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WO2017036405A1 - 具有蛋白酪氨酸磷酸酶shp-1激动剂活性的化合物 - Google Patents

具有蛋白酪氨酸磷酸酶shp-1激动剂活性的化合物 Download PDF

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WO2017036405A1
WO2017036405A1 PCT/CN2016/097663 CN2016097663W WO2017036405A1 WO 2017036405 A1 WO2017036405 A1 WO 2017036405A1 CN 2016097663 W CN2016097663 W CN 2016097663W WO 2017036405 A1 WO2017036405 A1 WO 2017036405A1
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WO
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nmr
dmso
group
compound
phenyl
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PCT/CN2016/097663
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陈昆锋
萧崇玮
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Original Assignee
Individual
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
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    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
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    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
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    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having a protein tyrosine phosphatase-1 (SHP-1) agonist activity comprising a Src homology region-2, and a method of treatment using the same.
  • SHP-1 protein tyrosine phosphatase-1
  • SHP-1 a protein tyrosine phosphatase with two Src homology 2 (SH2) structural regions
  • SH2 Src homology 2
  • STAT3 signal transduction factors and transcriptional activation Factor 3
  • KIT signal transduction factors and transcriptional activation Factor 3
  • CD22 CD5
  • CD72 CD72
  • SHPS-1 transcriptional activation Factor 1
  • TIMP metaloproteinase
  • CDK2 p27
  • SRC ZAP70
  • IL-10 interleukin 10
  • NF- ⁇ B NF- ⁇ B
  • Lck 3BP2 Lyn
  • cyclin D1 cyclin D1.
  • STAT3 is a transcription factor that regulates inflammation, cell growth and survival by regulating the expression of a target gene. It is a constitutively activated oncogene in many cancers, including liver, lung, head and neck, prostate, breast cancer, and myeloma and leukemia.
  • SHP-1 is a key regulator of STAT3 activity. From a mechanistic point of view, SHP-1 shows protein phosphatase activity, which in turn reduces the concentration of phosphorylated-STAT3 (P-STAT3) and subsequently blocks the dimerization of P-STAT3. Therefore, the expression of the target gene, for example, cyclin D1 transcribed by STAT3 and survivin is remarkably reduced.
  • SHP-1 protein and SHP-1 mRNA have shown that SHP-1 expression is low in most cancer cells; and that increased expression of SHP-1 gene in cancer cells leads to inhibition of cell growth, which means The SHP-1 gene has a tumor suppressor function. From a drug development standpoint, developing a small molecule that reduces P-STAT3 and increases SHP-1 activity or expression is a promising direction for cancer treatment.
  • SHP-1 also plays an important role in bone remodeling. Bone remodeling is a bone formation. The process by which cells form bone and bone cells reabsorb bone. Loss of function of SHP-1 results in an increase in osteoblast activity and ultimately leads to osteoporosis. Therefore, enhancing the activity of SHP-1 may be a therapeutic direction for patients with osteoporosis.
  • SHP-1 is beneficial for macrophages in patients with multiple sclerosis.
  • the present invention provides some novel compounds. These novel compounds have the potential for SHP-1 agonist activity and are useful in cancer therapy.
  • n 0 or 1.
  • X is N or CR 1 .
  • R 1 is H or Cl.
  • R 2 is H, halogen or alkyl.
  • the halogen is, for example, F, Cl, or Br.
  • the alkyl group is, for example, CH 3 or CH 2 CH 3 .
  • R 3 is H, halogen or alkyl.
  • the halogen is, for example, F, Cl, or Br.
  • the alkyl group is, for example, CH 3 or CH 2 CH 3 .
  • R 2 and R 3 may also together form a divalent saturated or unsaturated group, for example
  • Ar is an unsubstituted or substituted phenylene or naphthalenylene group.
  • the unsubstituted or substituted phenylene group can be, for example
  • the naphthylene group can be, for example
  • R 4 is H, halogen or alkyl.
  • the halogen is, for example, F or Cl.
  • the alkyl group is, for example, CH 3 or CH 2 CH 3 .
  • R 5 is H, halogen, alkyl, alkoxy, or hydroxy.
  • the halogen is, for example, F or Cl.
  • the alkyl group is, for example, CH 3 or CH 2 CH 3 .
  • R 6 is H or a hydroxyl group.
  • R 5 and R 6 may also together form a divalent saturated or unsaturated group, for example
  • R 7 is an unsubstituted or substituted aryl group.
  • R 7 is, for example, a substituted phenyl group, substituted
  • the substituted phenyl group can be, for example, The replaced The group can be, for example,
  • R 2 and R 3 are H, and
  • Ar is a substituted or unsubstituted aromatic group, for example
  • R 8 is haloalkyl or substituted phenoxy (C 6 H 5 O-).
  • the haloalkyl group is, for example, CF 3 .
  • the substituted phenoxy group is, for example
  • R 9 is H, halogen, or alkyl. This halogen is, for example, Cl.
  • the alkyl group is, for example, CH 3 or CH 2 CH 3 .
  • R 8 is substituted phenoxy (C 6 H 5 O-), for example
  • R 9 is H.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising an effective amount of any of the above compounds.
  • the pharmaceutical composition may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the novel compound as an SHP-1 agonist is useful for treating a disease or condition for reducing the gene expression or biological activity of SHP-1, such as cancer (such as liver cancer, leukemia) , lung cancer, breast cancer, kidney cancer, thymic cancer, head and neck cancer), sclerosis and osteoporosis.
  • cancer such as liver cancer, leukemia
  • lung cancer breast cancer, kidney cancer, thymic cancer, head and neck cancer
  • osteoporosis a new treatment for patients who are resistant to kinase inhibitors. Treatment options. Even in the presence of kinase inhibitors, these tumors are mutated in kinases after treatment and are present in a sustained phosphorylated activated form.
  • the compounds of the invention provide an alternative therapeutic option through a novel targeting mechanism (kinase independent) that is helpful for patients who are resistant to conventional cancer treatment.
  • n 0 or 1.
  • X is N or CR 1 .
  • R 1 is H or Cl.
  • R 2 is H, halogen or alkyl.
  • the halogen is, for example, F, Cl, or Br.
  • the alkyl group is, for example, CH 3 or CH 2 CH 3 .
  • R 3 is H, halogen, or alkyl.
  • the halogen is, for example, F, Cl, or Br.
  • the alkyl group is, for example, CH 3 or CH 2 CH 3 .
  • R 2 and R 3 may also together form a divalent saturated or unsaturated group, for example
  • Ar is an unsubstituted or substituted phenylene or naphthylene group.
  • the substituted or unsubstituted phenylene group can be, for example
  • the naphthylene group can be, for example
  • R 4 is H, halogen or alkyl.
  • the halogen is, for example, F or Cl.
  • the alkyl group is, for example, CH 3 or CH 2 CH 3 .
  • R 5 is H, halogen, alkyl, alkoxy, or hydroxy.
  • the halogen is, for example, F or Cl.
  • the alkyl group is, for example, CH 3 or CH 2 CH 3 .
  • R 6 is H or a hydroxyl group.
  • R 5 and R 6 may also together form a divalent saturated or unsaturated group, for example
  • R 7 is an unsubstituted or substituted aryl group.
  • R 7 is, for example, a substituted phenyl group, substituted
  • the substituted phenyl group can be, for example, or
  • the replaced The group can be, for example,
  • R 2 and R 3 are H.
  • Ar is a substituted or unsubstituted aromatic group, for example
  • R 8 is haloalkyl or substituted phenoxy (C 6 H 5 O-).
  • the haloalkyl group is, for example, CF 3 .
  • the substituted phenoxy group is, for example
  • R 9 is H, halogen, or alkyl. This halogen is, for example, Cl.
  • the alkyl group is, for example, CH 3 or CH 2 CH 3 .
  • R 8 is substituted phenoxy (C 6 H 5 O-), for example
  • R 9 is H.
  • step 2 the intermediate C is reacted with an amine such as R 7 NH 2 and triphosgene to give the final compound I.
  • the dried THF solution of the amine R and triethylamine were slowly added to the dry triphos THF solution under ice bath. The mixture was stirred at 60 ° C for 30 minutes under a nitrogen atmosphere. After the temperature was lowered to room temperature, a dry THF solution of Intermediate C was slowly added to the mixture under ice bath and heated to 60 ° C overnight. The final solution was filtered to remove salts, and the filtrate was concentrated for chromatography. Compound I was obtained after purification by chromatography.
  • n 0 or 1.
  • X is N or CR 1 .
  • R 1 is H or Cl.
  • R 2 is H, halogen or alkyl.
  • the halogen is, for example, F, Cl, or Br.
  • the alkyl group is, for example, CH 3 or CH 2 CH 3 .
  • R 3 is H, halogen or alkyl.
  • the halogen is, for example, F, Cl, or Br.
  • the alkyl group is, for example, CH 3 or CH 2 CH 3 .
  • R 2 and R 3 may also together form a divalent saturated or unsaturated group, for example
  • Ar is an unsubstituted or substituted phenylene or naphthylene group.
  • the substituted or unsubstituted phenylene group can be, for example
  • the naphthylene group can be, for example
  • R 4 is H, halogen or alkyl.
  • the halogen is, for example, F or Cl.
  • the alkyl group is, for example, CH 3 or CH 2 CH 3 .
  • R 5 is H, halogen, alkyl, alkoxy, or hydroxy.
  • the halogen is, for example, F or Cl.
  • the alkyl group is, for example, CH 3 or CH 2 CH 3 .
  • R 6 is H or a hydroxyl group.
  • R 5 and R 6 may also together form a divalent saturated or unsaturated group, for example
  • R 7 is an unsubstituted or substituted aryl group.
  • R 7 is, for example, a substituted phenyl group, substituted The substituted phenyl group can be The replaced The group can be, for example,
  • n 0.
  • X is N or CR 1 .
  • R 1 is H or Cl.
  • R 2 is H, halogen or alkyl.
  • the halogen is, for example, F, Cl, or Br.
  • the alkyl group is, for example, CH 3 or CH 2 CH 3 .
  • R 3 is H, halogen or alkyl.
  • the halogen is, for example, F, Cl, or Br.
  • the alkyl group is, for example, CH 3 or CH 2 CH 3 .
  • R 2 and R 3 may also together form a divalent saturated or unsaturated group, for example
  • R 4 is H, halogen or alkyl.
  • the halogen is, for example, F or Cl.
  • the alkyl group is, for example, CH 3 or CH 2 CH 3 .
  • R 5 is H, halogen, alkyl, alkoxy, or hydroxy.
  • the halogen is, for example, F or Cl.
  • the alkyl group is, for example, CH 3 or CH 2 CH 3 .
  • R 6 is H or a hydroxyl group.
  • R 5 and R 6 may also together form a divalent saturated or unsaturated group, for example
  • R 7 is an unsubstituted or substituted aryl group.
  • R 7 is substituted phenyl or substituted
  • the substituted phenyl group can be The replaced For example, it can be
  • the intermediate 4-(5-amino-2-chlorophenoxy)benzonitrile was synthesized. Potassium tert-butoxide (0.245 g, 2.19 mmol) was added to a solution of 5-amino-2-chlorobenzene (0.25 g, 1.75 mmol) in EtOAc (1 mL). To the solution, p-fluorobenzonitrile (0.176, 1.45 mmol) was added and stirred at room temperature for 5 minutes, and then heated to 150 ° C in a microwave oven for 20 minutes. Ice water was added and the suspension was extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 100 mL). The organic phase was collected and washed with brine, dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate was concentrated and purified by chromatography to give the intermediate 4-(5-amino-2-chlorophenoxy)benzonitrile.
  • the product 1,3-bis(4-chloro-3-(4-cyanophenoxy)phenyl)urea (SC-92) was synthesized.
  • 4-(5-amino-2-chlorophenoxy)benzonitrile (0.148 g, 0.61 mmol) and triethylamine (0.153 mL, 1.1 mmol) in dry THF (3 mL) A solution of triphosgene (0.082 g, 0.28 mmol) in dry THF (3 mL) was slowly added. The mixture was stirred at 60 ° C under nitrogen overnight. After cooling to room temperature, the resulting solution was filtered to remove salts and the filtrate was concentrated.
  • n 0 or 1.
  • X is N or CR 1 .
  • R 1 is H or Cl.
  • R 2 is H, halogen or alkyl.
  • the halogen is, for example, F, Cl, or Br.
  • the alkyl group is, for example, CH 3 or CH 2 CH 3 .
  • R 3 is H, halogen or alkyl.
  • the halogen is, for example, F, Cl, or Br.
  • the alkyl group is, for example, CH 3 or CH 2 CH 3 .
  • R 4 is H, halogen or alkyl.
  • the halogen is, for example, F or Cl.
  • the alkyl group is, for example, CH 3 or CH 2 CH 3 .
