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KR100786336B1 - Ｈｉｆ―１ 활성을 저해하는 화합물, 이의 제조방법 및이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

Ｈｉｆ―１ 활성을 저해하는 화합물, 이의 제조방법 및이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 Download PDF

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KR100786336B1
KR100786336B1 KR1020070109359A KR20070109359A KR100786336B1 KR 100786336 B1 KR100786336 B1 KR 100786336B1 KR 1020070109359 A KR1020070109359 A KR 1020070109359A KR 20070109359 A KR20070109359 A KR 20070109359A KR 100786336 B1 KR100786336 B1 KR 100786336B1
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phenoxy
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이정준
이경
홍영수
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한국생명공학연구원
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Abstract

본원발명은 HIF-1 활성을 저해하는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본원발명에 따른 화합물은 비 선택적인 세포독성에 의해 항암 활성을 나타내는 것이 아니라, 암세포의 성장 및 전이에 중요한 역할을 하는 전사인자인 HIF-1의 활성을 저해하여 항암 활성을 나타낸다. 따라서, 본원발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 HIF-1 활성을 저해하여 간암, 위암 및 유방암 등의 다양한 암 질환의 치료제로 사용될 수 있다. 또한, 본원발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 저 산소 상태에서 HIF-1에 의한 VEGF의 발현이 증가되어 악화되는 당뇨병성 망막증이나 관절염 치료제의 유효성분으로 사용될 수 있다.
HIF-1, HIF-1a, 항암 활성, 당뇨병성 망막증, 관절염

Description

ＨＩＦ―１ 활성을 저해하는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물{COMPOUNDS THAT INHIBIT HIF-1 ACTIVITY, THE METHOD FOR PREPARATION THEREOF AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEM AS AN EFFECTIVE COMPONENT}
본원발명은 HIF-1의 활성을 저해하는 활성이 있는 화합물, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
암은 인류의 지난 수십 년간의 부단한 노력에도 불구하고 난치병 중의 하나로 여전히 남아 있다. 최근에 암세포생물학, 의약 화학 등의 제반 학문의 눈부신 발전과 더불어 글리벡(Gleevec)과 같은 새로운 작용 기전을 가진 항암제가 개발되고 있으며, 인간 게놈 프로젝트(Human Genome Project) 이후 새로운 표적분자들이 대두되고 있다. HIF-1(Hypoxia Inducible Factor-1)는 저산소증(hypoxia)에서 유도되는 전사인자로서 산소 의존적으로 분해되는 HIF-1a 서브유니트(subunit)와 항시 발현되는 HIF-1b 서브유니트로 구성된 헤테로 다이머(dimer)이다[Cancer Metastasis Rev., 17, 187-195, 1998; Trends Mol. Med., 7, 345-350, 2001].
보통의 산소 농도 조건하에서 HIF-1a 단백질은 산소 의존적으로 402번 및 564번의 프롤린 잔기가 히드록시화되어 암 억제 유전자인 pVHL(Von Hippel-Lindau)단백질과 결합하여 유비퀴틴(ubiquitin)화되고 프로테아좀에 의해 분해되나, 저산소상태에서는 이러한 일련의 반응이 저해되어 HIF-1a 단백질이 축적되어 이미 존재하고 있는 HIF-1b 단백질과 결합하여 핵으로 이동하게 된다[Science 292, 468-472, 2001; Science 292, 468-472, 2001]. HIF-1a의 안정성은 산소분압 외에도 산소감지경로(oxygen sensing pathway)에 관여하는 인자들에 의해 영향을 받게 되며, 이러한 인자들로는 전이금속 이온(transition metal ion), 철 킬레이트제(iron chelator) 또는 항산화제(antioxidant) 등을 들 수 있다. 또한, HIF-1a 단백질은 산소 농도에 상관없이 표피 성장 인자(epidermal growth factor), 헤레굴린(heregulin), 인슐린 유사 성장인자-I(insulin-like growth factors-I)과 인슐린 유사 성장인자-II 등과 같은 성장인자(growth factor)나 ErbB2 등과 같은 온코진(oncogene)의 활성화에 의해 축적되기도 한다. 이러한 성장인자들이 각자의 수용체에 결합하게 되면 PI3K-AKT, MAPK 신호전달경로가 활성화되어 HIF-1a 단백질의 합성이 증가되어 HIF-1a 단백질이 축적된다.
핵으로 이동한 HIF는 표적 유전자의 프로모터(promoter)상의 HRE(Hypoxia Responsive Element, 5'-ACGTG-3')에 결합하여 유전자의 발현을 유도하게 되는데 HIF에 의해 조절되는 유전자로는 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)를 포함하여 현재까지 약 60종 이상이 알려져 있다(Nat . Rev . Cancer 2, 38-47, 2002; J. Biol . Chem . 278, 19575-19578, 2003; Nat , Med . 9, 677-684, 2003; Biochem . Pharmacol . 64, 993-998, 2002).
암, 특히 고형암에서의 저산소증은 일반적으로 나타나는 현상으로서, 고형암세포들은 다양한 유전적인 변화를 거쳐 이러한 저산소 조건에 적응되어 있어 암세포가 더욱 악성화되고 항암제에 대한 내성을 갖게 되는데, 실제로 저산소증은 인간의 모든 암종의 70%이상의 암을 악성화시키는 주요 유발인자로서 알려져 있다 (Nature 386, 403, 1997; Hockel M and Vaupel P, Semin. Oncol. 28, 36-41, 2001, Nature Med. 6, 1335, 2000; Bos et al. Cancer 2003, 97, 1573-1581). HIF-1은 이러한 저산소 상태에 대한 암세포의 적응을 조절하는 가장 중요한 분자로서 알려져 있고, HIF-1a 단백질의 양과 암 환자의 예후는 밀접한 상관 관계를 갖는 것으로 알려져 있다. 암세포가 저산소 조건에 의해 또는 상기에서 언급한 성장 인자의 자극이나 온코진(oncogene)의 활성화, 또는 pVHL과 같은 암 억제유전자의 불활성화에 의해 활성화된 HIF-1은 헥소키나아제 2(hexokinase 2), 글루코스 전달체 1(glucose transporter 1), 에리쓰로포이에틴(erythropoietin), IGF-2, 엔도글린(endoglin), VEGF, MMP-2, uPAR, MDR1 등과 같은 유전자의 발현을 유도하여 세포사(apoptosis)에 대한 내성, 혈관신생능의 증가, 세포증식능의 증가, 침윤(invasion)능의 증가 등의 형질을 획득하게 되어 결국 암 세포는 악성화되게 된다. 따라서, 이와 같이 HIF는 암, 특히 고형암의 성장, 증식 및 악성화에 중요한 역할을 하기 때문에 이를 표적으로 하여 항암제를 개발하려는 연구가 매우 활발히 진행되고 있다(Cancer Res. 62, 4316, 2002; Nat Rev Drug Discovery 2, 1, 2003; Semenza et al. Nature Reviews Cancer 2003, 3, 721-732). 최근, 탁솔(taxol), 라파마이신(rafamycin) 또는 17-AAG(17-allylaminogeldanamycin)와 같은 상당수의 기존에 알려진 항암제들이나, 구아닐레일 사이클라제 활성화제(guanylaly cyclase activator)인 저분자 화합물 YC-1(3-(5'-히드록시메틸-2'-퓨릴)-1-벤질인다졸, 3-(5'-hydroxymethyl-2'-furyl)-1-benzylindazole)이 HIF-1 저해제로서 이들은 여러 단계의 임상실험 중에 있으며[Johnson et al Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2, 1-9; Semenza et al. Nature Reviews Cancer 2003, 3, 721-732; JNCI 95, 516, 2003], HRE를 활용한 세포 단계에서의 리포터 분석(cell based reporter assay)을 통한 새로운 구조의 HIF-1 저해제 개발도 활발하게 진행되고 있으나(Cancer Res 65, 4918, 2005; Cancer Cell 6, 33, 2004; Cancer Res. 62, 4316, 2002), 아직 초기 단계이다.
한편, HIF-1은 암 뿐만 아니라 혈관 신생작용의 활성화가 질환의 악화와 관련되는 질환의 치료제 개발의 표적으로 활용될 수 있다. 저산소 상태에서 활성화되는 HIF-1에 의해 유래되는 VEGF와 같은 혈관 신생 인자들은 암은 물론 당뇨병성 망막증과 관절염의 진전과 관련되어 있다. 따라서, 질환 조직의 저 산소 상태로부터 활성화되는 HIF-1을 저해하는 화합물은 당뇨병성 망막증이나 류마티스성 관절염과 같은 질환의 새로운 치료제로 활용될 수 있을 것이다(Eiji Ikeda, Pathology International, 2005, Vol 55, 603-610). 그러나 이 분야 역시 아직은 초기 단계이다.
본원 발명은 전사인자인 HIF-1 활성을 저해하는 화합물, 이들의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다. 구체적으로는, 상기 화합물은 종양세포의 성장 및 전이를 억제함으로써 강한 항암 활성을 나타내고 부작용을 최소화한다. 또한, 상기 화합물은 HIF-1 활성의 저해를 통하여 당뇨병성 망막증이나 관절염을 치료한다.
본원발명은 HIF-1 활성을 저해하는 화합물을 제공한다.
구체적으로는, 본원발명은 비 선택적인 세포독성에 의해 항암 활성을 나타내는 것이 아니라, HIF-1의 활성을 저해하여 항암 활성을 나타내는 화합물을 제공한다. 본원발명의 화합물은 HIF-1에 의해 발현되는 암의 악성화와 관련된 유전자들의 발현을 저해하여 암의 성장 및 전이 등을 억제할 수 있으며, 또한, 저산소 조건에서 비 선택적인 세포 독성에 의해 항암 활성을 나타내는 것이 아니라, HIF-1a 단백질의 축적을 농도 의존적으로 저해하여 암의 성장 및 전이 등을 억제할 수 있다.
따라서, 본원발명의 화합물은 HIF-1 활성을 저해하여 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부 암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음 문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종 및 중추신경계 종양 등의 다양한 암 질환의 치료제로 사용될 수 있다.
또한, 본원발명의 화합물은 HIF-1의 표적 유전자인 VEGF에 대하여 선택적인 발현 저해 작용을 가지고 있으므로, 저 산소 상태에서 HIF-1에 의한 VEGF의 발현이 증가되어 악화되는 당뇨병성 망막증이나 관절염 치료제의 유효성분으로 사용될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본원발명에서는 하기 화학식 1A 또는 1B로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 1A>
Figure 112007077779132-pat00001
<화학식 1B>
Figure 112007077779132-pat00002
(상기 화학식에서
X와 Y는 C 또는 N이고, 바람직하게는 X가 C일때, Y는 C 또는 N이고, Y가 N일때, X는 C 또는 N이고;
Z는 O 또는 NH이고;
R1은 H, OH 및 COORa로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되고, 상기 Ra는 H 및 C1~C2 알킬기로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되고;
R2는 H, OH, CN, CF3, C1~C2 알킬기, COORa, CH2COORa, CONRbRc, SO2NH2, SO2CH3, SO2CH2OH, O(C=O)NH2, OSO2NH2, 테트라졸기, C1~C3 알킬기로 치환된 테트라졸기 및 벤조일기로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되고, 상기 Ra는 H 및 C1~C2 알킬기로 이루어지는 군으로부터 하나 이상 선택되고, 상기 Rb와 Rc는 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 C3~C5 헤테로아릴기; N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 C3~C5 헤테로아릴기 또는 C3~C5 헤테로사이클기로 치환된 C1~C5 알킬기; OH 및 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 C1~C3 알킬기; 할로겐 및 트리할로메틸기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 페닐기; 나프틸기; H; 및 C1~C3 알킬기로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되고;
R3는 H, COORa 및 SO2NH2로 이루어지는 군으로부터 하나 이상 선택되고, 상기 Ra는 H 및 C1~C2 알킬기로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되고;
R4는 H, COORa 및 CONRbRc로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되고, 상기 Ra는 H 및 C1~C2 알킬기로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되고, 상기 Rb와 Rc는 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 C3~C5 헤테로아릴기 또는 C3~C5 헤테로사이클기로 치환된 C1~C3 알킬기; H 및 C1~C2 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 아미노기로 치환된 C1~C5 알킬기; H; 및 C1~C2 알킬기로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되고;
R5는 H, C1~C10 알킬기, 페닐기, 할로겐, 니트로기 및 아세틸기로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되고;
R6, R7 및 R10은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되고;
R8는 벤조옥사졸 또는 벤조이미다졸의 C5 또는 C6위치의 치환체로서, H, COORa, CONRbRc 및 SO2NH2로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되고, 상기 Ra는 H 및 C1~C2 알킬기로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되고, 상기 Rb와 Rc는 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 C3~C5 헤테로아릴기 또는 C3~C5 헤테로사이클기로 치환된 C1~C5 알킬기; H 및 C1~C3 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 아미노기로 치환된 C1~C5 알킬기; 아미노기; H; 및 C1~C3 알킬기로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되고;
R9은 C1~C10 알킬기, 할로겐 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된다.
본원발명에 따른 화학식 1A 및 1B의 화합물을 기재하면 표 1과 같다.
<표 1>
Figure 112007077779132-pat00003
Figure 112007077779132-pat00004
Figure 112007077779132-pat00005
Figure 112007077779132-pat00006
Figure 112007077779132-pat00007
Figure 112007077779132-pat00008
또한, 본원발명은 상기 화학식 1A 및 1B의 화합물의 제조방법을 제공한다.
하기의 반응식 1 내지 6은 본원발명의 대표적인 화합물들의 제조방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로서, 본원발명의 화합물들은 반응식 1 내지 6의 합성과정에서 사용되는 시약, 용매 및 반응순서를 변경하여 제조할 수 있다.
상기 화학식 1A는 하기 반응식 1에 의해 합성될 수 있다.
Figure 112007077779132-pat00009
(상기에서, R1~R7, X 및 Y는 상기 화학식 1A에서 정의한 바와 같다.)
구체적으로는 페녹시 아세트산(phenoxyacetic acid)(2a)과 아민 화합물(3)을 출발 물질로 하여 후니그(Hunig) 염기와 축합 시약(coupling agent)을 넣고 유기용매하에 반응시켜 화학식 (1A) 화합물을 제조한다. 상기 후니그 염기로는 디이소프로필에틸아민(diisopropylamine, DIPEA) 또는 트리에틸아민(triethylamine, TEA)을 사용할 수 있다. 상기 축합시약으로는 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염(1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, EDC), O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-유로니움-헥사플로로-포스페이트(HBTU), 1-히드록시벤조트리아졸(1-hydroxybenzotriazole, HOBt), 벤조트리아졸- 1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플로로포스페이트(benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate, PyBOP) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(1-hydroxy-7-azabenzotriazole, HOAt)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있다. 상기 유기용매로는 디메틸포름아미드(DMF)나 메틸렌클로라이드(CH2Cl2)가 바람직하다.
상기 반응식 1에서 화학식 (1A)의 R4가 COORa인 화합물은 하기 반응식 2의 단계를 추가로 수행할 수 있다.
하기 화합물 1Aa, 1Ab 및 1Ac는 상기 화학식 1A 화합물에 해당된다.
Figure 112007077779132-pat00010
(상기에서, R1~R3, R5~R7, X, Y, Ra, Rb 및 Rc는 상기 화학식 1A에서 정의한 바와 같다.)
구체적으로는
1) 상기 화학식 (1Aa) 화합물에 유기용매와 물의 혼합액 하에서 무기염기와 반응시켜 상응하는 카르복시산 화합물인 화학식 (1Ab)을 제조할 수 있다. 상기 유기용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 메탄올 또는 에탄올이고, 상기 무기염기는 리튬화나트륨 또는 수산화나트륨이다. 상기 반응 온도는 25 ~ 50 ℃가 바람직하다.
