CN103570730A - 具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类如下通式I表示的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其制备方法，包含该化合物的药物组合物及其作为核糖多聚ADP-核糖聚合酶抑制剂在预防和/或治疗与核糖多聚ADP-核糖聚合酶相关疾病中的用途。
Description
技术领域
本发明药物学领域，具体涉及一类具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其药物组合物，其制备方法及其在预防和/或治疗与核糖多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）相关疾病中的用途。
背景技术
1、PARP的结构亚型和生物活性
PARP包括众多的家族成员。其中PARP-1是最早发现的具有催化多聚腺苷二磷酸核糖基功能的细胞核酶，后来陆续分离出了PARP-2、PARP-3、PARP-4（VPARP）、PARP-5a（tankyrase1）、PARP-5b（tankyrase2）、PARP-7(TiPARP)和sPARP-1等亚型。目前根据PARP-1的催化域的结构已确认了18种具有潜在PARP活性的结构亚型，其中PARP-1的结构比较完整，包括三个主要的结构域：N端的DNA结合域（DBD），自身修饰域（AMD）和C端的催化域。DBD中含有两个锌指结构和DNA链断裂敏感元件（NLS），通过NLS接收DNA链断裂的信号，锌指结构就能与受损DNA部位结合并进行修复。在PARP家族中，PARP-2与PARP-1的同源性程度最高，具有69%的同源性。
2、PARP与疾病
研究较为广泛的PARP-1的生物学功能包括：1)修复DNA和维持基因组稳定性。2)调节转录水平,调控有关蛋白的表达。3）影响复制和分化，参与维持端粒长度。4）调控细胞死亡及清除机体内部受损细胞。因此，通过抑制PARP-1的活性可抑制PARP-1介导的DNA修复机制，提高放疗和化疗对肿瘤细胞DNA的损伤，因而对肿瘤有治疗作用。
虽然PARP具有DNA修复功能，但是当DNA的损伤过度难以被修复时，PARP被过度激活，倾向于一种“自杀机制”而大量消耗底物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）和ATP，使细胞能量耗竭，导致细胞坏死，最终引起器 官组织的损伤，这是脑损伤以及神经退行性疾病的发病机制之一。并且PARP抑制剂在脑缺血性损伤、休克、阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的动物模型中显示出确实有效。因此，PARP抑制剂对于各种缺血性疾病和神经退行性疾病有治疗作用。
3、PARP抑制剂
Armin等以PARP的底物NAD+为模板进行研究发现PARP-1的催化活性部位可以大致分为供给和接受两个域。接受域与聚腺苷二磷酸核糖链的ADP部位结合。供给域与NAD+结合，此部位还可以分成三个亚结合域，分别为烟酰胺-核糖结合部位（NI site）、磷酸结合部位（PH site）和腺苷-核糖结合部位（AD site）。大部分的PARP抑制剂都是与PARP的NI site相互作用，竞争性抑制NAD+的，因此与烟酰胺的结构具有相似性,如阿斯利康制药公司开发的AZD2281(olaparib/KU-59436)就是一种口服PARP小分子抑制剂，在与顺铂、卡铂、紫杉醇等药物联用治疗卵巢癌、乳腺癌和实体瘤的研究中显示了良好的开发前景，目前正处于II期临床阶段。
然而，化合物AZD2281体内作用时间和半衰期较短（<1小时），生物利用率也较低(<15%)，这给进一步研发带来了困难。导致这些缺点的原因很多，分子结构中的环状三级胺是导致代谢不稳定性的主要原因之一。环状三级胺通过氧化酶或P450代谢酶的作用形成氧化产物I或亚胺中间体II（如上述化学式所示），进而产生一系列的氧化产物，包括N-脱烷基化、环羟基化、α-羰基化、N-氧化和开环等代谢物，从而导致药物分子代谢失活，甚至毒性，如部分环状三级胺 会通过亚胺中间体代谢成为MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)或苯环己哌啶（致幻剂）等从而产生中枢神经系统毒性。
因此，本发明主要是在综合分析PARP1晶体结构及其与小分子化合物如AZD2281的结合特点的基础上，保留影响活性的关键氢键作用点即酰胺片段，重点对其疏水性作用区进行结构修饰，通过引入桥环体系，增加三级胺的位阻或对代谢位点进行取代以降低化合物在体内P450细胞色素酶系作用下的氧化代谢能力，从而增加分子体内稳定性以及降低产生毒性代谢物的可能性，从而设计了一类具有桥环的PARP抑制剂，这些化合物将用于各种缺血性的疾病、神经退行性疾病和癌症的治疗药物研究。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类通式I表示的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物。
本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。
本发明的又一目的是提供该类化合物作为核糖多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂在制备预防和/或治疗与核糖多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）相关疾病的药物中的用途，与PARP相关疾病包括各种缺血性的疾病（大脑、脐带、心脏、消化管、视网膜等）、神经退行性疾病（帕金森氏症、阿尔茨海默病、肌肉萎缩症等）和癌症（乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、胃癌和实体瘤等）。
本发明的另一目的是提供包含治疗有效量的一种或多种本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供一种预防和/或治疗与PARP相关疾病的方法。
为了实现上述目的，本发明的一个方面提供了一类如下通式I表示的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物：
其中，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C8脂族环，取代或未取代的C6-C10芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元杂芳环；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