  • R 5 is H, halogen, alkyl, alkoxy, or hydroxy.
  • the halogen is, for example, F or Cl.
  • the alkyl group is, for example, CH 3 or CH 2 CH 3 .
  • R 6 is H or a hydroxyl group.
  • R 5 and R 6 may together form a divalent saturated or unsaturated group, for example
  • R 7 is an unsubstituted or substituted aryl group.
  • R 7 is substituted phenyl or substituted
  • the substituted phenyl group can be, for example, The replaced For example, it can be
  • n 0.
  • C is CR 1 .
  • R 1 is H or Cl.
  • R 2 , R 3 , and R 6 are H.
  • R 7 is substituted phenyl, substituted The substituted phenyl group is, for example The replaced For example
  • p-fluorobenzonitrile is coupled with 8-aminonaphthalen-2-ol to produce an intermediate 4-(8 in the presence of potassium t-butoxide).
  • -Aminonaphthalen-2-yl)oxy)benzonitrile (chemical formula is shown below).
  • the 4-((8-aminonaphthalen-2-yl)oxy)benzonitrile and 4-chloro-3-trifluoromethylaniline are reacted with triphosgene to give the compound SC-72.
  • 4-Chloro-3-trifluoromethylaniline (0.18 g, 0.69 mmol) and triethylamine (0.38 mL, 2.76 mmol) in dry THF (3 mL).
  • Triphosgene (0.205 g, 0.69 mmol). The mixture was stirred at 60 ° C for 30 minutes under a nitrogen atmosphere.
  • the first step of the synthesis scheme II is the same as the first step of the aforementioned synthesis scheme I, and the synthesis scheme I Compound A is a simplification of Compound A' of Synthetic Scheme II. Therefore, the detailed description of the first step of the synthesis scheme II is omitted here.
  • thionyl chloride was slowly added to 1 equivalent of 1,1-cyclopropanedicarboxylic acid in dichloromethane.
  • the reaction mixture was stirred at 40 ° C for 2 hours.
  • the reaction mixture was dried on a rotary evaporator and dissolved in dry THF.
  • 2 equivalents of OH-Ar-NH 2 and 4 equivalents of triethylamine were added to the solution and stirred at 40 ° C for 8 hours.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The collected organic phase was washed with brine and dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate was concentrated and purified by chromatography to give compound II.
  • Ar is a substituted or unsubstituted aromatic group, for example
  • R 8 is a haloalkyl group or a substituted phenoxy group (C 6 H 5 O-).
  • the haloalkyl group is, for example, CF 3 .
  • the substituted phenoxy group is, for example
  • R 9 is H, halogen or alkyl. This halogen is, for example, Cl.
  • the alkyl group is CH 3 .
  • R 8 is a substituted phenoxy group (C 6 H 5 O-), for example R 9 is H.
  • PLC5 cells (a type of liver cancer cell line) were implanted into a 96-well plate at a density of 5 x 10 3 cells per well. The cells were then exposed to the indicated concentrations of SC derivatives for 72 hours. Thereafter, the cells were incubated with MTT (1 mg/ml) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) at 37 ° C for 2 hours. Absorbance was measured at a wavelength of 570 nm using a microplate analyzer to evaluate cell viability. The IC50 (half maximal inhibitory concentration) of the SC derivative for the PLC5 cancer cell line is also shown in Table 7 below.

Landscapes

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Abstract

一种具有化学结构式I的化合物，其中n为0或1；X为N或C-R 1；R 1为H或Cl；R 2与R 3各自独立地为H、卤素或烷基；Ar为被取代或未被取代的亚苯基、或亚萘基，其中所述被取代或未被取代的亚苯基为A或B且所述亚萘基为C；R 4为H、卤素、或烷基；R 5为H、卤素、烷基、烷氧基、或羟基；R 6为H或羟基；以及R 7为未被取代或被取代的芳香基。所述化合物具有SHP-1激动剂活性，能够用于治疗癌症。

Description

具有蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1激动剂活性的化合物
相关申请的交叉引用
本申请主张2015年9月2日在美国提交的申请号为62/213,130的专利申请的优先权，其全部内容通过引用包含于此。
技术领域
本发明涉及一种具有含Src同源区-2的蛋白酪氨酸磷酸酶-1(SHP-1)激动剂活性的新颖化合物，以及使用该化合物的治疗方法。
背景技术
SHP-1，一种带有二个Src同源区2(SH2)结构区域的蛋白酪氨酸磷酸酶，是一种对不同的细胞内信号分子的调节剂，例如信号转导因子和转录激活因子3(STAT3)、KIT、CD22、CD5、CD72、SHPS-1、TIMP(金属蛋白酶)、CDK2、p27、SRC、ZAP70、介白素10(IL-10)、NF-κB、Lck、3BP2、Lyn，以及细胞周期蛋白D1。
STAT3是一种通过调控目标基因的表达来调节发炎、细胞生长和存活的转录因子。它在许多癌症中作为构成型活化的致癌基因，包括肝脏、肺脏、头部及颈部、前列腺、乳房部位的癌症、以及骨髓癌与白血病。SHP-1是STAT3活性的一个关键调节因子。从机制的观点来看，SHP-1显示蛋白磷酸酶的活性，进而减少磷酸化-STAT3(P-STAT3)的浓度，并随后阻断P-STAT3的二聚合作用。因此，目标基因的表达，例如由STAT3转录的细胞周期蛋白D1以及生存素，明显地减少。
此外，SHP-1蛋白以及SHP-1 mRNA的研究显示，在大部分的癌细胞中SHP-1的表达量低；且在癌细胞中SHP-1基因表达的增加导致细胞生长的抑制，这意味着SHP-1基因具有肿瘤抑制因子的作用。从药物开发的观点来看，开发一种可以减少P-STAT3以及增加SHP-1活性或表达量的小分子是一个很有前景的癌症治疗方向。
SHP-1在骨骼再成型中也扮演一个重要的角色，骨骼再成型是一种造骨 细胞形成骨骼以及噬骨细胞再吸收骨骼的过程。SHP-1的功能丧失造成噬骨细胞活性的增加且最终导致骨质疏松症。因此，增强SHP-1的活性可能是对骨质疏松症患者的一种治疗方向。
此外，SHP-1的增加对于多发性硬化症患者的巨噬细胞而言是有益的。
发明内容
因此，本发明提供一些新颖化合物。这些新颖化合物具有SHP-1激动剂活性的潜力，可用于癌症治疗。
根据本发明的一种实施方式，提供具有如下所示化学结构式I的化合物：
Figure PCTCN2016097663-appb-000001
在该化学结构式I中，n为0或1。
X为N或C-R1。
R1为H或Cl。
R2为H、卤素或烷基。该卤素例如为F、Cl、或Br。该烷基例如为CH3或CH2CH3。
R3为H、卤素或烷基。该卤素例如为F、Cl、或Br。该烷基例如为CH3或CH2CH3。
R2与R3亦可共同形成二价饱和或未饱和基团，例如
Figure PCTCN2016097663-appb-000002
Ar为未被取代或被取代的亚苯基或亚萘基(naphthalenylene group)。该未被取代或被取代的亚苯基例如可为
Figure PCTCN2016097663-appb-000003
该亚萘基例如可为
Figure PCTCN2016097663-appb-000004
R4为H、卤素或烷基。该卤素例如为F或Cl。该烷基例如为CH3或CH2CH3。
R5为H、卤素、烷基、烷氧基、或羟基。该卤素例如为F或Cl。该烷基 例如为CH3或CH2CH3。
R6为H或羟基。
R5与R6亦可共同形成二价饱和或未饱和基团，例如
Figure PCTCN2016097663-appb-000005
R7为未被取代或被取代的芳香基。R7例如为被取代的苯基、被取代的
Figure PCTCN2016097663-appb-000006
该被取代的苯基例如可为
Figure PCTCN2016097663-appb-000007
Figure PCTCN2016097663-appb-000008
该被取代的
Figure PCTCN2016097663-appb-000009
基团例如可为
Figure PCTCN2016097663-appb-000010
Figure PCTCN2016097663-appb-000011
根据本发明的另一种实施方式，提供具有如下所示化学结构式II的化合物：
Figure PCTCN2016097663-appb-000012
在化学结构式II中，R2与R3为H，且
Ar为被取代或未被取代的芳香基，例如
Figure PCTCN2016097663-appb-000013
根据本发明的另一种实施方式，提供一种化合物，其具有如下所示的化学结构式III：
Figure PCTCN2016097663-appb-000014
在化学结构式III中，R8为卤烷基或被取代的苯氧基(C6H5O-)。该卤烷基例如为CF3。该被取代的苯氧基例如为
Figure PCTCN2016097663-appb-000015
R9为H、卤素、或烷基。该卤素例如为Cl。该烷基例如为CH3或CH2CH3。
X为
Figure PCTCN2016097663-appb-000016
根据本发明的另一种实施方式，提供一种化合物，其具有如下所示的化学结构式IV：
Figure PCTCN2016097663-appb-000017
在化学结构式IV中，R8为被取代的苯氧基(C6H5O-)，例如
Figure PCTCN2016097663-appb-000018
R9为H。
此外，本发明亦提供包含有效量的上述任一种化合物的药物组合物。
根据本发明的实施方式，该药物组合物可进一步包含药学上可接受的载体。
以上的概括性描述及以下的实施方式为示例性的，用以阐明本发明所请求保护的范围。
具体实施方式
根据本发明所公开的，该作为SHP-1激动剂的新颖化合物用于治疗关于降低SHP-1的基因表达或生物活性的疾病或病症是有效的，这些疾病或病症例如癌症(如肝癌、白血病、肺癌、乳腺癌、肾癌、胸腺癌、头颈癌)、硬化及骨质疏松症。这些化合物亦对于激酶抑制剂具有抗性的患者提供一种新的治 疗选择。即使激酶抑制剂存在的情况下，这些肿瘤在治疗后会于激酶产生突变且以持续磷酸化活化形式存在。
因此，对化疗具有抗性的患者而言，肿瘤抑制因子的提升，特别是SHP-1的量与活性上调以抑制激酶的活化突变形式，是一种具有前景的治疗方向。换言之，本发明的化合物通过一种新的靶向机制(激酶非依赖性)，提供替代的治疗选择，该选择对于传统癌症治疗具有抗性的患者是有帮助的。
通用化学结构
根据本发明的一种实施方式，提供具有下列化学结构式I的化合物：
Figure PCTCN2016097663-appb-000019
在化学结构式I中，n为0或1。
X为N或C-R1。
R1为H或Cl。
R2为H、卤素或烷基。该卤素例如为F、Cl、或Br。该烷基例如为CH3或CH2CH3。
R3为H、卤素、或烷基。该卤素例如为F、Cl、或Br。该烷基例如为CH3或CH2CH3。
R2与R3亦可共同形成二价饱和或不饱和基团，例如
Figure PCTCN2016097663-appb-000020
Ar为未被取代或被取代的亚苯基或亚萘基。该被取代或未被取代的亚苯基例如可为
Figure PCTCN2016097663-appb-000021
该亚萘基例如可为
Figure PCTCN2016097663-appb-000022
R4为H、卤素或烷基。该卤素例如为F或Cl。该烷基例如为CH3或CH2CH3。
R5为H、卤素、烷基、烷氧基、或羟基。该卤素例如为F或Cl。该烷基例如为CH3或CH2CH3。
R6为H或羟基。
R5与R6亦可共同形成二价饱和或未饱和基团，例如
Figure PCTCN2016097663-appb-000023
R7为未被取代或被取代的芳香基。R7例如为被取代的苯基、被取代的
Figure PCTCN2016097663-appb-000024
该被取代的苯基例如可为
Figure PCTCN2016097663-appb-000025
或
Figure PCTCN2016097663-appb-000026
该被取代的
Figure PCTCN2016097663-appb-000027
基团例如可为
Figure PCTCN2016097663-appb-000028
Figure PCTCN2016097663-appb-000029
根据本发明的另一种实施方式，提供一种化合物，其具有下列化学结构式II。
Figure PCTCN2016097663-appb-000030
在化学结构式II中，R2与R3为H。
Ar为被取代或未被取代的芳香基，例如
Figure PCTCN2016097663-appb-000031
根据本发明的另一种实施方式，提供一种化合物，其具有下列化学结构式III。
Figure PCTCN2016097663-appb-000032
在化学结构式III中，R8为卤烷基或被取代的苯氧基(C6H5O-)。该卤烷基例如为CF3。该被取代的苯氧基例如为
Figure PCTCN2016097663-appb-000033
R9为H、卤素、或烷基。该卤素例如为Cl。该烷基例如为CH3或CH2CH3。
X为
Figure PCTCN2016097663-appb-000034
根据本发明的另一种实施方式，提供一种化合物，其具有如下所示的化学结构式IV。
Figure PCTCN2016097663-appb-000035
在化学结构式IV中，R8为被取代的苯氧基(C6H5O-)，例如
Figure PCTCN2016097663-appb-000036
R9为H。
化学合成
合成流程I
Figure PCTCN2016097663-appb-000037
在合成流程I的第一步中，化合物A与化合物B在叔丁醇钾(t-BuOK)的存在下偶联以生成中间产物C。在这个步骤中，首先在4℃下将叔丁醇钾加入 化合物B的DMSO溶液。接着，将化合物A加入这个反应混合物中。将所得的反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后以微波加热至150℃，维持20分钟。在反应混合物冷却至室温后，加入冰水以中止反应。以乙酸乙酯萃取(3×100mL)该反应化合物。以饱和食盐水洗涤所收集的有机相，并以无水硫酸镁干燥，最后进行过滤。将过滤物浓缩并层析纯化而得到中间产物C。
在步骤2中，该中间产物C与胺类R7NH2和三光气(triphosgene)反应以得到最终化合物I。在这个步骤中，干燥的胺类R的THF溶液与三乙胺于冰浴条件下慢慢地加入干燥的三光气THF溶液。将混合物于60℃、氮气环境下搅拌30分钟。在温度降至室温后，将中间产物C的干燥THF溶液于冰浴条件下缓慢加入该混合物，并加热至60℃维持过夜。将最终溶液进行过滤以去除盐，且将滤液浓缩以进行层析。层析纯化后得到化合物I。
在合成流程I中：n为0或1。
X为N或C-R1。
R1为H或Cl。
R2为H、卤素或烷基。该卤素例如为F、Cl、或Br。该烷基例如为CH3或CH2CH3。
R3为H、卤素或烷基。该卤素例如为F、Cl、或Br。该烷基例如为CH3或CH2CH3。
R2与R3亦可共同形成二价饱和或未饱和基团，例如
Ar为未被取代或被取代的亚苯基或亚萘基。该被取代或未被取代的亚苯基例如可为
Figure PCTCN2016097663-appb-000039
该亚萘基例如可为
Figure PCTCN2016097663-appb-000040
R4为H、卤素或烷基。该卤素例如为F或Cl。该烷基例如为CH3或CH2CH3。
R5为H、卤素、烷基、烷氧基、或羟基。该卤素例如为F或Cl。该烷基例如为CH3或CH2CH3。
R6为H或羟基。
R5与R6亦可共同形成二价饱和或未饱和基团，例如
Figure PCTCN2016097663-appb-000041
R7为未取代或被取代的芳香基。R7例如为被取代的苯基、被取代的
Figure PCTCN2016097663-appb-000042
该被取代的苯基可为
Figure PCTCN2016097663-appb-000043
该被取代的
Figure PCTCN2016097663-appb-000044
基团例如可为
Figure PCTCN2016097663-appb-000045
Figure PCTCN2016097663-appb-000046
实施例1：合成流程I中Ar为
Figure PCTCN2016097663-appb-000047
Figure PCTCN2016097663-appb-000048
合成流程1
在合成流程1中，n为0。
X为N或C-R1。
R1为H或Cl。
R2为H、卤素或烷基。该卤素例如为F、Cl、或Br。该烷基例如为CH3或CH2CH3。
R3为H、卤素或烷基。该卤素例如为F、Cl、或Br。该烷基例如为CH3或CH2CH3。
R2与R3亦可共同形成二价饱和或未饱和基团，例如
Figure PCTCN2016097663-appb-000049
R4为H、卤素或烷基。该卤素例如为F或Cl。该烷基例如为CH3或CH2CH3。
R5为H、卤素、烷基、烷氧基、或羟基。该卤素例如为F或Cl。该烷基例如为CH3或CH2CH3。
R6为H或羟基。
R5与R6亦可共同形成二价饱和或未饱和的基团，例如
Figure PCTCN2016097663-appb-000050
R7为未被取代或被取代的芳香基。例如，R7为被取代的苯基，或被取代的
Figure PCTCN2016097663-appb-000051
该被取代的苯基可为
Figure PCTCN2016097663-appb-000052
Figure PCTCN2016097663-appb-000053
该被取代的
Figure PCTCN2016097663-appb-000054
例如可为
Figure PCTCN2016097663-appb-000055
Figure PCTCN2016097663-appb-000056
由合成流程1所合成的化合物的示例，列于下面表1：
表1 由合成流程1所合成的化合物
Figure PCTCN2016097663-appb-000057
Figure PCTCN2016097663-appb-000058
Figure PCTCN2016097663-appb-000059
Figure PCTCN2016097663-appb-000060
Figure PCTCN2016097663-appb-000061
SC-92的合成方法(合成流程1的示例)