2) 상기 화합물(1Ab)에 암모늄 클로라이드 또는 알킬아민, 축합시약 및 후니그 염기와 혼합하고 유기용매하에 실온(25℃)에서 반응시키거나 또는 환류시켜 상응하는 아마이드 화합물(1Ac)을 제조할 수 있다. 상기 축합시약은 EDC, HOBt 및 PyBOP로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되고, 상기 후니그 염기는 DIPEA 또는 TEA이고, 상기 유기용매는 DMF를 사용한다.
또한, 상기 화학식 1A에서 R2가 COORa 또는 CONRbRc인 경우에는 하기 반응식 3에 의해 합성할 수도 있다.
하기 화합물 1Ad, 1Ae 및 1Af는 상기 화학식 1A의 화합물에 해당한다.
Figure 112007077779132-pat00011
(상기에서, R1, R3~R7, X, Y, Ra, Rb 및 Rc는 상기 화학식 1A에서 정한 바와 같다.)
구체적으로 반응 단계를 설명하면 다음과 같다.
1) 페녹시 아세트산(2a)과 아민 화합물(4)을 축합시약 및 유기 용매하에 반응시켜 화합물(1Ad)을 제조한다. 상기 축합시약은 PyBOP, EDC, HOBt 및 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine, DMAP)으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된다. 상기 유기 용매는 DMF가 바람직하며, 반응 온도는 25℃가 바람직하다.
2) 상기 얻어진 카르복시산 에스테르인 화합물(1Ad)는 피리딘, CH2Cl2 또는 DMF 유기용매 존재하에서 리튬요오드(Lithium iodide)를 넣고, 환류시키면 상응하는 카르복시산인 화합물(1Ae)을 제조할 수 있다.
3) 상기 화합물(1Ae)을 DMF 용매하에서 암모늄 클로라이드 또는 알킬아민과 축합 시약을 넣고, 실온(25℃) 또는 환류하에서 반응시켜 아마이드인 화합물(1Af)을 제조할 수 있다. 상기 축합 시약은 DMAP, PyBOP, EDC 및 HOBt로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된다.
또한, 상기 화학식 1A에서 R2가 CONH2인 경우에는 하기 반응식 4에 의해 합성할 수도 있다.
하기 화합물 1Ag는 상기 화학식 1A의 화합물에 해당한다.
Figure 112007077779132-pat00012
(상기에서, R1, R3~R7, X 및 Y는 상기 화학식 1A에서 정의한 바와 같다.)
구체적으로는 페녹시 아세트산(2a)과 아민 화합물(5)을 축합시약 및 유기 용매하에 반응시켜 화합물(1Ag)을 제조한다. 상기 축합시약은 PyBOP 및 DMAP로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된다. 상기 유기 용매는 DMF가 바람직하며, 반응 온도는 25℃가 바람직하다.
상기 화학식 1B의 화합물은 하기 반응식 5에 의해 합성할 수 있다.
Figure 112007077779132-pat00013
(상기에서, Z, R8, R9 및 R10은 상기 화학식 1B에서 정의한 바와 같다.)
구체적으로는 구매가능하거나 공지의 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있는 페녹시 아세트산(2b)과 공지의 방법으로 합성된 화합물(6)을 트리에틸실릴 폴리포스페이트(triethylsilyl polyphosphate, PPSE) 존재하에서 당량비로 축합반응시켜 화합물(1B)을 제조한다. 반응 온도는 140~160℃, 반응시간은 2~4 시간이 바람직하다.
상기 반응식 5에서 R8이 COORa인 경우에는 하기 반응식 6을 추가로 수행할 수 있다.
하기 화합물 1Ba, 1Bb 및 1Bc는 상기 화학식 1B의 화합물에 해당한다.
Figure 112007077779132-pat00014
(상기에서, Z, R9, R10, Ra, Rb 및 Rc은 상기 화학식 1B에서 정의한 바와 같다.)
구체적으로는
1) 에스테르인 화합물(1Ba)을 알루미늄 브로마이드와 디메틸설파이드 존재하에 CH2Cl2을 용매로 하여 반응시켜 상응하는 카르복시산인 화합물(1Bb)을 제조한다. 반응온도는 25℃, 반응시간은 2~3 시간이 바람직하다. 또한, 상기 에스테르 화합물 (1Ba)을 산 존재하에서 환류시켜 화합물(1Bb)을 제조한다.
2) 에스테르 화합물(1Ba) 또는 카르복시산(1Bb)으로부터 상응하는 아마이드 (1Bc)를 제조할 수 있다. 구매가능한 알킬아민을 트리에틸알루미늄(2M Hexane 용액) 존재하에 무수 톨루엔을 용매로 하여 상온에서 바람직하게는 30분 정도 교반시킨다. 상기 혼합액에 화합물(1Ba)의 톨루엔 용액을 주입한 후 80℃에서 환류하면 화합물(1Bc)을 제조할 수 있다. 반응 시간은 1-2시간이 바람직하다. 또한, 화합 물(1Bb)을 DMF 용매하에 실온(25℃)에서 암모늄 클로라이드, 히드라진 수화물 및 알킬 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 축합시약 및 후니그 염기와 반응시켜 화합물(1Bc)을 제조한다, 상기 축합 시약은 EDC, HOBt, HATU 및 HBTU로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되고, 상기 후니그 염기는 DIPEA이다.
또한, 본원발명은 상기 화학식 1A 또는 1B 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 HIF-1 활성의 저해를 통하여 항암 활성을 나타내는 약학적 조성물을 제공한다.
본원발명의 화학식 1A 또는 1B의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 비 선택적인 세포독성에 의해 항암 활성을 나타내는 것이 아니라, 암세포의 성장 및 전이에 중요한 역할을 하는 전사인자인 HIF-1의 활성을 저해하여 항암 활성을 나타낸다.
상기 HIF-1 활성 저해는 전사 활성을 저해하거나, HIF-1 단백질 발현을 저해하거나 HIF-1 단백질의 축적을 저해하는 일련의 현상을 모두 포함한다.
본원발명의 화합물은 저 산소 조건에서 유도되는 HIF-1에 의해 매개되는 전사활성화에 본원발명의 화합물이 미치는 영향을 측정한 결과, 본원발명의 화합물들이 암 세포주에서 우수한 HIF-1 전사활성 저해도를 가지고 있음을 확인할 수 있다. 따라서, 본원발명의 화합물은 HIF-1에 의해 발현되는 암의 악성화와 관련된 유전자들의 발현을 저해하여 암의 성장 및 전이 등을 억제할 수 있기 때문에 항암제의 유효 성분으로 사용될 수 있다.
본원발명에 따른 화합물은 실험예 2에서 보여지는 바와 같이, 저산소 조건에서 토포이소머라제-1(TOPO-1)의 생성에는 영향을 주지 않으면서, HIF-1a 단백질의 생성을 농도 의존적으로 저해할 수 있다. 따라서, 본원 발명의 화합물은 비 선택적인 세포 독성에 의해 항암 활성을 나타내는 것이 아니라, HIF-1a 단백질의 축적을 농도 의존적으로 저해하여 암의 성장 및 전이 등을 억제할 수 있으므로, 항암 활성을 나타내면서 부작용을 최소화할 수 있다.
또한, 본원발명에 따른 화합물은 실험예 3에서 보여지는 바와 같이, 저산소 조건에서 대조 유전자인 GAPDH의 발현에는 전혀 영향을 주지 않으면서, VEGF의 발현을 농도 의존적으로 저해할 수 있다. 따라서, 본원발명의 화합물은 HIF-1의 표적 유전자인 VEGF에 대하여 선택적인 발현 저해 작용이 있어 암의 성장 및 전이 등을 억제할 수 있기 때문에 항암제의 유효성분으로 사용될 수 있다.
따라서, 본원발명의 화학식 1A 또는 1B의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 약학적 조성물은 HIF-1 활성을 저해하여 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부 암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종 및 중추신경계 종양 등의 다양한 암 질환의 치료제로 사용될 수 있다.
또한, 본원발명은 상기 화학식 1A 또는 1B 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 HIF-1 활성의 저해를 통하여 당뇨병성 망막증이나 관절염의 치료 효과를 나타내는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 HIF-1 활성 저해는 전사 활성을 저해하거나, HIF-1 단백질 발현을 저해하거나 HIF-1 단백질의 축적을 저해하는 일련의 현상을 모두 포함한다.
HIF-1은 혈관 신생작용의 활성화가 질환의 악화와 관련되는 질환의 치료제 개발의 표적으로 이용할 수 있다. 특히, 저산소 상태에서 활성화되는 HIF-1에 의해 유발되는 VEGF와 같은 혈관 신생 인자들은 당뇨병성 망막증 또는 류마티스성 관절염과 같은 관절염의 진전과 관련되어 있다. 당뇨병성 망막증 또는 관절염은 저 산소 상태에서 HIF-1에 의해 VEGF의 발현이 증가되어 악화될 수 있다. 따라서, 질환 조직의 저 산소 상태로부터 활성화되는 HIF-1을 저해하는 화합물은 당뇨병성 망막증 또는 관절염의 치료제로 활용되는 것이다((Eiji Ikeda, Pathology International, 2005, Vol 55, 603-610).
실험예 3에서 보여지는 바와 같이 본원발명의 화합물은 저산소 조건에서 대조 유전자인 GAPDH의 발현에는 전혀 영향을 주지 않으면서, VEGF의 발현을 농도 의존적으로 저해할 수 있다. 따라서, 본원발명의 화합물은 HIF-1의 표적 유전자인 VEGF에 대하여 선택적인 발현 저해 작용이 있어 저 산소 상태에서 HIF-1에 의한 VEGF의 발현이 증가되어 악화되는 당뇨병성 망막증이나 관절염 치료제의 유효성분으로 사용될 수 있다.
본원 발명의 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경 /연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효 성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본원발명에 따른 화학식 1A 또는 1B로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 하는 약학 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사를 주입하는 방법에 의한다. 이 때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1A 또는 1B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다. 유효 성분으로서 화학식 1A 또는 1B의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해서 하루 0.1 내지 500mg/kg(체중), 바람직하게는 0.5 내지 100mg/kg(체중)의 양으로 1 일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비 경구 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하, 본원발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 그러나, 본원발명의 범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1>
2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )-N-(3- 메탄술포닐 - 페닐 )- 아세타아마이드
Figure 112007077779132-pat00015
DMF 2.0 mL에 (4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세트산(50 mg, 0.17 mmol)와 3-메탄술포닐-페닐아민 염산염(54.39 mg, 0.26 mmol) 및 DIPEA(33.85 mg, 0.26 mmol)를 넣고, EDC(50.2 mg, 0.26 mmol)와 HOBt(35.39 mg, 0.26 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 상온에서 교반시킨 후 물 100 ml를 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 탄산수소나트륨 수용액과 물로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:hexanes=2:8~4:6)로 정제하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다(0.61 g, 80% 수득율).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.59(1H, s, CONH), 8.09(1H, m, aromatic), 8.05 (1H, d, J=7.8 Hz, aromatic), 7.7(1H, d, J=8.1 Hz, aromatic), 7.54(1H, m, aromatic), 7.33(2H, m, aromatic), 6.94(2H, m, aromatic), 4.61(2H, s, -OCH2), 3.05(3H, s, -SO2CH3), 2.09(3H, brs, adamantyl), 1.88(6H, d, J=2.4 Hz, adamantyl), 1.76(6H, m, adamantyl).
< 실시예 2>
3-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00016
DMF 5.0 mL에 (4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세트산(140 mg, 0.5 mmol)와 3-아미노벤조산 메틸 에스테르(110 mg, 0.75 mmol)를 넣고, EDC(144.0 mg, 0.75 mmol)와 HOBt(101 mg, 0.75 mmol) 및 DIPEA(0.13 ml, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 반응시키고, EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리하였다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조, 세척, 농축시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(N-Hexane:EtoAC:MeOH=15:3:1)로 분리하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(160 mg, 수득율:76%).
1H-NMR (DMSO-d6, 300Hz) 10.31(1H, s, NH), 8.34(1H, m, aromatic), 7.89 (1H, m, aromatic), 7.67(1H, m, aromatic), 7.47(1H, ps t, J=7.8 Hz, aromatic), 7.28(2H, m, aromatic), 6.93(2H, m, aromatic), 4.62(2H, s, OCH2CO), 3.85(3H, s, OCH3), 2.03(3H, m, adamantyl), 1.81-1.82(6H, m, adamantyl), 1.71(6H, m, adamantyl)
< 실시예 3>
3-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산 에틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00017
DMF 6.0 mL에 (4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세트산(143.2 mg, 0.5 mmol)과 3-아미노벤조산 에틸 에스테르(123.9 mg, 0.5 mmol), EDC(144.0 mg, 0.75 mmol)와 HOBT(101 mg, 0.75 mmol)를 용해시키고, DIPEA(97.0 mg.13 ml, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 교반시킨 후 EtoAC와 10% HCl로 분리시키고, 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(N-Hexane:EtoAC:MeOH=6:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다.(194.4 mg, 수득율:89.7%).
1H-NMR (CDCl3, 300Hz) 8.42(1H, s, NH), 8.02-8.06(2H, m, aromatic), 7.82-7.85(1H, m, aromatic), 7.44(1H, ps-t, J=8.1 Hz, aromatic), 7.32-7.37 (2H, m, aromatic), 6.93-6.98(2H, m, aromatic), 4.59(2H, s, CH2), 4.37(2H, q, J =7.2 Hz, aromatic), 2.08(3H, m, adamantyl), 1.88(6H, m, adamantyl), 1.70- 1.80(6H, m, adamantyl), 1.39(3H, t, J=7.5 Hz, CH3)
< 실시예 4>
3-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 페닐 -아세트산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00018
DMF 5.0 mL에 (4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세트산(143.2 mg, 0.5 mmol)과 (3-아미노-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(124 mg, 0.75 mmol)을 넣고, EDC(144.0 mg, 0.75 mmol), HOBt(101 mg, 0.75 mmol) 및 DIPEA(97.0 mg.13 ml, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 교반시킨 후 EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리시키고, 무수 MgSO4으로 건조시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=40:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(208.8 mg, 수득율:99.9%).
1H-NMR (CDCl3, 300Hz) 8.27(1H, s, NH), 7.51(2H, m, aromatic), 7.23-7.35(3H, m, aromatic), 7.04(1H, d, J=7.2 Hz, aromatic), 6.91(2H, m, aromatic), 4.55(2H, s, OCH2CO), 3.66(3H, s, COCH3), 3.60(2H, s, CH2COOCH3), 2.06(3H, m, adamantyl), 1.86(6H, m, adamantyl), 1.68-1.78(6H, m, adamantyl).
< 실시예 5>
4-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00019
DMF 6.0 mL에 (4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세트산(143.2 mg, 0.5 mmol)과 4-아미노벤조산 메틸 에스테르(113.4 mg, 0.5 mmol), EDC(143.8 mg, 0.75 mmol) 및 HOBt(101.4 mg, 0.75 mmol)를 넣고, DIPEA(97.0 mg.13 ml, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 교반시킨 후 EtoAC와 10% HCl로 분리시키고, 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(N-Hexane: EtoAC:MeOH=6:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다.(108.3 mg, 수득율:51.7%).
1HNMR (CDCl3, 300Hz) 8.46(1H, s, NH), 8.04(2H, d, J=21.3 Hz, aromatic-H), 7.69(2H, d, J=9.3 Hz, aromatic-H), 7.34(2H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 6.94(2H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 4.61(2H, s, CH2), 3.90(3H, s, CH3), 1.75-2.09(15H, m, adamantly- H).
