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WO2022199662A1 - 一种多环化合物及其应用 - Google Patents

一种多环化合物及其应用 Download PDF

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WO2022199662A1
WO2022199662A1 PCT/CN2022/082812 CN2022082812W WO2022199662A1 WO 2022199662 A1 WO2022199662 A1 WO 2022199662A1 CN 2022082812 W CN2022082812 W CN 2022082812W WO 2022199662 A1 WO2022199662 A1 WO 2022199662A1
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WO
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alkyl
aryl
heterocycloalkyl
substituted
alkoxy
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PCT/CN2022/082812
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English (en)
French (fr)
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陈寿军
鄢家明
王振
丁兆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Huiyu Pharmaceutical Co Ltd
Sichuan Huiyu Seacross Pharmaceutical Technology Co Ltd
Original Assignee
Sichuan Huiyu Pharmaceutical Co Ltd
Sichuan Huiyu Seacross Pharmaceutical Technology Co Ltd
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicinal chemistry, and in particular relates to a class of compounds as lysine-specific demethylase 1 (LSD1) inhibitors, and their application in preparing medicines for treating LSD1-related diseases.
  • LSD1 lysine-specific demethylase 1
  • LSD1 protein (Lysine Specific Demethylase 1, histone demethylase, also known as KDM1A), consists of 852 amino acids with a molecular weight of 93kDa. It was first discovered and reported by the Shi Yang team of Harvard University in 2004 (Shi, Y., Lan, F., Matson, C., Mulligan, P., Whetstine, J.R., Cole, P.A., Casero, R.A., and Shi, Y. .Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell 2004, 119, 941-953).
  • LSD1 exerts its biological function not only by demethylating histones, but also by demethylating non-histone proteins p53 and Dnmt1.
  • the biological effects of LSD1 are mainly manifested in the regulation of sex hormone receptor-mediated gene transcription, the regulation of tumor cell proliferation, apoptosis and metastasis, and the regulation of embryonic development (Acelin, K.; Syx, L.; et al., eLife 2016, 5, e08851/1-e08851/24.), regulation of mitosis, etc.
  • LSD1 is also reported to be related to osteoporosis (Sun, J.; Ermann, J.; et al., Bone Res.
  • LSD1 LSD1-induced polarized with macrophage typing (Tan, A.H.Y.; Tu, W.J.; et al., Front. Immunol. 2019, 10, 1351.) It is related to the infiltration of CD8+ T cells in the tumor microenvironment (Hatzi, K.; Geng, H.; et al., Nature Immunology 2019, 20(1), 86-96). LSD1 is widely expressed in the body, among which the liver, pancreas and salivary glands secrete less, while the testis has a higher expression, and the expression levels in other tissues are similar.
  • LSD1 LSD1-induced hematoma
  • tumor tissues such as neuroblastoma and breast cancer (Wang, Y.; Zhang, H.; et al., Cell 2009, 138(4), 660-72 .)
  • prostate cancer Zhao, L.-J.; Fan, Q.-Q.; et al., Pharmacol. Res. 2020, 159, 104991
  • pancreatic cancer Sehrawat, A.; Gao, L.; et al., Proc.Nat.Acad.Sci.USA 2018, 115(18), E4179-E4188.
  • colon cancer and glioma, and hematoma Hatzi, K.; Geng, H.; et al.
  • LSD1 is often associated with poor tumor prognosis and recurrence after treatment (Lynch, J.; Harris, W.; et al., Expert Opinion on Therapeutic Targets 2012, 16(12), 1239-1249.).
  • LSD1 is highly expressed in various cancer tissues, and more and more reports point out that LSD1, as an epigenetic regulator, is involved in various tumor processes and embryonic development.
  • the TCGA cancer database also showed that LSD1 expression was negatively correlated with the antiviral effect of IFN and the infiltration of CD8 T cells, which is also consistent with the test results in the mouse model. Therefore, the inhibition of LSD1 can enhance tumor immunogenicity and promote T cell infiltration, activate anti-tumor T cell immunity, and can be used as a target for tumor treatment with anti-PD-1 immunotherapy.
  • LSD1 function enhances the expression of endogenous retroviral elements (ERVs) and inhibits the function of the RISC (RNA-induced silencing complex, RISC) complex, resulting in overexpression of double-stranded RNA (dsRNA) and Activation of type I interferon (IFN) (Doll, S., Kriegmair, M.C., Santos, A., Wierer, M., Coscia, F., Neil, H.M., et al. Rapid proteomic analysis for solid tumors reveals LSD1as a drug target in an end-stage cancer patient. Molecular Oncology, 2018, 12(8), 1296–1307.).
  • RISC RNA-induced silencing complex
  • GSK disclosed a class of cyclopropylamine compounds as LSD1 inhibitors for the treatment of cancer (Neil W.Johnson et al., US 10,064,854; DECAPRIO, J.A. et al., WO2019075327).
  • Celgene has disclosed a class of substituted heterocyclic compound LSD1 inhibitors for the treatment of cancer (Y.K.Chen. et al., US20180325900).
  • LSD1 inhibitors have a narrow therapeutic window due to their poor activity, and some have unsatisfactory druggability. Therefore, there is still a great need to develop new LSD1 inhibitors, especially those with high activity and superior druggability. LSD1 inhibitors.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer or its mixture form, deuterium isotopic derivatives, pharmaceutically acceptable hydrates, solvates, salts or co-crystals,
  • Ring A is selected from C 6-10 aryl, C 3-10 heteroaryl, C 3-10 cycloalkyl, C 2-10 heterocycloalkyl, C 3-10 cycloalkenyl, C 2-10 heterocycle Alkenyl, C 6-10 aryl and C 3-10 cycloalkyl, C 6-10 aryl and C 2-10 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl and C 3-10 cycloalkenyl, C 6-10 -membered aryl and C 2-10 heterocycloalkenyl, 5-10-membered heteroaryl and C 3-10 cycloalkyl, 5-10-membered heteroaryl and C 2-10 heterocycloalkyl, 5- 10-membered heteroaryl and C 3-10 cycloalkenyl, 5-10-membered heteroaryl and C 2-10 heterocycloalkenyl, the above-mentioned groups are optionally replaced by 0 to 4 selected from halogen, -CN, hydroxyl, C 1-6 alkyl,
  • ring A is selected from C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 3-10 cycloalkyl, C 2-10 heterocycloalkyl, C 3-10 cycloalkenyl, C 2- 10 heterocycloalkenyl, C 6-10 aryl and C 3-10 cycloalkyl, C 6-10 aryl and C 2-10 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl and C 3-10 cycloalkene base, C 6-10 aryl and C 2-10 heterocycloalkenyl, 5-10 membered heteroaryl and C 3-10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and C 2-10 heterocycloalkyl , 5-10-membered heteroaryl and C 3-10 cycloalkenyl, 5-10-membered heteroaryl and C 2-10 heterocycloalkenyl, the above-mentioned groups are optionally 0 to 4 selected from halogen, -CN , hydroxy, C 1-6 alkyl,
  • the heteroaryl and heterocycloalkyl groups contain 1 to 4 heteroatoms optionally selected from N, O or S.
  • Ring B is selected from C 6-10 aryl, C 3-10 heteroaryl, C 3-10 cycloalkyl, C 2-10 heterocycloalkyl, said aryl, heteroaryl, cycloalkyl, hetero Cycloalkyl is optionally 0 to 4 selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, halogen substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen substituted C 1- 6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, C 2-10 heterocycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or substituents of -NR c R d , the said Heteroaryl, heterocycloalkyl contain 1 to 4 heteroatoms optionally selected from N, O or S; provided that Ring B is not a 9-membered spiro.
  • ring B is selected from C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 3-10 cycloalkyl, C 2-10 heterocycloalkyl, said aryl, heteroaryl, cycloalkane base, heterocycloalkyl optionally by 0 to 4 selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, halogen substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen substituted C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, C 2-10 heterocycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or substituents of -NR c R d , Said heteroaryl and heterocycloalkyl contain 1 to 4 heteroatoms optionally selected from N, O or S; provided that Ring B is not a 9-membered spiro ring.
  • ring B is selected from C 6-10 aryl, C 3-10 heteroaryl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 heterocycloalkyl, said aryl, heteroaryl, cycloalkane Radical, heterocycloalkyl are optionally 0 to 4 selected from halogen, -CN, CF 3 , hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl or -NR c R d substituents, the heteroaryl, heterocycloalkyl contains 1 to 4 heteroatoms optionally selected from N, O or S; provided that ring B is not 9-membered spiro.
  • W is selected from the key, When W is selected from a bond, Ring A and Ring B are directly connected by a bond.
  • W is selected from the bond, -CH 2 -, When W is selected from a bond, Ring A and Ring B are directly connected by a bond;
  • X 1 is selected from -NR X -, -O- or -CHR X -.
  • X 2 is selected from -NH- or -O-.
  • the heterocyclyl group contains 1 to 3 heteroatoms
  • R 4 and R 5 are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, amino-substituted C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 2-10 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl base, 5-10-membered heteroaryl, R 6 is selected from C 1-6 alkyl, amino.
  • n and n are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5, and when m is selected from 0, R 1 is directly connected to ring A.
  • n is selected from 0 or 1, and when m is selected from 0, R 1 is directly attached to ring A.
  • m is selected from zero.
  • n is selected from an integer from 0 to 6, when n is selected from 0, Represents -NH-.
  • r is selected from an integer of 1-6.
  • p is selected from 0 or 1, when p is selected from 0, it means that X 2 does not exist.
  • q is selected from 1, 2, 3 or 4.
  • the invention discloses a compound represented by general formula (I), wherein ring A in general formula (I) is selected from:
  • Ring A is selected from:
  • Ring A is selected from:
  • R 3 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl.
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 are each independently selected from N, -NH- or -CR Z -.
  • Z 6 is selected from -NH- or CR Z .
  • Ry, R Z are each independently selected from hydrogen, halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, halogen-substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen-substituted C 1-6 alkane oxy, C 6-10 aryl substituted C 1-6 alkoxy, -OC 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -OC 1-6 alkyl-(C 3-10 ring alkyl), -O-(C 2-10 heterocycloalkyl), C 2-10 heterocycloalkyl, -OC 1-6 alkyl-(C 2-10 heterocycloalkyl), C 2-6 Alkenyl, C 2-6 alkynyl, -NR c R d ,
  • Ry and R Z are each independently selected from hydrogen, halogen, -CN, hydroxyl, C 1-6 alkyl, halogen substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen substituted C 1 -6 alkoxy, C 6-10 aryl substituted C 1-6 alkoxy, -OC 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 Alkynyl, -NR c R d ,
  • Ry and R Z are each independently selected from hydrogen, -CN, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen-substituted C 1-6 alkoxy, C 6-10 aryl Substituted methoxy, -OC 3-10 cycloalkyl, Both R a and R b are hydrogen.
  • Ry and R Z are each independently selected from hydrogen, -CN, hydroxyl, methyl, methoxy, ethoxy, propoxy, difluoromethoxy, benzyloxy, cyclopentyloxy, -C(O) NH2 .
  • Y is selected from O or S.
  • Z 3 is N
  • Ring A is selected from:
  • Ring B is selected from C 6-10 aryl, C 3-10 heteroaryl, C 3-10 heterocycloalkyl, and said aryl, heteroaryl, and heterocycloalkyl are optionally selected from 0 to 4 F, CN, CF 3 , hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or NR c R d substituents, the heteroaryl and heterocycloalkyl contain 1 to 4 A heteroatom optionally selected from N, O or S.
  • R c , R d are each independently selected from hydrogen, F, CN, hydroxy, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy.
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 are each independently selected from N or -CR Z -.
  • R Z is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl or C 3-10 cycloalkyl.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from C 5-10 heterocyclic aryl, C 6-10 aryl, wherein heterocyclic aryl and aryl are each optionally replaced by 0 to 4 F, amino, aminoalkyl, Substituents of aminocycloalkyl, aminoheterocyclyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 5-10 heterocyclic aryl, aryl, hydroxyl, CN are substituted, the heterocyclic aryl
  • the radicals contain 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • n is selected from 0 or 1.
  • ring B is selected from the group consisting of C 6-10 aryl, C 3-10 heteroaryl, C 3-10 heterocycloalkyl, said aryl, heteroaryl, and heterocycloalkyl optionally being replaced by 0 to 4 substituted by a substituent selected from F, CN, CF 3 , hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or NR c R d , the heteroaryl and heterocycloalkyl contain 1 to 4 heteroatoms optionally selected from N, O or S.
  • R c , R d are each independently selected from hydrogen, F, CN, hydroxy, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy.
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 are each independently selected from N or -CR Z -.
  • R Z is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from C 5-10 heterocyclic aryl, C 6-10 aryl, wherein heterocycloalkyl and aryl are each optionally replaced by 0 to 4 F, amino, aminoalkyl, Substituents of aminocycloalkyl, aminoheterocyclyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 5-10 heterocyclic aryl, aryl, hydroxyl, CN are substituted, the heterocyclyl Contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • n is selected from 0.
  • ring B is selected from wherein the The hydrogen on the group is optionally substituted with 0 to 4 NH2 , -NHCH3 or methyl.
  • R Z is selected from hydrogen.
  • R 1 is selected from a benzene ring and a thiazole, wherein the hydrogens on the benzene ring and thiazole are optionally further substituted by 0 to 3 CN, F substituent groups.
  • R 2 is selected from benzene ring, thiophene, wherein the hydrogen on the benzene ring, thiophene is optionally further substituted by 0 to 3 methyl, methoxy, F groups.
  • R Z is hydrogen
  • Ring A is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • the compound is selected from compounds represented by general formula (I-2b),
  • Ring B is selected from C 6-10 aryl, C 3-10 heteroaryl, C 3-10 heterocycloalkyl, said aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl optionally being replaced by hydrogen, halogen, CN, Hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or NR c R d substituted, said heteroaryl, heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms optionally selected from N, O or S ;
  • R c and R d are each independently selected from hydrogen, halogen, CN, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, and C 2-6 alkynyl;
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 are each independently selected from N, -NH- or -CR Z -;
  • R Z is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 1 and R 2 are each independently selected from C 5-10 heterocyclic aryl, C 6-10 aryl, wherein C 5-10 heterocyclic aryl and aryl are each optionally replaced by 0 to 4 F, amino, Substituent substitution of aminoalkyl, aminocycloalkyl, aminoheterocyclyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 5-10 heterocyclic aryl, aryl, hydroxyl, CN, so The heterocyclic aryl group contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S;
  • n is selected from 0;
  • ring B is selected from wherein the The hydrogen on is optionally substituted by 0 to 2 NH 2 , -NHCH 3 , methyl groups;
  • R Z is selected from H or methyl
  • R 1 is selected from benzene ring and thiazole, wherein the hydrogen on the benzene ring and thiazole is optionally substituted by 0 to 2 CN and F groups;
  • R 2 is selected from a benzene ring, wherein the hydrogen on the benzene ring is optionally substituted with one or more methyl, methoxy, F groups.
  • Z 2 is N
  • R Z is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl.
  • Ring A is selected from:
  • Z 1 is N
  • Z 3 is selected from O or -NR 3 -
  • W is a bond.
  • R Z is hydrogen
  • Ring A is selected from:
  • Z 1 is N
  • Z 5 is -NR 3 -
  • W is a bond.
  • R Z is hydrogen
  • Ring A is selected from:
  • Z 1 is N
  • Z 3 , Z 4 , Z 5 are each independently selected from O or -CRyR Z -; W is a bond.
  • Ring A is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • the compound is selected from the compounds represented by the general formula (I-3e),
  • Ring B is selected from C 6-10 aryl, C 3-10 heteroaryl, C 3-10 heterocycloalkyl, said aryl, heteroaryl, heterocycloalkane
  • the group is optionally substituted by 0 to 4 halogens, CN, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or NR c R d , and the heteroaryl and heterocycloalkyl contain 1 to 3 a heteroatom optionally selected from N, O or S.
  • R c , R d are each independently selected from hydrogen, halogen, CN, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl; R c , R d is not also methyl.
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 are each independently selected from N or CR Z .
  • R Z is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from C 5-10 heterocyclic aryl, C 6-10 aryl, wherein C 5-10 heterocyclic aryl and aryl are each optionally replaced by 0 to 4 F, amino, Substituents of aminoalkyl, aminocycloalkyl, aminoheterocyclyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 5-10 heterocyclic aryl, aryl, hydroxyl, CN are substituted, so The heterocyclic aryl group contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • n is selected from 0.
  • ring B is selected from wherein the The hydrogens on are optionally substituted with one or more -NH2 , -NHCH3 or methyl groups.
  • R Z is selected from hydrogen.
  • R 1 is selected from benzene ring and thiazole, wherein the hydrogen on the benzene ring and thiazole is optionally substituted by 0 to 2 CN, F groups.
  • R 2 is selected from a benzene ring, wherein the hydrogen on the benzene ring is optionally substituted with 0 to 2 methyl, methoxy, F groups.
  • the compound is selected from compounds represented by general formula (I-4),
  • the compound is selected from the compounds represented by the general formula (I-4a),
  • R Z is hydrogen
  • Ring A is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • the compound is selected from compounds represented by general formula (I-4b),
  • Ring B is selected from C 6-10 aryl, C 3-10 heteroaryl, C 3-10 heterocycloalkyl, said aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl optionally being replaced by hydrogen, halogen, CN, Hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or NR c R d substituted, said heteroaryl, heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms optionally selected from N, O or S ;
  • R c and R d are each independently selected from hydrogen, halogen, CN, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, and C 2-6 alkynyl;
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 are each independently selected from N, -NH- or CR Z ;
  • R Z is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 1 and R 2 are each independently selected from C 5-10 heterocyclic aryl, C 6-10 aryl, wherein C 5-10 heterocyclic aryl and aryl are each optionally replaced by 0 to 4 F, amino, Substituents of aminoalkyl, aminocycloalkyl, aminoheterocyclyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 5-10 heterocyclic aryl, aryl, hydroxyl, CN are substituted, so The heterocyclic aryl group contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S;
  • n is selected from 0;
  • ring B is selected from wherein the The hydrogens on are optionally substituted with 0 to 2 -NH 2 , -NHCH 3 or methyl groups;
  • R Z is selected from hydrogen
  • R 1 is selected from benzene ring and thiazole, wherein the hydrogen on the benzene ring and thiazole is optionally substituted by 0 to 2 CN and F groups;
  • R 2 is selected from a benzene ring, wherein the hydrogen on the benzene ring is optionally substituted with 0 to 2 methyl, methoxy, F groups.
  • the compound is selected from compounds represented by general formula (I-5),
  • the compound is selected from compounds represented by general formula (I-5a),
  • Z 1 is N
  • Z 3 , Z 4 , Z 5 are each independently selected from O, -NR 3 - or -CRyR Z -; W is a bond.
  • Ring A is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • the compound is selected from compounds represented by general formula (I-6),
  • the compound is selected from compounds represented by general formula (I-6a),
  • n is selected from 0 or 1.
  • Ring A is selected from:
  • the compound is selected from compounds represented by general formula (I-6b),
  • Z 3 is selected from -NR 3 - or -CRyR Z -.
  • Z 1 is N and Z 3 is -NR 3 -.
  • Ring A is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • the compound is selected from compounds represented by general formula (I-6c),
  • Ring B is selected from C 6-10 aryl, C 3-10 heteroaryl, C 3-10 heterocycloalkyl, and said aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl are optionally replaced by 0 to 4 F, CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or NR c R d substitution, the heteroaryl, heterocycloalkyl contains 1 to 3 optionally selected from N, O or S heteroatom;
  • R c and R d are each independently selected from hydrogen, halogen, CN, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, and C 2-6 alkynyl;
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 are each independently selected from N, -NH- or CR Z ;
  • R Z is selected from hydrogen
  • R 1 , R 2 are each independently selected from C 5-10 heterocyclic aryl, C 6-10 aryl, wherein C 5-10 heterocyclic aryl, aryl are each optionally replaced by 0 to 2 F, amino, Substituent substitution of aminoalkyl, aminocycloalkyl, aminoheterocyclyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 5-10 heterocyclic aryl, aryl, hydroxyl, CN, so The heterocyclic aryl group contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S;
  • n is selected from 0;
  • ring B is selected from wherein the The hydrogens on are optionally substituted with one or more -NH2 , hydroxyl, -NHCH3 or methyl groups;
  • R 1 is selected from benzene ring and thiazole, wherein the hydrogen on the benzene ring and thiazole is optionally substituted by 0 to 2 CN and F groups;
  • R 2 is selected from a benzene ring, wherein the hydrogen on the benzene ring is optionally substituted with 0 to 2 methyl, methoxy, F groups.
  • the compound is selected from the compounds represented by the general formula (I-6d),
  • Ring B is selected from C 6-10 aryl, C 3-10 heteroaryl, C 3-10 heterocycloalkyl, and said aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl are optionally replaced by 0 to 4 F, CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or NR c R d substitution, the heteroaryl, heterocycloalkyl contains 1 to 3 optionally selected from N, O or S heteroatom;
  • R c and R d are each independently selected from hydrogen, halogen, CN, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, and C 2-6 alkynyl;
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 are each independently selected from N or CR Z ;
  • R Z is selected from hydrogen, hydroxyl, C 1-6 alkoxy or
  • R a , R b are selected from H;
  • R 1 and R 2 are each independently selected from C 5-10 heterocyclic aryl, C 6-10 aryl, wherein C 5-10 heterocyclic aryl and aryl are each optionally replaced by 0 to 4 F, amino, Substituent substitution of aminoalkyl, aminocycloalkyl, aminoheterocyclyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 5-10 heterocyclic aryl, aryl, hydroxyl, CN, so
  • the heterocyclyl group contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S;
  • n is selected from 0;
  • ring B is selected from wherein the The hydrogens on are optionally substituted with one or more -NH2 , hydroxyl, -NHCH3 or methyl groups;
  • R Z is selected from hydrogen, hydroxyl, methoxy or
  • R 1 is selected from benzene ring and thiazole, wherein the hydrogen on the benzene ring and thiazole is optionally substituted by 0 to 2 CN and F groups;
  • R 2 is selected from a benzene ring, wherein the hydrogen on the benzene ring is optionally substituted with 0 to 2 methyl, methoxy, F groups.
  • the compound is selected from compounds represented by general formula (I-7),
  • the compound is selected from compounds represented by general formula (I-7a),
  • R Z is hydrogen
  • Ring A is selected from:
  • Ring B is selected from C 6-10 aryl, C 3-10 heteroaryl, C 3-10 heterocycloalkyl, said aryl, heteroaryl, heterocycloalkane
  • the group is optionally substituted by 0 to 4 F, CN, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or NR c R d , and the heteroaryl and heterocycloalkyl contain 1 to 3 a heteroatom optionally selected from N, O or S.
  • R c and R d are each independently selected from hydrogen, halogen, CN, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, and C 2-6 alkynyl;
  • W is selected from -CH 2 -
  • Z 1 is selected from N or CR Z ;
  • R Z is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Y is selected from O or S
  • R 1 and R 2 are each independently selected from C 1-6 alkyl group, C 5-10 heterocyclic aryl group, C 6-10 aryl group, wherein C 5-10 heterocyclic aryl group and aryl group are each optionally replaced by O to 4 F, amino, aminoalkyl, aminocycloalkyl, aminoheterocyclyl, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C5-10 heteroaryl, aryl, hydroxyl, Substituent substitution of CN, the heterocyclic aryl group contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S;
  • n is selected from 0;
  • ring B is selected from wherein the The hydrogens on are optionally substituted with one or more -NH2 , hydroxyl, -NHCH3 or methyl groups;
  • Z 1 is selected from CR Z ;
  • R Z is selected from hydrogen
  • R 1 is selected from methyl, benzene ring, pyrimidine, pyridine, thiazole, wherein hydrogen on methyl, benzene ring, thiazole is optionally substituted by 0 to 2 CN, F groups;
  • R 2 is selected from methyl, benzene ring, pyridine, pyrimidine, Among them methyl, benzene ring, pyridine, pyrimidine,
  • the hydrogens on are optionally substituted with 0 to 2 methyl, methoxy, F groups.
  • the compound is selected from the compounds represented by the general formula (I-8),
  • the compound is selected from compounds represented by general formula (I-8a),
  • R Z is selected from hydrogen, C 1-6 alkoxy.
  • X 2 is -O-
  • p is selected from 0 or 1
  • q is selected from 1, 2, 3, 4
  • X 1 is -NH-
  • R w is H.
  • Ring A is selected from:
  • the compound is selected from compounds represented by general formula (I-8b),
  • R Z is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl.
  • Ring A is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • ring B is selected from C 6-10 aryl, C 3-10 cycloalkyl, C 2-10 heterocycloalkyl, and the heterocycloalkyl contains 1 to 2 N heteroatom
  • the cycloalkyl and heterocycloalkyl are monocyclic, bicyclic or polycyclic, and the bicyclic and polycyclic are bridged or condensed;
  • the hydrogen on the aryl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl rings is optionally replaced by 0 to 2 selected from halogen, -CN, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2 -10 heterocycloalkyl group or -NR c R d substituent, wherein the C 2-10 heterocycloalkyl group as a substituent contains 1 to 2 heteroatoms selected from N, O, R c , R d is each independently selected from H, C 1-6 alkyl, hydroxy substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy substituted C 1-6 alkyl.
  • Ring B is selected from: R 11 is selected from H, C 1-6 alkyl, and the hydrogen on the ring is optionally replaced by 0 to 2 selected from halogen, -CN, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 6 Substituted by a membered heterocycloalkyl or -NR c R d substituent, wherein the 6-membered heterocycloalkyl as a substituent contains 1 to 2 heteroatoms selected from N and O, and R c and R d are each independently Selected from H, C 1-6 alkyl, hydroxy substituted C 1-6 alkyl, C 1-3 alkoxy substituted C 1-3 alkyl.
  • R c , R d are each independently selected from H, methyl
  • the hydrogen on the ring is optionally replaced by 0 to 2 selected from -F, -CN, hydroxy, methyl, methoxy, -NH2 , -NHCH3 , -N(CH 3 ) 2 , substituted by the substituents.
  • the compound is selected from compounds represented by general formula (I-8c),
  • Ring B is selected from C 6-10 aryl, C 3-10 heteroaryl, C 3-10 heterocycloalkyl, said aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl optionally being replaced by hydrogen, halogen, CN, Hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or NR c R d substituted, said heteroaryl, heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms optionally selected from N, O or S ;
  • R c and R d are each independently selected from hydrogen, halogen, CN, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, and C 2-6 alkynyl;
  • W is selected from
  • X is selected from -NR X -;
  • R w and R X are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl;
  • Z 1 , Z 2 and Z 3 are each independently selected from N or CR Z ;
  • R Z is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 1 and R 2 are each independently selected from C 5-10 heterocyclic aryl, C 6-10 aryl, wherein C 5-10 heterocyclic aryl and aryl are each optionally replaced by 0 to 4 F, amino, Aminoalkyl, aminocycloalkyl, aminoheterocyclyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 5-10 heterocyclic aryl, aryl, hydroxyl, CN, S(O) 2 Substituent substitution of R a , the heterocyclic aryl group contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S;
  • R a is selected from C 1-6 alkyl
  • n 1;
  • q is selected from 1, 2, 3 or 4;
  • ring B is selected from a benzene ring, wherein the benzene ring, The hydrogens on are optionally substituted with 0 to 4 -NH 2 , CN, F or methyl groups;
  • X is selected from -NH-;
  • R w is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or halogen
  • R Z is selected from hydrogen
  • R 1 is selected from benzene ring, of which The hydrogen on the benzene ring is optionally replaced by 0 to 2 methyl groups, substituted with methoxy;
  • R 2 is selected from benzene ring, Among them, the benzene ring, The hydrogen on is optionally replaced by 0 to 2 methyl, methoxy, F, replaced.
  • Ring B is selected from:
  • ring B is selected from:
  • Ring B is selected from Preferably, R c and R d are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, hydroxy-substituted C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy-substituted C 1-6 alkyl; further preferably , R c and R d are both hydrogen.
  • R 1 , R 2 is hydrogen
  • R 1 , R 2 is optionally selected from 0 to 1 C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 3-10 cycloalkyl , C 1-6 alkyl substituted by substituents of C 2-10 heterocycloalkyl
  • the C 6-10 aryl, 5-10-membered heteroaryl, C 3-10 cycloalkyl, C 2- 10 heterocycloalkyl is further optionally substituted by 0 to 2 substituents selected from halogen, C 1-6 alkoxy, and the 5-10 membered heteroaryl
  • C 2-10 heterocycloalkyl contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S;
  • one of R 1 and R 2 is methyl optionally substituted by 0 to 1 substituent selected from phenyl and 6-membered heterocycloalkyl, said phenyl, 6-membered heterocycloalkyl is further optionally substituted by 0 to 2 substituents selected from halogen, C 1-6 alkoxy, and the 6-membered heterocycloalkyl contains 1 to 2 heteroatoms selected from N or O;
  • one of R 1 and R 2 is selected from methyl
  • one of R 1 , R 2 is C 2 optionally substituted with 0 to 1 substituent selected from C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl -6 alkynyl, the C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl is further optionally substituted by 0 to 2 substituents selected from halogen, C 1-6 alkoxy, the 5 -10-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S;
  • one of R 1 and R 2 is an ethynyl group optionally substituted with 0 to 1 phenyl group, and the phenyl group is further optionally substituted with 0 to 2 groups selected from halogen, C 1-6 alkoxy substituted by the substituent of the base;
  • R 1 and R 2 are identical to each other. Further preferably, one of R 1 and R 2 is
  • R 6 is selected from C 1-6 alkyl, -NH 2
  • the alkyl group contains 1 to 2 heteroatoms selected from N or O; preferably, the heterocycloalkyl group is a 6-membered heterocycloalkyl group; further preferably, R 1 and/or R 2 are selected from
  • R 1 and/or R 2 are selected from C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -OC 6-10 aryl, -O(5-10 membered heteroaryl aryl), C 6-10 aryl and C 2-10 heterocycloalkyl
  • the C 6-10 aryl, 5-10-membered heteroaryl, -OC 6-10 aryl, -O(5- 10-membered heteroaryl), C 6-10 aryl and C 2-10 heterocycloalkyl are optionally replaced by 0 to 4 selected from -CN, -CH 2 CN, halogen, -S(O) 2 R 6 , C 1-6 alkyl, halogen substituted C 1-6 alkyl, hydroxy, C 1-6 alkoxy, halogen substituted C 1-6 alkoxy, -NH 2 , hydroxy substituted C 1-6 alkoxy C 2-6 alkynyl, hydroxy substituted C 2-6 alkoxy, 5-10-membered
  • R 1 and/or R 2 are selected from phenyl, 5-10-membered heteroaryl, phenoxy, benzo 5-membered heterocycloalkyl, said phenyl, 5-10-membered heteroaryl, benzene Oxy group, benzo 5-membered heterocycloalkyl are optionally 0 to 4 selected from -CN, -CH 2 CN, -F, -Cl, -S(O) 2 R 6 , methyl, pentyl, tri- Fluoromethyl, hydroxyl, methoxy, trifluoromethoxy, -NH 2 ,
  • R 1 and/or R 2 are selected from:
  • R 1 and/or R 2 are selected from:
  • R 1 and R 2 is -NR 4 R 5
  • R 4 and R 5 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, -NH 2 substituted C 1 -6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 2-10 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the C 6-10 aryl, 5-10 membered Heteroaryl is optionally substituted with 0 to 4 substituents selected from halogen, C 1-6 alkoxy, and the C 2-10 heterocycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl contains 1 to 3 a heteroatom selected from N, O or S;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, -NH 2 substituted C 1-6 alkyl, 6-membered heterocycloalkyl, phenyl, and the phenyl is optionally substituted by 0 to 2 substituents selected from halogen and C 1-6 alkoxy, and the 6-membered heterocycloalkyl group contains 1 to 2 heteroatoms selected from N or O;
  • R 1 and R 2 are selected from
  • R 1 and R 2 are selected from
  • the present disclosure provides a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective dose of the above-mentioned compound or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, Diastereoisomers or mixtures thereof, deuterated isotopic derivatives, pharmaceutically acceptable hydrates, solvates, salts or co-crystals, and pharmaceutically acceptable carriers, diluents, adjuvants, vehicles or Excipients; the compositions may further include one or more other therapeutic agents.
  • the present disclosure provides the compounds described above, or tautomers, mesomers, racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, deuterated isotopic derivatives thereof, Use of pharmaceutically acceptable hydrates, solvates, salts or co-crystals and the above-mentioned compositions in the preparation of LSD1 inhibitor-related drugs.
  • the LSD1 inhibitor-related drug is a drug for tumors; preferably, the LSD1 inhibitor-related drug is a drug for lung cancer; further preferably, the LSD1 inhibitor-related drug is a drug used for small cell lung cancer.
  • Ring A is selected from
  • Ring B is selected from wherein the The hydrogen on the group is optionally substituted with 0 to 4 halogens, NH2 , -NHCH3 or methyl;
  • ring B is selected from
  • W is selected from bond, -CH 2 -,
  • R 1 and/or R 2 are selected from:
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused ring polycyclic aromatic group having a conjugated pi electron system.
  • C6-10 aryl refers to an aromatic group containing 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl or naphthyl.
  • Aryl groups may be optionally substituted with 1 or more suitable substituents, such as cyano (CN), halogen (F, Cl, Br).
  • heteroaryl refers to a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring system comprising at least one heteroatom (such as oxygen, nitrogen or sulfur) which may be the same or different, and, additionally in each In this case it can be benzo-fused.
  • heteroatom such as oxygen, nitrogen or sulfur
  • 5-10 membered heteroaryl means a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring system having 5-10 ring atoms and including at least one heteroatom which may be the same or different (The heteroatom is, for example, oxygen, nitrogen or sulfur).
  • Heteroaryl groups can be optionally substituted with one or more suitable substituents, eg, cyano (CN), halogen (F, Cl, Br).
  • cycloalkyl refers to a saturated monocyclic or polycyclic (eg, bicyclic) hydrocarbon ring (eg, monocyclic, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or bicyclic, including spiro, fused, or bridged systems (eg, bicyclo[2.2.1]heptyl, etc.).
  • monocyclic such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or bicyclic, including spiro, fused, or bridged systems (eg, bicyclo[2.2.1]heptyl, etc.).
  • C 3-10 cycloalkyl refers to a saturated monocyclic or polycyclic ring having 3 to 10 ring-forming carbon atoms Cyclic (eg, bicyclic) hydrocarbon rings (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl). Cycloalkyl groups may be optionally substituted with one or more suitable substituents.
  • heterocycloalkyl refers to a saturated monocyclic or polycyclic (eg, bicyclic) group having 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 carbon atoms in the ring and one or Multiple heteroatoms; the heterocycloalkyl group can be attached to the remainder of the molecule through any of the carbon atoms or a heteroatom.
  • C2-10 heterocycloalkyl is a saturated monocyclic or polycyclic (eg, bicyclic) group having 2-10 ring-forming carbon atoms in the ring, and including at least one of which may be the same or different heteroatoms (such as oxygen, nitrogen or sulfur).
  • Heterocycloalkyl groups can be optionally substituted with one or more suitable substituents.
  • C 3-10 cycloalkenyl refers to unsaturated non-aromatic alicyclic hydrocarbons having 3 to 10 ring-forming carbon atoms, examples include, but are not limited to, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentyl Alkenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, etc.
  • Cycloalkenyl groups can be optionally substituted with one or more suitable substituents.
  • heterocycloalkenyl refers to a class of cycloalkenyl groups as defined above wherein at least one carbon atom forming the ring is replaced by a heteroatom, such as nitrogen, oxygen or sulfur.
  • C2-10 heterocycloalkenyl groups include, but are not limited to, tetrahydropyridine, dihydropyran, dihydrofuran, pyrroline, and the like, which may be monocyclic or polycyclic (eg, bicyclic) groups.
  • Heterocycloalkenyl groups can be optionally substituted with one or more suitable substituents.
  • halo or halogen group is defined to include F, Cl, Br or I.
  • amino refers to -NH2 .
  • hydroxy refers to -OH.
  • alkyl is defined as a straight or branched chain saturated aliphatic hydrocarbon group.
  • C 1-6 alkyl refers to a straight or branched chain saturated aliphatic hydrocarbon group having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, etc.
  • halogen-substituted alkyl refers to an alkyl group as defined above, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by halogen. It will be understood by those skilled in the art that when there is more than one halogen substituent, the halogens may be the same or different, and may be located on the same or different C atoms. As used herein, the term “halogen-substituted C1-6 alkyl” refers to the replacement of one or more hydrogen atoms in a C1-6 alkyl with a halogen, such as trifluoromethyl.
  • hydroxy-substituted alkyl refers to an alkyl group as defined above wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a hydroxy group.
  • hydroxy substituted C 1-6 alkyl refers to a C 1-6 alkyl group in which one or more hydrogen atoms are replaced by a hydroxyl group, eg
  • amino ( -NH2 ) substituted alkyl refers to an alkyl group as defined above wherein one or more hydrogen atoms are replaced by amino ( -NH2 ).
  • amino ( -NH2 ) substituted C1-6 alkyl refers to a C1-6 alkyl in which one or more hydrogen atoms are replaced by amino ( -NH2 ), eg
  • alkoxy-substituted alkyl refers to an alkyl group as defined above wherein one or more hydrogen atoms are replaced by an alkoxy group.
  • C 1-6 alkoxy-substituted C 1-6 alkyl refers to the replacement of one or more hydrogen atoms in a C 1-6 alkyl group with a C 1-6 alkoxy group
  • C 1-3 alkoxy substituted C 1-3 alkyl means that one or more hydrogen atoms in the C 1-3 alkyl group are replaced by C 1-3 alkoxy, for example
  • alkoxy refers to attachment to an "alkyl group” as defined above through an oxygen atom, ie, an "alkoxy” group can be defined as -OR, where R is an alkyl group as defined above.
  • examples of the term “C 1-6 alkoxy” include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, etc.
  • halogen-substituted alkoxy refers to an alkoxy group as defined above wherein one or more hydrogen atoms are replaced by halogen. It will be understood by those skilled in the art that when there is more than one halogen substituent, the halogens may be the same or different, and may be located on the same or different C atoms. As used herein, the term “halogen-substituted C 1-6 alkoxy” refers to a C 1-6 alkoxy in which one or more hydrogen atoms are replaced by halogen, eg, difluoromethoxy, trifluoromethoxy Wait.
  • aryl-substituted alkoxy refers to an alkoxy group as defined above wherein one or more hydrogen atoms are replaced by an aryl group.
  • C 6-10 aryl substituted C 1-6 alkoxy refers to a C 1-6 alkoxy in which one or more hydrogen atoms are replaced by a C 6-10 aryl group, such as benzyl Oxygen
  • hydroxy-substituted alkoxy refers to an alkoxy group as defined above wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a hydroxy group.
  • hydroxy-substituted C 1-6 alkoxy refers to a C 1-6 alkoxy in which one or more hydrogen atoms are replaced by a hydroxyl group, eg
  • -Ocycloalkyl refers to attachment to a "cycloalkyl” as defined above through an oxygen atom, ie, a "-Ocycloalkyl” group may be defined as -OR, where R is a cycloalkane as defined above base.
  • R is a cycloalkane as defined above base.
  • -OC 3-10 cycloalkyl may be, for example, cyclopentyloxy
  • -O aryl refers to an "aryl” group as defined above attached through an oxygen atom, ie, a "-O aryl” group can be defined as -OR, where R is an aryl group as defined above.
  • R is an aryl group as defined above.
  • -OC 6-10 aryl may be, for example, phenoxy
  • -Oheteroaryl refers to attachment to a "heteroaryl” as defined above through an oxygen atom, ie, a "-Oheteroaryl” group can be defined as -OR, where R is a heteroaryl as defined above base.
  • alkenyl refers to a straight or branched chain aliphatic hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon double bond. Double bonds can exist as E or Z isomers. The double bond can be located at any possible position in the hydrocarbon chain.
  • C 2-6 alkenyl refers to an alkenyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, such as vinyl, propenyl, butenyl, butadienyl, pentenyl, pentylene Alkenyl, hexenyl, hexadienyl, etc.
  • the alkenyl group can be optionally substituted with one or more suitable substituents.
  • alkynyl refers to a straight or branched chain aliphatic hydrocarbon group containing at least one C ⁇ C triple bond. The triple bond can be located at any possible position in the hydrocarbon chain.
  • C 2-6 alkynyl refers to an alkynyl group containing 2 to 6 carbon atoms, such as ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, and the like.
  • the alkynyl group can be optionally substituted with one or more suitable substituents.
  • hydroxy-substituted alkynyl refers to an alkynyl group as defined above wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a hydroxy group.
  • hydroxy substituted C 2-6 alkynyl refers to a C 2-6 alkynyl group in which one or more hydrogen atoms are replaced by a hydroxy group, eg
  • aminoalkyl refers to an alkyl group as described above wherein one or more hydrogen atoms are replaced by an amino group.
  • aminocycloalkyl refers to a cycloalkyl group as described above, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by an amino group.
  • aminoheterocycloalkyl refers to a heterocycloalkyl group as described above in which one or more hydrogen atoms are replaced by an amino group.
  • substituted means that one or more (eg, one, two, three, or four) hydrogens on the designated atom are replaced by a selection from the designated group, provided that no more than the designated atom is at Normal valences in the present case and the substitutions form stable compounds. Combinations of substituents and/or variables are permissible only if such combinations form stable compounds.
  • the group can be (1) unsubstituted or (2) substituted. If a carbon on a group is described as being optionally substituted with one or more substituents, one or more hydrogens on the carbon (to the extent of any hydrogens present) may be independently and/or together independently Selected substituents are substituted or unsubstituted. If a nitrogen on a group is described as being optionally substituted with one or more substituents, one or more hydrogens on the nitrogen (to the extent of any hydrogens present) may each be independently selected substituents substituted or unsubstituted.
  • the compounds of the present invention may also contain one or more (eg, one, two, three or four) isotopic substitutions.
  • stereoisomer refers to isomers formed due to at least one asymmetric center. In compounds having one or more (eg one, two, three or four) asymmetric centers, it may give rise to racemates, racemic mixtures, single enantiomers, diastereomers Constituent mixtures and individual diastereomers. Certain individual molecules can also exist as geometric isomers (cis/trans). Similarly, the compounds of the present invention may exist as mixtures of two or more structurally distinct forms in rapid equilibrium (often referred to as tautomers). Representative examples of tautomers include keto-enol tautomers, phenol-ketone tautomers, nitroso-oxime tautomers, imine-enamine tautomers Wait. The scope of this application covers all such in any proportion (eg 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%) isomers or mixtures thereof.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present disclosure may include acid addition and base salts of the compounds.
  • Suitable acid addition salts are formed from acids which form non-toxic salts. Examples include acetate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate/carbonate, bisulphate/sulphate, borate, camphorsulphonate, citrate, Ethanedisulfonate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hebenzate, hydrochloride / Chloride, Hydrobromide / Bromide, Hydroiodide / Iodide, Isethionate, Lactate, Malate, Maleate, Malonate, Mesylate, Methane sulfonate, naphthalate, 1,5-naphthalene disulfonate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate
  • Suitable base salts are formed from bases which form non-toxic salts. Examples include aluminum, arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diethanolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, ethanolamine, potassium, sodium, tromethamine, and zinc salts. Hemi-salts of acids and bases can also be formed, such as hemi-sulfate and hemi-calcium salts.
  • bases include aluminum, arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diethanolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, ethanolamine, potassium, sodium, tromethamine, and zinc salts.
  • Hemi-salts of acids and bases can also be formed, such as hemi-sulfate and hemi-calcium salts.
  • the structures of the compounds were determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS). NMR shifts ([delta]) are given in units of 10-6 (ppm).
  • the NMR measurement was performed with an AVANCE NEO 400MHz Bruker instrument, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), and deuterated methanol (CD 3 OD), and the internal standard was tetramethyl methacrylate.
  • Silane (TMS) MS measurements were performed with an ISQ-EC Thermo Fisher LC-MS instrument.
  • the instrument used for preparative chromatography was a GX-281 Gilson chromatograph.
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • the solution refers to an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature, which is 20°C-30°C.
  • HATU O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • DMSO means dimethyl sulfoxide
  • Pd 2 (dba) 3 refers to tris(dibenzylideneacetone)dipalladium
  • DCE means dichloroethane
  • DCM dichloromethane
  • DMF refers to N,N-dimethylformamide
  • NMP means N-methylpyrrolidone
  • TFA means trifluoroacetic acid
  • NBS means N-bromosuccinimide
  • TfOH means trifluoromethanesulfonic acid
  • DPPA refers to diphenylphosphoryl azide
  • Methyl 2-chloro-6-methylpyrimidine-4-carboxylate (1.0 g, 5.3 mmol), Pd 2 (dba) 3 (73 mg, 0.08 mmol), P(t-Bu) 3 (1.95 g, 9.6 mmol), KF (934 mg, 9.3 mmol) and phenylboronic acid (1.044 g, 8.0 mmol) were quickly added to the flask, then tetrahydrofuran (10 mL) was added by syringe, then the flask was evacuated and backfilled with nitrogen three times, and 90°C under nitrogen atmosphere under stirring for 8h.
  • 6-Methyl-2-phenylpyrimidine-4-carboxylic acid 1.0 g, 4.8 mmol
  • 1-(methylsulfonyl)piperazine 782 mg, 4.8 mmol
  • DIPEA 1.54 g, 11.9 mmol
  • the reaction was warmed to room temperature and stirred for 1 h
  • LC-MS showed that the reaction was complete, quenched by adding water 40 mL), and extracted with ethyl acetate (40 mL ⁇ 2), The organic phases were combined, washed with saturated brine (30 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to obtain crude product.
  • Methyl 2-chloro-6-methylpyrimidine-4-carboxylate (1 g, 5.3 mmol), Pd 2 (dba) 3 (73 mg, 0.08 mmol), P(t-Bu) 3 (1.95 g, 9.6 mmol) ), KF (934 mg, 9.3 mmol) and (4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)boronic acid (1.5 g, 8.0 mmol) were quickly added to the flask, followed by tetrahydrofuran (10 mL) via syringe, and the flask Evacuate and backfill with nitrogen three times and stir for 8 h at 90°C under nitrogen atmosphere.
  • Methyl 2-(4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-6-methylpyrimidine-4-carboxylate (1.5 g, 5.1 mmol) was added to tetrahydrofuran (10 mL) at 0 °C , LiOH-H 2 O (299 mg, 7.14 mmol) aqueous solution was added to the mixed solution, and after stirring for 0.5 hours, the temperature was raised to room temperature, and stirring was continued for 4 hours.
  • Methyl 4-(4-cyanophenyl)-1H-pyrrole-2-carboxylate (4.5 g, 19.9 mmol) was dissolved in DMF (50 mL), cooled to 0 °C, NBS (3.7 g, 20.9 mmol), reacted at 0 °C for 1 h, when LCMS showed that the reaction was complete, added water (20 mL) to quench, extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 2), combined the organic phases, washed with saturated brine (15 mL ⁇ 2), no Dry over sodium sulfate, filter, and concentrate to obtain crude product.
  • the reaction was carried out at 100 °C for 1 h with a microwave reactor.
  • the reaction was completed, extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 2), the organic phase was washed with brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to obtain the crude product.
  • reaction solution was concentrated to obtain a solid, which was lyophilized to obtain 4-(5-((3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methyl)-2-(2-fluoro- 4-Methylphenyl)thiophen-3-yl)-2-fluorobenzonitrile trifluoroacetate, yield 80.0%.
  • tert-butyl(8-(4-(4-cyano-3-fluorophenyl)-5-(5-fluoro-3-pentylbenzo[d]isoxazole-6- yl)thiophene-2-carbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)carbamate (40 mg, 0.06 mmol) was dissolved in TFA/DCM (1:3, 1 mL) solution, And react at room temperature for 1h.
  • reaction was complete when LC-MS showed disappearance of starting material.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, and water (40 mL) was added, followed by extraction with ethyl acetate (40 mL x 3). The organic layers were combined, washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo.
  • reaction solution was added to saturated aqueous sodium bicarbonate solution (20 mL), extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 2), the organic phases were combined, washed with saturated brine (30 mL ⁇ 2), and anhydrous Dry over sodium sulfate, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure.
  • the starting materials were mixed with methyl 2,6-dichloropyrimidine-4-carboxylate (1 g, 4.83 mmol), pyrimidine-4-carboxylic acid (796 mg, 4.83 mmol), K 2 CO 3 (1.99 g, 14.49 mmol), Pd ( dppf)Cl 2 (70.6 mg, 0.966 mmol) was dissolved in 15 mL of dioxane, 3 mL of water was added, nitrogen was replaced three times, the reaction was heated to 80° C., and the reaction was monitored after 2 h.
  • Example 14-63 The compounds of Example 14-63 were prepared according to the synthetic method of Example 11 (the isolation method of the compound: the free base, the hydrochloride and the formate were prepared according to the isolation methods 4, 1 and 3 respectively), and their structures and characterization data were as follows :
  • Example 67-86 The compounds of Example 67-86 were prepared according to the synthetic method of Example 66 (the isolation method of the compounds: free base, hydrochloride and formate were prepared according to the isolation methods 4, 1 and 3 respectively), and their structures and characterization data were as follows :
  • Example 88-100 The compounds of Example 88-100 were prepared according to the synthetic method of Example 87, (the isolation method of the compound: the free base, the hydrochloride and the formate were prepared according to the isolation methods 4, 1 and 3 respectively), and their structures and characterization data as follows:
  • 6-Chloro-4-iodopyridin-3-ol 500 mg, 1.961 mmol
  • (3-fluoro-4-methoxyphenyl)boronic acid 400 mg, 2.353 mmol
  • Pd(dppf)Cl 2 143 mg, 0.196 mmol
  • Cs 2 CO 3 1.3 g, 3.922 mmol
  • 1,4-dioxane (12 ml) and water 3 mL
  • 6-Chloro-4-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-3-ol (397 mg, 1.569 mmol), iodomethane (267 mg, 1.883 mmol), K 2 CO 3 (433 mg, 3.138 mmol) ) and DMF (5 mL) were sequentially added to the reaction flask, nitrogen was replaced three times, and the reaction was stirred at 80° C. for 2 hours.