n为1、2或3；
Y为氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C2-C8链烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，取代或未取代的C3-C8环烃基，取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基团、未取代或卤素取代的C1-C4烷基和未取代或卤素取代的苯基。
优选地，在通式I化合物中，
A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C7脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-7 元杂环，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳环；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
n为1、2或3；
Y为氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6链烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C3-C7环烃基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-7元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基团、未取代或卤素取代的C1-C4烷基和未取代或卤素取代的苯基。
优选地，在通式I化合物中，
A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C7脂族环，或者取代或未取代的C6-C8芳环；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
n为1、2或3；
Y为氢，C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C2-C4炔基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C2-C4链烯基，取代或未取代的C2-C4炔基，取代或未取代的C3-C6环烷基，取代或 未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基团、未取代或卤素取代的C1-C4烷基和未取代或卤素取代的苯基。
优选地，在通式I化合物中，
A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C6-C8芳环；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X为氢或者卤素；
n为1或2；
Y为氢，C1-C4烷基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C3-C6环烷基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基团、未取代或卤素取代的C1-C2烷基和未取代或卤素取代的苯基。
优选地，通式I表示的化合物为以下通式II表示的化合物：
其中，
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
n为1、2或3；
Y为氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C2-C8链烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，取代或未取代的C3-C8环烃基，取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基团、未取代卤素取代的C1-C4烷基和未取代或卤素取代的苯基。
优选地，在通式II化合物中，
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
n为1、2或3；
Y为氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6链烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C3-C7环烷基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-7元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基团、未取代或卤素取代的C1-C4烷基和未取代或卤素取代的苯基。
优选地，在通式II化合物中，
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
n为1、2或3；
Y为氢，C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C2-C4炔基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C2-C4链烯基，取代或未取代的C2-C4炔基，取代或未取代的C3-C6环烷基基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基团、未取代或卤素取代的C1-C4烷基和未取代或卤素取代的苯基。
优选地，在通式II化合物中，
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
n为1或2；
Y为氢，C1-C4烷基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C3-C6环烷基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基团、未取代或卤素取代的C1-C2烷基和未取代或卤素取代的苯基。
优选地，在通式II化合物中，
X为氢或者卤素；
n为1或2；
Y为氢，甲基，乙基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，甲基，乙基，丙基，正丁基，叔丁基，环丙基，未取代或由卤素取代的苄基，未取代或由卤素，三氟甲基取代的苯基，或者2-氧代四氢吡咯基。