< 실시예 6>
2-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00020
DMF 6.0 mL에 (4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세트산(85.9 mg, 0.30 mmol)과 2-아미노벤조산 메틸 에스테르(0.07 ml, 0.54 mmol), EDC(103.5 mg, 0.54 mmol) 및 HOBt(73.0 mg, 0.54 mmol)를 넣고, DIPEA(69.8 mg, 0.10 ml, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 교반시킨 후 EtoAC와 10% HCl로 분리시키고, 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(N-Hexane:EtoAC:MeOH=12:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다.(46.4 mg, 수득율:36.9%).
1HNMR (CDCl3, 300Hz) 12.1(1H, s, NH), 8.79(1H, d, J= 8.7 Hz, aromatic-H), 8.05(1H, dd, J=7.8＆1.8 Hz, aromatic-H), 7.54-7.60(1H, m, aromatic-H), 7.31-7.35(2H, m, aromatic-H), 7.12-7.16 (2H, m, aromatic-H), 7.03-7.07 (2H, m, aromatic-H), 4.62(2H, s, CH2), 3.93(3H, s, CH3), 2.08(3H, m, adamantly- H), 1.88(6H, m, adamantly- H), 1.70-1.80(6H, m, adamantly- H).
< 실시예 7>
5-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 이소프탈린산 디메틸 에스테 르
Figure 112007077779132-pat00021
DMF 6.0 mL에 (4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세트산(143.2 mg, 0.5 mmol)과 5-아미노프탈릴산 디메틸 에스테르(156.9 mg, 0.75 mmol), EDC(143.8 mg, 0.75 mmol) 및 HOBt(73.0 mg, 0.54 mmol)를 넣고, DIPEA(69.8 mg, 0.10 ml, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 교반시킨 후 EtoAC와 10% HCl로 분리시키고, 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(N-Hexane:EtoAC:MeOH=9:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. (195.6 mg, 수득율:81.92%).
1H-NMR (CDCl3, 300 Hz) 8.47-8.48(4H, m, aromatic-H, NH), 7.34-7.36 (2H, m, aromatic-H), 6.94-6.97(2H, m, aromatic-H), 4.63(2H, s, CH2), 3.96 (6H, s, CH3), 2.10(3H, m, adamantly-H), 1.90(6H, m, adamantly-H), 1.77(6H, m, adamantly-H) .
*< 실시예 8>
3-[2-(4- 터트 -부틸- 페녹시 )- 아세틸아미노 -벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00022
상기와 동일한 방법을 실시하여 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다(185mg, 수득율 100%)
1HNMR (CDCl3, 300Hz) 8.40(1H, s, NH), 7.99-8.08(2H, m, aromatic-H), 7.82-7.84(1H, m, aromatic-H), 7.45(1H, ps-t, J=7.8 Hz, aromatic-H), 7.34- 7.38 2H, m, aromatic-H), 6.91-6.96(2H, m, aromatic-H), 4.61(2H, s, CH2), 3.93 (3H, s, CH3), 1.32(9H, s, CH3).
< 실시예 9>
3-[2-(4- 플로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00023
4-플로로페녹시 아세트산(150.1 mg, 0.88 mmol)과 아민(199.6 mg, 1.32 mmol), EDCHCl (253.1 mg, 1.32 mmol) 및 HOBt (179.7 mg, 1.32 mmol)를 DMF 8 mL 에 용해시킨 후, DIPEA (0.23 ml, 1.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응시킨 후, EtoAC와 10% HCl로 분리하고, 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시 켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(N-Hexane:EtoAC:MeOH=6:3:1)로 분리하여 목적화합물을 흰색 고체형태로 얻었다(236.1 mg, 수득율:88.5%).
1H-NMR (CDCl3) 8.37 1H, s, NH), 8.07(1H, m, aromatic-H), 7.99-8.02 (1H, m, aromatic-H), 7.83(1H, d, J=7.8 Hz, aromatic-H), 7.44(1H, ps-t, J= 7.8 Hz, aromatic-H), 7.02-7.08(2H, m, aromatic-H), 6.93-6.97(2H, m, aromatic-H), 4.59(2H, s, CH2), 3.92(3H, s, CH3).
< 실시예 10>
3-[2-(4- 클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00024
상기 실시예 와 동일한 방법을 제조하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. (135.2 mg, 84.5% 수득율)
1H-NMR (CDCl3) 8.321H, s, NH), 8.06(1H, s, aromatic-H), 8.00(1H, d, J =8.4 Hz, aromatic-H), 7.83 (1H, d, J=8.2 Hz, aromatic-H), 7.45(1H, ps-t, J= 7.8 Hz, aromatic-H), 7.29-7.34(2H, m, aromatic-H), 6.91-6.97(2H, m, aromatic-H), 4.60(2H, s, CH2), 3.92(3H, s, CH3).
< 실시예 11>
3-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00025
2,4-디클로로페녹시 아세트산(442.0 mg, 2.0 mmol)과 아민(604.6 mg, 2.0 mmol), PyBOP(2.05 g, 2.0 mmol)를 DMF 1.5 mL에 용해시킨 후, DIPEA(0.35 ml, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 반응시킨 후, EtoAC와 10% HCl로 분리하고, 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(N-Hexane:EtoAC:MeOH=6:3:1)로 분리하여 목적화합물을 흰색 고체로 얻었다(701.2 mg, 수득율:99.0%)
1H-NMR (CDCl3) 8.63(1H, s, NH), 8.14(1H, m, aromatic-H), 7.93-7.96 (1H, m, aromatic-H), 7.84-7.86(1H, m, aromatic-H), 7.43-7.48(2H, m, aromatic-H), 7.25-7.29(1H, m, aromatic-H), 6.91(1H, d, J=9.0 Hz, aromatic-H), 4.66 (2H, s, CH2), 3.93(3H, s, CH3).
< 실시예 12>
2-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00026
2,4-디클로로페녹시 아세트산(110.6 mg, 0.5 mmol)과 2-아미노벤조산 메틸 에스테르(151.2 mg, 1.0 mmol), PyBOP (520.3 g, 1.0 mmol)를 DMF 5 mL 에 용해시킨 후, DIPEA(0.17 ml, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반시킨 후, EtoAC와 10% HCl로 분리하고, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(N-Hexane:EtoAC:MeOH=6:3:1)로 분리하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(118.0 mg, 수득율:66.6%)
1H-NMR (CDCl3, 300 Hz) 11.84(1H, s, NH), 8.73(1H, d, J=8.1 Hz, aromatic-H), 8.05(1H, dd, J=8.1＆1.8 Hz, aromatic-H), 7.57(1H, m, aromatic-H), 7.44 (1H, d, J=2.4 Hz, aromatic-H), 7.13-7.22(2H, m, aromatic-H), 6.92(1H, d, J=8.4 Hz, aromatic-H), 4.69(2H, s, CH2), 3.90(3H, s, CH3).
< 실시예 13>
4-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00027
2,4-디클로로페녹시 아세트산(110.5 mg, 0.5 mmol)과 4-아미노벤조산 메틸 에스테르(151.2 mg, 1.0 mmol), DMAP(122.7 mg, 1.0 mmol) 및 PyBOP (520.3 mg, 1.0 mmol)를 DMF 8 mL 에 용해시켜 반응시켰다. 반응이 완료된 후, EtoAC와 10% HCl로 분리하고, 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(N-Hexane:EtoAC:MeOH=6:3:1)로 분리하여 목적화합물을 흰색 고체형태로 얻었다(169.6 mg, 수득율:95.8%)
1H-NMR (CD3OD) 7.96-7.99(2H, m, aromatic-H), 7.64-7.71(2H, m, aromatic-H), 7.41(1H, d, J=2.4 Hz, aromatic-H), 7.21-7.25(1H, m, aromatic-H), 7.01 (1H, d, J=8.4 Hz, aromatic-H), 4.71(2H, s, CH2), 3.87(3H, s, CH3).
< 실시예 14>
3-[2-(2,4,5- 트리클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00028
2,4,5-트리클로로페녹시 아세트산(127.8 mg, 0.5 mmol)과 3-아미노벤조산 메틸 에스테르(151.2 mg, 1.0 mmol), DMAP(122.7 mg, 1.0 mmol) 및 PyBOP(520.3 mg, 1.0 mmol)를 DMF 5 mL에 용해시켜 반응시켰다. 반응 완료 후, EtoAC와 10% HCl로 분리하고, 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마 토그래피(N-Hexane:EtoAC:MeOH=6:3:1)로 분리하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(166.4 mg, 수득율:85.6%)
1H-NMR (CDCl3) 8.55(1H, s, NH), 8.13(1H, s, aromatic-H), 7.95(1H, d, J =7.8 Hz, aromatic-H), 7.85(1H, d, J=7.2 Hz, aromatic-H), 7.56(1H, s, aromatic-H), 7.46(1H, ps-t, J=7.8 Hz, aromatic-H), 7.08(1H, s, aromatic-H), 4.65(2H, s, CH2), 3.93(3H, s, CH3).
< 실시예 15>
3-[2-(4- 브로모 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00029
4-브로모페녹시 아세트산(139 mg, 0.6 mmol)과 아민(76 mg, 0.5 mmol)를 DMF 5 mL 에 용해시키고, EDCHCl(144 mg, 0.75 mmol), HOBt(101 mg, 0.75 mmol) 및 DIPEA(0.13 ml, 0.75 mmol)를 첨가하여 반응시켰다. 반응이 완료된 후, EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리하고, 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(N-Hexane:EtoAC:MeOH=12:3:1)로 분리하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(138 mg, 수득율:76%)
1H-NMR (CDCl3, 300Hz) 8.32(1H, s, NH), 8.06(1H, m, aromatic), 7.99 (1H, m, aromatic), 7.84(1H, m, aromatic), 7.42-7.47(3H, m, aromatic), 6.89 (2H, m, aromatic), 4.59(2H, s, OCH2CO), 3.92(3H, s, OCH3).
< 실시예 16>
3-[2-(4- 아이오도 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00030
상기와 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(199.0 mg, 97.0% 수득율).
1H-NMR (CDCl3, 300Hz) 8.31(1H, s, NH), 8.06(1H, s, aromatic-H), 8.00 (1H, d, J=8.1 Hz, aromatic-H), 7.83(1H, d, J=7.8 Hz, aromatic-H), 7.61-7.66 (2H, m, aromatic-H), 7.44(1H, ps-t, J=7.8 Hz, aromatic-H), 6.76-6.81(2H, m, aromatic-H), 4.59(2H, s, CH2), 3.92(3H, s, CH3).
< 실시예 17>
3-[2-(4-아세틸- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00031
4-아세틸페녹시 아세트산(97 mg, 0.5 mmol)과 3-아미노 벤조산 메틸 에스테르(113 mg, 0.75 mmol)를 DMF 5 mL에 용해시키고, EDCHCl(144 mg, 0.75 mmol), HOBt(101 mg, 0.75 mmol) 및 DIPEA(0.13 ml, 0.75 mmol)를 첨가하여 반응시켰다. 반응이 완료된 후, EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리하고, 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(N-Hexane:EtoAC: MeOH=6:3:1)로 분리하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(158 mg, 수득율:97%)
1H-NMR (CDCl3, 300Hz) 8.32(1H, s, NH), 8.07(1H, m, aromatic), 7.97-8.01(3H, m, aromatic), 7.83(1H, d, J=7.8 Hz, aromatic), 7.45 (1H, ps t, J= 7.8 Hz, aromatic), 7.05(2H, m, aromatic), 4.69(2H, s, OCH2CO), 3.92(3H, s, OCH3), 2.58(3H, s, COCH3).
< 실시예 18>
3-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00032
4-아다만탄-1-일-페녹시 아세트산(143.2 mg, 0.5 mmol)을 THF 5 mL 및 옥살릴클로라이드(178.5 mg, 0.11 ml, 1.5 mmol)에 용해시키고, DMF를 적가하였다. 한 시간동안 상온에서 반응시킨 후에, 3-아미노-4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(125.4 mg, 0.75 mmol) 및 피리딘 0.05 ml를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 반응시켰다. 반응이 완료된 후, EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리하고, 유기층을 무수 으로 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(N-Hexane: EtoAC:MeOH=6:3:1)로 분리하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(183.2 mg, 수득율:84.1%)
1H-NMR (DMSO-d6, 300 Hz) 11.10(1H, s, OH), 9.24(1H, s, NH), 8.69(1H, m, aromatic-H), 7.60-7.64 (1H, m, aromatic-H), 7.30(2H, d, J=8.4 Hz, aromatic-H), 6.94-6.99 (3H, m, aromatic-H), 4.74(2H, s, CH2), 3.79(3H, s, CH3), 2.04(3H, m, adamantly-H), 1.83(6H, m, adamantly-H), 1.72(6H, m, adamantly-H).
< 실시예 19>
3-[2-(4- 터트 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00033
4-터트-부틸-페녹시 아세트산(200 mg, 0.96 mmol), 3-아미노-4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(240.7 mg, 1.44 mmol)를 PPSE 3 mL에 용해시키고 140℃에서 2.5시간동안 반응시켰다. 포화된 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 10% HCl 및 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기용매층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(N-Hexane:EtoAC:MeOH=15:3:1)로 분리하여 목적 화합물을 오렌지색 고체로 얻었다(350 mg, 수득율:89%)
1H-NMR (CD3OD, 300Hz) 8.79(1H, d, J=2.4 Hz, aromatic), 7.68(1H, dd, J =8.7＆1.8 Hz, aromatic), 7.35(2H, m, aromatic), 6.89-6.99(3H, m, aromatic), 4.66(2H, s, OCH2), 3.85(3H, s, CH3), 1.29(9H, s, (CH3)3)
< 실시예 20>
3-(2-비페닐-4-일- 아세틸아미노 )-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00034
4-비페닐 아세트산(106.1 mg, 0.50 mmol)과 3-아미노 벤조산 메틸 에스테르 (113.4 mg, 0.75 mmol), EDCHCl(143.8 mg, 0.75 mmol) 및 HOBt(101.4 mg, 0.75 mmol)를 DMF 5 mL에 용해시키고, DIPEA(0.13 ml, 0.75 mmol)를 첨가하여 반응시켰다. 반응이 완료된 후, EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리하고, 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(N-Hexane:EtoAC: MeOH=6:3:1)로 분리하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(174 mg, 수득율:100%)
1H-NMR (CDCl3, 300 Hz) 7.88-7.91(2H, m, aromatic-H), 7.77(1H, d, J= 7.8 Hz, aromatic-H), 7.61-7.66(4 H, m, aromatic-H), 7.36-7.49(6H, m, aromatic-H), 7.18(1H, s, NH), 3.90(3H, s, CH3), 3.81(2H, s, CH2).
< 실시예 21>
4-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 이소프탈린산 디메틸에스테르
Figure 112007077779132-pat00035
(4-아다만탄-1-일-페녹시) 아세트산(229 mg, 0.8 mmol)과 4-아미노-이소프탈릴산 디메틸에스테르(301 mg, 1.4 mmol)를 DMF 7.0 mL에 용해시키고, EDCHCl(140 mg, 0.75 mmol) 및 HOAt(163 mg, 1.2 mmol) 및 DIPEA(0.21 ml, 1.2 mmol)를 첨가하여 반응시켰다. 반응이 완료된 후, EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리하고, 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=50:1)로 분리하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(281 mg, 수득율:76.3%).