Figure PCTCN2016097663-appb-000062
在化合物SC-92的合成中，首先将对氟苯甲腈(4-fluorobenzonitrile)与5- 氨基-2-氯酚偶联，然后与三光气反应得到化合物SC-92。
在第一个步骤中，合成中间产物4-(5-氨基-2-氯苯氧基)苯甲腈(4-(5-amino-2-chlorophenoxy)benzonitrile)。将叔丁醇钾(0.245g，2.19mmol))于冰浴条件下加入5-氨基-2-氯苯(0.25g，1.75mmol)的DMSO(1mL)溶液。将对氟苯甲腈(0.176，1.45mmol)加入溶液中，并于室温下搅拌5分钟，然后以微波炉加热至150℃维持20分钟。加入冰水，以乙酸乙酯(3×100mL)萃取悬浮液。收集有机相并以饱和食盐水洗涤，以MgSO4干燥并过滤。将过滤物浓缩并层析纯化，以得到中间产物4-(5-氨基-2-氯苯氧基)苯甲腈。
4-(5-氨基-2-氯苯氧基)苯甲腈：1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，6.58(dd，J＝8.4Hz，2.8Hz，1H)，6.49(d，J＝2.8Hz，1H)。
在第二步中，合成产物1，3-二(4-氯-3-(4-氰基苯氧基)苯基)脲(SC-92)。首先，在干燥THF(3mL)中的4-(5-氨基-2-氯苯氧基)苯甲腈(0.148g，0.61mmol)与三乙胺(0.153mL，1.1mmol)于冰浴条件下缓慢加入含有三光气(0.082g，0.28mmol)的干燥THF(3mL)溶液。将混合物于60℃、氮气环境下搅拌过夜。在降温至室温后，将所得溶液过滤以去除盐，并浓缩过滤物。浓缩后过滤物以正己烷(3x 5mL)清洗并收集沉淀物，再减压干燥以得到1，3-二(4-氯-3-(4-氰基苯氧基)苯基)脲。
实施例2：在合成流程I中Ar为
Figure PCTCN2016097663-appb-000063
Figure PCTCN2016097663-appb-000064
合成流程2
n为0或1。
X为N或C-R1。
R1为H或Cl。
R2为H、卤素或烷基。该卤素例如为F、Cl、或Br。该烷基例如为CH3或CH2CH3。
R3为H、卤素或烷基。该卤素例如为F、Cl、或Br。该烷基例如为CH3或CH2CH3。
R4为H、卤素或烷基。该卤素例如为F或Cl。该烷基例如为CH3或CH2CH3。
R5为H、卤素、烷基、烷氧基、或羟基。该卤素例如为F或Cl。该烷基例如为CH3或CH2CH3。
R6为H或羟基。
R5与R6可共同形成二价饱和或不饱和基团，例如
Figure PCTCN2016097663-appb-000065
R7为未被取代或被取代的芳香基。例如，R7为被取代的苯基或被取代的
Figure PCTCN2016097663-appb-000066
该被取代的苯基例如可为
Figure PCTCN2016097663-appb-000067
Figure PCTCN2016097663-appb-000068
该被取代的
Figure PCTCN2016097663-appb-000069
例如可为
Figure PCTCN2016097663-appb-000070
将合成流程2所合成的化合物的示例，列于下表2。
表2合成流程2所合成的化合物
Figure PCTCN2016097663-appb-000071
Figure PCTCN2016097663-appb-000072
实施例3：合成流程I中Ar为
Figure PCTCN2016097663-appb-000073
Figure PCTCN2016097663-appb-000074
合成流程3
在合成流程3中，n为0。
C为C-R1。
R1为H或Cl。
R2、R3、及R6为H。
R7为被取代的苯基、被取代的
Figure PCTCN2016097663-appb-000075
该被取代的苯基例如为
Figure PCTCN2016097663-appb-000076
该被取代的
Figure PCTCN2016097663-appb-000077
例如为
Figure PCTCN2016097663-appb-000078
将合成流程3所合成的化合物的示例，列于下表3。
表3合成流程3所合成的化合物
Figure PCTCN2016097663-appb-000079
SC-72的合成方法(合成流程3的示例)
在第一步中，将对氟苯甲腈与8-氨基-2-萘酚(8-aminonaphthalen-2-ol)偶联，在叔丁醇钾存在的环境下产生中间产物4-((8-氨基萘-2-基)氧基)苯甲腈(化学结构式如下所示)。
Figure PCTCN2016097663-appb-000080
将叔丁醇钾(0.42g，3.72mmol)加入在DMSO(1mL)中的8-氨基-2-萘酚(0.394g，2.48mmol)，并将温度降至4℃。将对氟苯甲腈(0.3g，2.48mmol)加入 反应混合物中并于室温下搅拌5分钟，然后以微波加热至150℃并维持20分钟。在该反应混合物的温度降至室温后，加入冰水以中止反应。以乙酸乙酯(3×100mL)萃取该溶液。收集有机相，以饱和食盐水洗涤，以无水MgSO4干燥并过滤，将滤液浓缩并层析纯化以得到中间产物4-((8-氨基萘-2-基)氧基)苯甲腈。
4-((8-氨基萘-2-基)氧基)苯甲腈：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(d，J＝2.4Hz，1H)，7.34-7.24(m，2H)，7.17(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(dd，J＝7.2Hz，1.2Hz，1H)。
在第二步中，该4-((8-氨基萘-2-基)氧基)苯甲腈及4-氯-3-三氟甲基苯胺与三光气反应以得到化合物SC-72。在干燥THF(3mL)中的4-氯-3-三氟甲基苯胺(0.18g，0.69mmol)与三乙胺(0.38mL，2.76mmol))于冰浴条件下缓慢加入在干燥THF(3mL)中的三光气(0.205g，0.69mmol)。该混合物于60℃、氮气环境下搅拌30分钟。待温度回到室温后，将在干燥THF(3mL)中的4-((8-氨基萘-2-基)氧基)苯甲腈(0.135g，0.69mmol))于冰浴条件下缓慢加入该混合物，并加热至60℃，过夜。过滤所得溶液以去除盐，然后浓缩以进行层析。在层析纯化后，得到1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(4-氰基苯氧基)萘-1-基)脲(SC-72)。
合成流程II
Figure PCTCN2016097663-appb-000081
合成流程II的第一步与前述合成流程I的第一步相同，且合成流程I的 化合物A为合成流程II的化合物A’的简化。因此，合成流程II的第一步的详细叙述在此省略。
在第二步中，亚硫酰氯缓慢加入1当量的于二氯甲烷中的1，1-环丙烷二甲酸。反应混合物于40℃下搅拌2小时。冷却至室温后，反应混合物以旋转蒸发器干燥并溶于干燥的THF。2当量的OH-Ar-NH2与4当量的三乙胺加入该溶液中并于40℃下搅拌8小时。将该反应混合物以乙酸乙酯萃取。以饱和食盐水洗涤所收集的有机相，且以MgSO4干燥并过滤。将过滤物浓缩并层析纯化以得到化合物II。
在合成流程II，Ar为被取代或未被取代的芳香基，例如
Figure PCTCN2016097663-appb-000082
Figure PCTCN2016097663-appb-000083
实施例4：合成流程II
合成流程II所合成的化合物的示例列于下表4。
表4合成流程II所合成的化合物
Figure PCTCN2016097663-appb-000084
合成流程III
Figure PCTCN2016097663-appb-000085
化合物D与三乙胺于冰浴条件下缓慢加入含有XCl2试剂(例如草酰氯、亚硫酰氯或三光气)的干燥THF溶液。该混合物于60℃、氮气环境下搅拌30分钟。在温度降至室温后，将所得溶液过滤以去除盐，并将滤液浓缩以进行层析。在层析纯化后，得到化合物III。
在合成流程III中：
R8为卤烷基或被取代的苯氧基(C6H5O-)。该卤烷基例如为CF3。该被取代的苯氧基例如为
Figure PCTCN2016097663-appb-000086
R9为H、卤素或烷基。该卤素例如为Cl。该烷基为CH3。
X为
Figure PCTCN2016097663-appb-000087
实施例5：合成流程III
合成流程III所合成的化合物的示例列于下表5。
表5合成流程III所合成的化合物
Figure PCTCN2016097663-appb-000088
SC-94的合成方法(合成流程III的示例)
2.2当量的4-(5-氨基-2-甲基苯氧基)苯甲腈与4当量的含有三甲胺的干燥THF于冰浴条件下缓慢加入1当量的含有三光气的干燥THF溶液。反应混合物于60℃下搅拌8小时。将所得溶液过滤以去除盐，将滤液浓缩进行层析以得到1，3-二(3-(4-氰基苯氧基)-4-甲基苯基)脲。
在干燥THF中的2当量的羟胺与1.5当量的三甲胺缓慢加入于冰浴条件下1，3-二(3-(4-氰基苯氧基)-4-甲基苯基)脲的乙醇溶液。该混合物于80℃下搅拌8小时。冷却至室温后，所得混合物以旋转蒸发器干燥并以二氯甲烷萃取。收集的有机相以饱和食盐水洗涤、以MgSO4干燥并过滤。在以二氯甲烷与甲醇再结晶后，沉淀物以二氯甲烷清洗以得到SC-94。
合成流程IV
Figure PCTCN2016097663-appb-000089
在合成流程IV中，R8为被取代的苯氧基(C6H5O-)，例如
Figure PCTCN2016097663-appb-000090
R9为H。
X为
Figure PCTCN2016097663-appb-000091
实施例6：合成流程IV
合成流程IV所合成的化合物的示例列于下表6。
表6 合成流程IV所合成的化合物
Figure PCTCN2016097663-appb-000092
SC-69的合成方法(合成流程IV的示例)
1当量的草酰氯于冰浴条件下溶于干燥的THF。在THF中的1当量的4-氯-3-三氟甲基苯胺与4当量的三甲胺缓慢地加入反应混合物中。将该混合物于60℃下搅拌30分钟。在冷却至室温后，于THF中1当量的4-(3-氨基苯氧基)苯甲腈于冰浴条件下缓慢加入该混合物。将该混合物于60℃下搅拌8小时。将所得溶液过滤以去除盐并浓缩以进行层析，从而得到化合物SC-69。
SC示例化合物的光谱数据
1-(3-(4-氰基苯氧基)苯基)-3-(3-乙炔基苯基)脲(SC-65)
Figure PCTCN2016097663-appb-000093
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.42-7.33(m，3H)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12-7.09(m，3H)，6.75(dd，J＝8.0Hz，1H)，3.45(s，1H)；13C NMR(100MHz，MeOD-d4)：δ163.0，156.8，154.8，142.5，140.5，135.4，131.4，129.9，127.4，124.2，123.4，120.7，119.6，116.5，115.2，112.0，106.8，84.2，78.4；C22H15N3O2的HRMS计算值：352.1086；实测值：352.1080。
1-(3-(4-氰基苯氧基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙炔基苯基)脲(SC-66)
Figure PCTCN2016097663-appb-000094
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ7.68(d，J＝9.2Hz，2H)，7.56(t，J＝2.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.28-7.22(m，3H)，7.16(dd，J＝8.4，2，.4Hz，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(d，J＝9.2Hz，2H)，3.47(s，1H)，1.89(s，3H)；C23H17N3O2(M+H)+的HRMS计算值：368.1399；实测值：368.1413。
N，N′-二(3-(4-氰基苯氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(SC-67)
Figure PCTCN2016097663-appb-000095
1H NMR(400MHz，CDCl3-d1)：δ7.57(d，J＝9.2Hz，4H)，7.47(s，1H)，7.32(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(d，J＝9.2Hz，4H)，6.78(dd，J＝7.6Hz，2.2Hz，2H)，1.76-1.75(m，4H)；C31H22N4O4(M+Na)+的HRMS计算值：537.1539；实测值：537.1562。
1-(3-(4-氰基苯氧基)-4-甲基苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酸(SC-68)
Figure PCTCN2016097663-appb-000096
1H NMR(400MHz，CDCl3-d1)：δ7.54(d，J＝8.8Hz，4H)，7.37(s，2H)，7.21(d，J＝2.0Hz，4H)，6.88(d，J＝8.8Hz，4H)，2.09(s，6H)，1.77(d，J＝16Hz，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3-d1)：δ177.3，166.7，161.5，152.3，137.1，134.1，131.8，126.3，118.8，117.4，116.7，113.3，105.2，26.1，21.8，15.5； C19H16N2O4的HRMS计算值：336.1110；实测值：336.1115。
N1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N2-(3-(4-氰基苯氧基)苯基)草酰胺(SC-69)
Figure PCTCN2016097663-appb-000097
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75-7.70(m，3H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ160.5，158.7，158.1，154.9，139.2，137.1，134.6，132.1，130.5，126.6(m)，125.4，125.2，122.6(m)，119.3(m)，118.9，118.6，116.6，115.8，111.4，105.5；C22H13ClF3N3O3的HRMS计算值：459.0598；实测值：459.0607。
N1-(3-((4-氰基环己-2，4-二烯-1-基)氧基)环己-2，4-二烯-1-基)-N2-(3-(4-氰基苯氧基)苯基)草酰胺(SC-70)
Figure PCTCN2016097663-appb-000098
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.99(s，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.45(t，J＝8.4Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ160.4，158.3，154.8，139.2，134.5，130.4，118.5，116.5，115.7，111.3，105.3。
N1-(3-((4-氰基环己-2，4-二烯-1-基)氧基)-4-甲基环己-2，4-二烯-1-基)-N2-(3-(4-氰基苯氧基)-4-甲基苯基)草酰胺(SC-71)
Figure PCTCN2016097663-appb-000099
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.88(s，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，2.09(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：160.6，158.1，151.9，136.9，134.5，131.6，125.4，118.5，117.3，117.0，112.0，104.7，15.0；C29H23N5O3(M+H)+的HRMS计算值：507.2032；实测值507.2054。
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(4-氰基苯氧基)萘-1-基)脲(SC-72)
Figure PCTCN2016097663-appb-000100
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.09-8.07(m，2H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83-7.81(m，3H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝9.2Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ161.3，152.7，151.8，146.6，139.2，134.6，133.5，131.9，131.4，131.3，127.3，126.6(m)，125.5，123.6，122.8，122.5(m)，120.3，119.3，118.5，117.6，116.6(m)，111.7，105.0；C25H15ClF3N3O2(M-H)-的HRMS计算值：480.0727；实测值：480.0705。
1，3-二(7-(4-氰基苯氧基)萘-1-基)脲(SC-73)
Figure PCTCN2016097663-appb-000101
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，2H)，8.08-8.05(m，4H)，7.93(d，J＝2.4Hz，2H)，7.83(d，J＝8.8Hz，4H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(t，J＝8.0Hz，2H)，7.37(dd，J＝9.2，2.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，4H)；C35H22N4O3(M+Na)+的HRMS计算值：569.1590；实测值：569.1589。
1-((7-(4-氰基苯氧基)萘-1-基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸(SC-75)
Figure PCTCN2016097663-appb-000102
1H NMR(400MHz，CDCl3-d1)：δ10.93(s，1H)，8.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63-7.59(m，3H)，7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，1.89(s，2H)，1.76(s，2H)；C22H16N2O4的HRMS计算值：372.1110；实测值：372.1103。
1，3-二(3-(4-氰基苯氧基)苯基)硫脲(SC-76)
Figure PCTCN2016097663-appb-000103
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.19(m，2H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(t，J＝2.4Hz，1H)；13C NMR(100MHz，MeOD-d4)：δ161.8，158.0，135.7，134.0，133.1，121.2，120.2，120.1，115.7，108.3。
1，3-二(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(SC-78)
Figure PCTCN2016097663-appb-000104
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ7.97(s，2H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)；13C NMR(100MHz，MeOD-d4)：δ154.2，139.8，132.9，129.3(m)，125.7，124.4(m)，124.3，118.8；C15H8C12F6N2O(M-H)-的HRMS计算值：414.9840；实测值：414.9847。
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(3-氯-4-氰基苯氧基)苯基)脲(SC-79)
Figure PCTCN2016097663-appb-000105
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ7.95(d，J＝2.8Hz，1H)，7.76(t，J＝8.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(t，J＝2.0Hz，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝2.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)；13C NMR(100MHz，MeOD-d4)：δ163.8，156.2，154.5，142.5，140.0，139.1，136.9，133.0，131.6，129.4(q)，125.6，124.3，122.9，119.7，118.8(q)，17.5，117.2，116.8，115.6，112.4，107.6。