本领域普通技术人员可以理解，通式I化合物还可存在互变异构体的形式。通式I化合物的互变形式可包括但不限于由下式III表示的结构：
通式III
更优选地，通式I化合物选自下列化合物中：
本发明的再一个方面还提供了通式I表示的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物的用途，其作为PARP抑制剂，在制备用于预防和/或治疗与PARP（核糖多聚ADP-核糖聚合酶）相关疾病的药物中的用途，与PARP相关疾病包括各种缺血性的疾病（大脑、脐带、心脏、消化管、视网膜等）、神经退行性疾病（帕金森氏症、阿尔兹海默病、肌肉萎缩症等）和癌症（乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、胃癌和实体瘤等）。
在本发明的又一个方面，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种通式I表示的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或其水合物，并可任选进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的又一个方面提供了一种PARP抑制剂，其包含治疗有效量的一种或多种通式I表示的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或其水合物，并可任选进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的又一个方面提供了预防和/或治疗与PARP相关疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的通式I所示的哒嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或其水合物或本发明的上述药物组合物给患者。
本发明的再一个方面提供了通式I表示的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物的制备方法，该制备方法采用下述方法之一：
方法一：
原料S的合成可参考文献J.Med.Chem.2008,51,6581-6591；US2008161280；以及WO2007138351，其中，HBTU是苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯，DIPEA是二异丙基乙胺，DMF是N,N-二甲基甲酰胺。
将原料S（1eq）与购买或合成的胺 
(1eq)溶于DMF中，冰浴下依次加入HBTU、DIPEA，逐渐升温至室温反应过夜；于冰浴下加入水，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，通过柱色谱分离得到通式I表示的化合物。
方法二
将原料S（1eq）与购买或合成的胺 
(1eq)溶于DMF中，冰浴下依次加入HBTU、DIPEA，逐渐升温至室温反应过夜；于冰浴下加入水，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，通过柱色谱分离得到化合物Sn1；
将化合物Sn1（1eq）溶于乙醇中，于冰浴下滴加6N盐酸（6ml），逐渐升温至室温反应2小时，反应完毕；蒸除部分溶剂，用浓氨水调节pH至碱性，用三氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，得到化合物Sn2；
将化合物Sn2（1eq）溶于二氯甲烷中，氮气保护下，于冰浴中依次加入三 乙胺（2eq）和相应的酰氯（1.2eq）、磺酰氯（1.2eq）、异氰酸酯（1.2eq）、氯甲酸酯（1.2eq）或者羧酸（1.2eq），于室温下反应过夜，然后蒸除溶剂，通过柱色谱分离得到相应的通式I表示的化合物；
或者，将化合物Sn2（1eq）溶于二氯甲烷中，加入相应的醛或酮(1.3eq)和催化量的乙酸，于室温下搅拌反应30分钟后，加入NaBH(OAc)3(3eq)搅拌反应过夜，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，并用饱和食盐水洗，干燥，然后蒸除溶剂，通过柱色谱分离得到相应的通式I表示的化合物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例并不限制本发明的范围。
一、制备实施例
1H-NMR用Varian MercuryAMX300型仪测定；MS用VG ZAB-HS或VG-7070型仪测定，除注明外均为EI源（70ev）；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪，后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶（200~300目）柱色谱法；其中硅胶（200~300目）由青岛海洋化工厂生产，GF254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。
1化合物S1的合成
其中，原料S的合成参考文献J.Med.Chem.2008,51,6581-6591，HBTU是苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯，DIPEA是二异丙基乙胺，DMF是N,N-二甲基甲酰胺。
将中间体S（1eq）与(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷溶于DMF中,冰浴下依次加入HBTU,DIPEA,逐渐升温至室温反应过夜。于冰浴下加入水，用二氯甲烷萃取2次，二氯甲烷层用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，柱层析得白色泡状物S1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.32(d,J=18.6Hz,1H),8.46(d,J=7.2Hz,1H),7.74(d,J=6.4Hz,3H),7.46–7.27(m,2H),7.02(t,J=10.8Hz,1H),4.51(s,1H),4.28(s,2H),4.19–4.05(m,1H),3.40(dd,J=66.7,36.0Hz,4H),1.93–1.77(m,2H),1.52–1.34(m,9H).