1H-NMR (CDCl3, 300Hz) 12.00(1H, s, NH), 9.40(1H, d, J=1.8 Hz, aromatic), 8.12(1H, d, J=7.8 Hz, aromatic), 7.78(1H, dd, J=8.1＆1.8 Hz, aromatic), 7.33(2H, m, aromatic), 7.03(2H, m, aromatic), 4.65(2H, s, OCH2CO), 3.97(3H, s, OCH3), 3.95(3H, s, OCH3), 2.09(3H, m, adamantyl), 1.89-1.90(6H, m, adamantyl), 1.72-1.82(6H, m, adamanty).
< 실시예 22>
3-[2-(4-니트로- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00036
4-니트로페녹시 아세트산(100 mg, 0.5 mmol)과 3-아미노 벤조산 메틸 에스테르(115 mg, 0.76 mmol), HOBt(102.81 mg, 0.76 mmol) 및 DIPEA(98.34 mg, 0.76 mmol)를 DMF 4 mL에 용해시키고, EDC(145.86 mg, 0.76 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 찬물에 넣고, EtoAC로 희석시켰다. 분리된 유기용매층을 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtoAC:Hexane=1:9~1:1)로 분리하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(0.150 g, 수득율:89%)
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8.35(1H, s, CONH), 8.24(2H, m, aromatic), 8.08(1H, t, J=1.8 Hz, aromatic), 7.97(1H, d, J=8.1 Hz, aromatic), 7.82(1H, d, J=7.8 Hz, aromatic), 7.43(1H, t, J=7.8 Hz, aromatic), 7.09 (2H, m, CONH2), 4.72(2H, s, OCH2), 3.90(3H, s, OCH3).
< 실시예 23>
3-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00037
4-아다만탄-1-일-페녹시 아세트산(114.6 mg, 0.40 mmol)과 3-아미노 벤즈아마이드(81.7 mg, 0.60 mmol)를 DMF 4 mL에 용해시키고, EDCHCl(115.1 mg, 0.60 mmol), HOBt(81.1 mg, 0.60 mmol) 및 DIPEA(0.15 ml, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 진행시켰다. EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리시키고 분리된 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(N-Hexane:EtoAC:MeOH=9:3:1)로 분리하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(145.0 mg, 수득율:89.6%)
1H-NMR (CD3OH) 8.08(1H, m, aromatic-H), 7.80-7.80(1H, m, aromatic-H), 8.57(1H, d, J=8.4 Hz, aromatic-H), 7.43(1H, m, aromatic-H), 7.30-7.33(2H, m, aromatic-H), 7.00(2H, m, aromatic-H), 4.65(2H, s, CH2), 2.06(3H, m, adamantyl-H), 1.90(6H, m, adamantly-H), 1.80(6H, m, adamantly-H).
< 실시예 24>
3-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00038
2,4-디클로로-페녹시 아세트산(110.5 mg, 0.5 mmol)과 3-아미노 벤즈아마이드(102.2 mg, 0.75 mmol), EDC(143.8 mg, 0.75 mmol) 및 HOBt(102.1 mg, 0.75 mmol)를 DMF 5 mL에 용해시키고, DIPEA(0.13 ml, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 을 진행시킨 후, EtoAC와 물로 분리시키고, 분리된 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2: MeOH=4:1)로 분리하여 목적화합물을 흰색 고체로 얻었다(159.2 mg, 수득율:86.4%)
1H-NMR (DMSO-d6) 10.30(1H, s, NH), 8.05(1H, s, aromatic-H), 7.95(1H, s, NH2), 7.76(1H, d, J=7.8 Hz, aromatic-H), 7.56-7.61 (2H, m, aromatic-H), 7.35-7.42(3H, m, aromatic-H, NH2), 7.11(1H, d, J=9.0 Hz, aromatic-H), 4.87 (2H, s, CH2).
< 실시예 25>
3-[2-(2,4,5- 트리클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00039
2,4,5-트리클로로-페녹시 아세트산(76.7 mg, 0.3 mmol)과 3-아미노 벤즈아마이드(61.3 mg, 0.45 mmol), EDC(86.3 mg, 0.45 mmol) 및 HOBt(61.3 mg, 0.45 mmol)를 DMF 3 mL에 용해시키고, DIPEA(0.08 ml, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완료된 후, EtoAC와 물로 분리시키고, 분리된 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH= 6:1)로 분리하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(95.2 mg, 수득율:84.9%)
1H-NMR (CDCl3) 10.31(1H, s, NH), 8.06(1H, s, aromatic-H), 7.95(1H, s, NH2), 7.85(1H, s, aromatic-H), 7.75(1H, d, J=7.8 Hz, aromatic-H), 7.58(1H, d, J=7.8 Hz, aromatic-H), 7.47(1H, s, aromatic-H), 7.36-7.42(2H, m, aromatic-H, NH2), 4.95(2H, s, CH2).
< 실시예 26>
3-[2-(4- 브로모 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00040
4-브로모-페녹시 아세트산(392.5 mg, 1.8 mmol)과 3-아미노 벤즈아마이드(408.2 mg, 3.0 mmol), EDC(517.6 mg, 2.7 mmol) 및 HOBt(365.3 mg, 2.7 mmol)를 DMF 18 mL에 용해시키고, DIPEA(0.47 ml, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완료된 후, EtoAC와 물로 분리시키고, 분리된 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. EtoAC와 MeOH의 혼합물로 재결정시켰다(134.9 mg, 수득율:21.52%)
1HNMR (DMSO-d6) 10.21(1H, s, NH), 8.09(1H, s, aromatic-H), 7.94(1H, s, NH2), 7.79(1H, d, J=8.1 Hz, aromatic-H), 7.35-7.59(5H, m, aromatic-H, NH2), 6.99(2H, d, J=9.3 Hz, aromatic-H), 4.72(2H, s, CH2).
< 실시예 27>
3-[2-(4- 브로모 -2- 클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00041
4-브로모-2-클로로-페놀(2.0 g, 9.64 mmol)과 무수 탄산칼륨(4.0 g, 28.92 mmol)을 DMF 30 mL에 용해시키고, 60℃에서 1시간동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에틸 클로로 아세트산을 첨가하였다. 상온에서 반응시킨 후, EtoAC와 물의 혼합물에 반응 용액을 넣고 10분동안 교반시킨 다음, 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-Hexane:EtoAC:MeOH=15:3:1)으로 정제하여 (4-브로모-2-클로로-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르를 무색의 오일형태로 얻었다(2.86 g, >99% 수득율). 이 화합물을 THF/H2O (3:2, 50 ml)에 용해시키고, LiOHH2O(80.9 g, 19.3 mmol)를 첨가하였다,. 반응이 완료된 후 10% HCl로 pH2까지 산성화시키고, EtoAc와 염화나트륨 수용액으로 분리하고 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시킨 후, 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=15:1)로 정제하여 4-브로모-2-클로로-페녹시 아세트산을 흰색 고체로 얻었다(1.06 g, 41.5% 수득율).
4-브로모-2-클로로-페녹시 아세트산(132.8 mg, 0.5 mmol)과 3-아미노 벤즈아마이드(102.2 mg, 0.75 mmol), EDC(143.8 mg, 0.75 mmol) 및 HOBt(101.4 mg, 0.75 mmol)를 DMF 5 mL에 용해시키고, DIPEA(0.13 ml, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완료된 후, EtoAC와 물로 분리시키고, 분리된 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=10:1)로 분리하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(181.4 mg, 수득율:94.6%)
1H-NMR (DMSO-d6) 10.30(1H, s, NH), 8.06(1H, s, aromatic-H), 7.94(1H, s, NH2), 7.70-7.77(2H, m, aromatic-H), 7.57(1H, d, J=7.2 Hz, aromatic-H), 7.48 (1H, dd, J=16.2＆2.4 Hz, aromatic-H), 7.35-7.42(2H, m, aromatic-H, NH2), 7.06 (1H, d, J=9 Hz, aromatic-H), 4.87(2H, s, CH2).
< 실시예 28>
3-[2-(4- 아이오도 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00042
4-아이오도-페녹시 아세트산(83.5 mg, 0.3 mmol)과 3-아미노 벤즈아마이드(61.3 mg, 0.45 mmol), EDC(86.3 mg, 0.45 mmol) 및 HOBt(61.3 mg, 0.45 mmol)를 DMF 3 mL에 용해시키고, DIPEA(0.08 ml, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완료된 후, EtoAC와 물로 분리시키고, 분리된 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=6:1)로 분리하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(105.1 mg, 수득율:88.4%).
1H-NMR (DMSO-d6) 10.22(1H, s, NH), 8.09(1H, s, aromatic-H), 7.94(1H, s, NH2), 7.79(1H, d, J=8.1 Hz, aromatic-H), 7.56-7.64 (3H, m, aromatic-H), 7.35-7.41(2H, m, aromatic-H, NH2), 6.86(2H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 4.71 (2H, s, CH2).
< 실시예 29>
3-(2- 페녹시 - 아세틸아미노 )- 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00043
페녹시 아세트산(100 mg, 0.65 mmol)과 3-아미노 벤즈아마이드(178.9 mg, 1.31 mmol), HOBt(177.7 mg, 1.31 mmol) 및 DIPEA(170 mg, 1.31 mmol)를 DMF 6 mL에 용해시키고, EDC(252 mg, 1.31mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 물에 넣고, MeOH과 CH2Cl2(10%)의 혼합물로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 DIPEA(0.08 ml, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완료된 후, EtoAC와 물로 분리시키고, 분리된 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2=1:9~2:8)로 분리하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다(0.146 g, 수득율:82%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.19(1H, s, CONH), 8.09(1H, s, aromatic), 7.93(1H, s, aromatic), 7.80(1H, d, J=9.0 Hz, aromatic), 7.56(1H, d, J = 7.5 Hz, aromatic), 7.35(4H, m, CONH2, aromatic), 6.98(3H, m, aromatic), 4.70(2H, s, OCH2).
< 실시예 30>
3-[2-(4- 터트 -부틸- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00044
4-터트 부틸 페녹시 아세트산(125 mg, 0.6 mmol)과 3-아미노 벤즈아마이드(163.5 mg, 1.2 mmol), HOBt(162 mg, 1.2 mmol) 및 DIPEA(155 mg, 1.2 mmol)를 DMF 6 mL에 용해시키고, EDC(230.05 mg, 1.2 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 물에 넣고, MeOH과 CH2Cl2(10%)의 혼합물로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2=1:9~2:8)로 분리하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다(0.168 g, 수득율:85.75%)
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.67(1H, s, CONH), 8.44(1H, d, J=5.1 Hz, CONH2), 8.41(1H, s, CONH2), 8.20(1H, brs, pyridine), 7.68(1H, brs, pyridine), 7.49(1H, d, J=1.5＆5.1 Hz, pyridine), 7.16-7.11(2H, m, aromatic), 7.01-6.97 (2H, m, aromatic), 4.80(2H, s, OCH2).
< 실시예 31>
3-(2-p- 톨릴옥시 - 아세틸아미노 )- 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00045
4-메틸 페녹시 아세트산(100 mg, 0.6 mmol)과 3-아미노 벤즈아마이드(163.86 mg, 1.2 mmol), HOBt(162 mg, 1.2 mmol) 및 DIPEA(155 mg, 1.2 mmol)를 DMF 6 mL 에 용해시키고, EDC(230.8 mg, 1.2 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 물에 넣고, MeOH과 CH2Cl2(10%)의 혼합물로 희석시켰다. 반응 혼합물을 차가운 물에 넣고, MeOH과 CH2Cl2(10%)의 혼합물로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2=1:9~2:8)로 분리하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다(0.133 g, 수득율:78%)
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.16(1H, s, CONH), 8.09(1H, s, aromatic), 7.93(1H, s, aromatic), 7.80(1H, d, J=8.1 Hz, aromatic), 7.56(1H, d, J=8.1 Hz, aromatic), 7.37(2H, m, CONH2), 7.10(2H, d, J=8.7 Hz, aromatic), 6.90(2H, d, J =8.4 Hz, aromatic), 4.65(1H, s, OCH2), 2.23(3H, s, CH3).
< 실시예 32>
3-[2-(4-니트로- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00046
4-니트로 페녹시 아세트산(100 mg, 0.5 mmol)과 3-아미노 벤즈아마이드(103.5 mg, 0.76 mmol), HOBt(102.81 mg, 0.76 mmol) 및 DIPEA(98.34 mg, 0.76 mmol)를 DMF 2 mL 에 용해시키고, EDC(145.86 mg, 0.76 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 물에 넣고, MeOH과 CH2Cl2(10%)의 혼합물로 희석시켰다. 반응 혼합물을 차가운 물에 넣고, MeOH과 CH2Cl2(10%)의 혼합물로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리 카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2=1:9~2:8)로 분리하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다(0.135 g, 수득율:81%)
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.32(1H, s, CONH), 8.24(1H, d, J=9.3 Hz, aromatic), 8.08(1H, s, aromatic), 7.94(1H, s, aromatic), 7.78(1H, d, J=8.1 Hz, aromatic), 7.58(1H, d, J=7.2 Hz, aromatic), 7.39(2H, m, CONH2), 7.21(2H, d, J=9.3 Hz, aromatic), 4.92(2H, s, OCH2).
< 실시예 33>
2-(4- 아다만틸 -1-일- 페녹시 )-N-(3- 설파모일 - 페닐 )- 아세트아마이드
Figure 112007077779132-pat00047
[4-(1-아다만틸)-페녹시] 아세트산(80.7 mg, 0.28 mmol)과 3-아미노 벤젠술폰아마이드(72.3 mg, 0.42 mmol), DIPEA (0.1 ml, 0.56 mmol) 및 PyBOP(291.4 mg, 0.56 mmol)를 DMF 5 mL에 넣고 교반하였다. EtoAC와 물로 분리시키고, 분리된 유기용매층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 프렙-TLC(n-Hexane:EtoAC:MeOH=6:3:1)로 분리하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다(23.1 mg, 수득율:18.7%)
1H-NMR (DMSO-d6, 300 Hz) 10.39(1H, s, NH), 8.23(1H, s, aromatic-H), 7.79-7.82(1H, m, aromatic-H), 7.51-7.53 (2H, m, aromatic-H), 7.37(2H, s, NH2), 7.28(2H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 6.93(2H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 2.04(3H, m, adamantly-H), 1.83(6H, m, adamantly-H), 1.72(6H, m, adamantly-H).
< 실시예 34>
*2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- N -(4- 설파모일 - 페닐 )- 아세트아마이드
Figure 112007077779132-pat00048
(4-아다만탄-1-일-페녹시) 아세트산(143 mg, 0.5 mmol)과 4-아미노 벤젠술폰아마이드(103 mg, 0.6 mmol)를 DMF 5 m 에 용해시켰다. 상기 용액에 PyBOP(390 mg, 0.75 mmol) 및 DMAP(92 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응액을 상온에서 교반시킨 후, EtoAC와 물로 분리시키고, 분리된 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=40:1)로 분리하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(78.9 mg, 수득율:35.8%)
1H-NMR (DMSO-d6, 300Hz) 10.40(1H, s, NH), 7.75-7.83(4H, m, aromatic), 7.27-7.30(4H, m, aromatic), 6.92(2H, m, aromatic), 4.70(2H, s, OCH2CO), 2.04 (3H, m, adamantyl), 1.80-1.83(6H, m, adamantyl), 1.67-1.75(6H, m, adamantyl).