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯基)脲(SC-80)
Figure PCTCN2016097663-appb-000106
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ7.95(d，J＝2.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝10.4，2.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d， J＝9.2Hz，1H)，7.39(t，J＝2.0Hz，1H)，7.35(t，J＝8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)；C21H12ClF4N3O2(M-H)-的HRMS计算值：448.0476；实测值：448.0476。
1，3-二(3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-4-甲基苯基)脲(SC-82)
Figure PCTCN2016097663-appb-000107
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.82(s，2H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝2.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝2.4Hz，2H)，7.16(dd，J＝2.4Hz，2H)，6.94(dd，J＝8.8，2.4Hz，2H)，2.04(s，6H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ171.4，161.9，161.0，148.8，146.7，145.9，141.5，132.2，127.0，125.5，125.0，120.0，114.9，24.4；C29H20C12N4O3的HRMS计算值：542.0912；实测值：542.0910。
1，3-二(3-(3-溴-4-氰基苯氧基)-4-甲基苯基)脲(SC-83)
Figure PCTCN2016097663-appb-000108
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.90(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.8Hz，1H)，2.05(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ161.0，151.8，150.9，138.7，136.0，131.4，125.5，122.0，119.8，116.6，115.6，115.3，110.0，107.2，14.3；C29H20Br2N4O3(M-H)-的HRMS计算值：628.9824；实测值：628.9842。
1，3-二(3-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲基苯基)脲(SC-84)
Figure PCTCN2016097663-appb-000109
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.85(s，2H)，8.01(dd，J＝8.8，6.4Hz，2H)，7.34(d，J＝2.0Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18-7.12(m，4H)，6.59(dd，J＝10.4，2.4Hz，2H)，2.06(s，6H)；C29H20F2N4O3(M-H)-的HRMS计算值：509.1425；实测值：509.1424。
1，3-二(3-(4-氰基-2-氟苯氧基)-4-甲基苯基)脲(SC-85)
Figure PCTCN2016097663-appb-000110
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.79(s，1H)，8.03(dd，J＝11.2，2.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25-7.23(m，2H)，7.12(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.89(t，J＝8.4Hz，1H)，2.07(s，3H)。
1，3-二(3-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基苯基)脲(SC-86)
Figure PCTCN2016097663-appb-000111
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.88(s，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.4，2.1Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，2.05(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ156.5，152.3，151.4，141.0，139.2，131.9，130.6，125.5，123.2，122.4，117.4，115.8，110.1，14.8。
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基苯基)脲(SC-87)
Figure PCTCN2016097663-appb-000112
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.15(s，1H)，8.94(s，1H)，8.49(m，1H)，8.05(s，H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59-7.58(m，2H)，7.37-7.33(m，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，2.06(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ156.1，151.9，151.1，140.7，138.8，138.6(m)，131.6，130.3，126.7，126.4，125.3，122.9，122.8，122.7，122.5，122.4(m)，117.0，116.5，115.8，110.2，14.5；C21H14ClF3N4O2(M-H)-的HRMS计算值：445.0679；实测值：445.0679。
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-4-甲基苯基)脲(SC-88)
Figure PCTCN2016097663-appb-000113
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ7.94(d，J＝2.8Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(d，J ＝2.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.97-6.94(m，1H)，6.51(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，2.15(s，3H)；C22H14ClF4N3O2(M-H)-的HRMS计算值：462.0632；实测值：462.0645。
1-(3-(3-溴-4-氰基苯氧基)-4-甲基苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(SC-89)
Figure PCTCN2016097663-appb-000114
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.15(s，1H)，8.94(s，1H)，8.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60-7.58(m，2H)，7.35-7.34(m，2H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，2.04(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ161.4，152.1，151.3，139.0，138.8，136.5，131.8，126.5(m)，125.9，124.0，123.0，122.9，122.7，122.3，120.3，117.0，116.7(m)，116.1，115.6，110.8，107.6，14.7；C22H14BrClF3N3O2(M-H)-的HRMS计算值：521.9832；实测值：521.9821。
1，3-二(4-(4-氰基苯氧基)-2-甲基苯基)脲(SC-90)
Figure PCTCN2016097663-appb-000115
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32(s，2H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.82(d，J＝8.0Hz，4H)，7.07(d，J＝8.0Hz，4H)，7.03(d，J＝4.0Hz，2H)，6.95(dd，J＝8.0，4.0Hz，2H)，2.29(s，6H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ161.5，152.8，148.9，134.5，134.3，130.4，123.1，121.8，118.5，117.9，117.2，104.3，17.8；C29H22N4O3(M-H)-的HRMS计算值：473.1614；实测值：473.1608。
1，3-二(2-氯-5-(4-氰基苯氧基)苯基)脲(SC-91)
Figure PCTCN2016097663-appb-000116
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.27(s，2H)，7.88(d，J＝3.2Hz，2H)，7.82(d，J＝8.8Hz，4H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，4H)，6.83(dd，J＝8.8，3.2Hz，2H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ160.6，153.3，151.9，137.0，134.6，130.6，118.5，118.2，118.1，115.3，113.4，105.4； C27H16C12N4O3(M-H)-的HRMS计算值：513.0521；实测值：513.0516。
1，3-二(4-氯-3-(4-氰基苯氧基)苯基)脲(SC-92)
Figure PCTCN2016097663-appb-000117
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.08(s，2H)，7.84(d，J＝8.8Hz，4H)，7.52-7.48(m，4H)，7.28(dd，J＝8.8，2.4Hz，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，4H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ160.1，151.9，149.3，140.0，134.5，130.7，118.4，117.5，117.0，116.6，111.9，105.2；C27H16C12N4O3(M-H)-的HRMS计算值：513.0521；实测值：513.0524。
1，3-二(5-(4-氰基苯氧基)-2-甲基苯基)脲(SC-93)
Figure PCTCN2016097663-appb-000118
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.52(s，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，4H)，7.71(d，J＝2.8Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，4H)，6.73(dd，J＝8.4，2.8Hz，2H)，2.29(s，6H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ170.8，161.9，161.6，148.3，143.9，140.9，133.2，128.1，126.9，123.5，121.9，114.0，26.9；C29H22N4O3(M-H)-的HRMS计算值：473.1614；实测值：473.1598。
(1Z，1′Z)-4，4′-(((羰基二(氮烷二基))二(2-甲基-5，1-亚苯基))二(氧基))二(N′-羟基苯甲脒)(SC-94)
Figure PCTCN2016097663-appb-000119
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21-7.17(m，4H)，7.14-7.06(m，4H)，6.93-6.89(m，2H)；C29H28N6O5(M+H)+的HRMS计算值：541.2199；实测值：541.2178。
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4-氰基苯氧基)-2-氟苯基)脲(SC-96)
Figure PCTCN2016097663-appb-000120
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.47(s，1H)，8.68(s，1H)，8.11-8.06(m，2H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63-7.58(m，2H)，7.23(dd，J＝11.6，2.8Hz，1H)， 7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)；C21H12ClF4N3O2(M-H)-的HRMS计算值：448.0476；实测值：448.0477。
1，3-二(5-(4-氰基苯氧基)-2-氟苯基)脲(SC-97)
Figure PCTCN2016097663-appb-000121
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.32(s，2H)，7.94(m，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，4H)，7.35(t，J＝9.2Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，4H)，6.81(m，2H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ161.1，151.5，149.9，147.4，134.4，128.5，118.4，117.4，116.1，113.9，111.8，104.8；C27H16F2N4O3(M-H)-的HRMS计算值：481.1112；实测值：481.1110。
1，3-二(3-(4-氰基-3-甲基苯氧基)-4-甲基苯基)脲(SC-98)
Figure PCTCN2016097663-appb-000122
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.76(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝2.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(dd，J＝8.4，2.4Hz，2H)，6.93(d，J＝2.0Hz，2H)，6.77(dd，J＝8.4，2.4Hz，2H)，2.41(s，6H)，2.02(s，6H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ160.7，152.1，151.8，144.1，138.9，134.5，131.5，122.4，117.7，117.5，115.2，114.0，110.3，105.0，19.8，14.8；C31H26N4O3(M-H)-的HRMS计算值：501.1927；实测值：501.1924。
1-(3-(4-氰基苯氧基)-4-甲基苯基)-3-(3-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基苯基)脲(SC-99)
Figure PCTCN2016097663-appb-000123
1H NMR(400MHz，CDCl3-d1)：δ8.29(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(d，J＝9.2Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.25(s，1H)，7.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.11-7.06(m，4H)，6.98(t，J＝12.0Hz，2H)，6.84(d，J＝9.2Hz，2H)，2.05(s，3H)，2.04(s，3H)。
1-(3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-4-甲基苯基)-3-(3-(4-氰基苯氧基)-4-甲基苯基)脲(SC-100)
Figure PCTCN2016097663-appb-000124
1H NMR(400MHz，CDCl3-d1)：δ7.56-7.53(m，3H)，7.20-7.16(m，3H)，7.16(s，1H)，7.11(s，1H)，7.07-7.03(m，2H)，6.92-6.87(m，3H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，6.62(d，J＝10.4Hz，1H)，6.56(d，J＝9.6Hz，1H)，2.09(s，6H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ161.7，152.2，151.9，151.4，139.2，139.1，137.1，136.3，134.5，131.8，131.7，122.6，118.6，117.4，116.8，115.9，115.4，115.3，110.6，105.6，104.4，14.9，14.8；C29H21ClN4O3(M-H)-的HRMS计算值：507.1224；实测值：507.1218。
1-(3-(4-氰基-3-甲基苯氧基)-4-甲基苯基)-3-(3-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基苯基)脲(SC-102)
Figure PCTCN2016097663-appb-000125
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ8.37(d，J＝2.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.4，2.8Hz，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ160.9，156.5，152.2，152.1，152.0，151.4，144.3，141.0，139.2，139.0，134.7，131.9，131.7，130.6，125.5，123.2，122.6，122.3，117.9，117.6，117.3，115.8，115.7，114.1，110.5，110.2，110.1，105.1，19.9，14.9，14.8；C29H23N5O3(M-H)-的HRMS计算值：488.1723；实测值：488.1718。
1-(3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-4-甲基苯基)-3-(3-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基苯基)脲(SC-103)
Figure PCTCN2016097663-appb-000126
1H NMR(400MHz，CDCl3-d1)：δ8.28(d，J＝2.8Hz，1H)，7.61(d，J＝9.6Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝18.2，2.0Hz，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，3H)，6.93-6.89(m，2H)，6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，2.04(s，3H)，2.02(s，3H)；C28H20ClN5O3(M-H)-的HRMS计算值：508.1176；实测值：508.1176。
1，3-二(3-((6-氰基-5-氟吡啶-3-基)氧基)-4-甲基苯基)脲(SC-104)
Figure PCTCN2016097663-appb-000127
