团进行连接；
    其中，所述的R30独立地为氢、羟基、卤素取代或未取代的C1～C20烷基、或者、C1～C20烷基单取代、双取代或未取代的氨基；
    其中，所述的R31独立地为氢、氰基、硝基、羟基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C12芳基、或者、C1～C9杂芳基；
    其中，所述的R32独立地为C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、或者、取代或未取代的C1～C20硅烷基；其中，所述的“取代或未取代的C1～C20硅烷基”中取代基为C2～C20烯基或C2～C20炔基；
    其中，所述的每个R33a和R33b独立地为氢、羟基、氰基、硝基、卤素、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C1～C20烷氧基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C12芳基、或者、C1～C9杂芳基；
    R6a、R6b、R6c和R6d独立地为氢、羟基、C1～C20烷基、C3～C12环烷基或C3～C12杂环烷基，但所述的R6a和所述的R6b不同时为羟基，所述的R6c和所述的R6d不同时为羟基；或者，R6a、R6b与它们相连的碳形成羰基；或者，R6c、R6d与它们相连的碳形成羰基；
    所述的“杂环烷基”、“杂芳基”中的杂原子为1～7个并选自氧、氮、磷、硫、硒、硼和硅中的一种或多种；
    且，所述的化合物I不为如下任一化合物：
    Figure PCTCN2016113887-appb-100054
  2. 如权利要求1所述的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体，其特征在于，所述的每个“取代或未取代的C2～C20烯基”和“C2～C20烯基”中的C2～C20烯基独立地为C2～C12烯基；
    和/或，所述的每个“取代或未取代的C2～C20炔基”和“C2～C20炔基”中的C2～C20炔基独立地为C2～C12炔基；
    和/或，所述的每个“取代或未取代的C1～C20烷基”、“C1～C20烷基”和“C1～C20烷基单取代、双取代或未取代的氨基”中的C1～C20烷基独立地为C1～C12烷基；
    和/或，所述的每个“取代或未取代的C1～C20烷巯基”和“C1～C20烷巯基”中的C1～C20烷巯基独立地为C1～C12烷巯基；
    和/或，所述的每个“取代或未取代的C1～C20烷氧基”和“C1～C20烷氧基”中的C1～C20烷氧基独立地为C1～C12烷氧基；
    和/或，所述的每个“C1～C20硅烷基”独立地为“C1～C12硅烷基”；
    和/或，所述的每个“取代或未取代的C3～C12环烷基”中的C3～C12环烷基独立地为C3～C8环烷基；
    和/或，所述的每个“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中的C1～C9杂环烷基独立地为“杂原子为硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数为1-4个”C3～C8杂环烷基；
    和/或，所述的每个“取代或未取代的C1～C9杂芳基”中的C1～C9杂芳基独立地为C1～C6 杂芳基；
    和/或，所述的每个“取代或未取代的C3～C12芳基”中的C3～C12芳基独立地为C6～C10芳基。
  3. 如权利要求1所述的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体，其特征在于，所述的每个“取代或未取代的C2～C20烯基”和“C2～C20烯基”中的C2～C20烯基独立地为C2～C6烯基；
    和/或，所述的每个“取代或未取代的C2～C20炔基”和“C2～C20炔基”中的C2～C20炔基独立地为C2～C6炔基；
    和/或，所述的每个“取代或未取代的C1～C20烷基”、“C1～C20烷基”和“C1～C20烷基单取代、双取代或未取代的氨基”中的C1～C20烷基独立地为C1～C6烷基；
    和/或，所述的每个“取代或未取代的C1～C20烷巯基”和“C1～C20烷巯基”中的C1～C20烷巯基独立地为C1～C6烷巯基；
    和/或，所述的每个“取代或未取代的C1～C20烷氧基”和“C1～C20烷氧基”中的C1～C20烷氧基独立地为C1～C6烷氧基；
    和/或，所述的每个“C1～C20硅烷基”独立地为“C1～C6硅烷基”；
    和/或，所述的每个“取代或未取代的C3～C12环烷基”中的C3～C12环烷基独立地为C3～C6环烷基；
    和/或，所述的每个“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中的C1～C9杂环烷基独立地为“杂原子为硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数为1-4个”C3～C5杂环烷基；
    和/或，所述的每个“取代或未取代的C1～C9杂芳基”中的C1～C9杂芳基独立地为“杂原子为硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数为1-4个”C1～C6杂芳基。
  4. 如权利要求1所述的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体，其特征在于，所述的p和所述的q中至少一个为1；较佳地，当p和q均为1时，m为0、1或2，n为0；或者，当p和q均为1时，n为0、1或2，m为0；或者，当p为0时，q为1，m和n独立地为0、1或2；或者，当p为1时，q为0，m和n独立地为0、1或2；
    和/或，R1中的卤素为氟；
    和/或，R1中的取代或未取代的C1～C20烷基为甲基或三氟甲基；
    和/或，R1中的取代或未取代的C1～C20烷氧基为甲氧基；
    和/或，R1中的取代或未取代的C3～C12环烷基为环丙基；
    和/或，R2中的取代或未取代的C1～C20烷基为甲基；
    和/或，R2中的取代或未取代的C1～C20烷氧基为甲氧基；
