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WO2017170765A1 - 新規含窒素複素環化合物 - Google Patents

新規含窒素複素環化合物 Download PDF

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WO2017170765A1
WO2017170765A1 PCT/JP2017/013051 JP2017013051W WO2017170765A1 WO 2017170765 A1 WO2017170765 A1 WO 2017170765A1 JP 2017013051 W JP2017013051 W JP 2017013051W WO 2017170765 A1 WO2017170765 A1 WO 2017170765A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
optionally substituted
compound
alkyl
hydroxy
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2017/013051
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English (en)
French (fr)
Inventor
良 榊原
渉 佐々木
南実 山口
秀樹 後河内
文彦 赤星
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of WO2017170765A1 publication Critical patent/WO2017170765A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages

Definitions

  • the present invention provides a novel nitrogen-containing heterocyclic compound having an inhibitory action on aldosterone synthase (hereinafter also referred to as “CYP11B2”) and useful for the prevention, treatment and / or improvement of prognosis of various diseases or conditions in which aldosterone is involved About.
  • CYP11B2 aldosterone synthase
  • Aldosterone is a mineral corticoid receptor (hereinafter also referred to as “MR”) specific ligand and is one of the mediators in the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS).
  • MR mineral corticoid receptor
  • RAAS renin-angiotensin-aldosterone system
  • MR antagonists eg eplerenone or spironolactone
  • ACE inhibitors eg ACE inhibitors
  • MR antagonists for example, spironolactone or eplerenone
  • side effects for example, hyperkalemia
  • spironolactone is often accompanied by gynecomastia, menstrual abnormalities, erectile dysfunction, etc.
  • CYP11B2 aldosterone synthase
  • CYP11B2 is a cytochrome P450 enzyme and is known as an enzyme that catalyzes a series of reactions from 11-deoxycorticosterone (ie, aldosterone precursor) to aldosterone.
  • CYP11B2 is mainly expressed in the glandular layer of the adrenal cortex, and aldosterone in plasma is regulated by the enzyme activity in the adrenal gland.
  • aldosterone expression has been confirmed outside the adrenal glands such as the cardiovascular system, kidney, adipose tissue, and brain, and attention has been paid to the fact that aldosterone produced locally in each organ is involved in organ damage.
  • Inhibitors of CYP11B2 have been reported to inhibit aldosterone production in studies using enzymes and cultured cells, and to suppress and treat aldosterone production in studies using various experimental animal models. Furthermore, it has been confirmed that CYP11B2 inhibitors show a decrease in plasma and urinary aldosterone levels and a hypotensive effect in hypertensive patients and primary aldosteronism patients (Non-patent Documents 3 and 4). Finding a means to inhibit the aldosterone biosynthetic pathway is a highly feasible approach for establishing effective therapies for various diseases involving aldosterone.
  • the present invention relates to a novel nitrogen-containing heterocyclic compound having an inhibitory action on aldosterone synthase (CYP11B2) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • CYP11B2 aldosterone synthase
  • the compounds of the present invention are useful for the prevention, treatment and / or prognosis improvement of various diseases or conditions involving aldosterone.
  • the present invention relates to formula (I): (However, partial structural formula Ring A, m and n represented by (1) Ring A is a formula Or m is 1, 2 or 3, n is 0 or 1, and the sum of m and n is 2 or 3, or (2) Ring A is a formula Wherein m is 0 or 1, n is 1, 2 or 3, and the sum of m and n is 2 or 3, X is CR 6 R 7 , O, or NR 8 ; R 1 and R 2 are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, optionally substituted alkyl, or optionally substituted alkoxy, or R 1 and R 2 are terminal to each other.
  • R 1 and R 2 are bonded to each other at the end to form an optionally substituted benzene fused aromatic heterocycle together with the benzene ring to which they are bonded;
  • R 3 is hydrogen or optionally substituted alkyl;
  • R 4, R 5, R 6 and R 7 are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, alkyl optionally substituted, optionally substituted alkoxy, an aromatic substituted Heterocycle, optionally substituted aromatic heterocycle oxy, optionally substituted aliphatic heterocycle, optionally substituted aliphatic heterocycle oxy, optionally substituted phenyl, substituted An optionally substituted alkylsulfonyl, an optionally substituted alkylthio, an optionally substituted carbamoyloxy, an alkylsilyloxy, an optionally substituted amino, or an optionally substituted alkanoyl, or R 4 and R 5 and
  • the present invention also relates to aldosterone comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound represented by the above formula (I) (hereinafter also referred to as compound (I)) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a method for preventing, treating, or improving prognosis of various diseases or symptoms involved.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient for use in the prevention, treatment, or prognosis improvement of various diseases or symptoms involving aldosterone.
  • the present invention also relates to the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention, treatment, or prognosis improvement of various diseases or symptoms involving aldosterone.
  • the present invention also relates to a method for producing the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent inhibitory activity against aldosterone synthase (CYP11B2), it increases aldosterone levels such as hypertension, primary aldosteronism and / or aldosterone. It is useful for the prevention or treatment of various diseases and / or disease states caused by overproduction, or for improving the prognosis of these diseases.
  • alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms (C 1-6 ).
  • a group having 1 to 4 carbon atoms (C 1-4 ) is preferable.
  • Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, 1,2-dimethylpropyl, t-butyl, i-amyl, n-pentyl, n-hexyl and the like. It is done.
  • methyl, ethyl, i-propyl, i-butyl, 1,2-dimethylpropyl, t-butyl and the like are preferable.
  • alkylene refers to a divalent group obtained by removing one hydrogen atom from the above alkyl.
  • Specific examples include methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like.
  • methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene and the like are preferable.
  • cycloalkyl refers to a monocyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms (C 3-7 ).
  • a group having 5 to 6 carbon atoms (C 5-6 ) is preferable.
  • Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • cyclopentyl, cyclohexyl and the like are preferable.
  • alkoxy means a monovalent group in which the above alkyl is bonded to oxygen, and examples thereof include linear or branched alkyl-O— having 1 to 6 carbon atoms (C 1-6 ). Alkyl-O— of the number 1 to 4 (C 1-4 ) is preferred. Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, t-butoxy and the like. In particular, methoxy is preferred.
  • halogen or halo means fluorine, chlorine, bromine or iodine. Preferred is fluorine, chlorine, or bromine.
  • alkanoyl refers to a monovalent group in which the above alkyl is bonded to carbonyl, and examples thereof include linear or branched alkyl-CO— having 1 to 6 carbon atoms (C 1-6 ). Alkyl-CO— having 1 to 4 carbon atoms (C 1-4 ) is preferred. Specific examples include acetyl, propionyl, pivaloyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl and the like.
  • the aromatic heterocyclic ring is a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic ring containing 1 to 4 hetero atoms independently selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom.
  • An aromatic cyclic group of Preferably, it is a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic ring containing 1 to 2 hetero atoms independently selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom and a nitrogen atom.
  • the benzene-fused aromatic heterocycle includes 5 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom among the above aromatic heterocycles.
  • a bicyclic heterocycle formed by condensation of a 6-membered monocyclic aromatic ring and a benzene ring includes, for example, indazole, indole, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzofuranyl, quinolyl, isoquinolyl, benzopyranyl and the like. Indazole is preferable.
  • the aliphatic heterocyclic ring means a 4-9 membered saturated cyclic group containing 1 to 3 hetero atoms independently selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom and a nitrogen atom.
  • Specific examples include azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, thiazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homomorpholinyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl and the like.
  • optionally substituted alkyl examples include halogen, hydroxy, optionally substituted alkanoylamino, optionally substituted alkylsulfonylamino, optionally substituted alkylamino, ureido, carbamoyl, substituted And alkyl which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from alkyl carbamoyl which may be substituted, aliphatic heterocyclic ring which may be substituted, and aromatic heterocyclic oxy which may be substituted. It is done.
  • the optionally substituted alkyl is halogen, hydroxy, alkanoylamino optionally substituted with 1 to 2 hydroxy, alkylsulfonylamino optionally substituted with 1 to 2 hydroxy, 1 Alkylamino optionally substituted with 2 hydroxy, ureido, carbamoyl, alkylcarbamoyl optionally substituted with 1 to 2 hydroxy, aliphatic optionally substituted with 1 to 2 oxo Heterocycle and alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from aromatic oxy optionally substituted with 1 to 3 halogens.
  • optionally substituted alkoxy examples include halogen, hydroxy, optionally substituted alkoxycarbonyl, carbamoyl, optionally substituted alkylcarbamoyl, optionally substituted aliphatic heterocyclic carbamoyl, and optionally substituted
  • the optionally substituted alkoxy is halogen, hydroxy, alkoxycarbonyl optionally substituted with 1 to 2 hydroxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl optionally substituted with 1 to 2 hydroxy, Aliphatic heterocyclic carbamoyl optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from alkoxycarbonyl and alkyl, alkylamino optionally substituted with 1 to 2 hydroxy, alkoxycarbonyl, alkyl, And cycloalkylcarbamoyl optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from alkanoylamino, aliphatic heterocyclic carbonyl optionally substituted with 1 to 3 alkyl, 1 to 3 From phenyl, alkyl and halogen optionally substituted with halogen.
  • optionally substituted alkylene examples include alkylene which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from halogen, hydroxy, alkyl, and alkoxy.
  • alkyleneoxy examples include alkyleneoxy and alkylenedioxy.
  • alkyleneoxy includes a group represented by —O— (CH 2 ) p — (wherein p is a natural number of 1 to 6) such as epoxymethano and epoxyethano.
  • Alkylenedioxy includes a group represented by —O— (CH 2 ) p —O— (p has the same meaning as described above) such as methylenedioxy and ethylenedioxy.
  • optionally substituted aromatic heterocycle examples include an aromatic heterocycle optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from halogen, hydroxy, alkyl, and alkoxy.
  • the aromatic heterocycle moiety may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from halogen, hydroxy, alkyl, and alkoxy.
  • An aromatic heterocycle is mentioned.
  • aromatic heterocyclic oxy examples include aromatic heterocyclic oxy optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from halogen, alkyl, cyano, and alkoxy.
  • optionally substituted aliphatic heterocycle examples include an aliphatic heterocycle optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from halogen, alkyl, cyano, alkoxy, and oxo.
  • optionally substituted aliphatic heterocyclic oxy examples include an aliphatic heterocyclic oxy optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from halogen, alkyl, cyano, and alkoxy.
  • optionally substituted phenyl examples include phenyl optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from halogen, hydroxy, alkyl, alkoxy, and alkylcarbamoyl.
  • optionally substituted alkylsulfonyl examples include an alkylsulfonyl optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from halogen, cyano, and alkoxy.
  • optionally substituted alkylthio examples include halogen, hydroxy, optionally substituted alkanoylamino, optionally substituted alkylsulfonylamino, optionally substituted alkylamino, carbamoylamino, carbamoyl, substituted And alkylthio optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from optionally substituted aromatic heterocyclic oxy.
  • the optionally substituted alkylthio is halogen, hydroxy, alkanoylamino optionally substituted with 1 to 2 hydroxy, alkylsulfonylamino optionally substituted with 1 to 2 hydroxy, 1 1 to 3 independently selected from alkylamino optionally substituted with 2 hydroxy, carbamoylamino, carbamoyl, alkylcarbamoyl optionally substituted with 1 to 2 hydroxy, and halogen and alkyl Alkylthio optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from aromatic heterocyclic oxy optionally substituted with 1 group.
  • optionally substituted carbamoyloxy examples include carbamoyloxy optionally substituted with 1 to 2 groups independently selected from halogen, hydroxy, and alkyl.
  • the optionally substituted amino is independent of optionally substituted alkyl, alkoxycarbonyl, optionally substituted aromatic heterocycle, alkanoyl, cycloalkylcarbonyl, and optionally substituted alkylsulfonyl. And amino optionally substituted with 1 to 2 groups selected from the above.
  • the optionally substituted amino is alkyl, alkoxycarbonyl, 1 to 3 optionally substituted with 1 to 2 aliphatic heterocycles optionally substituted with 1 to 2 oxo.
  • 1 to 2 groups independently selected from aromatic heterocycles optionally substituted with halogen, alkanoyl, cycloalkylcarbonyl, and alkylsulfonyl optionally substituted with 1 to 2 hydroxy Amino that may have been added.
  • optionally substituted alkanoyl examples include alkanoyl optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from halogen, hydroxy, cyano, and alkoxy.
  • the optionally substituted alkylamino is independently selected from alkyl, hydroxy, cyano, and alkoxy optionally substituted with 1-2 oxazolidine optionally substituted with 1-2 oxo. And alkylamino optionally substituted by 1 to 3 groups.
  • Alkylamino includes monoalkylamino and dialkylamino, preferably mono- or di-C 1-6 alkylamino;
  • Alkylcarbamoyl includes monoalkylcarbamoyl and dialkylcarbamoyl, preferably mono- or di-C 1-6 alkylcarbamoyl;
  • Optionally substituted alkylcarbamoyl includes optionally substituted alkylcarbamoyl with 1-2 hydroxy;
  • the optionally substituted aliphatic heterocyclic carbamoyl includes an aliphatic heterocyclic carbamoyl optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from alkyl and alkoxycarbonyl;
  • Optionally substituted cycloalkylcarbamoyl includes cycloalkylcarbamoyl optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from alkoxycarbonyl, alkyl, and alkanoylamino;
  • halogens In addition, “1 to 2 halogens”, “1 to 3 halogens”, “1 to 2 alkyls”, “1 to 3 alkyls”, “1 to 2 aliphatic heterocycles”, In notations such as “1 to 3 alkoxy” and “1 to 3 alkanoylamino”, 2 or more halogens, 2 or more alkyls, 2 or more aliphatic heterocycles, 2 or more alkoxys , And two or more alkanoylamino, etc., the halogen, alkyl, aliphatic heterocycle, alkoxy, alkanoylamino and the like are independent of each other and may be the same or different from each other.
  • Examples of such a group include a case where a group represented by the following formula is formed as a whole together with a phenyl group to which R 1 to R 2 are bonded: (In the formula, the symbols have the same meaning as described above.) Furthermore, when R 1 and R 2 are bonded to each other at an end to form an alkylene which may contain 1 to 2 oxygen atoms in the chain and may be further substituted, for example, R When the alkylene, alkyleneoxy, or alkylenedioxy group formed by bonding 1 and R 2 to each other at the end is substituted with, for example, 1 to 2 halogens (eg, fluorine, chlorine, bromine) For example, alkylene optionally substituted with 1 to 2 halogens, alkyleneoxy optionally substituted with 1 to 2 halogens, alkyl optionally substituted with 1 to 2 halogens Rangeoxy is mentioned.
  • halogens eg, fluorine, chlorine, bromine
  • the partial structural formula in compound (I) In the case where R 1 and R 2 are bonded to each other at the end to form a benzene fused aromatic heterocycle together with the benzene ring to which they are bonded, for example, In the case of forming a bicyclic aromatic heterocycle such as In the partial structural formula, for example, when forming a benzene-fused aromatic heterocycle optionally substituted with alkyl, for example, the partial structure is: (However, R means alkyl) It is a case where a group such as is formed.
  • R 1 and R 2 is a one is cyano and the other is hydrogen, hydroxy, halogen, alkyl optionally substituted or optionally substituted alkoxy, Or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.
  • the compound (I) or the compound (IA) is represented by R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 .
  • the optionally substituted alkyl is from hydroxy, carbamoyl, optionally substituted alkylcarbamoyl, alkylamino, alkanoylamino, alkylsulfonylamino, ureido, and optionally substituted aromatic heterocyclic oxy
  • optionally substituted alkoxy is hydroxy, halogen, alkoxycarbonyl, carbamoyl, optionally substituted alkylcarbamoyl, optionally substituted aliphatic heterocyclic carbamoyl, optionally substituted cycloalkyl Substituted with 1 to 4 groups independently selected from carbamoyl, optionally substituted aliphatic carbonyl, phenyl, aromatic heterocycle, and optionally substituted aromatic carbamoyl.
  • the optionally substituted aromatic heterocycle is an aromatic heterocycle optionally substituted with 1 to 3 alkoxy;
  • the optionally substituted aromatic heterocyclic oxy is an aromatic heterocyclic oxy optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from halogen, alkyl, cyano, and alkoxy ,
  • the optionally substituted aliphatic heterocycle is an aliphatic heterocycle;
  • the optionally substituted aliphatic heterocyclic oxy is an aliphatic heterocyclic oxy,
  • the optionally substituted phenyl is an optionally substituted phenyl having 1 to 3 groups independently selected from alkoxy and alkylcarbamoyl;
  • the optionally substituted alkylsulfonyl is alkylsulfonyl;
  • (I) optionally substituted alkylthio is alkylthio;
  • carbamoyloxy which may be substituted is carbamoyloxy which may be substituted with
  • R 1 and R 2 are substituted with one of cyano and the other with hydrogen, hydroxy, halogen or 1 to 3 halogens.
  • R 3 is hydrogen or alkyl;
  • (A) optionally substituted alkyl is hydroxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl optionally substituted with 1 to 2 hydroxy, alkylamino, alkanoylamino, alkylsulfonylamino, ureido, and 1 to 3
  • the optionally substituted alkoxy is independently selected from hydroxy, halogen, alkoxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl optionally substituted with 1 to 2 hydroxy, alk
  • Aliphatic heterocyclic carbamoyl optionally substituted with 1 group cycloalkylcarbamoyl optionally substituted with 1 to 3 alkanoylamino, aliphatic heteroaromatic optionally substituted with 1 to 3 alkyl
  • the optionally substituted aromatic heterocycle is an aromatic heterocycle optionally substituted with 1 to 3 alkoxy;
  • the optionally substituted aromatic heterocyclic oxy is an aromatic heterocyclic oxy optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from halogen, alkyl, cyano, and alkoxy ,
  • the optionally substituted aliphatic heterocycle is an aliphatic heterocycle;
  • the optionally substituted aliphatic heterocyclic oxy is an aliphatic heterocyclic oxy,
  • the optionally substituted phenyl is an optionally substituted phenyl having 1 to 3 groups independently selected from alkoxy and alkylcarbamoyl;
  • the optionally substituted alkylsulfonyl is alkylsulfonyl;
  • (I) optionally substituted alkylthio is alkylthio;
  • carbamoyloxy which may be substituted is carbamoyloxy which may be substituted with 1 to 2
  • R 1 and R 2 are one of cyano and the other is hydrogen, hydroxy, halogen, alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogens, or alkoxy
  • R 3 is hydrogen or alkyl
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, hydroxy, tetrahydropyranyloxy, or an aromatic heterocyclic oxy optionally substituted with 1 to 3 halogens
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen; hydroxy; halogen; cyano; hydroxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl optionally substituted with 1 to 2 hydroxy, alkylamino, alkanoylamino, alkylsulfonylamino, Ureido and alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from aromatic heterocyclic oxy optionally substituted with 1 to 3 halogens; hydroxy, halogen, alkoxycarbonyl, carbamoyl Aliphatic heterocyclic carbamoyl optionally substituted with 1
  • R 1 and R 2 are one of cyano and the other is hydrogen, hydroxy, halogen, alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogens, or alkoxy
  • R 3 is hydrogen or alkyl
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, hydroxy, tetrahydropyranyloxy, or pyrimidinyloxy optionally substituted with 1 to 3 halogens
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen; hydroxy; halogen; cyano; hydroxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl optionally substituted with 1 to 2 hydroxy, alkylamino, alkanoylamino, alkylsulfonylamino, Ureido and alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from pyrimidinyloxy optionally substituted with 1 to 3 halogens; hydroxy, halogen, alkoxycarbonyl, carbamoyl, 1 to 3 Aliphatic heterocyclic carbamoyl optional
  • R 4 and R 5 are both hydrogen or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used.
  • m and n are each 1 and X is CR 6 R 7 (2) m is 2, n is 0, and X is O, (3) m is 2, n is 1, X is CR 6 R 7 , O or NR 8 or (4) m is 3, n is 0 and X is O or A compound that is NR 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a 1 m and n are each, X can be mentioned compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof is CR 6 R 7.
  • compound (I) is represented by the general formula (Ia) Indicated by R 1 is hydrogen, hydroxy, halogen, alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogens, or alkoxy; R 2 is cyano, X can be mentioned compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof is CR 6 R 7.
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen; hydroxy; halogen; cyano; hydroxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl optionally substituted with 1 to 2 hydroxy, alkylamino, Alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from alkanoylamino, alkylsulfonylamino, ureido, and pyrimidinyloxy optionally substituted with 1 to 3 halogens; hydroxy, halogen, An aliphatic heterocyclic carbamoyl optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from alkoxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl optionally substituted with 1 to 2 hydroxy, alkoxycarbonyl and alkyl (
  • the aliphatic heterocycle is tetrahydropi And alkanoylaminocycloalkylcarbamoyl, an aliphatic heterocyclic carbonyl optionally substituted with 1
  • R 1 is hydrogen, halogen, or alkyl
  • R 6 is hydroxy
  • an aromatic heterocyclic oxy optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from halogen, alkyl, and alkoxy
  • Examples thereof include a compound wherein R 7 is hydrogen or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a compound in which the aromatic heterocycle in the aromatic heterocycle oxy is selected from pyrimidine, pyrazine, and thiazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound (I) is represented by the general formula (IB) (However, the symbols have the same meaning as above.), Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • m and n are each 1, R 4 and R 5 are each hydrogen, and X is CR 6 R 7 , (2) m is 1, n is 2, R 4 and R 5 are each hydrogen, X is NR 8 , or (3) m is 0, n is 3, R 4 and R 5 are independently hydrogen, hydroxy, optionally substituted alkoxy, optionally substituted aromatic heterocyclic oxy, or optionally substituted aliphatic heterocyclic oxy, X A compound in which is O or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.
  • R 1 and R 2 are one of cyano, the other is hydrogen, hydroxy, halogen, optionally substituted alkyl, or optionally substituted alkoxy
  • R 3 is hydrogen or optionally substituted alkyl
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkoxy, optionally substituted aromatic heterocycle, substituted Aromatic heterocyclic oxy which may be substituted, aliphatic heterocyclic which may be substituted, aliphatic heterocyclic oxy which may be substituted, phenyl which may be substituted, alkylsulfonyl which may be substituted, substituted Optionally substituted carbamoyloxy, alkylsilyloxy, or optionally substituted amino
  • R 8 is hydrogen, alkyl optionally substituted with 1 to 2 hydroxys, optionally substituted alkanoyl, or optionally substituted alkylsul
  • R 1 and R 2 are one of cyano and the other is hydrogen, halogen or alkyl, R 3 is hydrogen; m, n, R 4 , R 5 and X are (1) m and n are each 1, R 4 and R 5 are each hydrogen, and X is CR 6 R 7 , (2) m is 1, n is 2, R 4 and R 5 are each hydrogen, X is NR 8 , or (3) m is 0, n is 3, R 4 and R 5 are independently an aromatic heterocyclic oxy optionally substituted with hydrogen, hydroxy, 1 to 3 halogens, wherein the aromatic heterocyclic oxy moiety is preferably pyrimidinyloxy ), Or an aliphatic heterocyclic oxy (wherein the aliphatic heterocyclic oxy is preferably tetrahydropyranyloxy), X is O, R 6 and R 7 are hydrogen, And a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 8 is hydrogen, alkyl optionally substituted with 1 to 2
  • Preferred compounds include those represented by the formula (IB) represented by the general formula (Ib) And R 1 is hydrogen, halogen, or alkyl; R 2 is cyano, A compound in which X is CH 2 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Preferred compounds of the present invention are: (5R) -3- (4-cyano-2-methylphenyl) -5-hydroxy-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazole (Example 1, Example 110b); (5R) -3- (4-Cyano-2-fluorophenyl) -5- (5-fluoropyrimidin-2-yl) oxy-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazole Example 10); (5R) -3- (4-Cyano-2-methylphenyl) -5- (pyrimidin-2-yl) oxy-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazole (Example 15) ; (5R) -3- (4-Cyano-2-methylphenyl) -5- (pyrazin-2-yl) oxy-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazole (Example 20)
  • the compound (I) of the present invention When the compound (I) of the present invention has an asymmetric carbon atom in the molecule, it can exist as a plurality of stereoisomers based on the asymmetric carbon atom (that is, diastereomeric isomer, optical isomer).
  • the present invention includes any one of these stereoisomers and mixtures thereof.
  • Compound (I) of the present invention includes compounds labeled with isotopes (for example, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 F, 32 P, 35 S, 125 I etc.) and the like Includes hydrogen converter.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an inhibitory activity on aldosterone synthase activity, various diseases and / or caused by increased aldosterone levels and / or excessive production of aldosterone. It is also useful for preventing or treating disease states or improving the prognosis of these diseases.
  • Examples of these diseases include primary aldosteronism (specifically, unilateral or bilateral adrenal adenoma, unilateral or bilateral adrenal hyperplasia, aldosterone-producing adrenal cancer, unilateral adrenal multiple nodular aldosteronism, Glucocorticoid-responsive aldosteronism, familial aldosteronism, or ectopic aldosterone-producing tumors, secondary aldosteronism (specifically, hypertension caused by estrogen, renovascular hypertension, pregnancy-induced hypertension) , Malignant hypertension, pheochromocytoma, congestive heart failure, pseudohypoaldosteronism, chronic liver disease associated with ascites (cirrhosis etc.), inappropriate use of laxatives and diuretics, or nephrotic syndrome, Barter syndrome or Gittermann syndrome Hyperaldosteronemia associated with hypertension), hypertension (specifically, essential hypertension, Secondary hypertension (such as renovascular hypertension, renal parenchymal hypertension, primary aldo
  • the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof prevents, treats or prognoses primary aldosteronism, secondary aldosteronism, hypertension, heart failure, arteriosclerosis, nephropathy, or retinopathy. Useful for improvement.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent inhibitory activity against CYP11B2.