  • Example 107-109 The compounds of Example 107-109 were prepared according to the synthetic method of Example 106 (Isolation Method 1), and their structures and characterization data were as follows:
  • Methyl 2,6-dichloropyrimidine-4-carboxylate (2.1 g, 10.1 mmol), (4-cyano-3-fluorophenyl)boronic acid (1.67 g, 10.1 mmol, Cs 2 CO 3 (6.6 g) , 20.2mmol), Pd(dppf)Cl 2 (371mg, 0.005mmol) was dissolved in 20mL of dioxane and 1mL of water, and the microwave was reacted at 100 ° C for 30 minutes.
  • Methyl 2-chloro-6-(4-cyano-3-fluorophenyl)pyrimidine-4-carboxylate (520 mg, 1.78 mmol), tert-butylpiperidin-4-ylcarbamate (357.6 mg , 1.78 mmol), DIPEA (460 mg, 3.56 mmol), dissolved in DMF, and monitored after reacting at room temperature for 2 h.
  • Methyl 2-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)piperidin-1-yl)-6-(4-cyano-3-fluorophenyl)pyrimidine-4-carboxylate 750 mg, 1.64 mmol
  • NBS 879.7 mg, 4.94 mmol
  • dissolved in DMF replaced with nitrogen three times, and monitored after reaction in ice bath for 2 h.
  • Methyl 6-chloro-4-methoxypicolinate 500 mg, 2.488 mmol
  • (4-cyano- 3 -fluorophenyl)boronic acid (616 mg, 3.732 mmol)
  • Cs2CO3 1.6 g, 4.976 mmol
  • Pd(PPh 3 )Cl 2 174 mg, 0.249 mmol
  • 1.4-Dioxane 8 mL
  • H 2 O 2 mL
  • 6-Chloro-2-methoxypyrimidin-4-amine (3.0 g, 0.03 mol), Na2CO3 (9.9 g , 0.09 mol), (4-cyano-3-fluorophenyl)boronic acid (7.8 g, 0.05 mol), Pd(aphos) 2 Cl 2 (4.3 g, 0.006 mol), dissolved in aqueous 1,4-dioxane (150 ml, 5:1 ), nitrogen sparged and nitrogen blanketed. The oil bath was heated to 95 degrees Celsius for the reaction.

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Abstract

提供了一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶，及其药物组合物，及其在制备用于赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂相关疾病的药物中的应用。

Description

一种多环化合物及其应用 技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类作为赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)抑制剂的化合物，及其在制备治疗与LSD1相关疾病的药物中的应用。
背景技术
LSD1蛋白(Lysine Specific Demethylase 1，组蛋白去甲基化酶，又名KDM1A)，由852个氨基酸组成，分子量93kDa。2004年首次由哈佛大学施扬团队发现并报道(Shi,Y.,Lan,F.,Matson,C.,Mulligan,P.,Whetstine,J.R.,Cole,P.A.,Casero,R.A.,and Shi,Y..Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1.Cell 2004，119,941-953)。研究证实LSD1不但通过使组蛋白去甲基化，还通过对非组蛋白p53和Dnmt1的去甲基化作用发挥其生物学功能。LSD1的生物学作用主要表现在对性激素受体介导基因转录的调控，对肿瘤细胞的增殖、凋亡和转移的调节以及对胚胎发育(Ancelin,K.；Syx,L.；et al.,eLife 2016,5,e08851/1-e08851/24.)、有丝分裂等的调节，此外LSD1还报道与骨质疏松有关(Sun,J.；Ermann,J.；et al.,Bone Res.2018,6(1),1-12)；另外，LSD1的抑制研究中发现其与巨噬细胞分型极化(Tan,A.H.Y.；Tu,W.J.；et al.,Front.Immunol.2019,10,1351.)及CD8+T细胞在肿瘤微环境中的浸润有关(Hatzi,K.；Geng,H.；et al.,Nature Immunology 2019,20(1),86-96)。LSD1在机体中广泛表达，其中以肝脏、胰腺及唾液腺等分泌较少，而睾丸组织表达较高，其他组织表达水平相近。研究发现，在不同肿瘤组织中，LSD1表达水平明显升高，如神经母细胞瘤、乳腺癌(Wang,Y.；Zhang,H.；et al.,Cell 2009,138(4),660-72.)、前列腺癌(Zhao,L.-J.；Fan,Q.-Q.；et al.,Pharmacol.Res.2020,159,104991)、胰腺癌(Sehrawat,A.；Gao,L.；et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.USA 2018,115(18),E4179-E4188.)、结肠癌和神经胶质瘤中及血液瘤(Hatzi,K.；Geng,H.；et al.,Nature Immunology 2019,20(1),86-96.)，而且LSD1的高表达往往与肿瘤较差预后及治疗后复发相关(Lynch,J.；Harris,W.；et al.,Expert Opinion on Therapeutic Targets 2012,16(12),1239-1249.)。针对人类癌症公共数据库，研究人员也发现一些癌症类型中LSD1呈现过表达趋势。LSD1高表达患者的生存时间明显缩短，提示LSD1的过表达是一个不良的预后因素。另外研究也发现LSD1高表达于多种癌组织中，且越来越多的报道指出LSD1作为表观调控因子，参与多种肿瘤进程及胚胎发育。TCGA癌症数据库同样显示，LSD1的表达与IFN抗病毒效应及CD8T细胞的浸润呈现负相关效应，这也与小鼠模型中的检验结果相一致。因此，LSD1的抑制可增强肿瘤的免疫原性并促使T细胞浸润，激活抗肿瘤的T细胞免疫，并可作为靶点配合抗PD-1免疫疗法进行肿瘤治疗。抑制LSD1的功能可增强内源逆转录病毒元件(endogenous retroviral elements,ERVs)的表达并抑制RISC(RNA-induced silencing complex,RISC)复合物的功能，从而导致双链RNA(dsRNA)的过表达并激活I型干扰素(IFN)(Doll,S.,Kriegmair,M.C.,Santos,A.,Wierer,M.,Coscia,F.,Neil,H.M.,et al.Rapid proteomic analysis for solid tumors reveals LSD1as a drug target in an end-stage cancer patient.Molecular Oncology,2018，12(8),1296–1307.)。相关研究结果还表明，单独抑制DNA甲基化或联合使用HDAC抑制剂，均可导致肿瘤干扰素(IFN)通路的激活并增强肿瘤的免疫治疗疗效。同时，阻断T细胞中的DNA甲基化亦可提升PD-1/PD-L1免疫疗法介导的T细胞活性与肿瘤抑制(Chiappinelli,K.B.,Strissel,P.L.,Desrichard,A.,Li,H.,Henke,C.,Akman,B.,Hein,A.,Rote,N.S.,Cope,L.M.,Snyder,A.,et al.Inhibiting DNA methylation causes an interferon response in cancer via dsRNA including endogenous retroviruses.Cell 2015，162,974-986；Topper,M.J.,Vaz,M.,Chiappinelli,K.B.,DeStefano Shields,C.E.,Niknafs,N.,Yen,R.C.,Wenzel,A.,Hicks,J.,Ballew,M.,Stone,M.,et al.Epigenetic therapy ties MYC depletion to reversing immune evasion and treating lung cancer.Cell 2017，171,1284-130；Ghoneim,H.E.,Fan,Y.,Moustaki,A.,Abdelsamed,H.A.,Dash,P.,Dogra,P.,Carter,R.,Awad,W.,Neale,G.,Thomas,P.G.,et al.De novo epigenetic programs inhibit PD-1 blockade-mediatedt cell rejuvenation.Cell 2017，170,142-157)。因此，开发LSD1抑制剂是肿瘤研究领域的热点之一。
目前，针对LSD1靶点全球范围内仍无药物上市，在研化合物均处于早期临床或临床前研究阶段。虽然有不少公司或研究机构对LSD1抑制剂均有相应研究并有相关专利公布，例如GSK公开了一类环丙胺化合物作为LSD1抑制剂用于癌症的治疗(Neil W.Johnson等，US 10,064,854；DECAPRIO,J.A.等,WO2019075327)。Celgene公开了一类取代杂环化合物LSD1抑制剂用于癌症的治疗(Y.K.Chen.等，US20180325900)。但是已公开的LSD1抑制剂有的由于活性较差导致治疗窗窄，有的成药性不十分理想，因此本领域仍然极需要开发新的LSD1抑制剂，特别是具有高活性以及具有优越的成药性的LSD1抑制剂。
发明内容
本发明提供了一种通式(I)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶，
Figure PCTCN2022082812-appb-000001
其中，
环A选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基、C 3-10环烯基、C 2-10杂环烯基、C 6-10芳基并C 3-10环烷基、C 6-10芳基并C 2-10杂环烷基、C 6-10芳基并C 3-10环烯基、C 6-10芳基并C 2-10杂环烯基、5-10元杂芳基并C 3-10环烷基、5-10元杂芳基并C 2-10杂环烷基、5-10元杂芳基并C 3-10环烯基、5-10元杂芳基并C 2-10杂环烯基，上述基团任选被0至4个选自卤素、-CN、羟基、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 6-10芳基取代的C 1-6烷氧基、-OC 3-10环烷基、C 3-10环烷基、-O-C 1-6烷基-(C 3-10环烷基)、-O-(C 2-10杂环烷基)、C 2-10杂环烷基、-O-C 1-6烷基-(C 2-10杂环烷基)、C 2-6烯基、C 2-6炔基、＝O、-NR cR d、
Figure PCTCN2022082812-appb-000002
的取代基所取代，且＝O只能为非芳香环上的取代基，所述的杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、C 6-10芳基并C 2-10杂环烷基、C 6-10芳基并C 2-10杂环烯基、5-10元杂芳基并C 3-10环烷基、5-10元杂芳基并C 2-10杂环烷基、5-10元杂芳基并C 3-10环烯基、5-10元杂芳基并C 2-10杂环烯基含有1至4个任选自N、O或S的杂原子；
优选地，环A选自C 6-10芳基、5-10元杂芳基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基、C 3-10环烯基、C 2-10杂环烯基、C 6-10芳基并C 3-10环烷基、C 6-10芳基并C 2-10杂环烷基、C 6-10芳基并C 3-10环烯基、C 6-10芳基并C 2-10杂环烯基、5-10元杂芳基并C 3-10环烷基、5-10元杂芳基并C 2-10杂环烷基、5-10元杂芳基并C 3-10环烯基、5-10元杂芳基并C 2-10杂环烯基，上述基团任选被0至4个选自卤素、-CN、羟基、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 6-10芳基取代的C 1-6烷氧基、-OC 3-10环烷基、C 3-10环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、＝O、-NR cR d、
Figure PCTCN2022082812-appb-000003
的取代基所取代，且＝O只能为非芳香环上的取代基，所述的杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、C 6-10芳基并C 2-10杂环烷基、C 6-10芳基并C 2-10杂环烯基、5-10元杂芳基并C 3-10环烷基、5-10元杂芳基并C 2-10杂环烷基、5-10元杂芳基并C 3-10环烯基、5-10元杂芳基并C 2-10杂环烯基含有1至4个任选自N、O或S的杂原子。
优选地，环A选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10环烷基、C 3-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被0至4个选自卤素、CN、CF 3、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、＝O或
Figure PCTCN2022082812-appb-000004
的取代基所取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至4个任选自N、O或S的杂原子。
环B选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被0至4个选自卤素、-CN、羟基、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或-NR cR d的取代基所取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至4个任选自N、O或S的杂原子；条件是，环B不为9元螺环。
优选地，环B选自C 6-10芳基、5-10元杂芳基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被0至4个选自卤素、-CN、羟基、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或-NR cR d的取代基所取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至4个任选自N、O或S的杂原子；条件是，环B不为9元螺环。
优选地，环B选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10环烷基、C 3-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被0至4个选自卤素、-CN、CF 3、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或-NR cR d的取代基所取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至4个任选自N、O或S的杂原子；条件是，环B不为9元螺环。
W选自键、
Figure PCTCN2022082812-appb-000005
当W选自键时，环A与环B直接通过键相连接。
优选地，W选自键，-CH 2-、
Figure PCTCN2022082812-appb-000006
当W选自键时，环A与环B直接通过键相连接；
X 1选自-NR X-、-O-或-CHR X-。
X 2选自-NH-或-O-。
R w、R X各自独立选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、-CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂环芳基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个选自卤素、卤素取代的C 1-6烷基、-CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基或C 1-4烷硫基的取代基所取代，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
R 1、R 2各自独立选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、-CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、-OC 6-10芳基、-O-(5-10元杂芳基)、C 6-10芳基、C 5-10杂环芳基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基、C 3-10环烯基、C 2-10杂环烯基、C 6-10芳基并C 2-10杂环烷基、-NR 4R 5，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基任选进一步被0至4个卤素、-CN、-CH 2CN、-NH 2、羟基、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷氧基、羟基取代的C 1-6烷氧基、＝O、-C(＝O)C 1-6烷基、-C(＝O)OC 1-6烷基、-COOH、C 2-6炔基、羟基取代的C 2-6炔基、-OC 3-6环烷基、C 1-4烷硫基、C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基、C 4-10环烷基、C 2-10杂环烷基、-S(O) 2R a的取代基所取代，所述杂芳基、杂环烷基含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
优选地，R 1、R 2各自独立选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、-CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、-OC 6-10芳基、-O-(5-10元杂芳基)、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基、C 6-10芳基并C 2-10杂环烷基、-NR 4R 5，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个卤素、-CN、-CH 2CN、-NH 2、羟基、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷氧基、羟基取代的C 1-6烷氧基、-C(＝O)C 1-6烷基、-C(＝O)OC 1-6烷基、-COOH、C 2-6炔基、羟基取代的C 2-6炔基、-OC 3-6环烷基、C 1-4烷硫基、5-10元杂芳基、C 6-10芳基、C 4-10环烷基、C 2-10杂环烷基、-S(O) 2R 6的取代基所取代，所述杂芳基、杂环烷基含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
优选地，R 1、R 2各自独立选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、-CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(＝O)C 1-6烷基、-(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、C 4-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂环芳基、C 3-10环烷基、C 3-10杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个卤素、CF 3、-CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)C 1-6烷基、-(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、C 1-4烷硫基、C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基、C 4-10环烷基、C 3-10杂环烷基、S(O) 2R a的取代基所取代，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
R 4、R 5各自独立选自氢、C 1-6烷基、氨基取代的C 1-6烷基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基，R 6选自C 1-6烷基、氨基。
R a、R b各自独立选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、-CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、C 4-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂环芳基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个卤素、卤素取代的C 1-6烷基、-CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、C 1-4烷硫基、C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基、C 4-10环烷基、C 2-10杂环烷基、-S(O) 2R a的取代基所取代，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
R a、R b各自独立选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、-CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、C 4-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂环芳基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个卤素、卤素取代的C 1-6烷基、-CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、C 1-4烷硫基、C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基、C 4-10环烷基、C 2-10杂环烷基、-S(O) 2R 6的取代基所取代，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，R 6选自C 1-6烷基、氨基。
R a、R b各自独立选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(＝O)C 1-6烷基、-(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、C 4-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂环芳基、C 3-10环烷基、C 3-10杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个卤素、CF 3、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)C 1-6烷基、-(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、C 1-4烷硫基、C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基、C 4-10环烷基、C 3-10杂环烷基、S(O) 2R a的取代基所取代，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
R c、R d各自独立选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、-CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂环芳基、C 4-10环烷基、C 2-10杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个卤素、羟基、氨基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基杂环基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10杂环芳基、芳基、羟基、-CN、-S(O) 2R a的取代基所取代，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，R 6选自C 1-6烷基、氨基；当环A选自五并六元芳香杂环时，R c、R d不同时为甲基。
R c、R d各自独立选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、-CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂环芳基、C 4-10环烷基、C 2-10杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个卤素、羟基、氨基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基杂环基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10杂环芳基、芳基、羟基、-CN、-S(O) 2R 6的取代基所取代，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，R 6选自C 1-6烷基、氨基；当环A选自五并六元芳香杂环时，R c、R d不同时为甲基。
R c、R d各自独立选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(＝O)C 1-6烷基、-(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂环芳基、C 4-10环烷基、C 3-10杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个卤素、氨基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基杂环基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10杂环芳基、芳基、羟基、CN、S(O) 2R a的取代基所取代，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；当环A选自五并六元芳香杂环时，R c、R d不同时为甲基；m、n各自独立选自0～6的整数，当m选自0时，R 1直接与环A相连接。
优选地，m、n各自独立选自0、1、2、3、4或5，当m选自0时，R 1直接与环A相连接。
优选地，m选自0或1，当m选自0时，R 1直接与环A相连接。
优选地，m选自0。
优选地，n选自0～6的整数，当n选自0时，
Figure PCTCN2022082812-appb-000007
表示-NH-。
r选自1～6的整数。
p选自0或1，当p选自0时，表示X 2不存在。
q选自1、2、3或4。
本发明公开了一种通式(I)所示的化合物，其中，通式(I)中环A选自：
Figure PCTCN2022082812-appb-000008
优选地，环A选自：
Figure PCTCN2022082812-appb-000009
Figure PCTCN2022082812-appb-000010
优选地，环A选自：
Figure PCTCN2022082812-appb-000011
Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5、Z 6、Z 7各自独立选自O、S、N、-NR 3-、
Figure PCTCN2022082812-appb-000012
＝CR Z-、
Figure PCTCN2022082812-appb-000013
-CRyR Z-。
R 3选自氢、C 1-6烷基。
优选地，Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自N、-NH-或-CR Z-。
优选地，Z 6选自-NH-或CR Z。
Ry、R Z各自独立选自氢、卤素、-CN、羟基、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 6-10芳基取代的C 1-6烷氧基、-OC 3-10环烷基、C 3-10环烷基、-O-C 1-6烷基-(C 3-10环烷基)、-O-(C 2-10杂环烷基)、C 2-10杂环烷基、-O-C 1-6烷基-(C 2-10杂环烷基)、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR cR d、
Figure PCTCN2022082812-appb-000014
优选地，Ry、R Z各自独立选自氢、卤素、-CN、羟基、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 6-10芳基取代的C 1-6烷氧基、-OC 3-10环烷基、C 3-10环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR cR d、
Figure PCTCN2022082812-appb-000015
优选地，Ry、R Z各自独立选自氢、-CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 6-10芳基 取代的甲氧基、-OC 3-10环烷基、
Figure PCTCN2022082812-appb-000016
R a、R b均为氢。
进一步优选地，Ry、R Z各自独立选自氢、-CN、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、二氟甲氧基、苄氧基、环戊烷氧基、-C(O)NH 2。
优选地，R Z选自氢、卤素、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、＝O、NR cR d或
Figure PCTCN2022082812-appb-000017
Y选自O或S。
Figure PCTCN2022082812-appb-000018
表示在环内任意位置可能存在的双键或无。
优选地，
Figure PCTCN2022082812-appb-000019
代表芳香环。
本公开提供了具有通式(I-1)所示的化合物：
Figure PCTCN2022082812-appb-000020
其中，通式(I-1)中各取代基定义与以上的定义一致。
本公开提供了具有通式(I-1a)所示的化合物：
Figure PCTCN2022082812-appb-000021
其中，Z 1、Z 3、Z 4、Z 5、Z 7各自独立选自N或＝CR Z-；W为键。
在本公开内容的一个方面，其中，Z 3为N，Z 1、Z 4、Z 5、Z 7各自独立选自N或＝CR Z-。
在本公开内容的一个方面，其中，环A选自：
Figure PCTCN2022082812-appb-000022
Figure PCTCN2022082812-appb-000023
在本公开内容的一个方面，提供了具有通式(I-1b)所示的化合物：
Figure PCTCN2022082812-appb-000024
各取代基定义与以上的定义一致。
在本公开内容的一个方面，其中：
环B选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环烷基任选被0至4个选自F、CN、CF 3、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或NR cR d的取代基所取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至4个任选自N、O或S的杂原子。
R c、R d各自独立选自氢、F、CN、羟基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基。
Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自N或-CR Z-。
R Z选自氢、C 1-6烷基或C 3-10环烷基。
R 1、R 2各自独立选自C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基，其中杂环芳基、芳基各自任选地被0至4个F、氨基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基杂环基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10杂环芳基、芳基、羟基、CN的取代基取代，所述杂环芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
m选自0或1。
优选地，环B选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环烷基任选被0至4个选自F、CN、CF 3、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或NR cR d的取代基所取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至4个任选自N、O或S的杂原子。
R c、R d各自独立选自氢、F、CN、羟基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基。
Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自N或-CR Z-。
R Z选自氢或C 1-6烷基。
R 1、R 2各自独立选自C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基，其中杂环烷基、芳基各自任选地被0至4个F、氨基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基杂环基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10杂环芳基、芳基、羟基、CN的取代基取代，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
m选自0。
优选地，环B选自
Figure PCTCN2022082812-appb-000025
其中所述
Figure PCTCN2022082812-appb-000026
Figure PCTCN2022082812-appb-000027
基团上的氢任选地被0至4个NH 2、-NHCH 3或甲基所取代。
R Z选自氢。
R 1选自苯环、噻唑，其中苯环、噻唑上的氢任选地进一步被0至3个CN、F取代基团所取代。
R 2选自苯环、噻吩，其中苯环、噻吩上的氢任选地进一步被0至3个甲基、甲氧基、F基团所取代。
本公开提供了具有通式(I-2)所示的化合物，
Figure PCTCN2022082812-appb-000028
各取代基定义与以上的定义一致。
本公开提供了具有通式(I-2a)所示的化合物，
Figure PCTCN2022082812-appb-000029
其中，W为键。
在本公开内容的一个方面，其中，Z 1、Z 5各自独立选自N或＝CR Z-，Z 3为N，Z 4为-NR 3-。
在本公开内容的一个方面，其中，R Z为氢。
在本公开内容的一个方面，其中，环A为
Figure PCTCN2022082812-appb-000030
在本公开内容的一个方面，其中，所述化合物选自通式(I-2b)所示的化合物，
Figure PCTCN2022082812-appb-000031
各取代基定义与以上的定义一致。
在本公开内容的一个方面，其中：
环B选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环烷基任选被氢、卤素、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或NR cR d取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
R c、R d各自独立选自氢、卤素、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基；
Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自N、-NH-或-CR Z-；
R Z选自氢或C 1-6烷基；
R 1、R 2各自独立选自C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基，其中C 5-10杂环芳基、芳基各自任选地被0至4个F、氨基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基杂环基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10杂环芳基、芳基、羟基、CN的取代基取代，所述杂环芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
m选自0；
优选地，环B选自
Figure PCTCN2022082812-appb-000032
其中所述
Figure PCTCN2022082812-appb-000033
Figure PCTCN2022082812-appb-000034
上的氢任选地被0至2个NH 2、-NHCH 3、甲基基团所取代；
R Z选自H或甲基；
R 1选自苯环、噻唑，其中苯环、噻唑上的氢任选地被0至2个CN、F基团所取代；
R 2选自苯环，其中苯环上的氢任选地被一个或多个甲基、甲氧基、F基团所取代。
本公开提供了具有通式(I-3)所示的化合物，
Figure PCTCN2022082812-appb-000035
各取代基定义与以上的定义一致。
本公开提供了具有通式(I-3a)所示的化合物，
Figure PCTCN2022082812-appb-000036
其中，Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自N或＝CR Z-；W为键。
在本公开内容的一个方面，其中，Z 2为N，Z 1、Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自N或＝CR Z-。
在本公开内容的一个方面，其中，R Z选自氢、C 1-6烷基。
在本公开内容的一个方面，其中，环A选自：
Figure PCTCN2022082812-appb-000037
本公开提供了具有通式(I-3b)所示的化合物，
Figure PCTCN2022082812-appb-000038
其中，Z 1、Z 4、Z 5各自独立选自N或＝CR Z-，Z 3选自O、S、-NR 3-或-CRyR Z-；W为键。
在本公开内容的一个方面，其中，Z 1为N，Z 3选自O或-NR 3-，Z 4、Z 5各自独立选自N或＝CR Z-；W为键。
在本公开内容的一个方面，其中，R Z为氢。
在本公开内容的一个方面，其中，环A选自：
Figure PCTCN2022082812-appb-000039
本公开提供了具有通式(I-3c)所示的化合物，
Figure PCTCN2022082812-appb-000040
其中，Z 1、Z 3、Z 4各自独立选自N或＝CR Z-，Z 5选自O、S、-NR 3-或-CRyR Z-；W为键。
在本公开内容的一个方面，其中，Z 1为N，Z 3、Z 4各自独立选自N或＝CR Z-，Z 5为-NR 3-；W为键。
在本公开内容的一个方面，其中，R Z为氢。
在本公开内容的一个方面，其中，环A选自：
Figure PCTCN2022082812-appb-000041
本公开提供了具有通式(I-3d)所示的化合物：
Figure PCTCN2022082812-appb-000042
其中，Z 1选自N或＝CR Z-，Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自O、S、-NR 3-或-CRyR Z-；W为键。
在本公开内容的一个方面，其中，Z 1为N，Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自O或-CRyR Z-；W为键。
在本公开内容的一个方面，其中，Ry、R Z均为氢。
在本公开内容的一个方面，其中，环A为
Figure PCTCN2022082812-appb-000043
在本公开内容的一个方面，其中，所述化合物选自通式(I-3e)所示的化合物，
Figure PCTCN2022082812-appb-000044
各取代基定义与以上的定义一致。
在本公开内容的一个方面，其中：环B选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环烷基任选被0至4个卤素、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或NR cR d取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子。
R c、R d各自独立选自氢、卤素、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基；R c、R d不同时为甲基。
Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自N或CR Z。
R Z选自氢或C 1-6烷基。
R 1、R 2各自独立选自C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基，其中C 5-10杂环芳基、芳基各自任选地被0至4个F、氨基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基杂环基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10杂环芳基、芳基、羟基、CN的取代基取代，所述杂环芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
m选自0。
优选地，环B选自
Figure PCTCN2022082812-appb-000045
其中所述
Figure PCTCN2022082812-appb-000046
Figure PCTCN2022082812-appb-000047
上的氢任选地被一个或多个-NH 2、-NHCH 3或甲基基团所取代。
R Z选自氢。
R 1选自苯环、噻唑，其中苯环、噻唑上的氢任选地被0至2个CN、F基团所取代。
R 2选自苯环，其中苯环上的氢任选地被0至2个甲基、甲氧基、F基团所取代。
在本公开内容的一个方面，其中，所述化合物选自通式(I-4)所示的化合物，
Figure PCTCN2022082812-appb-000048
各取代基定义与以上的定义一致。
在本公开内容的一个方面，其中，所述化合物选自通式(I-4a)所示的化合物，
Figure PCTCN2022082812-appb-000049
其中，Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自N或＝CR Z-；W为键。
在本公开内容的一个方面，其中，R Z为氢。
在本公开内容的一个方面，其中，环A为
Figure PCTCN2022082812-appb-000050
在本公开内容的一个方面，其中，所述化合物选自通式(I-4b)所示的化合物，
Figure PCTCN2022082812-appb-000051
各取代基定义与以上的定义一致。
在本公开内容的一个方面，其中：
环B选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环烷基任选被氢、卤素、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或NR cR d取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
R c、R d各自独立选自氢、卤素、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基；
Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自N、-NH-或CR Z；
R Z选自氢或C 1-6烷基；
R 1、R 2各自独立选自C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基，其中C 5-10杂环芳基、芳基各自任选地被0至4个F、氨基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基杂环基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10杂环芳基、芳基、羟基、CN的取代基取代，所述杂环芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
m选自0；
优选地，环B选自
Figure PCTCN2022082812-appb-000052
其中所述
Figure PCTCN2022082812-appb-000053
Figure PCTCN2022082812-appb-000054
上的氢任选地被0至2个-NH 2、-NHCH 3或甲基基团所取代；
R Z选自氢；
R 1选自苯环、噻唑，其中苯环、噻唑上的氢任选地被0至2个CN、F基团所取代；
R 2选自苯环，其中苯环上的氢任选地被0至2个甲基、甲氧基、F基团所取代。
在本公开内容的一个方面，其中，所述化合物选自通式(I-5)所示的化合物，
Figure PCTCN2022082812-appb-000055
各取代基定义与以上的定义一致。
在本公开内容的一个方面，其中，所述化合物选自通式(I-5a)所示的化合物，
Figure PCTCN2022082812-appb-000056
其中，Z 1选自N或＝CR Z-，Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自O、S、-NR 3-或-CRyR Z-；W为键。
在本公开内容的一个方面，其中，Z 1为N，Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自O、-NR 3-或-CRyR Z-；W为键。
在本公开内容的一个方面，其中，Ry、R Z均为氢。
在本公开内容的一个方面，其中，环A为
Figure PCTCN2022082812-appb-000057
在本公开内容的一个方面，其中，所述化合物选自通式(I-6)所示的化合物，
Figure PCTCN2022082812-appb-000058
各取代基定义与以上的定义一致。
在本公开内容的一个方面，其中，所述化合物选自通式(I-6a)所示的化合物，
Figure PCTCN2022082812-appb-000059
其中，Z 1、Z 2、Z 3各自独立选自N或＝CR Z-。
在本公开内容的一个方面，其中，W选自键、
Figure PCTCN2022082812-appb-000060
n选自0或1。
在本公开内容的一个方面，其中，环A选自：
Figure PCTCN2022082812-appb-000061
在本公开内容的一个方面，其中，所述化合物选自通式(I-6b)所示的化合物，
Figure PCTCN2022082812-appb-000062
其中，Z 1选自N或＝CR Z-，Z 3选自-NR 3-或-CRyR Z-。
在本公开内容的一个方面，其中，Z 1为N，Z 3为-NR 3-。
在本公开内容的一个方面，其中，W为-NH-。
在本公开内容的一个方面，其中，环A为
Figure PCTCN2022082812-appb-000063
在本公开内容的一个方面，其中，所述化合物选自通式(I-6c)所示的化合物，
Figure PCTCN2022082812-appb-000064
各取代基定义与以上的定义一致。
在本公开内容的一个方面，其中：
环B选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环烷基任选被0至4个F、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或NR cR d取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
R c、R d各自独立选自氢、卤素、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基；
Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自N、-NH-或CR Z；
R Z选自氢；
R 1、R 2各自独立选自C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基，其中C 5-10杂环芳基、芳基各自任选地被0至2个F、氨基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基杂环基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10杂环芳基、芳基、羟基、CN的取代基取代，所述杂环芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
m选自0；
优选地，环B选自
Figure PCTCN2022082812-appb-000065
其中所述
Figure PCTCN2022082812-appb-000066
上的氢任选地被一个或多个-NH 2、羟基、-NHCH 3或甲基基团所取代；
R 1选自苯环、噻唑，其中苯环、噻唑上的氢任选地被0至2个CN、F基团所取代；
R 2选自苯环，其中苯环上的氢任选地被0至2个甲基、甲氧基、F基团所取代。
在本公开内容的一个方面，其中，所述化合物选自通式(I-6d)所示的化合物，
Figure PCTCN2022082812-appb-000067
各取代基定义与以上的定义一致。
在本公开内容的一个方面，其中：
环B选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环烷基任选被0至4个F、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或NR cR d取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
R c、R d各自独立选自氢、卤素、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基；
Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自N或CR Z；
R Z选自氢、羟基、C 1-6烷氧基或
Figure PCTCN2022082812-appb-000068
R a、R b选自H；
R 1、R 2各自独立选自C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基，其中C 5-10杂环芳基、芳基各自任选地被0至4个F、氨基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基杂环基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10杂环芳基、芳基、羟基、CN的取代基取代，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
m选自0；
优选地，环B选自
Figure PCTCN2022082812-appb-000069
其中所述
Figure PCTCN2022082812-appb-000070
上的氢任选地被一个或多个-NH 2、羟基、-NHCH 3或甲基基团所取代；
R Z选自氢、羟基、甲氧基或
Figure PCTCN2022082812-appb-000071
R 1选自苯环、噻唑，其中苯环、噻唑上的氢任选地被0至2个CN、F基团所取代；
R 2选自苯环，其中苯环上的氢任选地被0至2个甲基、甲氧基、F基团所取代。
在本公开内容的一个方面，其中，所述化合物选自通式(I-7)所示的化合物，
Figure PCTCN2022082812-appb-000072
各取代基定义与以上的定义一致。
在本公开内容的一个方面，其中，所述化合物选自通式(I-7a)所示的化合物，
Figure PCTCN2022082812-appb-000073
其中，Z 1选自N或＝CR Z-。
在本公开内容的一个方面，其中，R Z为氢。
在本公开内容的一个方面，其中，W选自键、
Figure PCTCN2022082812-appb-000074
r为1。
在本公开内容的一个方面，其中，环A选自：
Figure PCTCN2022082812-appb-000075
在本公开内容的一个方面，其中，所述化合物选自通式(I-7b)所示的化合物，
Figure PCTCN2022082812-appb-000076
各取代基定义与权利要求1和2中的定义一致。
在本公开内容的一个方面，其中：环B选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环烷基任选被0至4个F、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或NR cR d取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子。
R c、R d各自独立选自氢、卤素、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基；
W选自-CH 2-、
Figure PCTCN2022082812-appb-000077
Z 1选自N或CR Z；
R Z选自氢或C 1-6烷基；
Y选自O或S；
R 1、R 2各自独立选自C 1-6烷基、C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基，其中C 5-10杂环芳基、芳基各自任选地被0至4个F、氨基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基杂环基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10杂环芳基、芳基、羟基、CN的取代基取代，所述杂环芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
m选自0；
优选地，环B选自
Figure PCTCN2022082812-appb-000078
其中所述
Figure PCTCN2022082812-appb-000079
上的氢任选地被一个或多个-NH 2、羟基、-NHCH 3或甲基基团所取代；
Z 1选自CR Z；
R Z选自氢；
R 1选自甲基、苯环、嘧啶、吡啶、噻唑，其中甲基、苯环、噻唑上的氢任选地被0至2个CN、F基团所取代；
R 2选自甲基、苯环、吡啶、嘧啶、
Figure PCTCN2022082812-appb-000080
其中甲基、苯环、吡啶、嘧啶、
Figure PCTCN2022082812-appb-000081
Figure PCTCN2022082812-appb-000082
上的氢任选地被0至2个甲基、甲氧基、F基团所取代。
在本公开内容的一个方面，其中，所述化合物选自通式(I-8)所示的化合物，
Figure PCTCN2022082812-appb-000083
各取代基定义与以上中的定义一致。
在本公开内容的一个方面，其中，所述化合物选自通式(I-8a)所示的化合物，
Figure PCTCN2022082812-appb-000084
其中，Z 1、Z 2、Z 3各自独立选自N或＝CR Z-。
在本公开内容的一个方面，其中，R Z选自氢、C 1-6烷氧基。
在本公开内容的一个方面，其中，W选自键、
Figure PCTCN2022082812-appb-000085
在本公开内容的一个方面，其中，X 2为-O-，p选自0或1，q选自1、2、3、4，X 1为-NH-，R w为H。
在本公开内容的一个方面，其中，环A选自：
Figure PCTCN2022082812-appb-000086
Figure PCTCN2022082812-appb-000087
在本公开内容的一个方面，其中，所述化合物选自通式(I-8b)所示的化合物，
Figure PCTCN2022082812-appb-000088
其中，Z 1、Z 3各自独立选自N或＝CR Z-，Z 6选自N或
Figure PCTCN2022082812-appb-000089
在本公开内容的一个方面，其中，R Z选自氢、C 1-6烷基。
在本公开内容的一个方面，其中，W为
Figure PCTCN2022082812-appb-000090
在本公开内容的一个方面，其中，p为0，q为3，X 1为-NH-，R w为H。
在本公开内容的一个方面，其中，环A为
Figure PCTCN2022082812-appb-000091
在本公开内容的一个方面，其中，环B选自C 6-10芳基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基，所述的杂环烷基含有1至2个N杂原子，所述的环烷基、杂环烷基为单环、双环或多环，所述双环、多环为桥环或稠环；且，
所述芳基、环烷基、杂环烷基环上的氢任选被0至2个选自卤素、-CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-10杂环烷基或-NR cR d的取代基所取代，其中，作为取代基的C 2-10杂环烷基含有1至2个选自N、O的杂原子，R c、R d各自独立选自H、C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基。
在本公开内容的一个方面，其中，环B选自：
Figure PCTCN2022082812-appb-000092
Figure PCTCN2022082812-appb-000093
Figure PCTCN2022082812-appb-000094
R 11选自H、C 1-6烷基，且环上的氢任选被0至2个选自卤素、-CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、6元杂环烷基或-NR cR d的取代基所取代，其中，作为取代基的6元杂环烷基含有1至2个选自N、O的杂原子，R c、R d各自独立选自H、C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷 基、C 1-3烷氧基取代的C 1-3烷基。
在本公开内容的一个方面，其中，R c、R d各自独立选自H、甲基、
Figure PCTCN2022082812-appb-000095
在本公开内容的一个方面，其中，环上的氢任选被0至2个选自-F、-CN、羟基、甲基、甲氧基、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、
Figure PCTCN2022082812-appb-000096
的取代基所取代。
在本公开内容的一个方面，其中，所述化合物选自通式(I-8c)所示的化合物，
Figure PCTCN2022082812-appb-000097
各取代基定义与以上的定义一致。
在本公开内容的一个方面，其中：
环B选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环烷基任选被氢、卤素、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或NR cR d取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
R c、R d各自独立选自氢、卤素、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基；
W选自
Figure PCTCN2022082812-appb-000098
X选自-NR X-；
R w、R X各自独立选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、C 2-6烯基、C 2-6炔基；
Z 1、Z 2、Z 3各自独立选自N或CR Z；
R Z选自氢或C 1-6烷基；
R 1、R 2各自独立选自C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基，其中C 5-10杂环芳基、芳基各自任选地被0至4个F、氨基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基杂环基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10杂环芳基、芳基、羟基、CN、S(O) 2R a的取代基取代，所述杂环芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
R a选自C 1-6烷基；
m选自1；
q选自1、2、3或4；
优选地，环B选自苯环、
Figure PCTCN2022082812-appb-000099
Figure PCTCN2022082812-appb-000100
其中所述苯环、
Figure PCTCN2022082812-appb-000101
Figure PCTCN2022082812-appb-000102
上的氢任选地被0至4个-NH 2、CN、F或甲基基团所取代；
X选自-NH-；
R w选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或卤素；
R Z选自氢；
R 1选自
Figure PCTCN2022082812-appb-000103
苯环，其中
Figure PCTCN2022082812-appb-000104
苯环上的氢任选地被0至2个甲基、
Figure PCTCN2022082812-appb-000105
甲氧基所取代；
R 2选自苯环、
Figure PCTCN2022082812-appb-000106
其中苯环、
Figure PCTCN2022082812-appb-000107
上的氢任选地被0至2个甲基、甲氧基、F、
Figure PCTCN2022082812-appb-000108
所取代。
在本公开内容的一个方面，其中，环B选自：
Figure PCTCN2022082812-appb-000109
Figure PCTCN2022082812-appb-000110
优选地，环B选自：
Figure PCTCN2022082812-appb-000111
Figure PCTCN2022082812-appb-000112
Figure PCTCN2022082812-appb-000113
在本公开内容的一个方面，其中，环B选自
Figure PCTCN2022082812-appb-000114
Figure PCTCN2022082812-appb-000115
优选地，R c、R d各自独立选自H、C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基；进一步优选地，R c、R d均为氢。
在本公开内容的一个方面，其中，R 1、R 2其中之一为氢。
在本公开内容的一个方面，其中，R 1、R 2其中之一为任选被0至1个选自C 6-10芳基、5-10元杂芳基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基的取代基所取代的C 1-6烷基，所述C 6-10芳基、5-10元杂芳基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基进一步地任选被0至2个选自卤素、C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述5-10元杂芳基、C 2-10杂环烷基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
优选地，R 1、R 2其中之一为任选被0至1个选自苯基、6元杂环烷基的取代基所取代的甲基，所述苯基、6元杂环烷基进一步地任选被0至2个选自卤素、C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述6元杂环烷基含有1至2个选自N或O的杂原子；
进一步优选地，R 1、R 2其中之一选自甲基、
Figure PCTCN2022082812-appb-000116
在本公开内容的一个方面，其中，R 1、R 2其中之一为任选被0至1个选自C 6-10芳基、5-10元杂芳基的取代基所取代的C 2-6炔基，所述C 6-10芳基、5-10元杂芳基进一步地任选被0至2个选自卤素、C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述5-10元杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
优选地，R 1、R 2其中之一为任选被0至1个苯基所取代的乙炔基，所述苯基进一步地任选被0至2个选自卤素、C 1-6烷氧基的取代基所取代；
进一步优选地，R 1、R 2其中之一为
Figure PCTCN2022082812-appb-000117
在本公开内容的一个方面，其中，R 1和/或R 2为C 2-10杂环烷基，所述杂环烷基任选被0至2个选自C 1-6烷基、-S(O) 2R 6、卤素、-COOH、-C(＝O)OC 1-6烷基的取代基所取代，R 6选自C 1-6烷基、-NH 2，所述杂环烷基含有1至2个选自N或O的杂原子；优选地，所述杂环烷基为6元杂环烷基；进一步优选地，R 1和/或R 2选自
Figure PCTCN2022082812-appb-000118
在本公开内容的一个方面，其中，R 1和/或R 2选自C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-OC 6-10芳基、-O(5-10元杂芳基)、C 6-10芳基并C 2-10杂环烷基，所述C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-OC 6-10芳基、-O(5-10元杂芳基)、C 6-10芳基并C 2-10杂环烷基任选被0至4个选自-CN、-CH 2CN、卤素、-S(O) 2R 6、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、羟 基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷氧基、-NH 2、羟基取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 2-6炔基、羟基取代的C 1-6烷氧基、5-10元杂芳基、C 2-10杂环烷基的取代基所取代，所述C 6-10芳基并C 2-10杂环烷基还可以被＝O取代，所述杂芳基、杂环烷基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，R 6选自C 1-6烷基、-NH 2；
优选地，R 1和/或R 2选自苯基、5-10元杂芳基、苯氧基、苯并5元杂环烷基，所述苯基、5-10元杂芳基、苯氧基、苯并5元杂环烷基任选被0至4个选自-CN、-CH 2CN、卤素、-S(O) 2R 6、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷氧基、-NH 2、羟基取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 2-6炔基、羟基取代的C 1-6烷氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基的取代基所取代，所述苯并5元杂环烷基还可以被＝O取代，所述杂芳基、杂环烷基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，R 6选自C 1-6烷基、-NH 2；
优选地，R 1和/或R 2选自苯基、5-10元杂芳基、苯氧基、苯并5元杂环烷基，所述苯基、5-10元杂芳基、苯氧基、苯并5元杂环烷基任选被0至4个选自-CN、-CH 2CN、-F、-Cl、-S(O) 2R 6、甲基、戊基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、-NH 2、
Figure PCTCN2022082812-appb-000119
Figure PCTCN2022082812-appb-000120
的取代基所取代，所述苯并5元杂环烷基还可以被＝O取代，所述杂芳基、杂环烷基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，R 6选自甲基、-NH 2；
进一步优选地，R 1和/或R 2选自：
Figure PCTCN2022082812-appb-000121
Figure PCTCN2022082812-appb-000122
进一步优选地，R 1和/或R 2选自：
Figure PCTCN2022082812-appb-000123
Figure PCTCN2022082812-appb-000124
在本公开内容的一个方面，其中，R 1、R 2其中之一为-NR 4R 5，R 4、R 5各自独立选自H、C 1-6烷基、-NH 2取代的C 1-6烷基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C 6-10芳基、5-10元杂芳基任选被0至4个选自卤素、C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述C 2-10杂环烷基、5-10元杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
优选地，R 4、R 5各自独立选自H、C 1-6烷基、-NH 2取代的C 1-6烷基、6元杂环烷基、苯基，所述苯基任选被0至2个选自卤素、C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述6元杂环烷基含有1至2个选自N或O的杂原子；
进一步优选地，R 1、R 2其中之一选自
Figure PCTCN2022082812-appb-000125
在本公开内容的一个方面，其中，R 1、R 2其中之一选自C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基、C 3-10环烯基、C 2-10杂环烯基，上述基团任选被0至4个选自卤素、-CN、羟基、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷氧基、＝O的取代基所取代；
优选地，R 1、R 2其中之一选自C 3-10环烷基、C 2-10杂环烯基，上述基团任选被0至4个选自-CN、C 1-6烷基、＝O的取代基所取代；
优选地，R 1、R 2其中之一选自
Figure PCTCN2022082812-appb-000126
上述基团任选被0至2个选自-CN、C 1-6烷基、＝O的取代基所取代；
进一步优选地，R 1、R 2其中之一选自
Figure PCTCN2022082812-appb-000127
本公开提供了以下化合物：
Figure PCTCN2022082812-appb-000128
Figure PCTCN2022082812-appb-000129
Figure PCTCN2022082812-appb-000130
Figure PCTCN2022082812-appb-000131
Figure PCTCN2022082812-appb-000132
Figure PCTCN2022082812-appb-000133
Figure PCTCN2022082812-appb-000134
Figure PCTCN2022082812-appb-000135
Figure PCTCN2022082812-appb-000136
Figure PCTCN2022082812-appb-000137
Figure PCTCN2022082812-appb-000138
Figure PCTCN2022082812-appb-000139
Figure PCTCN2022082812-appb-000140
Figure PCTCN2022082812-appb-000141
Figure PCTCN2022082812-appb-000142
本公开提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的以上所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂；所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂。
本公开提供了以上所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶及以上所述的组合物在制备LSD1抑制剂相关药物上的应用。
在本公开内容的一个方面，所述LSD1抑制剂相关药物是用于肿瘤的药物；优选地，所述LSD1抑制剂相关药物是用于肺癌的药物；进一步优选地，所述LSD1抑制剂相关药物是用于小细胞肺癌的药物。
在本公开内容的一个方面，其中，
环A选自
Figure PCTCN2022082812-appb-000143
Figure PCTCN2022082812-appb-000144
环B选自
Figure PCTCN2022082812-appb-000145
其中所述
Figure PCTCN2022082812-appb-000146
基团上的氢任选地被0至4个卤素、NH 2、-NHCH 3或甲基所取代；
优选地，环B选自
Figure PCTCN2022082812-appb-000147
Figure PCTCN2022082812-appb-000148
W选自键、-CH 2-、
Figure PCTCN2022082812-appb-000149
R 1和/或R 2选自：
Figure PCTCN2022082812-appb-000150
具体实施方式
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
I.定义
术语“包括”、“包含”或“含有”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。
术语“一个或多个”或者类似的表述“至少一个”可以表示例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个。
术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。如本文中所使用，术语“C 6-10芳基”是指含有6至10个碳原子的芳族基团，如苯基或萘基。芳基可以任选地被1或多个适合的取代基取代，例如被氰基(CN)、卤素(F、Cl、Br)取代。
术语“杂芳基”指单环、双环或三环芳族环系统，其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。如本文中所使用，术语“5-10元杂芳基”意指具有5-10个环原子的单环、双环或三环芳族环系统，并且其中包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)。杂芳基可以任选地被1个或多个适合的取代基取代，例如被氰基(CN)、卤素(F、Cl、Br)取代。
术语“环烷基”指饱和的单环或多环(如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(如双环[2.2.1]庚基等)。如本文中所使用，术语“C 3-10环烷基”指具有3至 10个成环碳原子的饱和的单环或多环(如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)。环烷基可以任选地被一个或多个适合的取代基取代。
术语“杂环烷基”指饱和的单环或多环(如双环)基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子和一个或多个杂原子；所述杂环烷基可以通过所述碳原子中的任一个或杂原子与分子的其余部分连接。如本文中所使用，术语C 2-10杂环烷基为在环中具有2-10个成环碳原子的饱和的单环或多环(如双环)基团，并且其中包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)。杂环烷基可以任选地被一个或多个适合的取代基取代。
术语“环烯基”指含有至少一个碳-碳双键(即C＝C)的非芳族的单环或多环(如双环)烃环。如本文中所使用，术语C 3-10环烯基指具有3至10个成环碳原子的不饱和非芳族脂环烃，实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。环烯基可以任选地被一个或多个适合的取代基取代。
术语“杂环烯基”指如上定义的一类环烯基，且其成环的至少一个碳原子被杂原子替代，诸如氮、氧或硫。C 2-10杂环烯基的实例包括但不限于四氢吡啶、二氢吡喃、二氢呋喃、吡咯啉等，可以是单环或多环(如双环)基团。杂环烯基可以任选地被一个或多个适合的取代基取代。
术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
术语“氨基”是指-NH 2。
术语“羟基”是指-OH。
术语“烷基”定义为直链或支链的饱和脂肪族烃基。如本文中所使用，术语“C 1-6烷基”指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
术语“卤素取代的烷基”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指上文所定义的烷基，且其中一个或多个氢原子被卤素代替。本领域技术人员应当理解，当卤素取代基多于一个时，卤素可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的C原子上。如本文中所使用，术语“卤素取代的C 1-6烷基”指C 1-6烷基中一个或多个氢原子被卤素代替，例如三氟甲基。
术语“羟基取代的烷基”指上文所定义的烷基，且其中一个或多个氢原子被羟基代替。如本文中所使用，术语“羟基取代的C 1-6烷基”指C 1-6烷基中一个或多个氢原子被羟基代替，例如
Figure PCTCN2022082812-appb-000151
术语“氨基(-NH 2)取代的烷基”指上文所定义的烷基，且其中一个或多个氢原子被氨基(-NH 2)代替。如本文中所使用，术语“氨基(-NH 2)取代的C 1-6烷基”指C 1-6烷基中一个或多个氢原子被氨基(-NH 2)代替，例如
Figure PCTCN2022082812-appb-000152
术语“烷氧基取代的烷基”指上文所定义的烷基，且其中一个或多个氢原子被烷氧基代替。如本文中所使用，术语“C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基”指C 1-6烷基中一个或多个氢原子被C 1-6烷氧基代替，术语“C 1-3烷氧基取代的C 1-3烷基”指C 1-3烷基中一个或多个氢原子被C 1-3烷氧基代替，例如
Figure PCTCN2022082812-appb-000153
术语“烷氧基”指通过氧原子连接至如上文所定义的“烷基”，即，“烷氧基”基团可以定义为-OR，其中R是如上定义的烷基。如本文中所使用，术语“C 1-6烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
术语“卤素取代的烷氧基”指上文所定义的烷氧基，且其中一个或多个氢原子被卤素代替。本领域技术人员应当理解，当卤素取代基多于一个时，卤素可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的C原子上。如本文中所使用，术语“卤素取代的C 1-6烷氧基”指C 1-6烷氧基中一个或多个氢原子被卤素代替，例如二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
术语“芳基取代的烷氧基”指上文所定义的烷氧基，且其中一个或多个氢原子被芳基代替。如本文中所使用，术语“C 6-10芳基取代的C 1-6烷氧基”指C 1-6烷氧基中一个或多个氢原子被C 6-10芳基代替，例如苄氧基
Figure PCTCN2022082812-appb-000154
术语“羟基取代的烷氧基”指上文所定义的烷氧基，且其中一个或多个氢原子被羟基代替。如本文中所使用，术语“羟基取代的C 1-6烷氧基”指C 1-6烷氧基中一个或多个氢原子被羟基代替，例如
Figure PCTCN2022082812-appb-000155
术语“-O环烷基”指通过氧原子连接至如上文所定义的“环烷基”，即，“-O环烷基”基团可以定义为-OR，其中R是如上定义的环烷基。如本文中所使用，术语“-OC 3-10环烷基”的实例例如可以是环戊烷氧基
Figure PCTCN2022082812-appb-000156
术语“-O芳基”指通过氧原子连接至如上文所定义的“芳基”，即，“-O芳基”基团可以定义为-OR，其中R是如上定义的芳基。如本文中所使用，术语“-OC 6-10芳基”的实例例如可以是苯氧基
Figure PCTCN2022082812-appb-000157
术语“-O杂芳基”指通过氧原子连接至如上文所定义的“杂芳基”，即，“-O杂芳基”基团可以定义为-OR，其中R是如上定义的杂芳基。
术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的直链或支链的脂肪烃基团。双键可以作为E或Z异构体存在。双键可以位于烃链的任何可能的位置。如本文中所使用，术语“C 2-6烯基”是指含有2至6个碳原子的烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基等。烯基可以任选地被一个或多个适合的取代基取代。
术语“炔基”是指含有至少一个C≡C三键的直链或支链的脂肪烃基团。三键可以位于烃链的任何可能的位置。如本文中所使用，术语“C 2-6炔基”是指含有2至6个碳原子的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以任选地被一个或多个适合的取代基取代。
术语“羟基取代的炔基”指上文所定义的炔基，且其中一个或多个氢原子被羟基代替。如本文中所使用，术语“羟基取代的C 2-6炔基”指C 2-6炔基中一个或多个氢原子被羟基代替，例如
Figure PCTCN2022082812-appb-000158
术语“氨基烷基”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指上文所述的烷基，其中一个或多个氢原子被氨基代替。
术语“氨基环烷基”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指上文所述的环烷基，其中一个或多个氢原子被氨基代替。
术语“氨基杂环烷基”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指上文所述的杂环烷基，其中一个或多个氢原子被氨基代替。
术语“取代的”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
术语“任选地取代”指任选地被特定的基团、原子团或部分取代。
当某一基团被描述为“任选地被一个或多个取代基取代”，则该基团可(1)未被取代或(2)被取代。如果某一基团上的碳被描述为任选地被一个或多个取代基取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的取代基取代或未取代。如果某一基团上的氮被描述为任选地被一个或多个取代基取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的取代基取代或未取代。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
Figure PCTCN2022082812-appb-000159
表示在环内任意位置可能存在的双键或无，意味着包括了饱和环系、存在双键的不饱和非芳香族环系、芳香族环系多种情况。
本发明的化合物还可以包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)同位素置换。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本公开化合物的药学上可接受的盐，可以包括化合物的酸加成盐和碱盐。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、1,5-萘二磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨基丁三醇和锌盐。也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。关于合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
II.实施例
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用AVANCE NEO 400MHz Bruker仪器，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。MS的测定是用ISQ-EC Thermo Fisher LC-MS仪器。制备色谱所用仪器是GX-281 Gilson色谱仪。分离方法有：(1)Sun
Figure PCTCN2022082812-appb-000160
Prep C18 OBDTM 5μL，30x150mm Column，0.04％HCl水溶液/乙腈；(2)Sun
Figure PCTCN2022082812-appb-000161
Prep C18 OBDTM 5μL，30x150mm Column，0.02％TFA水溶液/乙腈；(3)Sun
Figure PCTCN2022082812-appb-000162
Prep C18 OBDTM 5μL，30x150mm Column，0.06％甲酸水溶液/乙腈；(4)
Figure PCTCN2022082812-appb-000163
Prep C18 OBDTM 5μL，30x150mm Column，10mM NH 4HCO 3水溶液/乙腈；(5)
Figure PCTCN2022082812-appb-000164
Prep C18 OBDTM 5μL，30x150mm Column，0.6％NH 3.H 2O水溶液/乙腈。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃-30℃。
HATU是指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；
DIPEA是指二异丙基乙基胺；
DMSO是指二甲亚砜；
Pd 2(dba) 3是指三(二亚苄基丙酮)二钯；
DCE是指二氯乙烷；
DCM是指二氯甲烷；
DMF是指N,N-二甲基甲酰胺；
NMP是指N-甲基吡咯烷酮；
TFA是指三氟乙酸；
NBS是指N-溴代丁二酰亚胺；
TfOH是指三氟甲磺酸；
DPPA是指叠氮磷酸二苯酯。
阳性参照物(HYP-4001，CC-90011)：
Figure PCTCN2022082812-appb-000165
实施例1
(6-(((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)甲基)-2-苯基嘧啶-4-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000166
步骤a)：6-甲基-2-苯基嘧啶-4-羧酸甲酯的制备
将2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.0g，5.3mmol)，Pd 2(dba) 3(73mg，0.08mmol),P(t-Bu) 3(1.95g，9.6mmol)，KF(934mg，9.3mmol)和苯硼酸(1.044g，8.0mmol)快速加入烧瓶中，再用注射器加入四氢呋喃(10mL)，然后将烧瓶撤离并回填氮气三次,并在氮气气氛下90℃下搅拌8h。当LC-MS显示反应完成，浓缩得粗品，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/3)得6-甲基-2-苯基嘧啶-4-羧酸甲酯，收率98.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.40(dd,J＝4.8,2.8Hz,2H),7.83(m,1H),7.60-7.39(m,3H),3.94(m,3H),2.62(m,3H).