    和/或，R2中的取代或未取代的C1～C20烷巯基为甲巯基；
    和/或，R2中的取代或未取代的C3～C12环烷基为环丙基；
    和/或，R3中的取代的或未取代的C1～C20烷基为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、1-乙基丙基、1-环丙基乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1-甲基-2,2,2-三氟乙基或环丙基甲基；
    和/或，R3中的取代的或未取代的C3～C12环烷基为1-甲基环丙基、环丙基、3-氧代环丁基、3-羟基环丁基、3-氟环丁基、3,3-二氟环丁基、环丁基、环戊基、环己基或
    Figure PCTCN2016113887-appb-100055
    和/或，R3中的取代或未取代的C1～C9杂环烷基为3-氧杂环丁基或3-甲基-3-氮杂环丁基；
    和/或，当所述的R3为取代或未取代的C1～C9杂环烷基、且杂原子为N时，所述的N被C1～C3烷基所取代；
    和/或，当所述R1、R2和R3的“取代的或未取代的C1～C20烷基”、“取代或未取代的C2～C20烯基”、“取代或未取代的C2～C20炔基”、“取代或未取代的C1～C20烷氧基”、“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”、“取代的或未取代的C3～C12环烷基”和“取代或未取代的C1～C20烷巯基”中所述的“取代”独立地为被卤素取代时，所述的卤素为氟；
    和/或，当所述R1、R2和R3的“取代的或未取代的C1～C20烷基”、“取代或未取代的C2～C20烯基”、“取代或未取代的C2～C20炔基”、“取代或未取代的C1～C20烷氧基”、“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”、“取代的或未取代的C3～C12环烷基”和“取代或未取代的C1～C20烷巯基”中所述的“取代”独立地为被C1～C20烷基取代时，所述的C1～C20烷基为甲基；
    和/或，当所述R1、R2和R3的“取代的或未取代的C1～C20烷基”、“取代或未取代的C2～C20烯基”、“取代或未取代的C2～C20炔基”、“取代或未取代的C1～C20烷氧基”、“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”、“取代的或未取代的C3～C12环烷基”和“取代或未取代的C1～C20烷巯基”中所述的“取代”独立地为被C3～C12环烷基取代时，所述的C3～C12环烷基 为环丙基；
    和/或，R4中的卤素为氟；
    和/或，R4中的C1～C3烷氧基为甲氧基；
    和/或，R7中的C1～C6烷基为甲基或乙基；
    和/或，R7中的取代或未取代的C3～C8环烷基为环丁基、环丙基或4-甲基环已基；
    和/或，R5中的取代或未取代的C1～C20烷基为2-甲氧基乙基、2-羟基乙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、二甲基氨基甲基或2-二甲基氨基-乙基；
    和/或，R5中的取代或未取代的C2～C20炔基为乙炔基、2-丁炔基或2-丙炔基；
    和/或，R5中的取代或未取代的C3～C12环烷基为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100056
    和/或，R5中的取代或未取代的C1～C9杂环烷基为四氢吡咯基、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100057
    和/或，R8中的取代或未取代的C1～C20烷基为二甲基氨基甲基；
    和/或，R8中的取代或未取代的C1～C9杂环烷基为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100058
    Figure PCTCN2016113887-appb-100059
    和/或，R8中的取代或未取代的C1～C20烷氧基为甲氧基或乙氧基；
    和/或，R9中的取代或未取代的C1～C20烷基为甲基、乙基、异丙基、氨基甲基、羟基甲基、羟基乙基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基-乙基、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100060
    Figure PCTCN2016113887-appb-100061
    或甲氧基甲基；
    和/或，R9中的取代或未取代的C3～C12环烷基为环丁基、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100062
    Figure PCTCN2016113887-appb-100063
    或4-甲基环已基；
    和/或，R9中的取代或未取代的C1～C20烷氧基为2-二甲基氨基-乙氧基；
    和/或，R9中的取代或未取代的C1～C9杂环烷基为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100064
    Figure PCTCN2016113887-appb-100065
    和/或，R10a和R10b中的取代或未取代的C1～C20烷基独立地为2-二甲基氨基-乙基或2-羟基乙基；
    和/或，R10a和R10b中的取代或未取代的C1～C9杂环烷基独立地为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100066
    Figure PCTCN2016113887-appb-100067
    和/或，当所述的R5、R8、R9、R10a和R10b中所述的每个“取代或未取代的C1～C20烷基”、“取代或未取代的C2～C20烯基”、“取代或未取代的C2～C20炔基”、“取代或未取代的C3～C12环烷基”、“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”、“取代或未取代的C3～C12芳基”、“取代或未取代的C1～C9杂芳基”、“取代或未取代的C1～C20烷巯基”和“取代或未取代的C1～C20烷氧基”中所述的“取代”独立地为被C1～C20烷基取代时，所述的C1～C20烷基为甲基或异丙基；