< 실시예 35>
2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- N -(3- 시아노 - 페닐 )- 아세트아마이드
Figure 112007077779132-pat00049
2-(4-아다만탄-1-일-페녹시) 아세트산(200.0 mg, 0.70 mmol)과 3-아미노 벤조니트릴(124.1 mg, 1.05 mmol), EDC(201.3 mg, 1.05 mmol) 및 HOBt(142.9 mg, 1.05 mmol)를 DMF 10 mL에 넣고 DIPEA(131.5 mg, 0.18 ml, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 교반한 후 반응을 완료시키고 EtoAC와 10% HCl로 분리시켰다. 분리된 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-Hexane:EtoAC:MeOH=6:3:1)로 분리하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(222.8 mg, 수득율:82.6%)
1H-NMR (CDCl3, 300 Hz) 8.41(1H, s, NH), 8.03(1H, s, aromatic-H), 7.78 -7.81(1H, m, aromatic-H), 7.42-7.49(2H, m, aromatic-H), 7.32-7.37(2H, m, aromatic-H), 6.91-6.97(2H, m, aromatic-H), 4.62(2H, s, CH2), 2.09(3H, m, adamantly-H), 1.89(6H, m, adamantly-H), 1.77(6H, m, adamantly-H).
< 실시예 36>
N -(3- 시아노 - 페닐 )-2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세트아마이드
Figure 112007077779132-pat00050
(2,4-디클로로-페녹시) 아세트산(300.0 mg, 1.36 mmol)과 3-아미노 벤조니트릴(241.0 mg, 2.04 mmol), EDC(391.1 mg, 2.04 mmol) 및 HOBt(277.7 mg, 2.04 mmol)를 DMF 18 mL에 넣고 DIPEA(0.35 ml, 2.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 교반한 후 반응을 완료시키고 EtoAC와 10% HCl로 분리시켰다. 분리된 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-Hexane:EtoAC:MeOH=6:3:1)로 분리하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(353.7 mg, 수득율:81.3%)
1H-NMR (DMSO-d6, 300 Hz) 7.90(1H, s, NH), 7.26(1H, s, aromatic-H), 6.97-7.01(1H, m, aromatic-H), 6.65-6.71(3H, m, aromatic-H), 6.47-6.50(1H, m, aromatic-H), 6.12(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 4.86(2H, s, CH2).
< 실시예 37>
2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )-N-(3- 트리플로로메틸 - 페닐 ) 아세트아마이드
Figure 112007077779132-pat00051
(4-아다만탄-1-일-페녹시) 아세트산(50 mg, 0.17 mmol)과 3-트리플로로메틸 페닐아민(42mg, 0.26 mmol), DIPEA(33.85 mg, 0.26 mmol)를 DMF 18 mL에 넣고 EDC (50.2 mg, 0.26 mmol) 및 HOBt(35.39 mg, 0.26 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 생성된 고체를 EtoAC로 추출하고, 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4으로 건조시키고 여과하여 감압하에서 농축시켰다. 결과로 생성된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtoAC: Hexane=1:9~2:8)로 분리하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다(0.061g, 수득율:81%).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.44(1H, s, CONH), 7.89(1H, s, aromatic), 7.83 (1H, d, J=8.8 Hz, aromatic), 7.50-7.32(4H, m, aromatic), 6.95(2H, d, J=8.7 Hz, aromatic), 4.61(2H, s, OCH2), 2.10(3H, brs, adamantyl), 1.90(6H, d, J= 2.4 Hz, adamantyl), 1.77(6H, m, adamantyl).
< 실시예 38>
2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- N -(3-히드록시- 페닐 )- 아세트아마이드
Figure 112007077779132-pat00052
(4-아다만탄-1-일-페녹시) 아세트산(85.9 mg, 0.3 mmol)과 3-아미노페놀(65.5 mg, 0.6 mmol)를 DMF 18 mL에 넣고, PyBOP(312.2 mg, 0.6 mmol)와 DIPEA (0.11ml, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 교반하였다. EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리시켰다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 결과로 생성된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-Hexane:EtoAC:MeOH=15:3:1)로 분리하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(67.6 mg, 수득율:59.7%)
1H-NMR (CD3OD, 300Hz) 7.28-7.32(2H, m, aromatic), 7.19-7.21(1H, m, aromatic), 7.09-7.14(1H, m, aromatic), 6.93-7.00(3H, m, aromatic), 6.56(1H, dd, J=7.8 Hz & 1.8 Hz, aromatic), 4.60(2H, s, OCH2CO), 2.06(3H, m, adamantyl), 1.90-1.91(6H, m, adamantyl), 1.75-1.86(6H, m, adamantyl).
< 실시예 39>
2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )-N-(3-히드록시- 페닐 )- 아세트아마이드
Figure 112007077779132-pat00053
(2,4-디클로로-페녹시) 아세트산(600 mg, 2.71 mmol)과 3-아미노페놀(592 mg, 5.43 mmol)를 DMF 2 mL에 넣고 PyBOP(2.8 g, 5.43 mmol) 및 DIPEA(0.95 ml, 5.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 교반하였다. 반응 혼합액을 EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리시켰다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-Hexane:EtoAC:MeOH=10:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다(837 mg, 수득율:99%)
1H-NMR (CD3OD, 300Hz) 7.47(1H, d, J=2.4 Hz, aromatic), 7.28(1H, m, aromatic), 7.19(1H, ps t, J=1.8 Hz, aromatic), 7.10(2H, m, aromatic), 6.97 (1H, m, aromatic), 6.57(1H, dd, J=8.1＆2.4 Hz, aromatic), 4.73(2H, s, OCH2CO).
< 실시예 40>
2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- N -(3- 메탄술포닐 - 페닐 )- 아세트아마이드
Figure 112007077779132-pat00054
(2,4-디클로로-페녹시) 아세트산(110.6 mg, 0.5 mmol)과 3-메틸술포닐아닐린(128.4 mg, 0.75 mmol), EDC(143.8 mg, 0.75 mmol) 및 HOBt(102.1 mg, 0.75 mmol)를 DMF 5 mL에 넣고 DIPEA(0.13 ml, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합액을 EtoAC와 10% HCl으로 분리시켰다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=15:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(103.0 mg, 수득율:55.02%)
1H-NMR (CD3OD and DMSO-d6, 300 Hz) 8.41(1H, m, aromatic-H), 7.99-8.03 (1H, m, aromatic-H), 7.66-7.79(3H, m, aromatic-H), 7.45(1H, dd, J=9.0＆2.4 Hz, aromatic-H), 7.24(1H, d, J=9.0 Hz, aromatic-H), 4.30(2H, s, CH2), 3.27 (3H, s, CH3).
< 실시예 41>
2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )-N-[3-(2-히드록시- 에탄술포닐 ) 페닐 ]- 아세트아마이드
Figure 112007077779132-pat00055
(2,4-디클로로-페녹시) 아세트산(110.6 mg, 0.5 mmol)과 2-(3-아미노-벤젠술포닐)-에탄올(151.0 mg, 0.75 mmol), EDC(143.8 mg, 0.75 mmol) 및 HOBt(102.1 mg, 0.75 mmol)를 DMF 5 mL에 넣고 DIPEA(0.13 ml, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합액을 EtoAC와 10% HCl으로 분리시켰다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=30:1)로 분리하여 목적 화합물을 노란색 물질로 얻었다(21.5 mg, 수득율:10.60%)
1H-NMR (CDCl3, 75 Hz) 8.78(1H, s, NH), 8.20(1H, s, aromatic-H), 7.89- 7.92(1H, m, aromatic-H), 7.73(1H, d, J=7.8 Hz, aromatic-H), 7.59(1H, ps-t, J =7.8 Hz, aromatic-H), 7.45(1H, d, J=2.4 Hz, aromatic-H), 7.24-7.28(1H, m, aromatic-H), 6.91(1H, d, J=9.0 Hz, aromatic-H), 4.66(2H, s, CH2), 4.03(2H, t, J=4.8 Hz, CH2), 3.39(2H, t, J=4.8 Hz, CH2).
< 실시예 42>
2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- N -(3- 벤조일 - 페닐 )- 아세트아마이드
Figure 112007077779132-pat00056
(4-아다만탄-1-일-페녹시) 아세트산(143 mg, 0.5 mmol) 과 (3-아미노-페닐)-페닐메타논(148 mg, 0.75 mmol)을 DMF 5 mL에 넣고, EDC(144.0 mg, 0.75 mmol) 및 HOBt(101 mg, 0.75 mmol) 및 DIPEA(0.13 ml, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 교반하였다. 반응 혼합액을 EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리시켰다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-Hexane:EtoAC:MeOH=12:3:1)로 분리하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(173. 1mg, 수득율:74.3%)
1H-NMR (CDCl3, 300Hz) 8.44(1H, s, NH), 8.02(1H, dd, J=7.8＆1.2 Hz aromatic), 7.81-7.89(3H, m, aromatic), 7.45-7.63(5H, m, aromatic), 7.34(2H, m, aromatic), 6.94(2H, m, aromatic), 4.61(2H, s, OCH2CO), 2.10(3H, m, adamantyl), 1.89-1.90(6H, m, adamantyl), 1.72-1.82(6H, m, adamantyl).
< 실시예 43>
2-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산
Figure 112007077779132-pat00057
2-[2-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르(30.5 mg, 0.07 mmol)를 1,4-디옥산/H2O (3:1, 3 ml)에 녹인 용액에, 상온에서 LiOHH2O (8.4, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 10% HCl로 pH 2까지 산성화시키고, EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리하고 유기층을 물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-Hexane:EtoAC:MeOH=6:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(18.5 mg, 62.5% 수득율).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 Hz) 8.57(1H, d, J=8.4 Hz, aromatic-H), 8.01-8.04 (1H, m, aromatic-H), 7.32-7.37(1H, m, aromatic-H), 7.26(2H, d, J=8.4 Hz, aromatic-H), 7.00-7.05(3H, m, aromatic-H), 4.58(2H, s, CH2), 2.03(3H, m, adamantly-H), 1.81(6H, m, adamantly-H), 1.71(6H, m, adamantly-H).
< 실시예 44>
3-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산
Figure 112007077779132-pat00058
메틸 에스테르(306 mg, 0.72 mmol)를 THF/H2O/1,4-dioxane(1:1:1, 300 mL)에 녹인 용액에, 상온에서 LiOHH2O(60 mg, 1.44 mmol)를 첨가하였다. 교반한 후, 10% HCl로 pH 2까지 산성화시키고, EtOAc를 첨가한 후, 유기층을 분리하고, 농축한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-Hexane:EtoAC:MeOH= 15:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다.(152 mg, 43% 수득율)
1H-NMR (DMSO-d6, 300Hz) 10.31(1H, s, NH), 8.27(1H, s, aromatic), 7.84 (1H, d, J=8.7 Hz, aromatic), 7.67(1H, d, J=8.1 Hz, aromatic), 7.38(1H, ps t, J=7.8 Hz, aromatic), 7.27(2H, m, aromatic), 6.93(2H, m, aromatic), 4.68(2H, s, OCH2CO), 2.03(3H, m, adamantyl), 1.81-1.82(6H, m, adamantyl), 1.71(6H, m, adamantyl).
< 실시예 45>
3-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 페닐 -아세트산
Figure 112007077779132-pat00059
메틸 에스테르(185.5 mg, 0.44 mmol)를 THF/H2O(1:1, 20 mL)에 녹인 용액에, 상온에서 LiOHH2O(37.1 mg, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 교반시킨 후, 10% HCl로 pH 2까지 산성화시키고, EtoAC를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 농축시킨 후 생성된 물질을 CH2Cl2, MeOH 및 n-Hexane의 혼합용액으로 재결정하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(148.0 mg, 79.9% 수득율).
1H-NMR (DMSO-d6, 300Hz) 12.32(1H, brs, OH), 10.06(1H, s, NH), 7.54 (2H, m, aromatic), 7.22-7.29(3H, m, aromatic), 6.90-6.98(3H, m, aromatic), 4.65(2H, s, OCH2CO), 3.53(2H, s, CH2COOH), 2.03(3H, m, adamantyl), 1.82-1.83 (6H, m, adamantyl), 1.71(6H, m, adamantyl).
< 실시예 46>
4-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산
Figure 112007077779132-pat00060
4-[2-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르(79.1 mg, 0.16 mmol)를 1,4-디옥산/H2O(3:1, 8 ml)에 녹인 용액에, 상온에서 LiOHH2O (15.9mg, 0.38 mmol)를 첨가하여 반응이 완료되도록 하였다. 10% HCl로 pH 2까지 산성화시켰다. EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리시키고 유기층을 물로 세척하고 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-Hexane: EtoAC:MeOH= 6:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(40.7 mg, 53.1% 수득율).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 Hz) 10.34(1H, s, NH), 7.89(2H, d, J=8.4 Hz, aromatic-H), 7.73(2H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 7.27-7.30(2H, m, aromatic-H), 6.90-6.93(2H, m, aromatic-H), 4.69(2H, s, CH2), 2.04(3H, m, adamantyl- H), 1.82(6H, m, adamantyl- H), 1.72(6H, m, adamantyl- H).
< 실시예 47>
3-[2-(4- 터트 -부틸- 페녹시 )- 아세틸아미노 -벤조산
Figure 112007077779132-pat00061
3-[2-(4-터트-부틸-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르로부터 상기와 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(68.7 mg, 65.7% 수득율).
1H-NMR (CDCl3) 8.41(1H, s, NH), 8.03-8.11(2H, m, aromatic-H), 7.87 (1H, d, J=7.5 Hz, aromatic-H), 7.45(1H, m, aromatic-H), 7.36 (2H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 6.92(2H, m, aromatic-H), 4.60(2H, s, CH2), 1.31(9H, s, CH3).
< 실시예 48>
3-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-4-히드록시-벤조산
Figure 112007077779132-pat00062
3-[2-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르(151.8 mg, 0.35 mmol)를 1,4-디옥산/H2O(10 ml)에 녹인 용액에 KOH(290.7 mg, 5.18 mmol)를 첨가하여 3시간 동안 60℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 10% HCl로 PH 2까지 산성화시켰다. EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리시키고 유기층을 물로 세척하고 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=4:1)로 분리하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(110.4 mg, 75.10% 수득율).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 Hz) 9.26(1H, s, NH), 8.64(1H, s, aromatic-H), 7.56(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 7.29(2H, d, J=8.4 Hz, aromatic-H), 6.90-6.96(3H, m, aromatic-H), 4.71(2H, s, CH2), 2.03(3H, m, adamantly-H), 1.72-1.82 (12H, m, adamantly-H).
< 실시예 49>
3-[2-(4- 터트 -부틸- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-4-히드록시-벤조산
Figure 112007077779132-pat00063
메틸 에스테르(100 mg, 0.28 mmol)를 THF/H2O(1:1, 10 mL)에 녹인 용액에 LiOHH2O(480.7 mg, 1.40 mmol)를 60℃에서 첨가하였다. 교반하면서 반응시키고, 반응이 완료된 후 10% HCl로 pH 2까지 산성화시켰다. EtoAC를 첨가하고 유기층을 분리시켰다. 농축시킨 후 프렙 TLC(CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 목적 화합물을 고체로 얻었다(30.7 mg, 32% 수득율).
1H-NMR (CD3OD, 300Hz) 8.79(1H, d, J=2.4 Hz, aromatic), 7.68(1H, dd, J =8.7＆1.8 Hz, aromatic), 7.35(2H, m, aromatic), 6.89-6.99(3H, m, aromatic), 4.66(2H, s, OCH2), 3.85(3H, s, CH3), 1.29(9H, s, (CH3)3).
< 실시예 50>
5-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 이소프탈린 산
Figure 112007077779132-pat00064
5-[2-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세틸아미노]-이소프탈린 산 디메틸 에스테르 (158.9 mg, 0.34 mmol)를 THF/H2O(1:1, 3.5 mL)에 녹인 용액에 LiOHH2O (56.2mg, 1.34 mmol)를 상온에서 처리하여 반응을 완료시켰다. 10% HCl로 pH 2까지 산성화시켰다. EtoAC와 염화나트륨 수용액을 첨가하고 유기층을 물로 세척하고 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. CH2Cl2과 MeOH의 혼합물(CH2Cl2:MeOH=5:1)로 재결정하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(161.7 mg, 100% 수득율).