2化合物S2的合成
将化合物S1（1eq）溶于3ml乙醇中，于冰浴下滴加6N盐酸（6ml）,逐渐升温至室温反应2小时，反应完毕。旋干部分溶剂，用浓氨水调节pH至碱性，用三氯甲烷萃取3次，有机层用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂得白色泡状物S2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(d,J=4.1Hz,1H),7.66(s,3H),7.32(s,1H),7.22(d,J=10.0Hz,1H),6.95(dd,J=15.9,7.1Hz,1H),4.90(s,1H),4.22(d,J=9.3Hz,2H),3.98(s,1H),3.82(s,1H),3.73–3.56(m,1H),3.35(dd,J=27.5,10.6Hz,1H),3.20–2.79(m,3H),1.73(t,J=15.4Hz,2H).
3化合物S3-S4，S6-S7和S11-S15的合成
将S1（1eq）溶于8ml二氯甲烷中，于氮气保护下，冰浴中依次加入三乙胺和相应的酰氯、磺酰氯、异氰酸酯，氯甲酸酯或羧酸），于室温下反应过夜。蒸除溶剂，柱层析得相应的化合物。
化合物S3的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.64(s,1H),8.45(d,J=6.6Hz,1H),7.73(d,J=5.1Hz,3H),7.46-7.25(m,2H),7.12-6.91(m,1H),5.05(d,J=21.6Hz,1H),4.84(d,J=12.0Hz,1H),4.25(dd,J=16.4,8.8Hz,2H),3.89-3.46(m,3H),3.41-3.21(m,1H),2.06-1.72(m,2H),1.43(d,J=23.2Hz,1H),0.93(d,J=33.7Hz,2H),0.83-0.66(m,2H).
化合物S4的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.64(s,1H),8.45(d,J=6.6Hz,1H),7.73(d,J=5.1Hz,3H),7.46-7.25(m,2H),7.12-6.91(m,1H),5.05(d,J=21.6Hz,1H),4.84(d,J=12.0Hz,1H),4.25(dd,J=16.4,8.8Hz,2H),3.89-3.46(m,3H),3.41-3.21(m,1H),2.33(s,3H),2.06-1.72(m,2H).
化合物S6的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.57(d,J=34.8Hz,1H),8.44(d,J=6.3Hz,1H),7.80–7.67(m,3H),7.33(dd,J=20.4,13.3Hz,2H),7.08–6.94(m,1H),5.07(s,1/2H),4.59(s,1/2H),4.45(s,1H),4.28(d,J=5.1Hz,2H),3.75–3.58(m,3/2H),3.42(dd,J=16.3,8.2Hz,2H),2.90(d,J=10.2Hz,3H),2.11–1.80(m,3H)..
化合物S7的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.61(d,J=35.6Hz,1H),8.44(d,J=6.1Hz,1H),7.75(t,J=5.0Hz,3H),7.33(dd,J=20.9,13.7Hz,2H),7.01(dt,J=17.4,8.9Hz,1H),4.50(d,J=37.6Hz,1H),4.31–4.22(m,2H),3.78(d,J=11.7Hz,1H),3.69–3.58(m,1H),3.51–3.31(m,3H),2.42–2.27(m,1H),2.12–1.78(m,3H),1.16(s,2H),0.99(t,J=6.6Hz,2H).
化合物S11的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.78(s,1H),8.37(t,J=8.7Hz,1H),7.79–7.62(m,1H),7.37–7.21(m,2H),6.93(m,2H),5.03(s,1H),4.77(d,J=15.0Hz,1H),4.32–4.09(m,2H),3.69–3.28(m,7H),2.22(s,1H),1.87(d,J=25.2Hz,2H).