  • the compounds of the present application were examined for inhibitory activity against human CYP11B2 according to the assay method described in Experimental Example 1 below, and as a result, the IC 50 values were all 150 nM or less.
  • the compound (I) of the present invention shows high selectivity for CYP11B2.
  • Example 49 the compound described in Example 49 (chemical name: 3- (4-cyanophenyl) -5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazole) inhibits the related enzyme CYP11B1
  • the ratio of IC 50 value (nM) in human to IC 50 (nM) in human CYP11B2 inhibition is 100 times or more, showing high selectivity for CYP11B2.
  • the compound (I) of the present invention can be used for pharmaceutical use in a free form or in the form of a pharmacologically acceptable salt.
  • the pharmaceutically acceptable salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate and hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, citrate, methanesulfone, and the like.
  • organic acid salts such as acid salts, benzenesulfonate, tosylate, and maleate.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes any of its internal salts and adducts, solvates or hydrates thereof.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention is administered either orally or parenterally as a pharmaceutical composition containing alone or a pharmacologically acceptable carrier. can do.
  • a pharmaceutical composition containing alone or a pharmacologically acceptable carrier can do.
  • a carrier conventionally used in the art may be used.
  • diluent for example, diluent, binder (syrup, gum arabic, gelatin, sorbit, tragacanth, polyvinylpyrrolidone, etc.), excipient (lactose, sucrose) Corn starch, potassium phosphate, sorbit, glycine, etc.), lubricants (magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, etc.), disintegrants (potato starch), wetting agents (sodium lauryl sulfate, etc.) and the like.
  • the dosage form of these pharmaceutical compositions is not particularly limited.
  • conventional pharmaceutical preparations such as tablets, granules, capsules, powders and the like can be mentioned.
  • conventional pharmaceutical preparations such as injections, inhalants, suppositories and the like can be mentioned.
  • the dose of compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, patient age, body weight, condition, etc.
  • parenteral administration it is usually 0.001 to 10 mg / kg, preferably 0.01 to 10 mg / kg.
  • oral administration it is usually 0.01 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg per day.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used alone or in combination with one or more other drugs depending on the disease to be treated.
  • these drugs include (1) angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, calcium antagonists, ⁇ blockers, ⁇ / ⁇ blockers and other antihypertensive drugs; (2) thiazide diuretics Diuretics such as loop diuretics; (3) heart failure treatment drugs such as nitroglycerin and digitalis preparations; (4) antiarrhythmic drugs such as Na channel blockers; and (5) high fats such as HMG-CoA reductase inhibitors.
  • Antithrombotic drugs such as blood coagulation inhibitors and thrombolytic agents
  • Insulin ⁇ -glucosidase inhibitors, insulin resistance improvers, insulin secretagogues, aldose reductase inhibitors, etc.
  • Diabetes / diabetic complication therapeutic agent (8) anti-obesity agent; (9) chemotherapeutic agent; and (10) one or more selected from the group consisting of immunomodulators such as immunosuppressants and immune enhancers Of drugs It is below.
  • Me means a methyl group
  • Et means an ethyl group
  • Boc means a tert-butoxycarbonyl group
  • THF means tetrahydrofuran
  • DMF means N, N-dimethylformamide.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be produced, for example, as follows.
  • the compound of formula (I) is represented by formula (II): (However, R a represents trialkylsilyl, R b represents alkyl, and other symbols have the same meaning as described above.) And a compound of the general formula (III) (However, R c means a leaving group, and other symbols have the same meaning as described above.) Can be prepared by removing the trialkylsilyl group after coupling the compound represented by the following: halogen (chlorine, bromine, or iodine), methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc. Can be suitably used.
  • the coupling reaction between compound (II) and compound (III) can be carried out according to a conventional method, in an appropriate solvent, in the presence of a palladium catalyst and a base, and in the presence or absence of a ligand.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as toluene, amides such as dimethylformamide, water, and mixtures thereof.
  • the palladium catalyst include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, and the like.
  • Examples of the base include metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate.
  • Examples of the ligand include phosphines such as 4,5′-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene and triphenylphosphine.
  • the amount of compound (III) to be used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.1 to 1.5 equivalents, in molar ratio to compound (II).
  • the amount of the palladium catalyst used can be 0.01 to 0.1 equivalents, preferably 0.05 equivalents, in molar ratio to the compound (II).
  • the amount of the base used can be 2.0 to 6.0 equivalents, preferably 3.0 to 4.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (II).
  • the amount of the ligand used can be 0.02 to 0.2 equivalent, preferably 0.1 equivalent, in molar ratio with respect to compound (II). This reaction can be carried out at room temperature to 200 ° C, preferably 80-150 ° C.
  • Removal of the trialkylsilyl group can be carried out in a suitable solvent in the presence of a fluoride salt according to a conventional method.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not hinder this reaction, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran.
  • fluoride salts include tetrabutylammonium fluoride.
  • the amount of the fluoride salt to be used can be 2.0 to 10 equivalents, preferably 4.0 to 6.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (II). This reaction can be carried out at 50 to 100 ° C., preferably 70 to 80 ° C.
  • Manufacturing method B The compound represented by the formula (I) is represented by the formula (IV): (However, the symbols have the same meaning as described above.) A compound of formula (V) (In the formula, the symbols have the same meaning as described above.) It can manufacture by coupling the compound shown by these.
  • the leaving group and reaction conditions the leaving group and conditions described in the above production method A can be preferably used.
  • the coupling reaction of compound (IV) and compound (V) can be carried out according to a conventional method in an appropriate solvent in the presence of a palladium catalyst and a base, in the presence or absence of a ligand.
  • a palladium catalyst Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • amides such as dimethylformamide, water, and mixtures thereof.
  • the palladium catalyst include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, and the like.
  • Examples of the base include metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate.
  • Examples of the ligand include phosphines such as 4,5′-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene and triphenylphosphine.
  • the amount of compound (V) to be used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.1 to 1.5 equivalents, in molar ratio to compound (IV).
  • the amount of the palladium catalyst to be used can be 0.01 to 0.1 equivalent, preferably 0.05 equivalent, in molar ratio with respect to compound (IV).
  • the amount of the base to be used can be 2.0 to 6.0 equivalents, preferably 3.0 to 4.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (IV).
  • the amount of the ligand used can be 0.02 to 0.2 equivalent, preferably 0.1 equivalent, in molar ratio with respect to compound (IV). This reaction can be carried out at room temperature to under heating, specifically at room temperature to 200 ° C, preferably at 80 to 150 ° C.
  • R 4 , R 5 , R 6 or R 7 is an aromatic heterocyclic oxy which may be substituted.
  • R 4 , R 5 , R 6 or R 7 can be produced by reacting a compound in which R 7 is hydroxy with a corresponding optionally substituted aromatic heterocyclic halide. This reaction can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. For example, amides such as N-methylpyrrolidone and N, N-dimethylformamide, ethers such as tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, or a mixture thereof may be used.
  • the base examples include inorganic bases such as alkyl metal hydrides such as lithium hydride and sodium hydride, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate. Preferred are alkyl metal hydrides such as lithium hydride and sodium hydride.
  • This reaction can be carried out under cooling to heating, preferably from room temperature to heating. Specifically, it is carried out at 0 ° C. to 80 ° C., preferably room temperature to 60 ° C.
  • R 4, R 5, R 6 or R 7 compound is alkoxy optionally substituted, among the compound (I), the R 4, R 5, R 6 Alternatively, it can be produced by reacting a compound in which R 7 is hydroxy with a corresponding optionally substituted alkyl halide. This reaction can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. For example, amides such as N-methylpyrrolidone and N, N-dimethylformamide, ethers such as tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, or a mixture thereof may be used. Can be mentioned.
  • the base examples include inorganic bases such as alkyl metal hydrides such as lithium hydride and sodium hydride, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate. Preferred are alkyl metal hydrides such as lithium hydride and sodium hydride.
  • This reaction can be carried out under cooling to heating, preferably from room temperature to heating. Specifically, it is carried out at 0 ° C. to 80 ° C., preferably room temperature to 60 ° C.
  • a compound in which R 4 , R 5 , R 6 or R 7 is alkoxy substituted with hydroxy is R 4 , R 5 , R 6 or R among the compounds (I). It can be produced by reacting a compound in which 7 is hydroxy with an alkane substituted with an epoxy. This reaction can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the base include inorganic bases such as alkyl metal hydrides such as lithium hydride and sodium hydride, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate. Preferred are alkyl metal hydrides such as lithium hydride and sodium hydride. Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction.
  • This reaction can be carried out under cooling to heating, preferably from room temperature to heating. Specifically, it is carried out at 0 ° C. to 80 ° C., preferably room temperature to 60 ° C.
  • compound R 4, R 5, R 6 or R 7 is alkylcarbamoyloxy, among the compound (I), the R 4, R 5, R 6 or R 7 is It can be produced by reacting a compound that is hydroxy with the corresponding alkyl isocyanate. This reaction can be carried out in a suitable solvent. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. For example, amides such as N-methylpyrrolidone and N, N-dimethylformamide, ethers such as tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, or a mixture thereof may be used. Can be mentioned.
  • This reaction can be carried out under cooling to heating, preferably from room temperature to heating. Specifically, it is carried out at 0 ° C. to 80 ° C., preferably room temperature to 60 ° C.
  • R 4 , R 5 , R 6 or R 7 is alkyl substituted with an optionally substituted alkylcarbamoyl, or alkoxy substituted with an optionally substituted alkylcarbamoyl.
  • Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide, ethers such as tetrahydrofuran, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, toluene and the like. Aromatic hydrocarbons, acetonitrile, or a mixture thereof.
  • the condensing agent include O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), 1-ethyl-3- ( And 3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
  • this reaction can be carried out in the presence of an activator (for example, 1-hydroxybenzotriazole and the like).
  • This reaction can be carried out under cooling to heating, preferably from room temperature to heating. Specifically, it is carried out at 0 ° C. to 80 ° C., preferably room temperature to 60 ° C.
  • the condensation converts a compound in which R 4 , R 5 , R 6 or R 7 is alkyl substituted with carboxy, or alkoxy substituted with carboxy to a mixed acid anhydride, and then the corresponding substituted It can also be carried out by reacting with an amine which may be used. Conversion to a mixed acid anhydride can be carried out by reacting with a haloformate alkyl ester such as ethyl chloroformate in a suitable solvent in the presence of a base.
  • a haloformate alkyl ester such as ethyl chloroformate
  • the base examples include alkyl hydrogen metals such as sodium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkyl amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and pyridine. And organic bases such as pyridines such as dimethylaminopyridine. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide, ethers such as tetrahydrofuran, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, toluene and the like.
  • Aromatic hydrocarbons, acetonitrile, or a mixture thereof can be carried out under cooling to heating, and preferably under cooling to room temperature. Specifically, it is carried out at 0 ° C. to 80 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • R 4 , R 5 , R 6 or R 7 is an alkyl substituted with alkanoylamino.
  • R 4 , R 5 , R 6 Alternatively, it can be produced by alkanoylating a compound in which R 7 is alkyl substituted with amino. Alkanoylation can be carried out by reacting with an alkanoylating agent in a suitable solvent, optionally in the presence of a base.
  • alkanoylating agent examples include halogenated alkanoyl (eg, acetyl chloride, acetyl bromide, pivaloyl chloride, etc.), the corresponding alkanecarboxylic acid anhydride (eg, acetic anhydride, etc.), and the like.
  • the base examples include alkyl hydrogen metals such as sodium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkyl amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and pyridine. And organic bases such as pyridines such as dimethylaminopyridine.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide, ethers such as tetrahydrofuran, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, toluene and the like. Aromatic hydrocarbons, acetonitrile, or a mixture thereof.
  • This reaction can be carried out under cooling to heating, and preferably under cooling to room temperature. Specifically, it is performed at 0 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the compounds in which R 4 , R 5 , R 6 or R 7 is alkyl substituted with alkylsulfonylamino are the R 4 , R 5 , R 6 among the compounds (I).
  • it can be produced by alkylsulfonylating a compound in which R 7 is alkyl substituted with amino.
  • Alkylsulfonylation can be carried out by reacting with a desired sulfonylating agent in a suitable solvent, optionally in the presence of a base.
  • Examples of the sulfonylating agent include a corresponding alkanesulfonyl halide (eg, methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, etc.).
  • Examples of the base include alkyl hydrogen metals such as sodium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkyl amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and pyridine. And organic bases such as pyridines such as dimethylaminopyridine. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • This reaction can be carried out under cooling to heating, and preferably under cooling to room temperature. Specifically, it is performed at 0 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the compound in which R 4 , R 5 , R 6 or R 7 is optionally substituted alkylsulfonyl is the R 4 , R 5 , R 6 among the compounds (I).
  • it can be produced by oxidizing a compound in which R 7 is alkylthio.
  • the oxidation can be carried out by treatment with an oxidizing agent in a suitable solvent.
  • the oxidizing agent a conventional one can be used, and as such, for example, peracids such as potassium peroxymonosulfate, perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid and the like can be used. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • this reaction can be carried out in the presence of an alkyl ammonium salt (for example, benzenetrimethylammonium chloride).
  • This reaction can be carried out under cooling to heating, and preferably under cooling to room temperature. Specifically, it is performed at 0 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • R 4 and R 5 are bonded to each other, or R 6 and R 7 are bonded to each other to form a hydroxyimino, and R 4 and R 5 are bonded to each other.
  • It can be produced by reacting a compound in which R 6 and R 7 are bonded to each other to form an oxo in an appropriate solvent in the presence of a base with hydroxylamine.
  • a base sodium acetate or the like can be preferably used.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as dioxane, acetonitrile, and mixtures thereof.
  • This reaction can be carried out under cooling to heating, and preferably under cooling to room temperature. Specifically, it is performed at 0 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • a compound in which one of R 4 and R 5 is amino and the other is hydrogen, or a compound in which one of R 6 and R 7 is amino and the other is hydrogen is R 4 and R It can be produced by reducing a compound in which 5 is bonded to each other and is a hydroxyimino, or a compound in which R 6 and R 7 are bonded to each other to be a hydroxyimino.
  • the reduction can be carried out by treating with a reducing agent in an appropriate solvent in the presence of an additive.
  • borohydrides such as sodium borohydride can be suitably used.
  • the additive include molybdenum oxide and nickel dichloride.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol and ethanol, aromatic hydrocarbons such as toluene, acetonitrile, and mixtures thereof. Is mentioned.
  • This reaction can be carried out under cooling to heating, and preferably under cooling to room temperature. Specifically, it is performed at 0 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • a compound in which R 4 , R 5 , R 6 or R 7 is alkylsulfonylamino is a compound in which R 4 , R 5 , R 6 or R 7 is amino.
  • the alkylsulfonylation can be carried out by reacting with a desired sulfonylating agent in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the sulfonylating agent include a corresponding alkanesulfonyl halide (eg, methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, etc.).
  • the base examples include alkyl hydrogen metals such as sodium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkyl amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and pyridine. And organic bases such as pyridines such as dimethylaminopyridine. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide, ethers such as tetrahydrofuran, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, toluene and the like.
  • Aromatic hydrocarbons, acetonitrile, or a mixture thereof can be carried out under cooling to heating, and preferably under cooling to room temperature. Specifically, it is performed at 0 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • a compound in which R 4 , R 5 , R 6 or R 7 is optionally substituted alkylamino is such that R 4 , R 5 , R 6 or R 7 is amino. It can be produced by alkylating certain compounds. The alkylation can be carried out by reacting with an alkylating agent in a suitable solvent in the presence of a base, or by reacting with an alkyl aldehyde having a desired alkyl group in the presence of a reducing agent. As the alkylating agent, an alkyl halide having a desired alkyl group can be used.
  • the base examples include alkyl hydrogen metals such as sodium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkyl amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and pyridine. And organic bases such as pyridines such as dimethylaminopyridine.
  • the reducing agent examples include borohydrides such as sodium triacetoxyborohydride and sodium cyanoborohydride. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • This reaction can be carried out under cooling to heating, and preferably under cooling to room temperature. Specifically, it is performed at 0 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • a compound in which R 4 , R 5 , R 6 or R 7 is alkoxycarbonylamino is a compound in which R 4 , R 5 , R 6 or R 7 is amino.
  • Alkoxycarbonylation can be carried out by reacting a halogenated formic acid alkyl ester having a desired alkyl group in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the base examples include alkyl hydrogen metals such as sodium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkyl amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and pyridine. And organic bases such as pyridines such as dimethylaminopyridine. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide, ethers such as tetrahydrofuran, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, toluene and the like.
  • Aromatic hydrocarbons, acetonitrile, or a mixture thereof can be carried out under cooling to heating, and preferably under cooling to room temperature. Specifically, it is performed at 0 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • a compound in which R 4 , R 5 , R 6 or R 7 is an optionally substituted aromatic heterocyclic amino is R 4 , R 5 , R 6 or R 7.
  • the base include alkyl hydrides such as lithium hydride and sodium hydride, alkyl hydrogen carbonates such as sodium bicarbonate, alkali carbonates such as potassium carbonate, alkali hydroxides such as sodium hydroxide, etc.
  • Organic bases such as inorganic bases, alkylamines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and pyridines such as pyridine and dimethylaminopyridine. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide, ethers such as tetrahydrofuran, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, toluene and the like. Aromatic hydrocarbons, acetonitrile, or a mixture thereof.
  • This reaction can be carried out from room temperature under heating, preferably under heating. Specifically, it is carried out at 80 ° C. to 180 ° C., preferably 140 ° C. to 160 ° C.
  • a compound in which R 4 , R 5 , R 6 or R 7 is cycloalkylcarbonylamino is a compound in which R 4 , R 5 , R 6 or R 7 is amino, It can be produced by reacting with a cycloalkylcarbonyl halide. This reaction can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the base include alkyl hydrogen metals such as sodium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkyl amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and pyridine.
  • organic bases such as pyridines such as dimethylaminopyridine.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide, ethers such as tetrahydrofuran, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, toluene and the like.
  • This reaction can be carried out under cooling to heating, and preferably under cooling to room temperature. Specifically, it is performed at 0 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • Alkanoylation can be carried out by reacting with an alkanoylating agent having a desired alkanoyl group in an appropriate solvent, optionally in the presence of a base.
  • alkanoylating agent examples include halogenated alkanoyl (eg, acetyl chloride, acetyl bromide, pivaloyl chloride, etc.), the corresponding alkanecarboxylic acid anhydride (eg, acetic anhydride, etc.), and the like.
  • the base examples include alkyl hydrogen metals such as sodium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkyl amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and pyridine. And organic bases such as pyridines such as dimethylaminopyridine.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide, ethers such as tetrahydrofuran, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, toluene and the like. Aromatic hydrocarbons, acetonitrile, or a mixture thereof.
  • This reaction can be carried out under cooling to heating, and preferably under cooling to room temperature. Specifically, it is performed at 0 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • compounds in which one of R 4 and R 5 is hydroxy and the other is hydrogen, or compounds in which one of R 6 and R 7 is hydroxy and the other is hydrogen are R 4 and R 5 is oxo bonded to each other compound, or by reducing a compound is oxo R 6 and R 7 are bonded to each other, it can be produced.
  • the reduction can be carried out by treating with a reducing agent in a suitable solvent.
  • a reducing agent borohydrides such as sodium borohydride and aluminum hydrides such as lithium aluminum hydride can be suitably used. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • This reaction can be carried out under cooling to heating, and preferably under cooling to room temperature. Specifically, it is performed at 0 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • one of R 4 and R 5 is hydroxy and the other alkyl may be substituted, or one of R 6 and R 7 is hydroxy and the other is substituted
  • a compound that may be an alkyl is a compound in which R 4 and R 5 are bonded to each other to form oxo, or a compound in which R 6 and R 7 are bonded to each other to form oxo and a desired Grignard reagent (for example, an alkylmagnesium halide). Etc.) can be reacted. This reaction can be carried out in a suitable solvent. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • This reaction can be carried out under cooling to heating, and preferably under cooling to room temperature. Specifically, it is performed at 0 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • one of R 4 and R 5 may be substituted with phenyl and the other is hydrogen, or one of R 6 and R 7 may be substituted with phenyl
  • a compound in which R 4 and R 5 are both oxo or a compound in which R 6 and R 7 are both oxo is reacted with toluenesulfonylhydrazine so that R 4 and R 5 are both toluene.
  • the reaction with toluenesulfonylhydrazine can be carried out in a suitable solvent.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane.
  • This reaction can be carried out from room temperature under heating, preferably under heating. Specifically, it is performed at room temperature to 80 ° C, preferably 60 ° C to 80 ° C.
  • the coupling reaction with benzeneboronic acid can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base according to a conventional method.
  • a suitable solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as toluene, amides such as dimethylformamide, water, and mixtures thereof.
  • the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate. This reaction can be carried out at room temperature to under heating, specifically at room temperature to 200 ° C, preferably at 80 to 150 ° C.
  • one of R 4 and R 5 when R 4 and R 5 are bonded to each other or R 6 and R 7 are bonded to each other to form oxo, one of R 4 and R 5 is It can be produced by oxidizing a compound in which one is hydroxy and the other is hydrogen, or a compound in which one of R 6 and R 7 is hydroxy and the other is hydrogen.
  • the oxidation can be carried out by treatment with an oxidizing agent in a suitable solvent.
  • the oxidizing agent a conventional one can be used.
  • 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one can be used. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • amides such as N, N-dimethylformamide, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, and aromatic hydrocarbons such as toluene. , Acetonitrile, water, or a mixture thereof.
  • This reaction can be carried out under cooling to heating, and preferably under cooling to room temperature. Specifically, it is performed at 0 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the compound in which X is NR 8 and R 8 is optionally substituted alkylates the compound in which X is NR 8 and R 8 is hydrogen Can be manufactured.
  • the alkylation can be carried out according to a conventional method by treating with an alkylating agent having a desired alkyl group in a suitable solvent in the presence of a base.
  • an alkylating agent an alkyl halide having a desired alkyl group can be used.
  • the base include alkyl hydrides such as lithium hydride and sodium hydride, alkyl hydrogen carbonates such as sodium bicarbonate, alkali carbonates such as potassium carbonate, alkali hydroxides such as sodium hydroxide, etc.
  • Organic bases such as inorganic bases, alkylamines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and pyridines such as pyridine and dimethylaminopyridine. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide, ethers such as tetrahydrofuran, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, toluene and the like. Aromatic hydrocarbons, acetonitrile, or a mixture thereof.
  • This reaction can be carried out under cooling to heating, and preferably under cooling to room temperature. Specifically, it is performed at 0 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • a compound in which X is NR 8 and R 8 is optionally substituted alkanoyl is obtained by alkanoylating a compound in which X is NR 8 and R 8 is hydrogen
  • Alkanoylation can be carried out according to a conventional method by treatment with an alkanoylating agent having a desired alkanoyl group in an appropriate solvent in the presence of a base.
  • alkanoylating agent examples include halogenated alkanoyl (eg, acetyl chloride, acetyl bromide, pivaloyl chloride, etc.), the corresponding alkanecarboxylic acid anhydride (eg, acetic anhydride, etc.), and the like.
  • the base examples include alkyl hydrogen metals such as sodium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkyl amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and pyridine. And organic bases such as pyridines such as dimethylaminopyridine.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide, ethers such as tetrahydrofuran, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, toluene and the like. Aromatic hydrocarbons, acetonitrile, or a mixture thereof.
  • This reaction can be carried out under cooling to heating, and preferably under cooling to room temperature. Specifically, it is performed at 0 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • a compound in which X is NR 8 and R 8 is an optionally substituted alkylsulfonyl is an alkylsulfonylated compound in which X is NR 8 and R 8 is hydrogen
  • the alkylsulfonylation can be carried out according to a conventional method by treating with a sulfonylating agent having a desired alkylsulfonyl group in a suitable solvent in the presence of a base.
  • Examples of the sulfonylating agent include a corresponding alkanesulfonyl halide (eg, methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, etc.).
  • Examples of the base include alkyl hydrogen metals such as sodium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkyl amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and pyridine. And organic bases such as pyridines such as dimethylaminopyridine. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • This reaction can be carried out under cooling to heating, and preferably under cooling to room temperature. Specifically, it is performed at 0 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • compounds in which X is NR 8 and R 8 is alkyl substituted with hydroxy are compounds in which the X is NR 8 and R 8 is hydrogen in compound (I) And an alkane substituted with epoxy.
  • This reaction can be carried out in a suitable solvent in the presence of a perchlorate.
  • the perchlorate lithium perchlorate is suitable. Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction. Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide, ethers such as tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as toluene, and mixtures thereof. Can be mentioned.
  • This reaction can be carried out under cooling to heating, preferably from room temperature to heating. Specifically, it is carried out at 0 ° C. to 80 ° C., preferably room temperature to 60 ° C.
  • the ring A moiety is The compound represented by can be produced, for example, by the following method.
  • R d represents an alkyl group.
  • Z 1 represents an amino-protecting group (for example, an alkoxycarbonyl group such as a tert-butoxycarbonyl group).
  • Other symbols have the same meaning as described above.
  • the compound represented by the general formula (A) is hydrolyzed to obtain the compound represented by the general formula (B).