1H-NMR (CD3OD, 300 Hz) 8.52(2H, m, aromatic-H), 8.40(1H, m, aromatic-H), 7.30-7.33(2H, m, aromatic-H), 6.97-7.00(2H, m, aromatic-H), 4.67(2H, s, CH2), 2.06(3H, m, adamantly-H), 1.90(6H, m, adamantly-H), 1.80(6H, m, adamantly-H).
< 실시예 51>
3-[2-(4- 플로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산
Figure 112007077779132-pat00065
메틸 에스테르(134.3 mg, 0.45 mmol)를 THF/H2O(1:1, 6 mL)에 녹인 용액에 LiOHH2O(37.8 mg, 0.90 mmol)를 상온에서 처리하여 반응을 완료시켰다. 10% HCl로 pH 2까지 산성화시켰다. EtoAC와 염화나트륨 수용액을 첨가하고 유기층을 물로 세척하고 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=6:1)로 분리하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(108.3 mg, 83.24% 수득율).
1H-NMR (DMSO-d6) 10.31(1H, s, NH), 8.27(1H, s, aromatic-H), 7.84(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 7.67(1H, d, J=8.1 Hz, aromatic-H), 7.41(1H, ps-t, J =7.8 Hz, aromatic-H), 7.12-7.18(2H, m, aromatic-H), 7.01-7.05(2H, m, aromatic-H), 4.71(2H, s, CH2).
< 실시예 52>
3-[2-(4- 클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산
Figure 112007077779132-pat00066
3-[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르로부터 상기와 동일한 방법을 실시하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(70.3 mg, 74.2% 수득율).
1H-NMR (DMSO-d6) 10.30(1H, s, NH), 8.26(1H, s, aromatic-H), 7.83(1H, d, J=7.8 Hz, aromatic-H), 7.66(1H, d, J=7.2 Hz, aromatic-H), 7.44(1H, ps-t, J =7.8 Hz, aromatic-H), 7.33-7.36(2H, m, aromatic-H), 7.01-7.04(2H, m, aromatic-H), 4.72(2H, s, CH2).
< 실시예 53>
3-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산
Figure 112007077779132-pat00067
3-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르로부터 상기와 동일한 방법을 실시하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(583.7 mg, 85.8% 수득율).
1H-NMR (CD3OD) 8.25(1H, s, aromatic-H), 7.78-7.86(2H, m, aromatic-H), 7.41-7.48(2H, m, aromatic-H), 7.29(1H, dd, J=9.0＆2.4 Hz, aromatic-H), 7.10 (1H, d, J=9.3 Hz, aromatic-H), 4.77(2H, s, CH2).
< 실시예 54>
2-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산
Figure 112007077779132-pat00068
2-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르(94.6 mg, 0.27 mmol)를 THF/H2O(3:1, 25 mL)에 녹인 용액에 LiOHH2O(22.7 mg, 0.54 mmol)를 상온에서 처리하여 반응을 완료시켰다. 10% HCl로 PH 2까지 산성화시켰다. EtoAC와 염화나트륨 수용액을 첨가하고 유기층을 물로 세척하고 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=6:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(81.7 mg, 88.9% 수득율).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 Hz) 12.64(1H, s, NH), 8.59(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 8.02(1H, dd, J=8.1＆1.2 Hz, aromatic-H), 7.61(1H, d, J=3.0 Hz, aromatic-H), 7.53(1H, m, aromatic-H), 7.37(1H, dd, J=8.7＆2.4 Hz, aromatic-H), 7.11-7.20(2H, m, aromatic-H), 4.86(2H, s, CH2).
< 실시예 55>
4-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산
Figure 112007077779132-pat00069
4-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르(127.7 mg, 0.36 mmol)를 THF/H2O(3:1, 9 mL)에 녹인 용액에 LiOHH2O(30.2 mg, 0.72 mmol)를 상온에서 처리하여 반응을 완료시켰다. 10% HCl로 pH 2까지 산성화시켰다. EtoAC와 염화나트륨 수용액을 첨가하고 유기층을 물로 세척하고 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=4:1)로 분리하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(86.4 mg, 70.6% 수득율).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 Hz) 10.44(1H, s, NH), 7.88(2H, d, J=8.4 Hz, aromatic-H), 7.58-7.64(3H, m, aromatic-H), 7.33-7.37(1H, m, aromatic-H), 7.09 (1H, d, J=9.3 Hz, aromatic-H), 4.87(2H, s, CH2).
< 실시예 56>
3-[2-(2,4,5- 트리클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산
Figure 112007077779132-pat00070
3-[2-(2,4,5-트리클로로-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르로부터 상기와 동일한 방법을 실시하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(89.3 mg, 77.2% 수득율)
1H-NMR (DMSO-d6) 10.56(1H, s, NH), 8.25(1H, s, aromatic-H), 7.83(1H, s, aromatic-H), 7.77(1H, d, J=7.8 Hz, aromatic-H), 7.70(1H, d, J=7.8 Hz, aromatic-H), 7.47(1H, s, aromatic-H), 7.32(1H, ps-t, J=7.8 Hz, aromatic-H), 4.98(2H, s, CH2).
< 실시예 57>
3-[2-(4- 브로모 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산
Figure 112007077779132-pat00071
3-[2-(4-브로모-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르로부터 상기와 동일한 방법을 실시하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(44.6 mg, 51% 수득율)
1H-NMR (CD3OD, 300Hz) 8.26(1H, m, aromatic), 7.86(1H, m, aromatic), 7.79(1H, d, J=8.1 Hz, aromatic), 7.41-7.46(3H, m, aromatic), 6.99(2H, m, aromatic), 4.68(2H, s, OCH2CO).
< 실시예 58>
3-[2-(4- 아이오도 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산
Figure 112007077779132-pat00072
3-[2-(4-아이오도-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르로부터 상기와 동일한 방법을 실시하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(64.4 mg, 67.7% 수득율)
1H-NMR (DMSO-d6) 10.15(1H, s, NH), 8.25(1H, s, aromatic-H), 7.85(1H, d, J=8.1 Hz, aromatic-H), 7.60-7.67(3H, m, aromatic-H), 7.43(1H, ps-t, J=8.1 Hz, aromatic-H), 6.86(2H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 4.72(2H, s, CH2).
< 실시예 59>
3-(2-비페닐-4-일- 아세틸아미노 )-벤조산
Figure 112007077779132-pat00073
3-(2-비페닐-4-일-아세틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르(133.6 mg, 0.39 mmol)를 THF/H2O(1:1, 4 mL)에 녹인 용액에 LiOHH2O(32.7mg, 0.78 mmol)를 상온에서 처리하여 반응을 완료시켰다. 10% HCl로 pH 2까지 산성화시켰다. 결과로 생성된 물질을 여과로 포집하고 CH2Cl2과 MeOH의 혼합물로 재결정하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(74.4 mg, 58.1% 수득율).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 Hz) 12.96(1H, s, CO2H), 10.44(1H, s, NH), 8.26 (1H, s, aromatic-H), 7.86(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 7.61-7.66(5H, m, aromatic-H), 7.43-7.48(5H, m, aromatic-H), 7.32-7.40(1H, m, aromatic-H), 3.71(2H, s, CH2).
< 실시예 60>
3-[2-(4-아세틸- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산
Figure 112007077779132-pat00074
메틸 에스테르(113 mg, 0.35 mmol)를 THF/H2O(1:1, 14 mL)에 녹인 용액에 LiOHH2O (29 mg, 0.69 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응이 완료된 후 10% HCl로 pH 2까지 산성화시켰다. EtoAC를 첨가하고 유기층을 분리하였다. 농축시킨 후에 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=15:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(73 mg, 67% 수득율).
1H-NMR (CD3OD, 300Hz) 8.26(1H, m, aromatic), 8.00(2H, m, aromatic), 7.86(1H, m, aromatic), 7.79(1H, d, J=8.1 Hz, aromatic), 7.43(1H, ps t, J=8.1 Hz, aromatic), 7.14(2H, m, aromatic), 4.79(2H, s, OCH2CO), 2.55(3H, s, COCH3).
< 실시예 61>
2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- N -[3-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]- 아세트아마이드
Figure 112007077779132-pat00075
2-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-N-(3-시아노-페닐)-아세트아마이드(165.9 mg, 0.43 mmol)와 소듐 아자이드(83.9 mg, 1.29 mmol) 및 트리에틸아민 염산염(89.5 mg, 0.65 mmol)을 NMP 6ml에 용해시키고 질소 상태 하에서 150℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 10% 염산으로 pH 1까지 산성화시켰 다. EtoAC로 추출하고, 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=6:1)로 정제하여 목적 화합물을 고체로 얻었다(30.3 mg, 16.3% 수득율).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 Hz) 10.36(1H, s, NH), 8.46(1H, s, aromatic-H), 7.81(1H, d, J=8.1 Hz, aromatic-H), 7.73(1H, d, J=7.8 Hz, aromatic-H), 7.55 (1H, ps-t, J=8.1 Hz, aromatic-H), 7.29(2H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H,), 6.94 (2H, d, J=9.3 Hz, aromatic-H), 4.71(2H, s, CH2), 2.03(3H, m, adamantly-H), 1.83(6H, m, adamantly-H), 1.71(6H, m, adamantly-H).
< 실시예 62>
2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- N -[3-(1 H - 테트라졸 -5-일)- 페닐 ]- 아세트아마이드
Figure 112007077779132-pat00076
N-(3-시아노-페닐)-2-(2,4-디클로로-페녹시)-아세트아마이드(70.0 mg, 0.22 mmol)와 소듐 아자이드(42.9 mg, 0.66 mmol) 및 트리에틸아민 염산염(45.4 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 NMP 6ml에 혼합시키고 질소 분위기 하에서 150℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 10% 염산으로 pH 1까지 산 성화시켰다. EtoAC로 추출하고, 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=3:1)로 정제하여 목적 화합물을 고체로 얻었다(57.2 mg, 71.6% 수득율).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 Hz) 10.31(1H, s, NH), 8.21(1H, s, aromatic-H), 7.64-7.72(2H, m, aromatic-H), 7.61(1H, d, J=2.4 Hz, aromatic-H), 7.34-7.40 (2H, m, aromatic-H), 7.13(1H, d, J=9.0 Hz, aromatic-H), 4.89(2H, s, CH2).
< 실시예 63>
카바믹 산 3-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 페닐에스테르
Figure 112007077779132-pat00077
CH2Cl2 1.0 mL에 2-(2,4-디클로로-페녹시)-N-(3-히드록시-페닐)-아세트아마이드 (95.2 mg, 0.3 mmol)을 용해시킨 후, 0℃에서 트리클로로아세틸(0.09ml , 0.76 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 교반하여 반응이 완료되도록 하였다. 반응 혼합물에 삼산화알루미늄과 CH2Cl2 10ml를 첨가하고 상온에서 0.5시간동안 교반하였다. 삼산화알루미늄을 여과하여 제거하고 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 프렙 TLC(n-Hexane:EtoAC:MeOH=6:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(42.0 mg, 39.4% 수득율).
1H-NMR (DMSO-d6, 300Hz) 10.27(1H, s, NH), 7.60(1H, d, J=2.4 Hz, aromatic), 7.45(1H, m, aromatic), 7.27-7.38(3H, m, aromatic), 7.16(1H, brs, NH2), 7.10(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic), 6.91(1H, brs, NH2), 6.81(1H, d, J=8.1 Hz, aromatic), 4.86(2H, s, OCH2CO).
< 실시예 64>
설파믹 산 3-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 페닐 에스테르
Figure 112007077779132-pat00078
클로로설포닐 이소시아네이트(0.07 mg, 0.80 mmol)에 포름산(0.03 mL, 0.80 mmol)을 0℃에서 빨리 교반시키며 적가하여 설파모일 클로라이드를 제조하였다. 점액성의 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하여 고형화되도록 하였다. CH2Cl2 0.2 mL를 첨가하고 CH2Cl2 0.3 mL에 녹인 2-(2,4-디클로로-페녹시)-N-(3-히드록시-페닐)-아세트아마이드(100 mg, 0.32 mmol)와 피리딘(0.26 mL, 3.2 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 승온시킨 후 18시간동안 교반하였다. 반응을 EtoAC 5 mL와 물 5 mL을 연속적으로 첨가하여 중지시켰다. 이중상 혼합물에 EtoAC 10 mL와 물 5 mL를 넣고 유기층을 분리시켰다. 농축시킨 후 잔여물을 프렙 TLC(n-Hexane: EtoAC:MeOH=6:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(19.3 mg, 15.4% 수득율)
1H-NMR (CD3OD, 300Hz) 7.70(1H, m, aromatic), 7.47(2H, m, aromatic), 7.38(2H, m, aromatic), 7.28(2H, m, aromatic), 7.09(2H, m, aromatic), 4.76 (2H, m, OCH2CO).
< 실시예 65>
3-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-4-히드록시- 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00079
암모늄 클로라이드(6.5 mg, 0.12 mmol)를 무수 톨로엔 2 ml에 용해시키고 트리메틸알루미늄(2.0 M Hexane 용액, 0.26 ml. 0.51 mmol)을 질소 분위기하에서 첨가하였다. 0.25시간 후에, 톨루엔 4 ml에 녹인 3-[2-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세틸아미노]-4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(50.1 mg, 0.12 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반시키고, 냉각시킨 후 더 이상 거품이 발생하지 않을 때까지 희석된 HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtoAC와 포화된 탄화수소나트륨 수용액을 분리시켰다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4을 건조시키고 농축시켰다. 프렙 TLC(CH2Cl2:MeOH=15:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다.(12.9 mg, 25.6% 수득율)
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD, 300 Hz) 8.26(1H, d, J=2.4 Hz, aromatic-H), 7.23 (1H, d, J=2.1 Hz, aromatic-H), 6.99(2H, d, J=9.3 Hz, aromatic-H), 6.64(2H, d, J=9.3 Hz, aromatic-H), 6.59 (1H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 4.25 (2H, s, CH2), 1.75(3H, m, adamantly-H), 1.56(6H, m, adamantly-H), 1.44(6H, m, adamantly-H).
< 실시예 66>
3-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-4-히드록시- N,N -디메틸- 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00080
디메틸 아민(0.06 ml, 0.12 mmol)을 무수 톨루엔 2 ml에 용해시키고 트리메틸알루미늄(2.0 M Hexane 용액, 0.15 ml. 0.31 mmol)을 질소 분위기하에서 첨가하였다. 0.25시간 후에, 톨루엔 4 ml에 녹인 3-[2-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세틸아미노]-4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(30.1 mg, 0.07 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반시키고, 냉각시킨 후 더 이상 거품이 발생하지 않을 때까지 희석된 HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtoAC와 포화된 탄화수소나 트륨 수용액을 분리시켰다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4을 건조시키고 농축시켰다. 프렙 TLC(Hexane:EtoAC:MeOH=15:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(10.4 mg, 23.2% 수득율)
1H-NMR (CDCl3, 300 Hz) 8.85(1H, s, NH), 7.70(1H, s, aromatic-H), 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz, aromatic-H), 7.03-7.05(1H, m, aromatic-H), 6.93(2H, d, J = 8.7 Hz, aromatic-H), 6.85(1H, d, J=7.2 Hz, aromatic-H), 4.61(2H, s, CH2), 3.07 (6H, s, CH3), 2.09(3H, m, adamantly-H), 1.89(6H, m, adamantly-H), 1.76(6H, m, adamantly-H).