    和/或，当所述的R5、R8、R9、R10a和R10b中所述的每个“取代或未取代的C1～C20烷基”、“取代或未取代的C2～C20烯基”、“取代或未取代的C2～C20炔基”、“取代或未取代的C3～C12环烷基”、“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”、“取代或未取代的C3～C12芳基”、“取代或未取代的C1～C9杂芳基”、“取代或未取代的C1～C20烷巯基”和“取代或未取代的C1～C20烷氧基”中所述的“取代”独立地为被C2～C20炔基取代时，所述的C2～C20炔基为2-丙炔基；
    和/或，当所述的R5、R8、R9、R10a和R10b中所述的每个“取代或未取代的C1～C20烷基”、“取代或未取代的C2～C20烯基”、“取代或未取代的C2～C20炔基”、“取代或未取代的C3～C12环烷基”、“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”、“取代或未取代的C3～C12芳基”、“取 代或未取代的C1～C9杂芳基”、“取代或未取代的C1～C20烷巯基”和“取代或未取代的C1～C20烷氧基”中所述的“取代”独立地为被卤素取代时，所述的卤素为氟；
    和/或，当所述的R5、R8、R9、R10a和R10b中所述的每个“取代或未取代的C1～C20烷基”、“取代或未取代的C2～C20烯基”、“取代或未取代的C2～C20炔基”、“取代或未取代的C3～C12环烷基”、“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”、“取代或未取代的C3～C12芳基”、“取代或未取代的C1～C9杂芳基”、“取代或未取代的C1～C20烷巯基”和“取代或未取代的C1～C20烷氧基”中所述的“取代”独立地为被C1～C20硅烷基取代时，所述的C1～C20硅烷基为三甲基硅基；
    和/或，当所述的R5、R8、R9、R10a和R10b中所述的每个“取代或未取代的C1～C20烷基”、“取代或未取代的C2～C20烯基”、“取代或未取代的C2～C20炔基”、“取代或未取代的C3～C12环烷基”、“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”、“取代或未取代的C3～C12芳基”、“取代或未取代的C1～C9杂芳基”、“取代或未取代的C1～C20烷巯基”和“取代或未取代的C1～C20烷氧基”中所述的“取代”独立地为被取代取代或未取代的C1～C9饱和或不饱和杂环烷基时，所述的C1～C9不饱和杂环烷基为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100068
    和/或，当所述的R5、R8、R9、R10a和R10b中所述的每个“取代或未取代的C1～C20烷基”、“取代或未取代的C2～C20烯基”、“取代或未取代的C2～C20炔基”、“取代或未取代的C3～C12环烷基”、“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”、“取代或未取代的C3～C12芳基”、“取代或未取代的C1～C9杂芳基”、“取代或未取代的C1～C20烷巯基”和“取代或未取代的C1～C20烷氧基”中所述的“取代”独立地为被取代取代或未取代的C1～C9饱和或不饱和杂环烷基时，所述的C1～C9饱和杂环烷基为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100069
    Figure PCTCN2016113887-appb-100070
    和/或，R11a和R11b中的取代或未取代的C1～C20烷基独立地为-CF3、羟乙基或2-二甲 氨基乙基；
    和/或，R11a和R11b中的取代或未取代的C2～C20烯基独立地为2-丙烯基；
    和/或，R11a和R11b中的取代或未取代的C2～C20炔基独立地为2-丙炔基；
    和/或，R11a和R11b中的取代或未取代的C1～C9杂环烷基独立地为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100071
    Figure PCTCN2016113887-appb-100072
    和/或，Rcs中的C1～C6烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基；
    和/或，Rhc中的C1～C6烷基为甲基、乙基或丙基；
    和/或，当R11a和R11b中所述的“取代或未取代的C1～C20烷基”、“取代或未取代的C2～C20烯基”、“取代或未取代的C2～C20炔基”、“取代或未取代的C3～C12环烷基”、“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”、“取代或未取代的C3～C12芳基”和“取代或未取代的C1～C9杂芳基”中所述的“取代”独立地为被取代时，所述的C1～C20硅烷基为三甲基硅基；
    和/或，R12中的C1～C20烷氧基为甲氧基或乙氧基；
    和/或，R15、R16a和R16b中的“C1～C20烷基取代或未取代的C1～C9杂环烷基”为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100073
    和/或，R17中的“C1～C20烷基取代或未取代的C1～C9杂环烷基”为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100074
    Figure PCTCN2016113887-appb-100075
    和/或，R20中的C3～C5杂芳基为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100076
    和/或，R24中的“C1～C20烷基取代或未取代的C1～C9杂环烷基”为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100077