ESI-MS m/z:229.1[M+H] +。
步骤b)：6-甲基-2-苯基嘧啶-4-羧酸的制备
将6-甲基-2-苯基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.2g，5.2mmol)溶于四氢呋喃(10mL)溶液，在0℃时加入LiOH-H 2O(0.88g，21.1mmol)水溶液，搅拌0.5小时后，升至室温下搅拌4h。当LS-MS显示反应完全，用石油醚/乙酸乙酯＝4：1(20mL)萃取杂质，水相使用HCl(1N)调节pH到4-5左右，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取得到产品的溶液，并 将有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩得6-甲基-2-苯基嘧啶-4-羧酸,收率80.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 13.79(s,1H),8.47(dt,J＝7.4,3.6Hz,2H),7.83(s,1H),7.66-7.45(m,3H),2.65(s,3H).
ESI-MS m/z:214.2[M+H] +。
步骤c)：(6-甲基-2-苯基嘧啶-4-基)(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
将6-甲基-2-苯基嘧啶-4-羧酸(1.0g，4.8mmol)和1-(甲基磺酰基)哌嗪(782mg，4.8mmol)加入DMF(20mL)中，在0℃加入HATU(1.81g，4.8mmol)和DIPEA(1.54g，11.9mmol)，反应升至室温搅拌1h，LC-MS显示反应完全，加水40mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/7)得(6-甲基-2-苯基嘧啶-4-基)(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮，收率87.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.40(dt,J＝7.8,3.8Hz,2H),7.65-7.47(m,4H),3.86-3.73(m,2H),3.66-3.53(m,2H),3.32-3.25(m,2H),3.19(d,J＝26.8Hz,2H),2.95(s,3H),2.62(s,3H).
ESI-MS m/z:361.4[M+H] +。
步骤d)：6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)-2-苯基嘧啶-4-甲醛的制备
将(6-甲基-2-苯基嘧啶-4-基)(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮(500mg，1.4mmol)，SeO 2(740mg，6.66mmol)加入含有1，4-二氧六环(15mL)的反应瓶中，反应温度升至110℃，搅拌8h。LC-MS显示反应完全，加饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，得6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)-2-苯基嘧啶-4-甲醛，收率66.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 10.07(s,1H),8.56-8.31(m,2H),7.93(s,1H),7.77-7.47(m,3H),3.89-3.71(m,2H),3.70-3.53(m,2H),3.35-3.15(m,4H),2.95(s,3H)。
ESI-MS m/z:393[M+H 2O] +。
步骤e)：(6-((((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)甲基)-2-苯基嘧啶-4-基)(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
将6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)-2-苯基嘧啶-4-甲醛(100mg，0.27mmol)加入DCE(2mL)中，在25℃搅拌3h后。依次加入MeOH(0.8mL)、AcOH(0.1mL)，(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙-1-胺(60mg，0.27mmol)，在室温搅拌2h。当LC-MS显示反应完全后，加入NaBH 3CN(67mg，1.07mmol)，LC-MS显示显示反应完全后，浓缩得粗品送Prep-HPLC制备(分离方法4)，得(6-((((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)甲基)-2-苯基嘧啶-4-基)(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮,收率18.5％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 8.44(d,J＝7.6Hz,2H),7.58-7.43(m,4H),7.02(dd,J＝8.2,5.6Hz,2H),6.90(t,J＝8.6Hz,2H),4.12(s,2H),4.07-3.84(m,2H),3.74-3.63(m,2H),3.59-3.38(m,2H),3.40(d,J＝5.0Hz,2H),2.90(s,3H),2.42(dt,J＝7.2,3.8Hz,1H),2.32-1.91(m,1H),1.22-1.09(m,1H),1.00(dd,J＝12.4,6.2Hz,1H).
ESI-MS m/z:510.2[M+H] +。
实施例2
(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-((((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)甲基)嘧啶-4-基)(4–(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000167
步骤a):2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯的制备
将2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(1g，5.3mmol)，Pd 2(dba) 3(73mg，0.08mmol)，P(t-Bu)3(1.95g，9.6mmol)，KF(934mg，9.3mmol)和(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)硼酸(1.5g，8.0mmol)快速加入烧瓶，再用注射器加入四氢呋喃(10mL)，然后将烧瓶撤离并回填氮气三次，并在氮气气氛下90℃搅拌8h。当LC-MS显示反应完全，浓缩得粗品，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/7)得2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯,收率84.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.85-8.36(m,3H),8.24-7.67(m,4H),6.60(s,1H),3.96(s,3H),2.65(s,3H)。
ESI-MS m/z:295.2[M+H] +。
步骤b):2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸的制备
将2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.5g，5.1mmol)加入四氢呋喃(10mL)中，在0℃下，向混合溶液中加入LiOH-H 2O(299mg，7.14mmol)水溶液，搅拌0.5小时后，升至室温，继续搅拌4小时。当LS-MS显示反应完全，用石油醚/乙酸乙酯＝4：1(20mL)萃取杂质，水相使用HCl(1N)调节pH到4-5左右，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取得到产品的溶液，并将有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩得2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸，收率89.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 13.82(s,1H),8.60(dd,J＝27.4,5.6Hz,3H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.82(s,2H),6.61(d,J＝1.8Hz,1H),2.66(s,3H).
ESI-MS m/z:281.1[M+H] +。
步骤c):(2-(4-(1h-吡唑-1-基)苯基)-6-甲基嘧啶-4-基)(4-(甲基磺酰)哌嗪-1-基)甲酮的制备
将2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸(900mg，3.21mmol)和1-(甲基磺酰基)哌嗪(633mg，3.85mmol)溶于DMF(20mL)中，在0℃时加入HATU(1.470g，3.85mmol)和DIPEA(1.25g，9.64mmol)，反应升至室温搅拌1h，LC-MS显示反应完全，加水40mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/7)得(2-(4-(1h-吡唑-1-基)苯基)-6-甲基嘧啶-4-基)(4-(甲基磺酰)哌嗪-1-基)甲酮，收率86.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.63(d,J＝2.6Hz,1H),8.50(d,J＝8.8Hz,2H),8.01(t,J＝18.5Hz,2H),7.82(d,J＝1.4Hz,1H),7.50(s,1H),6.61(t,J＝1.8Hz,1H),3.86-3.76(m,2H),3.67-3.54(m,2H),3.32-3.25(m,2H),3.25-3.17(m,2H),2.96(s,3H),2.63(s,3H)。
ESI-MS m/z:427.3[M+H] +。
步骤d):2-(4-(1h-吡唑-1-基)苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-甲醛的制备
将(2-(4-(1h-吡唑-1-基)苯基)-6-甲基嘧啶-4-基)(4-(甲基磺酰)哌嗪-1-基)甲酮(1.2g，2.8mmol)加入1，4-二氧六环(25mL)中，在25℃下加入SeO 2(6.66g，60mmol)，使反应升温至110℃，搅拌8h，LC-MS显示反应完全，加饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，得2-(4-(1h-吡唑-1-基)苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-甲醛，收率65.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 10.09(s,1H),8.69-8.43(m,3H),8.17-7.99(m,2H),7.94-7.76(m,1H),6.74-6.47(m,1H),3.94-3.70(m,2H),3.61(dd,J＝15.8,10.9Hz,2H),3.40-3.24(m,4H),3.24-3.12(m,2H),2.96(s,3H).
ESI-MS m/z:459.2[M+H 2O] +。
步骤e):(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-((((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)甲基)嘧啶-4-基)(4–(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
将2-(4-(1h-吡唑-1-基)苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-甲醛(100mg，0.23mmol)加入DCE(2m L)中，在25℃搅拌3h后，加入MeOH(0.5mL)，AcOH(0.1mL)和(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙-1-胺(51mg，0.23mmol)，当TLC显示原料完全消耗后，加入NaBH 3CN(57mg，0.91mmol)，室温搅拌2h，LC-MS显示显示反应完全后，浓缩得粗品送Prep-HPLC制备(分离方法4)，得(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-((((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)甲基)嘧啶-4-基)(4–(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮,收率20.2％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 8.57(d,J＝8.6Hz,2H),8.34(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,2H),7.78(s,1H),7.56(s,1H),7.02(dd,J＝8.2,5.6Hz,2H),6.91(t,J＝8.6Hz,2H),6.58(s,1H),4.13(s,2H),4.05-3.87(m,2H),3.81-3.63(m,2H),3.50-3.35(m,4H),2.91(s,3H),2.57-2.20(m,1H),2.01-1.84(m,1H),1.28-0.81(m,2H)。
ESI-MS m/z:576.2[M+H] +。
实施例3
(R)-4-(1-(3-氨基哌啶-1-基)-6-(对甲苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)苄腈的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000168
步骤a):4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯的制备
将4-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1.0g,4.9mmol)，(4-氰基苯基)硼酸(1.1g,7.4mmol),Cs 2CO 3(4.8g,14.7mmol),Pd(dppf)Cl 2(358mg,0.5mmol)加入20mL二氧六环中，并加水4ml，将此混合反应液用氮气鼓泡吹扫并用氮气保护。用微波反应器在110℃下反应1h，当LCMS显示反应完全后,浓缩得粗品，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/4)得4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯，收率53.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.30(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.78-7.70(m,3H),7.34(d,J＝1.7Hz,1H),3.80(s,3H)。
ESI-MS m/z:227.1[M+H] +。
步骤b):5-溴-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯的制备
将4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(4.5g,19.9mmol)溶解在DMF(50mL)中，降温到0℃，分批加入NBS(3.7g,20.9mmol),0℃反应1h，当LCMS显示反应完全后,加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/9)得5-溴-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯，收率60.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 13.12(s,1H),7.89-7.80(m,4H),7.21(s,1H),3.81(s,3H)。
ESI-MS m/z:304.9[M+H] +。
步骤c):4-(4-氰基苯基)-5-(对甲苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯的制备
将5-溴-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(3.7g,12.1mmol)，对甲苯基硼酸(2.5g,18.2mmol),Na 2CO 3(3.8g,36.3mmol),Pd(dppf)Cl 2(880mg,1.2mmol)加入80mL DMF中，将此混合反应液用氮气置换3次，110℃反应12小时，当LCMS显示反应完全后,加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/1)得4-(4-氰基苯基)-5-(对甲苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯，收率78.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.31(s,1H),7.79-7.66(m,3H),7.42-7.36(m,2H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),7.21-7.17(m,2H),3.81(s,3H),2.33(s,3H)。
ESI-MS m/z:317.1[M+H] +。
步骤d):4-(4-氰基苯基)-5-(对甲苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将4-(4-氰基苯基)-5-(对甲苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1.0g,3.16mmol)溶解在20mL 7M氨的甲醇溶液中，置于闷罐，在100℃下反应12个小时，当LC-MS显示反应完毕，真空浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/1)得4-(4-氰基苯基)-5-(对甲苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，收率22.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.06(s,1H),10.90(d,J＝1.8Hz,1H),8.30(q,J＝4.2,3.6Hz,2H),8.15(dd,J＝8.4,1.2Hz,2H),7.61(t,J＝7.8Hz,3H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.14(m,1H)，2.31(s,3H)。
ESI-MS m/z:302.1[M+H] +。
步骤e):4-(1-羟基-6-(对甲苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)苄腈的制备
将4-(4-氰基苯基)-5-(对甲苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(200mg,0.66mmol)溶解在5mL DMF中，加入2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(225mg，1.3mmol)和Cs 2CO 3(648mg,1.99mmol)，升温到100℃反应24h，当LCMS显示反应完全后,加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得4-(1-羟基-6-(对甲苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)苄腈，收率60.6％。
ESI-MS m/z:326.1[M+H] +。
步骤f):4-(1-氯-6-(对甲苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)苄腈的制备
将4-(1-羟基-6-(对甲苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)苄腈(120mg,0.37mmol)用1,2-二氯乙烷(5mL)溶解，加入三氯氧磷(2.5mL)，将体系升温至80℃反应8h。当LC-MS显示反应完毕后，真空浓缩，再用3mL无水二氯甲烷将固体溶解，加入0.2mL三乙胺，浓缩得粗品。残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得4-(1-氯-6-(对甲苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)苄腈，收率62.2％。
ESI-MS m/z:344.1[M+H] +。
步骤g):(R)-(1-(7-(4-氰基苯基)-6-(对甲苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将4-(1-氯-6-(对甲苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)苄腈(70mg,0.20mmol)和(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.30mmol)用3mL DMSO溶解，加入DIPEA(103mg，0.80mmol)，体系在氮气保护下升至55℃，反应8h。当LCMS显示反应完全后,加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/4)得(R)-(1-(7-(4-氰基苯基)-6-(对甲苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，收率95.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.70(d,J＝7.8Hz,2H),7.57-7.44(m,3H),7.37(d,J＝7.6Hz,2H),7.27(d,J＝7.8Hz,2H),7.07(t,J＝3.8Hz,2H),4.42(d,J＝12.8Hz,1H),4.23(d,J＝13.0Hz,1H),3.57(s,1H),2.95(t,J＝11.2Hz,1H),2.83(t,J＝11.2Hz,1H),2.-2.35(s,3H),2.03-1.75(m,3H),1.61(d,J＝11.4Hz,1H),1.41(s,9H)。
ESI-MS m/z:508.2[M+H] +。
步骤h):(R)-4-(1-(3-氨基哌啶-1-基)-6-(对甲苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)苄腈的制备
将(R)-(1-(7-(4-氰基苯基)-6-(对甲苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(90mg,0.18mmol)用5mL乙酸乙酯溶解，加入5mL 4M的HCl乙酸乙酯溶液，室温反应1h，反应体系有大量固体生成，当LC-MS显示反应完毕，浓缩得粗品送Prep-HPLC制备(分离方法4)，得(R)-4-(1-(3-氨基哌啶-1-基)-6-(对甲苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)苄腈，收率：72.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.79(d,J＝7.8Hz,3H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.46-7.36(m,3H),7.29(d,J＝7.8Hz,2H),7.05(d,J＝5.6Hz,1H),4.56(d,J＝13.0Hz,1H),4.16(d,J＝13.2Hz,1H),3.66(s,3H),2.42(s,3H),2.15(d,J＝6.4Hz,1H),1.97(s,1H),1.77(t,J＝8.4Hz,2H)。
ESI-MS m/z:408.2[M+H] +。
实施例4
(R)-4-(1-(3-氨基哌啶-1-基)-6-(对甲苯基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7-基)苄腈的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000169
步骤a):4-(4-氰基苯基)-5-(对甲苯基)-1H-吡咯-2-碳酰肼的制备
将4-(4-氰基苯基)-5-(对甲苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1.0g,3.16mmol)溶解在1:1的水合肼与乙醇(10mL)中，置于闷罐，在80℃下反应5h，当LC-MS显示反应完毕，浓缩得粗品，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得4-(4-氰基苯基)-5-(对甲苯基)-1H-吡咯-2-碳酰肼，收率64.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.36(s,1H),7.74-7.69(m,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(d,J＝7.8Hz,2H),7.17(d,J＝7.8Hz,2H),7.03(d,J＝2.6Hz,1H),4.46(s,2H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),2.32(s,3H)。
ESI-MS m/z:317.1[M+H] +。
步骤b):4-(1-羟基-6-(对甲苯基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7-基)苄腈的制备
将4-(4-氰基苯基)-5-(对甲苯基)-1H-吡咯-2-碳酰肼(650mg,2.05mmol)溶解在原甲酸三乙酯(5mL)中，回流1h，当LC-MS显示反应完，真空浓缩得到粗品。再将粗品用15mL无水乙醇溶解，加入氢氧化钾(460mg,8.2mmol)回流1h，浓缩得粗品，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得4-(1-羟基-6-(对甲苯基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7-基)苄腈，收率29.7％。
ESI-MS m/z:327.1[M+H] +。
步骤c):4-(1-氯-6-(对甲苯基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7-基)苄腈的制备
将4-(1-羟基-6-(对甲苯基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7-基)苄腈(200mg,0.61mmol)用1,2-二氯乙烷(5mL)溶解，加入三氯氧磷(2.5mL)，将体系升温至75℃反应3h，当碱法LC-MS显示反应完毕，真空浓缩，再用3mL无水二氯甲烷将固体溶解，加入0.2mL三乙胺，浓缩得粗品，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得4-(1-氯-6-(对甲苯基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7-基)苄腈，收率37.7％。
ESI-MS m/z:345.1[M+H] +。
步骤d):(R)-4-(1-(3-氨基哌啶-1-基)-6-(对甲苯基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7-基)苄腈的制备
将4-(1-氯-6-(对甲苯基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7-基)苄腈(80mg,0.23mmol)和叔丁基(R)-哌啶-3-基氨基甲酸酯(93.1mg,0.47mmol)用3mL DMSO溶解，加入DIPEA(90.2mg，0.7mmol)，体系在氮气保护下升至55℃反应3h。当碱法LC-MS显示反应完毕后，浓缩得粗品，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/3)，得叔丁基(R)-(1-(7-(4-氰苯基)-6-(对甲苯)吡咯[1,2-d][1,2,4]三嗪-1-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯。用3mL 4M HCl乙酸乙酯溶液将叔丁基(R)-(1-(7-(4-氰苯基)-6-(对甲苯)吡咯[1,2-d][1,2,4]三嗪-1-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(80mg,0.16mmol)溶解，室温反应30分钟。当碱法LC-MS显示反应完毕，浓缩得粗品送Prep-HPLC制备(分离方法4)，得(R)-4-(1-(3-氨基哌啶-1-基)-6-(对甲苯基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7-基)苄腈，收率8.3％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 8.55(d,J＝16.4Hz,2H),7.67-7.62(m,2H),7.54-7.49(m,2H),7.38(d,J＝7.8Hz,2H),7.30(d,J＝7.8Hz,3H),4.33-4.24(m,1H),4.12(d,J＝13.4Hz,1H),3.52-3.44(m,2H),3.39(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),2.44(s,3H),2.19(d,J＝11.6Hz,1H),1.99(d,J＝16.0Hz,1H),1.82(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),1.79-1.70(m,1H)。
ESI-MS m/z:409.2[M+H] +。
实施例5
(R)-4-(8-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苄腈盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000170
步骤a)：4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯腈的制备
将3-氯吡嗪-2-胺(1g,4.6mmol)与4-(2-溴乙酰基)苯甲腈(1g,4.6mmol),二乙基苯胺(2.1g,13.9mmol)，DMSO(10mL)依次加入反应瓶中，升温至130℃反应过夜。反应结束后，将反应液降至室温后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯腈，收率30.5％。
ESI-MS m/z＝255.1[M+H] +。
步骤b):4-(3-溴-8-氯咪唑[1,2-a]吡嗪-2-基)苯甲腈的制备
将4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯腈(310mg,1.2mmol)和NBS(233mg,1,32mmol)溶解在DMF(5mL)中，冰浴下搅拌反应2h。反应完全，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相再用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得4-(3-溴-8-氯咪唑[1,2-a]吡嗪-2-基)苯甲腈，收率75.0％。
ESI-MS m/z＝334.2[M+H] +。
步骤c):叔丁基(R)-(1-(3-溴-2-(4-氰基苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯的制备
将4-(3-溴-8-氯咪唑[1,2-a]吡嗪-2-基)苯甲腈(300mg,0.90mmol)，叔丁基(R)-哌啶-3-基氨基甲酸酯(263mg,0.90mmol),DIPEA(348mg,2.7mmol)溶解在DMSO(5mL)中，将反应加热至55℃反应2小时。反应完全后，待反应液降至室温后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相再用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品,残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得叔丁基(R)-(1-(3-溴-2-(4-氰基苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯，收率35.0％。
ESI-MS m/z＝498.1[M+H] +。
步骤d):叔丁基(R)-(1-(2-(4-氰基苯基)-3-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(R)-(1-(3-溴-2-(4-氰基苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(150mg,0.30mmol),对甲苯基硼酸(61.2mg,0.45mmol),Cs 2CO 3(295mg,0.90mmol)，Pd(dppf)Cl 2(44.2mg,0.06mmol)，1.4-二氧六环(5mL)和水(1mL)依次加入反应瓶中，氮气置换三次后，将反应升温至100℃，反应3h。反应完全，将反应液降至室温后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相再用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得叔丁基(R)-(1-(2-(4-氰基苯基)-3-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯，收率56.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.76(d,J＝2.8Hz,4H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝7.8Hz,2H),7.33(d,J＝4.6Hz,1H),7.25(d,J＝4.6Hz,1H),6.95(d,J＝7.8Hz,1H),5.31(s,1H),5.09(s,1H),3.21(d,J＝11.8Hz,2H),2.44(s,4H),1.87(d,J＝32.6Hz,2H),1.55(q,J＝9.4Hz,2H),1.39(s,9H)。
ESI-MS m/z＝509.1[M+H] +。
步骤e):(R)-4-(8-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯腈盐酸盐的制备
将叔丁基(R)-(1-(2-(4-氰基苯基)-3-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(90mg，0.17mmol)溶于5mL 4M HCl乙酸乙酯(5mL)溶液中，室温下反应1h。反应完全，反应液中有固体生成，过滤，收集滤饼，干燥后得到(R)-4-(8-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯腈盐酸盐，收率82.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.34(d,J＝5.4Hz,3H),7.81(s,4H),7.46(d,J＝7.8Hz,2H),7.41-7.35(m,4H),5.09(d,J＝65.2Hz,2H),3.38(s,1H),2.45(s,3H),2.12(d,J＝11.2Hz,1H),1.97-1.86(m,1H),1.80-1.66(m,2H)。
ESI-MS m/z:409.2[M+H] +。
实施例6
4-(5-(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2-(2-氟-4-甲基苯基)噻吩-3-基)-2-氟苄腈盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000171
步骤a):叔丁基(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(2-氟-4-甲基苯基)噻吩-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(8-(5-溴-4-(4-氰基-3-氟苯基)噻吩-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯(600mg,0.938mmol)，(2-氟-4-甲基苯基)硼酸(173mg,1.13mmol),K 2CO 3(915mg,2.81mmol)，Pd(dppf)Cl 2(69mg,0.09mmol)溶于1,4-二氧六环(8.4mL)中，并加水(1.6mL)，将此混合反应液用氮气鼓泡吹扫并用氮气保护。用微波反应器在100℃下反应1h。反应完全，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相再用食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得叔丁基(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(2-氟-4-甲基苯基)噻吩-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯，收率43.7％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 7.55-7.46(m,2H),7.19(tt,J＝7.6,2.8Hz,1H),7.14-7.04(m,2H),6.98(t,J＝5.8Hz,1H),6.92-6.83(m,1H),4.80(s,2H),4.45-4.33(m,1H),4.12(tt,J＝9.4,6.0Hz,1H),2.38(t,J＝3.2Hz,3H),2.21-2.02(m,4H),1.89(s,2H),1.69-1.56(m,2H),1.43(s,9H).
ESI-MS m/z:564.2[M+H] +。
步骤b):4-(5-(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2-(2-氟-4-甲基苯基)噻吩-3-基)-2-氟苯甲腈盐酸盐的制备
室温下，将叔丁基(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(2-氟-4-甲基苯基)噻吩-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯(50mg,0.09mmol)溶于1M HCl乙酸乙酯溶液(1.5mmol，2mL)中，氮气保护下搅拌2h，当原料转化完全后，析出白色沉淀，将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL)洗涤，干燥得白色固体4-(5-(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2-(2-氟-4-甲基苯基)噻吩-3-基)-2-氟苯甲腈盐酸盐，产率66.7％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(t,J＝7.4Hz,1H),7.29(t,J＝7.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.00(d,J＝11.2Hz,1H),4.90-4.89(m,2H),3.78(dt,J＝12.4,6.4Hz,1H),2.40(d,J＝2.4Hz,3H),2.15(d,J＝12.8Hz,4H),1.98-1.81(m,4H).
ESI-MS m/z:464.2[M+H] +。
实施例7
4-(5-((3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]octan-8-基)甲基)-2-(2-氟-4-甲基苯基)噻吩-3-基)-2-氟苄腈三氟乙酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000172
步骤a):叔丁基(8-((4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(2-氟-4-甲基苯基)噻吩-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(2-氟-4-甲基苯基)噻吩-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯(175mg,0.30mmol)溶于无水乙腈(10mL)中，加2M硼烷二甲硫醚溶液(138mg,1.81mmol,0.9ml),氮气保护，将此混合反应液加热到50℃，反应16小时，反应完成。加甲醇淬灭，将此反应液真空浓缩除去四氢呋喃，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得叔丁基(8-((4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(2-氟-4-甲基苯基)噻吩-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯，收率36.7％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 7.46(t,J＝7.4Hz,1H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),7.07(t,J＝9.4Hz,2H),7.00-6.91(m,2H),6.85(d,J＝10.8Hz,1H),4.36(d,J＝8.6Hz,1H),3.73(s,2H),3.34(s,1H),2.37(s,3H),2.04-1.96(m,2H),1.91-1.81(m,2H),1.74(d,J＝8.4Hz,2H),1.52(t,J＝12.8Hz,2H),1.43(s,9H),1.26(q,J＝7.8,6.6Hz,2H)。
ESI-MS m/z:550.2[M+H] +。
步骤b):4-(5-((3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-2-(2-氟-4-甲基苯基)噻吩-3-基)-2-氟苯甲腈三氟乙酸盐的制备
将叔丁基(8-((4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(2-氟-4-甲基苯基)噻吩-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯(30mg,0.05mmol)加入TFA/DCM(1:3，2.5mL)溶液溶解，氮气保护下，室温搅拌反应30分钟，反应完全。将此反应液浓缩得到固体，冻干得到4-(5-((3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-2-(2-氟-4-甲基苯基)噻吩-3-基)-2-氟苯甲腈三氟乙酸盐，收率80.0％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 7.69-7.55(m,2H),7.30-7.17(m,3H),7.08(d,J＝7.8Hz,1H),6.98(d,J＝11.0Hz,1H),4.59(s,2H),4.20(d,J＝5.2Hz,2H),3.78(dq,J＝11.2,5.8,4.8Hz,1H),2.59-2.43(m,2H),2.38 (d,J＝2.0Hz,3H),2.31-2.11(m,6H),1.28(s,2H).
ESI-MS m/z:450.2[M+H] +。
实施例8
4-(5-(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2-(5-氟-3-戊基苯并[d]异恶唑-6-基)噻吩-3-基)-2-氟苄腈的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000173
步骤a):叔丁基(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(5-氟-3-戊基苯并[d]异恶唑-6-基)噻吩-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(8-(5-溴-4-(4-氰基-3-氟苯基)噻吩-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯(128mg,0.24mmol)，5-氟-3-戊基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯并[d]异恶唑(100mg,0.36mmol)，Na 2CO 3(51mg,0.482mmol),Pd(dppf)Cl 2(35.2mg,0.05mmol)加到10mL微波专用反应管中，加1，4-二氧六环(4mL)和水(0.8mL)溶解，用氮气鼓泡吹扫并用氮气保护，于微波反应器内在100℃下反应30分钟。反应完成后，冷却至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相用食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得叔丁基(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(5-氟-3-戊基苯并[d]异恶唑-6-基)噻吩-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯，收率25.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.98(d,J＝5.4Hz,1H),7.92-7.74(m,3H),7.63(d,J＝10.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),4.71(d,J＝41.8Hz,2H),3.90(s,1H),2.95(q,J＝7.8Hz,2H),2.13-1.73(m,8H),1.65-1.54(m,2H),1.36(s,9H),1.33-1.19(m,4H),0.86(d,J＝6.6Hz,3H)。
ESI-MS m/z:661.2[M+H] +。
步骤b):4-(5-(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2-(5-氟-3-戊基苯并[d]异恶唑-6-基)噻吩-3-基)-2-氟苄腈的制备
在氮气保护下，将叔丁基(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(5-氟-3-戊基苯并[d]异恶唑-6-基)噻吩-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯(40mg,0.06mmol)用TFA/DCM(1:3，1mL)溶液溶解，并在室温下反应1h。反应完成后，将反应液浓缩得到粗品，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法4)，得到白色固体4-(5-(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2-(5-氟-3-戊基苯并[d]异恶唑-6-基)噻吩-3-基)-2-氟苄腈，收率36.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.40(s,1H),7.93(d,J＝5.4Hz,1H),7.85-7.74(m,3H),7.54(d,J＝10.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),4.72(d,J＝37.4Hz,2H),2.95(t,J＝7.4Hz,2H),1.99(d,J＝36.8Hz,4H),1.74(q,J＝7.8Hz,4H),1.58(t,J＝11.8Hz,2H),1.30(h,J＝3.6Hz,4H),0.82(s,3H)。
ESI-MS m/z:561.2[M+H] +。
实施例9
4-(5-(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)噻吩-3-基)-2-氟苄腈甲酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000174
步骤a):叔丁基(8-(4-溴噻吩-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛坦-3-基)氨基甲酸酯的制备
将4-溴噻吩-2-羧酸(2.0g,9.71mmol)溶解于DMF(25mL)中，加入HATU(5.53g,14.56mmol)，氮气保护下室温搅拌反应0.5h，然后加入DIPEA(3.76g,29.12mmol)，化合物叔丁基(8-氮杂双环[3.2.1]辛坦-3-基)氨基甲酸酯(2.41g,10.68mmol)，氮气保护下室温反应过夜。LC-MS显示反应完成后，加入水(60mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，有机相用食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到叔丁基(8-(4-溴噻吩-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛坦-3-基)氨基甲酸酯,收率87.0％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 7.36(d,J＝1.4Hz,1H),7.27(d,J＝1.4Hz,1H),4.70(d,J＝63.6Hz,2H),4.37(d,J＝8.6Hz,1H),4.11(s,1H),2.03(s,4H),1.87(s,2H),1.59(s,2H)，1.43(s,9H)。
ESI-MS m/z:415.1[M+H] +。
步骤b)：叔丁基(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)噻吩-2-羰基)-8-叠氮杂环[3.2.1]辛坦-3-酰基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(8-(4-溴噻吩-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛坦-3-基)氨基甲酸酯(3.50g,8.43mmol)，化合物(4-氰基-3-氟苯基)硼酸(1.93g,11.71mmol)，Cs 2CO 3(9.51g,29.27mmol),Pd(dppf)Cl 2(716mg,0.98mmol)加入30mL的微波专用反应管中，加1，4-二氧六环(15mL)和水(3mL)溶解，用氮气鼓泡吹扫并用氮气保护。于微波反应器内在120℃下反应35分钟，当TLC和LC-MS显示反应完成后，加入水(60mL)，用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取,合并有机相，再用食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩,残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化得到叔丁基(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)噻吩-2-羰基)-8-叠氮杂环[3.2.1]辛坦-3-酰基)氨基甲酸酯,收率93.6％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 7.36(d,J＝1.4Hz,2H),7.27(d,J＝1.4Hz,3H),4.71(s,2H),4.37(d,J＝8.6Hz,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,1H),2.07-2.02(m,4H),1.87(s,2H),1.59(s,2H),1.44(s,9H)。
ESI-MS m/z:456.2[M+H] +。
步骤c)：叔丁基(8-(5-溴-4-(4-氰基-3-氟苯基)噻吩-2-羰基)-8-叠氮杂环[3.2.1]辛坦-3-基氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)噻吩-2-羰基)-8-叠氮杂环[3.2.1]辛坦-3-酰基)氨基甲酸酯(3.6g,7.89mmol)用干燥DMF(20mL)溶解，再加NBS(1.5g,8.44mmol),然后加热到60℃，并在氮气保护下反应6h。当LC-MS显示反应完成后，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL x3)。合并有机层，并用食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷＝1：2)得到叔丁基(8-(5-溴-4-(4-氰基-3-氟苯基)噻吩-2-羰基)-8-叠氮杂环[3.2.1]辛坦-3-基氨基甲酸酯，收率44.3％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 7.87(t,J＝7.4Hz,1H),7.65(dd,J＝17.0,9.2Hz,2H),7.54(s,1H),4.79-4.70(m,2H),4.09-3.99(m,1H),1.98(d,J＝24.8Hz,4H),1.63(t,J＝12.6Hz,4H),1.43(s,9H)。
ESI-MS m/z:534.1[M+H] +。
步骤d):4-(5-(3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2-溴噻吩-3-基)-2-氟苯腈的制备
将叔丁基(8-(5-溴-4-(4-氰基-3-氟苯基)噻吩-2-羰基)-8-叠氮杂环[3.2.1]辛坦-3-基氨基甲酸酯(200mg,0.37mmol)溶解于TFA/DCM(2mL，1:3)溶液中，氮气保护室温下反应24-41h，用TLC和LC-MS检测。反应完成后，低温浓缩，残余物用pre-HPLC(分离方法4)制备纯化得到4-(5-(3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2-溴噻吩-3-基)-2-氟苯腈，收率75.7％。
ESI-MS m/z:434.0[M+H] +。
步骤e)：4-(5-(3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2-(5-氟-3-甲基苯并[d]异噁唑-6-基)噻吩-3-基)-2-氟苯腈甲酸盐的制备
将4-(5-(3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2-溴噻吩-3-基)-2-氟苯腈(61mg,0.14mmol)，5-氟-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)苯并[d]异噁唑(59.8mg,0.22mmol),Na 2CO 3(29.9mg,0.29mmol),Pd(dppf)Cl 2(20.9mg,0.03mmol)溶解于5mL二氧六环中，加1mL水。用氮气鼓泡吹扫并用氮气保护，用微波反应器在100℃条件下反应30分钟，当TLC和LC-MS显示反应完成后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(10mLx3)，有机相再用食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1：10)，LC-MS检测纯度，再经过pre-HPLC制备纯化(分离方法3),冻干得到4-(5-(3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2-(5-氟-3-甲基苯并[d]异噁唑-6-基)噻吩-3-基)-2-氟苯腈甲酸盐，收率21.4％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 8.55(s,1H),7.87-7.66(m,2H),7.61(dt,J＝23.6,8.2Hz,2H),7.35(d,J＝9.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),4.86(s,2H),3.59(dp,J＝11.8,5.8Hz,1H),2.55(d,J＝17.6Hz,3H),2.32-1.69(m,8H)。
ESI-MS m/z:505.1[M+H] +。
实施例10
(R)-4-(8-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(对甲苯基)吲哚嗪-2-基)苄腈甲酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000175
步骤a)：4-(8-溴中氮-2-基)苯甲腈的制备
将3-溴-2-甲基吡啶(500mg,2.94mmol)，4-(2-溴乙酰基)苯甲腈(791mg,3.53mmol)溶于甲苯(12mL)中,氮气置换，回流过夜，形成固体。再加入10mL碳酸钾水溶液(1.35g,9.78mmol)，在80℃继续搅拌3h。 当TLC和LC-MS显示反应完成后,将此反应液进行真空浓缩，过滤洗涤，得到褐色固体，并用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2：1)得到4-(8-溴中氮-2-基)苯甲腈,收率21.4％。
ESI-MS m/z:297.9[M+H] +。
步骤b):叔丁基(R)-(1-(2-(4-氰基苯基)中氮-8-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯的制备
将4-(8-溴中氮-2-基)苯甲腈(160mg,0.54mmol),叔丁基(R)-哌啶-3-氨基甲酸酯(129.8mg,0.65mmol),Pd 2(dba) 3(99.0mg,0.11mmol),Cs 2CO 3(325.5mg,1.08mmol),X-phos(125.2mg,0.22mmol)溶于甲苯(12mL)中，在氮气保护下，110℃反应22h。TLC和LC-MS监控反应进程。当原料点消失，即反应完成后，将反应液进行浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化得到叔丁基(R)-(1-(2-(4-氰基苯基)中氮-8-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯,收率79.6％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.69-7.54(m,4H),6.83(s,1H),6.45(t,J＝7.0Hz,1H),6.13(d,J＝7.2Hz,1H),5.16(s,1H),4.02(s,1H),3.40(d,J＝11.8Hz,1H),3.20(s,1H),3.07(s,2H),1.99-1.84(m,2H),1.64(s,2H),1.48(s,9H)。
ESI-MS m/z:417.2[M+H] +。
步骤c)：叔丁基(R)-(1-(2-(4-氰基苯基)-3-(对甲苯基)吲哚里嗪-8-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(R)-(1-(2-(4-氰基苯基)中氮-8-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯(75mg,0.18mmol)，对溴甲苯(37mg,0.22mmol),醋酸钾(35mg,0.36mmol)溶于NMP(2mL)中，并氮气保护下加热到100℃，反应1h，滴加1滴水。然后继续回流反应过夜并氮气保护。TLC和LC-MS监控反应进程,反应完成后，冷却反应液并进行真空浓缩，浓缩物再用乙酸乙酯溶解，食盐水洗涤(5mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到,残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到叔丁基(R)-(1-(2-(4-氰基苯基)-3-(对甲苯基)吲哚里嗪-8-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯，收率44.4％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 7.60-7.39(m,7H),7.28(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),6.80(s,1H),6.39(t,J＝7.0Hz,1H),6.16(d,J＝7.2Hz,1H),4.03(s,1H),3.43-3.02(m,4H),2.43(s,3H),1.86(t,J＝12.2Hz,4H),1.46(s,9H)。
ESI-MS m/z:507.3[M+H] +。
步骤d)：(R)-4-(8-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(对甲苯基)中解氮-2-基)苯甲腈甲酸盐的制备
将叔丁基(R)-(1-(2-(4-氰基苯基)-3-(对甲苯基)吲哚里嗪-8-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯(43mg,0.08mmol)用1M盐酸乙酸乙酯溶液(2.4mL)溶解，并在氮气保护下室温搅拌反应30分钟。TLC和LC-MS监控反应进程,反应完成后低温下浓缩得到粗品，此粗品经pre-HPLC纯化(分离方法3),冻干得到(R)-4-(8-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(对甲苯基)中解氮-2-基)苯甲腈甲酸盐，收率50.0％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 8.55(s,1H),7.60-7.45(m,5H),7.33(d,J＝7.6Hz,2H),7.21(d,J＝7.8Hz,2H),6.79(s,1H),6.45(t,J＝7.0Hz,1H),6.29(d,J＝7.0Hz,1H),3.64-3.54(m,1H),3.35(d,J＝10.2Hz,1H),2.90(dt,J＝52.4,10.8Hz,2H),2.43(s,3H),2.28-1.35(m,5H)。
ESI-MS m/z:407.2[M+H] +。
实施例11
4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-羟基吡啶-2-基)-2-氟苄腈甲酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000176
步骤a)：叔丁基(1-(4-(苄氧基)-6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
将4-(苄氧基)-2,6-二氯吡啶(1.8g，7.1mmol)，叔丁基哌啶-4-氨基甲酸酯(1.4g,7.1mmol),DIPEA(415mg,14.2mg)溶解在NMP(20mL)中，升温至130℃反应2h。当LC-MS监测反应已经完成，将反应液降至室温，然后加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLx3)。合并有机层用食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，得到叔丁基(1-(4-(苄氧基)-6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率77.4％。
ESI-MS m/z＝418.1[M+H] +。
步骤b)：叔丁基(1-(4-(苄氧基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(1-(4-(苄氧基)-6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(2.3g，5.5mmol),(4-氰基-3-氟苯基)硼酸(909mg,5.5mmol)，Cs 2CO 3(3.5g,11.0mmol)，Pd(dppf)Cl 2(77.2mg，0.11mmol)溶解于二氧六环中(40mL)，并加水(4mL)，氮气置换三次，将反应加热至100℃，反应2h后监测。当LC-MS显示反应完成，将反应液降至室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合并有机层用食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到叔丁基(1-(4-(苄氧基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率76.0％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 7.83(dd,J＝17.8,9.4Hz,2H),7.65(t,J＝6.8Hz,1H),7.46-7.35(m,5H),6.26(s,1H),5.14(d,J＝2.6Hz,2H),4.28(d,J＝13.2Hz,2H),3.03(t,J＝12.6Hz,2H),2.06(d,J＝12.2Hz,2H),1.46(d,J＝2.6Hz,9H)。
ESI-MS m/z＝503.1[M+H] +。
步骤c)：叔丁基(1-(4-(苄氧基)-5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(1-(4-(苄氧基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(1.8g，3.58mmol)，NBS(687mg,2.41mmol)溶解在DMF(30mL)中，室温反应2h后监测。当LC-MS显示反应完成，加入水(80mL)，用乙酸乙酯萃取(40mLx3)，合并有机层，并用食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩,残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:2)得到叔丁基(1-(4-(苄氧基)-5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率81.0％。
ESI-MS m/z＝582.1[M+H] +。
步骤d)：叔丁基(1-(4-(苄氧基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(1-(4-(苄氧基)-5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(1.7g，2.9mmol),(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(498mg,2.9mmol)，Cs 2CO 3(1.9g,5.8mmol)，Pd(dppf)Cl 2(214mg,0.29mmol)溶解在二氧六环(30mL)中并加水(6mL)，氮气置换三次，将反应加热至100℃，反应2h后监测。当LC-MS显示原料消失，反应完成。将反应液降至室温，并加入水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL x3)。合并有机层，并用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1),得到叔丁基(1-(4-(苄氧基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率43.8％。
ESI-MS m/z＝627.1[M+H] +。
步骤e)：叔丁基(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(1-(4-(苄氧基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(200mg,0.32mmol)溶于甲醇(20mL)中,加入100mg 10％Pd(OH) 2，氢气置换三次，室温反应4h后监测。当LC-MS显示反应完成，将反应液超声15分钟后过滤，将滤液真空浓缩得到叔丁基(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯，收率96.8％。
ESI-MS m/z＝537.1[M+H] +。
步骤f)：4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-羟基吡啶-2-基)-2-氟苯腈甲酸盐的制备
将叔丁基(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯(170mg，0.31mmol)溶于TFA/DCM(4mL，1:3)溶液中，室温下反应1h。反应液中有固体生成，LC-MS检测显示反应完成，将反应液过滤，得到固体，再用pre-HPLC制备纯化(分离方法3)，得到4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-羟基吡啶-2-基)-2-氟苯腈甲酸盐，收率6.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.71(s，1H),8.30(s，1H),7.75(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝10.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),7.04-6.88(m,2H),6.72(d,J＝8.6Hz,1H),6.41(s,1H),4.26(d,J＝13.2Hz,2H),3.81(s,3H),3.44-3.21(m,3H),2.90(t,J＝12.8Hz,2H),1.94(d,J＝12.2Hz,2H),1.48(qd,J＝12.2,4.0Hz,2H)。
ESI-MS m/z＝437.1[M+H] +。
实施例12
(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(2-(((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)乙基)嘧啶-4-基)(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000177
步骤a)：2-氯-6-(4-氰基-3-氟苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯的制备
将2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-甲醛(200.0mg，0.45mmol)，甲氧基甲基三苯基氯化磷(212.0mg,0.73mmol)，三(3,6-二氧杂庚基)胺(161.7mg,0.5mmol)加入到10mL二氯甲烷和10mL 饱和碳酸钾水溶液的混合液中。升温至45℃回流反应18小时。当LC-MS监测显示反应完全，向反应液中加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到黄色固体(E)-(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基)(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮，收率46.7％。
ESI-MS m/z:469.5[M+H] +。
步骤b)：2-(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-基)乙醛的制备
将化合物(E)-(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基)(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮(95.5mg，0.21mmol)溶于4mL 1,4-二氧六环中，再向其中滴加4mL 6M盐酸水溶液。滴毕，升至室温反应3小时。当LC-MS监测显示反应完全，将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到粗品2-(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-基)乙醛。
ESI-MS m/z:455.1[M+H] +。
步骤c)：(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(2-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)乙基)嘧啶-4-基)(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
将第二步得到的粗品2-(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-基)乙醛(41.2mg，0.22mmol)，0.5mL甲醇，0.1mL醋酸加入2mL DCE中。室温搅拌1小时后，反应液降温至5℃，向反应液中分批加入氰基硼氢化钠(55.4mg，0.88mmol)。升至室温反应1小时后，LC-MS监测显示反应完全，向反应液加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(30mL×2)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后浓缩至干，送Prep-HPLC纯化(分离方法4)，得到(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(2-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)乙基)嘧啶-4-基)(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮，两步总收率为4.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm:8.42(dd,J＝8.7,1.8Hz,2H),7.96(s,1H),7.83-7.63(m,3H),7.42(s,1H),6.96(dd,J＝8.2,5.4Hz,2H),6.87(td,J＝8.6,1.8Hz,2H),6.46(q,J＝2.0Hz,1H),3.79(dd,J＝40.8,5.2Hz,4H),3.34(dt,J＝18.9,6.2Hz,5H),3.17(d,J＝6.6Hz,2H),2.80(d,J＝1.6Hz,3H),2.43(d,J＝5.8Hz,1H),1.19(s,2H),0.98(t,J＝6.2Hz,1H),0.79(s,1H)。
ESI-MS m/z:590.7[M+H] +。
实施例13
2-氟-4-(2-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-基)苄腈的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000178
步骤a)：2-氯-6-(4-氰基-3-氟苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯的制备
将原料2,6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(1g,4.83mmol)，嘧啶-4-羧酸(796mg,4.83mmol)，K 2CO 3(1.99g,14.49mmol)，Pd(dppf)Cl 2(70.6mg,0.966mmol)溶解在15mL二氧六环中，加3mL水，氮气置换三次，将反应加热至80℃，反应2h后监测。当LC-MS显示原料已经反应完全，待反应液降至室温后，加入水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)。合并有机层，并用食盐水洗涤(40mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到白色固体化合物2-氯-6-(4-氰基-3-氟苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯，收率19.9％。
ESI-MS m/z＝292.1[M+H] +。
步骤b)：6-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-4-羧酸甲酯的制备
将化合物2-氯-6-(4-氰基-3-氟苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯(140mg,0.50mmol)，6-氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基--1,3,2-二氧杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(275mg,1.0mmol)，Cs 2CO 3(325mg,1.0mmol)，Pd(dppf)Cl 2(70.1mg,0.1mmol)溶解在5mL二氧六环中，加1mL水，氮气置换三次，将反应加热至100℃，反应2h后监测。当LC-MS显示已经反应完全，待反应液降至室温后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机层，并用饱和食盐水洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到6-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-4-羧酸甲酯，收率64.0％。
ESI-MS m/z＝405.1[M+H] +。
步骤c)：6-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-4-羧酸的制备
将化合物6-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(140mg，0.32mmol)和氢氧化锂(53.6mg,1.28mmol)溶解在5mL THF和1mLH 2O中，室温下反应1h后监测。当LC-MS显示已经反应完全，滴加1N的盐酸水溶液将反应液调制pH＝5,用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机层，并用食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到白色固体化合物6-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-4-羧酸，收率96.9％。
ESI-MS m/z＝391.1[M+H] +。
步骤d)：2-氟-4-(2-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-基)苄腈的制备
将化合物6-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-4-羧酸(130mg,0.33mmol)，1-甲基哌嗪(19.2mg,0.192mmol)，HATU(53.6mg,0.141mmol)和DIPEA(49.6mg,0.385mmol)溶解在5mL DMF中，室温反应2h后监测。当LC-MS显示已经反应完全，向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL。合并有机层，并用食盐水20mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品，送Prep-HPLC纯化(分离方法4)，得到白色固体化合物2-氟-4-(2-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-基)苄腈，收率54.5％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 8.44-8.39(m,1H),8.33(t,J＝10.8Hz,2H),8.11(d,J＝1.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.31-7.21(m,2H),6.62-6.55(m,1H),3.87(d,J＝5.4Hz,2H),3.83(d,J＝1.6Hz,3H),3.73(t,J＝5.0Hz,2H),2.62(dt,J＝18.2,5.0Hz,4H),2.39(s,3H)。
ESI-MS m/z＝473.1[M+H] +。
实施例14-63号化合物按照实施例11的合成方法制备(化合物的分离方法：游离碱，盐酸盐和甲酸盐分别按照分离方法4，1和3分离制备)，其结构和表征数据如下：
Figure PCTCN2022082812-appb-000179
Figure PCTCN2022082812-appb-000180
Figure PCTCN2022082812-appb-000181
Figure PCTCN2022082812-appb-000182
Figure PCTCN2022082812-appb-000183
Figure PCTCN2022082812-appb-000184
Figure PCTCN2022082812-appb-000185
Figure PCTCN2022082812-appb-000186
Figure PCTCN2022082812-appb-000187
实施例64
4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-4-羟基吡啶-2-基)-2-氟苯甲腈盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000188
步骤a):(1-(4-(苄基氧基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)吡啶-2-基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
称取(1-(4-(苄基氧基)-5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.34mmol)，3-氟-4-甲氧基苯胺(96mg，0.68mmol)，Pd 2(dba) 3(30mg，0.03mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(32mg，0.07mmol)，叔丁醇钠(96mg，1.02mmol)，加入无水甲苯(2mL),氮气保护下微波加热反应1.5小时。LCMS显示反应完成后，用乙酸乙酯萃取(20mLx3),饱和食盐水洗涤(20mL),无水硫酸钠干燥过滤浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到(1-(4-(苄基氧基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)吡啶-2-基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率27.2％。
ESI-MS m/z:642.3[M+H] +。
步骤b):4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-4-羟基吡啶-2-基)-2-氟苯甲腈盐酸盐的制备
称取(1-(4-(苄基氧基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)吡啶-2-基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(63mg，0.10mmol)于封管内，加入三氟乙酸(2mL)中，氮气保护下，油浴加热到70摄氏度，反应16小时。LCMS显示反应完成后，浓缩至干，加入甲醇(2mL)溶解，pre-HPLC制备柱纯化(分离方法1)，得到4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-4-羟基吡啶-2-基)-2-氟苯甲腈盐酸盐，收率10.7％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 7.84–7.75(m,1H),7.63(d,J＝9.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),6.82(t,J＝9.0Hz,1H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),6.39–6.25(m,2H),4.16(dt,J＝14.0,2.8Hz,2H),3.74(s,3H),3.50(tt,J＝12.0,4.2Hz,1H),3.37–3.33(m,1H),3.28(d,J＝2.8Hz,1H),2.20(dd,J＝12.8,3.8Hz,2H),1.83(qd,J＝12.4,3.8Hz,2H)。
ESI-MS m/z:452.2[M+H] +。
实施例65
4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-羟基-3-(3-羟基-4-甲基苯基)-5-甲基吡啶-2-基)-2-氟苯腈盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000189
步骤a)：1-(4-(苄氧基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将1-(4-(苄氧基)-5-溴-6-(4-氰-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.518mmol)，(3-羟基-4-甲基苯基)硼酸(118mg,0.76mmol),Cs 2CO 3(337mg,1.03mmol),Pd(dppf)Cl 2(38mg,0.05mmol)溶于8mL二氧六环中并加水0.8ml，将此混合反应液用氮气鼓泡吹扫并用氮气保护。用微波反应器在120℃下反应30分钟，LCMS显示反应完全,浓缩得粗品,残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/3)得1-(4-(苄氧基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率:90.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.83(s,1H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.41–7.17(m,9H),6.55(d,J＝17.8Hz,2H),5.24–5.09(m,2H),4.44–4.19(m,2H),3.51(s,2H),3.02–2.85(m,2H),2.09(s,3H),1.99(s,1H),1.88–1.73(m,2H),1.40(s,9H)。
ESI-MS m/z:609.3[M+H] +
步骤b)：叔丁基(1-(4-(苄基)-3-溴-6-(4-氰-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
将1-(4-(苄氧基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(200 mg.0.038mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，在0℃下加入NBS(140mg.0.039mmol)搅拌，LS-MS显示反应完全。加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩以获得残留物，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得叔丁基(1-(4-(苄基)-3-溴-6-(4-氰-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率64.5％。
ESI-MS(m/z)＝687.2[M+H] +。
步骤c):1-(4-(苄氧基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲基苯基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将叔丁基(1-(4-(苄基)-3-溴-6-(4-氰-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(50mg,0.07mmol)，2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧三硼烷(100uL,0.2mmol),K 2CO 3(30mg,0.22mmol),Pd(pph3)4(8mg,0.014mmol)溶于4mL二氧六环中并，将此混合反应液用氮气鼓泡吹扫并用氮气保护。在100℃下反应16小时，当TLC和LCMS显示反应完全,浓缩得粗品,将此粗品用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/3)得1-(4-(苄氧基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲基苯基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率:70.2％。
ESI-MS m/z:623.3[M+H] +。
步骤d)：4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-羟基-3-(3-羟基-4-甲基苯基)-5-甲基吡啶-2-基)-2-氟苯腈盐酸盐的制备
将1-(4-(苄氧基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲基苯基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(67mg,0.107mmol)加入3mL三氟乙酸溶液，75℃反应16个小时，LC-MS显示反应完毕。旋干溶剂，将此粗品用Prep-HPLC制备(分离方法1)，得4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-羟基-3-(3-羟基-4-甲基苯基)-5-甲基吡啶-2-基)-2-氟苯腈盐酸盐，产率:20.4％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 7.55(t,J＝7.4Hz,1H),7.29(d,J＝9.8Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(s,1H),6.47(s,1H),6.18(s,1H),4.05(d,J＝13.6Hz,2H),3.36(ddt,J＝11.4,8.6,4.2Hz,1H),3.21(d,J＝13.2Hz,2H),2.06(dd,J＝13.0,3.8Hz,2H),1.96(s,3H),1.82(s,3H),1.69(qd,J＝12.4,4.2Hz,2H)。