< 실시예 67>
3-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- N - 퓨란 -2- 일메틸 -4-히드록시-벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00081
퍼퓨릴 아민(6.8 mg, 0.07 mmol, 0.07 ml)를 무수 톨루엔 1 ml에 용해시키고 트리메틸알루미늄(2.0 M Hexane 용액, 0.15 ml. 0.31 mmol)을 질소 분위기하에서 첨가하였다. 0.25시간 후에, 톨루엔 8 ml에 녹인 3-[2-(4-아다만탄-1-일-페녹시)- 아세틸 아미노]-4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(30.1 mg, 0.07 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간동안 교반시키고, 냉각시킨 후 더 이상 거품이 발생하지 않을 때까지 희석된 HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtoAC와 물을 분리하였다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4을 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 프렙 TLC(CH2Cl2:MeOH=15:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(15.4 mg, 44.0% 수득율).
1H-NMR (CDCl3, 300 Hz) 8.71(1H, s, NH), 7.76(1H, s, aromatic-H), 7.48 (1H, d, J=9.0 Hz, aromatic-H), 7.33-7.38(3H, m, aromatic-H), 7.04(1H, d, J= 8.1 Hz, aromatic-H), 6.95(2H, d, J=9.0 Hz, aromatic-H), 6.44(1H, s, NH), 6.32 (2H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 4.62-4.69(4H, m, CH2), 2.10(3H, m, adamantly-H), 1.90(6H, m, adamantly-H), 1.77(6H, m, adamantly-H).
< 실시예 68>
3-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-히드록시-벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00082
3-[2-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아세틸아미노]-4-히드록시-벤조산(60.1 mg, 0.14 mmol), PyBOP(148.3 mg, 0.29 mmol)을 DMF 3.0 ml에 용해시키고, N,N-디메틸에틸렌디아민(25.1 mg, 0.29 mmol, 0.03 ml)과 DIPEA(0.05 ml, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 반응시킨 후, EtoAc와 염화나트륨 수용액으로 분리하였다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축하였다. 프렙 TLC(CH2Cl2:MeOH=7:1)로 정제하여 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다(20.2 mg, 28.7% 수득율).
1H-NMR (MEOD, 300 Hz) 8.26(1H, m, aromatic), 7.85(1H, dd, J=1.8＆9.0 Hz, aromatic-H), 7.45-7.47(1H, m, aromatic-H), 7.36(2H, d, J=9.0 Hz, aromatic-H), 7.02(2H, d, J=6.6 Hz, aromatic-H), 4.73(2H, s, CH2), 3.63(2H, t, J=6.6 Hz, CH2), 2.93(2H, t, J=6.6 Hz, CH2), 2.60(6H, s, CH3), 2.08(3H, m, adamantly-H), 1.91(6H, m, adamantly-H), 1.81(6H, m, adamantly-H).
< 실시예 69>
3-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-4-히드록시-N-(3- 몰폴린 -4-일-프로필)-벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00083
3-[2-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아세틸아미노]-4-히드록시-벤조산(50.1 mg, 0.12 mmol), HATU(68.5 mg, 0.18 mmol)을 DMF 3.0 ml에 용해시키고, N-(아미노프로 필)몰폴린(0.18 mmol, 0.03 ml)과 DIPEA(0.03 ml, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 반응시킨 후, EtoAc와 염화나트륨 수용액으로 분리하였다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축하였다. 프렙 TLC(CH2Cl2:MeOH=15:1)로 정제하여 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다(9.5 mg, 14.5% 수득율).
1H-NMR (MEOD, 300 Hz) 8.57(1H, d, J=2.4 Hz, aromatic), 7.51(1H, dd, J =2.4＆8.7 Hz, aromatic-H), 7.33(2H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 6.98(2H, d, J= 8.7 Hz, aromatic-H), 6.92(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 4.67(2H, s, CH2), 3.76-3.81(4H, m, aliphatic), 6.92(2H, t, J=6.9 Hz, aliphatic), 2.71-2.79(6H, m, aliphatic), 2.07(3H, m, adamantly-H), 1.91(8H, m, adamantly-Hand aliphatic), 1.80 (6H, m, adamantly-H).
< 실시예 70>
3-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-N-(4- 클로로 - 페닐 )- 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00084
DMF 5ml에 3-[2-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산(20 mg, 0.049 mmol), 4-클로로아닐린(9.4 mg, 0.073 mmol) 및 DIPEA(9.56 mg, 0.073 mmol) 을 용해시키고, 상온에서 EDC(14.18 mg, 0.073 mmol) 및 HOBt(9.99 mg, 0.073 mmol)를 적가하고, 상온에서 16시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtoAC로 희석시키고, 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물로 연속적으로 희석시키고, 무수 MgSO4으로 건조시켰다. 여과하고 감압하에서 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtoAC:Hexane=1:5)로 정제하여 목적 화합물을 무색의 고체로 얻었다(15 mg, 수득율: 59 %)
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.39(1H, s, OCH2CONH), 10.27(1H, s, PhCONHPh), 8.16(1H, s, aromatic), 7.89(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic), 7.80(2H, d, J=9.0 Hz, aromatic), 7.66(1H, d, J=7.8 Hz, aromatic), 7.45(3H, m, aromatic), 7.28(2H, d, J=8.4 Hz, aromatic), 6.93(2H, d, J=8.4 Hz, aromatic), 4.69(2H, s, OCH2), 2.03(3H, s, adamantyl), 1.83(6H, s, adamantyl), 1.71(6H, s, adamantyl).
< 실시예 71>
3-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- N -(3- 트리플로로메틸 - 페닐 )-벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00085
3-[2-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산(50.0 mg, 0.13 mmol), 3-트리플로로메틸-페닐아민(31.5 mg, 0.03ml 0.20 mmol), EDC(37.4 mg, 0.20 mmol) 및 HOBt(30.0 mg, 0.20 mmol)를 DMF 1.3 mL에 녹인 후, DIPEA(0.04 ml, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반시키고, EtoAC와 10% HCl으로 분리시켰다. 염화나트륨 수용액 및 물로 연속적으로 세척시키고, 무수 MgSO4으로 건조시켰다. 여과하고 감압하에서 농축시키고 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(n-Hexane:EtoAC=3:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(39.1 mg, 54.9% 수득율).
1H-NMR (CDCl3, 300 Hz) 8.47(1H, s, NH), 8.13-8.16(2H, m, aromatic-H), 7.96(1H, s, NH), 7.89(1H, d, J=7.8 Hz, aromatic-H), 7.79-7.81(1H, m, aromatic-H), 7.67(1H, d, J=7.8 Hz, aromatic-H), 7.46-7.52(2H, m, aromatic-H), 7.40-7.43(1H, m, aromatic-H), 7.32-7.36(2H, m, aromatic-H), 6.95(2H, d, J= 8.7 Hz, aromatic-H), 4.62(2H, s, CH2), 2.10(3H, m, adamantly-H), 1.72-1.90 (12H, m, adamantly-H).
< 실시예 72>
3-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-N-나프탈렌-2-일- 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00086
3-[2-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산(20 mg, 0.049 mmol), 2-나프틸아민(10.59 mg, 0.073 mmol) 및 DIPEA(9.56 mg, 0.073 mmol)를 DMF 1 mL에 녹인 후, EDC(14.18 mg, 0.073 mmol)와 HOBt(9.99 mg, 0.073 mmol)을 상온에서 첨가하고 16시간동안 교반시켰다. 반응 에틸 아세테이트로 희석시키고 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물을 연속적으로 첨가하여 희석시켰다. 여과하고 감압하에서 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-Hexane:EtoAC=1:9~4:6)로 정제하여 목적 화합물을 무색 결정으로 얻었다(16 mg, 61.53% 수득율).
1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.39(1H, s, OCH2CONH), 10.27(1H, s, PhCONHPh), 8.16(1H, s, aromatic), 7.89(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic), 7.80(2H, d, J=9.0 Hz, aromatic), 7.66(1H, d, J=7.8 Hz, aromatic), 7.45(3H, m, aromatic), 7.28(2H, d, J=8.4Hz, aromatic), 6.93(2H, d, J=8.4 Hz, aromatic), 4.69(2H, s, OCH2), 2.03(3H, s, adamantyl), 1.83(6H, s, adamantyl), 1.71(6H, s, adamantyl).
< 실시예 73>
3-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 -N- 퓨란 -2- 일메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00087
3-[2-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산(60.0 mg, 0.15 mmol), 퍼퓨릴아민(21.9 mg, 0.03 ml, 0.23 mmol), EDC(43.1 mg, 0.23 mmol) 및 HOBt(34.5 mg, 0.23 mmol)를 DMF 1.5 mL에 녹인 후, DIPEA(0.04 ml, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반시키고, EtoAC와 10% HCl으로 분리시켰다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(n-Hexane:EtoAC:MeOH= 6:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다(79.5 mg, 100% 수득율).
1HNMR (CDCl3, 300 MHz) 8.47(3H, m, 2xCONH, aromatic), 7.97(1H, s, aromatic), 7.75(1H, d, J=8.1 Hz, aromatic), 7.48(1H, d, J=7.2 Hz, aromatic), 7.33(3H, m, aromatic), 7.13(2H, d, J=5.4 Hz, aromatic), 6.90(2H, d, J=9.0 Hz, aromatic), 6.78(1H, brs, aromatic), 4.55(2H, s, OCH2CO), 3.68(2H, q, J=6.75 Hz, NHCH2CH2), 2.91(2H, t, J=6.9 Hz, NHCH2CH2), 2.08(3H, s, adamantyl), 1.87 (6H, s, adamantyl), 1.75(6H, m, adamantyl).
< 실시예 74>
3-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-N-(2-피리딘-4-일-에틸)- 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00088
3-[2-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산(50 mg, 0.123 mmol), 4-(2-아미노에틸)피리딘(22.59 mg, 0.184 mmol) 및 DIPEA(23.90 mg, 0.184 mmol)를 DMF 1 mL에 녹인 후, EDC(35.45 mg, 0.184 mmol)와 HOBt(24.99 mg, 0.184 mmol)을 상온에서 첨가하고 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtoAC로 희석시키고, 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물을 연속적으로 첨가하여 세척하여다. 여과하고 감압하에서 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-Hexane: EtoAC=1:5)로 정제하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다(25 mg, 40% 수득율).
1HNMR (CDCl3, 300 MHz) 8.47(3H, m, 2xCONH, aromatic), 7.97(1H, s, aromatic), 7.75(1H, d, J=8.1 Hz, aromatic), 7.48(1H, d, J=7.2 Hz, aromatic), 7.33(3H, m, aromatic), 7.13(2H, d, J=5.4 Hz, aromatic), 6.90(2H, d, J=9.0 Hz, aromatic), 6.78(1H, brs, aromatic), 4.55(2H, s, OCH2CO), 3.68(2H, q, J=6.75 Hz, NHCH2CH2), 2.91(2H, t, J=6.9 Hz, NHCH2 CH 2 ), 2.08(3H, s, adamantyl), 1.87 (6H, s, adamantyl), 1.75(6H, m, adamantyl).
< 실시예 75>
3-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- N,N -디메틸- 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00089
3-[2-(2,4-디클로-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산(100 mg, 0.29 mmol), 디메틸아민 (0.031 ml, 0.59 mmol)을 DMF 3.0 mL에 녹인 후, EDC(83.4 mg, 0.44 mmol)와 HOBt (58.9 mg, 0.44 mmol) 및 DIPEA(0.076 ml, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 교반시켰다. EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리시켰다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=30:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(59.3 mg, 56% 수득율).
1H-NMR (CD3OD, 300Hz) 7.74(1H, ps t, J=1.8 Hz, aromatic), 7.64(1H, m, aromatic), 7.45(2H, m, aromatic), 7.28(1H, dd, J=9.0＆2.4 Hz, aromatic), 7.18 (1H, m, aromatic), 7.09(1H, d, J=9.3 Hz, aromatic), 4.77(2H, s, OCH2CO), 3.09 (3H, s, NCH3), 3.00(3H, s, NCH3).
< 실시예 76>
*3-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- N -에틸- 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00090
3-[2-(2,4-디클로-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산(150 mg, 0.44 mmol), 에틸아민 (0.034 ml, 0.66 mmol)를 DMF 3.0 mL에 녹인 후, EDC(126.5 mg, 0.66 mmol), HOBt (89.2 mg, 0.66 mmol) 및 DIPEA(0.11 ml, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 교반시켰다. EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리시켰다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2: MeOH=15:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(144.6 mg, 90% 수득율).
1H-NMR (DMSO-d6, 300Hz) 10.31(1H, s, NH), 8.45(1H, ps t, J=5.7 Hz, aromatic), 8.04(1H, s, aromatic), 7.74(1H, m, aromatic), 7.55(2H, m, aromatic), 7.39(2H, m, aromatic), 7.12(1H, d, J=9.0 Hz, aromatic), 4.88(2H, s, OCH2CO), 3.27(2H, m, NHCH2CH3), 1.10(3H, t, J =7.2 Hz, NHCH2CH3).
< 실시예 77>
3-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- N - 퓨란 -2- 일메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00091
3-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산(100.3 mg, 0.3 mmol), 퍼퓨릴아민(58.3 mg, 0.06 ml, 0.6 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(73.4 mg, 0.6 mmol) 및 PyBOP(312.3 mg, 1.0 mmol)을 DMF 5 ml에 용해시킨 후 교반시켰다. EtoAC와 10% HCl로 분리시켰다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=10:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(125.6 mg, 99.9% 수득율).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 Hz) 10.34(1H, s, NH), 8.97(1H, t, J=5.4 Hz, NH-CH2), 8.05(1H, s, aromatic-H), 7.73-7.76(1H, m, aromatic-H), 7.55-7.59(3H, m, aromatic-H), 7.34-7.43(2H, m, aromatic-H), 7.10(1H, d, J=9.3 Hz, aromatic-H), 6.37-6.39(1H, m, aromatic-H), 6.26(1H, d, J=3.0 Hz, aromatic-H), 4.86(2H, s, O-CH2-CO), 4.86(2H, d, J=5.7 Hz,, NH-CH2-furan).
< 실시예 78>
3-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- N - 퓨란 -2- 일메틸 -4-히드록시- 벤 즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00092
퍼퓨릴 아민(28.2 mg, 0.29 mmol, 0.03 ml)을 무수 톨로엔 3 ml에 용해시키고 트리메틸알루미늄(2.0 M Hexane 용액, 0.64 ml. 1.28 mmol)을 아르곤 분위기하에서 첨가하였다. 0.25시간 후에, 톨루엔 9 ml에 녹인 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤족사졸-5-카르복시산 메틸 에스테르(100.2 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 1 시간동안 80℃에서 교반시키고, 냉각시킨 후 희석된 HCl로 처리하여 더 이상 거품이 발생하지 않도록 하였다. EtoAC와 물을 분리시켰다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 프렙 TLC(CH2Cl2:MeOH=15:1)로 정제하여 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다(14.2 mg, 11.8% 수득율).
1H-NMR (CD3OD, 300 Hz) 8.64(1H, m, aromatic-H), 7.49-7.54(2H, m, aromatic-H), 7.41(1H, m, aromatic-H), 7.30-7.33(1H, m, aromatic-H), 7.14(1H, d, J=9.3 Hz, aromatic-H), 6.91(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 6.33-6.35(1H, m, aromatic-H), 6.27-6.28(1H, m, aromatic-H), 5.77(2H, s, CH2), 4.53(2H, s, CH2).
< 실시예 79>
N -벤질-3-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00093
3-[2-(2,4-디클로-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산(68 mg, 0.2 mmol), 벤질아민 (0.032 ml, 0.3 mmol)를 DMF 3.0 mL에 녹인 후, EDC(57.5 mg, 0.3 mmol)와 HOBt (40.6 mg, 0.3 mmol) 및 DIPEA(0.052 ml, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 교반시킨 후, EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리시켰다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-Hexane:EtoAC:MeOH=15:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(12 mg, 14% 수득율).