  • the obtained compound (B) is deprotected to obtain a compound represented by the general formula (C).
  • the compound (C) is nitrosated to obtain a compound represented by the general formula (D).
  • the obtained compound (D) is subjected to dehydration condensation to obtain a compound represented by the general formula (E).
  • the compound represented by the general formula (E) and the compound represented by the general formula (F) are cycloadded to obtain the compound represented by the general formula (II).
  • Hydrolysis of compound (A) to compound (B) can be carried out according to a conventional method in an appropriate solvent in the presence of a base and water.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction, and examples thereof include alcohols such as ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, and mixtures thereof.
  • the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide. This reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature, preferably at room temperature.
  • the amount of the base used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 2.0 equivalents, in molar ratio to the compound (A).
  • the deprotection from the compound (B) to the compound (C) can be carried out by removing the protecting group by a conventional method according to the kind of the protecting group Z 1 .
  • Z 1 is a tert-butoxycarbonyl group
  • the protecting group can be removed by treating compound (B) with an acid in a suitable solvent according to a conventional method.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with this reaction, and examples thereof include esters such as ethyl acetate, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, alcohols such as methanol, and mixtures thereof.
  • the acid include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid. This reaction can be carried out at 0 ° C. to 60 ° C., preferably at room temperature.
  • the nitrosation from compound (C) to compound (D) can be carried out in the presence of nitrite in a suitable solvent according to a conventional method.
  • the solvent include acetic acid, hydrochloric acid, and sulfuric acid.
  • the nitrite include sodium nitrite.
  • the amount of nitrite to be used can be 1.0 to 2.0 equivalents, preferably 1.2 to 1.5 equivalents, in molar ratio with respect to compound (C). This reaction can be carried out at room temperature to 50 ° C., preferably at room temperature.
  • the dehydration condensation from compound (D) to compound (E) can be carried out in a suitable solvent in the presence of an acid anhydride.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, and mixtures thereof.
  • the acid anhydride include trifluoroacetic anhydride and acetic anhydride.
  • the amount of the acid anhydride to be used can be 1.0 to 6.0 equivalents, preferably 3.0 to 5.0 equivalents, in molar ratio to the compound (D). This reaction can be carried out at 0 ° C. to 80 ° C., preferably at room temperature.
  • Cycloaddition of compound (E) and compound (F) can be carried out in a suitable solvent. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as xylene and dichlorobenzene.
  • the amount of compound (F) to be used can be 2.0 to 6.0 equivalents, preferably 3.0 to 4.0 equivalents, in molar ratio to compound (E). This reaction can be carried out at 140 ° C. to 200 ° C., preferably 170 ° C. to 190 ° C.
  • the compound represented by the general formula (E) and the compound represented by the general formula (K) are cycloadded to obtain the compound represented by the general formula (L) and the compound represented by the general formula (M).
  • a compound represented by the general formula (N) can be obtained.
  • Compound (N) is halogenated to obtain a compound represented by the general formula (O).
  • Cycloaddition of compound (E) and compound (K) can be carried out in a suitable solvent. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as xylene and dichlorobenzene.
  • the amount of compound (K) to be used can be 2.0 to 6.0 equivalents, preferably 3.0 to 4.0 equivalents, in molar ratio to compound (E). This reaction can be carried out at 140 ° C. to 200 ° C., preferably 170 ° C. to 190 ° C.
  • Desilylation of compound (L) and compound (M) to compound (N) can be carried out in the presence of a fluoride salt in a suitable solvent according to a conventional method.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not hinder this reaction, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran.
  • fluoride salts include tetrabutylammonium fluoride.
  • the amount of the fluoride salt used can be 2.0 to 10 equivalents, preferably 4.0 to 6.0 equivalents in terms of molar ratio with respect to the total of compound (L) and compound (M). This reaction can be carried out at 50 to 100 ° C., preferably 70 to 80 ° C.
  • the halogenation from compound (N) to compound (O) can be carried out in the presence of a halogenating agent in a suitable solvent according to a conventional method.
  • a halogenating agent in a suitable solvent according to a conventional method.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, amides such as dimethylformamide, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, and mixtures thereof.
  • the halogenating agent include N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, bromine and the like.
  • the amount of the halogenating agent to be used can be 1.0 to 1.5 equivalents, preferably 1.0 to 1.2 equivalents, in molar ratio with respect to compound (N). This reaction can be carried out at 0 to 70 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the compound represented by the formula (A) can be produced by a known method, and can be produced, for example, by the steps shown in the following formula when it is necessary to produce the compound by controlling the stereotype of the substituent.
  • R e represents a methyl group or a p-toluyl group.
  • R f represents a cyano group or a thioalkoxy group.
  • Other symbols have the same meaning as described above.
  • the compound represented by the general formula (A-1) can be produced, for example, as follows.
  • a compound represented by the general formula (Q) is sulfonylated with a compound represented by the general formula (R) to obtain a compound represented by the general formula (S).
  • a compound represented by the general formula (A-1) can be obtained by a substitution reaction between the obtained compound (S) and the compound represented by the general formula (T).
  • the sulfonylation reaction of compound (Q) and compound (R) can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, and mixtures thereof.
  • the base include amines such as triethylamine.
  • the amount of compound (R) to be used can be 1.0 to 2.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, in molar ratio to compound (Q).
  • the amount of the base used can be 1.5 to 4.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (Q). This reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature, preferably 0 ° C.
  • substitution reaction of compound (S) and compound (T) can be carried out in a suitable solvent.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, amides such as dimethylformamide, and mixtures thereof.
  • the amount of compound (T) to be used can be 2.0 to 6.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (S). This reaction can be carried out at room temperature to 80 ° C, preferably room temperature to 60 ° C.
  • ring A is A compound in which n is 0 and X is O can be produced by the following method. [Wherein, R g represents an alkyl group. Other symbols have the same meaning as described above. ]
  • the compound represented by the general formula (c) is formylated to obtain the compound represented by the general formula (d).
  • the obtained compound (d) is condensed with hydrazine to obtain a compound represented by the general formula (e).
  • the compound (f) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be produced.
  • the formylation from compound (c) to compound (d) can be carried out in the presence of methyl formate and a base in a suitable solvent or in the absence of a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with this reaction, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, amides such as dimethylformamide, and mixtures thereof.
  • the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride.
  • the amount of methyl formate used can be 2.0 to 20 equivalents, preferably 10 to 20 equivalents, in molar ratio with respect to compound (c).
  • the amount of the base used can be 2.0 to 5.0 equivalents, preferably 3.0 to 4.0 equivalents, in molar ratio to the compound (c). This reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature, preferably at room temperature.
  • the condensation reaction from compound (d) to compound (e) can be carried out in a suitable solvent in the presence of hydrazine hydrate and an acid.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, amides such as dimethylformamide, water, and mixtures thereof.
  • Examples of the acid include acetic acid and the like.
  • the amount of hydrazine hydrate to be used can be 1.0 to 1.5 equivalents, preferably 1.0 to 1.2 equivalents, in molar ratio with respect to compound (d).
  • the amount of the acid to be used can be 1.0 to 2.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, in molar ratio with respect to compound (d).
  • This reaction can be carried out at 80 to 140 ° C, preferably 80 to 100 ° C.
  • Alkylation from compound (e) to compound (f) can be carried out in a suitable solvent in the presence of a dihaloalkane (eg, 1,2-dibromoethane) and a base.
  • a dihaloalkane eg, 1,2-dibromoethane
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with this reaction, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, amides such as dimethylformamide, and mixtures thereof.
  • the base include amines such as triethylamine and alkali metal carbonates such as sodium carbonate.
  • the amount of dihaloalkane used can be 1.0 to 1.2 equivalents, preferably 1.1 equivalents, in molar ratio with respect to compound (e).
  • the amount of the base used can be 2.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 4.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (e).
  • This reaction can be carried out at 50 to 80 ° C.
  • the compound of the present invention and the intermediate compound can be produced by the above production method, and can also be produced according to the methods described in Examples and Reference Examples described later. Furthermore, the compounds and intermediate compounds of the present invention can be converted into other target compounds or intermediates by the methods described above, the methods described in the Examples and Reference Examples below and / or known methods or combinations thereof. . Examples of such a method include the methods described in the following (1) to (23):
  • the carboxyl group can be converted to a corresponding alkoxycarbonyl group by reacting with an alkylating agent in the presence of a base.
  • (4) Conversion from carboxyl group to hydroxymethyl group After the carboxyl group is activated with isobutyl chloroformate or the like, it can be converted into a hydroxymethyl group by reduction with sodium borohydride or the like. Alternatively, it can be converted into a hydroxymethyl group by reduction with lithium aluminum hydride or the like.
  • Conversion from carbonyl group to amino group The carbonyl group can be converted to an amino group by reacting the desired amine in the presence of a reducing agent.
  • Conversion from amino group to alkoxycarbonylamino group By reacting an amino group with a desired alkoxycarbonyl halide, the amino group can be converted into a corresponding alkoxycarbonylamino group.
  • Conversion from amino group to sulfonylamino group By reacting the amino group with a desired sulfonyl halide, the amino group can be converted into the corresponding sulfonylamino group.
  • Conversion from formyl group to hydroxymethyl group The formyl group can be converted to a hydroxymethyl group by reducing with sodium borohydride or the like.
  • halogen atom Conversion from a halogen atom to a haloalkyl group
  • the compound having a halogen atom can be converted into a corresponding haloalkyl group by reacting with a haloalkyl donor.
  • haloalkyl donors include methyl fluorosulfonyldifluoroacetate.
  • Introduction of halogen atom to carbonyl group ⁇ -position A corresponding halogen atom can be introduced to the carbonyl group ⁇ -position by reacting, for example, bromine with a carbonyl group having methylene at the ⁇ -position.
  • aryl group can be reacted with a base such as s-butyllithium and then reacted with N, N-dimethylformamide to carry out the corresponding formylation.
  • a base for example, 2,6-lutidine
  • Tetrahydropyranyloxylation of hydroxy group The hydroxy group can be converted to tetrahydropyranyloxy by treatment with dihydropyran in the presence of an acid (eg, pyridinium p-toluenesulfonic acid).
  • an acid eg, pyridinium p-toluenesulfonic acid
  • the compound of the present invention or the raw material compound produced as described above is isolated and purified in its free form or as a salt thereof.
  • the salt can be produced by subjecting it to a commonly used salt formation treatment. Isolation and purification can be performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatography.
  • optical resolution can be performed by ordinary optical resolution means (for example, fractional crystallization, resolution using a chiral column). It can be separated into isomers.
  • Optical isomers can also be synthesized using optically pure starting materials.
  • optical isomers can also be synthesized by stereoselectively performing each reaction using an asymmetric auxiliary group or an asymmetric catalyst.
  • Example 1 (1) Compound 1 (14 g), Compound 2 (13 g) and dichlorobistriphenylphosphine palladium (1.5 g) were added to 1,2-dimethoxyethane (500 mL), and then a 2 mol / L sodium carbonate aqueous solution (107 mL) was added. In addition, the mixture was stirred under reflux with heating at 100 ° C. for 18 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • Example 10 Sodium hydride (10 mg) was added to a THF (1.2 mL) solution of Compound 1 (30 mg), and the mixture was stirred for 15 minutes under an argon atmosphere. Compound 2 (20 mg) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water and extracted three times with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 28 Compound 1 (50 mg) was dissolved in a mixed solution of THF (1.0 mL) and DMF (1.0 mL), sodium hydride (17 mg) was added, and the mixture was stirred under an argon atmosphere for 30 minutes. Compound 2 (39 mg) was added and stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was further heated to 60 ° C. and stirred for 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water and extracted three times with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Examples 34-35 Compound 1 (100 mg) was dissolved in a mixed solvent of THF (2.0 mL) and DMF (2.0 mL), sodium hydride (33 mg) was added, and the mixture was stirred under an argon atmosphere for 30 minutes. Compound 2 (66 mg) was added and stirred at room temperature for 16 hours. Further, sodium hydride (17 mg) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 2.5 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted three times with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 36 Compound 1 (29 mg) and Compound 2 (13 ⁇ L) were suspended in DMF (1 mL), and diisopropylethylamine (42 ⁇ L) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′- Tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (45 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 45 Compound 1 (50 mg) and N-hydroxysuccinimide (24 mg) were suspended in chloroform (1 mL), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (43 mg) was added, and 3 at room temperature was added. Stir for hours. Concentrated aqueous ammonia (200 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 40 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 46 To a solution of compound 1 (53 mg) and triethylamine (54 mg) in THF (5 mL) was added ethyl chloroformate (39 mg) under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 min. Dimethylamine (2 mol / L THF solution, 450 ⁇ L) was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 47 The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Example 46 to obtain a compound in which R A has the structure described in Table 5 below in the following general formula.
  • Example 48 A 2 mol / L aqueous sodium carbonate solution (0.6 mL) was added to a mixed solution of Compound 1 (56 mg), Compound 2 (114 mg) and dichlorobistriphenylphosphine palladium (11 mg) in dioxane (2 mL), and a microwave reactor (Initiator) was added. , Manufactured by Biotage Corporation) at 150 ° C. for 10 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. After drying the organic layer with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 78 Compound 1 (30 mg) was dissolved in chloroform (1.2 mL), triethylamine (33 ⁇ L) and methanesulfonyl chloride (12 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. Further, triethylamine (17 ⁇ L) and methanesulfonyl chloride (10 ⁇ L) were added and stirred at the same temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 79 After dissolving Compound 1 (30 mg) in methanol (1 mL), acetic acid (41 ⁇ L), 35% formalin (54 ⁇ L) and sodium triacetoxyborohydride (151 mg) were sequentially added and stirred at room temperature for 4 hours. Water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 81 Compound 1 (118 mg) and triethylamine (77 ⁇ L) were added to THF (3 mL), isobutyl chloroformate (58 ⁇ L) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Sodium borohydride (28 mg) and methanol (3 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at the same temperature for 21 hours.
  • Example 82 Compound 1 (100 mg) was suspended in acetonitrile (3.5 mL) and diisopropylethylamine (123 ⁇ L), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (102 mg), 1-hydroxybenzotriazole (58 mg) ), Concentrated aqueous ammonia (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 82a Colorless solid, 8.0mg Retention time: 8.99 minutes (Chiralpak IC (4.6 ⁇ 150), methyl t-butyl ether / methanol / diethylamine 80/20 / 0.1, flow rate 0.5 mL / min) Optical purity: 99.99% ee MS (ESI): 281 (M + H) +
  • Example 82b Colorless solid, 7.7 mg Retention time: 10.5 minutes (Chiralpak IC (4.6 ⁇ 150), methyl-t-butyl ether / methanol / diethylamine 80/20 / 0.1, flow rate 0.5 mL / min) Optical purity: 99.73% ee MS (ESI): 281 (M + H) +
  • Example 83 Compound 1 (50 mg) was suspended in acetonitrile (2 mL), diisopropylethylamine (62 ⁇ L) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (51 mg), 1-hydroxybenzotriazole (29 mg), Compound 2 (47 mg) was added and stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 84 Compound 1 (28 mg) was suspended in DMF (1 mL), diisopropylethylamine (46 ⁇ L) and compound 2 (15 ⁇ L), O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N ′. -Tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (51 mg) was added and stirred at room temperature for 1.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 85 (1) Compound 1 (602 mg) was dissolved in chloroform (3 mL), trifluoroacetic acid (3 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 2 as an orange liquid. Compound 2 was dissolved in acetic acid (8 mL), sodium nitrite (183 mg) was added under an argon atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude compound 3.
  • Example 86 (1) Compound 1 (1000 mg) was dissolved in chloroform (34 mL), trifluoroacetic acid (3 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 2 as a colorless liquid. Compound 2 was dissolved in acetic acid (34 mL), sodium nitrite (284 mg) was added under an argon atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. Further, sodium nitrite (284 mg) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 days. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 3 as a brown liquid.
  • Trifluoroacetic anhydride (1.9 mL) was dissolved in THF (34 mL) and purged with argon, followed by stirring under ice cooling, and a crude compound 3 solution in THF (10 mL) was added dropwise over 10 minutes. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 22 hours.
  • Example 88 Compound 1 (4 mg) was dissolved in chloroform (0.2 mL), water (1 drop), benzyltrimethylammonium chloride (0.3 mg) and potassium peroxymonosulfate (14 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 25 hours. The reaction mixture was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 89 To a solution of compound 1 (1.40 g) in dimethyl sulfoxide (57 mL) was added sodium cyanide (2.9 g), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 15 hours. After allowing to cool to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 2 (1.78 g) as a colorless liquid.
  • Trifluoroacetic anhydride (2.5 mL) was dissolved in THF (20 mL), purged with argon and stirred under ice-cooling, and a THF (10 mL) solution of the compound 5 crude product was added dropwise over 10 minutes. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 day. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was suspended and washed with diethyl ether, collected by filtration, and dried to obtain Compound 6 (337 mg) as a brown solid.
  • Example 90 A 2 mol / L aqueous sodium carbonate solution (2.4 mL) was added to a mixed solution of compound 1 (500 mg), compound 2 (265 ⁇ L) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (85 mg) in dioxane (6 mL). The mixture was stirred for 15 minutes at 150 ° C. in a wave reactor (Initiator, manufactured by Biotage). The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted twice with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 3.
  • a wave reactor Initiator, manufactured by Biotage
  • Example 95 The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Example 94 to obtain a compound having the structure represented by R A in Table 8 below in the following general formula.
  • Example 96 Compound 1 (46 mg) was dissolved in DMF (1 mL), sodium hydride (9 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes under an argon atmosphere. Further, triethylamine (29 mg) and compound 2 (63 mg) were added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, and then the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 97 Compound 1 (25 mg) and copper (I) chloride (11 mg) were suspended in DMF (1 mL), ethyl isocyanate (10 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. Ethyl isocyanate (3 ⁇ L) was added, and the mixture was further stirred at the same temperature for 24 hours. The reaction mixture was diluted with 0.2 mol / L hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and then the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 98 Compound 1 (30 mg) was dissolved in a mixed solvent of THF (0.5 mL) and DMF (0.5 mL), sodium hydride (8.1 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Compound 2 (14 ⁇ L) was added and stirred at the same temperature for 1.5 hours. Further, sodium hydride (5.5 mg) was added and stirred for 2.5 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted twice with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 99 Compound 1 (20 mg) was dissolved in THF (0.8 mL), compound 2 (11 mg) and pyridinium p-toluenesulfonic acid (5.2 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After heating to 50 ° C. and stirring for 22 hours, Compound 2 (46 mg) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 22 hours. Further, Compound 2 (46 mg) was added and stirred at the same temperature for 8 hours. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 100 Compound 1 (202 mg) was dissolved in chloroform (4 mL), 2,6-lutidine (117 ⁇ L) and compound 2 (267 mg) were added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 7 days. Further, Compound 2 (46 mg) was added and stirred for 1 day, and then the reaction mixture was diluted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 101 Compound 1 (100 mg) was suspended in methanol (10 mL), sodium acetate (69 mg) and hydroxyamine hydrochloride (58 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted twice with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 101a Colorless solid, 61 mg MS (ESI): 253 (M + H) + Example 101b Colorless solid, 20mg MS (ESI): 253 (M + H) +
  • Example 102 (1) Compound 1 (53 mg) was dissolved in a mixed solvent of methanol (2.5 mL) and THF (2.5 mL), and then molybdenum (VI) oxide (27 mg) and sodium borohydride (70 mg) were added under ice cooling. In addition, the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After further stirring at room temperature for 15 hours, water and a saturated aqueous potassium carbonate solution were added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 103 After dissolving Compound 1 (30 mg) in chloroform (1 mL), acetic acid (7 ⁇ L), 35% formalin (52 ⁇ L) and sodium triacetoxyborohydride (82 mg) were sequentially added and stirred at room temperature for 1.5 hours. Water and a saturated aqueous potassium carbonate solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 105 (1) Compound 1 (70 mg) was dissolved in dimethylacetamide (2.9 mL), diisopropylethylamine (100 ⁇ L) and compound 2 (47 mg) were added, and 160 in a microwave reactor (Initiator, Biotage). Stir at 0 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 107 Compound 1 (30 mg) was dissolved in DMF (1.2 mL), potassium carbonate (35 mg), sodium iodide (57 mg) and compound 2 (36 mg) were added, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 24 hours. After cooling to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 107a Brown sticky body, 6.5mg Retention time: 10.6 minutes (Chiralpak IF (4.6 ⁇ 150), hexane / ethanol / THF / diethylamine 20/75/5 / 0.1, flow rate 0.5 mL / min) Optical purity: 99.97% ee MS (ESI): 309 (M + H) +
  • Example 107b Brown sticky body, 5.9mg Retention time: 13.9 minutes (Chiralpak IF (4.6 ⁇ 150), hexane / ethanol / THF / diethylamine 20/75/5 / 0.1, flow rate 0.5 mL / min) Optical purity: 99.84% ee MS (ESI): 309 (M + H) +
  • Example 108 Compound 1 (60 mg) was dissolved in DMF (2.5 mL), potassium carbonate (70 mg), sodium iodide (113 mg) and compound 2 (122 mg) were added, and the mixture was stirred with heating at 80 ° C. for 6 hr. After cooling to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 110 Compound 1 (30 mg) was dissolved in a mixed solvent of methanol (1 mL) and THF (0.5 mL), sodium borohydride (6.0 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate isocratic) to obtain a racemate.
  • the fractions containing the respective isomers are concentrated under reduced pressure to give two stereoisomers ((5S) -3- (4-cyano-2-methylphenyl) -5-hydroxy-5,6-dihydro-4H.
  • Example 112 Sodium hydride (4.0 mg) and methyl iodide (8.5 mg) were added to a solution of compound 1 (12 mg) in THF (0.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water, and then the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 113 Compound 1 (60 mg) was dissolved in a mixed solvent of diethyl ether (1 mL) and THF (2 mL), methylmagnesium bromide (0.92 mol / L THF solution, 300 ⁇ L) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. . After warming to room temperature and further stirring for 3 hours, the reaction mixture was diluted with water and saturated aqueous ammonium chloride and extracted with chloroform. The organic layer was washed twice with water, and then the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 114 (1) Sodium hydride (1.3 g) was added to a mixture of compound 1 (2.0 g) and methyl formate (10 mL) at room temperature over 30 minutes. The mixture was further stirred for 3 hours, cooled on ice, added with water and 1 mol / L hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was suspended and washed with a mixed solvent of ethyl acetate / hexane, collected by filtration and dried.
  • Example 116 A solution of compound 1 (855 mg) and 4-methylbenzenesulfonylhydrazine (672 mg) in dioxane (36 mL) was stirred at 60 ° C. for 2 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, and then diluted with saturated brine and ethyl acetate. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 117-119 The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Example 116, whereby each compound having the structure represented by R A in the following general formula shown in Table 9 was obtained.
  • Example 121 A 2 mol / L aqueous sodium carbonate solution (0.6 mL) was added to a mixed solution of Compound 1 (60 mg), Compound 2 (97 mg) and dichlorobistriphenylphosphine palladium (11 mg) in dioxane (2 mL), and a microwave reactor (Initiator) was added. , Manufactured by Biotage Corporation) at 150 ° C. for 10 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. After drying the organic layer with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 124 A 2 mol / L aqueous sodium carbonate solution (0.5 mL) was added to a mixed solution of Compound 1 (50 mg), Compound 2 (79 mg) and dichlorobistriphenylphosphine palladium (17 mg) in dioxane (1.2 mL), and a microwave reactor was added. (Initiator, manufactured by Biotage Corporation) was stirred at 150 ° C. for 15 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. After drying the organic layer with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Initiator manufactured by Biotage Corporation
  • Example 125 A 2 mol / L aqueous sodium carbonate solution (0.66 mL) was added to a mixed solution of compound 1 (100 mg), compound 2 (107 mg) and dichlorobistriphenylphosphine palladium (23 mg) in dioxane (1.7 mL). The mixture was stirred for 15 minutes at 150 ° C. in a wave reactor (Initiator, manufactured by Biotage). The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. After drying the organic layer with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a wave reactor Initiator, manufactured by Biotage
  • Example 126 Compound 1 (500 mg) was dissolved in dioxane (6 mL), triethylamine (0.95 mL) and 1,3-dibromopropane (380 ⁇ L) were added, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 21 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. After drying the organic layer with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 127 Compound 1 (100 mg) was dissolved in a mixed solvent of DMF (1 mL) and THF (1 mL), sodium hydride (30 mg) and methyl iodide (37 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Methyl iodide (40 ⁇ L) was added and stirred at the same temperature for 45 minutes, and then methyl iodide (10 ⁇ L) was further added and stirred for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. After drying the organic layer with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 128 (1) Hydrazine monohydrate (1.0 mL) was dissolved in methanol (20 mL), and Compound 1 (1.66 mL) was added dropwise under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. Compound 1 (0.28 mL) was added dropwise at the same temperature, and the mixture was further stirred at room temperature for 16 hours. After raising the temperature to 60 ° C. and heating and stirring for 3.5 hours, the mixture was allowed to cool to room temperature and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the residue was added saturated brine, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 129 A 2 mol / L aqueous sodium carbonate solution (535 ⁇ L) was added to a mixture of compound 1 (50 mg), compound 2 (109 mg) and dichlorobistriphenylphosphine palladium (19 mg) in dioxane (1.3 mL), and a microwave reactor (Initiator) was added. , Manufactured by Biotage Corporation) at 150 ° C. for 10 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. After drying the organic layer with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 133 Compound 1 (28 mg) was dissolved in chloroform (1.2 mL), diisopropylethylamine (40 ⁇ L) and methanesulfonyl chloride (11 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 134 Compound 1 (40 mg) was dissolved in a mixed solvent of diethyl ether (2 mL) and THF (2 mL), compound 2 (76 ⁇ L) and lithium perchlorate (90 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. Further, Compound 2 (150 ⁇ L) and lithium perchlorate (180 mg) were added, and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 6 hours. After allowing to cool to room temperature, water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 135 Compound 1 (40 mg) was dissolved in chloroform (2 mL), acetic acid (10 ⁇ L), acetone (25 ⁇ L) and sodium triacetoxyborohydride (110 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off.