ESI-MS m/z:433.2[M+H] +。
实施例66
2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)烟腈盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000190
步骤a)：叔丁基(4-(3-溴-4-碘吡啶-2-基)环己基)氨基甲酸酯的制备
将3-溴-2-氯-4-碘吡啶(1.0g,3.155mmol)，哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.946g,4.732mmol)和NMP(10mL)加入微波反应器中，130℃搅拌反应1小时。反应结束后，加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，有机相减压浓缩至干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得叔丁基(4-(3-溴-4-碘吡啶-2-基)环己基)氨基甲酸酯，收率43.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.53(d,J＝5.0Hz,1H),3.66–3.49(m,2H),3.41(s,1H),2.87–2.68(m,2H),1.90–1.71(m,2H),1.52(qd,J＝11.8,3.6Hz,2H),1.39(s,9H)。
ESI-MS(m/z)＝482.0[M+H] +。
步骤b)：(1-(3-溴-4-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将叔丁基(4-(3-溴-4-碘吡啶-2-基)环己基)氨基甲酸酯(653mg，1.357mmol)，(4-氰基-3-氟苯基)硼酸(336mg，2.036mmol)，Cs 2CO 3(0.885g,2.714mmol)，Pd(dppf)Cl 2(100mg,0.136mmol)，1.4-二氧六环(10mL)和H 2O(2.5mL)加入反应瓶中，100℃下搅拌反应1小时。减压浓缩干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得(1-(3-溴-4-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率47.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.30(d,J＝4.8Hz,1H),8.17–7.95(m,1H),7.69(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),7.47(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.00(d,J＝4.8Hz,1H),3.66(d,J＝12.6Hz,2H),3.44(s,1H),2.86(t,J＝11.8Hz,2H),1.84(d,J＝12.4Hz,2H),1.56(tt,J＝12.4,6.2Hz,2H),1.39(s,9H)。
ESI-MS(m/z)＝475.1[M+H] +。
步骤c)：(1-(3-氰基-4-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(1-(3-溴-4-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(303mg,0.638mmol)，氰化亚铜(115mg,1.276mmol)和DMSO(10mL)，加入反应瓶中，80℃下搅拌反应12小时。反应结束后，加水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，减压浓缩至干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得(1-(3-氰基-4-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率21.0％。ESI-MS(m/z)＝422.2[M+H] +。
步骤d)：叔丁基(1-(4-(苄基氧基)-5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸酯的制备
将(1-(3-氰基-4-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(57mg,0.134mmol)和DMF(2mL)加入反应瓶中，冰浴搅拌下分批加入NBS(29mg,0.161mmol)，室温搅拌反应30分钟。反应结束后，加水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，有机相减压浓缩至干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得(1-(5-溴-3-氰基-4-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率77.0％。
ESI-MS(m/z)＝500.2[M+H] +。
步骤e)：(1-(3-氰基-4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(1-(5-溴-3-氰基-4-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(52mg，0.103mmol)，2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯酚(39mg，0.155mmol)，Cs 2CO 3(67mg,0.206mmol)，Pd(dppf)Cl 2(7mg,0.010mmol)，1.4-Dioxane(4mL)和H 2O(1mL)加入反应瓶中，120℃下搅拌反应1小时。减压浓缩至干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得(1-(3-氰基-4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率67.0％。
ESI-MS(m/z)＝544.3[M+H] +。
步骤f)：2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)烟腈盐酸盐的制备
将(1-(3-氰基-4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(38mg,0.069mmol)加入反应瓶中，再加氯化氢乙酸乙酯溶液(4M,2.5mL)，室温下搅拌1小时，有大量固体析出，减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法1)，得2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)烟腈盐酸盐，产率52.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.01(s,1H),8.45(s,1H),8.17(s,3H),7.96(dd,J＝8.0,6.8Hz,1H),7.67(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),7.28(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.89–6.70(m,1H),6.47(d,J＝7.0Hz,2H),4.25(d,J＝13.6Hz,2H),3.72(s,3H),3.42(d,J＝5.0Hz,1H),3.16(t,J＝12.4Hz,2H),2.05(d,J＝11.0Hz,2H),1.75–1.61(m,2H)。
ESI-MS(m/z)＝444.2[M+H] +
实施例67-86号化合物按照实施例66的合成方法制备(化合物的分离方法：游离碱，盐酸盐和甲酸盐分别按照分离方法4，1和3分离制备)，其结构和表征数据如下：
Figure PCTCN2022082812-appb-000191
Figure PCTCN2022082812-appb-000192
Figure PCTCN2022082812-appb-000193
Figure PCTCN2022082812-appb-000194
Figure PCTCN2022082812-appb-000195
Figure PCTCN2022082812-appb-000196
实施例87
4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟苯甲腈的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000197
步骤a)：2,6-二氯-4-甲氧基吡啶的制备
将4-(苄氧基)-2,6-二氯吡啶(2g,11.049mmol)和MeOH(20mL)加入反应瓶中，室温搅拌反应16小时。反应结束后，加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，有机相减压浓缩至干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得2,6-二氯-4-甲氧基吡啶，收率60.5％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 6.79(s,2H),3.87(s,3H)。
ESI-MS(m/z)＝178.6[M+H] +。
步骤b)：(1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将2,6-二氯-4-甲氧基吡啶(1.2g,6.629mmol)，哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2.7g,13.258mmol)和NMP(15mL)加入微波反应器中，130℃搅拌反应2小时。反应结束后，加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，有机相减压浓缩至干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得(1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率52.0％。
ESI-MS(m/z)＝342.5[M+H] +。
步骤c)：(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，3.447mmol)，(4-氰基-3-氟苯基)硼酸(853mg，5.170mmol)，Cs 2CO 3(2.2g,6.894mmol)，Pd(dppf)Cl 2(253mg,0.345mmol)，1.4-二氧六环(10mL)和H 2O(2.5mL)加入反应瓶中，120℃下搅拌反应1小时。减压浓缩至干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙 酯＝2/3)，得(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率73.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.12(dd,J＝15.4,9.8Hz,2H),7.02(d,J＝1.8Hz,1H),6.83(d,J＝7.8Hz,1H),6.40(s,1H),4.33(d,J＝13.2Hz,2H),3.86(m,3H),3.31(s,3H),2.94(t,J＝12.4Hz,2H),1.80(d,J＝12.0Hz,2H),1.39(s,9H)。
ESI-MS(m/z)＝427.3[M+H] +。
步骤d)：(1-(5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g,2.516mmol)和DMF(20mL)加入反应瓶中，冰浴搅拌下分批加入NBS(448mg,2.516mmol)，室温搅拌反应30分钟。反应结束后，加水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，有机相减压浓缩至干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/3)，得(1-(5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率72.0％。E
SI-MS(m/z)＝505.2[M+H] +。
步骤e)：1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(1-(5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.396mmol)，(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(101mg，0.595mmol)，Cs 2CO 3(258mg,0.702mmol)，Pd(dppf)Cl 2(29mg,0.039mmol)，1.4-二氧六环(8mL)和H 2O(2mL)加入反应瓶中，120℃下搅拌反应1小时。减压浓缩至干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/3)，得1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率87.0％。
ESI-MS(m/z)＝551.3[M+H] +。
步骤f)：4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟苯甲腈的制备
将1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(190mg,0.345mmol)加入反应瓶中，再加氯化氢乙酸乙酯溶液(4M,2.5mL)，室温下搅拌1小时，有大量固体析出，减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法4)，得4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟苯甲腈，产率51.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.74(t,J＝7.4Hz,1H),7.30(d,J＝10.8Hz,1H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.07–6.84(m,2H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(s,1H),4.29(dt,J＝13.4,3.8Hz,2H),3.79(d,J＝6.8Hz,6H),3.02–2.85(m,2H),2.80(tt,J＝9.8,4.0Hz,1H),1.88–1.51(m,4H)。
ESI-MS(m/z)＝451.5[M+H] +。
实施例88-100号化合物按照实施例87的合成方法制备，(化合物的分离方法：游离碱，盐酸盐和甲酸盐分别按照分离方法4，1和3分离制备)，其结构和表征数据如下：
Figure PCTCN2022082812-appb-000198
Figure PCTCN2022082812-appb-000199
Figure PCTCN2022082812-appb-000200
Figure PCTCN2022082812-appb-000201
实施例101
4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)-2-氟苯甲腈的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000202
步骤a)：(1-(5-(3-(苄基氧基)-4-甲氧基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(1-(5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.794mmol)，(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)硼酸(307mg，1.191mmol)，Cs 2CO 3(518mg,1.588mmol)，Pd(dppf)Cl 2(58mg,0.079mmol)，1.4-Dioxane(12mL)和H 2O(3mL)加入反应瓶中，120℃下搅拌反应1小时。减压浓缩至干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得(1-(5-(3-(苄基氧基)-4-甲氧基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率48.0％。
ESI-MS(m/z)＝639.3[M+H] +。
步骤b)：(1-(5-(3-(苄基氧基)-4-甲氧基苯基)-3-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲 酸叔丁酯的制备
将(1-(5-(3-(苄基氧基)-4-甲氧基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(244mg,0.381mmol)和DMF(20mL)加入反应瓶中，冰浴搅拌下分批加入NBS(102mg,0.572mmol)，室温搅拌反应30分钟。反应结束后，加水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，有机相减压浓缩至干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得(1-(5-(3-(苄基氧基)-4-甲氧基苯基)-3-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率72.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.71(dt,J＝7.8,6.2Hz,1H),7.39–7.25(m,6H),7.16–7.05(m,1H),6.98–6.84(m,2H),6.68(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.99(s,2H),3.78(s,3H),3.38(s,3H),3.31(s,2H),2.87(t,J＝11.8Hz,2H),1.99(s,1H),1.84(d,J＝12.0Hz,2H),1.42(d,J＝17.0Hz,9H)。
ESI-MS(m/z)＝717.2[M+H] +。
步骤c)：(1-(5-(3-(苄基氧基)-4-甲氧基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(1-(5-(3-(苄基氧基)-4-甲氧基苯基)-3-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.140mmol)，甲基三氟硼酸钾(34mg，0.280mmol)，Cs 2CO 3(95mg,0.290mmol)，Pd(dppf)Cl 2(11mg,0.015mmol)，1.4-二氧六环(4mL)和H 2O(1mL)加入反应瓶中，120℃下搅拌反应1小时。减压浓缩至干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得(1-(5-(3-(苄基氧基)-4-甲氧基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率25.0％。
ESI-MS(m/z)＝653.1[M+H] +。
步骤d)：4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)-2-氟苯甲腈的制备
将(1-(5-(3-(苄基氧基)-4-甲氧基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(23mg,0.035mmol)和TFA(3mL)加入反应瓶中，搅拌溶解，70℃下搅拌16小时，有大量固体析出，减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法4)，得4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)-2-氟苯甲腈，产率62.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.86–7.63(m,1H),7.30(dd,J＝11.0,1.8Hz,1H),7.19(dt,J＝8.0,1.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(d,J＝2.0Hz,1H),6.50(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),3.76(s,3H),3.48(d,J＝12.4Hz,2H),3.39(s,3H),2.79(p,J＝13.4,12.4Hz,3H),2.20(s,3H),1.83(d,J＝12.4Hz,2H),1.50(dt,J＝57.4,11.4Hz,2H)。
ESI-MS(m/z)＝463.5[M+H] +。
实施例102
4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟苯甲腈的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000203
步骤a)：6-氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-醇的制备
将6-氯-4-碘吡啶-3-醇(500mg,1.961mmol)，(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(400mg,2.353mmol)，Pd(dppf)Cl 2(143mg,0.196mmol)，Cs 2CO 3(1.3g，3.922mmol)，1,4-二氧六环(12ml)和水(3mL)依次加入到微波反应器中，氮气置换三次，升温至80℃搅拌反应1分钟。反应结束后，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得6-氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-醇，收率80.0％。
ESI-MS(m/z)＝253.2[M+H] +。
步骤b)：2-氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基吡啶的制备
将6-氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-醇(397mg，1.569mmol)，碘甲烷(267mg，1.883mmol)，K 2CO 3(433mg，3.138mmol)和DMF(5mL)依次加入到反应瓶中，氮气置换三次，80℃搅拌反应2小时。反应结束后，加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得2-氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基吡啶，收率71.4％。
ESI-MS(m/z)＝268.0[M+H] +。
步骤c)：(1-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将2-氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基吡啶(300mg,1.120mmol)，哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(448mg，2.240mmol)，Ruphos(10mg，0.011mmol)，Cs 2CO 3(730mg，2.240mmol)，甲苯(10mL)和Pd(dba) 2(19mg，0.033mmol)依次加入到反应瓶中，氮气置换三次，升温至100℃搅拌反应3小时。反应结束后，加水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×1)洗涤，有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得(1-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，产率28.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.93(s,1H),7.53–7.37(m,2H),7.23(t,J＝8.8Hz,1H),6.84(s,1H),4.23–4.06(m,2H),3.88(s,3H),3.74(s,3H),3.45(s,3H),2.86(t,J＝12.2Hz,2H),1.77(d,J＝11.8Hz,2H),1.38(s,9H)。
ESI-MS(m/z)＝432.3[M+H] +。
步骤d)：(1-(6-溴-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(1-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(162mg,0.318mmol)和TfOH(5mL)加入反应瓶中，冰浴搅拌下分批加入NBS(68mg,0.381mmol)，冰浴下搅拌反应30分钟。反应结束后，加入碳酸氢钠水溶液(40mL)中，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，有机相减压浓缩干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/2)，得(1-(6-溴-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率70.0％。
ESI-MS(m/z)＝510.2[M+H] +。
步骤e)：4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟苯甲腈的制备
将(1-(6-溴-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(114mg,0.223mmol)，(3-氟-4-氰基苯基)硼酸(74mg,0.446mmol)，Pd(dppf)Cl 2(17mg,0.023mmol)，Cs 2CO 3(145mg，0.446mmol)，1,4-二氧六环(4ml)和水(1mL)依次加入到微波反应器中，氮气置换三次，升温至120℃搅拌反应30分钟。反应结束后，减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法4)，得4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟苯甲腈，产率34.0％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 7.95(s,1H),7.85(t,J＝7.4Hz,1H),7.68–7.47(m,3H),7.42(t,J＝1.8Hz,1H),6.89(s,1H),4.19(d,J＝13.2Hz,2H),3.95–3.74(m,6H),3.09–2.82(m,3H),2.09–1.96(m,2H),1.51(t,J＝10.4Hz,2H)。
ESI-MS(m/z)＝451.2[M+H] +。
实施例103
4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-乙氧基-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2-氟苄腈的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000204
步骤a):1-(5-溴-6-(4-氰-3-氟苯基)-4-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将1-(4-(苄氧基)-5-溴-6-(4-氰-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯溶于(3g,5.1mmol)二氯甲烷20ml,于-78℃搅拌15分钟滴加1M三溴化硼己烷溶液20ml,反应1小时，检测反应完全，加入碳酸氢钠饱和水溶液淬灭，璇干有机溶剂,在冰浴下加入碳酸钠调pH＝8-9，加入二碳酸二叔丁酯反应,30分钟后加水(200mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗(150mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品,残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/3)得叔丁基(1-(5-(3-(苄基)-4-甲氧基苯基)-6-(4-氰-3-氟苯基)-4-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率:70.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.62(s,1H),8.10–7.93(m,1H),7.74(d,J＝10.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝1.6Hz,1H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H),4.23(d,J＝13.4Hz,2H),3.54(d,J＝10.6Hz,1H),2.98(t,J＝12.4Hz,2H),1.89–1.74(m,2H),1.39(d,J＝1.8Hz,11H)。
ESI-MS m/z＝491.1[M+H] +。
步骤b):叔丁基(1-(5-(3-(苄基)-4-甲氧基苯基)-6-(4-氰-3-氟苯基)-4-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的 制备
将1-(5-溴-6-(4-氰-3-氟苯基)-4-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,0.16mmol)，(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)硼酸(237mg,0.25mmol),Cs 2CO 3(532mg,1.6mmol),Pd(dppf)Cl 2(60mg,0.08mmol)溶于10mL二氧六环中并加水1ml，将此混合反应液用氮气鼓泡吹扫并用氮气保护。在120℃下微波反应反应30分钟，LCMS显示反应完全,浓缩得粗品,残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/3)得叔丁基(1-(5-(3-(苄基)-4-甲氧基苯基)-6-(4-氰-3-氟苯基)-4-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率:63.4％。
ESI-MS m/z＝625.3[M+H] +。
步骤c)：(1-(5-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-乙氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(1-(5-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.08mmol),碘乙烷(37mg,0.24mmol)，K 2CO 3(33mg,0.24mmol),溶于5mLN,N-二甲基甲酰胺中，将此混合反应液用氮气鼓泡吹扫并用氮气保护。在60℃下反应2小时，当LCMS显示反应完全,浓缩得粗品,送Prep-HPLC制备(分离方法4)得(1-(5-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-乙氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯,收率:43.6％。
ESI-MS m/z＝653.3[M+H] +。
步骤d)：4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-乙氧基-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2-氟苄腈的制备
将(1-(5-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-乙氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(24mg,0.034mmol)加入4mL的三氟乙酸溶液，70℃反应2个小时，LC-MS显示反应完毕，低温旋干溶剂，将此粗品送Prep-HPLC制备(分离方法4)，得4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-乙氧基-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2-氟苄腈,收率:41.5％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 7.51(dd,J＝8.0,6.8Hz,1H),7.29–7.20(m,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(d,J＝2.2Hz,1H),6.54–6.38(m,2H),4.42(s,2H),4.10(t,J＝7.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.03–2.81(m,3H),1.96(d,J＝12.2Hz,2H),1.47(dd,J＝11.8,4.0Hz,2H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H)。
ESI-MS m/z＝463.2[M+H] +。
实施例104
4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-异丙氧基吡啶-2-基)-2-氟苄腈按照实施例103的合成方法制备,(分离方法4),其结构和表征数据如下：
Figure PCTCN2022082812-appb-000205
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 7.39(dd,J＝8.0,6.8Hz,1H),7.18–7.02(m,2H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),6.46(d,J＝2.0Hz,1H),6.39–6.28(m,2H),4.60(d,J＝6.2Hz,1H),4.29(d,J＝13.2Hz,2H),3.73(s,3H),2.93–2.76(m,3H),1.90–1.76(m,2H),1.34(qd,J＝12.2,4.2Hz,2H),1.16(d,J＝6.0Hz,6H).
ESI-MS m/z＝477.2[M+H] +。
实施例105
4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(环戊基氧基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2-氟苄腈按照实施例103的合成方法制备，(分离方法4),其结构和表征数据如下：
Figure PCTCN2022082812-appb-000206
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 7.51(dd,J＝8.0,6.6Hz,1H),7.34–7.17(m,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(d,J＝2.0Hz,1H),6.47–6.37(m,2H),4.94(dq,J＝5.8,3.2,2.8Hz,1H),4.41(dd,J＝13.2,3.4Hz,2H),3.85(s,3H),2.97(td,J＝13.0,12.6,2.6Hz,3H),1.92(dddd,J＝19.2,7.8,5.4,2.8Hz,4H),1.76(dd,J＝14.0,5.4Hz,2H),1.63(dtt,J＝14.6,7.8,3.8Hz,4H),1.45(dd,J＝11.4,3.8Hz,2H)。
ESI-MS m/z＝503.2[M+H] +。
实施例106
4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(二氟甲氧基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2-氟苯腈的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000207
步骤a):叔丁基(1-(5-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的合成
称取叔丁基(1-(5-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(75mg，0.12mmol)，氢氧化钾(20.2mg，0.36mmol)，二乙基(溴代氟甲基)膦酸酯(64mg，0.24mmol)，溶于乙腈(3.2mL)和水(0.2mL)中，氮气保护，室温下搅拌反应16小时。LCMS显示反应完成，加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(10ml x3)，饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得到叔丁基(1-(5-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率69.1％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.69(dd,J＝8.2,6.8Hz,1H),7.43–7.19(m,7H),7.09(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),6.88(dd,J＝20.4,8.2Hz,2H),6.76–6.67(m,2H),6.62(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),5.75(s,1H),4.91(s,2H),4.29(d,J＝13.4Hz,2H),3.76(s,3H),3.54(s,1H),2.98(t,J＝12.4Hz,3H),1.81(d,J＝12.4Hz,2H),1.39(s,9H)。
ESI-MS m/z:675.3[M+H] +。
步骤b):4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(二氟甲氧基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2-氟苯腈的合成
将叔丁基(1-(5-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(56mg，0.08mmol)，加入三氟乙酸(3mL)溶解于封管中在氮气保护下，加热到70摄氏度反应2小时，反应完成后，将体系浓缩至干得粗品，用pre-HPLC制备柱纯化(分离方法4)，冷冻干燥，得到4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(二氟甲氧基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2-氟苯腈，收率19.6％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.92(s,1H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(dd,J＝10.8,1.4Hz,1H),7.25–7.17(m,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(s,1H),6.52(d,J＝2.2Hz,1H),6.43(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),4.25(dt,J＝13.4,3.8Hz,2H),3.75(s,3H),3.04–2.92(m,2H),2.84(tt,J＝10.2,3.8Hz,1H),1.79(dd,J＝13.2,3.8Hz,2H),1.30–1.17(m,2H)。
ESI-MS m/z:485.2[M+H] +。
实施例107-109号化合物按照实施例106的合成方法制备(分离方法1)，其结构和表征数据如下：
Figure PCTCN2022082812-appb-000208
Figure PCTCN2022082812-appb-000209
实施例110
2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000210
步骤a)：2-氯-6-(4-氰基-3-氟苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯的制备
将2,6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2.1g，10.1mmol)，(4-氰基-3-氟苯基)硼酸(1.67g,10.1mmol,Cs 2CO 3(6.6g,20.2mmol),Pd(dppf)Cl 2(371mg,0.005mmol)溶解溶于20mL二氧六环和1mL水中，微波100℃反应30分钟。LCMS监测原料已经反应完全，待反应液降至室温后，真空浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/3)得2-氯-6-(4-氰基-3-氟苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯，收率18.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.75(d,J＝1.8Hz,1H),8.45(d,J＝10.6Hz,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(t,J＝7.8Hz,1H),3.98(d,J＝1.8Hz,3H)。
ESI-MS m/z＝292.0[M+H] +。
步骤b)：2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯的制备
将2-氯-6-(4-氰基-3-氟苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯(520mg，1.78mmol)，叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(357.6mg,1.78mmol)，DIPEA(460mg,3.56mmol)，溶解在DMF中，室温反应2h后监测。LCMS显示已经反应完全，加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗(18mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/2)得2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯，收率85.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.29(d,J＝10.8Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(t,J＝7.6Hz,1H),7.67(s,1H),6.95(d,J＝7.4Hz,1H),5.72(t,J＝2.0Hz,1H),4.47(d,J＝12.8Hz,1H),3.91(d,J＝2.6Hz,3H),1.92–1.77(m,2H),1.56–1.45(m,2H),1.39(s,9H)。
ESI-MS m/z＝456.2[M+H] +。
步骤c)：5-溴-2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯的制备
将2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯(750mg,1.64mmol)，NBS(879.7mg,4.94mmol)，溶解在DMF中，氮气置换三次，冰浴反应2h后监测。LCMS显示已经反应完全，加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/2)得5-溴-2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯，收率91.3％。
ESI-MS m/z＝534.1[M+H] +。
步骤d)：2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯的制备
将5-溴-2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯(430mg,0.80mmol)，(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(136mg,0.80mmol)，Cs 2CO 3(524.2mg,1.60mmol)，Pd(dppf)Cl 2(58.8mg,0.080mmol)溶解在1.4-Dioxane/H 2O(10/1)中，氮气置换三次，微波100℃，反应30分钟后监测。LCMS显示已经反应完全，待反应液降至室温后，真空浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/3)得2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯，收率71.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.84(t,J＝7.4Hz,1H),7.60–7.49(m,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(t,J＝8.8Hz,1H),6.98–6.94(m,1H),6.89–6.79(m,1H),4.43(d,J＝12.8Hz,1H),3.82(s,3H),3.62(s,3H),3.57(s,1H),3.45–3.36(m,1H),3.11(s,2H),1.91–1.86(m,1H),1.81–1.74(m,1H),1.51–1.44(m,2H),1.38(d,J＝2.4Hz,9H)。
ESI-MS m/z＝580.2[M+H] +。
步骤e)：[1-(4-氨基甲酰基-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
将2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯(50mg,0.086mmol),NaOH(21mg,0.172mmol),溶解在MeOH/H 2O中，室温下反应2h后监测。LCMS显示原料已经反应完全。配置1N的盐酸将反应液调制PH＝5,然后加入乙酸乙酯，用饱和食盐水反复萃取三次，干燥有机相，真空浓缩得到粗品60mg,然后将粗品溶于DMF中加入DIPEA(41mg,0.318mmol),NH 4Cl(22.6mg,0.424mmol),HATU(60.5mg,0.159mmol)继续室温反应1小时监测，LCMS显示已经反应完全，真空浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝5/2)得[1-(4-氨基甲酰基-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯，收率67.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm:7.95(s,1H),7.79(t,J＝7.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.07–6.91(m,3H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),4.46(d,J＝35.0Hz,2H),3.81(s,3H),3.02(d,J＝41.2Hz,2H),1.88(s,1H),1.79(s,1H),1.47(d,J＝9.0Hz,2H),1.38(s,9H),1.24(d,J＝9.2Hz,1H)。
ESI-MS m/z＝565.2[M+H] +。
步骤f)：2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐的制备
将[1-(4-氨基甲酰基-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.07mmol)，溶解在4M HCl乙酸乙酯中，室温反应0.5h后监测。LCMS显示已经反应完全，真空浓缩，固体送Prep-HPLC制备(分离方法1)，得2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐，收率91.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.20(s,2H),7.93(s,1H),7.84(dd,J＝8.2,6.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.48(d,J＝10.2Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.08–6.97(m,2H),6.82(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),4.68–4.59(m,1H),4.34(dt,J＝13.8,4.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.35(dd,J＝12.8,9.2Hz,1H),3.29–3.17(m,2H),2.07(dd,J＝12.6,5.2Hz,1H),1.88–1.79(m,1H),1.67(q,J＝9.8,6.8Hz,1H),1.54(td,J＝10.8,5.8Hz,1H)。
ESI-MS m/z＝465.2[M+H] +。
实施例111
2-氟-4-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-((3-羟基金刚烷-1-基)氨基)-6-甲氧嘧啶-4-基)苯腈三氟乙酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000211
步骤a)：4-(2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氟苯腈的制备
将化合物2,4-二氯-6-甲氧嘧啶(750mg,4.2mmol)，(4-氰-3-氟苯基)硼酸(695mg,4.2mmol),Cs 2CO 3(2.746g,8.26mmol),Pd(dppf)Cl 2(155mg,0.21mmol)溶于15mL二氧六环中并加水1.5ml，将此混合反应液用氮气鼓泡吹扫并用氮气保护。微波下在100℃反应60分钟，平行反应4个，当TLC和LCMS显示反应完全,用乙酸乙酯萃取3次(每次20mL)，再用食盐水20ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，残余物用硅胶 层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/7)得到4-(2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氟苯腈，收率20.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.32(t,J＝10.6Hz,2H),8.13(t,J＝7.4Hz,1H),7.27(s,1H),4.10(s,3H)。
ESI-MS m/z＝264.0[M+H] +。
步骤b)：2-氟-4-(2-(3-羟基金刚烷-1-基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)苯腈
将4-(2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氟苯腈(450mg.1.71mmol)，3-氨基金刚烷醇(572mg.3.42mmol)，Cs 2CO 3(1.112g,3.42mmol)溶于二甲基亚砜(20mL)溶液。在60℃下反应36小时，LS-MS显示原料被消耗。加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩得残留物，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/7)得到2-氟-4-(2-(3-羟基金刚烷-1-基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)苯腈，收率24.5％。
ESI-MS m/z＝395.2[M+H] +。
步骤c)：4-(5-溴-2-((3-羟基金刚烷-1-基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氟苯腈
将2-氟-4-(2-(3-羟基金刚烷-1-基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)苯腈(100mg.0.253mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，在0℃下加入NBS(68mg.0.381mmol)搅拌，LS-MS显示2-氟-4-(2-(3-羟基金刚烷-1-基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)苯腈被消耗。加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩得残留物，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/9)得到4-(5-溴-2-((3-羟基金刚烷-1-基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氟苯腈，收率98.5％。
ESI-MS m/z＝473.1[M+H] +。
步骤d):2-氟-4-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-((3-羟基金刚烷-1-基)氨基)-6-甲氧嘧啶-4-基)苯腈三氟乙酸盐的制备
将4-(5-溴-2-((3-羟基金刚烷-1-基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氟苯腈(110mg,0.233mmol)，(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(60mg,0.349mmol),Cs 2CO 3(152mg,0.466mmol),Pd(dppf)Cl 2(17mg,0.0233mmol)溶于6mL二氧六环中并加水0.6ml，将此混合反应液用氮气鼓泡吹扫并用氮气保护。在100℃下微波反应60分钟，当TLC和LCMS显示反应完全,用乙酸乙酯萃取3次(每次20mL)，再用食盐水20ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，送Prep-HPLC制备(分离方法2)，得2-氟-4-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-((3-羟基金刚烷-1-基)氨基)-6-甲氧嘧啶-4-基)苯腈三氟乙酸盐,收率50.2％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 7.67(t,J＝7.4Hz,1H),7.40–7.10(m,2H),7.04–6.82(m,2H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),4.02(s,3H),3.90(d,J＝1.8Hz,1H),3.84(d,J＝1.8Hz,3H),2.32(s,2H),2.20(d,J＝11.8Hz,2H),2.07(d,J＝11.Hz,2H),1.70(d,J＝37.6Hz,4H)。
ESI-MS m/z＝519.2[M+H] +。
实施例112
2-氟-4-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-((3-羟基金刚烷-1-基)氨基)-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-基)苯腈的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000212
步骤a)：2-氟-4-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-((3-羟基金刚烷-1-基)氨基)-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-基)苯腈的制备
将2-氟-4-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-((3-羟基金刚烷-1-基)氨基)-6-甲氧嘧啶-4-基)苯腈(50mg,0.0965mmol)加入4mL2M的盐酸(2mL4M的盐酸二氧六环和2mL水)溶液，100℃反应12个小时，LC-MS显示反应一半。旋干溶剂，将此粗品送Prep-HPLC(分离方法4)，得2-氟-4-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-((3-羟基金刚烷-1-基)氨基)-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-基)苯腈，收率22.2％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(dd,J＝23.8,9.4Hz,2H),6.99–6.86(m,2H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),3.83(d,J＝2.4Hz,3H),2.27(s,2H),2.13(d,J＝11.6Hz,4H),2.02(d,J＝11.8Hz,2H),1.65(d,J＝38.2Hz,6H)。
ESI-MS m/z＝505.2[M+H] +。
实施例113
2-氟-4-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯腈按照实施例111的合成方法制备(分离方法4),其结构和表征数据如下：
Figure PCTCN2022082812-appb-000213
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 8.36(dd,J＝39.6,9.4Hz,2H),7.85(t,J＝7.4Hz,1H),7.24–7.08(m,3H),3.99(s,3H),3.91(s,3H),3.36(t,J＝5.0Hz,4H),2.38(t,J＝5.0Hz,4H),2.26(s,3H)。
ESI-MS m/z＝452.2[M+H] +。
实施例114
2-氟-4-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)苯腈盐酸盐按照实施例111的合成方法制备(分离方法1),其结构和表征数据如下：
Figure PCTCN2022082812-appb-000214
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 8.43(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.34(d,J＝10.6Hz,1H),7.87(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝13.0Hz,3H),4.29(dd,J＝12.4,3.4Hz,1H),4.00(s,3H),3.92(s,3H),3.51(dd,J＝13.6,4.2Hz,1H),3.22(dt,J＝8.8,3.8Hz,2H),3.13(dd,J＝12.6,9.6Hz,1H),2.85–2.73(m,3H),2.69(s,1H),2.16(dd,J＝11.8,5.2Hz,1H),1.70–1.38(m,3H)。
ESI-MS m/z＝466.2[M+H] +。
实施例115
4-(6-(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟苯腈的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000215
步骤a)：6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶甲酸的制备
将6-氯-4-甲氧基吡啶甲酸甲酯(500mg，2.488mmol)，(4-氰基-3-氟苯基)硼酸(616mg，3.732mmol)，Cs 2CO 3(1.6g,4.976mmol)，Pd(PPh 3)Cl 2(174mg,0.249mmol)，1.4-Dioxane(8mL)和H 2O(2mL)加入反应瓶中，120℃下搅拌反应2小时。减压浓缩至干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝8/1)，得6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶甲酸，收率73.0％。
ESI-MS(m/z)＝273.3[M+H] +。
步骤b)：叔丁基(8-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯的制备
将4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟苯甲腈(496mg，1.816mmol)，叔丁基(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯(410mg，1.816mmol)和DMF(10mL)加入反应瓶中，冰浴搅拌下将HATU(962mg，2.178mmol)和DIPEA(703mg，5.448mmol)加入反应瓶中，在室温下维持反应1小时。反应结束后，加水(40mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)，饱和食盐水洗(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得叔丁基(8-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯，收率63.1％。
ESI-MS(m/z)＝481.2[M+H] +。
步骤c)：(8-(5-氯-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶酰)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将叔丁基(8-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯(550mg,1.144mmol)和DMF(10mL)加入反应瓶中，冰浴搅拌下分批加入NCS(152mg,1.144mmol)，室温搅拌反应2小时。反应结束后，加水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(40mL×2)洗，有机相减压浓缩至干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得(8-(5-氯-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲 氧基吡啶酰)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，收率45.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.35–8.17(m,2H),8.09(dd,J＝8.2,6.8Hz,1H),7.92(s,1H),4.74–4.60(m,1H),4.13(s,3H),3.89(d,J＝38.6Hz,1H),3.65(s,1H),1.97–1.56(m,8H),1.38(s,9H)。
ESI-MS(m/z)＝515.2[M+H] +。
步骤d)：叔丁基(8-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基吡啶酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯的制备
将(8-(5-氯-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶酰)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.155mmol)，(3-羟基-4-甲氧基苯基)硼酸(58mg，0.233mmol)，Cs 2CO 3(101mg,0.310mmol)，Pd(dppf)Cl 2(11mg,0.015mmol)，1.4-Dioxane(4mL)和H 2O(1mL)加入反应瓶中，120℃下搅拌反应1小时。减压浓缩至干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得叔丁基(8-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基吡啶酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯，收率40.0％。
ESI-MS(m/z)＝603.1[M+H] +。
步骤e)：4-(6-(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟苯腈的制备
将叔丁基(8-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基吡啶酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯(37mg,0.062mmol)加入反应瓶中，再加氯化氢乙酸乙酯溶液(4M,2.5mL)，室温下搅拌1小时，有大量固体析出，减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法4)，得4-(6-(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟苯腈，产率54.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.46–8.20(m,2H),8.10(dd,J＝8.2,6.8Hz,1H),7.84(s,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.87–6.54(m,2H),4.50–4.33(m,1H),3.97(s,3H),3.79(s,3H),3.56(d,J＝6.6Hz,1H),2.95(tt,J＝11.2,5.6Hz,1H),1.77–1.11(m,8H)。
ESI-MS(m/z)＝503.2[M+H] +。
实施例116
(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)(6-(3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)甲酮按照实施例115的合成方法制备(分离方法4),其结构和表征数据如下：
Figure PCTCN2022082812-appb-000216
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.13–7.90(m,2H),7.69(s,1H),7.57(td,J＝8.0,6.0Hz,1H),7.31(td,J＝8.6,2.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(d,J＝2.0Hz,1H),6.73(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),4.48–4.25(m,1H),3.95(s,3H),3.79(s,3H),3.58(dd,J＝6.6,3.2Hz,1H),2.95(tt,J＝11.0,5.4Hz,1H),1.77–1.13(m,8H)。
ESI-MS(m/z)＝478.2[M+H] +。
实施例117
4-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-8-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]-2-氟苯腈盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000217
步骤a):4-(6-氨基-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氟苯腈的制备
将6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-胺(3.0g，0.03mol)，Na 2CO 3(9.9g，0.09mol)，(4-氰基-3-氟苯基)硼酸(7.8g，0.05mol)，Pd(aphos) 2Cl 2(4.3g，0.006mol),溶于1，4-二氧六环水溶液中(150ml，5：1)，氮气鼓泡并氮气保护。油浴加热到95摄氏度反应。当LCMS显示反应完成后,将此反应液进行真空浓缩，加入乙酸乙酯(20ml)溶解，水(20mL)洗涤,水相用乙酸乙酯萃取(20mlx3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到4-(6-氨基-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氟苯腈,收率88.6％。
ESI-MS m/z:245.1[M+H] +。
步骤b):4-(6-氨基-5-溴-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氟苯腈的制备
将4-(6-氨基-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氟苯腈(2.0g，0.008mol)加入干燥DMSO(10mL)和无水乙腈(50mL)溶解，冰水浴氮气保护下，加入NBS(1.45g，0.008mol)，继续反应2小时。LCMS检测反应完成，加水(40ml)淬灭，再加乙酸乙酯萃取(50ml x3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到4-(6-氨基-5-溴-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氟苯腈,收率78.5％。
ESI-MS m/z:323.0[M+H] +。
步骤c):4-(8-溴-5-羟基咪唑并嘧啶-7-基)-2-氟苯腈的制备
将4-(6-氨基-5-溴-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氟苯腈(500mg,1.553mmol)加异丙醇(13mL)溶解，然后加入原料氯乙醛(6.09g,31.055mmol),氮气置换，110℃反应过夜，用TLC和LCMS监控反应进程。当LCMS显示反应完成后,将此反应液真空浓缩，加二氯甲烷5(mL)溶解，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20)，得到4-(8-溴-5-羟基咪唑并嘧啶-7-基)-2-氟苯腈,收率85.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.28(s,1H),8.14(dt,J＝9.0,4.6Hz,1H),7.97(d,J＝2.6Hz,1H),7.84(dd,J＝10.2,2.6Hz,1H),7.65(dd,J＝7.8,2.4Hz,1H),7.50(d,J＝2.4Hz,1H)。
ESI-MS m/z:333.0[M+H] +。
步骤d):2-氟-4-(8-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-羟基亚胺[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈的制备
称量4-(8-溴-5-羟基咪唑并嘧啶-7-基)-2-氟苯腈(380mg,1.144mmol)，3-氟-4-甲氧基苯硼酸(292mg,1.717mmol),Pd(dppf)Cl 2(167mg,0.208mmol),Na 2CO 3(243mg,2.289mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中并加水(3mL)。用N 2鼓泡并用N 2保护,于微波反应器内在105℃条件下反应30分钟，当LCMS显示反应完成后，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，食盐水10ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20)，得到2-氟-4-(8-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-羟基亚胺[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈，收率89.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.02(s,1H),7.94–7.87(m,2H),7.65–7.58(m,2H),7.54–7.50(m,1H),7.28(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.16–7.13(m,1H),7.05(t,J＝8.8Hz,1H),3.81(s,3H)。
ESI-MS m/z:379.1[M+H] +。
步骤e):叔丁基(1-(7-(4-氰基-3-氟苯基)-8-(3-氟基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
将2-氟-4-(8-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-羟基亚胺[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(200mg,0.530mmol)，叔丁基哌啶-4-氨基甲酸酯(318mg,1.57mmol),卡特缩合剂(352mg,0.795mmol)溶于16mL无水乙腈中，再加入DIPEA(206mg，1.590mmol)，氮气置换并氮气保护下加热到60℃反应过夜。用TLC和LCMS监控反应进程,反应完成后冷却反应液并进行真空浓缩，浓缩物直接用薄层层析制备板纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/10)得到叔丁基(1-(7-(4-氰基-3-氟苯基)-8-(3-氟基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸,收率58.4％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 7.80(d,J＝1.6Hz,1H),7.63–7.55(m,2H),7.45(dd,J＝10.8,1.6Hz,1H),7.33(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.19–7.06(m,2H),7.00(dt,J＝8.4,1.6Hz,1H),4.05–3.96(m,2H),3.91(s,3H),3.68(dq,J＝10.6,6.4,5.2Hz,1H),3.25–3.15(m,2H),2.07(dd,J＝13.2,3.8Hz,2H),1.76(qd,J＝11.6,3.8Hz,2H),1.46(s,9H)。
ESI-MS m/z:561.2[M+H] +。
步骤f):4-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-8-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]-2-氟苯腈盐酸盐的制备
称取叔丁基(1-(7-(4-氰基-3-氟苯基)-8-(3-氟基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸(173mg,0.309mmol)用4M盐酸乙酸乙酯溶液(5mL)溶解，并在氮气保护下室温搅拌反应40分钟。LCMS检测反应完成后室温下浓缩，析出固体，过滤，并用乙酸乙酯洗涤，再经过真空浓缩，冻干即得到4-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-8-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]-2-氟苯腈盐酸盐，收率23.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.48(d,J＝5.2Hz,3H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.88(t,J＝7.6Hz,1H),7.58(dd,J＝10.6,1.6Hz,1H),7.34–7.27(m,2H),7.24(t,J＝8.6Hz,1H),7.06–6.97(m,1H),4.09(d,J＝13.2Hz,2H),3.89(s,3H),3.38(d,J＝12.2Hz,1H),3.27(t,J＝12.6Hz,2H),2.19–2.05(m,2H),1.90(qd,J＝12.2,3.8Hz,2H)。
ESI-MS m/z:461.2[M+H] +。
实施例118-186号化合物按照实施例117的合成方法制备，(化合物的分离方法：游离碱，盐酸盐和甲酸盐分别按照分离方法4，1和3分离制备)，其结构和表征数据如下：
Figure PCTCN2022082812-appb-000218
Figure PCTCN2022082812-appb-000219
Figure PCTCN2022082812-appb-000220
Figure PCTCN2022082812-appb-000221
Figure PCTCN2022082812-appb-000222
Figure PCTCN2022082812-appb-000223
Figure PCTCN2022082812-appb-000224
Figure PCTCN2022082812-appb-000225
Figure PCTCN2022082812-appb-000226
Figure PCTCN2022082812-appb-000227
Figure PCTCN2022082812-appb-000228
Figure PCTCN2022082812-appb-000229
Figure PCTCN2022082812-appb-000230
Figure PCTCN2022082812-appb-000231
Figure PCTCN2022082812-appb-000232
Figure PCTCN2022082812-appb-000233
Figure PCTCN2022082812-appb-000234
Figure PCTCN2022082812-appb-000235
实施例187
4-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-8-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑[1,2-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯腈的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000236
步骤a)：叔丁基(1-(8-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-3-溴-7-(4-氰基-3-氟苯基)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的合成
将叔丁基(1-(8-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-7-(4-氰基-3-氟苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(100mg，0.15mmol)溶解于乙腈(3mL)中，冰水浴降温到零摄氏度，氮气保护，加入NBS(27.5mg，0.15mmol)，继续搅拌反应30分钟。LCMS显示反应完成后，加入水(3mL)，再乙酸乙酯萃取(10mLx3),食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1),得到叔丁基(1-(8-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-3-溴-7-(4-氰基-3-氟苯基)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率94.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.73(ddd,J＝8.2,7.0,5.2Hz,1H),7.66–7.64(m,2H),7.60(s,1H),7.56(ddd,J＝7.2,3.2,1.0Hz,5H),7.39(d,J＝1.2Hz,1H),7.33(d,J＝4.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(t,J＝1.8Hz,1H),4.93(d,J＝2.2Hz,2H),3.81(s,3H),3.54(d,J＝12.8Hz,2H),3.15–3.05(m,1H),2.72(s,2H),1.90(s,2H),1.75–1.64(m,2H),1.40(d,J＝1.4Hz,9H)。
ESI-MS m/z:727.2[M+H] +。
步骤b):叔丁基(1-(8-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-7-(4-氰基-3-氟苯基)-3-甲基咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯的合成
叔丁基(1-(8-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-3-溴-7-(4-氰基-3-氟苯基)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(106mg，0.15mmol)，2,4,6-甲基-1,3,5,2,4,6-三氧四硼烷(339mg，2.68mmol),碳酸钾(74mg，0.54mmol)，四三苯基磷钯(42mg，0.04mmol)，加1，4-二氧六环(10mL)溶解，由于加热到100摄氏度反应1小时，LCMS显示反应完成后，转入旋蒸仪浓缩至干，残余物用硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2),得到叔丁基(1-(8-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-7-(4-氰基-3-氟苯基)-3-甲基咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯,收率94.0％。
ESI-MS m/z:663.3[M+H] +。
步骤c):4-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-8-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑[1,2-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯腈的合成
将叔丁基(1-(8-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-7-(4-氰基-3-氟苯基)-3-甲基咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯(90mg,0.14mmol)，加入三氟乙酸(3mL)溶解于封管中，氮气保护下，加热到70摄氏度反应2小时，反应完成后，将体系浓缩至干得
粗品，用pre-HPLC制备柱纯化(分离方法4)，得到4-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-8-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑[1,2-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯腈，收率18.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.02(s,1H),7.79(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),7.47(dd,J＝11.2,1.6Hz,1H),7.39(d,J＝1.2Hz,1H),7.32(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝2.2Hz,1H),6.65(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),3.79(s,3H),3.55(d,J＝12.6Hz,2H),2.94(s,3H),2.73(s,3H),1.91(d,J＝12.4Hz,2H),1.61(t,J＝11.4Hz,2H)。
ESI-MS m/z:473.2[M+H] +。
实施例188-194号化合物按照实施例3的合成方法制备，(化合物的分离方法：游离碱，盐酸盐和甲酸盐分别按照分离方法4，1和3分离制备)，其结构和表征数据如下：
Figure PCTCN2022082812-appb-000237
Figure PCTCN2022082812-appb-000238
实施例195
4-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(对甲苯基)吡咯[1,2-d][1,2,4]三嗪-7-基)苯甲腈按照实施例4的合成方法制备(分离方法4),其结构和表征数据如下：
Figure PCTCN2022082812-appb-000239
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 8.57(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝7.8Hz,2H),7.21(d,J＝7.8Hz,2H),6.90(s,1H),3.88(t,J＝4.8Hz,4H),2.72-2.61(m,4H),2.44(s,3H),2.40(s,3H)。
ESI-MS m/z＝409.2[M+H] +。
实施例196
4-(1-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(对甲苯基)吡咯[1,2-d][1,2,4]三嗪-7-基)苯甲腈盐酸盐按照实施例4的合成方法制备(分离方法1),其结构和表征数据如下：
Figure PCTCN2022082812-appb-000240
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 8.58(s,3H),8.48(d,J＝3.2Hz,2H),7.69(d,J＝7.8Hz,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝7.8Hz,2H),7.32(s,2H),4.59(d,J＝13.6Hz,2H),3.70(t,J＝12.8Hz,2H),3.57(s,1H), 2.46(s,3H),2.33(d,J＝13.2Hz,2H),2.03(s,2H)。
ESI-MS m/z＝409.2[M+H] +。
实施例197
4-(4-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)-7-(对甲苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基]苯甲腈盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000241
步骤a)：1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)乙烷-1-酮的制备
将酰基吡咯(10.0g，91.7mmol)，树脂Amberlyst15(0.9g,0.09g/1.0g原料)和无水四氢呋喃(150mL)依次加入反应瓶中，冷浴降温到-30摄氏度，慢慢加入N-溴代琥珀酰亚胺(16.3g，91.7mmol)，继续反应2小时，TLC显示原料消失，加入饱和亚硫酸钠溶液(20mL)淬灭，再以二氯甲烷萃取3次(100ml x3),合并有机相，用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1),得到1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)乙烷-1-酮，收率91.0％。
ESI-MS m/z:188.9[M+H] +。
步骤b)：4-(5-乙酰基-1H-吡咯-3-基)苯甲腈的制备
将1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)乙烷-1-酮(1.0g，5.35mmol)，对氰基苯硼酸(1.96g，13.37mmol,Pd(dppf)Cl 2(1.17g,1.60mmol),碳酸铯(6.09g，18.7mmol),1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)依次加入反应瓶中，氮气保护，100℃下微波反应60分钟。LCMS显示原料消失，产物生成。将反应液真空浓缩，再用乙酸乙酯(10mL)溶解，加水(10mL)洗涤，水相再用乙酸乙酯(10mL x3)萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得到4-(5-乙酰基-1H-吡咯-3-基)苯甲腈，收率71.4％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 9.74(s,1H),7.63(q,J＝8.2Hz,4H),7.42–7.37(m,1H),7.19(t,J＝2.0Hz,1H),2.50(s,3H)。
ESI-MS m/z:211.1[M+H] +。
步骤c)：4-(5-乙酰基-2-溴-1H-吡咯-3-基)苯甲腈的制备