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ8.13(t，J＝2.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24-7.19(m，4H)，7.14(dd，J＝8.4，2.4Hz，2H)，2.31(s，6H)；C27H18F2N6O3(M-H)-的HRMS计算值：511.1330；实测值：511.1333。
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-(4-氰基苯氧基)-2-氟苯基)脲(SC-105)
Figure PCTCN2016097663-appb-000128
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝6.8，3.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62-7.57(m，2H)，7.38-7.33(m，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84-6.80(m，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ161.1，151.7，150.0，147.6，138.5，134.4，131.9，128.4，126.7(m)，122.9，122.6(m)，118.5，117.4，116.5(m)，116.2，116.0，114.1，112.1，104.9；C21H12ClF4N3O2(M-H)-的HRMS计算值：448.0476；实测值：448.0454。
1，3-二(4-(4-氰基苯氧基)-2-氟苯基)脲(SC-106)
Figure PCTCN2016097663-appb-000129
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.05(s，2H)，8.19(t，J＝9.2Hz，2H)，7.83(d，J＝8.8Hz，4H)，7.22(dd，J＝12.0，2.4Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，4H)，6.98(d，J＝9.2Hz，2H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ161.5，153.3，151.8，150.9，148.7，134.5，124.5，121.5，118.5，117.6，116.7，108.4，108.2，105.0；C27H16F2N4O3(M-H)-的HRMS计算值：481.1112；实测值：481.1106。
1-(3-(4-氰基苯氧基)-4-甲基苯基)-3-(7-(4-氰基苯氧基)萘-1-基)脲(SC-107)
Figure PCTCN2016097663-appb-000130
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.01(s，1H)，8.67(s，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(d，J＝6.8Hz，1H)，7.84-7.79(m，5H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝9.6，2.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.12(m，3H)，7.02(d，J＝9.6Hz，2H)，2.05(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ161.4，161.1，152.7，152.0，151.7，139.3，134.7，134.6，133.8，131.8，131.4，131.3，126.9，125.6，123.1，122.5，120.3，118.7，118.6，118.4，117.6，117.0，115.2，111.6，110.3，105.0，104.5，14.9；C32H22N4O3(M-H)-的HRMS计算值：509.1614；实测值：509.1592。
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2-氟苯基)脲(SC-108)
Figure PCTCN2016097663-appb-000131
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.48(s，1H)，8.69(s，1H)，8.14-8.09(m，2H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.32(d，J＝2.4Hz，1H)，7.26(dd，J＝11.6，2.8Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ161.6，153.7，151.9，151.3，148.5，138.7，136.9，136.0，126.7(m)，124.5，122.7，122.5(m)，122.3，121.2，118.1，116.3，1162，115.7，108.5，108.3，105.7；C21H11Cl2F4N3O2的HRMS计算值：483.0164；实测值：483.0169。
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(3-氯-4-氰基苯氧基)萘-1-基)脲(SC-109)
Figure PCTCN2016097663-appb-000132
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.36(s，1H)，8.82(s，1H)，8.10-8.08(m，2H)，7.98-7.93(m，2H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.38(d，J＝2.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ161.6，152.2，150.9，138.8，136.7，135.8，133.2，131.5，131.2，131.0，127.0，126.3(m)，125.3，123.3，122.5，122.3(m)，121.8，119.8，119.1，117.8，116.2(m)，115.9，115.4，111.6，105.3；C25H14Cl2F3N3O2的HRMS计算值：515.0415；实 测值：515.0419。
1-(5-(4-氰基苯氧基)-2-氟苯基)-3-(3-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基苯基)脲(SC-110)
Figure PCTCN2016097663-appb-000133
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.27(s，1H)，8.97(s，1H)，8.47(d，J＝2.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.2，2.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34-7.27(m，4H)，7.14(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79-6.76(m，1H)，2.05(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ161.3，156.5，151.8，151.5，150.2，147.6，141.1，138.8，134.6，132.1，130.6，129.0，125.6，123.2，122.9，118.6，117.6，117.4，116.8，116.3，115.8，113.8，111.9，110.2，105.0，14.9；C27H18FN5O3(M-H)-的HRMS计算值：478.1315；实测值：478.1297。
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(4-氰基苯氧基)-4-氟苯基)脲(SC-111)
Figure PCTCN2016097663-appb-000134
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ7.95(d，J＝2.4Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.28-7.21(m，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)；13C NMR(100MHz，MeOD-d4)：δ162.6，154.5，152.6，150.2，142.5，140.0，137.6，135.4，132.9，129.1(m)，125.5，124.2，119.5，118.7(m)，118.4(m)，118.1，117.9，115.3，107.1；C21H12ClF4N3O2的HRMS计算值：449.0554；实测值：449.0558。
1，3-二(3-(4-氰基苯氧基)-4-氟苯基)脲(SC-112)
Figure PCTCN2016097663-appb-000135
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.97(s，2H)，7.84(d，J＝8.4Hz，4H)，7.49(d，J＝7.2Hz，2H)，7.35(t，J＝9.2Hz，2H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，4H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ160.2，152.1，149.5，147.1，140.2，140.1，136.4，134.3，118.2，117.1，116.9，116.3，116.0，115.9，112.3，105.1；C27H16F2N4O3的HRMS计算值：482.1190；实测值：482.1183。
1，3-二(3-((4-氰基萘-1-基)氧基)-4-甲基苯基)脲(SC-113)
Figure PCTCN2016097663-appb-000136
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.83(s，2H)，8.46(d，J＝8.0Hz，2H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，8.02(d，J＝8.0Hz，2H)，7.88(t，J＝8.4Hz，2H)，7.79(t，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝2.0Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(dd，J＝8.4，2.0Hz，2H)，6.62(d，J＝8.0Hz，2H)，2.04(s，6H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ157.1，152.0，151.8，138.9，134.3，132.9，1315，129.6，127.4，124.0，122.3，117.3，115.4，110.4，107.8，101.7；14.5。
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-((4-氰基萘-1-基)氧基)-4-甲基苯基)脲(SC-114)
Figure PCTCN2016097663-appb-000137
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.15(s，1H)，8.95(s，1H)，8.48(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06-8.04(m，2H)，7.89(t，J＝8.0Hz，1H)，7.79(t，J＝8.0Hz，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，2.06(s，1H)；C26H17ClF3N3O2的HRMS计算值：495.0961；实测值：495.0959。
1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-(3-(4-氰基苯氧基)-4-甲基苯基)脲(SC-131)
Figure PCTCN2016097663-appb-000138
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.38(s，1H)，9.09(s，1H)，8.10(s，2H)，7.82(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.35(d，J＝2.1Hz，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，2.05(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ161.1，152.3，151.9，141.7，138.7，134.7，131.9，130.7(q)，128.7，125.1，121.5，118.8，118.1(d)，117.9，116.9，114.4(q)，113.8(q)，15.0。
1-(3-(4-氰基苯氧基)-4-甲基苯基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)脲(SC-132)
Figure PCTCN2016097663-appb-000139
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.03(s，1H)，8.92(s，1H)，7.95(dd，J＝6.6，2.7Hz，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，7.64～7.58(m，1H)，7.40(t，J＝9.6Hz，1H)，7.33(d，J＝2.1Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，2.05(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ161.1，155.3(d)，152.5，152.0，139.0，136.4(d)，134.7，131.8，124.4(d)，123.0，120.8，118.8，117.5(d)，116.9，116.6(d)，116.1(q)，116.0，110.9，104.6，15.0。
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(4-氰基苯氧基)-4-甲基苯基)脲(SC-133)
Figure PCTCN2016097663-appb-000140
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.16(s，1H)，8.96(s，1H)，8.06(s，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.60(s，1H)，7.33(d，J＝2.1Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，2.05(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ161.1，152.3，152.0，139.2，138.9，134.7，132.0，131.7，126.7(q)，124.6，123.2，123.1，122.4(q)，121.0，118.8，117.0，115.8，110.9，104.6，15.0。
1-(3-(4-氰基苯氧基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(SC-134)
Figure PCTCN2016097663-appb-000141
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.04(s，1H)，8.90(s，1H)，7.96(s，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，7.56～7.46(m，2H)，7.35(d，J＝2.1Hz，1H)，7.31～7.27(m，2H)，7.19(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，2.05(s，3H)，13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ161.1，152.4，152.0，140.4，139.1，134.7，131.9，129.9，129.3(q)，124.2(q)，122.9，121.9，118.8，118.2(q)，116.9，115.7，114.2(q)，110.8，104.6，15.0。
1-(4-(氰基甲基)苯基)-3-(3-(4-氰基苯氧基)-4-甲基苯基)脲(SC-135)
Figure PCTCN2016097663-appb-000142
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.81(s，1H)，8.76(s，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝2.1Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，3.93(s，2H)，2.05(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ161.2，152.4，152.0，139.3，139.0，134.7，131.8，128.5，124.4，122.6，119.5，118.8，118.7，117.0，115.4，110.5，104.6，21.7，15.0。
1-(4-氯-3-(4-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)脲(SC-137)
Figure PCTCN2016097663-appb-000143
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.16(s，2H)，7.94(dd，J＝6.6，2.7Hz，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.66～7.60(m，1H)，7.56～7.53(m，2H)，7.43(t，J＝9.3Hz，1H)，7.33(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ160.3，152.4，152.1，149.5，140.3，136.2(d)，134.8，130.9，124.6(d)，118.6，117.7，117.5，117.2，116.9，116.3(m)，112.2，105.4。
1-(4-氯-3-(4-氰基苯氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(SC-138)
Figure PCTCN2016097663-appb-000144
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.14(s，2H)，7.96(s，1H)，7.86(t，J＝9.0Hz，2H)，7.58～7.48(m，4H)，7.35～7.31(m，2H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ160.4，152.3，149.5，140.3，140.2，134.8，130.9，129.9，129.5(q)，124.2(q)，122.1，118.6，118.4(q)，117.7，117.2，116.8，114.4(q)，112.2，105.4。
1-(4-氯-3-(4-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(SC-139)
Figure PCTCN2016097663-appb-000145
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.27(s，1H)，9.20(s，1H)，8.05(s，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，2H)，7.65-7.54(m，4H)，7.34(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：160.3，152.2，149.5，140.1，139.0，134.8，132.0，130.9，126.5(q)，123.4，122.8(q)，122.7(q)，118.6，117.2， 117.1，117.0，116.9，112.3，105.4。
1-(4-氯-3-(4-氰基苯氧基)苯基)-3-(3-乙炔基苯基)脲(SC-140)
Figure PCTCN2016097663-appb-000146
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.06(s，1H)，8.88(s，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.55(s，1H)，7.53(d，J＝5.7Hz，1H)，7.39(d，J＝9.0Hz，1H)，7.32～7.25(m，2H)，7.12～7.07(m，3H)，4.15(s，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ160.3，152.3，149.5，140.4，139.5，134.7，130.9，129.2，125.4，122.1，121.2，119.2，118.6，117.5，117.2，116.6，112.0，105.4，83.5，80.5。