  • Example 136 Compound 1 (40 mg) was dissolved in chloroform (1.7 mL), acetic acid (10 ⁇ L), 35% formalin (41 ⁇ L) and sodium triacetoxyborohydride (71 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off.
  • Example 137 To a solution of compound 1 (70 mg) in DMF (2 mL), compound 2 (101 mg), palladium acetate (6.3 mg), tricyclohexylphosphine (17 ⁇ L), pivalic acid (19 ⁇ L), potassium carbonate (116 mg) were added, and microwaves were added. The mixture was stirred at 150 ° C. for 15 minutes in a reactor (Initiator, manufactured by Biotage). After allowing to cool to room temperature, water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • a reactor Initiator, manufactured by Biotage
  • Example 138-139 The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Example 137, whereby each compound having the following general formula and R A having the structure described in Table 12 was obtained.
  • Reference example 1 (1) Compound 1 (45 g) was dissolved in chloroform (360 mL), trifluoroacetic acid (90 mL) was added dropwise over 20 minutes under ice-cooling, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 18 hours. After the reaction mixture was diluted with chloroform, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 2 as a brown viscous body. Compound 2 was dissolved in acetic acid (360 mL), sodium nitrite (11 g) was added under an argon atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 3 as a yellow liquid.
  • Reference example 2 (1) Compound 1 (400 mg) and ethyl chloroacetate (356 ⁇ L) were dissolved in THF (17 mL), sodium hydride (80 mg) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. Ethyl chloroacetate (178 ⁇ L) and sodium hydride (40 mg) were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Reference example 3 (1) Sodium hydride (56 mg) was suspended in THF (8 mL), a solution of compound 2 (350 mg) in THF (2 mL) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. A solution of compound 1 (300 mg) in THF (3 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Reference example 4 A 2 mol / L aqueous sodium carbonate solution (4.6 mL) was added to a dioxane (12 mL) solution of compound 1 (700 mg), compound 2 (750 mg) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (160 mg), and a microwave reactor ( The mixture was stirred at 150 ° C. for 15 minutes. After allowing to cool to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Mitochondrial fraction diluted with a buffer containing 10 mmol / L KH 2 PO 4 , 10 mmol / L Tris, 20 mmol / L KCl, 25 mmol / L sucrose, 5 mmol / L MgCl 2 , 0.05% bovine serum albumin in a 96-well plate Dispense minutes.
  • 0.5 ⁇ mol / L deoxycorticosterone, 150 ⁇ mol / L NADPH each concentration of the compound was added, and incubated at room temperature for 1.5 to 2 hours to produce aldosterone.
  • the amount of aldosterone produced in the solution was measured using the HTRF (Homogenous Time Resolved Fluorescence) method.
  • IC 50 (nmol / L) was calculated by non-linear regression using a logistic curve from the aldosterone production inhibition rate (%) of the compound at each concentration.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an inhibitory activity on aldosterone synthase activity, it increases aldosterone levels such as hypertension, primary aldosteronism and / or overproduction of aldosterone. It is useful as a medicament for preventing or treating various diseases and / or disease states caused, or for improving the prognosis of these diseases.

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Abstract

本発明は、アルドステロン合成酵素の阻害活性を有し、アルドステロンが関与する各種疾患又は症状の予防、治療及び／又は予後改善に有用である、新規含窒素複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩、その製造方法、その使用、並びに前記化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物等を提供する。具体的には、本発明は、一般式（Ｉ）： 〔式中、記号は明細書に記載の意味を有する。〕 で示される化合物またはその薬理的に許容し得る塩、その製造方法、その使用、並びに前記化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物等を提供する。

Description

新規含窒素複素環化合物
　本発明は、アルドステロン合成酵素（以下、「ＣＹＰ１１Ｂ２」ともいう）阻害作用を有し、アルドステロンが関与する各種疾患又は病態の予防、治療及び／又は予後改善に有用である、新規含窒素複素環化合物に関する。
　アルドステロンは、鉱質コルチコイド受容体（以下、「ＭＲ」ともいう）特異的リガンドであり、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）におけるメディエータのひとつである。アルドステロンは主として副腎で産生され、腎臓の遠位尿細管に作用してナトリウムと水の代謝を調節する鉱質コルチコイドホルモンと考えられてきた。最近の研究では、アルドステロンが心臓、血管、脳等の種々の組織で産生されることや、ＭＲも心血管組織等に広く分布することが明らかになり、アルドステロンは高血圧の増悪因子であるだけでなく、心・血管組織に対して種々の障害性作用（心線維化および壊死、カテコラミンの作用増強、圧受容体反応の低下等）を示すリスクホルモンとして認識されている。
　アルドステロン及びその受容体が関与する心血管系疾患等に関しては、当該ホルモンの作用を遮断する手段は有効な治療法である。ＭＲに親和性を有し、その受容体機能を遮断するＭＲ拮抗薬（例えばエプレレノン又はスピロノラクトン）はすでに高血圧治療に使用されている。また、大規模臨床試験（ＲＡＬＥＳ及びＥＰＨＥＳＵＳ）において、ＭＲ拮抗薬とＡＣＥ阻害薬等の慣用の治療剤との併用により、重症心不全患者の心疾患による入院率および死亡率が有意に低下したこと、並びに急性心筋梗塞患者の予後を有意に改善したこと（非特許文献１及び２）が確認されている。一方、ＭＲ拮抗薬（例えばスピロノラクトン又はエプレレノン）は、特有の重大な副作用（例えば高カリウム血症）があること、さらにスピロノラクトンについては、女性化乳房、月経異常、勃起不全等を伴うことも少なくない。従って、アルドステロンが関与する疾患の治療においては、これ等の副作用がなく、医薬品としてより安全性が高い化合物の開発が望まれている。当該観点からの代替的アプローチ（すなわち、アルドステロンの効果を遮断又は減弱させるための別のアプローチ）として、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）阻害薬が提案されている。
　ＣＹＰ１１Ｂ２はチトクロームＰ４５０酵素であり、１１－デオキシコルチコステロン（すなわち、アルドステロン前駆体）からアルドステロンに到る一連の反応を触媒する酵素として知られている。ＣＹＰ１１Ｂ２は主に副腎皮質球状層に発現し、血漿中のアルドステロンは副腎における本酵素活性に調節される。また、心血管系、腎、脂肪組織、脳など副腎外においてもアルドステロンの発現が確認されており、各臓器局所で産生されるアルドステロンが臓器障害に関与することが注目されている。ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害薬が、酵素並びに培養細胞を用いた検討においてアルドステロンの産生を阻害することや、各種実験動物モデルを用いた検討においてアルドステロン産生の抑制及び治療効果を有することが報告されている。さらにＣＹＰ１１Ｂ２阻害薬が、高血圧患者並びに原発性アルドステロン症患者において血漿中及び尿中アルドステロンレベルの低下並びに降圧作用を示すことが確認されている（非特許文献３及び４）。アルドステロンの生合成経路を阻害する手段を見出すことは、アルドステロンが関与する各種疾患の有効な治療法を確立するための、実現性の高いアプローチである。
　これまで、イミダゾール環を有するアルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）阻害活性を有する化合物としては、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４に記載された化合物が知られている。また、ピラゾール環を有する化合物としては、特許文献５、特許文献６に記載された化合物が知られている。しかし、本発明の化合物のようなアルドステロン合成酵素阻害作用を有する含窒素複素環化合物は知られていない。
ＷＯ２００７／０６５９４２ ＷＯ２００７／０２４９４５ ＷＯ２００７／１１６０９７ ＷＯ２００７／１１６０９９ ＷＯ２０１２／１７３８４９ ＷＯ２０１４／０９９８３３
ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），２００３；３４１：ｐ．７０９－７１７ ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），２００３；３４８：ｐ．１３０９－１３２１ カレント・トピックス・イン・メディシナル・ケミストリー（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），２０１３；３１３：ｐ．１３８５－１４０１ カレント・ハイパーテンション・レポート（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　Ｒｅｐｏｒｔｓ），２０１３：１５：ｐ．４８４－４８８
　本発明は、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）阻害作用を有する新規含窒素複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩に関する。本発明の化合物は、アルドステロンが関与する各種疾患又は病態の予防、治療及び／又は予後改善に有用である。
　本発明は、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 〔ただし、部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 で示される環Ａ、ｍ及びｎは、
（１）環Ａが、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 で示される環であり、ｍが１、２または３であり、ｎが０または１であって、ｍとｎの和が２または３であるか、あるいは、
（２）環Ａが、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 で示される環であり、ｍが０または１であり、ｎが１、２または３であって、ｍとｎの和が２または３であり、
Ｘは、ＣＲ６Ｒ７、Ｏ、またはＮＲ８であり、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアルコキシであるか、または
Ｒ１とＲ２は互いに末端で結合して、鎖中に１～２個の酸素原子を含んでいてもよく、更に置換されていてもよいアルキレンを形成するか、あるいは、
Ｒ１とＲ２は互いに末端で結合して、それらが結合しているベンゼン環とともに、置換されていてもよいベンゼン縮合芳香族ヘテロ環を形成し、
Ｒ３は、水素、または置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシ、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環オキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、アルキルシリルオキシ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアルカノイルであり、または、Ｒ４とＲ５および／またはＲ６とＲ７は互いに結合してオキソまたはヒドロキシイミノを形成し、
Ｒ８は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルカノイル、または置換されていてもよいアルキルスルホニルである。〕
で示される化合物またはその薬理的に許容し得る塩に関する。
　また、本発明は、前記式（Ｉ）で示される化合物（以下化合物（Ｉ）とも称する）またはその薬理的に許容し得る塩の治療上有効な量を患者に投与することを含む、アルドステロンが関与する各種疾患又は症状の予防、治療、又は予後改善方法に関する。また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含む医薬組成物に関する。また、本発明は、アルドステロンが関与する各種疾患又は症状の予防、治療、又は予後改善において使用するための、前記化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含む医薬組成物、および該医薬組成物の製造のための化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩の使用に関する。また、本発明は、アルドステロンが関与する各種疾患又は症状の予防、治療、又は予後改善において使用するための、前記化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩に関する。また、本発明は、前記化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩の製造方法に関する。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩は、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）に対する優れた阻害活性を有することから、高血圧、原発性アルドステロン症等のアルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善に有用である。
　本発明において、アルキルとは、炭素数１～６（Ｃ１－６）の直鎖または分岐鎖状の飽和炭化水素基をいう。とりわけ炭素数１～４（Ｃ１－４）の基が好ましい。具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、１，２－ジメチルプロピル、ｔ－ブチル、ｉ－アミル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなどが挙げられる。とりわけ、メチル、エチル、ｉ－プロピル、ｉ－ブチル、１，２－ジメチルプロピル、ｔ－ブチルなどが好ましい。
　本発明において、アルキレンとは、前記のアルキルから１個の水素原子を除いた２価基をいう。具体的には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどが挙げられる。とりわけ、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどが好ましい。
　本発明において、シクロアルキルとは、炭素数３～７（Ｃ３－７）の単環式飽和炭化水素基をいう。とりわけ炭素数５～６（Ｃ５－６）の基が好ましい。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。とりわけ、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが好ましい。
　本発明において、アルコキシとは、前記のアルキルが酸素と結合した１価基をいい、炭素数１～６（Ｃ１－６）の直鎖または分岐鎖状のアルキル－Ｏ－が挙げられ、炭素数１～４（Ｃ１－４）のアルキル－Ｏ－が好ましい。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシなどが挙げられる。とりわけ、メトキシが好ましい。
　本発明において、ハロゲンまたはハロとは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素をいう。好ましくは、フッ素、塩素、又は臭素である。
　本発明において、アルカノイルとは、前記のアルキルがカルボニルと結合した１価基をいい、炭素数１～６（Ｃ１－６）の直鎖または分岐鎖状のアルキル－ＣＯ－が挙げられる。炭素数１～４（Ｃ１－４）のアルキル－ＣＯ－が好ましい。具体的には、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどが挙げられる。
　本発明において、芳香族ヘテロ環とは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４個の異項原子を含む５～１０員の単環又は二環式の芳香族環式基をいう。好ましくは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２個の異項原子を含む５～１０員単環又は二環式の芳香族環である。具体的には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、ベンゾピラニルなどが挙げられる。
　本発明において、ベンゼン縮合芳香族ヘテロ環とは、上記芳香族ヘテロ環のうち、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４個の異項原子を含む５～６員の単環式芳香族環とベンゼン環とが縮合してなる二環式ヘテロ環をいい、例えば、インダゾール、インドール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾピラニルなどが挙げられる。好ましくは、インダゾールである。
　本発明において、脂肪族ヘテロ環とは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～３個の異項原子を含む４～９員の飽和環式基をいう。具体的には、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニルなどが挙げられる。
　置換されていてもよいアルキルとしては、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルカノイルアミノ、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、置換されていてもよいアルキルアミノ、ウレイド、カルバモイル、置換されていてもよいアルキルカルバモイル、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環、及び置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキルが挙げられる。好ましくは、置換されていてもよいアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルカノイルアミノ、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルアミノ、ウレイド、カルバモイル、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルカルバモイル、１～２個のオキソで置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環、及び１～３個のハロゲンで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキルである。
　置換されていてもよいアルコキシとしては、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、カルバモイル、置換されていてもよいアルキルカルバモイル、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルバモイル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキルカルバモイル、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルボニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、及び置換されていてもよい芳香族ヘテロ環カルバモイルから独立して選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいアルコキシが挙げられる。好ましくは、置換されていてもよいアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルコキシカルボニル、カルバモイル、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルカルバモイル、アルコキシカルボニルおよびアルキルから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルバモイル、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキル、およびアルカノイルアミノから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいシクロアルキルカルバモイル、１～３個のアルキルで置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルボニル、１～３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、アルキルおよびハロゲンから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、ならびに、アルキルおよびハロゲンから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環カルバモイルから独立して選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいアルコキシである。
　置換されていてもよいアルキレンとしては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、およびアルコキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキレンが挙げられる。
　鎖中に１～２個の酸素原子を含んでいるアルキレンとしては、たとえば、アルキレンオキシやアルキレンジオキシが挙げられる。ここでアルキレンオキシは、エポキシメタノやエポキシエタノなどの－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－（ただしｐは１～６の自然数）で示される基を含む。またアルキレンジオキシは、メチレンジオキシやエチレンジオキシなどの－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ただしｐは前記と同一意味を有する）で示される基を含む。
　置換されていてもよい芳香族ヘテロ環としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、およびアルコキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環が挙げられる。
　置換されていてもよいベンゼン縮合芳香族ヘテロ環としては、芳香族ヘテロ環部分がハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、およびアルコキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいベンゼン縮合芳香族ヘテロ環が挙げられる。
　置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシとしては、ハロゲン、アルキル、シアノ、およびアルコキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシが挙げられる。
　置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環としては、ハロゲン、アルキル、シアノ、アルコキシ、およびオキソから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環が挙げられる。
　置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環オキシとしては、ハロゲン、アルキル、シアノ、およびアルコキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環オキシが挙げられる。
　置換されていてもよいフェニルとしては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、およびアルキルカルバモイルから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいフェニルが挙げられる。
　置換されていてもよいアルキルスルホニルとしては、ハロゲン、シアノ、およびアルコキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルが挙げられる。
　置換されていてもよいアルキルチオとしては、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルカノイルアミノ、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、置換されていてもよいアルキルアミノ、カルバモイルアミノ、カルバモイル、置換されていてもよいアルキルカルバモイル、及び置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキルチオが挙げられる。好ましくは、置換されていてもよいアルキルチオは、ハロゲン、ヒドロキシ、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルカノイルアミノ、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルアミノ、カルバモイルアミノ、カルバモイル、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルカルバモイル、ならびに、ハロゲンおよびアルキルから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキルチオである。
　置換されていてもよいカルバモイルオキシとしては、ハロゲン、ヒドロキシ、およびアルキルから独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいカルバモイルオキシが挙げられる。
　置換されていてもよいアミノとしては、置換されていてもよいアルキル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、アルカノイル、シクロアルキルカルボニル、および置換されていてもよいアルキルスルホニルから独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノが挙げられる。好ましくは、置換されていてもよいアミノは、１～２個のオキソで置換されていてもよい１～２個の脂肪族ヘテロ環で置換されていてもよいアルキル、アルコキシカルボニル、１～３個のハロゲンで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、アルカノイル、シクロアルキルカルボニル、および１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルスルホニルから独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノである。
　置換されていてもよいアルカノイルとしては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびアルコキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルカノイルが挙げられる。
　置換されていてもよいアルキルアミノとしては、１～２個のオキソで置換されていてもよい１～２個のオキサゾリジンで置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、シアノ、およびアルコキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキルアミノが挙げられる。
　本発明において、
　アルキルアミノは、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノを含み、好ましくは、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノであり；
　アルキルカルバモイルは、モノアルキルカルバモイル及びジアルキルカルバモイルを含み、好ましくはモノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルカルバモイルであり；
　置換されていてもよいアルキルカルバモイルは、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルカルバモイルを含み；
　置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルバモイルは、アルキルおよびアルコキシカルボニルから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルバモイルを含み；
　置換されていてもよいシクロアルキルカルバモイルは、アルコキシカルボニル、アルキル、およびアルカノイルアミノから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいシクロアルキルカルバモイルを含み；
　置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルボニルは、１～３個のアルキルで置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルボニルを含み；
　置換されていてもよい芳香族ヘテロ環カルバモイルは、アルキルおよびハロゲンから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環カルバモイルを含み；
　置換されていてもよい芳香族ヘテロ環アミノは、１～３個のアルキルで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環アミノを含む。
　また、「１～２個のハロゲン」、「１～３個のハロゲン」、「１～２個のアルキル」、「１～３個のアルキル」、「１～２個の脂肪族ヘテロ環」、「１～３個のアルコキシ」、および「１～３個のアルカノイルアミノ」等の表記において、２個以上のハロゲン、２個以上のアルキル、２個以上の脂肪族ヘテロ環、２個以上のアルコキシ、および２個以上のアルカノイルアミノ等を指す場合、それらのハロゲン、アルキル、脂肪族ヘテロ環、アルコキシ、およびアルカノイルアミノ等は互いに独立しており、同一でもよく互いに異なっていてもよい。
　化合物（Ｉ）における部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 において、Ｒ１とＲ２が互いに末端で結合して、鎖中に１～２個の酸素原子を含んでいてもよいアルキレンを形成する場合とは、例えば、Ｒ１とＲ２が互いに末端で結合して、アルキレン、アルキレンオキシ、またはアルキレンジオキシである場合が含まれる。そのような基としては、Ｒ１～Ｒ２が結合しているフェニル基とともに全体として、下式で示される基を形成している場合が挙げられる：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、記号は前記と同一意味を有する。）
　さらに、Ｒ１とＲ２が互いに末端で結合して、鎖中に１～２個の酸素原子を含んでいてもよく、さらに置換されていてもよいアルキレンを形成する場合とは、例えば、Ｒ１とＲ２が互いに末端で結合して生成したアルキレン、アルキレンオキシ、またはアルキレンジオキシの各基が、例えば、１～２個のハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素）で置換されている場合をいい、例えば、１～２個のハロゲンで置換されていてもよいアルキレン、１～２個のハロゲンで置換されていてもよいアルキレンオキシ、１～２個のハロゲンで置換されていてもよいアルキレンジオキシが挙げられる。
　また、化合物（Ｉ）における部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 において、Ｒ１とＲ２が互いに末端で結合して、それらが結合するベンゼン環とともにベンゼン縮合芳香族ヘテロ環を形成する場合とは、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 のような二環式芳香族ヘテロ環を形成する場合が含まれる。
　当該部分構造式において、例えば、アルキルで置換されていてもよいベンゼン縮合芳香族ヘテロ環を形成する場合とは、例えば、該部分構造が：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （ただし、Ｒはアルキルを意味する）
等の基を形成している場合をいう。
　本発明の式（Ｉ）の化合物においては、Ｒ１とＲ２が、一方がシアノであり、他方が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアルコキシである化合物またはその薬理的に許容し得る塩が好ましい。
　また、本発明の化合物（Ｉ）において、一般式（Ｉ－Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （ただし、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物またはその薬理的に許容し得る塩が好ましい。
　また、化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ－Ａ）は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７において、
（ａ）置換されていてもよいアルキルが、ヒドロキシ、カルバモイル、置換されていてもよいアルキルカルバモイル、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ウレイド、及び置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキルであり、
（ｂ）置換されていてもよいアルコキシが、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルバモイル、置換されていてもよいアルキルカルバモイル、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルバモイル、置換されていてもよいシクロアルキルカルバモイル、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルボニル、フェニル、芳香族ヘテロ環、及び置換されていてもよい芳香族ヘテロ環カルバモイルから独立して選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいアルコキシであり、
（ｃ）置換されていてもよい芳香族ヘテロ環が、１～３個のアルコキシで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり、
（ｄ）置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシが、ハロゲン、アルキル、シアノ、及びアルコキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシであり、
（ｅ）置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環が、脂肪族ヘテロ環であり、
（ｆ）置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環オキシが、脂肪族ヘテロ環オキシであり、
（ｇ）置換されていてもよいフェニルが、アルコキシ及びアルキルカルバモイルから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいフェニルであり、
（ｈ）置換されていてもよいアルキルスルホニルが、アルキルスルホニルであり、
（ｉ）置換されていてもよいアルキルチオが、アルキルチオであり、
（ｊ）置換されていてもよいカルバモイルオキシが、１～２個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイルオキシであり、
（ｋ）置換されていてもよいアミノが、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアルキル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、アルカノイル、およびシクロアルキルカルボニルから独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノであり、
（ｌ）置換されていてもよいアルカノイルが、アルカノイルである化合物またはその薬理的に許容し得る塩が好ましい。
　さらにまた、式（Ｉ）の化合物と式（Ｉ－Ａ）の化合物において、Ｒ１とＲ２が、一方がシアノであり、他方が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、１～３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ３が、水素またはアルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７において、
（ａ）置換されていてもよいアルキルが、ヒドロキシ、カルバモイル、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルカルバモイル、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ウレイド、及び１～３個のハロゲンで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキルであり、
（ｂ）置換されていてもよいアルコキシが、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルバモイル、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルカルバモイル、アルコキシカルボニルおよびアルキルから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルバモイル、１～３個のアルカノイルアミノで置換されていてもよいシクロアルキルカルバモイル、１～３個のアルキルで置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルボニル、フェニル、芳香族ヘテロ環、及び１～３個のアルキルで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環カルバモイルから独立して選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいアルコキシであり、
（ｃ）置換されていてもよい芳香族ヘテロ環が、１～３個のアルコキシで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり、
（ｄ）置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシが、ハロゲン、アルキル、シアノ、及びアルコキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシであり、
（ｅ）置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環が、脂肪族ヘテロ環であり、
（ｆ）置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環オキシが、脂肪族ヘテロ環オキシであり、
（ｇ）置換されていてもよいフェニルが、アルコキシ及びアルキルカルバモイルから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいフェニルであり、
（ｈ）置換されていてもよいアルキルスルホニルが、アルキルスルホニルであり、
（ｉ）置換されていてもよいアルキルチオが、アルキルチオであり、
（ｊ）置換されていてもよいカルバモイルオキシが、１～２個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイルオキシであり、
（ｋ）置換されていてもよいアミノが、アルキルスルホニル；１～２個のオキソで置換されていてもよい１～２個の脂肪族ヘテロ環で置換されていてもよいアルキル；アルコキシカルボニル；１～３個のハロゲンで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環；アルカノイル；およびシクロアルキルカルボニルから独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノであり、
（ｌ）置換されていてもよいアルカノイルが、アルカノイルであり、
Ｒ８において、
置換されていてもよいアルキルが、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルであり、
置換されていてもよいアルカノイルが、アルカノイルであり、
置換されていてもよいアルキルスルホニルが、アルキルスルホニルである化合物またはその薬理的に許容し得る塩が好ましい。
　さらに好ましくは、Ｒ１とＲ２が、一方がシアノであり、他方が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、１～３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ３が、水素またはアルキルであり、
Ｒ４とＲ５が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、または１～３個のハロゲンで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシであり、
Ｒ６とＲ７が、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ、カルバモイル、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルカルバモイル、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ウレイド、及び１～３個のハロゲンで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキル；ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルバモイル、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルカルバモイル、アルコキシカルボニルおよびアルキルから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルバモイル、１～３個のアルカノイルアミノで置換されていてもよいシクロアルキルカルバモイル、１～３個のアルキルで置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルボニル、フェニル、芳香族ヘテロ環、及び１～３個のアルキルで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環カルバモイルから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルコキシ；１～３個のアルコキシで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環；ハロゲン、アルキル、シアノ及びアルコキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシ（ここで芳香族ヘテロ環は、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、およびチアゾールから選ばれる）；脂肪族ヘテロ環；脂肪族ヘテロ環オキシ；アルコキシおよびアルキルカルバモイルから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいフェニル；アルキルスルホニル；アルキルチオ；アルキルカルバモイルオキシ；アルキルシリルオキシ；アルキルスルホニル、１～２個のオキソで置換されていてもよい１～２個の脂肪族ヘテロ環で置換されていてもよいアルキル、アルコキシカルボニル、１～３個のハロゲンで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、アルカノイル、及びシクロアルキルカルボニルから独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ；またはアルカノイルであり、
または、Ｒ６とＲ７が、互いに結合してオキソまたはヒドロキシイミノを形成し、
Ｒ８が、水素、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、アルカノイル、またはアルキルスルホニルである化合物またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　さらにまた好ましくは、Ｒ１とＲ２が、一方がシアノであり、他方が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、１～３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ３が、水素またはアルキルであり、
Ｒ４とＲ５が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、または１～３個のハロゲンで置換されていてもよいピリミジニルオキシであり、
Ｒ６とＲ７が、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ、カルバモイル、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルカルバモイル、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ウレイド、及び１～３個のハロゲンで置換されていてもよいピリミジニルオキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキル；ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルバモイル、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルカルバモイル、アルコキシカルボニルおよびアルキルから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルバモイル（ここで脂肪族ヘテロ環は、テトラヒドロピランおよびピペリジンから選ばれる）、アルカノイルアミノシクロアルキルカルバモイル、１～３個のアルキルで置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルボニル（ここで脂肪族ヘテロ環は、モルホリンおよびピペラジンから選ばれる）、フェニル、ピリジル、及び１～３個のアルキルで置換されていてもよいピラゾリルカルバモイルから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルコキシ；１～３個のアルコキシで置換されていてもよいピリミジン；ハロゲン、アルキル、シアノ及びアルコキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシ（ここで芳香族ヘテロ環は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびチアゾールから選ばれる）；モルホリニル；テトラヒドロピラニルオキシ；アルコキシおよびアルキルカルバモイルから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいフェニル；アルキルスルホニル；アルキルチオ；アルキルカルバモイルオキシ；アルキルシリルオキシ；アルキルスルホニル、１～２個のオキソで置換されていてもよい１～２個のオキサゾリジンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシカルボニル、１～３個のハロゲンで置換されていてもよいピリミジン、アルカノイル、及びシクロアルキルカルボニルから独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ；またはアルカノイルであり、