    Figure PCTCN2016113887-appb-100078
    和/或，R25a和R25b中的C1～C20烷氧基独立地为乙氧基；
    和/或，R25a和R25b中的“C1～C20烷基取代或未取代的C1～C9杂环烷基”独立地为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100079
    和/或，R27a和R27b中的“C1～C20烷基取代或未取代的C1～C9杂环烷基”独立地为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100080
    和/或，R27a和R27b中的取代或未取代的C1～C20烷基为甲基、乙基或丙基；
    和/或，R29a和R29b中的“C1～C20烷基取代或未取代的C1～C9杂环烷基”独立地为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100081
  5. 如权利要求1所述的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体，其特征在于，其为如下任一化合物：
    Figure PCTCN2016113887-appb-100082
    Figure PCTCN2016113887-appb-100083
    Figure PCTCN2016113887-appb-100084
    Figure PCTCN2016113887-appb-100085
    Figure PCTCN2016113887-appb-100086
    Figure PCTCN2016113887-appb-100087
    Figure PCTCN2016113887-appb-100088
    Figure PCTCN2016113887-appb-100089
    Figure PCTCN2016113887-appb-100090
    Figure PCTCN2016113887-appb-100091
  6. 如权利要求1～5至少一项所述的含氮稠杂环化合物的制备方法，其特征在于，其为如下任一方法：
    方法一：
    当R5为氢时，式I所示的化合物的制备方法包括如下步骤：通过Suzuki偶联反应得到1C，再将式1C所示的化合物与
    Figure PCTCN2016113887-appb-100092
    进行Buchwald偶联，脱除保护基得到式I所示的化合物；式1D所示的化合物上的PG为保护基；
    Figure PCTCN2016113887-appb-100093
    方法二：
    当R5为氢时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括如下步骤：1C经氨解后与
    Figure PCTCN2016113887-appb-100094
    进行反应得到2A，脱除保护基得到式I所示的化合物；式2B所示的化合物上的PG为保护基；
    Figure PCTCN2016113887-appb-100095
    方法三：
    当R5为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100096
    且R11为取代或未取代的C1～C6烷基、或、取代或未取代的C3～C8环烷基时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂中，在缩合剂的存在下，将化合物3A，与
    Figure PCTCN2016113887-appb-100097
    进行缩合反应，得到化合物I即可；
    Figure PCTCN2016113887-appb-100098
    方法四：
    当R5为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100099
    时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括下述步骤：在有机溶 剂，在碱的存在下，将化合物4A与
    Figure PCTCN2016113887-appb-100100
    进行反应，得到化合物4B，然后将所述的化合物4B进行水解反应，得到化合物I即可；
    Figure PCTCN2016113887-appb-100101
    方法五：
    当R5为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100102
    R11为取代的C1～C6烷基或C3～C8环烷基，且取代基为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100103
    R13b为H时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂，在缩合剂的存在下，将化合物5A与
    Figure PCTCN2016113887-appb-100104
    进行反应，得到化合物5B，再脱除氨基上的保护基得到化合物I即可；所述的R13aNH-(CH2)n1-C(＝O)-即所述的R5；所述的-(CH2)n1-即所述的被取代的C1～C6烷基或C3～C8环烷基；式5B所示的化合物上的PG为保护基；
    Figure PCTCN2016113887-appb-100105
    方法六：
    当R5为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100106
    R11为取代的C1～C6烷基或C3～C8环烷基，且取代基为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100107
    R13a和R13b都不为H时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂，在缩合剂的存在下，将化合物6A与
    Figure PCTCN2016113887-appb-100108