将4-(5-乙酰基-1H-吡咯-3-基)苯甲腈(510mg,2.43mmol),树脂Amberlyst15(46mg,0.09g/1.0g原料)和无水四氢呋喃(60mL)依次加入反应瓶中，冷浴降温到-30摄氏度，慢慢加入NBS(432mg，2.43mmol)，继续反应2小时，TLC显示原料消失，加入饱和亚硫酸钠溶液(10mL)淬灭，再以乙酸乙酯萃取3次(10ml x3)，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到4-(5-乙酰基-2-溴-1H-吡咯-3-基)苯甲腈，收率65.9％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 9.53(s,1H),7.70(s,4H),7.02(d,J＝2.8Hz,1H),2.46(s,3H)。
ESI-MS m/z:290.0[M+H] +。
步骤d)：4-(5-乙酰基-2-(对甲苯基)-1H-吡咯-3-基)苯甲腈的制备
将4-(5-乙酰基-2-溴-1H-吡咯-3-基)苯甲腈(460mg，1.60mmol)，对甲基苯硼酸(434mg，3.20mmol)，Pd(dppf)Cl 2(117mg,0.16mmol),碳酸铯(1.56g，4.80mmol),1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)依次加入反应瓶中，氮气保护，100℃下微波反应60分钟。LCMS显示原料消失，产物生成。将反应液真空浓缩，再用乙酸乙酯(10mL)溶解，加水(10mL)洗涤，水相再用乙酸乙酯(10mL x3)萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/＝4：1)，得到4-(5-乙酰基-2-(对甲苯基)-1H-吡咯-3-基)苯甲腈,收率62.5％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 9.39(s,1H),7.60–7.52(m,2H),7.40(dd,J＝8.4,2.0Hz,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,2H),7.18(d,J＝7.8Hz,2H),7.05(d,J＝2.6Hz,1H),2.48(d,J＝2.2Hz,3H),2.38(s,3H)。
ESI-MS m/z:301.1[M+H] +。
步骤e)：(E)-4-(5-(3-(二甲氨基)丙烯酰基)-2-(对甲苯基)-1H-吡咯-3-基)苯甲腈的制备
将4-(5-乙酰基-2-(对甲苯基)-1H-吡咯-3-基)苯甲腈(300mg，0.99mmol)，用甲苯除水后，N,N-二甲基甲 酰胺二甲缩醛(15mL)溶解，80℃反应16小时，形成黄色固体。TLC原料消失，抽滤反应液，滤饼用石油醚洗涤，烘干得到(E)-4-(5-(3-(二甲氨基)丙烯酰基)-2-(对甲苯基)-1H-吡咯-3-基)苯甲腈粗品，收率96.2％,直接用于下一步。
ESI-MS m/z:356.2[M+H] +。
步骤f)：4-(4-羟基-7-(对甲苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基]苯甲腈的制备
将(E)-4-(5-(3-(二甲氨基)丙烯酰基)-2-(对甲苯基)-1H-吡咯-3-基)苯甲腈粗品(345mg，0.97mmol)，加N-甲基吡咯烷酮(5mL)溶解，再加入叔丁醇钾(163mg，1.45mmol)
搅拌30分钟，加入O-对硝基苯甲酰基羟胺(353mg，1.94mmol)，30摄氏度反应2小时。LCMS检测反应完全。加饱和氯化铵(1mL)淬灭，加稀盐酸(1mL)析出固体，再用乙酸乙酯萃取(5mL x3)，水相无残留。浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2：1)，得到4-(4-羟基-7-(对甲苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基]苯甲腈，收率69.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.65(s,1H),7.92(d,J＝5.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.34–7.20(m,4H),6.95(s,1H),6.10(d,J＝5.4Hz,1H),2.36(s,3H)。
ESI-MS m/z:326.1[M+H] +。
步骤g)：6-(4-氰基苯基)-7-(对甲苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-三氟甲磺酸酯的制备
将4-(4-羟基-7-(对甲苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基]苯甲腈(120mg，0.36mmol)用甲苯除水，加二氯甲烷(5ml)溶解，加三乙胺(55mg，0.46mmol)，降温到-30摄氏度。滴加三氟甲烷磺酸酐(126mg，0.44mmol)的二氯甲烷溶液(0.5ml)，继续反应30分钟。TLC检测显示反应完成。加冰水(10ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5ml x 3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤(5ml)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到6-(4-氰基苯基)-7-(对甲苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-三氟甲磺酸酯粗品,收率94.8％，直接用于下一步。
ESI-MS m/z:458.1[M+H] +。
步骤h)：叔丁基(1-(6-(4-氰基苯基)-7-(对甲苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯的制备。
将6-(4-氰基苯基)-7-(对甲苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-三氟甲磺酸酯(156mg，0.31mmol)，三乙胺(62mg，0.62mmol，85ul)，甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(132mg，0.62mmol)，溶解于N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，100摄氏度反应2小时。LCMS显示产物无变化，反应完成。向体系中加入水(5mL)淬灭，再用乙酸乙酯萃取(5mL x3)。合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，用pre-HPLC制备柱纯化(分离方法4)，再加乙腈和超纯水冷冻干燥，得到叔丁基(1-(6-(4-氰基苯基)-7-(对甲苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯，收率26％。
ESI-MS m/z:522.3[M+H] +。
步骤i)：4-(4-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)-7-(对甲苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基]苯甲腈盐酸盐的制备。
将叔丁基(1-(6-(4-氰基苯基)-7-(对甲苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯(38mg，0.07mmol)，加盐酸二氧六环溶液(4M,2mL)溶解，氮气保护，室温下搅拌反应30分钟，LCMS显示原料消失反应完成。将反应体系在低温下浓缩至干，加乙腈和水(5mL)冷冻干燥得到4-(4-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)-7-(对甲苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基]苯甲腈盐酸盐，收率47.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.27-9.12(m,1H),9.01-8.88(m,1H),7.98-7.91(m,1H),7.79-7.70(m,2H),7.57-7.50(m,2H),7.26(q,J＝8.0Hz,4H),7.04(s,1H),6.17(d,J＝5.4Hz,1H),4.19(d,J＝12.4Hz,1H),3.72(d,J＝12.6Hz,1H),3.11(q,J＝10.8,10.4Hz,2H),2.63(d,J＝5.6Hz,3H),2.36(s,3H),2.17(d,J＝10.6Hz,1H),1.95(d,J＝13.2Hz,1H),1.68(t,J＝8.8Hz,2H),1.23(s,1H)。
ESI-MS m/z:422.2[M+H] +。
实施例198
4-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(对甲苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲腈盐酸盐按照实施例197的合成方法制备(分离方法1),其结构和表征数据如下：
Figure PCTCN2022082812-appb-000242
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.24–8.12(m,3H),7.91(d,J＝5.4Hz,1H),7.77–7.71(m,2H),7.55–7.47(m,2H),7.25(q,J＝8.0Hz,4H),6.99(s,1H),6.10(d,J＝5.6Hz,1H),4.08(d,J＝13.0Hz,2H),3.33(d,J＝9.4Hz,1H),3.06(t,J＝12.6Hz,2H),2.36(s,3H),2.07(d,J＝12.4Hz,2H),1.75(d,J＝1.8Hz,2H)。
ESI-MS m/z:408.2[M+H] +。
实施例199-218号化合物按照实施例9的合成方法制备(化合物的分离方法：游离碱，盐酸盐和甲酸盐分别按照分离方法4，1和3分离制的)，其结构和表征数据如下：
Figure PCTCN2022082812-appb-000243
Figure PCTCN2022082812-appb-000244
Figure PCTCN2022082812-appb-000245
Figure PCTCN2022082812-appb-000246
实施例219
4-(5-(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)呋喃-3-基)-2-氟苯腈盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000247
步骤a)：叔丁基(8-(4-溴呋喃-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯的制备
将4-溴呋喃-2-羧酸(500mg,2.63mmol)和叔丁基(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基甲酸酯(650mg,2.879mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中,加入HATU(1.29g,3.40mmol),DIPEA(1.15mL,7.08mmol)，室温搅拌30分钟，当TLC和LCMS显示反应完全,加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次(每次80mL)，再用食盐水80ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品,残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/3)得到叔丁基(8-(4-溴呋喃-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯，收率96.4％。
ESI-MS(m/z)＝399.1[M+H] +。
步骤b)：叔丁基(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)呋喃-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)呋喃-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯(1g，2.5mmol)，(4-氰-3-氟苯基)硼酸(0.581g，3.5mmol)，Cs 2CO 3(2.86g,8.79mmol),Pd(dppf)Cl 2(186mg,0.25mmol)溶于14mL二氧六环中，并加水0.4ml，将此混合液用氮气鼓泡吹扫，升温至120℃搅拌反应45min。反应结束后，滤液减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得叔丁基(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)呋喃-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯，收率83.2％。
ESI-MS(m/z)＝440.2[M+H] +。
步骤c)：叔丁基(8-(5-溴-4-(4-氰基-3-氟苯基)呋喃-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)呋喃-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯(300mg.0.683mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，在0℃下加入NBS(136mg.0.751mmol)，室温搅拌，LS-MS显示反应完毕。加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得叔丁基(8-(5-溴-4-(4-氰基-3-氟苯基)呋喃-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯，收率64.5％。
ESI-MS(m/z)＝518.1[M+H] +。
步骤d)：叔丁基(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)呋喃-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(8-(5-溴-4-(4-氰基-3-氟苯基)呋喃-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯(70mg，0.135mmol)，5-氟-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯并[d]异恶唑(75mg，0.27mmol)，Na 2CO 3(43mg,0.406mmol),Pd(dppf)Cl 2(10mg,0.0137mmol)溶于4mL二氧六环中，并加水0.4ml，将此混合液用氮气鼓泡吹扫，升温至100℃搅拌反应0.5小时。反应结束后，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/7)，得叔丁基(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)呋喃-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯，收率67.2％。
ESI-MS(m/z)＝589.2[M+H] +
步骤e)：4-(5-(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)呋喃-3-基)-2-氟苯腈盐酸盐的制备
将叔丁基(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)呋喃-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯(52mg,0.11mmol)加入到10mL4M的盐酸乙酸乙酯溶液中，室温反应2个小时，反应体系有少量固体生成，LC-MS显示反应完毕。低温旋干溶剂，加入4mL乙腈和5mL纯水冻干得4-(5-(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)呋喃-3-基)-2-氟苯腈盐酸盐，收率92.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.07(d,J＝5.1Hz,1H),8.03–7.80(m,5H),7.76–7.62(m,2H),7.37(dd,J＝17.8,8.2Hz,1H),5.02(s,1H),4.74(s,1H),3.63(s,1H),2.59(s,3H),2.14–1.90(m,4H),1.76(s,4H)。
ESI-MS m/z＝489.2[M+H] +。
实施例220
4-(2-(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-5-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)噻唑-4-基)-2-氟苯腈盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000248
步骤a)：叔丁基(8-(4-溴噻唑-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯的制备
将4-溴噻唑-2-羧酸(300mg,1.44mmol)，叔丁基(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基甲酸酯(360mg,1.58mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL),加入HATU(173mg,1.87mmol),DIPEA(558mg,4.3mmol)，室温搅拌30分钟，当TLC和LCMS显示反应完全，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取(40mLx3)，再用食盐水50ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品,残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/7)得到叔丁基(8-(4-溴噻唑-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯，收率96.4％。
ESI-MS(m/z)＝416.1[M+H] +。
步骤b)：叔丁基(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)噻唑-2-羰基)双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(8-(4-溴噻唑-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯(0.6g，1.4mmol)，(4-氰-3-氟苯基)硼酸(0.334g，2.02mmol)，Cs 2CO 3(1.6g,5.06mmol),Pd(dppf)Cl 2(106mg,0.144mmol)溶于14mL二氧六环中，并加水0.4ml，将此混合液用氮气鼓泡吹扫，升温至120℃搅拌反应0.5小时。反应结束后，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/3)得叔丁基(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)噻唑-2-羰基)双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯，收率83.5％。
ESI-MS(m/z)＝456.2[M+H] +。
步骤c)：叔丁基(8-(5-溴-4-(4-氰基-3-氟苯基)噻唑-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)噻唑-2-羰基)双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯(262mg.0.58mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入二溴海因(166mg.0.575mmol)和三氟乙酸(65mg.0.575mmol)，室温搅拌，LS-MS显示反应完毕。加入饱和碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯萃取(40mLx3)，再用食盐水50ml洗涤，干燥过滤，并在减压下浓缩以获得残留物，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝5/3)，得叔丁基(8-(5-溴-4-(4-氰基-3-氟苯基)噻唑-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯，收率64.5％。
ESI-MS(m/z)＝535.1[M+H] +。
步骤d)：叔丁基(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)噻唑-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯
将叔丁基(8-(5-溴-4-(4-氰基-3-氟苯基)噻唑-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯(45mg，0.084mmol)，5-氟-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯并[d]异恶唑(47mg，0.168mmol)，三甲基硅醇钾(22mg,0.17mmol),Pd(dppf)Cl 2(6mg,0.0084mmol)溶于4mL二氧六环中，并加水0.4ml，将此混合液用氮气鼓泡吹扫，升温至80℃搅拌反应1小时。反应结束后，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝5/3)得叔丁基(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)噻唑-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯，收率39.5％。
ESI-MS(m/z)＝606.2[M+H] +
步骤e)：4-(2-(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-5-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)噻唑-4-基)-2-氟苯腈盐酸盐的制备
将叔丁基(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)噻唑-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸酯(52mg,0.11mmol)加入到10mL4M的盐酸乙酸乙酯溶液中，室温反应1个小时，反应体系有少量固体生成，LC-MS显示反应完毕。低温旋干溶剂，送Prep-HPLC制备(分离方法1)，得4-(2-(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-5-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)噻唑-4-基)-2-氟苯腈盐酸盐，收率65.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.11(s,3H)，8.03(s,1H),7.97–7.77(m,2H),7.61(d,J＝10.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),5.69(d,J＝7.2Hz,1H),4.75(d,J＝6.8Hz,1H),3.82–3.68(m,1H),2.50(q,J＝1.8Hz, 3H),2.19–1.95(m,4H),1.81(dt,J＝55.4,12.2Hz,4H)。
ESI-MS m/z＝506.2[M+H] +。
实施例221
4-(2-(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-5-(1-(氰甲基)-5-氟-1氢-吲唑-6-基)噻唑-4-基)-2-氟苄腈盐酸盐按照实施例220合成方法制备(分离方法1),其结构和表征数据如下：
Figure PCTCN2022082812-appb-000249
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 8.22(d,J＝1.0Hz,1H),7.93(d,J＝5.6Hz,1H),7.72–7.60(m,2H),7.53(dd,J＝10.6,1.6Hz,1H),7.38(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),5.98–5.83(m,1H),5.61(s,2H),4.95(dd,J＝7.4,3.4Hz,1H),3.84(tt,J＝11.6,5.8Hz,1H),2.33–2.10(m,4H),2.10–1.84(m,4H)。
ESI-MS m/z＝530.2[M+H] +。
实施例222
4-(2-(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-5-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)恶唑-4-基)-2-氟苯甲腈盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000250
步骤a)：化合物(8-(恶唑-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将化合物恶唑-2-羧酸(1.0g，8.844mmol)，(8-氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.2g，9.728mmol)，HATU(4.37g，11.497mmol)溶解在0℃的DMF(50mL)中，0℃搅拌下加入DIEA(3.42g，26.532mmol)，在室温下维持反应1小时。反应结束后，加水(300mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得化合物(8-(恶唑-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基甲酸叔丁酯，收率91.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.31(s,1H),7.47(s,1H),6.74(d,J＝9.4Hz,1H),5.21-5.20(m,1H),4.65-4.62(m,1H),3.92-3.88(m,1H),2.07-1.93(m,1H),1.91-1.74(m,5H),1.65-1.48(m,2H),1.36(s,9H)。
ESI-MS(m/z)＝322.1[M+H] +。
步骤b)：化合物(8-(5-溴恶唑-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将化合物(8-(恶唑-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，2.180mmol)，四氢呋喃(10mL)加入反应瓶中，降温至-78℃，将正丁基锂(2.7mL，1.6M,4.362mmol)滴加到反应瓶中，维持-78℃搅拌30分钟。取NBS(815mg，4.579mmol)溶于THF(2mL)，再滴入反应瓶，维持-78℃反应4小时。反应结束后，加饱和亚硫酸钠溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得化合物(8-(5-溴恶唑-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基甲酸叔丁酯，收率14.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.58(s,1H),6.73(d,J＝8.2Hz,1H),5.13-5.12(m,1H),4.63-4.62(m,1H),3.96-3.76(m,1H),1.99-1.98(m,1H),1.90-1.73(m,5H),1.65-1.46(m,2H),1.36(s,9H)。
ESI-MS(m/z)＝400.2[M+H] +。
步骤c)：化合物8-(4-溴恶唑-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将化合物(8-(5-溴恶唑-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.276mmol)，四氢呋喃(4mL)加入反应瓶中，降温至-78℃，将二异丙基氨基锂(0.3mL，2.0M,0.407mmol)滴入反应瓶，维持-78℃搅拌4小时。反应结束后，加饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得化合物8-(4-溴恶唑-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基甲酸叔丁酯，收率36.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),5.07-5.06(m,1H),4.64-4.62(m,1H),3.96-3.81(m,1H),2.07-1.95(m,1H),1.92-1.65(m,5H),1.64-1.44(m,2H),1.36(s,9H)。
ESI-MS(m/z)＝400.2[M+H] +。
步骤d)：化合物(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)恶唑-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将化合物8-(4-溴恶唑-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基甲酸叔丁酯(35mg，0.0877mmol)，化合物(4-氰基-3-氟苯基)硼酸(29mg，0.175mmol)，Cs 2CO 3(85mg，0.263mmol)，Pd(dppf)Cl 2(6.4mg,0.00877mmol)，1,4-二氧六环(2mL)和水(1mL)依次加入到反应瓶中，氮气置换三次，升温至110℃搅拌反应2小时。反应结束后，加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得化合物(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)恶唑-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)氨基甲酸叔丁酯，收率57.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.05(s,1H),8.05(t,J＝9.0Hz,1H),7.96(d,J＝10.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),5.27-5.25(m,1H),4.69-4.64(m,1H),3.99-3.86(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.97-1.73(m,5H),1.68(t,J＝12.8Hz,1H),1.55(t,J＝12.0Hz,1H),1.36(s,9H)。
ESI-MS(m/z)＝441.4[M+H] +。
步骤e)：化合物(4-(2-(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-5-溴恶唑-4-基)-2-氟苯甲腈的制备
将化合物(8-(4-(4-氰基-3-氟苯基)恶唑-2-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.114mmol)，二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)加入反应瓶中，再将1,3-二溴-5,5-二甲基海因(38mg,0.136mmol)加入到反应液中，室温反应16小时。反应结束后，加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用C18硅胶柱纯化(洗脱剂：乙腈/水＝1.5/1)，得化合物(4-(2-(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-5-溴恶唑-4-基)-2-氟苯甲腈，收率79.5％。
ESI-MS(m/z)＝419.0[M+H] +。
步骤f)：化合物4-(2-(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-5-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)恶唑-4-基)-2-氟苯甲腈盐酸盐的制备
将化合物(4-(2-(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-5-溴恶唑-4-基)-2-氟苯甲腈(38mg,0.090mmol)，化合物5-氟-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯并[d]异恶唑(62mg,0.227mmol)，Pd(dppf)Cl 2(8.3mg,0.0113mmol)三甲基硅醇钾(29mg，0.227mmol)，1,4-二氧六环(2mL)依次加入到反应瓶中，氮气置换三次，升温至80℃搅拌反应1小时。反应结束后，加水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经Prep-HPLC纯化(分离方法4)，得化合物4-(2-(3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-5-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)恶唑-4-基)-2-氟苯甲腈，产率34.1％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 8.03(d,J＝4.8Hz,1H),7.84-7.75(m,2H),7.64(d,J＝10.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),5.67-5.66(m,1H),5.00-4.98(m,1H),3.88-3.82(m,1H),2.64(s,3H),2.35-2.23(m,2H),2.21-1.83(m,6H)。
ESI-MS(m/z)＝490.2[M+H] +。
实施例223
4-(2-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)-2-氟苄腈的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000251
步骤a):(1-(4-氯噻唑-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将2,4-二氯噻唑(800mg,5.2mmol)，DIPEA(1.3g,10.4mmol)溶于乙腈(30mL)，冰浴下加入叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(1.03g,5.2mmol)，室温下反应过夜，旋干后，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/3)得(1-(4-氯噻唑-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率50.2％。
ESI-MS m/z＝318.1[M+H] +。
步骤b):叔丁基(1-(4-(4-氰基-3-氟苯基)噻唑-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
将(1-(4-氯噻唑-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.89mmol)，(4-氰-3-氟苯基)硼酸(342mg， 2.07mmol)，Cs 2CO 3(1.6g,5.06mmol)，Pd(dppf)Cl 2(106mg,0.144mmol)溶于14mL二氧六环中，并加水0.4ml，将此混合液用氮气鼓泡吹扫，升温至120℃搅拌反应0.5小时。反应结束后，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/7)，得叔丁基(1-(4-(4-氰基-3-氟苯基)噻唑-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率80.3％。
ESI-MS(m/z)＝403.2[M+H] +。
步骤c)：[1-(5-溴-4-(4-氰基-3-氟苯基)噻唑-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
将叔丁基(1-(4-(4-氰基-3-氟苯基)噻唑-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(300mg.0.744mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，在0℃下加入NBS(133mg.0.744mmol)，室温反应，LS-MS显示反应结束。加亚硫酸钠水溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/7)，得[1-(5-溴-4-(4-氰基-3-氟苯基)噻唑-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯，收率50.5％。
ESI-MS(m/z)＝481.1[M+H] +。
步骤d)：叔丁基(1-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将叔丁基(1-(5-溴-4-(4-氰基-3-氟苯基)噻唑-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(80mg,0.16mmol)，(3-羟基-4-甲氧基苯基)硼酸(63mg,0.25mmol),Cs 2CO 3(162mg,0.5mmol),Pd(dppf)Cl 2(10mg,0.016mmol)溶于4mL二氧六环中，并加水0.4ml，将此混合液用氮气鼓泡吹扫。用微波反应器在120℃下反应30分钟，LCMS显示反应完全,浓缩得粗品,残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/3)得叔丁基(1-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率70.5％。
ESI-MS m/z＝525.2[M+H] +
步骤e)：4-(2-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)-2-氟苄腈的制备
将叔丁基(1-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.114mol)加入到10mL4M的盐酸乙酸乙酯溶液中，室温反应2个小时，反应体系有少量固体生成，LC-MS显示反应完毕。低温旋干溶剂，将此粗品送Prep-HPLC制备(分离方法4)，得4-(2-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)-2-氟苄腈，收率70.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.80(dd,J＝8.2,7.2Hz,1H),7.48(dd,J＝11.2,1.6Hz,1H),7.39(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.71(d,J＝7.4Hz,2H),3.85(dt,J＝13.2,4.0Hz,2H),3.79(s,3H),3.11(ddd,J＝13.4,11.2,3.0Hz,2H),2.83(tt,J＝9.8,3.8Hz,1H),1.81(dd,J＝13.2,3.6Hz,2H),1.45–1.17(m,2H).
ESI-MS m/z:425.1[M+H] +。
实施例224-249号化合物按照实施例2的合成方法制备，(化合物的分离方法：游离碱，盐酸盐和甲酸盐分别按照分离方法4，1和3分离制得)，其结构和表征数据如下：
Figure PCTCN2022082812-appb-000252
Figure PCTCN2022082812-appb-000253
Figure PCTCN2022082812-appb-000254
Figure PCTCN2022082812-appb-000255
Figure PCTCN2022082812-appb-000256
Figure PCTCN2022082812-appb-000257
Figure PCTCN2022082812-appb-000258
Figure PCTCN2022082812-appb-000259
实施例250
(4-(((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)甲基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000260
步骤a)：2-氯-4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪的制备
将2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(5.0g，25.0mmol)，苯硼酸(4.6g，38.0mmol)，Pd(PPh 3) 2(1.8g,2.5mmol)，Cs 2CO 3(18.0g,56.0mmol)，1,4-二氧六环(50mL)和水(12ml)依次加入到反应瓶中，氮气置换三次，升温至65℃搅拌反应16小时。反应结束后，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得2-氯-4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪，收率54.2％。
ESI-MS(m/z)＝222.1[M+H] +。
步骤b)：2-(4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)丙二腈的制备
将丙二腈(3.3g,50.0mmol)和DMSO(20mL)加入反应瓶中，冰浴搅拌下加入NaH(1.0g，50.0mmol，60％)，室温下搅拌反应30分钟。冰浴搅拌下加入2-氯-4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪(5.5g，25.0mmol)，室温下搅拌反应30分钟。反应结束后，加水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，有机相减压浓缩干，残余物用石油醚/乙酸乙酯＝3/1(100mL)打浆纯化，过滤后得2-(4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)丙二腈，收率61.0％。
ESI-MS(m/z)＝252.1[M+H] +。
步骤c)：(4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
将2-(4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)丙二腈(3.8g，15.25mmol)，m-CPBA(7.9g，45.75mmol,82％)和THF(40mL)加入反应瓶中，室温搅拌35分钟后加入1-(甲磺酰)哌嗪(7.5g，45.75mmol)，在室温下维持反应1小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，饱和食盐水洗(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得(4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮，收率15.5％。
ESI-MS(m/z)＝378.1[M+H] +。
步骤d)：4-羟基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
将乙硫醇(219mg,3.54mmol)和DMF(10mL)加入反应瓶中，冰浴搅拌下加入NaH(142mg，3.54mmol，60％)，室温下搅拌反应30分钟。冰浴搅拌下加入(4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮(884mg,2.36mmol)，室温下搅拌反应30分钟。反应结束后，加水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得(4-羟基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮，产率53.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 13.40(s,1H),8.38–8.14(m,2H),7.69(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,2H),3.73(t,J＝5.2Hz,2H),3.60(t,J＝5.2Hz,2H),3.24(t,J＝5.2Hz,2H),3.15(t,J＝5.2Hz,2H),2.95(s,3H)。
ESI-MS(m/z)＝364.1[M+H] +。
步骤e)：(4-氯-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
将(4-羟基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮(455mg,1.25mmol)，三氯氧磷(288mg，1.88mmol)，DIPEA(243mg，1.88mmol)和乙腈(10mL)依次加入反应瓶中，60℃搅拌反应4小时。反应完毕，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/3)，得(4-氯-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮，产率75.3％。
ESI-MS(m/z)＝382.1[M+H] +。
步骤f)：(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)(4-苯基-6-乙烯基-1,3,5-三嗪-2-基)甲酮的制备
将(4-氯-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮(341mg,0.94mmol)，乙烯基三叔丁基锡(444mg，1.41mmol)，Pd(dppf)Cl 2(68mg,0.09mmol)和THF(10ml)依次加入到封管反应器中，氮气置换三次，升温至70℃搅拌反应16小时。反应结束后，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)(4-苯基-6-乙烯基-1,3,5-三嗪-2-基)甲酮，收率40.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.63–8.44(m,2H),7.71(t,J＝7.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.07–6.83(m,2H),6.15(dd,J＝10.2,1.8Hz,2H),3.80(t,J＝5.0Hz,2H),3.51(t,J＝4.8Hz,2H),3.28(d,J＝6.0Hz,2H),3.13(t,J＝5.0Hz,2H),2.95(d,J＝6.2Hz,3H)。
ESI-MS(m/z)＝374.1[M+H] +。
步骤g)：4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-羰基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-碳醛的制备
将4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)(4-苯基-6-乙烯基-1,3,5-三嗪-2-基)甲酮(142mg,0.38mmol)，NMO(133uL，0.57mmol，50％)，锇酸钾(14mg,0.04mmol)，THF(6ml)和水(2mL)加入反应瓶中，搅拌反应1小时。反应完全后，再加入高碘酸钠(244mg,1.14mmol)，室温下搅拌1小时，反应完全，加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-羰基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-碳醛，产率53.0％。
ESI-MS(m/z)＝376.1[M+H] +。
步骤h)：(4-(((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)甲基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
将4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-羰基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-碳醛(76mg,0.201mmol)、(1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙烷-1-胺(36mg，0.201mmol)，醋酸(71uL)，甲醇(400uL)和DCE(5mL)依次加入到反应瓶中，氮气置换三次，室温搅拌反应1小时。反应完全后，再加入氰基硼氢化钠(64mg，1.005mmol)，室温下搅拌1小时，反应结束后，加碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，残余物经Prep-HPLC纯化(分离方法4)，得(4-(((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)甲基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮，产率10.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.46(d,J＝7.8Hz,2H),7.70(t,J＝7.4Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,2H),7.09–6.90(m,4H),4.07(s,2H),3.78(s,2H),3.48(d,J＝26.8Hz,2H),3.10(d,J＝5.2Hz,2H),2.93(s,3H),1.93(s,1H),1.24(s,2H),1.12–1.04(m,1H),0.94(t,J＝6.2Hz,1H),0.85(d,J＝7.4Hz,1H)。
ESI-MS(m/z)＝511.2[M+H] +。
实施例251
(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)-6-(((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)甲基)嘧啶-4-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000261
步骤a)：2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸的制备
将2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(200mg,1.075mmol)，一水合氢氧化锂(135mg，3.225mmol)，四氢呋喃(2mL)和水(2mL)加入反应瓶中，室温下搅拌反应2小时。减压浓缩除去有机相，冰浴搅拌下向残余物中缓慢滴加浓盐酸(1ml)和水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(10mL×2)洗，有机相减压浓缩干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸，收率90.2％。
ESI-MS(m/z)＝173.0[M+H] +。
步骤b)：(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
将2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸(167mg，0.968mmol)，1-(甲磺酰)哌嗪(159g，0.968mmol)和DMF(5mL)加入反应瓶中，冰浴搅拌下将HATU(191mg，1.162mmol)和DIPEA(375mg，2.904mmol)加入反应瓶中，在室温下维持反应1小时。反应结束后，加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮，收率64.1％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 7.39(s,1H),3.86–3.79(m,2H),3.64(q,J＝9.2,7.0Hz,2H),3.29(dt,J＝7.2,5.0Hz,4H),2.77(s,3H),2.54(s,3H)。
ESI-MS(m/z)＝319.1[M+H] +。
步骤c)：(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)-6-甲基嘧啶-4-基)(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
将(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮(197mg,0.620mmol)，4-(1H-吡唑-1-基)苯酚(149mg,0.930mmol)，碳酸钾(257mg,1.860mmol)和DMF(5mL)依次加入反应瓶中，80℃下搅拌12小时。反应结束后，加水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗，有机相减压浓缩干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)-6-甲基嘧啶-4-基)(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮，收率50.0％。
ESI-MS(m/z)＝443.1[M+H] +。
步骤d)：2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-氨基甲醛的制备
将(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)-6-甲基嘧啶-4-基)(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮(206mg,0.465mmol)，二氧化锡(258mg，2.325mmol)和1,4-二氧六环(10mL)依次加入反应瓶中，100℃搅拌反应12小时。反应完毕，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-氨基甲醛，收率62.0％。
ESI-MS(m/z)＝457.1[M+H] +。
步骤e)：(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)-6-(((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)甲基)嘧啶-4-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
将2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-氨基甲醛(132mg,0.288mmol)，(1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙烷-1-胺(54mg，0.288mmol)，醋酸(132uL)，甲醇(660uL)和DCE(10mL)依次加入到反应瓶中，氮气置换三次，室温搅拌反应1小时。反应完全后，再加入氰基硼氢化钠(120mg，1.440mmol)，室温下搅拌1小时，反应结束后，加碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，残余物经Prep-HPLC纯化(分离方法4)，得(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)-6-(((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)甲基)嘧啶-4-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮，产率55.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.48(d,J＝2.4Hz,1H),8.00–7.81(m,2H),7.75(d,J＝1.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.42–7.29(m,2H),7.21–6.87(m,4H),6.55(t,J＝2.2Hz,1H),3.96(s,1H),3.67(t,J＝5.2Hz,2H),3.46(t,J＝4.8Hz,2H),3.13(t,J＝5.4Hz,2H),2.91(t,J＝5.2Hz,2H),2.72(s,3H),1.92(s,3H),1.02(d,J＝39.4Hz,2H)。
ESI-MS(m/z)＝592.2[M+H] +。
实施例252
4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-((2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟苯腈的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000262
步骤a)：(E)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯的制备
将二乙氧基磷酰基)甲酸乙酯(4.1g,19.481mmol)和THF(20mL)加入反应瓶中，冰浴搅拌下加入NaH(779mg，19.481mmol，60％)，室温下搅拌反应30分钟。冰浴搅拌下加入3-氟-4-甲氧基苯甲醛(2g，12.987mmol)，室温下搅拌反应30分钟。反应结束后，加水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×2)洗，有机相减压浓缩干，残余物残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得(E)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯，收率80.5％。
ESI-MS(m/z)＝225.1[M+H] +。
步骤b)：(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙烷-1-羧酸乙酯的制备
将三甲基碘化亚砜(3.1g,15.585mmol)和DMSO(20mL)加入反应瓶中，冰浴搅拌下加入NaH(623mg，15.585mmol，60％)，室温下搅拌反应30分钟。冰浴搅拌下加入(E)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(2.3g，10.390mmol)，室温下搅拌反应30分钟。反应结束后，加水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×2)洗，有机相减压浓缩干，残余物残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙烷-1-羧酸乙酯，收率42.5％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 6.92–6.77(m,3H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),3.86(s,3H),2.46(ddd,J＝9.2,6.4,4.2Hz,1H),1.82(ddd,J＝8.4,5.4,4.2Hz,1H),1.56(ddd,J＝9.2,5.4,4.6Hz,2H),1.32–1.18(m,3H)。
ESI-MS(m/z)＝239.1[M+H] +。
步骤c)：2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙烷-1-羧酸的制备
将2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙烷-1-羧酸乙酯(1.1g,4.416mmol)，一水合氢氧化锂(556mg，13.248mmol)，四氢呋喃(10mL)和水(10mL)加入反应瓶中，40℃下搅拌反应2小时。减压浓缩除去有机相，冰浴搅拌下缓慢滴加浓盐酸(3ml)和水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(40mL×2)洗，有机相减压浓缩干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙烷-1-羧酸，收率85.0％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.99–6.62(m,3H),3.87(s,3H),2.54(ddd,J＝9.2,6.6,4.2Hz,1H),1.83(ddd,J＝8.4,5.2,4.2Hz,1H),1.63(dt,J＝9.8,4.8Hz,1H),1.34(ddd,J＝8.4,6.8,4.8Hz,1H)。
ESI-MS(m/z)＝210.0[M+H] +。
步骤d)：2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙烷-1-胺的制备
将2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙烷-1-羧酸(200mg,0.952mmol)，DPPA(393mg,1.428mmol)，TEA(144mg,1.428mmol)和甲苯(5mL)加入反应瓶中，100℃搅拌反应30分钟。再向反应液中回流状态下滴加浓盐酸(1mL)。反应结束后，反应液冰浴下倒入碳酸氢钠水溶液(40mL)中，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，有机相减压浓缩干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙烷-1-胺，收率91.5％。
ESI-MS(m/z)＝182.2[M+H] +。
步骤e)：(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基-5-乙烯基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(1-(5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.218mmol)，乙烯基三氟硼酸钾(45mg，0.327mmol)，Cs 2CO 3(142mg,0.436mmol)，Pd(dppf)Cl 2(16mg,0.022mmol)，1.4-Dioxane(4mL)和H 2O(1mL)依次加入反应瓶中，氮气置换三次，120℃下搅拌反应1小时。减压浓缩干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基-5-乙烯基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率85.0％。
ESI-MS(m/z)＝453.1[M+H] +。
步骤f)：(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲酰基-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基-5-乙烯基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(84mg,0.185mmol)，NMO(133uL，0.555mmol，50％)，锇酸钾(14mg,0.019mmol)，THF(6ml)和水(2mL)加入反应瓶中，搅拌反应1小时。反应完全后，再加入高碘酸钠(244mg,0.555mmol)，室温下搅拌1小时，反应完全，加入亚硫酸钠水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲酰基-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，产率75.0％。
ESI-MS(m/z)＝455.3[M+H] +。
步骤g)：叔丁基(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
将(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲酰基-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(63mg,0.139mmol)，2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙烷-1-胺(25mg，0.139mmol)，醋酸(63uL)，甲醇(315uL)和DCE(5mL)依次加入到反应瓶中，氮气置换三次，室温搅拌反应1小时。反应完全后，再加入氰基硼氢化钠(56mg，0.695mmol)，室温下搅拌1小时，反应结束后，加碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，残余物经Prep-HPLC纯化(分离方法4)，得叔丁基(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，产率73.0％。
ESI-MS(m/z)＝620.3[M+H] +。
步骤h)：4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-((2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟苯腈的制备
将叔丁基(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(63mg,0.101mmol)加入反应瓶中，再加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4M,2.5mL)，室温下搅拌1小时，有大量固体析出，减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法4)，得4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-((2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟苯腈，产率63.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.94(dd,J＝8.0,7.0Hz,1H),7.78(dd,J＝10.8,1.6Hz,1H),7.67(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),6.99(t,J＝8.8Hz,1H),6.81–6.64(m,2H),6.41(d,J＝8.4Hz,1H),4.25(t,J＝15.0Hz,2H),3.81(d,J＝10.4Hz,6H),3.64–3.50(m,2H),3.01–2.84(m,2H),2.77(dq,J＝9.8,4.8,3.8Hz,1H),2.13(dt,J＝7.4,3.8Hz,1H),1.75(d,J＝12.8Hz,2H),1.68(ddd,J＝9.0,5.6,2.8Hz,1H),1.21(s,2H),0.93(dt,J＝9.4,4.8Hz,1H),0.89–0.80(m,1H)。
ESI-MS(m/z)＝520.2[M+H] +。
实施例253
6-(((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000263
步骤a):6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成
将2-氯-6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(550mg，2.16mmol)，10％钯碳(55mg)，醋酸钠(55mg，0.67mmol)，和无水甲醇(5mL)依次加入反应瓶中，氢气置换三次，反应3小时，LCMS监控反应完成后，硅藻土过滤，浓缩至干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得到6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酰胺，收率55.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.15(d,J＝1.4Hz,1H),8.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(s,1H),4.09–3.96(m,1H),3.87(dt,J＝11.4,3.4Hz,2H),3.38(ddd,J＝11.6,7.8,5.4Hz,2H),2.57(s,3H),1.70(h,J＝4.0Hz,4H)。
ESI-MS m/z:222.1[M+H] +。
步骤b)：6-甲酰基-n-(四氢吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成
将6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(170mg，0.77mmol)，二氧化硒(427mg，3.85mmol)和1，4-二氧六环(10ml)加入反应瓶中，氮气保护下加热到110摄氏度，搅拌反应16小时。LCMS检测反应完成后，加入饱和碳酸氢钠溶液(15ml)，用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)，饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到6-甲酰基-n-(四氢吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酰胺，收率46.4％。
ESI-MS m/z:236.1[M+H] +。
步骤c):6-(((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成
将6-甲酰基-n-(四氢吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(84mg，0.36mmol)用1，2-二氯乙烷(2ml)溶解，然后加入醋酸(214mg，3.57mmol)，甲醇(574mg,17.87mmol),(1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙烷-1-胺(67.0mg,0.36mmol),氮气保护下搅拌反应1.5小时，加入氰基硼氢化钠(90mg，1.43mmol)，继续反应16小时。LCMS检测反应完成后，加入水(3ml)淬灭，再用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用pre-HPLC制备纯化(分离方法1)，冷冻干燥，得到6-(((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐，收率3.2％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 8.52(s,1H),7.34(s,1H),6.42–6.35(m,2H),6.27–6.19(m,2H),3.93(s,2H),3.33(dddt,J＝12.6,8.2,6.8,4.4Hz,1H),3.19(ddd,J＝12.0,4.2,2.2Hz,2H),2.73(td,J＝11.8,2.2Hz,2H),2.29(ddd,J＝8.0,4.4,3.6Hz,1H),1.74(ddd,J＝10.4,6.6,3.6Hz,1H),1.08(ddd,J＝12.6,4.6,2.2Hz,2H),0.99-0.88(m,2H),0.78(ddd,J＝10.4,6.8,4.4Hz,1H),0.60(dt,J＝7.8,6.8Hz,1H)。
ESI-MS m/z:371.2[M+H] +。
实施例254
3-(2-((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-[1,1-联苯]-4-腈的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000264
步骤a):化合物1,3-二溴-5-(2,2-二甲氧基)苯的合成
将化合物3,5-二溴苯酚(2.00g,8.01mmol)，2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(2.03g，12.01mmol)，碳酸铯(7.82g，24.03mmol)和40mL干燥DMF依次加入到反应瓶中，氮气保护，油浴80℃反应过夜，当LCMS显示反应完成，加水(40mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL x3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化，得到1,3-二溴-5-(2,2-二甲氧基)苯，收率93.6％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 7.28(t,J＝1.6Hz,1H),7.11(d,J＝1.6Hz,2H),4.68(t,J＝5.2Hz,1H),3.99(d,J＝5.2Hz,2H),3.43(s,6H)。
步骤b):化合物3’-溴-5’-(2,2-二甲氧基乙氧基)-[1,1’-联苯]-4-碳腈的合成
将1,3-二溴-5-(2,2-二甲氧基)苯(1.35g,3.99mmol)，对氰基苯硼酸(587mg,3.99mmol),Pd(dppf)Cl 2(584mg,0.79mmol),Na 2CO 3(847mg,7.98mmol)，15mL 1,4-二氧六环和3mL水依次加入反应瓶中，用氮气鼓泡吹扫,于微波反应器内80℃反应30分钟，用TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)和LCMS监控反应进程，当显示反应完成后，用砂芯漏斗抽滤，滤液浓缩至干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/6)，得到3’-溴-5’-(2,2-二甲氧基乙氧基)-[1,1’-联苯]-4-碳腈,收率68.44％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 7.75-7.70(m,2H),7.65-7.61(m,2H),7.32(t,J＝1.6Hz,1H),7.13(t,J＝2.0Hz,1H),7.07(t,J＝1.8Hz,1H),4.73(t,J＝5.2Hz,1H),4.04(d,J＝5.2Hz,2H),3.47(s,6H)。
步骤c):3’-(2,2-二甲氧基乙氧基)-5’-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-[1,1’-联苯]-4-碳的合成
将3’-溴-5’-(2,2-二甲氧基乙氧基)-[1,1’-联苯]-4-碳腈(300mg,0.83mmol)，1-(甲基磺酰基)哌嗪(204mg,1.25mmol),Pd 2(dba) 3(152mg,0.16mmol)，RuPhos(155mg，0.33mmol)，Cs 2CO 3(811mg，2.49mmol)和13mL甲苯依次加入反应瓶中，氮气置换三次，加热到90℃反应过夜。用TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)和LCMS监控反应进程，反应完成后，冷却，用砂芯漏斗抽滤，滤液浓缩至干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝2/1)纯化，得到3’-(2,2-二甲氧基乙氧基)-5’-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-[1,1’-联苯]-4-碳，收率75.9％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.87(s,4H),6.87(s,1H),6.73(s,1H),6.58(d,J＝2.8Hz,1H),4.67(t,J＝5.2Hz,1H),4.03(d,J＝5.2Hz,2H),3.59(d,J＝2.2Hz,6H),3.33(d,J＝5.2Hz,8H),2.90(s,3H)。
ESI-MS m/z:446.2[M+H] +。
步骤d):3’-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-5’-(2-氧乙氧基)-[1,1’-联苯]-4-碳腈的合成
将3’-(2,2-二甲氧基乙氧基)-5’-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-[1,1’-联苯]-4-碳(120mg,0.27mmol)用4M盐酸二氧六环溶液(8mL)溶解，并在氮气保护下室温搅拌反应2小时。TLC和LCMS监控反应完毕后，用乙酸乙酯萃取(10mL x3)，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到3’-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-5’-(2-氧乙氧基)-[1,1’-联苯]-4-碳腈，粗品直接用于下一步。
ESI-MS m/z:400.1[M+H] +。
步骤e):3’-(2-((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基乙氧基)-5’-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-[1,1’-联苯]-4-腈的合成
称取3’-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-5’-(2-氧乙氧基)-[1,1’-联苯]-4-碳腈(134mg，0.34mmol)，(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙胺盐酸盐(50.6mg，0.34mmol)，溶于干燥1，2-二氯乙烷(5mL)中，加入乙酸(33ul)，无水甲醇(166ul)，氮气保护，室温搅拌反应2h，LCMS显示原料消失，加入三乙酰氧基硼氢化钠(142mg，0.67mmol),继续反应2h，LCMS显示反应完成。加饱和氯化铵水溶液(3mL)淬灭，加二氯甲烷萃取(10mL x3)，饱和食盐水(6mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，水相LCMS无残留。再减压浓缩至干，直接用硅胶制备层析板纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/12)，浓缩，冷冻干燥得到3’-(2-((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基乙氧基)-5’-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-[1,1’-联苯]-4-腈,收率11.7％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.85(q,J＝8.2Hz,4H),7.03(p,J＝8.6Hz,4H),6.84(s,1H),6.68(s,1H),6.52(s,1H),4.08(t,J＝5.8Hz,2H),3.30(d,J＝5.0Hz,4H),3.23(d,J＝4.6Hz,4H),2.94(d,J＝5.8Hz,2H),2.89 (s,3H),2.28(dd,J＝7.2,3.8Hz,1H),1.82(d,J＝8.4Hz,1H),1.03-0.86(m,2H)。
ESI-MS m/z:535.2[M+H] +。
实施例255
4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟苄腈的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000265
步骤a)：(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
将2-氯-6-甲基异烟酸(2g，11.70mmol)，1-(甲基磺酰基)哌嗪(133.6mg，0.26mmol),Pd(dppf)Cl 2(2.3g，14.02mmol)，HATU(5.3g，13.95mmol)，DIEA(4.5g，34.88mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)依次加入50ml反应瓶中，室温搅拌下反应1小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮，收率97.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.38(t,J＝1.0Hz,1H),7.31(d,J＝1.2Hz,1H),3.71(t,J＝5.0Hz,2H),3.36(t,J＝5.0Hz,2H),3.21(t,J＝5.2Hz,2H),3.15–3.10(m,2H),2.91(s,3H),2.69(s,3H)。
ESI-MS(m/z)＝318.1[M+H] +。
步骤b)：(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯)-6-甲基苯丙胺-4-基)(4-(甲基磺胺)哌嗪-1-基)甲酮的制备
将(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮(4g,3.79mmol)，(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)硼酸(2.85g,4.55mmol)，Pd(dppf)Cl 2(924mg,0.38mmol)，碳酸铯(8.23g,7.64mmol)，1，4-二氧六环(40ml)和水(10mL)依次加入反应瓶中，微波120℃下反应1小时。反应完毕，减压浓缩，用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯)-6-甲基苯丙胺-4-基)(4-(甲基磺胺)哌嗪-1-基)甲酮，产率76.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.63(d,J＝2.6Hz,1H),8.33–8.25(m,3H),8.04–8.00(m,2H),7.81(d,J＝1.8Hz,1H),7.70(d,J＝1.8Hz,1H),6.60(t,J＝2.2Hz,1H),3.82(t,J＝5.0Hz,2H),3.66(t,J＝4.8Hz,2H),3.29(t,J＝5.2Hz,2H),3.22(t,J＝5.0Hz,2H),2.96(s,3H),2.51(s,3H)。
ESI-MS(m/z)＝426.0[M+H] +。
步骤c)：6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)吡啶甲醛的制备
将(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯)-6-甲基苯丙胺-4-基)(4-(甲基磺胺)哌嗪-1-基)甲酮(2.0g,4.71mmol)，二氧化锡(8.36g,65.32mmol)和1，4-二氧六环(30ml)依次加入反应瓶中，110℃搅拌反应24小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)吡啶甲醛，产率48.5。
ESI-MS(m/z)＝458.0[M+H 2O+H] +。
步骤d)：(E)-(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(2-甲氧基乙烯基)吡啶-4-基)(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
将6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)吡啶甲醛(1g,2.28mmol)，TDA-1(883mg,2.73mmol)和(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(620mg,1.81mmol)依次加入装有二氯甲烷/5M碳酸钾水溶液(10ml/2ml)的反应瓶中，室温下搅拌2小时。反应结束后，加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得(E)-(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(2-甲氧基乙烯基)吡啶-4-基)(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮，产率9.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.61(t,J＝2.2Hz,2H),8.31–8.24(m,2H),8.01–7.96(m,3H),7.80(t,J＝1.4Hz,2H),6.60(s,1H),6.05(d,J＝12.6Hz,1H),3.88(s,4H),3.76(s,3H),3.17(d,J＝5.2Hz,4H),2.94(s,3H)。
ESI-MS(m/z)＝468.2[M+H] +。
步骤e)：2-(6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)乙醛的制备
将(E)-(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(2-甲氧基乙烯基)吡啶-4-基)(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮(100g,0.19mmol)和4M盐酸二氧六环溶液(10ml)依次加入反应瓶中，室温下搅拌1小时。反应结束后，加入碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得2-(6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)乙醛，产率82.5％。
ESI-MS(m/z)＝472.0[M+H 2O+H] +。
步骤f)：(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(2-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)乙基)吡啶-4-基)(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
将2-(6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)乙醛(80mg,0.18mmol)，(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙-1-胺(39.6mg,0.211mmol)和1，2-二氯乙烷(10ml)依次加入反应瓶中，室温下搅拌1小时,检测反应中间体生成后，加入氰基硼氢化钠(22.2mg,0.354mmol)。室温搅拌2小时，检测反应结束后，加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用Prep-HPLC纯化(分离方法4)，得(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(2-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)乙基)吡啶-4-基)(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮，产率3.5％。
1H NMR(400MHz,Acetonitrile-d 3)δppm 8.24(d,J＝2.4Hz,2H),8.22(s,1H),7.96–7.87(m,2H),7.77(d,J＝1.8Hz,1H),7.70(d,J＝1.2Hz,1H),7.20(d,J＝1.2Hz,1H),7.14–7.05(m,2H),7.04–6.96(m,2H),6.57(t,J＝2.2Hz,1H),3.84(s,2H),3.48(s,2H),3.31(s,2H),3.20(t,J＝6.8Hz,3H),3.06(t,J＝7.2Hz,2H),2.84(s,3H),2.38(ddd,J＝7.2,4.3,3.1Hz,1H),1.88–1.76(m,2H),1.31(s,1H),1.02–0.86(m,2H)。
ESI-MS(m/z)＝589.0[M+H] +。
实施例256
(6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-4-(2-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)乙基)吡啶-2-基)(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮按照实施例255的合成方法制备(分离方法4),其结构和表征数据如下：
Figure PCTCN2022082812-appb-000266
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.60(d,J＝2.6Hz,1H),8.22(d,J＝8.6Hz,2H),7.99(d,J＝7.8Hz,3H),7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.15–6.96(m,4H),6.59(t,J＝2.2Hz,1H),3.80(t,J＝5.2Hz,2H),3.67(t,J＝5.0Hz,2H),2.98(d,J＝6.4Hz,3H),2.94(s,5H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.46(s,1H),2.31–2.25(m,1H),1.81(t,J＝3.2Hz,1H),0.92(s,2H).