または、Ｒ６とＲ７が、互いに結合してオキソまたはヒドロキシイミノを形成し、
Ｒ８が、水素、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、アルカノイル、またはアルキルスルホニルである化合物またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　より好ましくは、Ｒ４およびＲ５がともに水素である化合物またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　さらに好ましくは、
（１）ｍとｎがそれぞれ１であり、ＸがＣＲ６Ｒ７であるか、
（２）ｍが２であり、ｎが０であり、ＸがＯであるか、
（３）ｍが２であり、ｎが１であり、ＸがＣＲ６Ｒ７、ＯまたはＮＲ８であるか、または
（４）ｍが３であり、ｎが０であり、ＸがＯまたはＮＲ８である化合物またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　さらにより好ましくは、ｍとｎがそれぞれ１であり、ＸがＣＲ６Ｒ７である化合物またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　好ましくは、化合物（Ｉ）が、一般式（Ｉ－ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 で示され、
Ｒ１が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、１～３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ２がシアノであり、
ＸがＣＲ６Ｒ７である化合物またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　これら態様において、好ましくは、Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ、カルバモイル、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルカルバモイル、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ウレイド、及び１～３個のハロゲンで置換されていてもよいピリミジニルオキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキル；ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルバモイル、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルカルバモイル、アルコキシカルボニルおよびアルキルから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルバモイル（ここで脂肪族ヘテロ環は、テトラヒドロピランおよびピペリジンから選ばれる）、アルカノイルアミノシクロアルキルカルバモイル、１～３個のアルキルで置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルボニル（ここで脂肪族ヘテロ環は、モルホリンおよびピペラジンから選ばれる）、フェニル、ピリジル、及び１～３個のアルキルで置換されていてもよいピラゾリルカルバモイルから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルコキシ；１～３個のアルコキシで置換されていてもよいピリミジン；ハロゲン、アルキル、シアノ及びアルコキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシ（ここで芳香族ヘテロ環は、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、およびチアゾールから選ばれる）；モルホリニル；テトラヒドロピラニルオキシ；アルコキシおよびアルキルカルバモイルから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいフェニル；アルキルスルホニル；アルキルチオ；アルキルカルバモイルオキシ；アルキルシリルオキシ；アルキルスルホニル、１～２個のオキソで置換されていてもよい１～２個のオキサゾリジンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシカルボニル、１～３個のハロゲンで置換されていてもよいピリミジン、アルカノイル、及びシクロアルキルカルボニルから独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ；またはアルカノイルであるか、または、Ｒ６とＲ７は、互いに結合してオキソまたはヒドロキシイミノである。
　また、これら態様において、好ましくは、Ｒ８は、水素、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、アルカノイル、またはアルキルスルホニルである。
　より好ましくは、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
Ｒ６が、ヒドロキシ；または、ハロゲン、アルキル、およびアルコキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシであり、
Ｒ７が水素である化合物またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　さらに好ましくは、芳香族ヘテロ環オキシにおける芳香族ヘテロ環が、ピリミジン、ピラジン、およびチアゾールから選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　また他の好ましい化合物としては、化合物（Ｉ）が、一般式（Ｉ－Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （ただし、記号は前記と同一意味を有する。）、
で示される化合物またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　ここにおいて、
（１）ｍとｎがそれぞれ１であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり、ＸがＣＲ６Ｒ７であるか、
（２）ｍが１であり、ｎが２であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり、ＸがＮＲ８であるか、または
（３）ｍが０であり、ｎが３であり、Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシ、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環オキシであり、ＸがＯである化合物またはその薬理的に許容し得る塩が好ましい。
　より好ましい化合物としては、Ｒ１とＲ２が、一方がシアノ、他方が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアルコキシであり、
Ｒ３が、水素または置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ６とＲ７が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシ、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環オキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、アルキルシリルオキシ、または置換されていてもよいアミノであり、
Ｒ８が、水素、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルカノイル、または置換されていてもよいアルキルスルホニルである化合物またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　さらに好ましい化合物としては、Ｒ１とＲ２が、一方がシアノ、他方が、水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
Ｒ３が、水素であり、
ｍ、ｎ、Ｒ４、Ｒ５及びＸが
（１）ｍとｎがそれぞれ１であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり、ＸがＣＲ６Ｒ７であるか、
（２）ｍが１であり、ｎが２であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり、ＸがＮＲ８であるか、または
（３）ｍが０であり、ｎが３であり、Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、ヒドロキシ、１～３個のハロゲンで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシ（ここで該芳香族ヘテロ環オキシ部分は、好ましくはピリミジニルオキシである）、または脂肪族ヘテロ環オキシ（ここで脂肪族ヘテロ環オキシは、好ましくはテトラヒドロピラニルオキシである）であり、ＸがＯであり、
Ｒ６とＲ７が、水素であり、
Ｒ８が、水素、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、アルカノイル、またはアルキルスルホニルである化合物またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　好ましい化合物としては、式（Ｉ－Ｂ）が、一般式（Ｉ－ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 であり、
Ｒ１が水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
Ｒ２がシアノであり、
ＸがＣＨ2である化合物またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　本発明の好ましい化合物は、
（５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（実施例１、実施例１１０ｂ）；
（５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－５－（５－フルオロピリミジン－２－イル）オキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（実施例１０）；
（５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（ピリミジン－２－イル）オキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（実施例１５）；
（５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（ピラジン－２－イル）オキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（実施例２０）；
（５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（５－メトキシピリミジン－２－イル）オキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（実施例２８）；
（５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（４－メチルチアゾール－２－イル）オキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（実施例３３）；および
（５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（５－フルオロピリミジン－２－イル）オキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（実施例３４）
からなる群より選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　本発明の化合物（Ｉ）は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（すなわち、ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在し得るが、本発明はこれらの内のいずれか１個の立体異性体及びその混合物をいずれも包含するものである。
　本発明の化合物（Ｉ）は、同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物および重水素変換体を包含する。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩は、アルドステロン合成酵素活性の阻害活性を有することから、アルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善に有用である。これ等の疾患としては、例えば、原発性アルドステロン症（具体的には、片側性又は両側性副腎腺腫、片側性又は両側性副腎過形成、アルドステロン産生副腎癌、片側副腎性多発小結節アルドステロン症、糖質コルチコイド反応性アルドステロン症、家族性アルドステロン症、又は異所性アルドステロン産生腫瘍等を含む）、二次性アルドステロン症（具体的には、エストロゲン製剤に起因する高血圧、腎血管性高血圧、妊娠高血圧、悪性高血圧、褐色細胞腫、うっ血性心不全、偽性低アルドステロン症、腹水を随伴した慢性肝疾患（肝硬変等）、下剤及び利尿薬などの薬剤不適切使用、又はネフローゼ症候群、バーター症候群もしくはギッテルマン症候群にともなう高アルドステロン血症等を含む）、高血圧（具体的には、本態性高血圧、二次性高血圧（腎血管性高血圧、腎実質性高血圧、原発性アルドステロン症、褐色細胞腫、睡眠時無呼吸症候群、クッシング症候群、薬剤誘発性高血圧、大動脈狭窄症または副甲状腺機能亢進症等）、治療抵抗性高血圧、ミネラルコルチコイド関連高血圧等を含む）、心不全（具体的には、うっ血性心不全、左室不全、右室不全、収縮機能不全、拡張機能不全等を含む）、心筋症、心肥大（左室肥大等）、心筋梗塞、心筋壊死病変、心筋虚血後障害、冠動脈疾患、心筋又は血管の線維化又はリモデリング（高血圧及び／又は血管内皮機能障害に伴う心血管線維化及びリモデリング等）、血管再狭窄、血管壁肥厚、動脈硬化、腎不全（慢性腎不全等）、急性腎障害、慢性腎臓病、腎線維化、腎症（糖尿病性腎症等）、低カリウム血症、肥満、メタボリック症候群、睡眠時無呼吸症候群、網膜症（糖尿病性網膜症等）、肝疾患、脂質代謝異常、交感神経亢進、突発性及び／又は周期性浮腫、頭痛、不安症、抑鬱障害等が挙げられる。
　とりわけ本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩は、原発性アルドステロン症、二次性アルドステロン症、高血圧、心不全、動脈硬化、腎症、又は網膜症の予防、治療、又は予後改善に有用である。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩は、上記の通り、ＣＹＰ１１Ｂ２に対する優れた阻害活性を有する。本願化合物は、後記実験例１記載のアッセイ方法に従い、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２に対する阻害活性を検討した結果、ＩＣ５０値はいずれも１５０ｎＭ以下であった。加えて、本発明の化合物（Ｉ）は、ＣＹＰ１１Ｂ２に対して高い選択性を示す。
　例えば、実施例４９に記載された化合物（化学名：３－（４－シアノフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール）は、類縁酵素であるヒトＣＹＰ１１Ｂ１阻害におけるＩＣ５０値（ｎＭ）とヒトＣＹＰ１１Ｂ２阻害におけるＩＣ５０（ｎＭ）の比が１００倍以上であり、ＣＹＰ１１Ｂ２に対して高い選択性を示す。
　本発明の化合物（Ｉ）は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に供することができる。薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩又はマレイン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物或いは水和物等をいずれも含むものである。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩は、単独で、或いはこれと薬理的に許容し得る担体とを含有する医薬組成物として、経口的にも非経口的にも投与することができる。薬理的に許容し得る担体としては、当分野で慣用の担体でよく、例えば希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）等が挙げられる。
　これ等の医薬組成物の剤形は特に限定されるものではなく、例えば、経口的に投与する場合には、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤等の慣用の医薬製剤が挙げられ、非経口的に投与する場合には、注射剤、吸入剤、坐剤等の慣用の医薬製剤が挙げられる。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態等によって異なるが、非経口投与の場合、通常、１日当たり０．００１～１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１～１０ｍｇ／ｋｇである。経口投与の場合、通常、１日当たり０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇである。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩は、治療対象疾患等に応じて、単独或いは１種以上の他の薬剤と組合せて使用することができる。これ等の薬剤としては、例えば、（１）アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬、β遮断薬、α／β遮断薬等の降圧薬；（２）チアジド系利尿剤、ループ利尿剤等の利尿薬；（３）ニトログリセリン、ジギタリス製剤等の心不全治療薬；（４）Ｎａチャネル遮断薬等の抗不整脈薬；（５）ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤等の高脂血症薬；（６）血液凝固阻害剤、血栓溶解剤等の抗血栓薬；（７）インスリン、α－グルコシダーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤、アルドース還元酵素阻害剤等の糖尿病／糖尿病合併症治療薬；（８）抗肥満薬；（９）化学療法剤；及び（１０）免疫抑制剤、免疫増強剤等の免疫調節剤からなる群より選ばれる１種又は２種以上の薬剤が挙げられる。
　本明細書において、Ｍｅはメチル基を意味し、Ｅｔはエチル基を意味し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを意味する。
　本発明の化合物またはその薬理的に許容し得る塩は、例えば、以下のようにして製造することができる。
製造方法Ａ
　式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （ただし、Ｒａはトリアルキルシリル、Ｒｂはアルキルを表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （ただし、Ｒｃは脱離基を意味し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物をカップリングしたのち、トリアルキルシリル基を除去することにより製造することができる
　脱離基としては、ハロゲン（塩素、臭素、またはヨウ素）、メタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシなどを好適に用いることができる。
　化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とのカップリング反応は、常法に従い、適当な溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、リガンドの存在下又は非存在下で実施することができる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、水、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等が挙げられる。
　塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類が挙げられる。
　リガンドとしては、例えば、４，５’-ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン、トリフェニルホスフィン等のホスフィン等が挙げられる。
　化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．１～１．５当量とすることができる。
　パラジウム触媒の使用量は、化合物（ＩＩ）に対してモル比で０．０１～０．１当量、好ましくは０．０５当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）に対してモル比で２．０～６．０当量、好ましくは３．０～４．０当量とすることができる。リガンドの使用量は、化合物（ＩＩ）に対してモル比で０．０２～０．２当量、好ましくは０．１当量とすることができる。
　本反応は、室温～２００℃、好ましくは８０～１５０℃で実施することができる。
　トリアルキルシリル基の除去は、常法に従い、適当な溶媒中、フッ化物塩の存在下で実施することができる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられる。
　フッ化物塩としては、フッ化テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。フッ化物塩の使用量は、化合物（ＩＩ）に対してモル比で２．０～１０当量、好ましくは４．０～６．０当量とすることができる。
　本反応は、５０～１００℃、好ましくは７０～８０℃で実施することができる。
製造方法Ｂ
　また式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （ただし、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と、式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物をカップリングすることにより、製造することができる。
　脱離基や反応条件としては、前記の製造方法Ａに記載の脱離基や条件を好適に用いることができる。
　化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とのカップリング反応は、常法に従い、適当な溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、リガンドの存在下又は非存在下で実施することができる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、水、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等が挙げられる。
　塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類が挙げられる。
　リガンドとしては、例えば、４，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン、トリフェニルホスフィン等のホスフィン等が挙げられる。
　化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＶ）に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．１～１．５当量とすることができる。パラジウム触媒の使用量は、化合物（ＩＶ）に対してモル比で０．０１～０．１当量、好ましくは０．０５当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）に対してモル比で２．０～６．０当量、好ましくは３．０～４．０当量とすることができる。リガンドの使用量は、化合物（ＩＶ）に対してモル比で０．０２～０．２当量、好ましくは０．１当量とすることができる。
　本反応は、室温から加熱下、具体的には室温～２００℃、好ましくは８０～１５０℃で実施することができる。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７が置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシである化合物は、化合物（Ｉ）のうち、当該Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がヒドロキシである化合物と、対応する置換されていてもよい芳香族ヘテロ環ハロゲン化物とを反応させることにより製造することができる。
　本反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合物が挙げられる。
　塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム等の水素化アルキル金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、等の無機塩基類が挙げられる。好ましくは、水素化リチウム、水素化ナトリウム等の水素化アルキル金属類である。
　本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは室温から加熱下に実施することができる。具体的には、０℃～８０℃、好ましくは室温～６０℃に行うのがよい。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７が置換されていてもよいアルコキシである化合物は、化合物（Ｉ）のうち、当該Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がヒドロキシである化合物と、対応する置換されていてもよいハロゲン化アルキルとを反応させることにより製造することができる。
　本反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合物が挙げられる。
　塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム等の水素化アルキル金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、等の無機塩基類が挙げられる。好ましくは、水素化リチウム、水素化ナトリウム等の水素化アルキル金属類である。
　本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは室温から加熱下に実施することができる。具体的には、０℃～８０℃、好ましくは室温～６０℃に行うのがよい。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がヒドロキシで置換されたアルコキシである化合物は、化合物（Ｉ）のうち当該Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がヒドロキシである化合物とエポキシで置換されたアルカンを反応させることにより製造することができる。
　本反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
　塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム等の水素化アルキル金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、等の無機塩基類が挙げられる。好ましくは、水素化リチウム、水素化ナトリウム等の水素化アルキル金属類である。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン等の芳香族炭化水素類、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは室温から加熱下に実施することができる。具体的には、０℃～８０℃、好ましくは室温～６０℃に行うのがよい。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がアルキルカルバモイルオキシである化合物は、化合物（Ｉ）のうち、当該Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がヒドロキシである化合物と、対応するアルキルイソシアネート類とを反応させることにより製造することができる。
　本反応は、適当な溶媒中に実施することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合物が挙げられる。
　本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは室温から加熱下に実施することができる。具体的には、０℃～８０℃、好ましくは室温～６０℃に行うのがよい。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７が置換されていてもよいアルキルカルバモイルで置換されたアルキル、または置換されていてもよいアルキルカルバモイルで置換されたアルコキシである化合物は、当該Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がカルボキシで置換されたアルキル、またはカルボキシで置換されたアルコキシである化合物と、対応する置換されていてもよいアルキルアミン類とを縮合することにより製造することができる。
　縮合は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下に実施することができる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　縮合剤としては、例えばＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。
　本反応は、さらに所望により、活性化剤（例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールなど）の存在下に実施することができる。
　本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは室温から加熱下に実施することができる。具体的には、０℃～８０℃、好ましくは室温～６０℃に行うのがよい。
　また縮合は、当該Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がカルボキシで置換されたアルキル、またはカルボキシで置換されたアルコキシである化合物を混合酸無水物に変換し、その後、対応する置換されていてもよいアミン類と反応させることにより実施することもできる。
　混合酸無水物への変換は、適当な溶媒中、塩基の存在下に、例えば、クロロギ酸エチル等のハロギ酸アルキルエステル類と反応させることにより実施することができる。
　塩基としては、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルキル金属類、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは冷却下から室温に実施することができる。具体的には、０℃～８０℃、好ましくは０℃～室温に行うのがよい。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がアルカノイルアミノで置換されたアルキルである化合物は、化合物（Ｉ）のうち、当該Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がアミノで置換されたアルキルである化合物をアルカノイル化することにより製造することができる。
　アルカノイル化は、適当な溶媒中、所望により塩基の存在下にアルカノイル化剤と反応させることにより実施することができる。
　アルカノイル化剤としては、ハロゲン化アルカノイル（例えば、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化ピバロイルなど）、対応するアルカンカルボン酸無水物（例えば、無水酢酸など）、等が挙げられる。
　塩基としては、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルキル金属類、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは冷却下から室温に実施することができる。具体的には、０℃～６０℃、好ましくは０℃～室温に行うのがよい。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がアルキルスルホニルアミノで置換されたアルキルである化合物は、化合物（Ｉ）のうち当該Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がアミノで置換されたアルキルである化合物をアルキルスルホニル化することにより製造することができる。
　アルキルスルホニル化は、適当な溶媒中、所望により塩基の存在下に、所望のスルホニル化剤と反応させることにより実施することができる。
　スルホニル化剤としては、対応するハロゲン化アルカンスルホニル（例えば、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリドなど）が挙げられる。
　塩基としては、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルキル金属類、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは冷却下から室温に実施することができる。具体的には、０℃～６０℃、好ましくは０℃～室温に行うのがよい。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７が置換されていてもよいアルキルスルホニルである化合物は、化合物（Ｉ）のうち当該Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がアルキルチオである化合物を酸化することにより製造することができる。
　酸化は、適当な溶媒中、酸化剤で処理することにより実施することができる。
　酸化剤は、慣用のものを用いることができ、そのようなものとしては、例えば、ペルオキシ一硫酸カリウム、過安息香酸、ｍ－クロロ過安息香酸などの過酸類を用いることができる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、水、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　本反応は、さらに所望により、アルキルアンモニウム塩（例えば、ベンゼントリメチルアンモニウムクロリド）の存在下に実施することができる。
　本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは冷却下から室温に実施することができる。具体的には、０℃～４０℃、好ましくは０℃～室温に行うのがよい。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４とＲ５が互いに結合して、またはＲ６とＲ７が互いに結合して、ヒドロキシイミノを形成している化合物は、Ｒ４とＲ５が互いに結合して、またはＲ６とＲ７が互いに結合してオキソを形成している化合物を適当な溶媒中、塩基の存在下、ヒドロキシルアミンと反応することにより製造することができる。
　塩基としては、酢酸ナトリウムなどを好適に用いることができる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは冷却下から室温に実施することができる。具体的には、０℃～６０℃、好ましくは０℃～室温に行うのがよい。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４及びＲ５の一方がアミノで他方が水素である化合物、またはＲ６及びＲ７の一方がアミノで他方が水素である化合物は、Ｒ４とＲ５が互いに結合してヒドロキシイミノである化合物、またはＲ６とＲ７が互いに結合してヒドロキシイミノである化合物を還元することにより、製造することができる。
　還元は、適当な溶媒中、添加剤の存在下、還元剤で処理することにより実施することができる。
　還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素類を好適に用いることができる。
　添加剤としては、酸化モリブデンやニッケルジクロリド等が挙げられる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは冷却下から室温に実施することができる。具体的には、０℃～６０℃、好ましくは０℃～室温に行うのがよい。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がアルキルスルホニルアミノである化合物は、当該Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がアミノである化合物をアルキルスルホニル化することにより製造することができる。
　アルキルスルホニル化は、適当な溶媒中、塩基の存在下、所望のスルホニル化剤と反応させることにより実施することができる。
　スルホニル化剤としては、対応するハロゲン化アルカンスルホニル（例えば、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリドなど）が挙げられる。
　塩基としては、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルキル金属類、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは冷却下から室温に実施することができる。具体的には、０℃～６０℃、好ましくは０℃～室温に行うのがよい。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７が置換されていてもよいアルキルアミノである化合物は、当該Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がアミノである化合物をアルキル化することにより製造することができる。
　アルキル化は、適当な溶媒中、塩基の存在下、アルキル化剤と反応させるか、あるいは、還元剤の存在下、所望のアルキル基を有するアルキルアルデヒドと反応させることにより実施することができる。
　アルキル化剤としては、所望のアルキル基を有するハロゲン化アルキルを用いることができる。
　塩基としては、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルキル金属類、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
　還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアンホウ素化ナトリウム等の水素化ホウ素類が挙げられる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは冷却下から室温に実施することができる。具体的には、０℃～６０℃、好ましくは０℃～室温に行うのがよい。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がアルコキシカルボニルアミノである化合物は、当該Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がアミノである化合物をアルコキシカルボニル化することにより製造することができる。
　アルコキシカルボニル化は、適当な溶媒中、塩基の存在下に、所望のアルキル基を有するハロゲン化ギ酸アルキルエステル類を反応させることにより実施することができる。
　塩基としては、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルキル金属類、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは冷却下から室温に実施することができる。具体的には、０℃～６０℃、好ましくは０℃～室温に行うのがよい。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７が置換されていてもよい芳香族ヘテロ環アミノである化合物は、当該Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がアミノである化合物と、ハロゲン化芳香族ヘテロ環化合物とを反応させることにより製造することができる。
　本反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下、所望によりマイクロ波照射下に実施することができる。
　塩基としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム等の水素化アルキル金属類、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルキル金属類、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　本反応は、室温から加熱下に実施することができ、好ましくは加熱下に実施することができる。具体的には、８０℃～１８０℃、好ましくは１４０℃～１６０℃に行うのがよい。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がシクロアルキルカルボニルアミノである化合物は、当該Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がアミノである化合物と、ハロゲン化シクロアルキルカルボニルとを反応させることにより製造することができる。
　本反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
　塩基としては、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルキル金属類、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは冷却下から室温に実施することができる。具体的には、０℃～６０℃、好ましくは０℃～室温に行うのがよい。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がアルカノイルアミノである化合物は、当該Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がアミノである化合物をアルカノイル化することにより製造することができる。
　アルカノイル化は適当な溶媒中、所望により塩基の存在下に、所望のアルカノイル基を有するアルカノイル化剤と反応させることにより実施することができる。
　アルカノイル化剤としては、ハロゲン化アルカノイル（例えば、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化ピバロイルなど）、対応するアルカンカルボン酸無水物（例えば、無水酢酸など）、等が挙げられる。
　塩基としては、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルキル金属類、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは冷却下から室温に実施することができる。具体的には、０℃～６０℃、好ましくは０℃～室温に行うのがよい。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４及びＲ５の一方がヒドロキシで他方が水素である化合物、またはＲ６及びＲ７の一方がヒドロキシで他方が水素である化合物は、Ｒ４とＲ５が互いに結合してオキソである化合物、またはＲ６とＲ７が互いに結合してオキソである化合物を還元することにより、製造することができる。
　還元は、適当な溶媒中、還元剤で処理することにより、実施することができる。
　還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム類を好適に用いることができる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは冷却下から室温に実施することができる。具体的には、０℃～４０℃、好ましくは０℃～室温に行うのがよい。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４及びＲ５の一方がヒドロキシで他方が置換されていてもよいアルキルである化合物、またはＲ６及びＲ７の一方がヒドロキシで他方が置換されていてもよいアルキルである化合物は、Ｒ４とＲ５が互いに結合してオキソである化合物、またはＲ６とＲ７が互いに結合してオキソである化合物と所望のグリニャール試薬（例えば、ハロゲン化アルキルマグネシウム類）を反応させることにより製造することができる。
　本反応は、適当な溶媒中で実施することができる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは冷却下から室温に実施することができる。具体的には、０℃～４０℃、好ましくは０℃～室温に行うのがよい。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４及びＲ５の一方が置換されていてもよいフェニルで他方が水素である化合物、またはＲ６及びＲ７の一方が置換されていてもよいフェニルで他方が水素である化合物は、Ｒ４及びＲ５が共にオキソであるか、またはＲ６及びＲ７が共にオキソである化合物から、トルエンスルホニルヒドラジンと反応させて、Ｒ４及びＲ５が共にトルエンスルホニルヒドラゾノであるか、またはＲ６及びＲ７が共にトルエンスルホニルヒドラゾノである化合物を製し、ついで、所望の、置換されていてもよいベンゼンボロン酸とカップリングすることにより、製造することができる。
　トルエンスルホニルヒドラジンとの反応は、適当な溶媒中に実施することができる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。
　本反応は、室温から加熱下に実施することができ、好ましくは加熱下に実施することができる。具体的には、室温～８０℃、好ましくは６０℃～８０℃に行うのがよい。
　ベンゼンボロン酸とのカップリング反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、水、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類が挙げられる。
　本反応は、室温から加熱下、具体的には室温～２００℃、好ましくは８０～１５０℃で実施することができる。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４とＲ５が互いに結合して、またはＲ６とＲ７が互いに結合して、オキソを形成している化合物は、Ｒ４及びＲ５の一方がヒドロキシで他方が水素である化合物、またはＲ６及びＲ７の一方がヒドロキシで他方が水素である化合物を酸化することにより製造することができる。
　酸化は、適当な溶媒中、酸化剤で処理することにより実施することができる。
　酸化剤は、慣用のものを用いることができ、例えば１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３（１Ｈ）－オンを用いることができる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、水、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは冷却下から室温に実施することができる。具体的には、０℃～４０℃、好ましくは０℃～室温に行うのがよい。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、ＸがＮＲ８で、Ｒ８が置換されていてもよいアルキルである化合物は、当該ＸがＮＲ８で、Ｒ８が水素である化合物をアルキル化することにより製造することができる。
　アルキル化は常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下、所望のアルキル基を有するアルキル化剤で処理することにより実施することができる。
　アルキル化剤としては、所望のアルキル基を有するハロゲン化アルキルを用いることができる。
　塩基としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム等の水素化アルキル金属類、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルキル金属類、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは冷却下から室温に実施することができる。具体的には、０℃～６０℃、好ましくは０℃～室温に行うのがよい。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、ＸがＮＲ８で、Ｒ８が置換されていてもよいアルカノイルである化合物は、当該ＸがＮＲ８で、Ｒ８が水素である化合物をアルカノイル化することにより製造することができる。
　アルカノイル化は常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下、所望のアルカノイル基を有するアルカノイル化剤で処理することにより実施することができる。
　アルカノイル化剤としては、ハロゲン化アルカノイル（例えば、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化ピバロイルなど）、対応するアルカンカルボン酸無水物（例えば、無水酢酸など）、等が挙げられる。
　塩基としては、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルキル金属類、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは冷却下から室温に実施することができる。具体的には、０℃～６０℃、好ましくは０℃～室温に行うのがよい。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、ＸがＮＲ８で、Ｒ８が置換されていてもよいアルキルスルホニルである化合物は、当該ＸがＮＲ８で、Ｒ８が水素である化合物をアルキルスルホニル化することにより製造することができる。
　アルキルスルホニル化は常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下、所望のアルキルスルホニル基を有するスルホニル化剤で処理することにより実施することができる。