    进行反应，得到化合物6B，脱除氨基上的保护基后再进行还原氨化得到化合物I即可；所述的
    Figure PCTCN2016113887-appb-100109
    即所述的R5；式6B所示的化合物上的PG为保护基；
    Figure PCTCN2016113887-appb-100110
    方法七：
    当R5为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100111
    R11为取代的C1～C6烷基或C3～C8环烷基，且取代基为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100112
    R13a和R13b相同时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂，在缩合剂的存在下，将化合物7A与
    Figure PCTCN2016113887-appb-100113
    进行反应，得到化合物7B，脱除氨基上的保护基后再进行还原氨化得到化合物I即可；所述的
    Figure PCTCN2016113887-appb-100114
    即所述的R5；式7B所示的化合物上的PG为保护基；
    方法八：
    当R5为取代或未取代的C1～C6烷基，取代或未取代的C3～C8环烷基、取代或未取代的C3～C8杂环烷基时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱的存在下，将化合物8A与R5-X进行取代反应，得到化合物I即可；所述的X为卤素或CH3SO3-；
    Figure PCTCN2016113887-appb-100116
    方法九：
    当R5为取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C3～C8环烷基、或、取代或未取代的C3～C8杂环烷基时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂中，在还原剂的存在下，将化合物9A与R5a-CHO进行还原胺化反应，得到化合物I即可；所述的R5aCH2-即所述的R5；
    Figure PCTCN2016113887-appb-100117
    方法十：
    当R5为取代的C1～C6烷基、取代的C3～C8环烷基、或、取代的C3～C8杂环烷基，且取代基为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100118
    R16为羟基时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱的存在下，将化合物10A与R5b-OC(＝O)-(CH2)n2-X进行取代反应，然后水解得到化合物I即可；所述的X为卤素或CH3SO3-；所述的R5b为C1～C6烷基；所述的-(CH2)n2-即所述的R5中被取代的C1～C6烷基、被取代的C3～C8环烷基、或、被取代的C3～C8杂环烷基；所述的
    Figure PCTCN2016113887-appb-100119
    即所述的R5；
    Figure PCTCN2016113887-appb-100120
    方法十一：
    当R5为取代的C1～C6烷基，取代的C3～C8环烷基，且取代基为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100121
    或羟基、或、未取代的C3～C8杂环烷基时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂中，在还原剂的存在下，将化合物11A与PG-R5c-CHO进行还原胺化反应，再脱除保护基得到化合物I即可；所述的R5cCH2-即所述的R5；式11B所示的化合物上的PG为保护基；
    Figure PCTCN2016113887-appb-100122
    方法十二：
    当R5为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100123
    R11为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100124
    且R12a和R12b独立的为取代或未取代的C1～C20烷基时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂中，在三光气的存在下，将化合物11A与取代或未取代的氨基进行缩合反应，得到化合物I即可；所述的R12aNR12b-C(＝O)-即所述的R5；
    Figure PCTCN2016113887-appb-100125
    方法十三：
    当R5为取代的C1～C20烷基、或、取代的C1～C9杂环烷基，取代基为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100126
    C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、取代的C1～C9杂环烷基、或、C3～C12环烷基，且R13a和R13b独立的为氢、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、硼酸基、 磷酸基、胍基、硫脲基、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100127
    时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂中，在还原剂的存在下，将化合物13A与PG-NR13a-(CH2)n-CHO进行还原胺化反应，再脱除保护基,经过取代反应得到化合物I即可；所述的R13aNR13b-(CH2)n-即所述的R5；式中所示的化合物上的LG为离去基团；
    Figure PCTCN2016113887-appb-100128
    所述的X、Y、m、n、p、q、R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c和R6d均同前所述；