1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-(2-氯-5-(4-氰基苯氧基)苯基)脲(SC-141)
Figure PCTCN2016097663-appb-000147
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.14(s，1H)，8.61(s，1H)，8.04(s，2H)，7.99(d，J＝2.7Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ160.7，153.5，151.9，141.2，136.9，134.7，130.9(q)，130.7，125.0(q)，118.6，118.2，118.1，118.0，115.5，115.0(q)，112.9，105.5。
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氯-5-(4-氰基苯氧基)苯基)脲(SC-142)
Figure PCTCN2016097663-appb-000148
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.97(s，1H)，8.56(s，1H)，8.03(s，1H)，8.00(d，J＝3.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(s，2H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：160.7，153.5，151.9，138.7，137.1，134.7，132.2，130.7，126.8(q)，123.1，122.9(q)，122.7(q)，118.7，118.2，117.8，116.8(q)，115.2，112.5，105.4。
1-(2-氯-5-(4-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)脲(SC-143)
Figure PCTCN2016097663-appb-000149
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.84(s，1H)，8.51(s，1H)，8.01(d，J＝ 2.7Hz，1H)，7.95(dd，J＝6.6，2.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63～7.54(m，2H)，7.44(t，J＝9.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ160.7，155.5，153.5，152.2，152.0，137.2，135.9(d)，134.7，130.6，124.3(d)，118.6，118.7(q)，118.2，117.9，117.7，116.6(q)，116.0(q)，115.0，112.4，105.5。
1-(5-(4-氰基苯氧基)-2-氟苯基)-3-(3-乙炔基苯基)脲(SC-144)
Figure PCTCN2016097663-appb-000150
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，8.81(s，1H)，7.98(dd，J＝6.6，2.7Hz，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.39～7.27(m，3H)，7.14～7.08(m，3H)，6.80(dt，J＝8.7，2.7Hz，1H)，4.16(s，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ161.3，152.1，150.4，150.2(d)，147.2，139.3，134.7，129.0(d)，127.5(d)，122.2，120.9，118.9，118.7，117.7，116.2(d)，113.8(d)，111.9，105.1，83.4，80.5。
1-(5-(4-氰基苯氧基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)脲(SC-145)
Figure PCTCN2016097663-appb-000151
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.46(s，1H)，8.86(s，1H)，7.96(dd，J＝7.2，3.0Hz，2H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61～7.56(m，1H)，7.44(t，J＝10.0Hz，1H)，7.40～7.33(m，1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(dt，J＝9.0，3.0Hz，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ161.3，160.0，155.4(d)，152.2(d)，150.6，150.2(d)，147.8，135.9(d)，134.7，128.8(d)，124.3(d)，118.7(q)，118.3(d)，117.7，116.4(m)，116.2(d)，115.9(q)，114.1(d)，112.2(d)，105.0。
1-(4-(氰基甲基)苯基)-3-(5-(4-氰基苯氧基)-2-氟苯基)脲(SC-146)
Figure PCTCN2016097663-appb-000152
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，8.78(s，1H)，8.01(dd，J＝6.6，2.7Hz，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38～7.31(m，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，2H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，6.79(dt，J＝8.7，3.3Hz， 1H)，3.95(s，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ161.3，151.9，150.3(d)，147.1，138.5，134.7，129.1(d)，128.7，124.8，119.1(d)，118.6，117.7，116.3，116.0，113.6(d)，111.7(d)，105.0，21.7。
1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-(4-氯-3-(4-氰基苯氧基)苯基)脲(SC-148)
Figure PCTCN2016097663-appb-000153
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.50(s，1H)，9.34(s，1H)，8.10(s，2H)，7.86(d，J＝9.0Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.71(d，J＝5.4Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.38(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ160.3，152.3，149.5，141.5，140.0，134.8，130.7(q)，125.1(q)，118.6，118.4，118.3，118.2，117.2，117.1，114.7(q)，112.6，105.4。
1-(4-氯-3-(4-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-(氰基甲基)苯基)脲(SC-149)
Figure PCTCN2016097663-appb-000154
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.01(s，1H)，8.83(s，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，3.94(s，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ160.3，152.3，149.5，140.5，138.7，134.7，130.9，128.6，124.6，119.4，118.8，118.6，117.3，117.3，116.5，111.8，105.4，21.7。
1-(3-(4-氰基苯氧基)-4-氟苯基)-3-(3-乙炔基苯基)脲(SC-150)
Figure PCTCN2016097663-appb-000155
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.95(s，1H)，8.85(s，1H)，7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.53(dd，J＝7.5，2.7Hz，1H)，7.39(t，J＝6.0Hz，2H)，7.30～7.24(m，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，4.15(s，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ160.6，152.4，150.3，147.1，140.5(d)，139.7，137.1(d)，134.7，129.2，125.3，122.1，121.2，119.1，118.6，117.5(d)，117.0，116.3(d)，112.6，105.5，83.5，80.4。
1-(3-(4-氰基苯氧基)-4-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(SC-151)
Figure PCTCN2016097663-appb-000156
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.11(s，1H)，9.02(s，1H)，7.97(s，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.85-7.47(m，3H)，7.42-7.27(m，3H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：160.6，152.5，150.4，147.2，140.5(d)，140.3，136.9(d)，134.7，129.9，129.5(q)，124.2(q)，122.0，118.6，118.3(q)，117.5(d)，117.0，116.5(d)，114.3(q)，112.8，105.5。
1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-(3-(4-氰基苯氧基)-4-氟苯基)脲(SC-152)
Figure PCTCN2016097663-appb-000157
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.45(s，1H)，9.21(s，1H)，8.11(s，2H)，7.86(d，J＝9.0Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.56(dd，J＝7.2，2.4Hz，1H)，7.43～7.31(m，2H)，7.14(d，J＝9.0Hz，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ160.6，152.4，150.7，147.5，141.7，140.5(d)，136.6(d)，134.7，130.7(q)，123.3(q)，118.6，118.2(d)，117.5(d)，117.1，116.9，114.6(q)，113.3，105.5。
1-(4-(氰基甲基)苯基)-3-(3-(4-氰基苯氧基)-4-氟苯基)脲(SC-153)
Figure PCTCN2016097663-appb-000158
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.90(s，1H)，8.81(s，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.54(dd，J＝7.8，2.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(t，J＝9.6Hz，1H)，7.28～7.23(m，3H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，3.94(s，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ160.6，152.4，150.2，147.0，140.5(d)，138.9，137.2(d)，134.7，128.6，124.5，119.4，118.8，118.6，117.4(d)，117.0，116.2(d)，112.4，105.5，21.7。
1-(3-(4-氰基苯氧基)-4-氟苯基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)脲(SC-154)
Figure PCTCN2016097663-appb-000159
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.09(s，1H)，9.02(s，1H)，7.95(dd，J＝ 6.6，2.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.66～7.60(m，1H)，7.53(dd，J＝7.2Hz，1H)，7.46～7.27(m，3H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ160.6，155.4(q)，152.6，152.1(q)，150.4，147.2，140.5(d)，136.9(d)，136.3(d)，134.7，124.5(d)，122.6(q)，118.6，117.5(m)，117.0，116.4(q)，116.1(q)，112.9，105.5。
6-(4-氰基苯氧基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-4(3H)-甲酰胺(SC-156)
Figure PCTCN2016097663-appb-000160
1H NMR(300MHz，CDCl3-d1)：δ7.60～7.50(m，4H)，7.16～7.10(m，3H)，7.01(d，J＝8.7Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，4.32(t，J＝4.5Hz，2H)，3.95(t，J＝4.5Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3-d1)：δ161.9，157.7(q)，154.4(q)，152.2，148.0，144.7，134.4，134.1(d)，126.4，125.2(d)，122.4(q)，119.7，118.8，118.7，118.6，117.8，117.5，114.8，106.2，66.5，41.0。
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6-(4-氰基苯氧基)-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-4(3H)-甲酰胺(SC-157)
Figure PCTCN2016097663-appb-000161
1H NMR(300MHz，CDCl3-d1)：7.64(d，J＝2.7Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.52(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.09(d，J＝2.7Hz，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，6.84(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，4.32(t，J＝4.8Hz，2H)，3.95(t，J＝4.8Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3-d1)：δ161.9，151.9，148.0，144.7，136.9，134.4，132.2，129.0(q)，126.7(q)，126.3，123.7，122.6(q)，119.8，118.7，118.6，118.5，117.5，114.8，106.2，66.5.41.0。
N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-6-(4-氰基苯氧基)-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-4(3H)-甲酰胺(SC-158)
Figure PCTCN2016097663-appb-000162
1H NMR(300MHz，CDCl3-d1)：δ7.83(s，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.34(s，1H)，7.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.03(d，J＝9.3Hz，1H)，6.99(d，J＝9.0Hz，2H)，6.86(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，4.33(t，J＝4.5Hz，2H)，3.97(t，J＝4.5Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3-d1)：δ161.9，151.8，148.1，144.8，139.6，134.4，132.6(q)，126.0，123.2(q)，119.9，119.3(q)，119.1，118.7，117.5，117.2(q)，114.8，106.3，66.5，40.9。
6-(4-氰基苯氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-4(3H)-甲酰胺(SC-159)
Figure PCTCN2016097663-appb-000163
1H NMR(300MHz，CDCl3-d1)：7.61(s，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.11(d，J＝2.7Hz，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，6.83(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，4.32(t，J＝4.5Hz，2H)，3.95(t，J＝4.5Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3-d1)：δ162.0，152.1，148.0，144.6，138.5，134.4，131.6(q)，129.7，126.4，123.9(q)，122.7，120.6(q)，119.7，118.8，118.6，117.5，116.4(q)，114.8，106.1，66.5，40.9。
N-(4-(氰基甲基)苯基)-6-(4-氰基苯氧基)-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-4(3H)-甲酰胺(SC-160)
Figure PCTCN2016097663-appb-000164
1H NMR(300MHz，CDCl3-d1)：δ7.57(d，J＝9.0Hz，2H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12(d，J＝3.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.01(s，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，6.81(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，4.31(t，J＝4.5Hz， 2H)，3.95(t，J＝4.5Hz，2H)，3.69(s，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3-d1)：δ162.0，152.2，147.9，144.5，137.9，134.4，128.8，126.6，125.3，120.2，119.6，118.8，118.3，118.0，117.5，114.8，106.1，66.5，40.9，23.2。
6-(4-氰基苯氧基)-N-(3-乙炔基苯基)-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-4(3H)-甲酰胺(SC-161)
Figure PCTCN2016097663-appb-000165