化合物S12的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.78(s,1H),8.37(t,J=8.7Hz,1H),7.79–7.62(m,1H),7.37–7.21(m,4H),6.93(ddd,J=28.0,17.4,7.7Hz,5H),5.03(s,1H),4.77(d,J=15.0Hz,1H),4.32-4.09(m,2H),3.69-3.28(m,4H),2.22(s,1H),1.87(d,J=25.2Hz,2H).
化合物S13的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.78(s,1H),8.37(t,J=8.7Hz,1H),7.79-7.62(m,3H),7.37-7.26(m,3H),6.93(ddd,J=28.0,17.4,7.7Hz,4H),5.03(s,1H),4.77(d,J=15.0Hz,1H),4.32-4.09(m,2H),3.69-3.28(m,4H),2.22(s,1H),1.87(d,J=25.2Hz,2H).
化合物S14的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.44(s,1H),8.40(d,J=7.1Hz,1H),7.71(d,J=7.1Hz,3H),7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.42(d,J=8.6Hz,2H),7.26(s,1H),7.20(s,1H),6.99(t,J=8.8Hz,1H),5.03(s,1H),4.77(d,J=15.0Hz,1H),4.32-4.09(m,2H),3.69-3.28(m,4H),2.22(s,1H),1.87(d,J=25.2Hz,2H).
化合物S15的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.84(s,1H),8.41 (d,J=7.6Hz,1H),7.83–7.58(m,3H),7.42–7.16(m,2H),6.95(t,J=8.9Hz,1H),5.03(s,1H),4.77(d,J=15.0Hz,1H),4.32–4.09(m,2H),3.69–3.28(m,4H),2.22(s,1H),1.87(d,J=25.2Hz,2H),3.11(m,2H),1.49–1.20(m,4H),0.85(t,J=7.2Hz,3H).
4化合物S8-S10的合成
将S2（1eq）溶于二氯甲烷中，加入相应的醛或酮(1.3eq)和催化量的乙酸，于室温下搅拌反应30分钟后，加入NaBH(OAc)3(3eq)搅拌反应过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷层，用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂后柱层析得相应化合物。
化合物S8的分析数据：1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ11.13(s,1H),8.46(d,J=6.0Hz,1H),7.74(d,J=5.2Hz,3H),7.31(d,J=31.7Hz,2H),7.05–6.96(m,1H),4.85(s,1/2H),4.28(s,2H),3.94(s,1/2H),3.77(d,J=11.7Hz,1/2H),3.46(dd,J=24.8,13.0Hz,2H),3.16(d,J=9.8Hz,1/2H),2.89(dt,J=20.7,10.2Hz,3/2H),2.57(d,J=9.5Hz,1/2H),2.42(d,J=13.2Hz,3H),2.00–1.86(m,1H),1.82–1.69(m,1H).
化合物S9的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.13(s,1H),8.46(d,J=6.0Hz,1H),7.74(d,J=5.2Hz,3H),7.31(d,J=31.7Hz,2H),7.05-6.96(m,1H),4.85(s,1/2H),4.28(s,2H),3.94(s,1/2H),3.77(d,J=11.7Hz,1/2H),3.46(dd,J=24.8,13.0Hz,2H),3.16(d,J=9.8Hz,1/2H),2.89(dt,J=20.7,10.2Hz,3/2H),2.57(d,J=9.5Hz,1/2H),2.45-2.52(m,2H),2.42(d,J=13.2Hz,3H),2.00-1.86(m,1H),1.82-1.69(m,1H),1.10(t,J=7.2Hz,3H).
化合物S10的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.13(s,1H),8.55(s,1H),7.83(s,3H),7.38(dd,J=12.7,10.2Hz,4H),7.10(q,J=8.6Hz,3H),4.85(s,1/2H),4.38(s,2H),4.28(s,2H),3.94(s,1/2H),3.77(d,J=11.7Hz,1/2H),3.46(dd,J=24.8,13.0Hz,2H),3.16(d,J=9.8Hz,1/2H),2.89(dt,J=20.7,10.2Hz,3/2H),2.57(d,J=9.5Hz,1/2H),2.00-1.86(m,1H),1.82-1.69(m,1H).