ESI-MS(m/z)＝589.2[M+H] +。
实施例257
(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(3-((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)嘧啶-4-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000267
步骤a)：(E)-(6-(2-(1,3-二氧环烷-2-基)乙烯基)-2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嘧啶-4-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
将2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-氨基甲醛(230mg，0.523mmol)，TDA-1(370mg，0.836mmol)，((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)溴三苯基-5-膦(186mg,0.575mmol)，饱和碳酸钾水溶液(10ml)和二氯甲烷(20ml)依次加入到反应瓶中，氮气置换三次，升温至45℃搅拌反应2小时。反应结束后，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，有机相减压浓缩干，残余物用硅胶层析纯化(洗 脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得(E)-(6-(2-(1,3-二氧环烷-2-基)乙烯基)-2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嘧啶-4-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮，收率31.0％。
ESI-MS(m/z)＝511.2[M+H] +。
步骤b)：(6-(2-(1,3-二氧杂环-2-基)乙基)-2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嘧啶-4-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
将(E)-(6-(2-(1,3-二氧环烷-2-基)乙烯基)-2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嘧啶-4-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮(83mg,0.162mmol)，5％钯碳(10mg)和甲醇(10mL)依次加入反应瓶中，氢气置换3次，氢气氛围中室温下搅拌2小时。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩，得(6-(2-(1,3-二氧杂环-2-基)乙基)-2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嘧啶-4-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮，产率100％。
ESI-MS(m/z)＝513.2[M+H] +。
步骤c)：3-(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-基)丙醛的制备
将(6-(2-(1,3-二氧杂环-2-基)乙基)-2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嘧啶-4-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮(83mg,0.162mmol)和四氢呋喃(2.5mL)加入反应瓶中，搅拌溶解，再加浓盐酸(2.5mL)，室温下搅拌30分钟。反应结束后，加碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，得3-(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-基)丙醛，产率30.5％。
ESI-MS(m/z)＝469.2[M+H] +。
步骤d)：(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(3-((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)嘧啶-4-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
将3-(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-基)丙醛(23mg,0.049mmol)，(1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙烷-1-胺(14mg，0.074mmol)，醋酸(23uL)，甲醇(70uL)和DCE(2mL)依次加入到反应瓶中，氮气置换三次，室温搅拌反应1小时。反应完全后，再加入氰基硼氢化钠(21mg，0.245mmol)，室温下搅拌1小时，反应结束后，加碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，残余物经Prep-HPLC纯化(分离方法4)，得(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(3-((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)嘧啶-4-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮，产率20.5％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 8.51(d,J＝8.4Hz,2H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.96–7.73(m,3H),7.39(s,1H),7.13–6.85(m,4H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),3.92(dt,J＝37.8,5.0Hz,4H),3.40(dt,J＝16.8,5.0Hz,4H),3.12–2.75(m,7H),2.40–2.28(m,1H),2.08(t,J＝7.4Hz,2H),1.92(d,J＝6.4Hz,1H),1.09(dq,J＝11.4,6.6,5.8Hz,1H),0.94(q,J＝6.2Hz,1H)。
ESI-MS(m/z)＝604.2[M+H] +。
实施例258号化合物按照实施例257的合成方法制备(分离方法1)，其结构和表征数据如下：
4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-6-(3-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)嘧啶-2-基)苄腈盐酸盐
Figure PCTCN2022082812-appb-000268
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D 2O)δppm 8.67–8.41(m,2H),8.16–7.94(m,2H),7.65(s,1H),7.22(ddd,J＝8.6,5.5,2.8Hz,2H),7.20–7.03(m,2H),3.80(t,J＝6.0Hz,2H),3.56(d,J＝6.2Hz,2H),3.19(q,J＝6.0,4.0Hz,2H),3.12–2.92(m,3H),2.14(dtd,J＝41.8,14.8,14.2,7.6Hz,7H),1.49(dd,J＝6.4,4.4Hz,1H),1.30(dt,J＝8.0,6.4Hz,1H).
ESI-MS m/z＝520.2[M+H] +。
实施例259
4-(4-(3-((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯腈的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000269
步骤a)：2,4-二氯-6-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪的制备
将2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(3.0g，16.393mmol)，1-(甲磺酰)哌嗪(5.4g，32.787mmol)，DIPEA(2.1g,16.393mmol)和DCM(50mL)依次加入到反应瓶中，氮气置换三次，升温至50℃搅拌反应1小时。反应结束后，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得2,4-二氯-6-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪，收率65.3％。
ESI-MS(m/z)＝312.0[M+H] +。
步骤b)：4-(4-氯-6-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯甲腈的制备
将2,4-二氯-6-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪(3.3g,10.655mmol)，(4-氰基苯基)硼酸(1.5g,10.655mmol)，K 2CO 3(2.9g,21.310mmol)，Pd(dppf)Cl 2(780mg,1.066mmol)，1.4-Dioxane(40mL)和水(10mL)依次加入反应瓶中，75℃下搅拌反应6小时。反应结束后，减压浓缩干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得4-(4-氯-6-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯甲腈，收率31.1％；
ESI-MS(m/z)＝379.1[M+H] +。
步骤c)：4-(4-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-6-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯甲腈的制备
将4-(4-氯-6-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯甲腈(1.256g，3.313mmol)，(2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)溴化锌(II)(5mL,1M，4.970mmol)，Pd(dppf)Cl 2(242mg,0.331mmol)和THF(15mL)加入30mL微波管中，氮气置换三次，微波75℃反应1小时。反应结束后，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得4-(4-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-6-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯甲腈，收率31.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.64–8.46(m,2H),8.14–7.89(m,2H),4.94(d,J＝4.8Hz,1H),4.13–3.74(m,8H),3.24(d,J＝5.8Hz,4H),2.90(d,J＝1.8Hz,3H),2.80(t,J＝7.8Hz,2H),2.10(q,J＝6.8,6.4Hz,2H)。
ESI-MS(m/z)＝445.2[M+H] +。
步骤d)：4-(5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-6-氧基-3-(3-氧丙基)哒嗪-1(6H)-基)苯腈的制备
将4-(4-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-6-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯甲腈(465mg,1.043mmol)，THF(3mL)和4N盐酸水溶液(3mL)依次加入反应瓶中，室温下搅拌2小时。反应完毕，将反应液倒入碳酸氢钠水溶液中(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得4-(5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-6-氧基-3-(3-氧丙基)哒嗪-1(6H)-基)苯腈，收率45.5％。
ESI-MS(m/z)＝401.1[M+H] +。
步骤e)：4-(4-(3-((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯腈的制备
将4-(5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-6-氧基-3-(3-氧丙基)哒嗪-1(6H)-基)苯腈(190mg,0.475mmol)，(1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙烷-1-胺(89mg，0.475mmol)，醋酸(190uL)，甲醇(950uL)和DCE(5mL)依次加入到反应瓶中，氮气置换三次，室温搅拌反应1小时。反应完全后，再加入氰基硼氢化钠(61mg，0.950mmol)，室温下搅拌1小时，反应结束后，加碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，残余物经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得4-(4-(3-((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯腈，产率41.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.90–8.32(m,2H),8.01(d,J＝8.2Hz,2H),7.03(qd,J＝9.4,4.5Hz,4H),4.02(d,J＝40.8Hz,4H),3.23(t,J＝6.6Hz,4H),2.90(d,J＝2.4Hz,3H),2.72(dt,J＝18.4,7.4Hz,4H),2.19(dt,J＝6.8,3.4Hz,1H),1.97–1.84(m,2H),1.80(td,J＝6.2,3.0Hz,1H),1.03–0.58(m,2H)。
ESI-MS(m/z)＝536.2[M+H] +。
实施例260
4-(3-(3-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-6-氧哒嗪-1(6H)-基)苄腈甲酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000270
步骤a):6-氯-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶嗪-3(2H)-酮的制备
将4-溴-6-氯吡啶-3(2H)-酮(5g，23.8mmol)，1-(甲磺酰)哌嗪(3.9g,23.8mol)溶解在DMF(30ml)中，冰浴下加入DIPEA(9.2g,71.4mmol)，加热到90℃反应4小时。LCMS监测原料已经反应完全，待反应液降至室温后，加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/3)，得到6-氯-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶嗪-3(2H)-酮,收率82.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.82(s,1H),6.57(s,1H),3.66(t,J＝5.0Hz,4H),3.20(t,J＝5.0Hz,4H),2.91(s,3H)。
ESI-MS m/z＝293.0[M+H] +。
步骤b):4-(3-氯-5-(4-氢磺酰基哌嗪-1-基)-6-氧吡啶-1(6H)基)苯腈的制备
将6-氯-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶嗪-3(2H)-酮(3g，10.2mmol)，(4-氰苯基)硼酸(1.5g,10.2mmol)，Cu(OAc) 2(372mg,2.0mmol)，吡啶(2.4g,30.6mmol)和DCM(20ml)依次加入到反应瓶中，室温反应12h。LCMS显示原料已经反应完全，加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/2)得4-(3-氯-5-(4-氢磺酰基哌嗪-1-基)-6-氧吡啶-1(6H)基)苯腈，收率61.5％。
ESI-MS m/z＝394.1[M+H] +。
步骤c):4-(3-(2-(1,3-二恶烷-2-基)乙基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-6-氧吡啶-1(6H)基)苯腈的制备
将4-(3-氯-5-(4-氢磺酰基哌嗪-1-基)-6-氧吡啶-1(6H)基)苯腈(400mg,1.05mmol)，2-(1,3-二恶烷-2-基)乙基)溴化锌(778mg,3.15mmol)，Pd(dppf)Cl 2(77mg,0.105mmol)加入微波管中，鼓入氮气持续一分钟，微波70℃反应1小时。LCMS显示已经反应完全，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/3)，得4-(3-(2-(1,3-二氧杂兰-2-基)乙基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-6-氧吡啶-1(6H)基)苯腈，收率34.5％。
ESI-MS m/z＝460.1[M+H] +。
步骤d):4-(5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-6-氧代-3-(3-氧代丙基)哒嗪-1(6H)-基)苄腈的制备
将4-(3-(2-(1,3-二恶烷-2-基)乙基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-6-氧吡啶-1(6H)基)苯腈(140mg,0.33mmol)溶解在THF中(1ml)，加入4N的盐酸水溶液(1ml)，室温反应2h。LCMS显示已经反应完全，将反应液直接浓缩得到粗品4-(5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-6-氧代-3-(3-氧代丙基)哒嗪-1(6H)-基)苄腈，粗品直接用于下一步反应。
ESI-MS m/z＝416.2[M+H] +。
步骤e):4-(3-(3-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-6-氧哒嗪-1(6H)-基)苄腈甲酸盐的制备
将4-(5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-6-氧代-3-(3-氧代丙基)哒嗪-1(6H)-基)苄腈(60mg,0.14mmol)和(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙-1-胺(27.8mg,0.14mmol)溶解在DCE(2ml)中，然后加入AcOH(0.1ml),MeOH(0.5ml),NaBH 3CN(36mg,0.57mmol),氮气置换三次后室温下反应2h。LCMS显示已经反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得4-(3-(3-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-6-氧哒嗪-1(6H)-基)苄腈甲酸盐,收率5.9％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 8.50(s,H),7.87–7.82(m,2H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.12–7.05(m,2H),6.98(td,J＝8.8,2.4Hz,2H),6.63(d,J＝2.6Hz,1H),3.60–3.53(m,4H),3.43–3.35(m,4H),2.95(t,J＝7.8Hz,2H),2.90(d,J＝2.6Hz,3H),2.72(t,J＝7.6Hz,2H),2.51(dd,J＝7.6,3.8Hz,1H),2.10–1.97(m,3H),1.19(s,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,1H)。
ESI-MS m/z＝551.2[M+H] +。
实施例261
4-(4-(3-((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-6-(4-(甲基磺基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苯腈甲酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000271
步骤a)：2-氯-4-甲氧基-6-(4-(甲基磺酰)哌嗪-1-基)嘧啶的制备
将2,4-二氯-6-甲氧嘧啶(2.3g.12.9mmol)，1-(甲基磺酰)哌嗪(2.1g.12.9mmol)，DIPEA(3.3g,25.8mmol)溶于乙腈(90mL)中。在0℃下反应4小时，LS-MS显示反应完全。加水(200mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(150mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/7)，得到2-氯-4-甲氧基-6-(4-(甲基磺酰)哌嗪-1-基)嘧啶,收率60.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 6.24(s,1H),3.91–3.77(m,7H),3.18(t,J＝5.2Hz,4H),2.89(s,3H)。
ESI-MS m/z＝307.1[M+H] +。
步骤b)：4-(4-甲氧基-6-(4-(甲基磺基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苯腈的制备
将2-氯-4-甲氧基-6-(4-(甲基磺酰)哌嗪-1-基)嘧啶(1.0g,3.25mmol)，(4-氰基苯基)硼酸(575mg,3.91mmol),Cs 2CO 3(2.124mg,6.52mmol),Pd(dppf)Cl 2(238mg,0.325mmol)，15mL二氧六环和1.5mL水依次加入反应瓶中，将此混合液用氮气鼓泡吹扫，用微波反应器在100℃下反应60分钟，LCMS显示反应完全,浓缩得粗品，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/9)，得到4-(4-甲氧基-6-(4-(甲基磺基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苯腈,收率97.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.29(d,J＝8.0Hz,2H),7.96(d,J＝8.2Hz,2H),6.82(s,1H),3.95(d,J＝15.2Hz,7H),3.46–3.11(m,4H),2.90(s,3H)。
ESI-MS m/z＝374.7[M+H] +。
步骤c)：4-(4-羟基-6-(4-(甲基磺基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苯腈的制备
将乙硫醇(5mL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，常温加入NaH(4g，60％纯度)，搅拌30分钟得乙硫醇钠溶液，将4-(4-甲氧基-6-(4-(甲基磺基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苯腈(1.5g,4.02mmol)溶于乙硫醇钠溶液(20mL)，在60℃下反应60分钟，反应完毕后直接使用油泵拉干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝5/2)，得到4-(4-羟基-6-(4-(甲基磺基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苯腈收率:89.2％。
ESI-MS m/z＝360.1[M+H] +。
步骤d)：4-(4-氯-6-(4-甲基磺基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苯腈的制备
将4-(4-羟基-6-(4-(甲基磺基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苯腈(1.5g,4.02mmol)溶于三氯氧磷(10mL)中，100℃反应12小时，浓缩得粗品，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/9)，得到4-(4-氯-6-(4-甲基磺基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苯腈，收率95.2％。
ESI-MS m/z:378.1[M+H] +。
步骤e)：4-(4-(2-(1,3-二恶烷-2-基)乙基)-6-(4-(甲基磺基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苯腈的制备
将4-(4-氯-6-(4-甲基磺基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苯腈(100mg.0.265mmol)，2-(1,3-二恶烷-2-基)乙基)溴化锌(1.6mL.0.795mmol)，Pd(dppf)Cl 2(20mg,0.0265mmol)和四氢呋喃(10mL)依次加入反应瓶中。在100℃下反应1.5小时，LS-MS显示反应完全。浓缩得粗品，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/9)，得到4-(4-(2-(1,3-二恶烷-2-基)乙基)-6-(4-(甲基磺基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苯腈，收率83.5％。
ESI-MS m/z:444.2[M+H] +。
步骤f)：4-(4-(4-甲基磺基)哌嗪-1-基)-6-(3-氧丙基)嘧啶-2-基)苯腈的制备
将4-(4-(2-(1,3-二恶烷-2-基)乙基)-6-(4-(甲基磺基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苯腈(100mg.0.225mmol)加入到2M的盐酸二氧六环溶液(5mL)中，搅拌1小时，LS-MS显示反应完全，冰浴下加入饱和碳酸氢钠溶液调pH到8-9，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/7)，得到4-(4-(4-甲基磺基)哌嗪-1-基)-6-(3-氧丙基)嘧啶-2-基)苯腈，收率43.4％。
ESI-MS m/z:400.1[M+H] +。
步骤g)：4-(4-(3-((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-6-(4-(甲基磺基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苯腈甲酸盐的制备
将4-(4-(4-甲基磺基)哌嗪-1-基)-6-(3-氧丙基)嘧啶-2-基)苯腈(56mg，0.403mmol)溶解在DCE(1mL)中，然后加入MeOH(0.2mL)，AcOH(0.01mL)和(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙胺(26mg，00.1403mmol)，在室温搅拌2h，TLC显示原料完全消耗。加入NaBH 3CN(35mg，0.561mmol)，TLC和LC-MS显示原料完全消耗，混合物用水 淬灭，浓缩得粗品，用Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得4-(4-(3-((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-6-(4-(甲基磺基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苯腈,收率:5.4％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 8.52(s,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.93–7.71(m,2H),7.22–6.85(m,5H),4.03(t,J＝4.8Hz,4H),3.35–3.16(m,4H),3.01–2.71(m,7H),2.48(dd,J＝7.0,3.8Hz,1H),2.06(q,J＝7.4Hz,3H),1.41–0.89(m,2H)。
ESI-MS m/z:535.2[M+H] +。
实施例262
(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(4-((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丁基)嘧啶-4-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮甲酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000272
步骤a)：(E)-(6-(3-(1,3-二氧环烷-2-基)丙基-1-烯-1-基)-2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嘧啶-4-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
将2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-氨基甲醛(200mg，0.455mmol)，TDA-1(220mg，0.682mmol)，(2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)溴三苯基-l5-膦(206mg,0.575mmol)，饱和碳酸钾水溶液(10ml)和二氯甲烷(20ml)依次加入到反应瓶中，氮气置换三次，升温至45℃搅拌反应2小时。反应结束后，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗，有机相减压浓缩干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得(E)-(6-(3-(1,3-二氧环烷-2-基)丙基-1-烯-1-基)-2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嘧啶-4-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮，收率30.0％。
ESI-MS(m/z)＝525.2[M+H] +。
步骤b)：(6-(3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙基)-2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嘧啶-4-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
将(E)-(6-(3-(1,3-二氧环烷-2-基)丙基-1-烯-1-基)-2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嘧啶-4-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮(72mg,0.137mmol)，5％钯碳(10mg)和甲醇(10mL)依次加入反应瓶中，氢气置换3次，氢气氛围中室温下搅拌2小时。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩，得(6-(3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙基)-2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嘧啶-4-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮，产率100％。
ESI-MS(m/z)＝527.2[M+H] +。
步骤c)：4-(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-基)丁醛的制备
将(6-(3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙基)-2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)嘧啶-4-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮(72mg,0.137mmol)和四氢呋喃(2.5mL)加入反应瓶中，搅拌溶解，再加浓盐酸(2.5mL)，室温下搅拌30分钟。反应结束后，加碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，得4-(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-基)丁醛，产率32.0％。
ESI-MS(m/z)＝483.2[M+H] +。
步骤d)：(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(4-((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丁基)嘧啶-4-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮甲酸盐的制备
将4-(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-基)丁醛(21mg,0.044mmol)，(1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙烷-1-胺(12mg，0.066mmol)，醋酸(21uL)，甲醇(80uL)和DCE(2mL)依次加入到反应瓶中，氮气置换三次，室温搅拌反应1小时。反应完全后，再加入氰基硼氢化钠(18mg，0.220mmol)，室温下搅拌1小时，反应结束后，加碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，残余物经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(4-((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丁基)嘧啶-4-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮甲酸盐，产率22.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.62(d,J＝2.4Hz,1H),8.50(m，3H),8.12–7.92(m,2H),7.82(d,J＝ 1.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.02(dd,J＝7.4,3.8Hz,4H),6.61(t,J＝2.0Hz,1H),3.80(t,J＝5.0Hz,2H),3.60(t,J＝4.8Hz,2H),3.28–3.12(m,4H),2.95(s,3H),2.87(t,J＝7.6Hz,2H),2.65(t,J＝7.0Hz,2H),2.16(dd,J＝7.0,3.6Hz,1H),1.90–1.69(m,3H),1.50(t,J＝7.4Hz,2H),0.91(ddd,J＝14.6,8.0,4.8Hz,2H)。
ESI-MS(m/z)＝618.3[M+H] +。
实施例263
4-(4-((((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苄腈的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000273
步骤a):2-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯的制备
将2,6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(1.0g,4.83mmol),1-甲基哌嗪(0.48g,4.83mol)溶解在DMF(15mL)中，冰浴下加入Et 3N(0.48g,4.83mmol)，室温下反应30分钟。待反应液降至室温后，加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/3)，得到2-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯,收率81.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.33(s,1H),3.86(s,3H),3.72(d,J＝24.6Hz,4H),2.38(t,J＝5.2Hz,4H),2.21(s,3H).
ESI-MS m/z＝271.1[M+H] +。
步骤b):2-(4-氰基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-羧酸的制备
2-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(1.18g,4.36mmol)，(4-氰基苯基)硼酸(0.77g,5.23mmol)，Pd(dppf)Cl 2(0.32g,0.44mmol)和碳酸铯(2.84g,8.72mmol)加入到装有1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)的微波管中，混合物在120℃微波下搅拌1小时。待反应液降至室温后,往反应液中加硅胶减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得2-(4-氰基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-羧酸,收率85.12％。
ESI-MS m/z＝324.2[M+H] +。
步骤c):2-(4-氰基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯的制备
氯化亚砜(0.74g,6.18mmol)和2-(4-氰基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-羧酸(1g,3.09mmol)加入到装有甲醇(2mL)的反应瓶中,混合物在40℃下搅拌12小时，浓缩溶剂后得到2-(4-氰基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯。
ESI-MS m/z＝338.2[M+H] +。
步骤d):4-(4-(羟甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苄腈的制备
2-(4-氰基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(220mg,0.65mmol)和硼氢化锂(0.028g,1.29mmol)加入到装有甲醇(10mL)的反应瓶中，混合物在室温下搅拌2小时。加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到4-(4-(羟甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苄腈，收率57％。
ESI-MS m/z＝310.2[M+H] +。
步骤e):4-(4-((((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苄腈的制备
4-(4-(羟甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苄腈(150mg,0.48mmol)和戴斯-马丁试剂(0.41g,0.96mmol)加入到装有甲醇(5mL)的反应瓶中，混合物在室温下搅拌2小时，向反应液中加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。然后加入(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙-1-胺(0.14g,0.72mmol)和1,2-二氯乙烷(4mL)，混合物在室温下搅拌1小时，然后降温至0℃加入氰基硼氢化钠(0.12g,1.92mmol)，混合物在室温下搅拌2小时，向反应液中加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后送Prep-HPLC(分离方法4)冻干后得4-(4-((((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苄腈,收率3.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.47(dd,J＝8.4,2.2Hz,2H),7.91(dd,J＝8.4,2.2Hz,2H),7.02(dt,J＝8.6,2.6Hz,4H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),3.77(d,J＝2.2Hz,2H),3.68(s,4H),2.38(d,J＝5.2Hz,4H),2.26(q,J＝ 3.6Hz,1H),2.22(d,J＝2.2Hz,3H),1.87(ddt,J＝9.0,5.6,2.6Hz,1H),1.08–1.00(m,1H),0.94(q,J＝6.0,5.2Hz,1H)
ESI-MS m/z＝443.2[M+H] +
实施例264-265号化合物按照实施例263的合成方法制备(分离方法4)，其结构和表征数据如下：
Figure PCTCN2022082812-appb-000274
实施例266
5'-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氟-3'，3'-二羟基-4'-甲基-[1,1'：2'，1'-三苯基]-4-碳腈的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000275
步骤a):3'，6-双(苄氧基)-4-(4-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-基-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-2-基三氟甲烷磺酸盐的制备
将叔丁基(1-(2,3'-双(苄氧基)-6-羟基-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯(90mg,0.152mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，冰浴下加入吡啶(24mg,0.3mmol)和三氟甲烷磺酸酐(52mg,0.182mmol)，反应4小时。TLC监测原料已经反应完全，加饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭，二氯甲烷(15mL×2)萃取，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(15mL×2)，饱和食盐水洗(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品3'，6-双(苄氧基)-4-(4-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-基)-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-2-基三氟甲烷磺酸盐,收率92.3％。
ESI-MS m/z＝726.3[M+H] +。
步骤b):叔丁基(1-(3,6'-双(苄氧基)-4'-氰基-3'-氟-4-甲基-[1,1'：2'，1'-三苯基]-4'-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
将3'，6-双(苄氧基)-4-(4-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-基)-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-2-基三氟甲烷磺酸盐(99mg,0.14mmol)，(4-氰基-3-氟苯基)硼酸(35mg,0.2mmol)，Pd(dppf)Cl 2(9mg,0.014mmol),Cs 2CO 3(91mg,0.28mmol)溶于3mL二氧六环：水(4：1)加入微波管中，鼓入氮气持续一分钟，微波120℃反应1小时。LCMS显示已经反应完全，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/3)，得4-(3-(2-(1,3-二氧杂兰-2-基)乙基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-6-氧吡啶-1(6H)基)苯腈，收率60.5％。
ESI-MS m/z＝698.3[M+H] +。
步骤c):5'-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氟-3'，3'-二羟基-4'-甲基-[1,1'：2'，1'-三苯基]-4-碳腈的制备
将4-(3-(2-(1,3-二氧杂兰-2-基)乙基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-6-氧吡啶-1(6H)基)苯腈(56mg,0.08mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，零摄氏度下加入1M三溴化硼溶液(6mL)，反应30分钟，LC-MS监测反应完全，浓缩得残留物送Prep-HPLC纯化(分离方法1)得5'-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氟-3'，3'-二羟基-4'-甲基-[1,1'：2'， 1'-三苯基]-4-碳腈二盐酸盐，收率30.2％
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.19(d,J＝8.6.2Hz,2H),8.05(s,3H),7.71(td,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.22(d,J＝10.4Hz,1H),7.01(d,J＝7.8Hz,1H),6.83(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),6.59(d,J＝12.2Hz,3H),6.27(d,J＝7.4Hz,1H),3.76(d,J＝12.8Hz,2H),3.24(s,1H),2.90(s,2H),2.14–1.78(m,5H),1.67(s,2H).
ESI-MS m/z＝460.1[M+H] +
实施例267
5'-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氟-3”-羟基-3',4”-二甲氧基-[1,1':2',1”-三联苯]-4-腈三氟乙酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000276
步骤a):(((5-溴-1,3-亚苯基)双(氧基))双(亚甲基))二苯的制备
苄溴(4.07g,23.82mmol,)，5-溴苯-1,3-二醇(1.5g,7.94mmol)和碳酸铯(12.94g，39.7mmol)依次加入到装有DMF(20mL)的反应瓶中，混合物在70℃下搅拌1小时。向反应液中加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到(((5-溴-1,3-亚苯基)双(氧基))双(亚甲基))二苯,收率85.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.46–7.29(m,10H),6.83(d,J＝2.2Hz,2H),6.69(t,J＝2.2Hz,1H),5.10(s,4H).
ESI-MS m/z＝367.1[M+H] +。
步骤b):(1-(3,5-双(苄氧基)苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
(((5-溴-1,3-亚苯基)双(氧基))双(亚甲基))二苯(2.8g,7.58mmol),哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2.28g,11.37mmol),2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(0.71g,1.52mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(0.44g,0.76mmol,)和碳酸铯(3.70g,11.37mmol)加入到装有甲苯(20mL)的反应瓶中，混合物在80℃加热下搅拌16小时。将反应液过滤后向滤液中加入硅胶浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到(1-(3,5-双(苄氧基)苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯,收率59.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.48–7.28(m,10H),6.82(d,J＝7.8Hz,1H),6.15(d,J＝2.2Hz,2H),6.10(t,J＝2.2Hz,1H),5.03(s,4H),3.67–3.56(m,2H),3.31(d,J＝9.6Hz,2H),2.70(td,J＝12.4,2.6Hz,2H),1.79–1.70(m,2H),1.43(d,J＝3.6Hz,1H),1.39(s,9H).
ESI-MS m/z＝489.3[M+H] +。
步骤c):(1-(3,5-双(苄氧基)-4-溴苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
NBS(0.58g,3.27mmol)的DMF溶液缓慢滴加到-40℃的(1-(3,5-双(苄氧基)苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2g,4.09mmol)和DMF(20mL)中，混合物中在-40℃下搅拌2小时。向反应液中加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得含盐产品(1-(3,5-双(苄氧基)-4-溴苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯,收率97.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.55(d,J＝7.2Hz,4H),7.46(t,J＝7.6Hz,4H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),6.44(s,2H),5.22(s,4H),3.75(dt,J＝13.2,3.8Hz,2H),2.87–2.75(m,2H),2.56(p,J＝2.0Hz,1H),1.84(dd,J＝13.2,4.2Hz,2H),1.51(d,J＝3.4Hz,2H),1.46(s,9H).
ESI-MS m/z＝567.2[M+H] +。
步骤d):(1-(4-溴-3,5-二羟基苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
(1-(3,5-双(苄氧基)-4-溴苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(3g,5.29mmol)加入到装有TFA(100mL)的反应瓶中。混合物在75℃下搅拌16小时，反应完毕后减压除溶剂，再加入THF(20mL)和水(20mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8，冷却至0℃后加入叔丁氧羰基酸酐(1.73g,7.94mmol)，混合物在常温下搅拌2小时。向反应液中加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得(1-(4-溴-3,5-二羟基苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯,收率39.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.59(d,J＝2.9Hz,1H),7.32–6.67(m,1H),6.00(t,J＝1.6Hz,2H), 3.49–3.40(m,2H),2.68(td,J＝12.6,2.6Hz,2H),1.99(s,1H),1.75(dd,J＝12.8,4.0Hz,2H),1.49–1.41(m,2H),1.38(s,9H).
ESI-MS m/z＝387.1[M+H]+。
步骤e):(1-(4-溴-3-羟基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
(1-(4-溴-3,5-二羟基苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(750mg,1.94mmol)，碘甲烷(0.17g,1.16mmol)和碳酸钾(0.80g,5.82mmol)加入到装有DMF(15mL)的反应瓶中，混合物在室温下搅拌2小时。向反应液中加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到(1-(4-溴-3-羟基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率20.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.76(s,1H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H),6.12(d,J＝1.6Hz,2H),3.76(s,3H),3.57(dt,J＝12.8,3.8Hz,2H),3.34(s,1H),2.77–2.66(m,2H),1.83–1.71(m,2H),1.50–1.42(m,2H),1.39(s,9H).
ESI-MS m/z＝401.1[M+H] +。
步骤f):(1-(3'-(苄氧基)-2-羟基-4',6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
(1-(4-溴-3-羟基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.37mmol),(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)硼酸(0.11g,0.43mmol),Pd(dppf)Cl 2(0.27g,0.37mmol)和碳酸铯(0.24g,0.74mmol)加入到装有1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)的反应瓶中，混合物在微波120℃下搅拌45分钟。向反应液中加入硅胶浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得(1-(3'-(苄氧基)-2-羟基-4',6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率10.9％。
ESI-MS m/z＝535.3[M+H]+。
步骤g):3'-(苄氧基)-4-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-4',6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基三氟甲磺酸酯的制备
叔丁基(1-(3'-(苄氧基)-2-羟基-4',6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(20mg,0.037mmol)和三乙胺(0.011g,0.11mmol)加入到装有DCM(2mL)的反应瓶中，将混合物搅拌冷却至0℃，加入三氟甲磺酸酐(0.021g,0.074mmol)，混合物在0℃下搅拌1小时。TLC检测到反应完毕。向反应液中加水萃取后浓缩得到粗品3'-(苄氧基)-4-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-4',6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基三氟甲磺酸酯。
ESI-MS m/z＝667.2[M+H] +。
步骤h):叔丁基(1-(3-(苄氧基)-4”-氰基-3”-氟-4,6'-二甲氧基-[1,1':2',1”-三联苯]-4'-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
3'-(苄氧基)-4-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-4',6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基三氟甲磺酸酯(30mg,0.045mmol)，(4-氰基-3-氟苯基)硼酸(11mg,0.068mmol,)，Pd(dppf)Cl 2(3.3mg,0.0045mmol)和碳酸铯(29mg,0.090mmol)加入到装有1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)的反应瓶中，混合物在120℃微波下搅拌1小时。向反应液中加入硅胶浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到叔丁基(1-(3-(苄氧基)-4”-氰基-3”-氟-4,6'-二甲氧基-[1,1':2',1”-三联苯]-4'-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率31.8％。
ESI-MS m/z＝638.3[M+H]+。
步骤i):5'-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氟-3”-羟基-3',4”-二甲氧基-[1,1':2',1”-三联苯]-4-腈三氟乙酸盐的制备
叔丁基(1-(3-(苄氧基)-4”-氰基-3”-氟-4,6'-二甲氧基-[1,1':2',1”-三联苯]-4'-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(17mg,0.027mmol)和三氟乙酸(1mL)加入到反应瓶中，混合物在70℃下搅拌3小时。将反应液浓缩后送Prep-HPLC(分离方法2)纯化后冻干得到5'-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氟-3”-羟基-3',4”-二甲氧基-[1,1':2',1”-三联苯]-4-腈三氟乙酸盐，收率8.9％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δppm 7.53(t,J＝7.4Hz,1H),7.11–7.04(m,2H),6.76(dd,J＝5.4,3.2Hz,2H),6.61–6.53(m,2H),6.40(ddd,J＝8.4,2.2,1.0Hz,1H),3.92(d,J＝13.0Hz,2H),3.83(d,J＝1.0Hz,3H),3.77(s,3H),3.30–3.13(m,1H),2.94(t,J＝12.4Hz,2H),2.18–2.08(m,2H),1.80(qd,J＝12.2,4.2Hz,2H).
ESI-MS m/z＝448.2[M+H]+。
实施例268
4-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-羟基-4-甲基苯基)呋喃[3,2-c]吡啶-6-基)-2-氟苯甲腈盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000277
步骤a):(1-(5-(3-(苄氧基)-4-甲基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将叔丁基(1-(5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(2g,4.07mmol)，(3-(苄氧基)-4-甲基苯基)硼酸(1.2g,4.88mmol),Pd(dppf)Cl 2(29.7mg,0.0407mmol),Cs 2CO 3(2.6g,8.14mmol)溶于二氧六环：水＝4：1(60mL)加入微波管中，鼓入氮气持续一分钟，微波120℃反应1小时。LC-MS显示已经反应完全，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/3)得(1-(5-(3-(苄氧基)-4-甲基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率40.5％。
ESI-MS m/z＝609.3[M+H] +
步骤b):叔丁基(1-(5-(3-(苄基氧基)-4-甲基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-羟基-3-碘吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
将(1-(5-(3-(苄氧基)-4-甲基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(403mg,0.66mmol)，NIS(222.73mg,0.99mmol)溶于DMF(10mL)反应30分钟，检测反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/3)得叔丁基(1-(5-(3-(苄基氧基)-4-甲基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-羟基-3-碘吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率90.5％。
ESI-MS m/z＝735.2[M+H] +
步骤c):叔丁基(1-(5-(3-(苄氧基)-4-甲基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-羟基-3-((三甲基硅基)乙炔基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(1-(5-(3-(苄基氧基)-4-甲基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-羟基-3-碘吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(453mg,0.62mmol)和碘化亚铜(23.62mg,0.12mmol)，乙基三甲基硅烷(1.2g，12.4mmol)溶于三乙胺(5mL)，氮气保护下25℃反应18小时，测LC-MS反应完成，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/4)得叔丁基(1-(5-(3-(苄氧基)-4-甲基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-羟基-3-((三甲基硅基)乙炔基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率10.5％。
ESI-MS m/z＝705.3[M+H] +
步骤d):(1-(7-(3-(苄基氧基)-4-甲基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)呋喃[3,2-c]吡啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将叔丁基(1-(5-(3-(苄氧基)-4-甲基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-羟基-3-((三甲基硅基)乙炔基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(100mg,0.14mmol)和氟化钾(81.34mg,1.40mmol)溶于甲醇(2mL)加热到50℃反应4小时，LC-MS监测反应完成，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/4)得(1-(7-(3-(苄基氧基)-4-甲基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)呋喃[3,2-c]吡啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率20.5％
ESI-MS m/z＝633.3[M+H] +
步骤e):4-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-羟基-4-甲基苯基)呋喃[3,2-c]吡啶-6-基)-2-氟苯甲腈的制备
将(1-(7-(3-(苄基氧基)-4-甲基苯基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)呋喃[3,2-c]吡啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.008mmol)溶于三氟乙酸(6mL)在75℃反应2小时，LC-MS监测反应完成，浓缩得粗品送Prep-HPLC纯化(分离方法1)得4-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-羟基-4-甲基苯基)呋喃[3,2-c]吡啶-6-基)-2-氟苯甲腈盐酸盐，收率50.2％
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 7.96(s,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(d,J＝10.4Hz,1H),7.38(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.29(d,J＝17.4Hz,1H),7.12–7.05(m,1H),6.68(d,J＝1.8Hz,1H),6.63(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),4.64–4.52(m,2H),3.58–3.46(m,1H),2.23(d,J＝2.2Hz,4H),1.97(s,1H),1.86(q,J＝12.4Hz,2H),1.68(d,J＝7.0Hz,1H),1.20(t,J＝7.2Hz,1H).