    方法十四：
    当R5为取代的C1～C20烷基、或、取代的C1～C9杂环烷基，取代基为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100129
    C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、取代的C1～C9杂环烷基、或、C3～C12环烷基，且R14a、R14b和R14c独立的为氢、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、硼酸基、磷酸基、胍基、硫脲基、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100130
    时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂中，在还原剂的存在下，将化合物14A与PG-NR14a-(CH2)n-CHO进行还原胺化反应，脱除保护基，在与PG-NR14b-(CH2)n-CHO进行还原胺化反应，脱除保护基，经过取代反应得到化合物I即可；所述的R14bNR14c-(CH2)n-R14a即所述的R5；式中所示的化合物上的LG为离去基团；
    Figure PCTCN2016113887-appb-100131
    所述的X、Y、m、n、p、q、R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c和R6d均同前所述；
    方法十五：
    当R5为取代的C1～C20烷基、或、取代的C1～C9杂环烷基，取代基为
    Figure PCTCN2016113887-appb-100132
    C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、取代的C1～C9杂环烷基、或、C3～C12环烷基，且R13a和R13b独立的为氢、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、硼酸基、磷酸基、胍基、硫脲基、
    Figure PCTCN2016113887-appb-100133
    时，所述的式I所示的化合物的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂中，在还原剂的存在下，将化合物15A与LG-(CH2)n-CN进行取代反应再经过加成反应得到化合物I即可；式中所示的化合物上的LG为离去基团；
    Figure PCTCN2016113887-appb-100134
    所述的X、Y、m、n、p、q、R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c和R6d均同前所述。
  7. 一种化合物II，其特征在于，其为如下任一化合物：
    Figure PCTCN2016113887-appb-100135
    其中，m、n、p、q、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R5b、R5c、R6a、R6b、R6c、R6d、R8、R13a和PG均如权利要求5所述。
  8. 如权利要求1～5至少一项所述的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体，在制备药物中的应用，所述的药物用于预防或治疗与细胞周期调控异常相关的疾病、或者、所述的药物用于抑制肿瘤细胞。
  9. 如权利要求1～5至少一项所述的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体，在制备周期蛋白依赖性激酶抑制剂中的应用。
  10. 一种药物组合物，其包含权利要求1～5至少一项所述的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体，和至少一种药用辅料。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10328053B2 (en) 2016-08-26 2019-06-25 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof
US10836769B2 (en) 2018-02-26 2020-11-17 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof
WO2022113003A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Rhizen Pharmaceuticals Ag Cdk inhibitors
WO2022149057A1 (en) 2021-01-05 2022-07-14 Rhizen Pharmaceuticals Ag Cdk inhibitors
WO2022171117A1 (zh) 2021-02-10 2022-08-18 上海医药集团股份有限公司 含氮稠杂环化合物的盐、晶型及其制备方法、药物组合物和用途
EP3784664B1 (en) * 2018-04-26 2025-02-19 Pfizer Inc. 2-amino-pyridine or 2-amino-pyrimidine derivatives as cyclin dependent kinase inhibitors

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6663021B2 (ja) 2015-12-31 2020-03-11 シャンハイ ファーマシューティカルズ ホールディング カンパニー，リミティド 窒素含有縮合複素環化合物、製造方法、中間体、組成物および使用
CN108727368B (zh) * 2017-04-14 2022-05-03 上海医药集团股份有限公司 含氮稠杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物和应用