4化合物S5的合成
将化合物S2（1eq）与L-焦谷氨酸（1.1eq）溶于DMF中，冰浴下依次加 入HBTU(1.3eq),DIPEA(2eq)，逐渐升温至室温反应过夜。于冰浴下加入水，用二氯甲烷萃取2次，二氯甲烷层用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，柱层析得化合物S5。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.64(s,1H),8.45(d,J=6.6Hz,1H),7.73(d,J=5.1Hz,3H),7.46–7.25(m,2H),7.12–6.91(m,1H),5.05(d,J=21.6Hz,1H),4.84(d,J=12.0Hz,1H),4.46(m,2H),4.25(dd,J=16.4,8.8Hz,2H),3.89–3.46(m,3H),3.41–3.21(m,1H),2.11-2.46(m,4H),2.06–1.72(m,2H).
5化合物S16的合成
化合物S16的方法与化合物S1相同。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.64(s,1H),8.45(d,J=6.6Hz,1H),7.73(d,J=5.1Hz,3H),7.46–7.25(m,2H),7.12–6.91(m,1H),4.00–4.55(m,3H),3.30–3.40(m,2H),2.95–3.10(m,1H),1.70–1.95(m,4H),1.45(s,9H).
6化合物S17的合成
化合物S17的方法与化合物S2相同。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.64(s,1H),8.45(d,J=6.6Hz,1H),7.73(d,J=5.1Hz,3H),7.46–7.25(m,2H),7.12–6.91(m,1H),4.00-4.55(m,3H),3.30–3.40(m,2H),2.95-3.10(m,1H),2.11(m,1H),1.70-1.95(m,4H).
二、试验实施例
通过下面的药理试验测试本发明的化合物在分子水平和细胞水平对PARP-1的抑制活性；
1、ELISA高通量PARP1抑制剂分子水平评价
利用PARP1全长质粒，经PCR扩增、酶切、连接、转化到DH5a，获得HTb-PARP1阳性克隆；经抽提、酶切鉴定，转化到DH10Bac后PCR、测序鉴定Bacmid/PARP，转染TNI，收集病毒、裂解细胞，用亲和层析法纯化PARP1蛋白、Western blotting鉴定。将底物组蛋白、NAD和DNA以及表达的PARP1酶进行包被、置于96孔板反应体系、优化并最终确定各种反应条件，反应产物PAR用PAR单抗反应，加入二抗后，用酶标仪读取OD值，并据此计算PARP1 酶活性抑制程度，如表一所示。
2、试验结果
表一、化合物在分子水平对PARP1酶活性的抑制作用
从表一，我们可以看到，绝大多数的化合物在分子水平对PARP-1酶表现出高亲和力，对PARP表现出显著抑制活性，半数抑制率浓度为纳摩尔级(<100nM)，与阳性化合物AZD-2281的活性相当，部分化合物对PARP的抑制 活性强于阳性化合物10倍左右，最好化合物甚至达到5nM以下，不仅是阳性化合物AZD-2281的20-30倍，也高于目前文献报道的PARP抑制剂。这些化合物作为新型的PARP-1抑制剂，可以用于预防和治疗与PARP相关疾病，如缺血性的疾病、神经退行性疾病以及癌症。
Claims (14)
1.一类如下通式I表示的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，
其中，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C8脂族环，取代或未取代的C6-C10芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元杂芳环；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
n为1、2或3；
Y为氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C2-C8链烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，取代或未取代的C3-C8环烃基，取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基团、未取代或卤素取代的C1-C4烷基和未取代或卤素取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，
A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C7脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-7元杂环，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳环；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
n为1、2或3；
Y为氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6链烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C3-C7环烃基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-7元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基团、未取代或卤素取代的C1-C4烷基和未取代或卤素取代的苯基。
3.根据权利要求2所述的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，
A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C7脂族环，或者取代或未取代的C6-C8芳环；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
n为1、2或3；
Y为氢，C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C2-C4炔基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C2-C4链烯基，取代或未取代的C2-C4炔基，取代或未取代的C3-C6环烷基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基；
其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基团、未取代或卤素取代的C1-C4烷基和未取代或卤素取代的苯基。