　スルホニル化剤としては、対応するハロゲン化アルカンスルホニル（例えば、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリドなど）が挙げられる。
　塩基としては、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルキル金属類、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは冷却下から室温に実施することができる。具体的には、０℃～６０℃、好ましくは０℃～室温に行うのがよい。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、ＸがＮＲ８で、Ｒ８がヒドロキシで置換されたアルキルである化合物は、化合物（Ｉ）のうち当該ＸがＮＲ８で、Ｒ８が水素である化合物とエポキシで置換されたアルカンを反応させることにより製造することができる。
　本反応は、適当な溶媒中、過塩素酸塩の存在下に実施することができる。
　過塩素酸塩としては、過塩素酸リチウムなどが好適である。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン等の芳香族炭化水素類、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは室温から加熱下に実施することができる。具体的には、０℃～８０℃、好ましくは室温～６０℃に行うのがよい。
　原料化合物（ＩＩ）のうち、環Ａ部分が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 で示される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 〔ただし、式中、Ｒｄはアルキル基を表す。Ｚ１はアミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基等）を示す。他の記号は前記と同一意味を有する。〕
　まず、一般式（Ａ）で示される化合物を加水分解して、一般式（Ｂ）で示される化合物を得る。得られた化合物（Ｂ）を脱保護して一般式（Ｃ）で示される化合物を得る。化合物（Ｃ）をニトロソ化して、一般式（Ｄ）で示される化合物を得る。得られた化合物（Ｄ）を脱水縮合して、一般式（Ｅ）で示される化合物を得る。一般式（Ｅ）で示される化合物と一般式（Ｆ）で示される化合物を付加環化して、一般式（ＩＩ）で示される化合物を得る。
　化合物（Ａ）から化合物（Ｂ）への加水分解は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基及び水の存在下で実施することができる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えばエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等が挙げられる。
　本反応は、０℃～室温、好ましくは室温で実施することができる。塩基の使用量は、化合物（Ａ）に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは２．０当量とすることができる。
　化合物（Ｂ）から化合物（Ｃ）への脱保護は、保護基Ｚ１の種類に応じ、慣用の方法で当該保護基を除去することにより、実施することができる。例えば、Ｚ１がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である場合、常法に従い、化合物（Ｂ）を適当な溶媒中、酸で処理することにより、当該保護基を除去することができる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば酢酸エチル等のエステル類、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、メタノール等のアルコール類、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。
　本反応は、０℃～６０℃、好ましくは室温で実施することができる。
　化合物（Ｃ）から化合物（Ｄ）へのニトロソ化は、常法に従い、適当な溶媒中、亜硝酸塩の存在下で実施することができる。
　溶媒としては、酢酸や塩酸、硫酸が挙げられる。
　亜硝酸塩としては、亜硝酸ナトリウム等が挙げられる。亜硝酸塩の使用量は、化合物（Ｃ）に対してモル比で１．０～２．０当量、好ましくは１．２～１．５当量とすることができる。
　本反応は、室温～５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
　化合物（Ｄ）から化合物（Ｅ）への脱水縮合は、適当な溶媒中、酸無水物の存在下で実施することができる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　酸無水物としては、トリフルオロ酢酸無水物や無水酢酸等が挙げられる。酸無水物の使用量は、化合物（Ｄ）に対してモル比で１．０～６．０当量、好ましくは３．０～５．０当量とすることができる。
　本反応は、０℃～８０℃、好ましくは室温で実施することができる。
　化合物（Ｅ）と化合物（Ｆ）との付加環化は、適当な溶媒中で実施することができる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、キシレンやジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類が挙げられる。化合物（Ｆ）の使用量は、化合物（Ｅ）に対してモル比で２．０～６．０当量、好ましくは３．０～４．０当量とすることができる。
　本反応は、１４０℃～２００℃、好ましくは１７０℃～１９０℃で実施することができる。
　化合物（ＩＶ）のうち、環Ａ部分が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 で示され、Ｒｃがハロゲンである化合物は、例えば以下の工程により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、Ｒｃはハロゲンを示す。その他の記号は前記と同一意味を有する。）
　まず、一般式（Ｅ）で示される化合物と一般式（Ｋ）で示される化合物を付加環化して、一般式（Ｌ）で示される化合物と一般式（Ｍ）で示される化合物を得る。得られた化合物（Ｌ）と化合物（Ｍ）からトリアルキルシリル基（Ｒａ）を除去することにより、一般式（Ｎ）で示される化合物を得ることができる。化合物（Ｎ）をハロゲン化して一般式（Ｏ）で示される化合物を得る。
　化合物（Ｅ）と化合物（Ｋ）との付加環化は、適当な溶媒中で実施することが出来る。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、キシレンやジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類が挙げられる。化合物（Ｋ）の使用量は、化合物（Ｅ）に対してモル比で２．０～６．０当量、好ましくは３．０～４．０当量とすることができる。
　本反応は、１４０℃～２００℃、好ましくは１７０℃～１９０℃で実施することができる。
　化合物（Ｌ）および化合物（Ｍ）から化合物（Ｎ）への脱シリル化は、常法に従い、適当な溶媒中、フッ化物塩の存在下で実施することができる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられる。
　フッ化物塩としては、フッ化テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。フッ化物塩の使用量は、化合物（Ｌ）と化合物（Ｍ）の合計に対してモル比で２．０～１０当量、好ましくは４．０～６．０当量とすることができる。
　本反応は、５０～１００℃、好ましくは７０～８０℃で実施することができる。
　化合物（Ｎ）から化合物（Ｏ）へのハロゲン化は、常法に従い、適当な溶媒中、ハロゲン化剤の存在下で実施することができる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、又はこれらの混合物が挙げられる。
　ハロゲン化剤としては、Ｎ－クロロコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミドや臭素等が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物（Ｎ）に対してモル比で１．０～１．５当量、好ましくは１．０～１．２当量とすることができる。
　本反応は、０～７０℃、好ましくは０℃～室温で実施することができる。
　式（Ａ）で示される化合物は、公知の方法により製造できるほか、置換基の立体を制御して製造する必要がある場合には、例えば下式に示される工程により、製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 〔式中、Ｒｅはメチル基あるいはｐ－トルイル基を示す。Ｒｆはシアノ基あるいはチオアルコキシ基を示す。その他の記号は前記と同一意味を有する。〕
　一般式（Ａ）で示される化合物のうち、一般式（Ａ－１）で示される化合物は、例えば次のようにして製造することができる。
　まず、一般式（Ｑ）で示される化合物を一般式（Ｒ）で示される化合物によりスルホニル化して、一般式（Ｓ）で示される化合物を得る。得られた化合物（Ｓ）と一般式（Ｔ）で示される化合物との置換反応によって、一般式（Ａ－１）で示される化合物を得ることができる。
　化合物（Ｑ）と化合物（Ｒ）とのスルホニル化反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、又はこれらの混合物が挙げられる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン等のアミン類が挙げられる。化合物（Ｒ）の使用量は、化合物（Ｑ）に対してモル比で１．０～２．０当量、好ましくは１．０～１．５当量とすることができる。塩基の使用量は化合物（Ｑ）に対してモル比で１．５～４．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　本反応は、０℃～室温、好ましくは０℃で実施することができる。
　化合物（Ｓ）と化合物（Ｔ）との置換反応は、適当な溶媒中で実施することができる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、又はこれらの混合物が挙げられる。化合物（Ｔ）の使用量は、化合物（Ｓ）に対してモル比で２．０～６．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　本反応は、室温～８０℃、好ましくは室温～６０℃で実施することができる。
　式（Ｉ）の化合物のうち、環Ａが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 であり、ｎが０であり、ＸがＯである化合物は、以下の方法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 〔式中、Ｒｇはアルキル基を示す。その他の記号は前記と同一意味を有する。〕
　一般式（ｃ）で示される化合物をホルミル化して、一般式（ｄ）で示される化合物を得る。得られた化合物（ｄ）とヒドラジンを縮合して、一般式（ｅ）で示される化合物を得る。得られた化合物（ｅ）をアルキル化することにより、化合物（ｆ）またはその薬理的に許容し得る塩を製造することができる。
　化合物（ｃ）から化合物（ｄ）へのホルミル化は、適当な溶媒中または溶媒の非存在下、ギ酸メチルと塩基の存在下で実施することができる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　塩基としては、例えば、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類等が挙げられる。
　ギ酸メチルの使用量は、化合物（ｃ）に対してモル比で２．０～２０当量、好ましくは１０～２０当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物（ｃ）に対してモル比で２．０～５．０当量、好ましくは３．０～４．０当量とすることができる。
　本反応は、０℃～室温、好ましくは室温で実施することができる。
　化合物（ｄ）から化合物（ｅ）への縮合反応は、適当な溶媒中、ヒドラジン水和物と酸の存在下で実施することができる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、水、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　酸としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
　ヒドラジン水和物の使用量は、化合物（ｄ）に対してモル比で１．０～１．５当量、好ましくは１．０～１．２当量とすることができる。酸の使用量は、化合物（ｄ）に対してモル比で１．０～２．０当量、好ましくは１．０～１．５当量とすることができる。
　本反応は、８０～１４０℃、好ましくは８０～１００℃で実施することができる。
　化合物（ｅ）から化合物（ｆ）へのアルキル化は、適当な溶媒中、ジハロアルカン（例えば、１，２－ジブロモエタン）と塩基の存在下で実施することができる。
　溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、又はこれらの混合物等が挙げられる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン等のアミン類、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類が挙げられる。
　ジハロアルカンの使用量は、化合物（ｅ）に対してモル比で１．０～１．２当量、好ましくは１．１当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物（ｅ）に対してモル比で２．０～５．０当量、好ましくは２．０～４．０当量とすることができる。
　本反応は、５０～８０℃、好ましくは５０～６０℃で実施することができる。
　本発明の化合物、及び中間体化合物は、上記の製造方法により製造することができるほか、後記実施例や参考例に記載の方法に従って製造することができる。さらに本発明の化合物および中間体化合物は、上記製造方法、後記実施例及び参考例に記載の方法及び／又は既知方法又はそれらの組合せによって、別の目的化合物、又は中間体に変換することができる。そのような方法としては、例えば以下の（１）～（２３）に記載の方法が含まれる：
（１）アルコキシカルボニル基等からカルボキシル基への変換
　アルコキシカルボニル基を水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸化アルカリ金属塩基で加水分解することにより；ベンジルオキシカルボニル基の場合には水素雰囲気下、パラジウム炭素で処理して水素化分解することにより；又はｔ－ブトキシカルボニル基の場合には、塩酸、トリフルオロ酢酸の如き酸で処理することにより、対応するカルボキシル基へと変換することができる。
（２）カルボキシル基からカルバモイル基への変換
　カルボキシル基、又はその塩を縮合剤の存在下にアミンと反応させるか、あるいはカルボキシル基、又はその塩を酸ハロゲン化物に変換した後にアミンと反応させることなどにより、対応するカルバモイル基へと変換することができる。
（３）カルボキシル基からアルコキシカルボニル基への変換
　カルボキシル基を酸の存在下にアルコールと反応させることにより、あるいは縮合剤の存在下にアルコールと反応させることにより、対応するアルコキシカルボニル基へと変換することができる。又は、塩基の存在下にアルキル化剤と反応させることにより、対応するアルコキシカルボニル基へと変換することができる。
（４）カルボキシル基からヒドロキシメチル基への変換
　カルボキシル基をクロロギ酸イソブチルなどで活性化した後、水素化ホウ素ナトリウムなどで還元することにより、ヒドロキシメチル基へと変換することができる。又は、水素化アルミニウムリチウムなどで還元することにより、ヒドロキシメチル基へと変換することができる。
（５）カルボニル基からアミノ基への変換
　カルボニル基に対し、還元剤の存在下に所望のアミンを反応させることにより、アミノ基へと変換することができる。
（６）アミノ基からアルコキシカルボニルアミノ基への変換
　アミノ基に対し、所望のアルコキシカルボニルハライドを反応させることにより、対応するアルコキシカルボニルアミノ基へと変換することができる。
（７）アミノ基からスルホニルアミノ基への変換
　アミノ基に対し、所望のスルホニルハライドを反応させることにより、対応するスルホニルアミノ基へと変換することができる。
（８）ホルミル基からヒドロキシメチル基への変換
　ホルミル基を水素化ホウ素ナトリウムなどで還元することにより、ヒドロキシメチル基へと変換することができる。
（９）アルコキシカルボニル基からヒドロキシメチル基への変換
　アルコキシカルボニル基を水素化ジイソブチルアルミニウムなどで還元することにより、ヒドロキシメチル基へと変換することができる。
（１０）ハロゲン原子からアリール基への変換
　ハロゲン原子を有する化合物に対し、例えば、アリールボロン酸などとカップリングすることにより、対応するアリール基へと変換することができる。
（１１）ハロゲン原子からアルケニル基への変換
　ハロゲン原子を有する化合物に対し、例えば、アルケニルボロン酸誘導体などとカップリングすることにより、対応するアルケニル基へと変換することができる。
（１２）アルケニル基からアルキル基への変換
　アルケニル基を水素及びパラジウム炭素などで還元することにより、対応するアルキル基へと変換することができる。
（１３）ハロゲン原子からシクロアルキル基への変換
　ハロゲン原子を有する化合物に対し、例えば、シクロアルキルボロン酸などとカップリングするか、あるいはシクロアルケニルボロン酸エステルなどとカップリングした後、水素及びパラジウム炭素などで還元することにより、対応するシクロアルキル基へと変換することができる。
（１４）ヒドロキシ基からアルコキシ基への変換
　ヒドロキシ基に対し、塩基の存在下に所望のアルキル化剤を反応させることにより、対応するアルコキシ基へと変換することができる。又は、アゾジカルボン酸ジエチルの存在下、所望のアルコールを反応させることによっても、対応するアルコキシ基へと変換することができる。
（１５）カルボニル基へのアリール基の導入
　カルボニル基に対して、例えば、塩基の存在下にトリフルオロメタンスルホン酸無水物を反応させた後、ビスピナコラートジボロンを反応させ、得られたボロン酸エステル誘導体を所望のアリールハライドとカップリングすることにより、対応するアリール基を導入することができる。
（１６）ホルミル基からジハロゲン化アルキル基への変換
　ホルミル基に対し、例えば、ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリドの如きフッ素化剤と反応させることにより、対応するジハロゲン化アルキル基へと変換することができる。
（１７）スルフィド基からスルホニル基への変換
　スルフィド基に対し、例えば、３－クロロ過安息香酸の如き酸化剤を反応させることにより、対応するスルホニル基へと変換することができる。
（１８）ヒドロキシ基からハロゲン原子への変換
　ヒドロキシ基に対し、例えば、塩化チオニルの如き塩素化剤などと反応させることにより、対応するハロゲン原子へと変換することができる。
（１９）ハロゲン原子からハロアルキル基への変換
　ハロゲン原子を有する化合物に対し、ハロアルキル供与体を反応させることにより、対応するハロアルキル基へと変換することができる。ハロアルキル供与体としてはフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチルなどが挙げられる。
（２０）カルボニル基α位へのハロゲン原子の導入
　α位にメチレンを有するカルボニル基に対し、例えば、臭素を反応させることにより、対応するハロゲン原子をカルボニル基α位へと導入できる。
（２１）アリール基のホルミル化
　アリール基に対し、例えば、ｓ－ブチルリチウムなどの塩基を反応させた後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを反応させることにより、対応するホルミル化を行うことができる。
（２２）ヒドロキシ基のトリアルキルシリルオキシ化
　ヒドロキシ基を塩基（例えば、２，６－ルチジン）の存在下にトリアルキルシリルハライドまたはトリアルキルシリルトリフレートで処理することにより、トリアルキルシリルオキシ化することができる。
（２３）ヒドロキシ基のテトラヒドロピラニルオキシ化
　ヒドロキシ基を酸（例えば、ピリジニウムｐ－トルエンスルホン酸）の存在下、ジヒドロピランで処理することにより、テトラヒドロピラニルオキシへ変換することができる。
　上記のようにして製造される本発明の化合物もしくはその原料化合物は、その遊離形態のまま、またはその塩として単離され、精製される。塩は、通常用いられる造塩処理に付すことにより製造できる。単離精製は、抽出、濃縮、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学的操作を適用して実施できる。
　本発明の化合物またはその薬理的に許容し得る塩が不斉炭素に基づく光学異性体として存在する場合、通常の光学分割手段（例えば、分別結晶法、キラルカラムを用いた分割法）により個々の光学異性体に分離することができる。また、光学的に純粋な出発物質を用いて、光学異性体を合成することもできる。さらに、不斉補助基や不斉触媒を利用して各反応を立体選択的に行うことによっても、光学異性体を合成することができる。
実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （１）化合物１（１４ｇ）、化合物２（１３ｇ）及びジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１．５ｇ）を１，２－ジメトキシエタン（５００ｍＬ）に加えた後、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１０７ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下１００℃で１８時間加熱還流下撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥して溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～２５／７５　グラジエント）にて精製した。得られた結晶性残渣をジイソプロピルエーテル－ヘキサン溶液（１／１）にて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物３（８．６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）化合物３（８．６ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液、１４０ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下７５℃で２２時間加熱還流下撹拌した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液、２８ｍＬ）を追加し、さらに２０時間加熱還流下撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００　グラジエント）にて精製した。得られた残渣を酢酸エチル－ヘキサン溶液（１／１）にて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、灰色固体として（５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（２．６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２～９
　対応原料化合物を、前記の実施例１と同様に処理することにより、下記一般式においてＲＡが下記表１に記載の構造を有する各化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
実施例１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　化合物１（３０ｍｇ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１０ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下１５分間撹拌した。化合物２（２０ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として（５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－５－（５－フルオロピリミジン－２－イル）オキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（３６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１～２７
　対応原料化合物を、前記の実施例１０と同様に処理することにより、下記一般式においてＲＡおよびＲＢがそれぞれ下記表２に記載の構造を有する各化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
実施例２８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　化合物１（５０ｍｇ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）とＤＭＦ（１．０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、水素化ナトリウム（１７ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下３０分間撹拌した。化合物２（３９ｍｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。さらに６０℃に昇温して４時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物を水で希釈し、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として（５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（５－メトキシピリミジン－２－イル）オキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９～３３
　対応原料化合物を、前記の実施例２８と同様に処理することにより、下記一般式においてＲＡおよびＲＢがそれぞれ下記表３に記載の構造を有する各化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
実施例３４～３５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　化合物１（１００ｍｇ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）とＤＭＦ（２．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解した後、水素化ナトリウム（３３ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下３０分間撹拌した。化合物２（６６ｍｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム（１７ｍｇ）を加え、同温度で２．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～０／１００　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として（５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（５－フルオロピリミジン－２－イル）オキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（化合物３（実施例３４））（６４ｍｇ）と（５Ｒ）－５－（２－クロロピリミジン－５－イル）オキシ－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（化合物４（実施例３５））（８．８ｍｇ）を得た。
化合物３（実施例３４）
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物４（実施例３５）
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２／３５４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　化合物１（２９ｍｇ）と化合物２（１３μＬ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（４２μＬ）とＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（４５ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０～０／１００　グラジエント）にて精製することにより、無色粘体として（５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（Ｎ－イソプロピルカルバモイル）メチルオキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（３１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３７～４４
　対応原料化合物を、前記の実施例３６と同様に処理することにより、下記一般式においてＲＡが下記表４に記載の構造を有する各化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
実施例４５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　化合物１（５０ｍｇ）とＮ－ヒドロキシコハク酸イミド（２４ｍｇ）をクロロホルム（１ｍＬ）に懸濁し、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４３ｍｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。濃アンモニア水（２００μＬ）を加えた後、同温度で４０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として（５Ｒ）－５－カルバモイルメチルオキシ－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　化合物１（５３ｍｇ）とトリエチルアミン（５４ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に氷冷下でクロロギ酸エチル（３９ｍｇ）を加え、同温度で２０分間撹拌した。ジメチルアミン（２ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液、４５０μＬ）を氷冷下で加えた後、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９７／３～９５／５　グラジエント）にて精製した後、ジエチルエーテルにて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として（５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル）メチルオキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（４５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４７
　対応原料化合物を、前記の実施例４６と同様に処理することにより、下記一般式においてＲＡが下記表５に記載の構造を有する化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
実施例４８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　化合物１（５６ｍｇ）と化合物２（１１４ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１１ｍｇ）のジオキサン（２ｍＬ）混合液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１５０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～７０／３０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として３－（４－トリフルオロメチルフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（４４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４９～７５
　対応原料化合物を、前記の実施例４８と同様に処理することにより、下記一般式においてＲＡが下記表６に記載の構造を有する各化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
実施例７６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　化合物１（４００ｍｇ）と１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３（１Ｈ）－オン（１．１ｇ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９７／３　グラジエント）にて精製し、淡橙色固体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（４１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２３８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 （１）化合物１（５０ｍｇ）をｔ－ブタノール（２ｍＬ）に溶解して、モレキュラーシーブ４Ａ（５０ｍｇ）とトリエチルアミン（３７μＬ）、ジフェニルホスホリルアジド（４２μＬ）を加え、９０℃で２３時間加熱撹拌した。室温に放冷後、不溶物をろ過してろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９４／６　グラジエント）にて精製し、茶色液体として化合物２（１７ｍｇ）と茶色固体として化合物３（７．４ｍｇ）を得た。
化合物２
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物３
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）化合物２（１５ｍｇ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解して、塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液、５０μＬ）を加え、室温で７時間撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）と塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液、５０μＬ）を加え、同温度で２２時間撹拌した。溶媒を減圧留去して茶色固体として化合物４（１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
（３）化合物４（２４ｍｇ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（２６μＬ）とアセチルクロリド（１０μＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０　グラジエント）にて精製し、無色粘体として５－アセチルアミノメチル－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（２６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　化合物１（３０ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（３３μＬ）とメタンスルホニルクロリド（１２μＬ）を加えて室温で１７時間撹拌した。さらに、トリエチルアミン（１７μＬ）とメタンスルホニルクロリド（１０μＬ）を加えて同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加えて、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０　グラジエント）にて精製し、無色液体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（メタンスルホンアミド）メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（３７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　化合物１（３０ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解した後、酢酸（４１μＬ）と３５％ホルマリン（５４μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５１ｍｇ）を順次加えて室温にて４時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０　グラジエント）にて精製し、無色固体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　化合物１（１５ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、１０％含水パラジウム炭素（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて２時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去した後、エタノールで洗浄した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５　グラジエント）にて精製し、無色固体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－ウレイドメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（９．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　化合物１（１１８ｍｇ）とトリエチルアミン（７７μＬ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に加えて、イソブチルクロロホルメート（５８μＬ）を滴下し、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ）とメタノール（３ｍＬ）を加え、同温度で２１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５　グラジエント）にて精製し、無色固体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（２－ヒドロキシエチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２６８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　化合物１（１００ｍｇ）をアセトニトリル（３．５ｍＬ）に懸濁して、ジイソプロピルエチルアミン（１２３μＬ）と１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０２ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（５８ｍｇ）、濃アンモニア水（２ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０　グラジエント）にて精製することにより、ラセミの５－カルバモイルメチル－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（５１ｍｇ）を得た。次いで、上記のラセミ体（１９ｍｇ）をリサイクルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＣ（２０×２５０）、メチル－ｔ－ブチルエーテル／メタノール／ジエチルアミン＝８０／２０／０．１、流速１０ｍＬ／分）によりそれぞれ光学異性体を分取し、得られたそれぞれの異性体を含む分画を減圧下濃縮することで、５－カルバモイルメチル－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾールの２つの立体異性体（実施例８２ａ及び実施例８２ｂ）を得た。
実施例８２ａ
無色固体、８．０ｍｇ
保持時間：８．９９分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＣ（４．６×１５０）、メチル－ｔ－ブチルエーテル／メタノール／ジエチルアミン＝８０／２０／０．１、流速０．５ｍＬ／分）
光学純度：９９．９９％ｅｅ
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８２ｂ
無色固体、７．７ｍｇ
保持時間：１０．５分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＣ（４．６×１５０)、メチル－ｔ－ブチルエーテル／メタノール／ジエチルアミン＝８０／２０／０．１、流速０．５ｍＬ／分）
光学純度：９９．７３％ｅｅ
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　化合物１（５０ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁して、ジイソプロピルエチルアミン（６２μＬ）と１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９ｍｇ）、化合物２（４７ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（Ｎ－（（Ｓ）－1－ヒドロキシブタン－２－イル）カルバモイル）メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（１４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　化合物１（２８ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁して、ジイソプロピルエチルアミン（４６μＬ）と化合物２（１５μＬ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸（５１ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（Ｎ－エチルカルバモイル）メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 （１）化合物１（６０２ｍｇ）をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えて、室温にて１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し橙色液体として化合物２を得た。化合物２を酢酸（８ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下亜硝酸ナトリウム（１８３ｍｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗製の化合物３を得た。無水トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させアルゴン置換した後氷冷下撹拌し、粗製の化合物３のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下した。室温に昇温し２３時間撹拌した。さらに５０℃にて２３時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０　グラジエント）にて精製することにより、淡茶色固体として化合物４（１３７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１６３（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）化合物４（１３０ｍｇ）を１，２－ジクロロベンゼン（４ｍＬ）に溶解させ化合物５（７２３ｍｇ）を加え、１９０℃にて２２時間撹拌した。室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０　アイソクラチック）にて精製することにより、無色固体として化合物６（９１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋
（３）化合物６（４４ｍｇ）と化合物７（３５ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（５ｍｇ）のジオキサン（１ｍＬ）混合液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下１２０℃で２時間加熱還流下撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～７５／２５　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物８（２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋
（４）化合物８（１９ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液、６０μＬ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～６０／４０　グラジエント）にて精製することにより、濃青色固体として３－（４－シアノフェニル）－５，５－ジフルオロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（２．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２４６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 （１）化合物１（１０００ｍｇ）をクロロホルム（３４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えて、室温にて２１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し無色液体として化合物２を得た。化合物２を酢酸（３４ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下亜硝酸ナトリウム（２８４ｍｇ）を加え、室温にて２日間撹拌した。さらに亜硝酸ナトリウム（２８４ｍｇ）を加え、同温度にて３日間撹拌した。溶媒を減圧留去し、茶色液体として化合物３を得た。無水トリフルオロ酢酸（１．９ｍＬ）をＴＨＦ（３４ｍＬ）に溶解させアルゴン置換した後、氷冷下撹拌し、粗製の化合物３のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した。室温に昇温し２２時間撹拌した。さらに溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０　グラジエント）にて精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル＝９０／１０～４０／６０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物４（１２１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２０３（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）化合物４（１２１ｍｇ）を１，２－ジクロロベンゼン（６ｍＬ）に溶解させ化合物５（４７０ｍｇ）を加え、１９０℃にて２１時間撹拌した。室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～８０／２０　グラジエント）にて精製することにより、無色粘体として化合物６（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
（３）化合物６（５０ｍｇ）と化合物７（３１ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（５ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（１ｍＬ）混合液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．３３ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～８０／２０　グラジエント）にて精製することにより、無色粘体として化合物８（３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋
（４）化合物８（３０ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液、４００μＬ）を加え、アルゴン雰囲気下７０℃にて１４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５０／５０　グラジエント）にて精製することにより、無色粘体として（５Ｓ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－フェニル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３００（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 （１）化合物１（３．０ｇ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）とｐ－トルエンスルホニルクロリド（３．４ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（１４５ｍｇ）を加え、室温にて２５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５０／５０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物２（４．３３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４００（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）化合物２（１．４ｇ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液に、メチルメルカプタンナトリウム（３６８ｍｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。メチルメルカプタンナトリウム（２４６ｍｇ）を追加し、同温度にてさらに１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～７０／３０　グラジエント）にて精製することにより、無色粘体として化合物３（８０５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２７６（Ｍ＋Ｈ）＋