ESI-MS m/z＝443.2[M+H] +
实施例269
4-(2-(((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)甲基)-5-甲氧基-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯腈盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000278
步骤a):2,4-二氯-5-甲氧基-6-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)嘧啶的制备
将2,4,6-三氯-5-甲氧基嘧啶(500mg,2.3mmol)溶于乙醇(10mL),加入三乙胺(711.2mg,7.0mmol)和1-甲烷磺酰哌嗪(384.7mg,2.3mmol)。氮气保护下在80℃反应5小时，LCMS监测原料消失，待反应液降至室温后，倒入冰水中淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到2,4-二氯-5-甲氧基-6-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)嘧啶,收率68.9％。
ESI-MS m/z＝341.2[M+H] +。
步骤b):4-(2-氯-5-甲氧基-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲腈的制备
将2,4-二氯-5-甲氧基-6-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)嘧啶(550mg，1.6mmol)，(4-氰基苯基)硼酸(237.7mg,1.6mmol)，Pd(dppf)Cl 2(59.2mg,0.1mmol)，碳酸铯(1.6g,4.9mmol)和1,4-二氧六环(7mL)和水(0.7mL)依次加入到微波管中，微波60℃反应1.5h。LCMS显示原料已经反应完全，加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得4-(2-氯-5-甲氧基-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲腈，收率58.6％。
ESI-MS m/z＝407.8[M+H] +。
步骤c):4-(5-甲氧基-6-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)-2-乙烯基嘧啶-4-基)苯甲腈的制备
将4-(2-氯-5-甲氧基-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲腈(380mg,0.9mmol)溶于DMF(5mL)，加入氯化锂(395.7mg,9.3mmol)，Pd(PPh 3) 4(215.7mg,0.2mmol)和三丁基乙烯基锡(592.0mg,1.9mmol)，氮气保护100℃反应2小时。LCMS显示已经反应完全，体系降到室温，倒入冰水中淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得4-(5-甲氧基-6-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)-2-乙烯基嘧啶-4-基)苯甲腈，收率36.7％。
ESI-MS m/z＝399.5[M+H] +。
步骤d):4-(2,2-二羟乙基)-5-甲氧基-6-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲腈的制备
将4-(5-甲氧基-6-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)-2-乙烯基嘧啶-4-基)苯甲腈(136.7mg,0.3mmol)溶解在乙腈中(2ml)，加入二水合锇酸钾(12.6mg，34.2μmol)和N-甲基吗啉氧化物(82.2mg,0.7mmol)，室温反应2h。LCMS显示已经反应完全，乙酸乙酯萃取出产物，有机相用无水硫酸钠干燥后真空浓缩，残留物用硅胶柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1)得4-(2,2-二羟乙基)-5-甲氧基-6-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲腈，收率74.2％。
ESI-MS m/z＝434.2[M+H] +。
步骤e):4-(2-甲酰基-5-甲氧基-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲腈的制备
将4-(2,2-二羟乙基)-5-甲氧基-6-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲腈(110mg,254.1μmol)溶于乙腈(1mL)和水(0.1mL)中，加入高碘酸钠(163mg,761.9μmol)，室温反应过夜，LCMS显示已经反应完全，乙酸乙酯萃取(20mL×2)出产物，合并有机相，用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝1:1)得到4-(2-甲酰基-5-甲氧基-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲腈,收率71.2％。
ESI-MS m/z＝402.1[M+H] +。
步骤f):4-(2-(((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)甲基)-5-甲氧基-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯腈的制备
将4-(2-甲酰基-5-甲氧基-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲腈(72.5mg,180.8mol)和(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙胺；2-(4-氟苯基)环丙胺(34mg,180.8μmol)溶于1,2-二氯乙烷(2mL)中，加入甲醇(0.4mL)和 乙酸(0.1mL)中，室温反应1小时后加入氰基硼氢化钠(56.8mg,0.9mmol)，室温反应过夜，LCMS显示已经反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×2)出产物，合并有机相，用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用Prep-HPLC(分离方法1)得到4-(2-(((1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)甲基)-5-甲氧基-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯腈盐酸盐,收率28.8％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.65-8.54(m,2H),7.88-7.76(m,2H),7.25-7.14(m,2H),7.09-6.98(m,2H),4.64(s,2H),4.00(t,J＝5.0Hz,4H),3.80(s,3H),3.40(t,J＝5.0Hz,4H),3.15(dt,J＝8.0,4.0Hz,1H),2.88(s,3H),2.68-2.56(m,1H),1.71-1.59(m,1H),1.48-1.39(m,1H)。
ESI-MS m/z＝537.2[M+H] +。
实施例270
4-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氟苯甲腈盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000279
步骤a):叔丁基(1-(6-氯-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
将4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(200mg,1.1mmol),哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(213.1mg,1.1mol)溶解在异丙醇(30mL)中，加入三乙胺(323mg,3.2mmol)，加热到120℃反应16小时。LCMS监测原料已经反应完全，待反应液降至室温后，加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/2)得叔丁基(1-(6-氯-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯,收率32.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.66(s,1H),8.09(s,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(s,1H),5.12(d,J＝13.2Hz,2H),3.55(s,1H),3.15-3.03(m,2H),1.86-1.73(m,2H),1.39(s,9H),1.37-1.31(m,2H).
ESI-MS m/z＝352.2[M+H] +。
步骤b):(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-1H咪唑[4,5-c]吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的制备
将叔丁基(1-(6-氯-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(120mg，340μmol)，(4-氰基-3-氟苯基)硼酸(52.3mg,340μmol)，Pd(dppf)Cl 2(24.7mg,34μmol)，碳酸铯(333.4mg,1mmol)和1,4-二氧六环：水＝10:1(3mL)依次加入到微波管中，鼓入氮气持续一分钟，微波110℃反应2小时。LCMS显示原料已经反应完全，待体系降到室温后，加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/2)得(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-1H咪唑[4,5-c]吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，收率67.2％。
ESI-MS m/z＝437.2[M+H] +。
步骤c):(1-(7-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的制备
将(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-1H咪唑[4,5-c]吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,229.1μmol)溶于DMF(mL)中，NBS(27mg,229.1μmol)溶于DMF中，滴加入体系，室温反应1小时。LCMS显示已经反应完全，将体系倒入冰水中淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/2)得(1-(7-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，收率67.8％。
ESI-MS m/z＝515.1[M+H] +。
步骤d):(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的制备
将(1-(7-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(80mg，155.2μmol)，(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(26.4mg,155.2μmol)，Pd(dppf)Cl 2(11.3mg,15.5μmol)，碳酸铯(151.7mg,465.7μmol)和1,4-二氧六环：水＝10:1(2mL)依次加入到微波管中，鼓入氮气持续一分钟，微波110℃反应2小时。LCMS显示原料已经反应完全，待体系降到室温后，加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/2)得(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-4-基)哌啶-4-基氨 基甲酸叔丁酯，收率69.0％。
ESI-MS m/z＝561.2[M+H] +。
步骤e):4-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氟苯甲腈盐酸盐的制备
将(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.11mmol)溶解在盐酸乙酸乙酯溶液(4M，2mL)中，室温下反应1小时。LCMS显示已经反应完全，减压浓缩，用Prep-HPLC(分离方法1)得4-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氟苯甲腈盐酸盐,收率72.4％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.40(d,J＝13.8Hz,1H),7.75(q,J＝8.4Hz,1H),7.56(t,J＝10.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.2Hz,1H),7.20-7.07(m,2H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),5.22(d,J＝13.8Hz,2H),3.95-3.76(s,3H),3.65-3.54(m,2H),3.48(p,J＝1.6Hz,1H),2.26(s,2H),2.02-1.84(m,2H).
ESI-MS m/z＝461.2[M+H] +。
实施例271-272号化合物按照实施例270的合成方法制备(盐酸盐，分离方法1；游离胺，分离方法4)其结构和表征数据如下：
Figure PCTCN2022082812-appb-000280
实施例273
(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡啶-4-碳腈)的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000281
步骤a)：(叔丁基N-(1-(4-氰基-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)的制备
将(叔丁基N-(1-(6-氯-4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)(400mg,1.1mmol),((4-氰基-3-氟苯基)硼酸)(381.2mg,2.4mmol),碳酸铯(845.8mg,2.6mmol),Pd(dppf)Cl 2(86.4mg,0.1mmol)加入到12.5mL Dioxane/H 2O(4:1)中，氮气置换后，微波115摄氏度反应1.5小时，LCMS显示原料消失，浓缩溶液，加入硅胶拌样，正向柱纯化得到产品叔丁基N-(1-(4-氰基-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)，收率72.3％。
ESI-MS m/z＝422.4[M+H]+。
步骤b)：(叔丁基N-(1-(5-溴-4-氰基-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)的制备
将(叔丁基N-(1-(4-氰基-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)(350.0mg,0.8mmol)溶于DMF(4mL)中，冰浴降温后加入NBS(162.5mg,0.9mmol)，保持冰浴下反应1h,LCMS显示原料消失，将反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用亚硫酸钠，食盐水洗涤。浓缩溶液，加入硅胶拌样， 正向柱纯化得到产品(叔丁基N-(1-(5-溴-4-氰基-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)，收率74.6％。
ESI-MS m/z＝500.6[M+H] +。
步骤c)：(叔丁基N-(1-(3-氰基-4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)的制备
在5ml Dioxane/H 2O(4:1)中加入(叔丁基N-(1-(5-溴-4-氰基-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)(80.0mg,0.1mmol)，(2-甲氧基-5-(四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯酚)(60.2mg,0.2mmol)，碳酸铯(104.2mg,0.3mmol)和Pd(dppf)Cl 2(11.7mg,0.1mmol)，氮气保护后，微波115摄氏度反应1.5小时，LCMS监测原料消失，浓缩掉溶剂。硅胶柱纯化(EA:PE＝1:1)出产品叔丁基N-(1-(3-氰基-4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率45.6％。
ESI-MS m/z＝544.3[M+H]+。
步骤d)：(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡啶-4-碳腈)的制备
向(叔丁基N-(1-(3-氰基-4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)(40.0mg,0.1mmol)中加入4N盐酸乙酸乙酯溶液(8mL),室温下反应0.5h,LCMS监测原料消失，浓缩溶液，送Prep-HPLC(分离方法4)纯化得到(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡啶-4-碳腈)，收率71.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.81(dd,J＝8.2,6.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.36(dd,J＝10.8,1.4Hz,1H),7.22(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.71–6.44(m,2H),4.29(dd,J＝13.2,4.1Hz,2H),3.77(s,3H),3.03(ddd,J＝13.8,11.3,2.7Hz,2H),2.85(ddt,J＝14.2,9.6,4.0Hz,1H),1.78(dt,J＝11.4,3.4Hz,2H),1.33–1.11(m,2H).
ESI-MS m/z＝444.2[M+H] +。
实施例274
(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡啶-4-碳腈)的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000282
步骤a)：(N-(1-(6-氯-4-乙炔基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯)的制备
将(2,6-二氯-4-乙炔基吡啶)(1g,5.8mmol)溶于NMP(10mL)中，加入(N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯)(2.33g,11.6mmol)，60摄氏度反应过夜，LCMS显示原料消失，体系加入水中，用乙酸乙酯进行萃取，得到粗品(N-(1-(6-氯-4-乙炔基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯)，收率86％。
ESI-MS m/z＝337.3[M+H]+。
步骤b)：(叔丁基N-(1-(6-(3-(苄基氧基)-4-甲氧基苯基)-4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)的制备
将(N-(1-(6-氯-4-乙炔基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯)(300.0mg,0.8mmol),((3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)硼酸)(367.5mg,1.4mmol),碳酸铯(637.9mg,1.9mmol),Pd(dppf)Cl 2(65.1mg,0.1mmol)加入到Dioxane:H 2O＝4:1(5mL)中，氮气置换后，微波115摄氏度反应1.5小时，LCMS显示原料消失，浓缩溶液，加入硅胶拌样，正向柱纯化得到产品(叔丁基N-(1-(6-(3-(苄基氧基)-4-甲氧基苯基)-4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)，收率84.0％。
ESI-MS m/z＝515.2[M+H]+。
步骤c)(叔丁基N-(1-(6-(3-(苄基氧基)-4-甲氧基苯基)-5-溴-4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)的制备
将(叔丁基N-(1-(6-(3-(苄基氧基)-4-甲氧基苯基)-4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)(550.0mg,1.0mmol)溶于DMF(6mL)中，冰浴降温后加入NBS(209.4mg,1.1mmol)，冰水浴下反应1h,LCMS显示原料消失，将反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用亚硫酸钠水溶液，食盐水洗涤。浓缩掉溶剂，加入硅胶拌样，硅胶柱纯化得到产品(叔丁基N-(1-(6-(3-(苄基氧基)-4-甲氧基苯基)-5-溴-4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯),收率89.7％。
ESI-MS m/z＝593.7[M+H]+。
步骤d)(叔丁基N-(1-(6-(3-(苄基氧基)-4-甲氧基苯基)-4-氰基-5-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)的制备
在Dioxane:H 2O＝4:1(2mL)中加入(叔丁基N-(1-(6-(3-(苄基氧基)-4-甲氧基苯基)-5-溴-4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)(100.0mg,0.1mmol)，((4-氰基-3-氟苯基)硼酸)(42.0mg,0.2mmol)，碳酸铯(110.7mg,0.3mmol)，Pd(dppf)Cl 2(12.4mg,0.1mmol)，氮气保护后，微波115摄氏度反应1.5小时，LCMS监测原料消失，浓缩溶液。硅胶柱纯化(EA:PE＝1:1)出产品得到产品(叔丁基N-(1-(6-(3-(苄基氧基)-4-甲氧基苯基)-4-氰基-5-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯),收率71.2％.
ESI-MS m/z＝634.5[M+H]+。
步骤e)：(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡啶-4-碳腈)的制备
向(叔丁基N-(1-(6-(3-(苄基氧基)-4-甲氧基苯基)-4-氰基-5-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)(40.0mg,0.1mmol)中加入TFA(2mL),室温下反应0.5h,LCMS监测原料消失，浓缩溶液，送Prep-HPLC(分离方法4)纯化得到(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡啶-4-碳腈),收率94％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.03(s,1H),7.90(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),7.52(dd,J＝10.4,1.5Hz,1H),7.41(s,1H),7.21(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.83–6.70(m,2H),6.56(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),4.33(d,J＝13.6Hz,2H),3.72(s,3H),3.05(ddd,J＝13.8,11.3,2.8Hz,2H),2.87(tt,J＝9.8,4.0Hz,1H),1.79(dd,J＝13.2,3.7Hz,2H),1.21(q,J＝13.2,11.3Hz,2H).
ESI-MS m/z＝444.2[M+H]+。
实施例275号化合物按照实施例274的合成方法制备(分离方法4)，其结构和表征数据如下：
6-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)-3-(5-氟-3-甲苯并[d]异恶唑-6-基)异烟碱腈
Figure PCTCN2022082812-appb-000283
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.88(d,J＝5.6Hz,1H),7.84–7.73(m,2H),7.66(s,1H),7.45(dd,J＝10.4,1.5Hz,1H),7.17(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),4.44–4.26(m,2H),3.18–3.01(m,2H),2.90(ddt,J＝13.8,9.4,3.9Hz,1H),2.55(s,3H),1.81(d,J＝12.8Hz,2H),1.36–1.15(m,2H).
ESI-MS m/z＝471.2[M+H]+
实施例276
(2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-碳腈)的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000284
步骤a):(2-氯-4-羟基-6-甲基吡啶-3-碳腈)的制备
向DMF(12mL)中加入(2,4-二氯-6-甲基吡啶-3-碳腈)(1.0g,5.3mmol)和醋酸铯(3.0g,16.0mmol)，氮气保护下升温80摄氏度反应过夜，LCMS监测，原料消失，主要为产品，反应结束后，加入水和乙酸乙酯进行萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩溶液，加入硅胶拌样，正向柱纯化得到产品(2-氯-4-羟基-6-甲基吡啶-3-碳腈),收率95.3％。
ESI-MS m/z＝169.2[M+H]+。
步骤b):(叔丁基N-(1-(3-氰基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)的制备
将DIPEA(1.7g,13.0mmol)，(2-氯-4-羟基-6-甲基吡啶-3-碳腈)(1.1g,6.5mmol)，(N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯)(1.6g,7.8mmol)溶于NMP(10mL)中升温80摄氏度反应2小时。LCMS监控原料消失，加入乙酸乙酯进行萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩溶液，加入硅胶拌样，正向柱纯化得到产品(叔丁基N-(1-(3-氰基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)，收率86.2％。
ESI-MS m/z＝333.4[M+H]+。
步骤c):2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-基)-3-氰基-6-甲基吡啶-4-基三氟甲烷磺酸盐的制备
将(叔丁基N-(1-(3-氰基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)(500.0mg,1.5mmol)溶于DCE(20.0mL)中加入吡啶(237.3mg,3.0mmol)，冰浴下降温后加入三氟甲磺酸酐(507.9mg,1.8mmol)，保持冰浴下反应1小时，TLC(MeOH:DCM＝1:8)监控原料消失并且有新点生成，将反应体系倒入碳酸氢钠水溶液中，加入二氯甲烷萃取，有机相用碳酸氢钠水溶液，清水，饱和食盐水洗涤后，浓缩干溶剂，直接用于下一步反应。
ESI-MS m/z＝464.3[M+H]+。
步骤d):(叔丁基N-(1-(3-氰基-4-(4-氰基-3-氟苯基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)的制备
在Dioxane:H 2O＝4:1(15mL)中加入步骤c的粗品(400.0mg,8.6mmol)，((4-氰基-3-氟苯基)硼酸)(212.7mg,1.3mmol)，碳酸铯(560.4mg,1.7mmol)，Pd(dppf)Cl 2(62.9mg,0.1mmol)，氮气保护后，微波115摄氏度反应1.5小时，LCMS监测原料消失，浓缩溶液，硅胶柱纯化(EA:PE＝1:1)出产品(叔丁基N-(1-(3-氰基-4-(4-氰基-3-氟苯基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯),收率85.4％。
ESI-MS m/z＝436.4[M+H]+。
步骤e):(叔丁基N-(1-(5-溴-3-氰基-4-(4-氰基-3-氟苯基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)的制备
将(叔丁基N-(1-(3-氰基-4-(4-氰基-3-氟苯基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)(700mg,1.6mmol)溶于DMF(7.0mL)中，加入NBS(515.7mg,2.9mmol)，室温反应1.5h,反应体系中加入亚硫酸钠的水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，饱和食盐水洗涤后，浓缩掉溶剂，拌样正向柱纯化(EA:PE＝2:3)得到产品(叔丁基N-(1-(5-溴-3-氰基-4-(4-氰基-3-氟苯基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)，收率30.45％。
ESI-MS m/z＝514.6[M+H]+。
步骤f):(叔丁基N-(1-(3-氰基-4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)的制备
在Dioxane:H 2O＝4:1(2.0mL)中加入(叔丁基N-(1-(5-溴-3-氰基-4-(4-氰基-3-氟苯基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)(80.0mg,0.1mmol)，(2-甲氧基-5-(四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯酚)(60.0mg,0.2mmol)，碳酸铯(104.2mg,0.3mmol)，Pd(dppf)Cl 2(11.7mg,0.1mmol)，氮气保护后，微波115摄氏度反应1.5小时，LCMS监测原料消失，浓缩溶液，硅胶柱纯化(EA:PE＝1:1)得到产品(叔丁基N-(1-(3-氰基-4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯),收率97.0％。
ESI-MS m/z＝558.6[M+H]+。
步骤g):2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-碳腈)的制备
向(叔丁基N-(1-(3-氰基-4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯)(35.0mg,0.063mmol)中加入4N HCl(乙酸乙酯)(5mL),室温下反应0.5h,浓缩掉溶剂，送Prep-HPLC(分离方法4)纯化得到(2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-碳腈),收率62.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.98(s,1H),7.88(dd,J＝8.0,6.9Hz,1H),7.53(dd,J＝10.2,1.4Hz,1H),7.24(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.77(d,J＝8.2Hz,1H),6.59–6.31(m,2H),4.16(dd,J＝12.8,4.4Hz,2H),3.70(s,3H),3.12(ddd,J＝13.8,11.2,2.6Hz,2H),2.84(tt,J＝9.8,4.1Hz,1H),2.22(s,3H),1.93–1.76(m,2H),1.43–1.24(m,2H).
ESI-MS m/z＝458.2[M+H]+。
实施例277号化合物按照实施例276的合成方法制备(分离方法4)，其结构和表征数据如下：
2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)-6-甲基烟碱腈
Figure PCTCN2022082812-appb-000285
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.87(s,1H),7.66(m,3H),7.27(d,J＝26.2Hz,1H),4.29(d,J＝13.2Hz,2H),3.20(t,J＝11.8Hz,2H),2.89(tt,J＝9.6,4.1Hz,1H),2.50(s,3H),2.21(s,3H),1.86(dd,J＝13.6,3.5Hz,2H),1.36(dd,J＝14.6,8.8Hz,2H).
ESI-MS m/z＝485.2[M+H]+。
实施例278
4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氟苯腈的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000286
步骤a):2,6-二氯-4-甲氧基吡啶的制备
称取2,4,6-三氯吡啶(10g，54.81mmol)溶于无水甲醇(50ml)中，氮气保护，冰水浴下降低温度到零摄氏度，加入甲醇钠(2.96g，54.81mmol)，继续反应16小时，LCMS检测反应完成。加水(100mL)淬灭，析出固体，过滤洗涤，浓缩，得到2,6-二氯-4-甲氧基吡啶，收率93.6％。
ESI-MS m/z:178.0[M+H] +。
步骤b):2,6-二氯-4-甲氧基-3-硝基吡啶的制备
称取2,6-二氯-4-甲氧基吡啶(5.4g，30.33mmol)，加入浓硫酸(59.6g，607.5mmol，32.4mL)，冰水浴降温到零摄氏度，氮气保护，慢慢加入发烟硝酸(152.3g，2.42mol，108mL)，氮气保护下，升温到100摄氏度，回流反应3小时。加入冰水中淬灭，析出固体，抽滤洗涤，浓缩干燥得到粗品，粗品用硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:5)，得到2,6-二氯-4-甲氧基-3-硝基吡啶，收率48.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.75(s,1H),4.07(s,3H)。
ESI-MS m/z:224.0[M+H] +。
步骤c):叔丁基(1-(6-氯-4-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
称取2,6-二氯-4-甲氧基-3-硝基吡啶(6.22g，27.89mmol)，叔丁基哌啶-4-氨基甲酸酯(6.14g，30.68mmol)，三乙胺(16.9g，167.3mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，氮气保护，冰水浴下搅拌反应16小时，LCMS检测反应完成。浓缩至干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:5)，得到叔丁基(1-(6-氯-4-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率88.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 6.84(s,1H),3.92(s,3H),3.62(dd,J＝13.4,4.0Hz,2H),3.48(s,1H),2.99(ddd,J＝13.9,11.5,2.7Hz,2H),1.80–1.72(m,2H),1.38(s,9H),1.37–1.31(m,2H).
ESI-MS m/z:387.1[M+H] +。
步骤d):叔丁基(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的合成
称取叔丁基(1-(6-氯-4-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(7.0g，18.10mmol),(4-氰基-3-氟苯基)硼酸(3.43g,20.82mmol),碳酸铯(17.69g，54.30mmol),[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(660mg，0.91mmol)，均分成7份分别溶于1,4-二氧六环(10mL)中并加水(2mL)，氮气保护，微波加热到100摄氏度，反应45分钟，LCMS检测反应完成，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(15mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:3)，得到叔丁基(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率71.2％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.87–7.77(m,2H),7.71(dd,J＝7.8,6.4Hz,1H),6.82(s,1H),4.00(s,3H),3.92–3.83(m,2H),3.70(s,1H),3.10(ddd,J＝13.8,11.4,2.6Hz,2H),2.09–1.95(m,2H),1.54–1.47(m,2H),1.45(s,9H)。
ESI-MS m/z:472.2[M+H] +。
步骤e):叔丁基(1-(5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
称取叔丁基(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(5.0g，10.60mmol)溶于干燥DMF(30mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(2.83g，15.9mmol)，搅拌反应1小时。LCMS监测反应完成后，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(25mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:2)，得到叔丁基(1-(5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率97.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.08(dd,J＝8.0,6.8Hz,1H),7.82(dd,J＝10.2,1.4Hz,1H),7.68(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.69(d,J＝13.4Hz,2H),3.02(ddd,J＝13.8,11.6,2.6Hz,2H),1.83–1.70(m,2H),1.42(s,2H),1.37(s,9H)。
ESI-MS m/z:550.1[M+H] +。
步骤f):叔丁基(1-(5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
称取叔丁基(1-(5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(2.0g，3.63mmol)溶于干燥二氯甲烷(30mL)中，氮气保护，降温到-78摄氏度，加入三溴化硼(22.7g，90.7mmol)，搅拌反应24小时。冰浴下滴入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭，将体系减压浓缩，残余物加入四氢呋喃(5mL)和水(5mL)溶解，加入碳酸钠调节pH到8，加入二碳酸二叔丁酯(3.96g，18.15mmol)，氮气保护下搅拌反应1小时，LCMS检测反应完成，加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝2：1)，得到叔丁基(1-(5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率58.4％。
ESI-MS m/z:536.1[M+H] +。
步骤g):叔丁基(1-(3-氨基-5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
称取叔丁基(1-(5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(970mg，1.81mmol)，锌粉(355.2mg，5.43mmol)加入无水乙醇(5mL)和醋酸(1mL)混合溶解，氮气保护，将体系升温到40摄氏度，反应2小时，LCMS检测反应完成。减压浓缩至干，加入饱和碳酸氢钠(5mL)洗涤，再用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝1：1)，得到叔丁基(1-(3-氨基-5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率68.5％。
ESI-MS m/z:506.1[M+H] +。
步骤h):叔丁基(1-(7-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)噁唑[4,5-c]吡啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
称取叔丁基(1-(3-氨基-5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(200mg，0.39mmol)溶于原甲酸三乙酯(6.23g，38.4mmol，7mL)中，氮气保护下将体系加热到100摄氏度，搅拌反应,LCMS检测反应完成，减压浓缩至干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3：1)，得到叔丁基(1-(7-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)噁唑[4,5-c]吡啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率84.9％。
ESI-MS m/z:516.1[M+H] +。
步骤i):叔丁基(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-7-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
称取叔丁基(1-(7-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)噁唑[4,5-c]吡啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(40mg，0.08mmol)，2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯酚(25.0mg，0.10mmol)，碳酸铯(75.3mg，0.23mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(5.6mg，0.01mmol)，溶于1,4-二氧六环(1.5mL)中，加水(0.3mL)，氮气保护，微波加热到100摄氏度，反应35分钟，LCMS检测反应完成，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(15mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:2)，得到叔丁基(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-7-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率92.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.07(s,1H),8.73(s,1H),7.81(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),7.46(dd,J＝10.8,1.6Hz,1H),7.32(dd,J＝82,1.4Hz,1H),6.88(dd,J＝23.8,8.2Hz,2H),6.68(d,J＝2.2Hz,1H),6.62(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),5.01(d,J＝13.4Hz,2H),3.78(s,3H),3.59(s,1H),3.19(t,J＝12.4Hz,2H),1.85(d,J＝11.8Hz,2H),1.46(d,J＝14.8Hz,2H),1.39(s,9H)。
ESI-MS m/z:560.2[M+H] +。
步骤j):4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氟苯腈的制备
称取叔丁基(1-(6-(4-氰基-3-氟苯基)-7-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(45mg，0.08mmol)，加入4M盐酸乙酸乙酯溶液(2mL)溶解，氮气保护下，搅拌反应60分钟，析出固体，LCMS检测反应完全。浓缩至干，用Pre-HPLC(分离方法4)纯化得到4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氟苯腈，收率36.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.71(s,1H),7.81(dd,J＝8.2,6.8Hz,1H),7.45(dd,J＝10.8,1.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝2.2Hz,1H),6.62(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),4.96(dd,J＝13.4,3.6Hz,2H),3.78(s,3H),3.20(ddd,J＝13.8,11.6,2.6Hz,2H),2.89(td,J＝9.8,4.8Hz,1H),1.84(dd,J＝13.2,3.8Hz,2H),1.29(qd,J＝12.6,11.8,7.0Hz,2H)。
ESI-MS m/z:460.2[M+H] +。
实施例279号化合物按照实施例278的合成方法制备(分离方法4)，其结构和表征数据如下：
4-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)恶唑[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氟苯甲腈
Figure PCTCN2022082812-appb-000287
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 8.25(s,1H),7.53(d,J＝5.4Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.33(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),7.18(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),5.22(ddd,J＝12.6,7.6,3.6Hz,2H),3.10(ddt,J＝13.8,7.8,2.6Hz,2H),2.94(tt,J＝10.8,4.2Hz,1H),2.47(s,3H),1.98–1.82(m,2H),1.37(pd,J＝12.2,4.2Hz,2H)
ESI-MS m/z:487.2[M+H] +。
实施例280
4-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-8-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶[4,3-b][1,4]恶嗪-7-基)-2-氟苯腈盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000288
步骤a):叔丁基(1-(8-溴-7-(4-氰基-3-氟苯基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶[4,3-b][1,4]恶嗪-5-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯盐酸盐的制备
称取(1-(3-氨基-5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.39mmol)，碳酸钾(161.7mg，1.17mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冰水浴下加入2-氯乙酰氯(66.07mg，0.58mmol)搅拌反应1小时，用饱和碳酸氢钠溶液(1ml)淬灭。用乙酸乙酯萃取(20mlx3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(15mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，加入碘化钠(58.46mg，0.39mmol)和碳酸钾(107.8mg，0.78mmol)，溶于干燥乙腈(10mL)中，加热到60摄氏度，反应3小时。LCMS检测反应完成，减压浓缩至干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:1)，浓缩洗脱液得到叔丁基(1-(8-溴-7-(4-氰基-3-氟苯基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶[4,3-b][1,4]恶嗪-5-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯，收率71.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 10.44(s,1H),8.02(dd,J＝8.2,6.8Hz,1H),7.77(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),7.70(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),6.90(d,J＝7.4Hz,1H),4.79(s,2H),3.52(d,J＝13.0Hz,2H),3.40(s,1H),2.84(t,J＝11.4Hz,2H),1.74(d,J＝12.0Hz,2H),1.64(td,J＝11.2,7.6Hz,2H),1.39(s,9H).
ESI-MS m/z:546.1[M+H] +。
步骤b):叔丁基(1-(7-(4-氰基-3-氟苯基)-8-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶[4,3-b][1,4]恶嗪-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
称取叔丁基(1-(8-溴-7-(4-氰基-3-氟苯基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶[4,3-b][1,4]恶嗪-5-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯(60.0mg，0.11mmol)，3-羟基-4-甲氧基苯硼酸(27.7mg，0.17mmol)，碳酸铯(10.7.5mg，0.33mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(8.1mg，0.01mmol)，溶于1,4-二氧六环(3mL)，加水(0.6mL)，氮气保护，微波加热到120摄氏度，反应30分钟，LCMS检测反应完成，用乙酸乙酯萃取(20mlx3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(15mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:1)得到叔丁基(1-(7-(4-氰基-3-氟苯基)-8-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶[4,3-b][1,4]恶嗪-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率92.5％。
ESI-MS m/z:590.2[M+H] +。
步骤c):4-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-8-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶[4,3-b][1,4]恶嗪-7-基)-2-氟苯腈盐酸盐的制备
称取叔丁基(1-(7-(4-氰基-3-氟苯基)-8-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶[4,3-b][1,4]恶嗪-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(60mg，0.09mmol)，加入4M的盐酸乙酸乙酯溶液(1mL),氮气保护下，搅拌反应30分钟，析出固体，LCMS检测反应完全。浓缩至干，冻干得到4-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-8-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶[4,3-b][1,4]恶嗪-7-基)-2-氟苯腈盐酸盐，收率98.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 10.36(s,1H),9.01(s,1H),8.17–7.95(br,3H),7.75(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),7.36(dd,J＝11.0,1.4Hz,1H),7.18(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),6.59(d,J＝2.2Hz,1H),6.48(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),4.60(s,2H),3.76(s,3H),3.63(d,J＝12.8Hz,2H),3.24–3.14(m,1H),3.00–2.82(m,2H),2.00–1.89(m,2H),1.84(dt,J＝11.8,5.9Hz,2H)。
ESI-MS m/z:490.2[M+H] +。
实施例281号化合物按照实施例280的合成方法制备(分离方法4)，其结构和表征数据如下：
4-(5-(4氨基哌啶-1-基)-8-(5-氟-3-甲基苯并[d]异噁唑-6-基)-3,4-二氢-2h-吡[4,3-b][1,4]噁唑-7-基)-2-氟苯腈
Figure PCTCN2022082812-appb-000289
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 7.51(td,J＝8.2,3.2Hz,3H),7.39-7.32(m,1H),7.16(dd,J＝8.2,1.6 Hz,1H),4.68-4.60(m,2H),3.79-3.65(m,2H),3.09-2.94(m,3H),2.56(s,3H),1.96(d,J＝12.0Hz,2H),1.85-1.67(m,2H)
ESI-MS m/z:517.2[M+H] +。
实施例282
2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)烟腈盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000290
步骤a):(1-(6-氯-3-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
2,6-二氯烟腈(2g,11.53mmol),哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2.54g,12.68mmol)和三乙胺(3.5g,34.59mmol)加入到装有NMP(20mL)的反应瓶中，混合物在室温下搅拌16小时。向反应液中加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到(1-(6-氯-3-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯,收率57.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.90(d,J＝9.0Hz,1H),6.93(d,J＝9.0Hz,1H),4.32–4.19(m,2H),3.58(d,J＝10.6Hz,1H),3.11(ddd,J＝14.0,11.6,2.8Hz,2H),1.85–1.76(m,2H),1.39(s,9H),1.35–1.25(m,2H).
ESI-MS m/z＝337.2[M+H]+。
步骤b):(1-(3-氰基-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
(1-(6-氯-3-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.19mmol)，4-氰基-3-氟苯硼酸(0.22g,1.31mmol)，Pd(dppf)Cl 2(0.087g,0.12mmol)和碳酸铯(0.78g,2.38mmol)加入到装有1,4-二氧六环(8mL)和水(1mL)的微波管中，混合物在微波120℃下搅拌1小时。向反应液中加入硅胶浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得(1-(3-氰基-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯,收率95.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.11(s,1H),8.01–7.90(m,2H),7.86(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.05(d,J＝9.2Hz,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),4.40(d,J＝13.4Hz,2H),3.32(d,J＝1.6Hz,1H),3.18–3.07(m,2H),1.87–1.77(m,2H),1.39(s,9H),1.36–1.27(m,2H).
ESI-MS m/z＝422.2[M+H]+。
步骤c):(1-(5-溴-3-氰基-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
(1-(3-氰基-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(460mg,1.09mmol)和NBS(0.23g,1.31mmol)加入到装有DMF(15mL)的反应瓶中，混合物在室温下搅拌2小时。加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到(1-(5-溴-3-氰基-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率75.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.56(d,J＝1.2Hz,1H),8.20–8.09(m,1H),7.98(dt,J＝10.4,1.4Hz,1H),7.94–7.85(m,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),4.12(d,J＝13.4Hz,2H),3.13–3.00(m,2H),1.93–1.79(m,2H),1.58–1.47(m,2H),1.39(s,9H).
ESI-MS m/z＝500.1[M+H]+。
步骤d):(1-(3-氰基-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
(1-(5-溴-3-氰基-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.16mmol)，Pd(Dppf)Cl 2(12mg,0.016mmol)，碳酸铯(0.10g,0.32mmol)和2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚(44mg,0.18mmol)加入到装有1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)的微波管中，混合物在氮气保护下微波120℃搅拌1小时。向反应液中加入硅胶浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到(1-(3-氰基-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯,收率97.0％。
ESI-MS m/z＝544.3[M+H]+。
步骤e):2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)烟腈盐酸盐的制备
(1-(3-氰基-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.15mmol)和4M盐酸的乙酸乙酯溶液(5.5mg,0.15mmol,)加入到反应瓶中，混合物在室温下搅拌1小时。将反应液浓缩后送Prep-HPLC(分离方法1)得2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)烟腈盐 酸盐，收率97.11％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.33(s,1H),8.22–8.13(br,3H),8.03(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),7.97(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.11–6.92(m,3H),3.86(d,J＝14.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.22(tq,J＝10.6,4.8Hz,1H),2.93–2.78(m,2H),1.85(dd,J＝13.0,4.2Hz,2H),1.62(tt,J＝12.0,6.2Hz,2H).
ESI-MS m/z＝444.2[M+H]+。
实施例283
2-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(4-氰基-3-氟苯基)-6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)烟腈盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000291
步骤a):(1-(6-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-3-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的制备
(1-(6-氯-3-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.19mmol)，(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)硼酸(0.34g,1.31mmol)，Pd(dppf)Cl 2(87mg,0.12mmol)和碳酸铯(0.78g,2.38mmol)加入到装有1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)的微波管中，混合物在微波120℃下搅拌1小时。向反应液中加入硅胶浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到(1-(6-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-3-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率99.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.51–7.37(m,4H),7.34(dd,J＝6.8,1.8Hz,2H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H),6.89(s,1H),6.87(s,1H),5.18(s,2H),4.34(d,J＝13.4Hz,2H),3.86(s,3H),3.32(s,1H),3.12–3.02(m,2H),1.86–1.76(m,2H),1.40(s,9H),1.32(dd,J＝12.4,3.6Hz,2H).
ESI-MS m/z＝515.3[M+H]+。
步骤b):(1-(6-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-5-溴-3-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
(1-(6-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-3-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(580mg,1.13mmol)和NBS(0.24g,1.36mmol)加入到装有DMF(15mL)的反应瓶中，混合物在室温下搅拌2小时。加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到(1-(6-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-5-溴-3-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率98.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.40(s,1H),7.55(dd,J＝6.0,2.3Hz,2H),7.48–7.44(m,2H),7.39(t,J＝7.4Hz,2H),7.36–7.31(m,1H),7.19–7.11(m,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),5.16(s,2H),4.09–3.99(m,2H),3.86(s,3H),3.34(d,J＝1.4Hz,1H),3.08–2.96(m,2H),1.85(d,J＝11.6Hz,2H),1.52(dt,J＝12.4,7.2Hz,2H),1.39(s,9H).
ESI-MS m/z＝593.2[M+H]+。
步骤c):(1-(6-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-3-氰基-5-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
(1-(6-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-5-溴-3-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.34mmol)，Pd(dppf)Cl 2(25mg,0.034mmol)，碳酸铯(0.22g,0.68mmol)和(4-氰基-3-氟苯基)硼酸(62mg,0.37mmol)加入到装有1,4-Dioxane 1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)的微波管中，混合物在氮气保护下微波120℃搅拌1小时。向反应液中加入硅胶浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到(1-(6-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-3-氰基-5-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率98.8％。
ESI-MS m/z＝634.3[M+H]+。
步骤d):2-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(4-氰基-3-氟苯基)-6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)烟腈盐酸盐的制备
(1-(6-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-3-氰基-5-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(165mg,0.26mmol)和三氟乙酸(30mg,0.26mmol)加入到反应瓶中，混合物在70℃加热下搅拌16小时。将反应液浓缩后送Prep-HPLC(分离方法1)纯化得到2-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(4-氰基-3-氟苯基)-6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)烟腈盐酸盐，收率94.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.38(s,1H),9.07(s,1H),8.11(s,1H),8.09(d,J＝6.7Hz,2H),8.03(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),7.81(dd,J＝10.8,1.6Hz,1H),7.64(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.50–7.43(m,2H),7.13–7.06(m,1H),3.75(d,J＝13.4Hz,3H),3.23(d,J＝1.6Hz,2H),2.91(s,1H),2.88(d,J＝2.4Hz,2H),1.85(s,2H),1.58–1.46(m,2H).
ESI-MS m/z＝444.2[M+H]+。
实施例284号化合物按照实施例283的合成方法制备(分离方法1)，其结构和表征数据如下：
2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(5-氟-3-甲苯并[d]异恶唑-6-基)烟腈盐酸盐
Figure PCTCN2022082812-appb-000292
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 7.98-7.77(m,4H),7.72(d,J＝5.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),3.92(dp,J＝14.0,2.2Hz,2H),3.20-3.10(m,1H),2.86(ddd,J＝14.2,12.2,2.2Hz,2H),2.50(s,3H),1.89-1.73(m,2H),1.43(qd,J＝12.2,4.1Hz,2H).
ESI-MS m/z＝470.2[M+H]+。
实施例285
2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)烟腈的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000293
步骤a)：叔丁基(1-(4-溴-5-(4-氰基-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(1-(4-溴-5-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(200mg,0.39mmol)，碘甲烷(83mg,0.58mmol)，碳酸铯(254mg,0.78mmol)和DMF(10mL)加入微波反应器中，40℃搅拌反应2小时。反应结束后，加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/3)得到叔丁基(1-(4-溴-5-(4-氰基-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯,收率63.0％
ESI-MS(m/z)＝529.1[M+H] +。
步骤b)：叔丁基(1-(5-(4-氰基-3-氟苯基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(1-(4-溴-5-(4-氰基-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(130mg，0.25mmol)，(3-羟基-4-甲氧基苯基)硼酸(61mg，0.38mmol)，Cs 2CO 3(163mg,0.50mmol)，Pd(dppf)Cl 2(22mg,0.03mmol)，1.4-Dioxane(10mL)和H 2O(2.5mL)加入反应瓶中，120℃下搅拌反应1小时。减压浓缩干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/3)得叔丁基(1-(5-(4-氰基-3-氟苯基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率56.0％。
ESI-MS(m/z)＝573.2[M+H] +。
步骤c)：4-(7-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-5-基)-2-氟苯甲腈的制备
将叔丁基(1-(5-(4-氰基-3-氟苯基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(80mg,0.14mmol)加入反应瓶中，再加氯化氢乙酸乙酯溶液(4M,2.5mL)，室温下搅拌1小时，有大量固体析出，减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(分离方法1)纯化，得4-(7-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-5-基)-2-氟苯甲腈盐酸盐，产率42.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D 2O)δppm 8.21(s,1H),7.77(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(dd,J＝11.0,1.6Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.63(d,J＝7.4Hz,2H),5.21(d,J＝13.6Hz,2H),4.18(s,3H),3.79(s,3H),3.44(dq,J＝11.4,6.6,5.4Hz,1H),3.30(t,J＝12.8Hz,2H),2.20–1.98(m,2H),1.67(qd,J＝12.4,4.0Hz,2H).
ESI-MS(m/z)＝473.2[M+H] +。
实施例286号化合物按照实施例285的合成方法制备(分离方法1)，其结构和表征数据如下：
4-(7-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)-1-甲基-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-5-基)-2-氟苯甲腈
Figure PCTCN2022082812-appb-000294
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 7.82(d,J＝11.8Hz,1H),7.52(d,J＝5.4Hz,1H),7.45–7.24(m,3H),7.22–7.11(m,1H),5.33(t,J＝14.4Hz,2H),4.08(s,3H),3.16–3.01(m,2H),3.01–2.88(m,1H),2.47(s,3H),1.88(dd,J＝17.4,13.4Hz,2H),1.54–1.31(m,2H).
ESI-MS(m/z)＝500.2[M+H] +。
实施例287
2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)烟腈盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022082812-appb-000295
步骤a)：叔丁基(1-(6-氯-4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
将2,6-二氯-4-甲基-3-硝基吡啶(500mg,2.4mmol)，哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(728mg,3.6mmol)和NMP(10mL)加入微波反应器中，80℃搅拌反应5小时。反应结束后，加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/3)得到叔丁基(1-(6-氯-4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯,收率63.0％。
ESI-MS(m/z)＝371.1[M+H] +。
步骤b)：叔丁基(1-(5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(1-(6-氯-4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(561mg，1.5mmol)，(4-氰基-3-氟苯基)硼酸(371mg，2.3mmol)，Cs 2CO 3(978mg,3.0mmol)，Pd(dppf)Cl 2(110mg,0.15mmol)，1.4-Dioxane(10mL)和H 2O(2.5mL)加入反应瓶中，120℃下搅拌反应1小时。减压浓缩干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/3)得叔丁基(1-(5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率57.0％。
ESI-MS(m/z)＝456.2[M+H] +。
步骤c)：叔丁基(1-(5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(1-(5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(598mg,1.3mmol)和DMF(2mL)加入反应瓶中，冰浴搅拌下分批加入NBS(347mg,1.9mmol)，室温搅拌反应30分钟。反应结束后，加水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(40mL×2)洗，有机相减压浓缩干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/3)，得叔丁基(1-(3-氨基-5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率77.0％。
ESI-MS(m/z)＝534.1[M+H] +。
步骤d)：叔丁基(1-(3-氨基-5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(1-(3-氨基-5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(534mg,1.0mmol)和醋酸(5mL)加入反应瓶中，冰浴下加入锌粉(300mg,5.0mmol)，加热到40℃反应4小时。LCMS监测原料已经反应完全，待反应液降至室温后，加1N氢氧化钠水溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得到叔丁基(1-(3-氨基-5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯,收率62.3％。
ESI-MS(m/z)＝504.1[M+H] +。
步骤e)：叔丁基(1-(4-溴-5-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(1-(3-氨基-5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(312mg，0.62mmol)，亚硝酸钠(43mg，0.62mmol)和醋酸(5mL)加入反应瓶中，室温下搅拌反应16小时。反应完全，减压浓缩干，残余物加碳酸氢钠水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(40mL×2)洗，有机相减压浓缩干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得叔丁基(1-(4-溴-5-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率45.0％。
ESI-MS(m/z)＝515.1[M+H] +。
步骤f)：叔丁基(1-(5-(4-氰基-3-氟苯基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(1-(4-溴-5-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(144mg，0.28mmol)，(3-羟基-4-甲氧基苯基)硼酸(71mg，0.42mmol)，Cs 2CO 3(183mg,0.56mmol)，Pd(dppf)Cl 2(22mg,0.03mmol)，1.4-Dioxane(10mL)和H 2O(2.5mL)加入反应瓶中，120℃下搅拌反应1小时。减压浓缩干，残余物用硅胶层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/3)，得叔丁基(1-(5-(4-氰基-3-氟苯基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，收率56.0％。
ESI-MS(m/z)＝559.2[M+H] +。
步骤g)：4-(7-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-5-基)-2-氟苯甲腈的制备
将叔丁基(1-(5-(4-氰基-3-氟苯基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(88mg,0.16mmol)加入反应瓶中，再加氯化氢乙酸乙酯溶液(4M,2.5mL)，室温下搅拌1小时，有大量固体析出，减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(分离方法1)纯化，得4-(7-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-5-基)-2-氟苯甲腈盐酸盐，产率22.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D 2O)δppm 8.14(s,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.51(d,J＝10.8Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,1.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.65(d,J＝7.6Hz,2H),4.88(d,J＝17.6Hz,2H),3.79(s,3H),3.43(tt,J＝10.8,4.2Hz,1H),3.29(t,J＝12.8Hz,2H),2.09(q,J＝4.4,3.8Hz,2H),1.71(qd,J＝12.4,4.0Hz,2H).
ESI-MS(m/z)＝459.2[M+H] +。
实施例288
实施例288的化合物按照实施例287的合成方法制备(分离方法1)，其结构和表征数据如下：
4-(7-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-5-基)-2-氟苯甲腈盐酸盐
Figure PCTCN2022082812-appb-000296
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.23(s,1H),8.08(m,3H),7.92–7.66(m,3H),7.52(dd,J＝10.8,1.4Hz,1H),7.23(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),4.37(s,2H),3.47(s,2H),3.22(t,J＝12.8Hz,2H),2.57(s,3H),2.08(d,J＝12.4Hz,2H),1.67(t,J＝11.8Hz,2H).