4.根据权利要求3所述的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，
A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C6-C8芳环；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X为氢或者卤素；
n为1或2；
Y为氢，C1-C4烷基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C3-C6环烷基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基团、未取代或卤素取代的C1-C2烷基和未取代或卤素取代的苯基。
5.根据权利要求1所述的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，通式I表示的化合物为以下通式II表示的化合物，
其中，
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
n为1、2或3；
Y为氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C2-C8链烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，取代或未取代的C3-C8环烃基，取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基团、未取代卤素取代的C1-C4烷基和未取代或卤素取代的苯基。
6.根据权利要求5所述的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
n为1、2或3；
Y为氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6链烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C3-C7环烷基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-7元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基团、未取代或卤素取代的C1-C4烷基和未取代或卤素取代的苯基。
7.根据权利要求6所述的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
n为1、2或3；
Y为氢，C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C2-C4炔基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C2-C4链烯基，取代或未取代的C2-C4炔基，取代或未取代的C3-C6环烷基基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基团、未取代或卤素取代的C1-C4烷基和未取代或卤素取代的苯基。
8.根据权利要求7所述的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
n为1或2；
Y为氢，C1-C4烷基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C3-C6环烷基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基团、未取代或卤素取代的C1-C2烷基和未取代或卤素取代的苯基。
9.根据权利要求8所述的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，
X为氢或者卤素；
n为1或2；
Y为氢，甲基，乙基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，甲基，乙基，丙基，正丁基，叔丁基，环丙基，未取代或由卤素取代的苄基，未取代或由卤素、三氟甲基取代的苯基，或者2-氧代四氢吡咯基。
10.根据权利要求5所述的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，所述具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物为下列化合物之一：
化合物 结构
11.一种制备权利要求1所述具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物的方法，该制备方法采用下述方法之一：
方法一
将原料S（1eq）与胺
(1eq)溶于DMF中，冰浴下依次加入HBTU、DIPEA，逐渐升温至室温反应过夜；于冰浴下加入水，用二氯甲烷萃取，然后蒸除溶剂，通过柱色谱分离得到通式I表示的化合物；
方法二，
将原料S(1eq)与胺(1eq)溶于DMF中，冰浴下依次加入HBTU、DIPEA，逐渐升温至室温反应过夜；于冰浴下加入水，用二氯甲烷萃取，然后蒸除溶剂，通过柱色谱分离得到化合物Sn1；
将化合物Sn1(1eq)溶于乙醇中，于冰浴下滴加6N盐酸，逐渐升温至室温反应2小时；蒸除部分溶剂，用浓氨水调节pH至碱性，用三氯甲烷萃取，蒸除溶剂，得到化合物Sn2；
将化合物Sn2（1eq）溶于二氯甲烷中，氮气保护下，于冰浴中依次加入三乙胺（2eq）和相应的酰氯（1.2eq）、磺酰氯（1.2eq）、异氰酸酯（1.2eq）、氯甲酸酯（1.2eq）或者羧酸（1.2eq），于室温下反应过夜，然后蒸除溶剂，通过柱色谱分离得到通式I表示的化合物；
或者，将化合物Sn2(1eq)溶于二氯甲烷中，加入相应的醛或酮(1.3eq)和催化量的乙酸，于室温下搅拌反应30分钟后，加入NaBH(OAc)3(3eq)，搅拌反应过夜，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，并用饱和食盐水洗，干燥，然后蒸除溶剂，通过柱色谱分离得到通式I表示的化合物。
12.权利要求1-10中任一项所述的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物作为核糖多聚ADP-核糖聚合酶抑制剂在制备预防和/或治疗与核糖多聚ADP-核糖聚合酶相关疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述与核糖多聚ADP-核糖聚合酶相关疾病为缺血性的疾病、神经退行性疾病或癌症。
14.一种药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，并可任选进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
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