（３）化合物３（８０５ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４．４ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（４．３５ｍＬ）を加えてｐＨ＝４に調整し、クロロホルムで４回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、無色固体として化合物４を得た。化合物４をクロロホルム（２９ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．２ｍＬ）を加えて、室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し無色液体として化合物５を得た。化合物５を酢酸（２９ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下亜硝酸ナトリウム（２２２ｍｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、茶色液体として化合物６を得た。無水トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ）をＴＨＦ（２９ｍＬ）に溶解させアルゴン置換した後氷冷下撹拌し、化合物６の粗生成物のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した。室温に昇温し６時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～３０／７０　グラジエント）にて精製することにより、淡黄色液体として化合物７（２７６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１７３（Ｍ＋Ｈ）＋
（４）化合物７（２７６ｍｇ）を１，２－ジクロロベンゼン（８ｍＬ）に溶解させ化合物８（１．４ｇ）を加え、１９０℃にて１６時間撹拌した。室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～７０／３０　グラジエント）にて精製することにより、茶色液体として化合物９（１７７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
（５）化合物９（５０ｍｇ）と化合物１０（４２ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１０ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（１．４ｍＬ）混合液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．３５ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～６０／４０　グラジエント）にて精製することにより、茶色粘体として化合物１１（４２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋
（６）化合物１１（４２ｍｇ）をＴＨＦ（１．２ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液、４９０μＬ）を加え、アルゴン雰囲気下７０℃にて１９時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５０／５０　グラジエント）にて精製することにより、紫色固体として（５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－メチルチオ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　化合物１（４ｍｇ）をクロロホルム（０．２ｍＬ）に溶解し、水（１滴）とベンジルトリメチルアンモニウムクロリド（０．３ｍｇ）、ペルオキシ一硫酸カリウム（１４ｍｇ）を加えて室温にて２５時間撹拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、濾過して溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９５／５　グラジエント）にて精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として（５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－メチルスルホニル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（１．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 （１）化合物１（１．４０ｇ）のジメチルスルホキシド（５７ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（２．９ｇ）を加え、６０℃にて１５時間撹拌した。室温に放冷した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、無色液体として化合物２（１．７８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）化合物２（１．７７ｇ）をメタノール（３５ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７．７ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、濃縮残渣に飽和食塩水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層にクエン酸水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物３を得た。化合物３をクロロホルム（９ｍＬ）に溶解した後、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えて、室温にて２４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し無色液体として化合物４を得た。化合物４を酢酸（１２ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下亜硝酸ナトリウム（３３４ｍｇ）を加え、室温にて４日間撹拌した。溶媒を減圧留去し、茶色液体として化合物５を得た。無水トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させアルゴン置換した後氷冷下撹拌し、化合物５の粗生成物のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した。室温に昇温し１日間撹拌した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、茶色固体として化合物６（３３７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１５２（Ｍ＋Ｈ）＋
（３）化合物６（３３３ｍｇ）を１，２－ジクロロベンゼン（１１ｍＬ）に溶解させ化合物７（２．０ｇ）を加え、１９０℃にて１６時間撹拌した。室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、濃縮残渣に酢酸エチルを加えて、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５０／５０　グラジエント）にて精製することにより、淡黄色粘体として化合物８（２０９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋
（５）化合物８（８０ｍｇ）と化合物９（６６ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１７ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（２．４ｍＬ）混合液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．４８ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下８０℃で６．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～５０／５０　グラジエント）にて精製することにより、無色粘体として化合物１０（２１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
（６）化合物１０（２１ｍｇ）をＴＨＦ（１．３ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液、２６０μＬ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて２１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０～０／１００　グラジエント）にて精製することにより、紫色固体として（５Ｒ）－５－シアノ－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（９．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 （１）化合物１（５００ｍｇ）と化合物２（２６５μＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８５ｍｇ）のジオキサン（６ｍＬ）混合液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（２．４ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し化合物３を得た。
（２）化合物３をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液）（３．６ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下７０℃にて５日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル＝１００／０～９５／５　グラジエント）にて精製し、得られた残渣をさらにＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～７５／２５　グラジエント）にて精製することにより、褐色固体として（５Ｒ）－５－ベンジルオキシ－３－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（２７７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９１～９３
　対応原料化合物を、前記の実施例９０と同様に処理することにより、下記一般式においてＲＡが下記表７に記載の構造を有する各化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
実施例９４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　化合物１（９７ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１９ｍｇ）を氷冷下加え、アルゴン雰囲気下室温にて２０分撹拌した。ヨウ化メチル（６９ｍｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で２回洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５　グラジエント）にて精製した。得られた結晶性残渣をジエチルエーテルにて懸濁洗浄後、乾燥することにより、無色固体として（５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－メトキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９５
　対応原料化合物を、前記の実施例９４と同様に処理することにより、下記一般式においてＲＡが下記表８に記載の構造を有する化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
実施例９６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　化合物１（４６ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解して、水素化ナトリウム（９ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて２０分間撹拌した。さらにトリエチルアミン（２９ｍｇ）と化合物２（６３ｍｇ）を加えて室温にて１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５　グラジエント）にて精製することにより、黄色粘体として（５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（２－ピリジルメチル）オキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（５７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　化合物１（２５ｍｇ）と塩化銅（Ｉ）（１１ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁して、エチルイソシアネート（１０μＬ）を加えて室温にて１７時間撹拌した。エチルイソシアネート（３μＬ）を加えて同温度でさらに２４時間撹拌した。反応混合物を０．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で希釈し、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～３０／７０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として（５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（Ｎ－エチルカルバモイルオキシ）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（２６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　化合物１（３０ｍｇ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）とＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解して、水素化ナトリウム（８．１ｍｇ）を加えて室温で２０分間撹拌した。化合物２（１４μＬ）を加えて、同温度で１．５時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム（５．５ｍｇ）を加えて２．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００　グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として（５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（ジアステレオ混合物、９．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　化合物１（２０ｍｇ）をＴＨＦ（０．８ｍＬ）に溶解して、化合物２（１１ｍｇ）とピリジニウムｐ－トルエンスルホン酸（５．２ｍｇ）を加えて室温で４時間撹拌した。５０℃に昇温して２２時間撹拌した後、化合物２（４６ｍｇ）を加え、同温度で２２時間撹拌した。さらに化合物２（４６ｍｇ）を加え、同温度で８時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０：１００　グラジエント）にて精製することにより、２つのジアステレオマー（式中、＊で標識した炭素原子の立体配置が互いに異なる（５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール；実施例９９ａ及び実施例９９ｂ）を得た。
実施例９９ａ
無色固体、１３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９９ｂ
無色固体、９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　化合物１（２０２ｍｇ）をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解して、２，６－ルチジン（１１７μＬ）と化合物２（２６７ｍｇ）を氷冷下で加えた後、室温で７日間撹拌した。さらに化合物２（４６ｍｇ）を加えて１日間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～７５／２５　グラジエント）にて精製することにより、無色粘体として（５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－トリエチルシリルオキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（１１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　化合物１（１００ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁して、酢酸ナトリウム（６９ｍｇ）とヒドロキシアミン塩酸塩（５８ｍｇ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５　グラジエント）にて精製することにより、（５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－ヒドロキシイミノ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾールの２つの幾何異性体（幾何異性不明；実施例１０１ａ及び実施例１０１ｂ）を得た。
実施例１０１ａ
無色固体、６１ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０１ｂ
無色固体、２０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 （１）化合物１（５３ｍｇ）をメタノール（２．５ｍＬ）とＴＨＦ（２．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解後、氷冷下で酸化モリブデン（ＶＩ）（２７ｍｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ）を加え、同温度で３０分撹拌した。さらに室温で１５時間撹拌した後、水と飽和炭酸カリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～８５／１５　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物２（３７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２３９（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）化合物２（２８ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍＬ）に溶解して、ジイソプロピルエチルアミン（２７μＬ）とメタンスルホン酸無水物（２１μＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応混合物を水と飽和炭酸カリウム水溶液で希釈し、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（メチルスルホニル）アミノ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（３１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　化合物１（３０ｍｇ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解した後、酢酸（７μＬ）と３５％ホルマリン（５２μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８２ｍｇ）を順次加えて室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸カリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０　グラジエント）にて精製し、無色固体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（２９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　化合物１（２４ｍｇ）をクロロホルム（１．５ｍＬ）に溶解した後、ジイソプロピルエチルアミン（２９μＬ）とクロロギ酸エチル（１５μＬ）を加えて室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００　グラジエント）にて精製し、無色固体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－エトキシカルボニルアミノ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 （１）化合物１（７０ｍｇ）をジメチルアセトアミド（２．９ｍＬ）に溶解した後、ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ）と化合物２（４７ｍｇ）を加えて、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～４０／６０　グラジエント）にて精製し、無色固体として化合物３（３９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）化合物３（２３ｍｇ）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解した後、水素化ナトリウム（３．０ｍｇ）とヨウ化メチル（１２ｍｇ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～５０／５０　グラジエント）にて精製し、無色固体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－Ｎ－メチルアミノ）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（２２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　化合物１（２０ｍｇ）をクロロホルム（１．５ｍＬ）に溶解した後、ジイソプロピルエチルアミン（２３μＬ）と化合物２（１５ｍｇ）を加えて室温にて２３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５　グラジエント）にて精製した後、濃縮残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－シクロペンタンカルボキシアミド－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 　化合物１（３０ｍｇ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解して、炭酸カリウム（３５ｍｇ）とヨウ化ナトリウム（５７ｍｇ）、化合物２（３６ｍｇ）を加え、８０℃で２４時間加熱撹拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５　グラジエント）にて精製することにより、ラセミ体の３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－モルホリノ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（２３ｍｇ）を得た。次いで、このラセミ体（１６ｍｇ）をリサイクルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＦ（２０×２５０）、ヘキサン／エタノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン＝２０／７５／５／０．１、流速１０ｍＬ／分）にて、式中、＊で標識した炭素原子の立体配置が異なる２つの異性体を分取し、得られたそれぞれの異性体を含む分画を減圧下濃縮することで、３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－モルホリノ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾールの２つの立体異性体（実施例１０７ａ及び実施例１０７ｂ）を得た。
実施例１０７ａ
茶色粘体、６．５ｍｇ
保持時間：１０．６分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＦ（４．６×１５０）、ヘキサン／エタノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン＝２０／７５／５／０．１、流速０．５ｍＬ／分）
光学純度：９９．９７％ｅｅ
ＭＳ（ＥＳＩ）：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０７ｂ
茶色粘体、５．９ｍｇ
保持時間：１３．９分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＦ（４．６×１５０）、ヘキサン／エタノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン＝２０／７５／５／０．１、流速０．５ｍＬ／分）
光学純度：９９．８４％ｅｅ
ＭＳ（ＥＳＩ）：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　化合物１（６０ｍｇ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解して、炭酸カリウム（７０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１１３ｍｇ）及び化合物２（１２２ｍｇ）を加え、８０℃で６時間加熱撹拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／メタノール＝９７／３　アイソクラチック）にて精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８０／２０　グラジエント）にて精製することにより、茶色粘体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（２－（２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル）エチル）アミノ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 （１）化合物１（３０ｍｇ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解した後、ピリジン（１２μＬ）と無水酢酸（１５μＬ）を加えて室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物２（３１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）化合物２（２０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した後、水素化ナトリウム（４．２ｍｇ）とヨウ化メチル（９μＬ）を氷冷下で加えた。室温に昇温して１時間撹拌した後、反応混合物に水を加えて、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５　グラジエント）にて精製した後、得られた残渣にジエチルエーテルとヘキサンを加えて、析出物をろ取、乾燥することにより、無色固体として５－（Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 　化合物１（３０ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）とＴＨＦ（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解して、水素化ホウ素ナトリウム（６．０ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル　アイソクラチック）にて精製することにより、ラセミ体を得た。次いで、ラセミ体をリサイクルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＤ（２０×２５０）、ヘキサン／２－プロパノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン＝７０／１５／１５／０．１、流速１０ｍＬ／分）にて分取し、得られたそれぞれの異性体を含む分画を減圧下濃縮することで、２つの立体異性体（（５Ｓ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（化合物２：実施例１１０ａ）及び（５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（化合物３：実施例１１０ｂ））を得た。
化合物２（実施例１１０ａ）
無色固体、９．８ｍｇ
保持時間：９．６１分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＤ（４．６×１５０）、ヘキサン／２－プロパノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン＝７０／１５／１５／０．１、流速０．５ｍＬ／分）
光学純度：９９．８３％ｅｅ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物３（実施例１１０ｂ）
無色固体、９．９ｍｇ
保持時間：７．５７分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＤ（４．６×１５０）、ヘキサン／２－プロパノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン＝７０／１５／１５／０．１、流速０．５ｍＬ／分）
光学純度：９９．９９％ｅｅ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　化合物１（１０ｍｇ）をＴＨＦ（０．４ｍＬ）に溶解して、水素化ナトリウム（３．３ｍｇ）と化合物２（８．３ｍｇ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～３０／７０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として（５Ｓ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（５－フルオロピリミジン－２－イル）オキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（１４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 　化合物１（１２ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４．０ｍｇ）とヨウ化メチル（８．５ｍｇ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で２回洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０～０／１００　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として（５Ｓ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－メトキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（９．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 　化合物１（６０ｍｇ）をジエチルエーテル（１ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解後、氷冷下メチルマグネシウムブロミド（０．９２ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液、３００μＬ）を加え、同温度で１時間撹拌した。室温に昇温してさらに３時間撹拌した後、反応混合物を水と飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、クロロホルムにて抽出した。有機層を水で２回洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０　グラジエント）にて精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～１０／９０　グラジエント）にて精製することにより、淡褐色固体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－５－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２５４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 （１）化合物１（２．０ｇ）とギ酸メチル（１０ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（１．３ｇ）を室温で３０分かけて加えた。さらに３時間撹拌した後、氷冷して水と１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥した。得られた結晶をジオキサン（８０ｍＬ）と水（８ｍＬ）の混合溶媒に溶解した後、酢酸（１２０μＬ）とヒドラジン一水和物（１１０μＬ）を加えて、１００℃で１．５時間加熱撹拌した。室温に放冷した後、溶媒を減圧留去して、残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（４１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３９／２４１（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）化合物２（１００ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解して、炭酸カリウム（２３２ｍｇ）と１，２－ジブロモエタン（４０μＬ）を加えて５０℃で４時間加熱撹拌した。室温に放冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～４０／６０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（５７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２６７／２６９（Ｍ＋Ｈ）＋
（３）化合物３（５４ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解して、亜鉛ジシアニド（１７ｍｇ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２３ｍｇ）を加えて、アルゴン雰囲気下８５℃で加熱撹拌した。室温に放冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５０／５０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として７－（４－シアノフェニル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゾール（４．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２１２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 （１）化合物２（１．３９ｍＬ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解して、化合物１（１．６６ｍＬ）を室温で１５分かけて滴下した。同温度で１５時間撹拌した後、６０℃でさらに４時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９０／１０～８０／２０　グラジエント）にて精製することにより、無色液体として化合物３（７１６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１２９（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）化合物３（７１０ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解後、トリエチルアミン（８５０μＬ）とｐ－トルエンスルホニルクロリド（１．０５ｇ）を加え、室温にて２０分間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０～２０／８０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物４（１．０５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２８３（Ｍ＋Ｈ）＋
（３）化合物４（１．０５ｇ）をアセトニトリル（３７ｍＬ）に溶解後、水素化ナトリウム（１６９ｍｇ）を加え、室温にて２１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９７／３～９０／１０　グラジエント）にて精製した後、結晶性残渣をヘキサンで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物５（３１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１１（Ｍ＋Ｈ）＋
（４）化合物５（２１０ｍｇ）をクロロホルム（９ｍＬ）に溶解後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３７３ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物６（２１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１８９／１９１（Ｍ＋Ｈ）＋
（５）化合物６（１００ｍｇ）と化合物７（１７０ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（３７ｍｇ）をジオキサン（１．１ｍＬ）に加えた後、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～３０／７０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として７－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゾール（８７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２２６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 （１）化合物１（８５５ｍｇ）と４－メチルベンゼンスルホニルヒドラジン（６７２ｍｇ）のジオキサン（３６ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下６０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和食塩水と酢酸エチルを加え希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～３０／７０　グラジエント）にて精製し、得られた結晶性残渣をジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、淡橙色固体として化合物２（２１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）化合物２（１００ｍｇ）と化合物３（５６ｍｇ）、炭酸カリウム（５１ｍｇ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下２８時間加熱還流した後、室温にて３日間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、酢酸エチルと水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０～２０／８０　グラジエント）にて精製することにより、褐色粘体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（３－メトキシフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１７～１１９
　対応原料化合物を、前記の実施例１１６と同様に処理することにより、下記一般式においてＲＡが下記表９に記載の構造を有する各化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
実施例１２０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　化合物１（２１ｍｇ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６．２ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下３０分間撹拌した。化合物２（１３ｍｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（２－（５－フルオロピリミジン－２－イル）オキシエチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 　化合物１（６０ｍｇ）と化合物２（９７ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１１ｍｇ）のジオキサン（２ｍＬ）混合液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１５０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～７０／３０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（４４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２２～１２３
　対応原料化合物を、前記の実施例１２１と同様に処理することにより、下記一般式においてＲＡが下記表１０に記載の構造を有する各化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
実施例１２４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 　化合物１（５０ｍｇ）と化合物２（７９ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１７ｍｇ）のジオキサン（１．２ｍＬ）混合液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０　アイソクラチック）にて精製することにより、無色固体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（２１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 （１）化合物１（１００ｍｇ）と化合物２（１０７ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（２３ｍｇ）のジオキサン（１．７ｍＬ）混合液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．６６ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０～２５／７５　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（１０６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）化合物３（１００ｍｇ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解した後、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて、室温で２３時間撹拌した。反応混合物にメタノール（２ｍＬ）を加え、強陽イオン交換樹脂充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液：アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理し、溶出液の溶媒を留去することで無色粘体として化合物４（７２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２３８（Ｍ＋Ｈ）＋
（３）化合物４（４０ｍｇ）をクロロホルム（１．７ｍＬ）に溶解し、酢酸（１０μＬ）、３５％ホルマリン（４１μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７２ｍｇ）を加え、室温にて２３時間攪拌した。反応混合物に水と飽和炭酸カリウム水溶液を加えて５分攪拌した。クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 （１）化合物１（５００ｍｇ）をジオキサン（６ｍＬ）に溶解して、トリエチルアミン（０．９５ｍＬ）と１，３－ジブロモプロパン（３８０μＬ）を加えて、１００℃で２１時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～３０／７０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物２（１７９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２０２／２０４（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）化合物２（５０ｍｇ）と化合物３（８０ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１７ｍｇ）のジオキサン（１．２ｍＬ）混合液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０～０／１００　グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（９．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 （１）化合物１（１００ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）とＴＨＦ（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解して、水素化ナトリウム（３０ｍｇ）とヨウ化メチル（３７μＬ）を加えて室温にて３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（４０μＬ）を加えて同温度で４５分間撹拌した後、さらにヨウ化メチル（１０μＬ）を追加して３０分間撹拌した。反応混合物に、水を加え、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～４０／６０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物２（８７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２１６／２１８（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）化合物２（５０ｍｇ）と化合物３（５６ｍｇ）をトルエン（１ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）の混合溶媒に懸濁して、リン酸カリウム（９８ｍｇ）と２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（１９ｍｇ）、酢酸パラジウム（５．２ｍｇ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００　グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（２．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 （１）ヒドラジン一水和物（１．０ｍＬ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解して、化合物１（１．６６ｍＬ）を氷冷下滴下した後、室温で２時間撹拌した。化合物１（０．２８ｍＬ）を同温度で滴下した後、室温でさらに１６時間撹拌した。６０℃に昇温して３．５時間加熱撹拌した後、室温に放冷して溶媒を減圧留去した。残渣に飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して淡橙色固体として化合物２（１．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：８５（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）化合物２（５００ｍｇ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解後、炭酸ナトリウム（２．２ｇ）と１，３－ジブロモプロパン（７３０μＬ）を加え、１３０℃にて２時間加熱撹拌した。室温に放冷後、反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣に水を加えて、クロロホルムにて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することで無色固体として化合物３（８９４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１２５（Ｍ＋Ｈ）＋
（３）化合物３（８８０ｍｇ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．１６ｇ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物に水とチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５　グラジエント）にて精製することにより、化合物４（１２５ｍｇ）を得た。