1H NMR(300MHz，CDCl3-d1)：δ7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.27～7.17(m，2H)，7.09(d，J＝3.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，6.98(d，J＝9.0Hz，2H)，6.83(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，4.31(t，J＝4.5Hz，2H)，3.94(t，J＝4.5Hz，2H)，3.08(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3-d1)：δ162.1，152.1，148.0，144.6，138.0，134.4，129.3，127.7，126.6，123.1，22.9，120.1，119.6，118.9，118.5，117.5，114.9，106.2，83.1，77.87，66.5，40.8。
7-(4-氰基苯氧基)-N-(3-乙炔基苯基)-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-4(3H)-甲酰胺(SC-162)
Figure PCTCN2016097663-appb-000166
1H NMR(300MHz，CDCl3-d1)：δ7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.47(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.32(d，J＝8.7Hz，1H)，7.26～7.18(m，2H)，7.11(s，1H)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H)，6.68(s，1H)，6.65(d，J＝2.7Hz，1H)，4.31(t，J＝4.5Hz，2H)，3.94(t，J＝4.5Hz，2H)，3.04(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3-d1)：δ161.1，153.1，152.4，148.7，138.2，134.4，129.3，127.6，124.1，123.0，123.9，122.8，120.2，118.8，118.4，112.7，110.1，106.6，83.2，77.7，67.0，40.6。
7-(4-氰基苯氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-4(3H)-甲酰胺(SC-163)
Figure PCTCN2016097663-appb-000167
1H NMR(300MHz，CDCl3-d1)：δ7.67～7.57(m，4H)，7.42(t，J＝8.7Hz，1H)，7.35～7.31(m，2H)，7.23(s，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，6.70(s，1H)，6.68(dd，J＝7.8，2.7Hz，1H)，4.32(t，J＝4.5Hz，2H)，3.96(t，J＝4.5Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3-d1)：δ161.1，153.3，152.4，148.8，138.7，134.4，131.6(q)，129.7，124.1，124.0(q)，122.7，122.6，120.4(q)，118.8，118.5，116.3(q)，112.8，110.1，106.7，67.0，40.7。
N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-7-(4-氰基苯氧基)-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-4(3H)-甲酰胺(SC-164)
Figure PCTCN2016097663-appb-000168
1H NMR(300MHz，CDCl3-d1)：δ7.89(s，2H)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.40(s，1H)，7.32(d，J＝9.9Hz，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，6.72(d，J＝6.6，2.7Hz，1H)，6.70(s，1H)，4.33(t，J＝4.5Hz，2H)，3.97(t，J＝4.5Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3-d1)：δ160.9，153.7，152.1，148.9，139.8，134.4，132.6(q)，125.0(q)，124.1，122.2，119.3(q)，118.7，118.6，117.1(q)，112.9，110.2，106.8，67.0，40.7。
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-7-(4-氰基苯氧基)-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-4(3H)-甲酰胺(SC-165)
Figure PCTCN2016097663-appb-000169
1H NMR(300MHz，CDCl3-d1)：δ7.69(d，J＝2.7Hz，1H)，7.64～7.56(m，3H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝9.3Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，6.71(s，1H)，6.68(dd，J＝6.9，2.7Hz，1H)，4.32(t，J＝4.8Hz，2H)，3.95(t，J＝4.8Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3-d1)：δ161.0，153.4，152.2，148.8，137.1，134.4，132.1，129.0(q)，126.5(q)，124.5(q)，124.1，123.6，122.4， 118.8，118.7，118.6，118.5，112.8，110.2，106.7，67.0，40.7。
7-(4-氰基苯氧基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-4(3H)-甲酰胺(SC-166)
Figure PCTCN2016097663-appb-000170
1H NMR(300MHz，CDCl3-d1)：δ7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61～7.55(m，2H)，7.32(d，J＝9.3Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.14(t，J＝9.0Hz，1H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，6.70(s，1H)，6.67(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，4.32(t，J＝4.8Hz，2H)，3.95(t，J＝4.8Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3-d1)：δ161.1，157.6(d)，154.3(d)，153.4，152.5，148.8，134.4，134.3，134.3，125.1(d)，124.1，122.5，122.4(q)，118.8(q)，118.5，117.6(d)，112.8，110.2，106.7，67.0，40.7。
N-(4-(氰基甲基)苯基)-7-(4-氰基苯氧基)-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-4(3H)-甲酰胺(SC-167)
Figure PCTCN2016097663-appb-000171
1H NMR(300MHz，CDCl3-d1)：δ7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H)，6.68(s，1H)，6.65(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，4.31(t，J＝4.2Hz，2H)，3.94(t，J＝4.2Hz，2H)，3.69(s，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3-d1)：δ161.1，153.1，152.5，148.7，138.1，134.4，128.8，125.1，124.1，122.8，120.2，118.8，118.4，118.0，112.8，110.1，106.6，67.0，40.7，23.2。
1-(4-(4-(氰基甲基)苯氧基)苯基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)脲(SC-168)
Figure PCTCN2016097663-appb-000172
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.02(s，1H)，8.82(s，1H)，8.01(dd，J＝6.6，2.7Hz，1H)，7.67～7.61(m，1H)，7.48(d，J＝9.0Hz，2H)，7.43(t，J＝9.3Hz，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，2H)，6.99(dd，J＝9.0，3.9Hz，4H)，4.00(s，2H)；13C  NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ157.0，155.2(d)，152.7，151.9(d)，150.8，136.6(d)，135.4，129.7，125.5，124.4(q)，124.2(d)，120.4，119.7，119.4，118.1，117.6(d)，116.4(m)，115.9(q)，21.6。
1-(4-(4-(氰基甲基)苯氧基)苯基)-3-(4-(氰基甲基)苯基)脲(SC-169)
Figure PCTCN2016097663-appb-000173
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.73(s，1H)，8.71(s，1H)，7.47(d，J＝9.0Hz，4H)，7.33(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，6.99(d，J＝9.0，3.0Hz，4H)，3.99(s，2H)，3.94(s，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ157.1，152.6，150.5，139.2，135.8，129.7，128.6，125.5，124.2，120.0，119.8，119.5，119.4，118.5，118.0，21.7，21.6。
1-(4-(4-(氰基甲基)苯氧基)苯基)-3-(3-乙炔基苯基)脲(SC-170)
Figure PCTCN2016097663-appb-000174
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.78(s，1H)，8.75(s，1H)，7.66(s，1H)，7.48(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(dd，J＝9.0，3.0Hz，4H)，4.15(s，1H)，3.99(s，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ157.1，152.5，150.6，140.0，135.6，129.7，129.2，125.5，125.0，122.0，120.9，120.1，119.8，119.4，118.9，118.0，83.6，80.4，21.6。
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4-(氰基甲基)苯氧基)苯基)脲(SC-171)
Figure PCTCN2016097663-appb-000175
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.15(s，1H)，8.87(s，1H)，8.11(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66～7.59(m，2H)，7.49(d，J＝9.0Hz，2H)，7.34(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(d，J＝9.0，4.2Hz，4H)，4.00(s，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ157.0，152.5，150.9，139.4，135.3，132.0，129.7，126.7(q)，125.6，122.8(q)，123.0，122.2(q)，120.5，119.7，119.4，118.1，116.8(q)，21.6。
1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4-(氰基甲基)苯氧基)苯基)脲(SC-172)
Figure PCTCN2016097663-appb-000176
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.39(s，1H)，9.02(s，1H)，8.14(s，2H)，7.63(s，1H)，7.51(d，J＝9.0Hz，2H)，7.34(d，J＝9.0Hz，2H)，7.01(dd，J＝9.0，4.8Hz，4H)，4.00(s，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ157.0，152.5，151.1，141.9，135.1，130.9(q)，129.8，125.6，123.3(q)，120.8，119.7，119.4，118.2，117.9(q)，114.2(q)，21.6。
1-(4-(4-(氰基甲基)苯氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(SC-173)
Figure PCTCN2016097663-appb-000177
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，8.84(s，1H)，8.01(s，1H)，7.54(t，J＝9.3Hz，2H)，7.49(d，J＝9.0Hz，2H)，7.36～7.29(m，3H)，7.00(dd，J＝9.0，3.9Hz，4H)，4.00(s，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ157.1，152.6，150.8，140.6，135.5，130.1(q)，129.9，129.7，129.3，125.5，124.2(q)，121.8，120.3，119.8，119.4，118.1，114.1(q)，21.6。
1-(4-氯-3-(4-氰基-3-甲基苯氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(SC-174)
Figure PCTCN2016097663-appb-000178
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.14(s，1H)，9.13(s，1H)，7.96(s，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58～7.47(m，4H)，7.35～7.30(m，2H)，7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，2.45(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ160.2，152.3，149.6，144.5，140.2，140.1，134.8，130.8，129.9，129.5(q)，124.1(q)，122.1，118.4(q)，118.0，117.8，117.7，116.7，114.5，114.4(q)，112.1，106.1，20.0。
1-(4-氯-3-(4-氰基-3-甲基苯氧基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(SC-175)
Figure PCTCN2016097663-appb-000179
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.26(s，1H)，9.18(s，1H)，8.05(d，J＝ 2.4Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.64(s，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝2.7Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.04(d，J＝2.4Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，2.45(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ160.1，152.2，149.6，144.6，140.1，139.0，134.9，132.0，130.9，126.7(q)，123.4，122.8(q)，122.7，118.0，117.9，117.8，117.1(q)，116.8，114.5，112.3，106.1，20.0。
1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-(4-氯-3-(4-氰基-3-甲基苯氧基)苯基)脲(SC-176)
Figure PCTCN2016097663-appb-000180
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.48(s，1H)，9.32(s，1H)，8.11(s，2H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.38(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.04(d，J＝2.4Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，2.45(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ160.2，152.3，149.6，144.5，141.5，139.9，134.8，130.9，130.7(q)，123.3(q)，118.3(q)，118.2，117.9，117.8，117.1，114.7(q)，114.5，112.6，106.1，20.0。
1-(4-氯-3-(4-氰基-3-甲基苯氧基)苯基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)脲(SC-177)
Figure PCTCN2016097663-appb-000181
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.13(s，1H)，9.11(s，1H)，7.95(dd，J＝6.6，2.4Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66～7.60(m，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.42(t，J＝9.9Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.03(d，J＝2.4Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，2.45(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ160.1，155.4(d)，152.4，152.2(d)，149.6，144.5，140.2，136.2(d)，134.8，130.8，124.6(d)，122.6(q)，118.0，117.8，117.7，117.4，116.7(m)，116.3(q)，114.5，112.2，106.1，20.0。
1-(4-氯-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(SC-178)
Figure PCTCN2016097663-appb-000182
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，9.17(s，1H)，7.99～7.96(m，2H)，7.61～7.55(m，3H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38～7.31(m，3H)，7.03(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ161.0，152.3，148.9，140.4，140.2，137.3，136.4，131.0，129.9，129.5(q)，124.2(q)，122.1，118.4(q)，117.8，117.6，117.3，115.9，115.7，114.4(q)，112.3，106.1。
1-(4-氯-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(SC-179)
Figure PCTCN2016097663-appb-000183