ESI-MS(m/z)＝486.2[M+H] +。
生物活性测试
1.LSD1酶活力检测方法：
通过HTRF技术检测化合物对LSD1酶活的影响，从而评估其对LSD1酶活的抑制水平。首先将90μM受试化合物母液(溶于DMSO中)用DMSO逐次进行5倍浓度梯度稀释，得到化合物工作液1(90×)共8个浓度。再依次对8个浓度的工作液1进行30倍浓度梯度稀释，即吸取2μL工作液1加入到58μLBuffer中，漩涡混合器上充分震荡混匀，得到筛测化合物工作液2(3×)共8个浓度。在384孔浅孔白板中，每孔依次加入2μL 3×LSD1(Activemotif，31426)酶溶液和2μL化合物工作液2(3×)，混匀，室温孵育15min；每孔依次加入2μL 3×H3K4me1(Anaspec，AS-64355-025)底物溶液，混匀，室温孵育60min；每孔依次加入2μL终止液(含5.4mM 2-PCPA)，混匀，室温孵育15min；每孔依次加入4μL Eu-anti H3K4(PerkinElmer，TRF0404-D)和别藻蓝蛋白(Prozyme，PJ27S)预混抗体(1:1)溶液，混匀，室温孵育60min。将384孔板置于多功能酶标仪上读值，设置激发光波长为337nm，记录620nm和665nm的读值。数据结果以每孔665nm信号值与620nm信号值的比值呈现，即：Ratio＝104×665nm信号值/620nm信号值。通过下面公式计算抑制率：
％抑制率＝[(阴性-受试化合物)/(阴性-Blank)]*100
IC 50通过抑制率由GraphPad Prism软件,选择log(inhibitor)vs.response—Variable Slope(four parameters)进行拟合计算。
注：阴性为不加抑制剂组；Blank为不加酶组。
1.筛测化合物体外细胞增殖检测方法
通过
Figure PCTCN2022082812-appb-000297
试剂检 测活细胞数量，从而评估化合物对细胞增殖的抑制作用。收集处于对数生长期的NCI-H1417细胞，接种到透明底96孔板，每孔100μl，密度7×10 3个/孔，37℃、5％CO 2培养过夜；化合物用DMSO逐次进行5倍稀释，得到8个浓度的梯度稀释液，然后用BEGM(10％FBS)细胞培养基稀释得到化合物工作液(2×)，按每孔100μL加入细胞上清中，37℃、5％CO 2条件下继续培养7天。取出孔板，在室温下(25℃)使孔板及
Figure PCTCN2022082812-appb-000298
混合试剂保持平衡约10-30分钟；离心后小心吸弃100μL培养基，然后加入85μL
Figure PCTCN2022082812-appb-000299
试剂。用微孔振荡器使细胞与
Figure PCTCN2022082812-appb-000300
混合试剂充分混合2min，室温下孵化10min。将96孔板置于多功能酶标仪上记录发光值(RLU)。
通过下面公式计算抑制率：
Figure PCTCN2022082812-appb-000301
IC 50通过抑制率由GraphPad Prism软件进行计算。
注：阴性对照为不加抑制剂组
表一 化合物活性
实施例 LSD1酶学活性抑制 NCI-H1417增殖抑制
  IC50 (nM) IC50 (nM)
1 186.3±69.6 11.3
2 17.9±3.2 0.73
3 0.80±0.08 34.2
4 2.30±0.74 30.4
5 28.5±1.9 165
6 0.30±0.25 3.64
7 0.40±0.29 46.4
8 0.30±0.04 6.94
9 0.026±0.014 0.52
10 79.1±18.9 371
11 2.90±0.28 13.03
12 42.4±4.1 1.71
14 13.8 64.9
15 49.9 103.8
16 15.2±3.7 38.05
17 19.39 >1000
18 78.33 87.15
19 5.965 >1000
20 166.2 N/A
21 10.48 38.71
22 9.026 34.94
23 0.18±0.08 0.4397
24 21.47±20.46 252
25 71.7 868
26 3.67±0.72 7.45
27 77.5 446
28 441 N/A
29 3.38 11.8
30 213.3 N/A
31 51 77.2
32 48.8 262
33 210.12 N/A
35 35.7 31.8
36 35.2 21.2
37 15.1 173
38 57.6 179
39 21.5±7.6 121.3
40 280 N/A
41 22.1 7.93
42 1.0±0.1 8.78
44 12.8±4.6 28.9
45 184 160.5
46 2.0±1.4 96.4
47 2.6±1.3 105.8
48 57.8 290
49 61.4 227.8
50 7.0±2.1 33.2
51 64±20 88.2
52 100 167
55 2.3±0.7 10±2.9
56 2.9±1.2 4.88
58 1.3±0.4 7.26
59 0.7±0.3 2.35
60 0.4±0.2 0.49
61 26.45 386.7
62 21.0 223.7
63 5.1±0.4 191.5
64 119.3 344
65 0.7±0.4 0.95
66 0.2±0.1 0.2
67 0.2±0.1 0.2
68 3.4±1.3 6.92
69 3.9±2.7 8.41
70 0.5±0.3 0.885
71 0.3±0.2 0.338
72 6.6±1.0 12.2
73 1.9±0.4 1.61
74 166.3 N/A
75 499.6 N/A
76 4.9±2.5 1.37
77 2.4±0.9 2.19
78 1.6±0.3 2.53
79 0.3±0.1 0.272
80 1.0±0.4 1.22
81 671 N/A
82 12.9±0.2 72.4
83 35.4 629.9
84 2.18 4.91
85 0.6 0.76
86 0.147 0.63
87 2.82±1.49 3.287
88 565.9 N/A
89 0.46±0.11 1.003
90 7.48 5.34
91 1.1±0.3 1.82
92 8.2±0.1 8.78
93 153 30.7
94 24.9 103.6
95 0.16±0.11 0.467
96 3.0±0.6 11.8
97 88.45 185
98 0.70±0.0.2 0.604
99 4.9±1.2 1.72
100 8.9±0.3 3.18
101 1.0±0.2 0.917
102 712 N/A
103 0.6±0.2 6.27
104 0.7±0.02 1.76
105 2.3±0.04 5.45
106 1.2±0.7 0.594
107 2.5±1.7 8.35
108 1.5±0.7 4.02
109 4.0±1.7 15.98
110 3.20±0.37 42.6
114 67 >1000
117 0.46±0.02 3.76
118 0.27±0.01 0.6
119 9.54±1.2 39.06
120 0.77±0.43 2.081
121 3.15±1.03 8.381
122 8.68±0.76 30.16
123 28.7 47.65
124 0.08±0.03 0.163
125 0.35±0.09 0.386
126 15.9 21.3
127 34.4 135
128 4.19±0.11 6.46
129 0.61±0.13 111.6
130 10.74 17.6
131 4.46±0.09 80.7
132 5.62 11.9
133 0.54±0.32 1.04
134 6.1±1.9 7.25
135 9.6±2.7 8.19
136 0.06±0.02 0.176
137 0.07±0.05 0.553
138 0.1±0.05 0.305
139 0.69±0.18 2.83
140 0.4±0.1 0.20±0.15
141 224 N/A
142 0.198 0.214
143 5.5±2.9 4.82
144 1.6±0.2 18.2
145 1.0±0.2 2.42
146 0.5±0.2 8.90
147 11.5±4.4 8.00
148 6.9±1.3 78.0
149 33.2 12.8
150 20.3 31.2
152 23.5 12.4
153 5.2±0.5 31.6
154 0.5±0.1 0.959
155 0.2±0.1 0.352
156 0.2±0.06 0.447
157 0.30±0.3 2.05
158 0.2±0.2 0.763
159 2.8±1.0 5.82
160 1.2±0.2 0.29
161 3.9±0.2 8.37
162 59.9 11.65
163 5.6±1.6 9.11
164 0.4±0.2 0.22
165 3.4±1.5 4.68
166 1.0±0.5 2.39
167 78.4 155.2
168 0.5±0.1 1.24
169 4.3±0.9 4.0
170 13.2 18.3
171 1.9±1.5 6.0
172 5.0±4.1 149.0
173 0.8±0.2 8.15
174 13.2 14.4
175 3.2±2.1 4.13
176 16.8 21.6
178 3.8±2.2 6.24
179 938.5 N/A
180 77.1 N/A
181 192.6 N/A
183 3.6±0.6 6.28
184 110.5 N/A
185 14.1 159.6
186 17.3 18.0
187 0.8±0.1 1.11
188 35 >1000
189 0.29±0.11 4.04
190 0.331 1122
191 104 N/A
192 10.6 81
193 1.72 61.4
195 208 N/A
196 37.7 656
197 9.44±5.96 24.18
198 174.4 N/A
199 72 >1000
200 0.69 34
201 26.8 384
202 77.1 >1000
203 0.39 37.6
204 12.2±7.3 118
205 902 N/A
206 432 N/A
207 1254 N/A
208 641 N/A
209 0.507 1.44
210 5524 N/A
211 206 N/A
212 207.1 N/A
213 36.7 N/A
214 0.47±0.13 493.3
215 0.45±0.05 4.19
216 8.14±1.84 20.86
217 12.8 67.8
218 0.15±0.03 0.88
219 7.30±0.46 95.3
220 0.42±0.06 1.32
221 10.0±3.2 29.8
222 14.39 41
223 0.1±0.03 2.39
224 25.7 11.6
225 52.1 27.8
226 19.8 2.53
227 42.6 3.91
228 22.9 4.68
229 12.99 2.05
230 47.9 3.92
231 22.5 30.2
232 548.5 209.3
233 7.2±2.3 9.36
234 165±8 31±8
235 284.7 98.3
236 21.7 2.82
237 423±23 28.3
238 98±1 5.31
239 4.8±1.8 0.986
240 770 29.5
241 26.9 12.6
242 49.6 2.83
244 116.1 5.07
245 39.1 1.98
246 18.1 0.782
247 65.8 6.51
248 139.7 2.98
249 15.8 1.11
251 N/A 599.5
252 73.7 >1000
254 121±58 N/A
255 171.5 29.1
256 71.3 10.8
257 43.1±25.4 2.3
258 232.4 89.72
259 139.1 76.6
260 156 46.1
261 53.5 3.22
262 157±40 16.2
263 17.2 6.90
264 87.6 27.4
265 224.2 N/A
266 0.7±0.004 0.48
267 1.0±0.4 3.87
268 1.5±0.5 0.378
269 N/A 232.7
270 10.1 8.64
271 0.5±0.4 9.77
272 1.8±0.8 11.0
273 0.2±0.05 1.19
274 23.76 >1000
275 0.94 3.6
276 0.1±0.01 1.1±0.7
277 0.39 1.33
278 0.3±0.1 0.648
279 2.27 6.61
280 0.272 2.7±1.0
281 2.23 14.8
282 N/A 136
284 633.4 N/A
285 0.93 2.16
286 3.5 4.58
287 0.265 5.97
288 0.591 6.33
阳性参照(CC90011) 2.1±1.5 5.0±2.0
在上表中，N/A表示未检测。
结论：本发明化合物对LSD1具有明显的抑制作用。
2.CYP450酶抑制试验
采用混合人肝微粒体作为CYP 450酶源，将各个CYP同工酶的特异性探针底物(CYP 3A4采用2个底物)分别与一系列浓度的受试化合物在辅因子NADPH存在的条件下孵育。使用LC-MS/MS测定孵育体系中探针底物的代谢产物的生成量，计算受试化合物对特定同工酶/底物的IC50值，评价其对人肝微粒体细胞色素P450同工酶活性的抑制作用。实验时，在孵育体系中依次加入49μl PBS，50μl探针底物，50μl人肝微粒体工作液，然后加入1μl各个浓度的受试化合物工作液，混合均匀；在37℃预孵5min后，加入50μl NADPH启动反应。孵育相应时间后，加入适量含内标的冰乙腈终止反应，涡旋混匀，离心取上清，进样LC-MS/MS检测探针底物的代谢产物的生成量。以0浓度点酶活性(以代谢产物生成量表征)为100％，计算不同受试化合物浓度下代谢产物的剩余酶活百分比。IC 50通过剩余酶活由Graphpad Prism软件进行计算。
表二 代表化合物的CYP抑制
实施例 CYP3A4-T IC50(μM) 实施例 CYP3A4-T IC50(μM)
12 5.59 128 >50
23 54.2 155 18.0
66 3.65 164 >10
70 8.71 169 >10
71 4.3 175 8.08
73 7.59 224 5.54
79 >10 227 14.1
80 >10 239 >10
87 6.74 273 >10
118 8.68 280 >10
120 8.93 阳性参照 >50
125 49.9    
3.hERG抑制试验
应用手动膜片钳技术评估受试化合物是否对电压门控钾离子通道hERG有潜在抑制作用。本实验通过检测化合物5个浓度(每个浓度2个平行样本)对hERG通道电流的影响，得到化合物的量效曲线并计算出IC50。首先将在含0.1％DMSO的细胞外液中测定得到的hERG电流作为检测基线。在hERG电流保持稳定至少5min后将含有受试化合物的溶液从低浓度到高浓度依次灌注于细胞周围。每次灌流结束后等待约5min以使化合物充分作用于细胞并同步记录hERG电流。待记录电流趋于稳定后记录最后5个hERG电流值，并取其平均值作为其最终在特定浓度下的电流值。在测试完化合物后，加入150nM多菲莱德至同一个细胞上，将其电流完全抑制，作为该细胞的阳性对照。同时，阳性化合物多菲莱德在测试药实验结束前后用同一膜片钳系统进行同步检测，以确保整个检测系统的可靠性和灵敏性。满足接受标准的数据由PatchMaster软件输出，电流抑制百分率通过以下公式进行计算。
Figure PCTCN2022082812-appb-000302
量效曲线通过Graphpad Prism 8.0软件进行拟合并计算IC 50值。
表三 代表化合物的hERG抑制
实施例 hERG IC 50(μM) 实施例 hERG IC 50(μM)
2 2.58 120 7.83
9 2.10 121 6.04
11 >30 124 >30
12 4.69 125 9.52
23 >30 128 13.66
26 >30 132 >30
41 >30 133 7.17
42 >30 134 18.39
50 17.64 135 23.41
66 15.46 136 >30
79 4.38 137 >10
80 9.33 215 11.39
89 13.84 224 5.60
90 4.62 227 6.29
92 10.92 228 7.21
95 6.92 230 4.99
98 5.85 233 4.47
104 6.70 236 5.40
105 5.60 246 8.55
117 7.19 257 2.83
118 13.24 阳性参照 17.14
4.Caco-2渗透性试验
采用Caco-2细胞模型，评价受试化合物的渗透性。本试验中，Caco-2细胞在37℃，5％CO 2，95％相对湿度条件下与受试化合物孵育，使用LC-MS/MS测定AB两侧的化合物浓度，计算其表观渗透系数和外排比。实验时，将Caco-2细胞接种到Transwell小室中，每两天换液一次，培养至21-28天，测定细胞膜的跨膜电阻值，评价细胞膜的完整性，膜电阻达到合格标准后方可开展渗透性试验。根据不同试验组别分别在A侧和B侧加入含化合物的渗透液或者不含化合物的渗透液，放置在37℃，5％CO 2，95％相对湿度的培养箱中培养120min，试验结束后取样进行LC-MS/MS检测。此外，渗透性试验结束后，还需测定Caco-2细胞的荧光黄透过率，进一步评价细胞单层膜的完整性。所有检测完成后，分别根据如下公式计算受试化合物的表观渗透系数和外排比。
Figure PCTCN2022082812-appb-000303
表四 代表化合物的Caco-2透膜性
Figure PCTCN2022082812-appb-000304
Figure PCTCN2022082812-appb-000305
5.大鼠PK试验
雄性SD大鼠分别静脉注射(IV)和灌胃(PO)给予受试化合物，采用LC-MS/MS测定大鼠体内受试化合物的血药浓度，计算主要药代动力学参数，评价其体内药代动力学行为。实验时，分别于IV给药前以及给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h；PO给药前以及给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h采集全血，置于K 2-EDTA抗凝管中，于10min内离心(4℃)分离血浆，并保存于-80℃待测。样品处理时采用适量含内标的甲醇或者乙腈进行蛋白沉淀，涡旋，离心后取上清液进样LC-MSMS进行检测。采用WinNonLin 8.3非房室模型计算药代动力学参数。
表五 代表化合物的大鼠PK
Figure PCTCN2022082812-appb-000306

Claims (96)

  1. 一种通式(I)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100001
    其中，
    环A选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基、C 3-10环烯基、C 2-10杂环烯基、C 6-10芳基并C 3-10环烷基、C 6-10芳基并C 2-10杂环烷基、C 6-10芳基并C 3-10环烯基、C 6-10芳基并C 2-10杂环烯基、5-10元杂芳基并C 3-10环烷基、5-10元杂芳基并C 2-10杂环烷基、5-10元杂芳基并C 3-10环烯基、5-10元杂芳基并C 2-10杂环烯基，上述基团任选被0至4个选自卤素、-CN、羟基、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 6-10芳基取代的C 1-6烷氧基、-OC 3-10环烷基、C 3-10环烷基、-O-C 1-6烷基-(C 3-10环烷基)、-O-(C 2-10杂环烷基)、C 2-10杂环烷基、-O-C 1-6烷基-(C 2-10杂环烷基)、C 2-6烯基、C 2-6炔基、＝O、-NR cR d、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100002
    的取代基所取代，且＝O只能为非芳香环上的取代基，所述的杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、C 6-10芳基并C 2-10杂环烷基、C 6-10芳基并C 2-10杂环烯基、5-10元杂芳基并C 3-10环烷基、5-10元杂芳基并C 2-10杂环烷基、5-10元杂芳基并C 3-10环烯基、5-10元杂芳基并C 2-10杂环烯基含有1至4个任选自N、O或S的杂原子；
    优选地，环A选自C 6-10芳基、5-10元杂芳基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基、C 3-10环烯基、C 2-10杂环烯基、C 6-10芳基并C 3-10环烷基、C 6-10芳基并C 2-10杂环烷基、C 6-10芳基并C 3-10环烯基、C 6-10芳基并C 2-10杂环烯基、5-10元杂芳基并C 3-10环烷基、5-10元杂芳基并C 2-10杂环烷基、5-10元杂芳基并C 3-10环烯基、5-10元杂芳基并C 2-10杂环烯基，上述基团任选被0至4个选自卤素、-CN、羟基、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 6-10芳基取代的C 1-6烷氧基、-OC 3-10环烷基、C 3-10环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、＝O、-NR cR d、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100003
    的取代基所取代，且＝O只能为非芳香环上的取代基，所述的杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、C 6-10芳基并C 2-10杂环烷基、C 6-10芳基并C 2-10杂环烯基、5-10元杂芳基并C 3-10环烷基、5-10元杂芳基并C 2-10杂环烷基、5-10元杂芳基并C 3-10环烯基、5-10元杂芳基并C 2-10杂环烯基含有1至4个任选自N、O或S的杂原子；
    优选地，环A选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10环烷基、C 3-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被0至4个选自卤素、CN、CF 3、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、＝O或
    Figure PCTCN2022082812-appb-100004
    的取代基所取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至4个任选自N、O或S的杂原子；
    环B选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被0至4个选自卤素、-CN、羟基、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或-NR cR d的取代基所取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至4个任选自N、O或S的杂原子；条件是，环B不为9元螺环；
    优选地，环B选自C 6-10芳基、5-10元杂芳基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被0至4个选自卤素、-CN、羟基、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或-NR cR d的取代基所取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至4个任选自N、O或S的杂原子；条件是，环B不为9元螺环；
    优选地，环B选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10环烷基、C 3-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被0至4个选自卤素、-CN、CF 3、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或-NR cR d的取代基所取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至4个任选自N、O或S的杂原子；条件是，环B不为9元螺环；
    W选自键、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100005
    当W选自键时，环A与环B 直接通过键相连接；
    优选地，W选自键，-CH 2-、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100006
    当W选自键时，环A与环B直接通过键相连接；
    X 1选自-NR X-、-O-或-CHR X-；
    X 2选自-NH-或-O-；
    R w、R X各自独立选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、-CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂环芳基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个选自卤素、卤素取代的C 1-6烷基、-CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基或C 1-4烷硫基的取代基所取代，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
    R 1、R 2各自独立选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、-CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、-OC 6-10芳基、-O-(5-10元杂芳基)、C 6-10芳基、C 5-10杂环芳基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基、C 3-10环烯基、C 2-10杂环烯基、C 6-10芳基并C 2-10杂环烷基、-NR 4R 5，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基任选进一步被0至4个卤素、-CN、-CH 2CN、-NH 2、羟基、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷氧基、羟基取代的C 1-6烷氧基、＝O、-C(＝O)C 1-6烷基、-C(＝O)OC 1-6烷基、-COOH、C 2-6炔基、羟基取代的C 2-6炔基、-OC 3-6环烷基、C 1-4烷硫基、C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基、C 4-10环烷基、C 2-10杂环烷基、-S(O) 2R a的取代基所取代，所述杂芳基、杂环烷基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，
    优选地，R 1、R 2各自独立选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、-CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、-OC 6-10芳基、-O-(5-10元杂芳基)、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基、C 6-10芳基并C 2-10杂环烷基、-NR 4R 5，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个卤素、-CN、-CH 2CN、-NH 2、羟基、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷氧基、羟基取代的C 1-6烷氧基、-C(＝O)C 1-6烷基、-C(＝O)OC 1-6烷基、-COOH、C 2-6炔基、羟基取代的C 2-6炔基、-OC 3-6环烷基、C 1-4烷硫基、5-10元杂芳基、C 6-10芳基、C 4-10环烷基、C 2-10杂环烷基、-S(O) 2R 6的取代基所取代，所述杂芳基、杂环烷基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，
    优选地，R 1、R 2各自独立选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、-CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(＝O)C 1-6烷基、-(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、C 4-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂环芳基、C 3-10环烷基、C 3-10杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个卤素、CF 3、-CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)C 1-6烷基、-(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、C 1-4烷硫基、C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基、C 4-10环烷基、C 3-10杂环烷基、S(O) 2R a的取代基所取代，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
    R 4、R 5各自独立选自氢、C 1-6烷基、氨基取代的C 1-6烷基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基，R 6选自C 1-6烷基、氨基；
    R a、R b各自独立选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、-CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、C 4-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂环芳基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个卤素、卤素取代的C 1-6烷基、-CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、C 1-4烷硫基、C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基、C 4-10环烷基、C 2-10杂环烷基、-S(O) 2R a的取代基所取代，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，
    R a、R b各自独立选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、-CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、C 4-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂环芳基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个卤素、卤素取代的C 1-6烷基、-CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、C 1-4烷硫基、C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基、C 4-10环烷基、C 2-10杂环烷基、-S(O) 2R 6的取代基所取代，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，R 6选自C 1-6烷基、氨基；
    R a、R b各自独立选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(＝O)C 1-6烷基、-(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、C 4-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂环芳基、C 3-10环烷基、C 3-10杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个卤素、CF 3、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)C 1-6烷基、-(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、C 1-4烷硫基、C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基、C 4-10环烷基、C 3-10杂环烷基、S(O) 2R a的取代基所取代，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
    R c、R d各自独立选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、-CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂环芳基、C 4-10环烷基、C 2-10杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个卤素、羟基、氨基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基杂环基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10杂环芳基、芳基、羟基、-CN、-S(O) 2R a的取代基所取代，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，R 6选自C 1-6烷基、氨基；当环A选自五并六元芳香杂环时，R c、R d不同时为甲基；
    R c、R d各自独立选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、-CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂环芳基、C 4-10环烷基、C 2-10杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个卤素、羟基、氨基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基杂环基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10杂环芳基、芳基、羟基、-CN、-S(O) 2R 6的取代基所取代，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，R 6选自C 1-6烷基、氨基；当环A选自五并六元芳香杂环时，R c、R d不同时为甲基；
    R c、R d各自独立选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(＝O)C 1-6烷基、-(＝O)C 1-6烷基、-OC 3-6环烷基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂环芳基、C 4-10环烷基、C 3-10杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个卤素、氨基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基杂环基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10杂环芳基、芳基、羟基、CN、S(O) 2R a的取代基所取代，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；当环A选自五并六元芳香杂环时，R c、R d不同时为甲基；m、n各自独立选自0～6的整数，当m选自0时，R 1直接与环A相连接；
    优选地，m、n各自独立选自0、1、2、3、4或5，当m选自0时，R 1直接与环A相连接；
    优选地，m选自0或1，当m选自0时，R 1直接与环A相连接；
    优选地，m选自0；
    优选地，n选自0～6的整数，当n选自0时，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100007
    表示-NH-；
    r选自1～6的整数；
    p选自0或1，当p选自0时，表示X 2不存在；
    q选自1、2、3或4。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，环A选自：
    Figure PCTCN2022082812-appb-100008
    优选地，环A选自：
    Figure PCTCN2022082812-appb-100009
    Figure PCTCN2022082812-appb-100010
    优选地，环A选自：
    Figure PCTCN2022082812-appb-100011
    Figure PCTCN2022082812-appb-100012
    Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5、Z 6、Z 7各自独立选自O、S、N、-NR 3-、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100013
    ＝CR Z-、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100014
    -CRyR Z-；
    R 3选自氢、C 1-6烷基；
    优选地，Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自N、-NH-或-CR Z-；
    优选地，Z 6选自-NH-或CR Z；
    Ry、R Z各自独立选自氢、卤素、-CN、羟基、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 6-10芳基取代的C 1-6烷氧基、-OC 3-10环烷基、C 3-10环烷基、-O-C 1-6烷基-(C 3-10环烷基)、-O-(C 2-10杂环烷基)、C 2-10杂环烷基、-O-C 1-6烷基-(C 2-10杂环烷基)、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR cR d、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100015
    优选地，Ry、R Z各自独立选自氢、卤素、-CN、羟基、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 6-10芳基取代的C 1-6烷氧基、-OC 3-10环烷基、C 3-10环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR cR d、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100016
    优选地，Ry、R Z各自独立选自氢、-CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 6-10芳基取代的甲氧基、-OC 3-10环烷基、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100017
    R a、R b均为氢；
    进一步优选地，Ry、R Z各自独立选自氢、-CN、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、二氟甲氧基、苄氧基、环戊烷氧基、-C(O)NH 2；
    优选地，R Z选自氢、卤素、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、＝O、NR cR d或
    Figure PCTCN2022082812-appb-100018
    Y选自O或S；
    Figure PCTCN2022082812-appb-100019
    表示在环内任意位置可能存在的双键或无；
    优选地，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100020
    代表芳香环。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-1)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100021
    各取代基定义与权利要求1或2中的定义一致。
  4. 根据权利要求3所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-1a)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100022
    其中，Z 1、Z 3、Z 4、Z 5、Z 7各自独立选自N或＝CR Z-；W为键。
  5. 根据权利要求4所述的化合物，其中，Z 3为N，Z 1、Z 4、Z 5、Z 7各自独立选自N或＝CR Z-。
  6. 根据权利要求4所述的化合物，其中，R Z为氢。
  7. 根据权利要求1～6任意一项所述的化合物，其中，环A选自：
    Figure PCTCN2022082812-appb-100023
    Figure PCTCN2022082812-appb-100024
  8. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-1b)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100025
    各取代基定义与权利要求1和2中的定义一致。
  9. 根据权利要求8所述的化合物，其中，
    环B选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环烷基任选被0至4个选自F、CN、CF 3、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或NR cR d的取代基所取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至4个任选自N、O或S的杂原子；
    R c、R d各自独立选自氢、F、CN、羟基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；
    Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自N或-CR Z-；
    R Z选自氢、C 1-6烷基或C 3-10环烷基；
    R 1、R 2各自独立选自C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基，其中杂环芳基、芳基各自任选地被0至4个F、氨基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基杂环基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10杂环芳基、芳基、羟基、CN的取代基取代，所述杂环芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
    m选自0或1；
    优选地，环B选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环烷基任选被0至4个选自F、CN、CF 3、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或NR cR d的取代基所取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至4个任选自N、O或S的杂原子；
    R c、R d各自独立选自氢、F、CN、羟基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；
    Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自N或-CR Z-；
    R Z选自氢或C 1-6烷基；
    R 1、R 2各自独立选自C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基，其中杂环烷基、芳基各自任选地被0至4个F、氨基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基杂环基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10杂环芳基、芳基、羟基、CN的取代基取代，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
    m选自0；
    优选地，环B选自
    Figure PCTCN2022082812-appb-100026
    其中所述
    Figure PCTCN2022082812-appb-100027
    Figure PCTCN2022082812-appb-100028
    基团上的氢任选地被0至4个NH 2、-NHCH 3或甲基所取代；
    R Z选自氢；
    R 1选自苯环、噻唑，其中苯环、噻唑上的氢任选地进一步被0至3个CN、F取代基团所取代；
    R 2选自苯环、噻吩，其中苯环、噻吩上的氢任选地进一步被0至3个甲基、甲氧基、F基团所取代。
  10. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-2)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100029
    各取代基定义与权利要求1或2中的定义一致。
  11. 根据权利要求10所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-2a)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100030
    其中，W为键。
  12. 根据权利要求11所述的化合物，其中，Z 1、Z 5各自独立选自N或＝CR Z-，Z 3为N，Z 4为-NR 3-。
  13. 根据权利要求12所述的化合物，其中，R Z为氢。
  14. 根据权利要求1、2、10～13任意一项所述的化合物，其中，环A为
    Figure PCTCN2022082812-appb-100031
  15. 根据权利要求1或2的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-2b)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100032
    各取代基定义与权利要求1和2中的定义一致。
  16. 根据权利要求15所述的化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
    环B选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环烷基任选被氢、卤素、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或NR cR d取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
    R c、R d各自独立选自氢、卤素、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基；
    Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自N、-NH-或-CR Z-；
    R Z选自氢或C 1-6烷基；
    R 1、R 2各自独立选自C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基，其中C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基各自任选地被0至4个F、氨基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基杂环基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10杂环芳基、芳基、羟基、CN的取代基取代，所述杂环芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
    m选自0；
    优选地，环B选自
    Figure PCTCN2022082812-appb-100033
    其中所述
    Figure PCTCN2022082812-appb-100034
    Figure PCTCN2022082812-appb-100035
    上的氢任选地被0至2个-NH 2、-NHCH 3、甲基基团所取代；
    R Z选自H或甲基；
    R 1选自苯基、噻唑基，其中苯基、噻唑基上的氢任选地被0至2个-CN、F基团所取代；
    R 2选自苯基，其中苯基上的氢任选地被一个或多个甲基、甲氧基、F基团所取代。
  17. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-3)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100036
    各取代基定义与权利要求1或2中的定义一致。
  18. 根据权利要求17所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-3a)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100037
    其中，Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自N或＝CR Z-；W为键。
  19. 根据权利要求18所述的化合物，其中，Z 2为N，Z 1、Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自N或＝CR Z-。
  20. 根据权利要求18所述的化合物，其中，R Z选自氢、C 1-6烷基。
  21. 根据权利要求1、2、17～20任意一项所述的化合物，其中，环A选自：
    Figure PCTCN2022082812-appb-100038
    Figure PCTCN2022082812-appb-100039
  22. 根据权利要求17所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-3b)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100040
    其中，Z 1、Z 4、Z 5各自独立选自N或＝CR Z-，Z 3选自O、S、-NR 3-或-CRyR Z-；W为键。
  23. 根据权利要求22所述的化合物，其中，Z 1为N，Z 3选自O或-NR 3-，Z 4、Z 5各自独立选自N或＝CR Z-；W为键。
  24. 根据权利要求23所述的化合物，其中，R Z为氢。
  25. 根据权利要求1、2、17、22～24任意一项所述的化合物，其中，环A选自：
    Figure PCTCN2022082812-appb-100041
    Figure PCTCN2022082812-appb-100042
  26. 根据权利要求17所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-3c)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100043
    其中，Z 1、Z 3、Z 4各自独立选自N或＝CR Z-，Z 5选自O、S、-NR 3-或-CRyR Z-；W为键。
  27. 根据权利要求26所述的化合物，其中，Z 1为N，Z 3、Z 4各自独立选自N或＝CR Z-，Z 5为-NR 3-；W为键。
  28. 根据权利要求27所述的化合物，其中，R Z为氢。
  29. 根据权利要求1、2、17、26～28任意一项所述的化合物，其中，环A选自：
    Figure PCTCN2022082812-appb-100044
    Figure PCTCN2022082812-appb-100045
  30. 根据权利要求17所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-3d)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100046
    其中，Z 1选自N或＝CR Z-，Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自O、S、-NR 3-或-CRyR Z-；W为键。
  31. 根据权利要求30所述的化合物，其中，Z 1为N，Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自O或-CRyR Z-；W为键。
  32. 根据权利要求30所述的化合物，其中，Ry、R Z均为氢。
  33. 根据权利要求1、2、17、30～32任意一项所述的化合物，其中，环A为
    Figure PCTCN2022082812-appb-100047
  34. 根据权利要求1或2所述的化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自通式(I-3e)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100048
    各取代基定义与权利要求1和2中的定义一致。
  35. 根据权利要求34所述的化合物，其中，
    环B选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环烷基任选被0至4个卤素、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或NR cR d取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
    R c、R d各自独立选自氢、卤素、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、；R c、R d不同时为甲基；
    Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自N或CR Z；
    R Z选自氢或C 1-6烷基；
    R 1、R 2各自独立选自C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基，其中C 5-10杂环芳基、芳基各自任选地被0至4个F、氨基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基杂环基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10杂环芳基、芳基、羟基、CN的取代基取代，所述杂环芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
    m选自0；
    优选地，环B选自
    Figure PCTCN2022082812-appb-100049
    其中所述
    Figure PCTCN2022082812-appb-100050
    Figure PCTCN2022082812-appb-100051
    上的氢任选地被一个或多个-NH 2、-NHCH 3或甲基基团所取代；
    R Z选自氢；
    R 1选自苯环、噻唑，其中苯环、噻唑上的氢任选地被0至2个CN、F基团所取代；
    R 2选自苯环，其中苯环上的氢任选地被0至2个甲基、甲氧基、F基团所取代。
  36. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-4)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100052
    各取代基定义与权利要求1或2中的定义一致。
  37. 根据权利要求36所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-4a)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100053
    其中，Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自N或＝CR Z-；W为键。
  38. 根据权利要求37所述的化合物，其中，R Z为氢。
  39. 根据权利要求1、2、36～38任意一项所述的化合物，其中，环A为
    Figure PCTCN2022082812-appb-100054
  40. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-4b)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100055
    各取代基定义与权利要求1和2中的定义一致。
  41. 根据权利要求40所述的化合物，其中，
    环B选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环烷基任选被氢、卤素、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或-NR cR d取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
    R c、R d各自独立选自氢、卤素、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基；
    Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自N、-NH-或CR Z；
    R Z选自氢或C 1-6烷基；
    R 1、R 2各自独立选自C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基，其中C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基各自任选地被0至4个F、氨基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基杂环基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10杂环芳基、芳基、羟基、CN的取代基取代，所述C 5-10杂环芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
    m选自0；
    优选地，环B选自
    Figure PCTCN2022082812-appb-100056
    其中所述
    Figure PCTCN2022082812-appb-100057
    Figure PCTCN2022082812-appb-100058
    上的氢任选地被0至2个-NH 2、-NHCH 3或甲基基团所取代；
    R Z选自氢；
    R 1选自苯基、噻唑基，其中苯基、噻唑基上的氢任选地被0至2个-CN、F基团所取代；
    R 2选自苯基，其中苯环上的氢任选地被0至2个甲基、甲氧基、F基团所取代。
  42. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-5)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100059
    各取代基定义与权利要求1或2中的定义一致。
  43. 根据权利要求42所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-5a)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100060
    其中，Z 1选自N或＝CR Z-，Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自O、S、-NR 3-或-CRyR Z-；W为键。
  44. 根据权利要求43所述的化合物，其中，Z 1为N，Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自O、-NR 3-或-CRyR Z-；W为键。
  45. 根据权利要求43所述的化合物，其中，Ry、R Z均为氢。
  46. 根据权利要求1、2、42～45任意一项所述的化合物，其中，环A为
    Figure PCTCN2022082812-appb-100061
  47. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-6)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100062
    各取代基定义与权利要求1或2中的定义一致。
  48. 根据权利要求47所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-6a)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100063
    其中，Z 1、Z 2、Z 3各自独立选自N或＝CR Z-。
  49. 根据权利要求48所述的化合物，其中，W选自键、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100064
    n选自0或1。
  50. 根据权利要求1、2、47～49任意一项所述的化合物，其中，环A选自：
    Figure PCTCN2022082812-appb-100065
  51. 根据权利要求47所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-6b)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100066
    其中，Z 1选自N或＝CR Z-，Z 3选自-NR 3-或-CRyR Z-。
  52. 根据权利要求51所述的化合物，其中，Z 1为N，Z 3为-NR 3-。
  53. 根据权利要求51所述的化合物，其中，W为-NH-。
  54. 根据权利要求1、2、47、51～53任意一项所述的化合物，其中，环A为
    Figure PCTCN2022082812-appb-100067
  55. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-6c)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100068
    各取代基定义与权利要求1和2中的定义一致。
  56. 根据权利要求55所述的化合物，其中，
    环B选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环烷基任选被0至4个F、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或NR cR d取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至3个任选自N、O或 S的杂原子；
    R c、R d各自独立选自氢、卤素、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基；
    Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自N、-NH-或CR Z；
    R Z选自氢；
    R 1、R 2各自独立选自C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基，其中C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基各自任选地被0至2个F、氨基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基杂环基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10杂环芳基、芳基、羟基、CN的取代基取代，所述杂环芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
    m选自0；
    优选地，环B选自
    Figure PCTCN2022082812-appb-100069
    其中所述
    Figure PCTCN2022082812-appb-100070
    上的氢任选地被一个或多个-NH 2、羟基、-NHCH 3或甲基基团所取代；
    R 1选自苯环、噻唑，其中苯环、噻唑上的氢任选地被0至2个CN、F基团所取代；
    R 2选自苯环，其中苯环上的氢任选地被0至2个甲基、甲氧基、F基团所取代。
  57. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-6d)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100071
    各取代基定义与权利要求1和2中的定义一致。
  58. 根据权利要求57所述的化合物，其中，
    环B选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环烷基任选被0至4个F、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或-NR cR d取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
    R c、R d各自独立选自氢、卤素、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基；
    Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5各自独立选自N或CR Z；
    R Z选自氢、羟基、C 1-6烷氧基或
    Figure PCTCN2022082812-appb-100072
    R a、R b选自H；
    R 1、R 2各自独立选自C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基，其中C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基各自任选地被0至4个F、氨基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基杂环基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10杂环芳基、芳基、羟基、-CN的取代基取代，所述C 5-10杂环芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
    m选自0；
    优选地，环B选自
    Figure PCTCN2022082812-appb-100073
    其中所述
    Figure PCTCN2022082812-appb-100074
    上的氢任选地被一个或多个-NH 2、羟基、-NHCH 3或甲基基团所取代；
    R Z选自氢、羟基、甲氧基或
    Figure PCTCN2022082812-appb-100075
    R 1选自苯环、噻唑，其中苯环、噻唑上的氢任选地被0至2个-CN、F基团所取代；
    R 2选自苯环，其中苯环上的氢任选地被0至2个甲基、甲氧基、F基团所取代。
  59. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-7)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100076
    各取代基定义与权利要求1或2中的定义一致。
  60. 根据权利要求59所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-7a)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100077
    其中，Z 1选自N或＝CR Z-。
  61. 根据权利要求60所述的化合物，其中，R Z为氢。
  62. 根据权利要求60所述的化合物，其中，W选自键、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100078
    r为1。
  63. 根据权利要求1、2、59～62任意一项所述的化合物，其中，环A选自：
    Figure PCTCN2022082812-appb-100079
    Figure PCTCN2022082812-appb-100080
  64. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-7b)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100081
    各取代基定义与权利要求1和2中的定义一致。
  65. 根据权利要求22所述的化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
    环B选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环烷基任选被0至4个F、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或-NR cR d取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
    R c、R d各自独立选自氢、卤素、-CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基；
    W选自-CH 2-、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100082
    Z 1选自N或CR Z；
    R Z选自氢或C 1-6烷基；
    Y选自O或S；
    R 1、R 2各自独立选自C 1-6烷基、C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基，其中C 5-10杂环芳基、芳基各自任选地被0至4个F、氨基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基杂环基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10杂环芳基、芳基、羟 基、CN的取代基取代，所述杂环芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
    m选自0；
    优选地，环B选自
    Figure PCTCN2022082812-appb-100083
    其中所述
    Figure PCTCN2022082812-appb-100084
    上的氢任选地被一个或多个-NH 2、羟基、-NHCH 3或甲基基团所取代；
    Z 1选自CR Z；
    R Z选自氢；
    R 1选自甲基、苯环、嘧啶、吡啶、噻唑，其中甲基、苯环、噻唑上的氢任选地被0至2个CN、F基团所取代；
    R 2选自甲基、苯环、吡啶、嘧啶、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100085
    其中甲基、苯环、吡啶、嘧啶、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100086
    上的氢任选地被0至2个甲基、甲氧基、F基团所取代。
  66. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-8)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100087
    各取代基定义与权利要求1或2中的定义一致。
  67. 根据权利要求66所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-8a)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100088
    其中，Z 1、Z 2、Z 3各自独立选自N或＝CR Z-。
  68. 根据权利要求67所述的化合物，其中，R Z选自氢、C 1-6烷氧基。
  69. 根据权利要求67所述的化合物，其中，W选自键、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100089
  70. 根据权利要求69所述的化合物，其中，X 2为-O-，p选自0或1，q选自1、2、3、4，X 1为-NH-，R w为H。
  71. 根据权利要求1、2、66～70任意一项所述的化合物，其中，环A选自：
    Figure PCTCN2022082812-appb-100090
    Figure PCTCN2022082812-appb-100091
  72. 根据权利要求66所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-8b)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100092
    其中，Z 1、Z 3各自独立选自N或＝CR Z-，Z 6选自N或
    Figure PCTCN2022082812-appb-100093
  73. 根据权利要求72所述的化合物，其中，R Z选自氢、C 1-6烷基。
  74. 根据权利要求72所述的化合物，其中，W为
    Figure PCTCN2022082812-appb-100094
  75. 根据权利要求74所述的化合物，其中，p为0，q为3，X 1为-NH-，R w为H。
  76. 根据权利要求1、2、66、72～75任意一项所述的化合物，其中，环A为
    Figure PCTCN2022082812-appb-100095
  77. 根据权利要求1所述的化合物，其中，环B选自C 6-10芳基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基，所述的杂环烷基含有1至2个N杂原子，所述的环烷基、杂环烷基为单环、双环或多环，所述双环、多环为桥环或稠环；且，
    所述芳基、环烷基、杂环烷基环上的氢任选被0至2个选自卤素、-CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-10杂环烷基或-NR cR d的取代基所取代，其中，作为取代基的C 2-10杂环烷基含有1至2个选自N、O的杂原子，R c、R d各自独立选自H、C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基。
  78. 根据权利要求77所述的化合物，其中，环B选自：
    Figure PCTCN2022082812-appb-100096
    Figure PCTCN2022082812-appb-100097
    Figure PCTCN2022082812-appb-100098
    R 11选自H、C 1-6烷基，且环上的氢任选被0至2个选自卤素、-CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、6元杂环烷基或-NR cR d的取代基所取代，其中，作为取代基的6元杂环烷基含有1至2个选自N、O的杂原子，R c、R d各自独立选自H、C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、C 1-3烷氧基取代的C 1-3烷基。
  79. 根据权利要求78所述的化合物，其中，R c、R d各自独立选自H、甲基、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100099
  80. 根据权利要求77～79任意一项所述的化合物，其中，环上的氢任选被0至2个选自-F、-CN、羟基、甲基、甲氧基、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100100
    的取代基所取代。
  81. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物选自通式(I-8c)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022082812-appb-100101
    各取代基定义与权利要求1和2中的定义一致。
  82. 根据权利要求81所述的化合物，其中，
    环B选自C 6-10芳基、C 3-10杂芳基、C 3-10杂环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环烷基任选被氢、卤素、CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或NR cR d取代，所述的杂芳基、杂环烷基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
    R c、R d各自独立选自氢、卤素、-CN、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基；
    W选自
    Figure PCTCN2022082812-appb-100102
    X选自-NR X-；
    R w、R X各自独立选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、C 2-6烯基、C 2-6炔基；
    Z 1、Z 2、Z 3各自独立选自N或CR Z；
    R Z选自氢或C 1-6烷基；
    R 1、R 2各自独立选自C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基，其中C 5-10杂环芳基、C 6-10芳基各自任选地被0至4个F、氨基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基杂环基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10杂环芳基、芳基、羟基、CN、S(O) 2R a的取代基取代，所述C 5-10杂环芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
    R a选自C 1-6烷基；
    m选自1；
    q选自1、2、3或4；
    优选地，环B选自苯环、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100103
    Figure PCTCN2022082812-appb-100104
    其中所述苯环、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100105
    Figure PCTCN2022082812-appb-100106
    上的氢任选地被0至4个-NH 2、CN、F或甲基基团所取代；
    X选自-NH-；
    R w选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或卤素；
    R Z选自氢；
    R 1选自
    Figure PCTCN2022082812-appb-100107
    苯环，其中
    Figure PCTCN2022082812-appb-100108
    苯环上的氢任选地被0至2个甲基、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100109
    甲氧基所取代；
    R 2选自苯环、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100110
    其中苯环、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100111
    上的氢任选地被0至2个甲基、甲氧基、F、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100112
    所取代。
  83. 根据权利要求1所述的化合物，其中，环B选自：
    Figure PCTCN2022082812-appb-100113
    Figure PCTCN2022082812-appb-100114
    优选地，环B选自：
    Figure PCTCN2022082812-appb-100115
    Figure PCTCN2022082812-appb-100116
    Figure PCTCN2022082812-appb-100117
  84. 根据权利要求1所述的化合物，其中，环B选自
    Figure PCTCN2022082812-appb-100118
    Figure PCTCN2022082812-appb-100119
    Figure PCTCN2022082812-appb-100120
    优选地，R c、R d各自独立选自H、C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基；进一步优选地，R c、R d均为氢。
  85. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R 1、R 2其中之一为氢。
  86. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R 1、R 2其中之一为任选被0至1个选自C 6-10芳基、5-10元杂芳基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基的取代基所取代的C 1-6烷基，所述C 6-10芳基、5-10元杂芳基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基进一步地任选被0至2个选自卤素、C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述5-10元杂芳基、C 2-10杂环烷基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
    优选地，R 1、R 2其中之一为任选被0至1个选自苯基、6元杂环烷基的取代基所取代的甲基，所述苯基、6元杂环烷基进一步地任选被0至2个选自卤素、C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述6元杂环烷基含有1至2个选自N或O的杂原子；
    进一步优选地，R 1、R 2其中之一选自甲基、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100121
  87. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R 1、R 2其中之一为任选被0至1个选自C 6-10芳基、5-10元杂芳基的取代基所取代的C 2-6炔基，所述C 6-10芳基、5-10元杂芳基进一步地任选被0至2个选自卤素、C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述5-10元杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
    优选地，R 1、R 2其中之一为任选被0至1个苯基所取代的乙炔基，所述苯基进一步地任选被0至2个选自卤素、C 1-6烷氧基的取代基所取代；
    进一步优选地，R 1、R 2其中之一为
    Figure PCTCN2022082812-appb-100122
  88. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R 1和/或R 2为C 2-10杂环烷基，所述杂环烷基任选被0至2个选自C 1-6烷基、-S(O) 2R 6、卤素、-COOH、-C(＝O)OC 1-6烷基的取代基所取代，R 6选自C 1-6烷基、-NH 2， 所述杂环烷基含有1至2个选自N或O的杂原子；优选地，所述杂环烷基为6元杂环烷基；进一步优选地，R 1和/或R 2选自
    Figure PCTCN2022082812-appb-100123
    Figure PCTCN2022082812-appb-100124
  89. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R 1和/或R 2选自C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-OC 6-10芳基、-O(5-10元杂芳基)、C 6-10芳基并C 2-10杂环烷基，所述C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-OC 6-10芳基、-O(5-10元杂芳基)、C 6-10芳基并C 2-10杂环烷基任选被0至4个选自-CN、-CH 2CN、卤素、-S(O) 2R 6、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷氧基、-NH 2、羟基取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 2-6炔基、羟基取代的C 1-6烷氧基、5-10元杂芳基、C 2-10杂环烷基的取代基所取代，所述C 6-10芳基并C 2-10杂环烷基还可以被＝O取代，所述杂芳基、杂环烷基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，R 6选自C 1-6烷基、-NH 2；
    优选地，R 1和/或R 2选自苯基、5-10元杂芳基、苯氧基、苯并5元杂环烷基，所述苯基、5-10元杂芳基、苯氧基、苯并5元杂环烷基任选被0至4个选自-CN、-CH 2CN、卤素、-S(O) 2R 6、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷氧基、-NH 2、羟基取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 2-6炔基、羟基取代的C 1-6烷氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基的取代基所取代，所述苯并5元杂环烷基还可以被＝O取代，所述杂芳基、杂环烷基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，R 6选自C 1-6烷基、-NH 2；
    优选地，R 1和/或R 2选自苯基、5-10元杂芳基、苯氧基、苯并5元杂环烷基，所述苯基、5-10元杂芳基、苯氧基、苯并5元杂环烷基任选被0至4个选自-CN、-CH 2CN、-F、-Cl、-S(O) 2R 6、甲基、戊基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、-NH 2、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100125
    Figure PCTCN2022082812-appb-100126
    的取代基所取代，所述苯并5元杂环烷基还可以被＝O取代，所述杂芳基、杂环烷基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，R 6选自甲基、-NH 2；
    进一步优选地，R 1和/或R 2选自：
    Figure PCTCN2022082812-appb-100127
    Figure PCTCN2022082812-appb-100128
    Figure PCTCN2022082812-appb-100129
    进一步优选地，R 1和/或R 2选自：
    Figure PCTCN2022082812-appb-100130
    Figure PCTCN2022082812-appb-100131
  90. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R 1、R 2其中之一为-NR 4R 5，R 4、R 5各自独立选自H、C 1-6烷基、-NH 2取代的C 1-6烷基、C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C 6-10芳基、5-10元杂芳基任选被0至4个选自卤素、C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述C 2-10杂环烷基、5-10元杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
    优选地，R 4、R 5各自独立选自H、C 1-6烷基、-NH 2取代的C 1-6烷基、6元杂环烷基、苯基，所述苯基任选被0至2个选自卤素、C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述6元杂环烷基含有1至2个选自N或O的杂原子；
    进一步优选地，R 1、R 2其中之一选自
    Figure PCTCN2022082812-appb-100132
  91. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R 1、R 2其中之一选自C 3-10环烷基、C 2-10杂环烷基、C 3-10环烯基、C 2-10杂环烯基，上述基团任选被0至4个选自卤素、-CN、羟基、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷氧基、＝O的取代基所取代；
    优选地，R 1、R 2其中之一选自C 3-10环烷基、C 2-10杂环烯基，上述基团任选被0至4个选自-CN、C 1-6烷基、＝O的取代基所取代；
    优选地，R 1、R 2其中之一选自
    Figure PCTCN2022082812-appb-100133
    上述基团任选被0至2个选自-CN、C 1-6烷基、＝O的取代基所取代；
    进一步优选地，R 1、R 2其中之一选自
    Figure PCTCN2022082812-appb-100134
  92. 根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物包括：
    Figure PCTCN2022082812-appb-100135
    Figure PCTCN2022082812-appb-100136
    Figure PCTCN2022082812-appb-100137
    Figure PCTCN2022082812-appb-100138
    Figure PCTCN2022082812-appb-100139
    Figure PCTCN2022082812-appb-100140
    Figure PCTCN2022082812-appb-100141
    Figure PCTCN2022082812-appb-100142
    Figure PCTCN2022082812-appb-100143
    Figure PCTCN2022082812-appb-100144
    Figure PCTCN2022082812-appb-100145
    Figure PCTCN2022082812-appb-100146
    Figure PCTCN2022082812-appb-100147
    Figure PCTCN2022082812-appb-100148
    Figure PCTCN2022082812-appb-100149
  93. 一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的根据利要求1-92中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂；所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂。
  94. 权利要求1-92任意一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶及权利要求93所述的组合物在制备LSD1抑制剂相关药物上的应用。
  95. 根据权利要求94所述的应用，其特征在于，所述LSD1抑制剂相关药物是用于肿瘤的药物；优选地，所述LSD1抑制剂相关药物是用于肺癌的药物；进一步优选地，所述LSD1抑制剂相关药物是用于小细胞肺癌的药物。
  96. 根据权利要求1-92任一项的化合物，其中，
    环A选自
    Figure PCTCN2022082812-appb-100150
    Figure PCTCN2022082812-appb-100151
    环B选自
    Figure PCTCN2022082812-appb-100152
    其中所述
    Figure PCTCN2022082812-appb-100153
    基团上的氢任选地被0至4个卤素、NH 2、-NHCH 3或甲基所取代；
    优选地，环B选自
    Figure PCTCN2022082812-appb-100154
    Figure PCTCN2022082812-appb-100155
    W选自键、-CH 2-、
    Figure PCTCN2022082812-appb-100156
    R 1和/或R 2选自：
    Figure PCTCN2022082812-appb-100157
    Figure PCTCN2022082812-appb-100158
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