CN111454260B (zh) * 2020-05-25 2023-02-28 贵州大学 一类含异丙醇胺亚结构的1，2，3，4-四氢-β-咔啉类化合物及其制备方法和应用
WO2022199699A1 (zh) * 2021-03-26 2022-09-29 上海医药集团股份有限公司 含氮稠杂环化合物的盐的晶型及其制备方法和应用
CN115650968B (zh) * 2022-12-27 2023-03-21 英矽智能科技(上海)有限公司 作为cdk选择性抑制剂的新型哒嗪酮化合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102264725A (zh) * 2008-12-22 2011-11-30 伊莱利利公司 蛋白激酶抑制剂
CN105294683A (zh) * 2014-07-26 2016-02-03 广东东阳光药业有限公司 Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途
CN106188038A (zh) * 2015-06-01 2016-12-07 中国科学院上海药物研究所 一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20063909B (en) 2002-01-22 2006-08-25 Warner Lambert Co 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d] PYRIMIDIN-7-ONES
TWI398252B (zh) * 2006-05-26 2013-06-11 Novartis Ag 吡咯并嘧啶化合物及其用途
JP2009542604A (ja) * 2006-07-06 2009-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−ヘテロシクロアルキルピリミジン、それらの調製方法及び医薬としての使用
AU2007308045A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-17 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
CN102531949A (zh) * 2010-12-29 2012-07-04 中国医学科学院药物研究所 一种取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN103304572A (zh) * 2012-03-09 2013-09-18 上海医药集团股份有限公司 一类3-氰基喹啉类化合物及其药用组合物和应用
JP6663021B2 (ja) 2015-12-31 2020-03-11 シャンハイ ファーマシューティカルズ ホールディング カンパニー，リミティド 窒素含有縮合複素環化合物、製造方法、中間体、組成物および使用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102264725A (zh) * 2008-12-22 2011-11-30 伊莱利利公司 蛋白激酶抑制剂
CN105294683A (zh) * 2014-07-26 2016-02-03 广东东阳光药业有限公司 Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途
CN106188038A (zh) * 2015-06-01 2016-12-07 中国科学院上海药物研究所 一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3398947A4 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10328053B2 (en) 2016-08-26 2019-06-25 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof
US10874640B2 (en) 2016-08-26 2020-12-29 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof
US12161625B2 (en) 2016-08-26 2024-12-10 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof
US10836769B2 (en) 2018-02-26 2020-11-17 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof
US11420974B2 (en) 2018-02-26 2022-08-23 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof
EP3784664B1 (en) * 2018-04-26 2025-02-19 Pfizer Inc. 2-amino-pyridine or 2-amino-pyrimidine derivatives as cyclin dependent kinase inhibitors
US12378232B2 (en) 2018-04-26 2025-08-05 Pfizer Inc. Cyclin dependent kinase inhibitors
WO2022113003A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Rhizen Pharmaceuticals Ag Cdk inhibitors
WO2022149057A1 (en) 2021-01-05 2022-07-14 Rhizen Pharmaceuticals Ag Cdk inhibitors
WO2022171117A1 (zh) 2021-02-10 2022-08-18 上海医药集团股份有限公司 含氮稠杂环化合物的盐、晶型及其制备方法、药物组合物和用途

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