（４）化合物４（１２５ｍｇ）と化合物５（１９４ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（４３ｍｇ）をジオキサン（１．２ｍＬ）に加えた後、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０　グラジエント）にて精製した後、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～４０／６０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（３９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 　化合物１（５０ｍｇ）と化合物２（１０９ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１９ｍｇ）のジオキサン（１．３ｍＬ）混合液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（５３５μＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１５０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～４０／６０　グラジエント）にて精製することにより、無色粘体として３－（４－トリフルオロメチル－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール（４８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３０～１３１
　対応原料化合物を、前記の実施例１２９と同様に処理することにより、下記一般式においてＲＡが下記表１１に記載の構造を有する各化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
実施例１３２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 　化合物１（２８ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍＬ）に溶解して、ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ）とアセチルクロリド（１０μＬ）を加えて室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０～０／１００　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として７－アセチル－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（２１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 　化合物１（２８ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍＬ）に溶解して、ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ）とメタンスルホニルクロリド（１１μＬ）を加えて室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０～０／１００　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－７－メチルスルホニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 　化合物１（４０ｍｇ）をジエチルエーテル（２ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解して、化合物２（７６μＬ）と過塩素酸リチウム（９０ｍｇ）を加えて室温で２１時間撹拌した。さらに化合物２（１５０μＬ）と過塩素酸リチウム（１８０ｍｇ）を加えて５０℃で６時間加熱撹拌した。室温に放冷後、反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９５／５　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 　化合物１（４０ｍｇ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、酢酸（１０μＬ）、アセトン（２５μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１０ｍｇ）を加え、室温にて１７時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８０／２０　グラジエント）にて精製することにより、無色粘体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－７－イソプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（４４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 　化合物１（４０ｍｇ）をクロロホルム（１．７ｍＬ）に溶解し、酢酸（１０μＬ）、３５％ホルマリン（４１μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７１ｍｇ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００　グラジエント）にて精製することにより、無色粘体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 　化合物１（７０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、化合物２（１０１ｍｇ）と酢酸パラジウム（６．３ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１７μＬ）、ピバル酸（１９μＬ）、炭酸カリウム（１１６ｍｇ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１５０℃で１５分間撹拌した。室温に放冷した後、反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＋１０％濃アンモニア水＝１００／０～９７／３　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として３－（４－シアノフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジン（６２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２２６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３８～１３９
　対応原料化合物を、前記の実施例１３７と同様に処理することにより、下記一般式においてＲＡが下記表１２に記載の構造を有する各化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
実施例１４０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 （１）化合物１（６０．４ｇ）をクロロホルム（６００ｍＬ）に溶解して、イミダゾール(４７．７ｇ)とｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１０５ｇ）を氷冷下で加えた後、室温に昇温して１４時間撹拌した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～９０／１０　グラジエント）にて精製することにより、無色液体として化合物２（９７．４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１８９（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）化合物２（４．２３ｇ）をエタノール（１８ｍＬ）に溶解して、化合物３（１．７ｇ）と炭酸カリウム（３００ｍｇ）を加えて、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中８５℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣に氷水を加えて、析出物をろ取、水、ジイソプロピルエーテル、メタノールで洗浄、乾燥することにより、淡黄色固体として化合物４（２．３５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋
（３）化合物４（２．３４ｇ）をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解して、化合物５（１．３３ｇ）とピリジニウムｐ－トルエンスルホン酸（２．９６ｇ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０　アイソクラチック）にて精製することにより、淡黄色液体として化合物６（２．６６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋
（４）化合物６（２．６６ｇ）にＴＨＦ（０．８ｍＬ）とテトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液、２１ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～０／１００　グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物７（１．０７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋
（５）化合物７（２５０ｍｇ）のＤＭＦ（３．７ｍＬ）溶液に、化合物８（２１９ｍｇ）と酢酸パラジウム（１２ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３５μＬ）、ピバル酸（３８μＬ）、炭酸カリウム（２３１ｍｇ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１８０℃で１５分間撹拌した。室温に放冷した後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５　グラジエント）にて精製することにより、無色粘体として化合物９（３３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０（Ｍ＋Ｈ）＋
（６）化合物９（３２５ｍｇ）を酢酸（４ｍＬ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解して５５℃で１５時間加熱撹拌した。７０℃に昇温してさらに５時間撹拌した後、室温に放冷して溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９５／５　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物１０（２３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋
（７）化合物１０（５０ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解した後、水素化ナトリウム（９．４ｍｇ）と化合物１１（３４ｍｇ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－６－（２－クロロピリミジン－５－イル）オキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジン（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６９／３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 （１）化合物１（４５ｇ）をクロロホルム（３６０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（９０ｍＬ）を氷冷下２０分間かけて滴下した後、室温に昇温して１８時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈した後、溶媒を減圧留去し、褐色粘体として化合物２を得た。化合物２を酢酸（３６０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下亜硝酸ナトリウム（１１ｇ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、黄色液体として化合物３を得た。無水トリフルオロ酢酸（７９ｍＬ）をＴＨＦ（５４０ｍＬ）に溶解させアルゴン置換した後、氷冷下撹拌し、化合物３の粗生成物のＴＨＦ（２７０ｍＬ）溶液を１５分間かけて滴下した。室温に昇温し１８時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／クロロホルム＝７０／３０～３０／７０　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物４（２３．７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２３３（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）化合物４（１８．７ｇ）を１，２－ジクロロベンゼン（４００ｍＬ）に溶解させ、化合物５（６３．２ｇ）を加え、１９０℃にて３３時間撹拌した。室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～８０／２０　グラジエント）にて精製することにより、褐色粘体として化合物６（１７．６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１３（Ｍ＋Ｈ）＋
（３）上記化合物６と別途同様にして製した化合物６（合わせて２１．７ｇ）のエタノール（４５０ｍＬ）溶液に、２０％含水水酸化パラジウム炭素（７．４ｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて３日間撹拌した。水酸化パラジウム炭素をろ過により除去した後、エタノールで洗浄した。ろ液を減圧留去することにより、無色固体として化合物７（１６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 （１）化合物１（４００ｍｇ）とクロロ酢酸エチル（３５６μＬ）をＴＨＦ（１７ｍＬ）に溶解した後、氷冷下で水素化ナトリウム（８０ｍｇ）を加え、室温にて２１時間撹拌した。クロロ酢酸エチル（１７８μＬ）と水素化ナトリウム（４０ｍｇ）を加え、同温度にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０～０／１００　グラジエント）にて精製し、無色固体として化合物２（３３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）化合物２（３３０ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて７時間撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．５ｍＬ）を加えてｐＨ＝４に調整し、生じた析出物をろ取した。水で洗浄後、減圧乾燥することにより、無色固体として化合物３（２９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 （１）水素化ナトリウム（５６ｍｇ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に懸濁して、室温で化合物２（３５０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で２０分撹拌した。化合物１（３００ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～６０／４０　グラジエント）にて精製し、茶色液体として化合物３（２１６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）化合物３（１８０ｍｇ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に、１０％含水パラジウム炭素（７０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて３時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去した後、エタノールで洗浄した。ろ液を減圧留去することにより、淡黄色液体として化合物４（１３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋
（３）化合物４（２２ｍｇ）のクロロホルム（０．４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去することにより、淡黄色液体として化合物５（２２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２８０（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 　化合物１（７００ｍｇ）と化合物２（７５０ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６０ｍｇ）のジオキサン（１２ｍＬ）溶液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（４．６ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１５０℃で１５分間撹拌した。室温に放冷した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０～０／１００　グラジエント）にて精製することにより、無色粘体として化合物３を得た。化合物３をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物にメタノールを加え、強陽イオン交換樹脂充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液：アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理した。溶出液の溶媒を留去することにより、無色固体として化合物４（３５６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３９（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 　化合物１（１．０ｇ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（９．７ｇ）と１，３－ジブロモプロパン（１．４５ｍＬ）を加え、８５℃にて９時間攪拌した。室温に放冷後、不溶物をろ過して、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残渣にクロロホルムを加えた後、不溶物をろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＋１０％濃アンモニア水＝９８／２～９５／５　グラジエント）にて精製することにより、無色粘体として化合物２（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１２５（Ｍ＋Ｈ）＋
実験例１（ｈＣＹＰ１１Ｂ２阻害活性）
＜実験方法＞
　チャイニーズハムスター肺線維芽細胞Ｖ７９細胞株にｐｃＤＮＡ３．１－ヒトＣＹＰ１１Ｂ２プラスミドをトランスフェクションし、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２遺伝子の安定発現株を作製した。
　本細胞を１０％ウシ胎児血清、１％　Ｇ４１８二硫酸塩溶液を添加したダルベッコ修飾イーグルハム培地で、３７℃、９５％空気、５％ＣＯ２環境下で培養および増殖させて細胞を回収した。
　次に、Ｃｈａｂｒｅ　ｅｔ　ａｌ．　ＪＣＥ＆Ｍ　８５（１１）　４０６０－６８，　２０００の方法を参考にミトコンドリアを画分取得した。具体的には、２５０ｍｍｏｌ／Ｌ　スクロースを含有する５ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）で懸濁した細胞をテフロン（登録商標）ポッターエルベージェムホモジナイザーでホモジナイズしたのちに、懸濁液を遠心分離（８００×ｇで１５分）した。上清を分取したのちに再び遠心分離（１００００×ｇで１５分）し、ペレット（ミトコンドリア画分）を取得した。
　９６ウェルプレートに１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＫＨ２ＰＯ４、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＫＣｌ、２５ｍｍｏｌ／Ｌ　スクロース、５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＭｇＣｌ２、０．０５％ウシ血清アルブミンを含むバッファーを用いて希釈したミトコンドリア画分を分注した。０．５μｍｏｌ／Ｌ　デオキシコルチコステロン、１５０μｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ、各濃度の化合物を添加し、１．５～２時間室温でインキュベーションしてアルドステロンを産生させた。溶液中のアルドステロン産生量をＨＴＲＦ（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ　Ｔｉｍｅ　Ｒｅｓｏｌｖｅｄ　Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）法を用いて測定した。
　各濃度の化合物のアルドステロン産生阻害率（％）からロジスティック曲線による非線形回帰を行って、ＩＣ５０（ｎｍｏｌ／Ｌ）を算出した。
＜実験結果＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000125

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000126

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000127
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩は、アルドステロン合成酵素活性の阻害活性を有することから、高血圧、原発性アルドステロン症等のアルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善のための医薬として有用である。

Claims (24)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔ただし、部分構造式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で示される環Ａ、ｍ及びｎは、
    （１）環Ａが、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で示される環であり、ｍが１、２または３であり、ｎが０または１であって、ｍとｎの和が２または３であるか、あるいは、
    （２）環Ａが、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で示される環であり、ｍが０または１であり、ｎが１、２または３であって、ｍとｎの和が２または３であり、
    Ｘは、ＣＲ６Ｒ７、Ｏ、またはＮＲ８であり、
    Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアルコキシであるか、または
    Ｒ１とＲ２は互いに末端で結合して、鎖中に１～２個の酸素原子を含んでいてもよく、更に置換されていてもよいアルキレンを形成するか、あるいは、
    Ｒ１とＲ２は互いに末端で結合して、それらが結合しているベンゼン環とともに、置換されていてもよいベンゼン縮合芳香族ヘテロ環を形成し、
    Ｒ３は、水素、または置換されていてもよいアルキルであり、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシ、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環オキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、アルキルシリルオキシ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアルカノイルであり、または、Ｒ４とＲ５および／またはＲ６とＲ７は互いに結合してオキソまたはヒドロキシイミノを形成し、
    Ｒ８は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルカノイル、または置換されていてもよいアルキルスルホニルである。〕
    で示される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  2. 　Ｒ１とＲ２が、一方がシアノであり、他方が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアルコキシである、請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  3. 　式（Ｉ）が、一般式（Ｉ－Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （ただし、記号は前記と同一意味を有する。）
    である、請求項２記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  4. 　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７において、
    （ａ）置換されていてもよいアルキルが、ヒドロキシ、カルバモイル、置換されていてもよいアルキルカルバモイル、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ウレイド、及び置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキルであり、
    （ｂ）置換されていてもよいアルコキシが、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルバモイル、置換されていてもよいアルキルカルバモイル、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルバモイル、置換されていてもよいシクロアルキルカルバモイル、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルボニル、フェニル、芳香族ヘテロ環、及び置換されていてもよい芳香族ヘテロ環カルバモイルから独立して選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいアルコキシであり、
    （ｃ）置換されていてもよい芳香族ヘテロ環が、１～３個のアルコキシで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり、
    （ｄ）置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシが、ハロゲン、アルキル、シアノ、及びアルコキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシであり、
    （ｅ）置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環が、脂肪族ヘテロ環であり、
    （ｆ）置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環オキシが、脂肪族ヘテロ環オキシであり、
    （ｇ）置換されていてもよいフェニルが、アルコキシ及びアルキルカルバモイルから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいフェニルであり、
    （ｈ）置換されていてもよいアルキルスルホニルが、アルキルスルホニルであり、
    （ｉ）置換されていてもよいアルキルチオが、アルキルチオであり、
    （ｊ）置換されていてもよいカルバモイルオキシが、１～２個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイルオキシであり、
    （ｋ）置換されていてもよいアミノが、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアルキル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、アルカノイル、およびシクロアルキルカルボニルから独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノであり、
    （ｌ）置換されていてもよいアルカノイルが、アルカノイルである、請求項３記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  5. 　Ｒ１とＲ２が、一方がシアノであり、他方が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、１～３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、またはアルコキシであり、
    Ｒ３が、水素またはアルキルであり、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７において、
    （ａ）置換されていてもよいアルキルが、ヒドロキシ、カルバモイル、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルカルバモイル、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ウレイド、及び１～３個のハロゲンで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキルであり、
    （ｂ）置換されていてもよいアルコキシが、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルバモイル、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルカルバモイル、アルコキシカルボニルおよびアルキルから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルバモイル、１～３個のアルカノイルアミノで置換されていてもよいシクロアルキルカルバモイル、１～３個のアルキルで置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルボニル、フェニル、芳香族ヘテロ環、及び１～３個のアルキルで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環カルバモイルから独立して選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいアルコキシであり、
    （ｃ）置換されていてもよい芳香族ヘテロ環が、１～３個のアルコキシで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり、
    （ｄ）置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシが、ハロゲン、アルキル、シアノ、及びアルコキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシであり、
    （ｅ）置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環が、脂肪族ヘテロ環であり、
    （ｆ）置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環オキシが、脂肪族ヘテロ環オキシであり、
    （ｇ）置換されていてもよいフェニルが、アルコキシ及びアルキルカルバモイルから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいフェニルであり、
    （ｈ）置換されていてもよいアルキルスルホニルが、アルキルスルホニルであり、
    （ｉ）置換されていてもよいアルキルチオが、アルキルチオであり、
    （ｊ）置換されていてもよいカルバモイルオキシが、１～２個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイルオキシであり、
    （ｋ）置換されていてもよいアミノが、アルキルスルホニル；１～２個のオキソで置換されていてもよい１～２個の脂肪族ヘテロ環で置換されていてもよいアルキル；アルコキシカルボニル；１～３個のハロゲンで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環；アルカノイル；およびシクロアルキルカルボニルから独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノであり、
    （ｌ）置換されていてもよいアルカノイルが、アルカノイルであり、
    Ｒ８において、
    置換されていてもよいアルキルが、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルであり、
    置換されていてもよいアルカノイルが、アルカノイルであり、
    置換されていてもよいアルキルスルホニルが、アルキルスルホニルである、請求項４記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  6. 　Ｒ１とＲ２が、一方がシアノであり、他方が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、１～３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、またはアルコキシであり、
    Ｒ３が、水素またはアルキルであり、
    Ｒ４とＲ５が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、または１～３個のハロゲンで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシであり、
    Ｒ６とＲ７が、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ、カルバモイル、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルカルバモイル、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ウレイド、及び１～３個のハロゲンで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキル；ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルバモイル、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルカルバモイル、アルコキシカルボニルおよびアルキルから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルバモイル、１～３個のアルカノイルアミノで置換されていてもよいシクロアルキルカルバモイル、１～３個のアルキルで置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルボニル、フェニル、芳香族ヘテロ環、及び１～３個のアルキルで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環カルバモイルから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルコキシ；１～３個のアルコキシで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環；ハロゲン、アルキル、シアノ及びアルコキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシ（ここで芳香族ヘテロ環は、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、およびチアゾールから選ばれる）；脂肪族ヘテロ環；脂肪族ヘテロ環オキシ；アルコキシおよびアルキルカルバモイルから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいフェニル；アルキルスルホニル；アルキルチオ；アルキルカルバモイルオキシ；アルキルシリルオキシ；アルキルスルホニル、１～２個のオキソで置換されていてもよい１～２個の脂肪族ヘテロ環で置換されていてもよいアルキル、アルコキシカルボニル、１～３個のハロゲンで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、アルカノイル、及びシクロアルキルカルボニルから独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ；またはアルカノイルであり、
    または、Ｒ６とＲ７が、互いに結合してオキソまたはヒドロキシイミノを形成し、
    Ｒ８が、水素、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、アルカノイル、またはアルキルスルホニルである、請求項５記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  7. 　Ｒ１とＲ２が、一方がシアノであり、他方が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、１～３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、またはアルコキシであり、
    Ｒ３が、水素、またはアルキルであり、
    Ｒ４とＲ５が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、または１～３個のハロゲンで置換されていてもよいピリミジニルオキシであり、
    Ｒ６とＲ７が、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ、カルバモイル、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルカルバモイル、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ウレイド、及び１～３個のハロゲンで置換されていてもよいピリミジニルオキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキル；ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルバモイル、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルカルバモイル、アルコキシカルボニルおよびアルキルから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルバモイル（ここで脂肪族ヘテロ環は、テトラヒドロピランおよびピペリジンから選ばれる）、アルカノイルアミノシクロアルキルカルバモイル、１～３個のアルキルで置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環カルボニル（ここで脂肪族ヘテロ環は、モルホリンおよびピペラジンから選ばれる）、フェニル、ピリジル、及び１～３個のアルキルで置換されていてもよいピラゾリルカルバモイルから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルコキシ；１～３個のアルコキシで置換されていてもよいピリミジン；ハロゲン、アルキル、シアノ及びアルコキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシ（ここで芳香族ヘテロ環は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびチアゾールから選ばれる）；モルホリニル；テトラヒドロピラニルオキシ；アルコキシおよびアルキルカルバモイルから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいフェニル；アルキルスルホニル；アルキルチオ；アルキルカルバモイルオキシ；アルキルシリルオキシ；アルキルスルホニル、１～２個のオキソで置換されていてもよい１～２個のオキサゾリジンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシカルボニル、１～３個のハロゲンで置換されていてもよいピリミジン、アルカノイル、及びシクロアルキルカルボニルから独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ；またはアルカノイルであり、
    または、Ｒ６とＲ７が、互いに結合してオキソまたはヒドロキシイミノを形成し、
    Ｒ８が、水素、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、アルカノイル、またはアルキルスルホニルである、請求項６記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  8. 　Ｒ４およびＲ５がともに水素である、請求項７記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  9. （１）ｍとｎがそれぞれ１であり、ＸがＣＲ６Ｒ７であるか、
    （２）ｍが２であり、ｎが０であり、ＸがＯであるか、
    （３）ｍが２であり、ｎが１であり、ＸがＣＲ６Ｒ７、ＯまたはＮＲ８であるか、または
    （４）ｍが３であり、ｎが０であり、ＸがＯまたはＮＲ８である、請求項８記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  10. 　ｍとｎがそれぞれ１であり、ＸがＣＲ６Ｒ７である、請求項９記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  11. 　式（Ｉ）が、一般式（Ｉ－ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     であり、
    Ｒ１が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、１～３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、またはアルコキシであり、
    Ｒ２がシアノであり、
    ＸがＣＲ６Ｒ７である、請求項１０記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  12. 　Ｒ１が、水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
    Ｒ６が、ヒドロキシ；または、ハロゲン、アルキル、およびアルコキシから独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシであり、
    Ｒ７が水素である、
    請求項１１記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  13. 　芳香族ヘテロ環オキシにおける芳香族ヘテロ環が、ピリミジン、ピラジン、およびチアゾールから選ばれる、請求項１２記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  14. 　式（Ｉ）が、一般式（Ｉ－Ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （ただし、記号は前記と同一意味を有する。）、
    である、請求項２記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  15. 　（１）ｍとｎがそれぞれ１であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり、ＸがＣＲ６Ｒ７であるか、
    （２）ｍが１であり、ｎが２であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり、ＸがＮＲ８であるか、または
    （３）ｍが０であり、ｎが３であり、Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシ、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環オキシであり、ＸがＯである、請求項１４記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  16. 　Ｒ１とＲ２が、一方がシアノ、他方が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアルコキシであり、
    Ｒ３が、水素、または置換されていてもよいアルキルであり、
    Ｒ６とＲ７が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシ、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環オキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、アルキルシリルオキシ、または置換されていてもよいアミノであり、
    Ｒ８が、水素、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルカノイル、または置換されていてもよいアルキルスルホニルである、請求項１５記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  17. 　Ｒ１とＲ２が、一方がシアノ、他方が、水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
    Ｒ３が、水素であり、
    ｍ、ｎ、Ｒ４、Ｒ５、およびＸが
    （１）ｍとｎがそれぞれ１であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり、ＸがＣＲ６Ｒ７であるか、
    （２）ｍが１であり、ｎが２であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり、ＸがＮＲ８であるか、または
    （３）ｍが０であり、ｎが３であり、Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、ヒドロキシ、１～３個のハロゲンで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環オキシ、または脂肪族ヘテロ環オキシであり、ＸがＯであり、
    Ｒ６とＲ７が、水素であり、
    Ｒ８が、水素、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、アルカノイル、またはアルキルスルホニルである、請求項１６記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  18. （５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール；
    （５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－５－（５－フルオロピリミジン－２－イル）オキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール；
    （５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（ピリミジン－２－イル）オキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール；
    （５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（ピラジン－２－イル）オキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール；
    （５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（５－メトキシピリミジン－２－イル）オキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール；
    （５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（４－メチルチアゾール－２－イル）オキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール；および
    （５Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－５－（５－フルオロピリミジン－２－イル）オキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール
    からなる群より選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  19. 　請求項１～１８のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  20. 　アルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善に使用される、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 　原発性アルドステロン症、二次性アルドステロン症、高血圧、心不全、心筋症、心肥大、心筋梗塞、心筋壊死病変、心筋虚血後障害、冠動脈疾患、心筋又は血管の線維化又はリモデリング、血管再狭窄、血管壁肥厚、動脈硬化、腎不全、急性腎障害、慢性腎臓病、腎線維化、腎症、低カリウム血症、肥満、メタボリック症候群、睡眠時無呼吸症候群、網膜症、肝疾患、脂質代謝異常、交感神経亢進、突発性及び／又は周期性浮腫、頭痛、不安症、又は抑鬱障害の予防、治療、又は予後改善剤である、請求項１９に記載の医薬組成物。
  22. 　原発性アルドステロン症、二次性アルドステロン症、高血圧、心不全、動脈硬化、腎症、又は網膜症の予防、治療、又は予後改善剤である、請求項１９に記載の医薬組成物。
  23. 　治療上有効な量の、請求項１～１８のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩を患者に投与することを含む、アルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防、治療、又は予後改善方法。
  24. 　疾患及び／又は疾患状態が原発性アルドステロン症、二次性アルドステロン症、高血圧、心不全、心筋症、心肥大、心筋梗塞、心筋壊死病変、心筋虚血後障害、冠動脈疾患、心筋又は血管の線維化又はリモデリング、血管再狭窄、血管壁肥厚、動脈硬化、腎不全、急性腎障害、慢性腎臓病、腎線維化、腎症、低カリウム血症、肥満、メタボリック症候群、睡眠時無呼吸症候群、網膜症、肝疾患、脂質代謝異常、交感神経亢進、突発性及び／又は周期性浮腫、頭痛、不安症、又は抑鬱障害である、請求項２３に記載の予防、治療、又は予後改善方法。
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