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.31(s，1H)，9.24(s，1H)，8.07(s，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66～7.56(m，4H)，7.39～7.35(m，2H)，7.03(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ161.0，152.2，148.9，140.2，139.0，137.3，136.4，132.0，131.0，126.7(q)，123.4，122.8(q)，122.7(q)，117.8，117.7，117.4，117.0(q)，115.8，115.7，112.4，106.2。
1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-(4-氯-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)苯基)脲(SC-180)
Figure PCTCN2016097663-appb-000184
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.52(s，1H)，9.37(s，1H)，8.11(s，2H)，7.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.61(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.38(d，J＝2.4Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ161.0，152.3，148.9，141.5，140.1，137.3，136.4，131.0，130.7(q)，123.3(q)，118.3(q)，118.1，117.8，117.7，115.9，115.6，114.8(q)，112.8，106.2。
1-(4-氯-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)脲(SC-181)
Figure PCTCN2016097663-appb-000185
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.19(s，1H)，9.17(s，1H)，7.99～7.94(m，2H)，7.66～7.61(m，1H)，7.59(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43(t，J＝9.6Hz，1H)，7.38～7.35(m，2H)，7.02(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)：δ161.0，155.4(d)，152.4，152.1(d)，148.9，140.4，137.3，136.4，136.2(d)，131.0，124.6(d)，122.6(q)，117.8，117.7，117.6，117.5，117.3，116.2(q)，115.9，115.7，112.4，106.2。
1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-(4-氯-3-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)苯基)脲(SC-182)
Figure PCTCN2016097663-appb-000186
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.40(d，J＝2.4Hz，1H)，8.08(dd，J＝6.6，2.4Hz，1H)，7.89(s，2H)，7.64(s，1H)，7.62(s，1H)，7.53(s，1H)，7.36(s，1H)，7.26(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.13(t，J＝9.6Hz，1H)，6.72(t，J＝4.8Hz，1H)。
1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-(5-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)脲(SC-183)
Figure PCTCN2016097663-appb-000187
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.40(d，J＝2.4Hz，1H)，8.08(dd，J＝6.6，2.4Hz，1H)，7.89(s，2H)，7.64(s，1H)，7.62(s，1H)，7.53(s，1H)，7.36(s，1H)，7.26(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.13(t，J＝9.6Hz，1H)，6.72(t，J＝4.8Hz，1H)。
生物活性分析
重组SHP-1中SC衍生物的磷酸酶活性
利用RediPlate 96 EnzChek酪氨酸磷酸酶分析试剂盒(R-22067)做SHP-1活性分析(分子探针)。重组SHP-1蛋白(25ng)与1μ的SC衍生物反应2小时。然后SHP-1磷酸酶活性分析根据生产商说明书进行，并且于波长465nm下测定其吸光度。SC衍生物的SHP-1活性显示于下列表7。对照为DMSO， 其为SC衍生物的溶剂。数值以平均值±SD表示(N＝3)。
SC衍生物的细胞毒性
将PLC5细胞(一种肝癌细胞株)以5×103个细胞每孔的密度植入96孔板中。然后，细胞暴露于指定浓度的SC衍生物72小时。之后，细胞与MTT(1mg/ml)(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)于37℃培养2小时。利用微量盘式分析仪在波长570nm测量吸光率，以评估细胞存活率。SC衍生物对于PLC5癌细胞株的IC50(半数最大抑制浓度)亦显示于下表7。
表7 SC衍生物的SHP-1活性及其对于PLC癌细胞株的IC50值。
Figure PCTCN2016097663-appb-000188
Figure PCTCN2016097663-appb-000189
Figure PCTCN2016097663-appb-000190
Figure PCTCN2016097663-appb-000191
*SHP-1活性分析的对照为DMSO
在不脱离本发明的精神与范围下，本发明所属领域中具有通常知识者能够容易地做出不同的结构上修饰与变化。因此，本发明所附权利要求涵盖这些不脱离本发明的精神与范围的结构上修饰与变化。

Claims (22)

  1. 一种化合物，具有下列化学结构式I：
    Figure PCTCN2016097663-appb-100001
    其中n为0或1；
    X为N或C-R1；
    R1为H或Cl；
    R2与R3各自独立地为H、卤素或烷基；
    Ar为被取代或未被取代的亚苯基、或亚萘基，其中所述被取代或未被取代的亚苯基为
    Figure PCTCN2016097663-appb-100002
    且所述亚萘基为
    Figure PCTCN2016097663-appb-100003
    R4为H、卤素、或烷基；
    R5为H、卤素、烷基、烷氧基、或羟基；
    R6为H或羟基；以及
    R7为未被取代或被取代的芳香基。
  2. 如权利要求1所述的化合物，其中R2与R3各自独立地为卤素时，所述卤素为F、Cl或Br。
  3. 如权利要求1所述的化合物，其中R4与R5各自独立地为卤素时，所述卤素为F或Cl。
  4. 如权利要求1所述的化合物，其中R2、R3、R4及R5各自独立地为烷基时，所述烷基为CH3或CH2CH3。
  5. 如权利要求1所述的化合物，其中R2与R3共同形成二价基团。
  6. 如权利要求5所述的化合物，其中所述二价基团为
    Figure PCTCN2016097663-appb-100004
  7. 如权利要求1所述的化合物，其中R5与R6形成二价基团。
  8. 如权利要求7所述的化合物，其中所述二价基团为
    Figure PCTCN2016097663-appb-100005
  9. 如权利要求1所述的化合物，其中R7为被取代的苯基、被取代的
    Figure PCTCN2016097663-appb-100006
  10. 如权利要求9所述的化合物，其中所述被取代的苯基为
    Figure PCTCN2016097663-appb-100007
    Figure PCTCN2016097663-appb-100008
  11. 如权利要求9所述的化合物，其中所述被取代的
    Figure PCTCN2016097663-appb-100009
    为
    Figure PCTCN2016097663-appb-100010
  12. 一种化合物，具有下列化学结构式II：
    Figure PCTCN2016097663-appb-100011
    其中R2与R3为H，且
    Ar为被取代或未被取代的芳香基。
  13. 如权利要求12所述的化合物，其中所述Ar为
    Figure PCTCN2016097663-appb-100012
  14. 一种化合物，具有下列化学结构式III：
    Figure PCTCN2016097663-appb-100013
    其中R8为卤烷基或被取代的苯氧基；
    R9为H、卤素、或烷基；以及
    X为
    Figure PCTCN2016097663-appb-100014
  15. 如权利要求14所述的化合物，其中所述卤烷基为CF3。
  16. 如权利要求14所述的化合物，其中所述被取代的苯氧基为
    Figure PCTCN2016097663-appb-100015
  17. 如权利要求14所述的化合物，其中所述卤素为Cl。
  18. 如权利要求14所述的化合物，其中所述烷基为CH3或CH2CH3。
  19. 一种化合物，具有下列化学结构式IV：
    Figure PCTCN2016097663-appb-100016
    其中R8为被取代的苯氧基，以及
    R9为H。
  20. 如权利要求19所述的化合物，其中所述被取代的苯氧基为
    Figure PCTCN2016097663-appb-100017
  21. 一种药物组合物，包含有效剂量的如权利要求1至20中任一项所述的化合物。
  22. 如权利要求21所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018054354A1 (zh) * 2016-09-22 2018-03-29 陈昆锋 含有src同源区2的蛋白酪氨酸磷酸酶-1激动剂用于改善纤维化的用途

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025083280A1 (en) * 2023-10-19 2025-04-24 Universitat De Barcelona Sorafenib analogs for use in the treatment of cancer
WO2025161263A1 (zh) * 2024-01-31 2025-08-07 深圳晶蛋生物医药科技有限公司 一种苯并吗啉类化合物及其应用

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE617117A (zh) *
US2745874A (en) * 1953-06-18 1956-05-15 Geigy Ag J R Insecticidal derivatives of diphenyl urea
US2867658A (en) * 1956-05-18 1959-01-06 Geigy Ag J R Halo substituted sulfanilides
GB1326481A (en) * 1970-02-02 1973-08-15 Ciba Geigy Ag P-fluoro-m-trifluoromethylphenylureas their manufacture and pesticidal preparations containing them
US3906033A (en) * 1969-12-04 1975-09-16 Ciba Geigy Oxalic acid diarylamides
EP0512211A2 (de) * 1991-05-06 1992-11-11 Hüls Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von substituierten Malonesteraniliden und Malonsäure-monoaniliden
WO2003068228A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
WO2004078747A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2007119055A1 (en) * 2006-04-18 2007-10-25 Astrazeneca Ab Quinazolin-4-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2013020014A1 (en) * 2011-08-03 2013-02-07 National Taiwan University Agonists of src homology-2 containing protein tyrosine phosphatase-1 and treatment methods using the same
WO2013059788A1 (en) * 2011-10-20 2013-04-25 Exelixis, Inc. Process for preparing quinoline derivatives
US20140148482A1 (en) * 2012-11-16 2014-05-29 National Taiwan University Method for screening anti-cancer drugs and method of cancer treatment
WO2015051149A1 (en) * 2013-10-04 2015-04-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Sorafenib analogs and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1587783A4 (en) * 2003-01-24 2006-11-08 Bristol Myers Squibb Co CYCLOALKYL-CONTAINING ANILID LIGANDS FOR THE THYROID RECEPTOR
JP4594925B2 (ja) * 2003-02-28 2010-12-08 ニッポネックス インコーポレイテッド 増殖亢進性、血管新生性及び炎症性疾患の治療に有用な２−オキソ−１，３，５−パーヒドロトリアザピン誘導体
US20060233705A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-19 Schuller Hildegard M Diagnosis by determination of hyperactivity or increased expression of members of cell signaling pathways
WO2008044688A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Urea derivative
US9090617B1 (en) * 2011-08-03 2015-07-28 National Taiwan University Agonists of Src homology-2 containing protein tyrosine phosphatase-1 and treatment methods using the same
CN102942530A (zh) * 2012-11-26 2013-02-27 吴春勇 一种新型抗肿瘤化合物及其药物组合物
WO2018054354A1 (zh) * 2016-09-22 2018-03-29 陈昆锋 含有src同源区2的蛋白酪氨酸磷酸酶-1激动剂用于改善纤维化的用途

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE617117A (zh) *
US2745874A (en) * 1953-06-18 1956-05-15 Geigy Ag J R Insecticidal derivatives of diphenyl urea
US2867658A (en) * 1956-05-18 1959-01-06 Geigy Ag J R Halo substituted sulfanilides
US3906033A (en) * 1969-12-04 1975-09-16 Ciba Geigy Oxalic acid diarylamides
GB1326481A (en) * 1970-02-02 1973-08-15 Ciba Geigy Ag P-fluoro-m-trifluoromethylphenylureas their manufacture and pesticidal preparations containing them
EP0512211A2 (de) * 1991-05-06 1992-11-11 Hüls Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von substituierten Malonesteraniliden und Malonsäure-monoaniliden
WO2003068228A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
WO2004078747A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2007119055A1 (en) * 2006-04-18 2007-10-25 Astrazeneca Ab Quinazolin-4-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2013020014A1 (en) * 2011-08-03 2013-02-07 National Taiwan University Agonists of src homology-2 containing protein tyrosine phosphatase-1 and treatment methods using the same
WO2013059788A1 (en) * 2011-10-20 2013-04-25 Exelixis, Inc. Process for preparing quinoline derivatives
US20140148482A1 (en) * 2012-11-16 2014-05-29 National Taiwan University Method for screening anti-cancer drugs and method of cancer treatment
WO2015051149A1 (en) * 2013-10-04 2015-04-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Sorafenib analogs and uses thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE REGISTRY 30 July 2015 (2015-07-30), retrieved from STN Database accession no. 1800600-09-02 *
See also references of EP3345894A4 *
TAI, W.T. ET AL.: "SC-60, a Dimer-Based Sorafenib Derivative, Shows a Better Anti-Hepatocellular Carcinoma Effect than Sorafenib in a Preclinical Hepatocellular Carcinoma Model", MOL. CANCER THER., vol. 13, no. 1, 31 January 2014 (2014-01-31), pages 27 - 36, XP055367644, ISSN: 1535-7163 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018054354A1 (zh) * 2016-09-22 2018-03-29 陈昆锋 含有src同源区2的蛋白酪氨酸磷酸酶-1激动剂用于改善纤维化的用途
US10993923B2 (en) 2016-09-22 2021-05-04 Kuen-Feng Chen Method for ameliorating fibrosis using 1-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[3-(4-cyanophenoxy)phenyl]urea

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