1H-NMR (CD3OD, 300Hz) 7.99(1H, ps t, J=1.8Hz, aromatic), 8.08(1H, dd, J=7.5＆1.2 Hz, aromatic), 7.61(2H, m, aromatic), 7.19-7.44(7H, m, aromatic), 7.01(1H, d, J=1.8Hz, aromatic), 4.56(2H, s, OCH2CO), 3.34(2H, s, NHCH2Ph).
< 실시예 80>
3-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- N -피리딘-4- 일메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00094
3-[2-(2,4-디클로-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산(68 mg, 0.2 mmol), 4-아미노메틸 피리딘(0.024 ml, 0.24 mmol)를 DMF 3.0 mL에 녹인 후, EDC(57.5 mg, 0.3 mmol)와 HOBt(40.6 mg, 0.3 mmol) 및 DIPEA(0.052 ml, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 교반시키고 나서, EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리시켰다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=30:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(60.6 mg, 70% 수득율).
1H-NMR (DMSO-d6, 300Hz) 10.35(1H, s, NH), 9.12(1H, t, J=5.4 Hz, NH), 8.50(2H, m, aromatic), 8.11(1H, m, aromatic), 7.78(1H, dd, J=8.1＆1.2 Hz aromatic), 7.61(2H, m, aromatic), 7.44(1H, ps t, J=7.8 Hz, aromatic), 7.38 (1H, dd, J=8.6＆2.4 Hz aromatic), 7.29(2H, m, aromatic), 7.12(1H, d, J=9.0 Hz, aromatic), 4.88(2H, s, OCH2CO), 4.49(2H, d, J=5.4 Hz, NHCH2).
< 실시예 81>
3-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- N -피리딘-3- 일메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00095
3-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산(102 mg, 0.3 mmol), 3-아 미노메틸 피리딘(0.036 ml, 0.36 mmol)를 DMF 3.0 mL에 녹인 후, EDC(86.3 mg, 0.45 mmol)와 HOBt(60.8 mg, 0.45 mmol) 및 DIPEA(0.078 ml, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 교반시키고 나서, EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리시켰다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=30:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(71.4 mg, 55% 수득율).
1H-NMR (DMSO-d6, 300Hz) 10.34(1H, s, NH), 9.09(1H, t, J=6.0 Hz, NH), 8.54(1H, d, J=2.1 Hz, aromatic), 8.45(1H, m, aromatic), 8.09(1H, s, aromatic), 7.72(2H, m, aromatic), 7.60(2H, m, aromatic), 7.33-7.45(3H, m, aromatic), 7.11(1H, d, J=9.0 Hz, aromatic), 4.88(2H, s, OCH2CO), 4.48(2H, d, J =6.0 Hz, NHCH2).
< 실시예 82>
3-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- N -(2-피페리딘-1-일-에틸)- 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00096
3-[2-(2,4-디클로-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산(68 mg, 0.2 mmol), 1-(2-아미노에틸)-피페리딘(0.043 ml, 0.3 mmol)를 DMF 3.0 mL에 녹인 후, EDC(57.5 mg, 0.3 mmol)와 HOBt(40.6 mg, 0.3 mmol) 및 DIPEA (0.052 ml, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 교반시키고 나서, EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리시켰다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(60.6 mg, 70% 수득율).
1H-NMR (CD3OD, 300Hz) 8.09(1H, ps t, J=1.8 Hz, aromatic), 7.75(1H, dd, J=7.8＆1.2 Hz, aromatic), 7.58(1H, d, J=7.8 Hz, aromatic), 7.45(2H, m, aromatic), 7.28(1H, dd, J=8.7＆2.4 Hz, aromatic), 7.09(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic), 4.78(2H, s, OCH2CO), 3.59(2H, m, aliphatic), 2.73-2.80(6H, m, aliphatic), 1.65-1.73(4H, m, aliphatic), 1.55(2H, m, aliphatic).
< 실시예 83>
3-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- N -(2- 몰폴린 -4-일-에틸)- 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00097
3-[2-(2,4-디클로-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산(68 mg, 0.2 mmol), 2-몰폴린-4-일-에틸아민(0.039 ml, 0.3 mmol)을 DMF 3.0 mL에 녹인 후, EDC(57.5 mg, 0.3 mmol)와 HOBt(40.6 mg, 0.3 mmol) 및 DIPEA(0.052 ml, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 교반시킨 후, EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리시켰다. 유기 층을 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(34.1mg, 38% 수득율).
1H-NMR (CD3OD, 300Hz) 8.02(1H, m, aromatic), 7.78(1H, m, aromatic), 7.57(1H, m, aromatic), 7.41(2H, m, aromatic), 7.24(1H, dd, J=9.0＆2.4 Hz, aromatic), 7.05(1H, d, J=8.4 Hz, aromatic), 4.74(2H, s, OCH2CO), 3.70-3.73 (4H, m, aliphatic), 3.54(2H, t, J=6.6 Hz, aliphatic), 2.57-2.66(6H, m, aliphatic).
< 실시예 84>
3-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- N -(2-히드록시-에틸)- 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00098
3-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산(150 mg, 0.44 mmol), 에탄올아민(0.04 ml, 0.66 mmol)를 DMF 3.0 mL에 녹인 후, EDC(126.5 mg, 0.66 mmol)와 HOBt (89.2 mg, 0.66 mmol) 및 DIPEA(0.11 ml, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 교반시킨 후, EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리시켰다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=15:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(135 mg, 80% 수득율).
1H-NMR (DMSO-d6, 300Hz) 10.32(1H, s, NH), 8.40(1H, ps t, J=5.4 Hz, NH), 8.05(1H, s, aromatic), 7.76(1H, d, J=7.8 Hz, aromatic), 7.58 (2H, m, aromatic), 7.39(2H, m, aromatic), 7.12(1H, d, J=8.4 Hz, aromatic), 4.88(2H, s, OCH2CO), 4.72(1H, t, J=6.0 Hz, OH), 3.51(2H, m, aliphatic), 3.33(2H, m, aliphatic).
< 실시예 85>
3-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- N -(3- 몰폴린 -4-일-프로필)- 벤즈아마이드
Figure 112007077779132-pat00099
3-[2-(2,4-디클로-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산(200 mg, 0.59 mmol), N-(아미노프로필)몰폴린(0.17 ml, 1.18 mmol)를 DMF 3.0 mL에 녹인 후, EDC(168.7 mg, 0.88 mmol)와 HOBt(118.9 mg, 0.88 mmol) 및 DIPEA(0.15 ml, 0.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 교반시킴 후, EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리시켰다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다(56.7 mg, 20% 수득율).
1H-NMR (CD3OD, 300Hz) 8.05(1H, m, aromatic), 7.73(1H, m, aromatic), 7.54(1H, m, aromatic), 7.44(2H, m, aromatic), 7.26(1H, dd, J=9.0＆3.0 Hz, aromatic), 7.08(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic), 4.76(2H, s, OCH2CO), 3.65-3.68 (4H, m, aliphatic), 3.41(2H, m, aliphatic), 2.41-2.48(6H, m, aliphatic), 1.81 (2H, m, aliphatic).
< 실시예 86>
2-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-이소니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00100
DMF 6 ml에 (4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세트산(150 mg, 0.523 mmol), 2-아 미노 이소니코틴산 메틸 에스테르(159.3 mg, 1.04 mmol) 및 DMAP(127.9 mg, 1.04 mmol)를 넣고, PyBOP(545 mg, 1.04 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 교반시켜 반응이 완료된 후, 찬 물을 붓고, EtOAc로 희석시켜 유기층을 분리한 후, 탄산수소나트륨 수용액과 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과 및 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:hexanes=1:9~1:1)로 정제하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다(0.166 g, 75% 수득율).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.06(1H, s, CONH), 8.80(1H, s, pyridine), 8.45(1H, d, J=5.1 Hz, pyridine), 7.65(1H, d, J=5.4 Hz, pyridine), 7.33(2H, d, J=8.4 Hz, aromatic), 6.95(2H, d, J=9.3 Hz, aromatic), 4.64(2H, s, OCH2), 3.97 (3H, s, OCH3), 2.09(3H, brs, adamantyl), 1.88(6H, s, adamantyl), 1.76(6H, m, adamantyl).
< 실시예 87>
5-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00101
(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세트산(125 mg, 0.438 mmol), 5-아미노 니코틴 산 메틸 에스테르(100 mg, 0.654 mmol) 및 DIPEA(84.62 mg, 0.654 mmol)를 DMF 1 mL에 녹인 후, EDC(125.5 mg, 0.654 mmol)와 HOBt(88.47 mg, 0.654 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 교반시킨 후, 물 100 ml를 넣고, EtoAC로 추출하고, 염화나트륨 수용액, 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtoAC: Hexane=1:9~1:1)로 정제하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다(0.125g, 68% 수득율).
1HNMR (CDCl3, 300 MHz) 9.01(2H, brs, CONH, pyridine), 8.67(1H, s, pyridine), 8.53(1H, s, pyridine), 7.34(2H, d, J=9.3 Hz, aromatic), 6.95(2H, d, J=8.7 Hz, aromatic), 4.65(2H, s, OCH2), 3.96(3H, s, OCH3), 2.09(3H, brs, adamantyl), 1.89(6H, d, J=3.0 Hz, adamantyl), 1.76(6H, m, adamantyl).
< 실시예 88>
5-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00102
(2,4-디클로로-페녹시)아세트산(192.7 mg, 0.87 mmol), 5-아미노 니코틴산 메틸 에스테르(200 mg, 1.31 mmol) 및 DIPEA(169.8 mg, 1.31 mmol)를 DMF 5 mL에 녹인 후, EDC(252 mg, 1.31 mmol)와 HOBt(177.62 mg, 1.31 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 교반시킨 후, 물 100 ml를 넣고, EtoAC로 추출하고, 염화나트륨 수용액, 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtoAC:Hexane=1:9~1:1)로 정제하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다(0.185g, 60% 수득율).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.98(2H, d, J=14.7 Hz, CONH, pyridine), 8.75 (1H, s, pyridine), 8.65(1H, s, pyridine), 7.45(1H, d, J=2.4 Hz, aromatic) 7.26(1H, dd, J=3.0＆7.8 Hz, aromatic), 6.91(1H, d, J=8.4 Hz, aromatic), 4.68 (2H, s, OCH2), 3.96(3H, s, OCH3).
< 실시예 89>
2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )-N-(4- 메틸 -피리딘-2-일)- 아세트아마이드
Figure 112007077779132-pat00103
(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세트산(50 mg, 0.17 mmol), 5-아미노-4-피콜린(28.32 mg, 0.26 mmol) 및 DIPEA(33.85 mg, 0.26 mmol)를 DMF 1 mL에 녹인 후, EDC(50.2 mg, 0.26 mmol)와 HOBt(35,39 mg, 0.26 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반 응 혼합물을 상온에서 교반시켰다. 물 100 ml를 넣고 결과로 생성된 고체 물질을 EtoAC로 추출하고, 염화나트륨 수용액, 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고 무수 MgSO4으로 건조시키고 여과하여 감압하에서 농축시켰다. 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtoAC:Hexane=1:9~2:8)로 정제하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다 (0.033g, 50% 수득율).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.92(1H, brs, CONH), 8.16(1H, d, J=5.4 Hz, aromatic), 8.12(1H, s, aromatic), 7.31(2H, m, aromatic), 6.94(3H, m, pyridine), 4.60(2H, s, OCH2), 2.39(3H, s, CH3), 2.08(3H, brs, adamantyl), 1.88 (6H, d, J=3.0 Hz, adamantyl), 1.76(6H, m, adamantyl).
< 실시예 90>
2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )-N-(4- 메틸 -피리딘-2-일)- 아세트아마이드
Figure 112007077779132-pat00104
(2,4-디클로로-페녹시)-아세트산(0.200 g, 0.9 mmol), 2-아미노-4-피콜린(0.196 g, 1.81 mmol) 및 DMAP(0.222 g, 1.81 mmol)을 DMF 6 ml에 용해시킨 후, PyBOP(0.946 mg, 1.81 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반시킨 후, 찬 물에 붓고, EtoAC로 희석시킨 후, 유기층을 분리시키고, 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtoAC:Hexane=1:9~4:6)로 정제하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다(0.247 g, 87.9% 수득율)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 9.19(1H, brs, CONH), 8.18(1H, d, J=4.8 Hz, aromatic), 8.11(1H, s, aromatic), 7.43(1H, d, J=3.0 Hz, aromatic), 7.22(1H, dd, J=2.7, 9.0 Hz, aromatic), 6.94-6.88(2H, m, aromatic), 4.65(2H, s, OCH2), 2.40(3H, s, CH3).
< 실시예 91>
2-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-이소니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00105
(2,4-디클로로-페녹시)-아세트산(0.200 g, 0.9 mmol), 2-아미노 이소니코틴 산 메틸 에스테르(207 mg, 1.36 mmol) 및 DMAP(0.222 g, 1.81 mmol)을 DMF 13 ml에 용해시킨 후, PyBOP(946 mg, 1.81mmol)을 상온에서 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반시킨 후, 찬 물에 붓고, EtoAC로 희석시킨 후, 유기층을 분리시키고, 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시 키고 농축시켰다. 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtoAC:Hexane=1:9~4:6)로 정제하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다(0.229 g, 71% 수득율)
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.87(1H, s, CONH), 8.53(2H, d, J=4.8 Hz, pyridine), 7.58(m, 2H, aromatic), 7.35(1H, dd, J=1.8＆9.0 Hz, pyridine), 7.11 (1H, d, J=8.4 Hz, aromatic), 4.98(2H, s, OCH2), 3.88(3H, s, OCH3).
< 실시예 92>
2-[2-(2,4,5- 트리클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-이소니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00106
(2,4,5-트리클로로-페녹시)-아세트산(150 mg, 0.59 mmol), 2-아미노 이소니코틴 산 메틸 에스테르(179 mg, 1.18 mmol) 및 DMAP(144 mg, 1.18 mmol)을 DMF 13 ml에 용해시킨 후, PyBOP(614 mg, 1.18 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반시킨 후, 찬 물에 붓고, EtoAC로 희석시킨 후, 유기층을 분리시키고 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtoAC:Hexane=1:1)로 정제하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다(0.056 g, 24.45% 수득율)
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.89(1H, s, CONH), 8.54(2H, d, J=5.4 Hz, pyridine), 7.85(s, 1H, aromatic), 7.58(1H, dd, J=1.35＆4.95 Hz, pyridine), 7.48(1H, s, aromatic), 5.05(2H, s, OCH2), 3.89(3H, s, OCH3).
< 실시예 93>
2-[2-(4- 브로모 -2- 클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-이소니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00107
(4-브로모-2-클로로-페녹시)-아세트산(100 mg, 0.378 mmol), 2-아미노 이소니코틴 산 메틸 에스테르(86.42 mg, 0.568 mmol) 및 DMAP(69.43 mg, 0.568 mmol)을 DMF 2 ml에 용해시킨 후, PyBOP(295 mg, 0.568 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반시킨 후, 찬 물에 붓고, EtoAC로 희석시킨 후, 유기층을 분리시키고 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtoAC:Hexane=1:9~ 4:6)로 정제하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다(0.084 g, 56% 수득율)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 9.2(1H, s, CONH), 8.77(1H, s, pyridine), 8.47 (1H, d, J=4.8 Hz, pyridine), 7.66(1H, dd, J=1.2＆4.8 Hz, pyridine), 7.59(1H, d, J=2.4 Hz, aromatic), 7.38(1H, dd, J=2.25＆8.85 Hz, aromatic), 6.85(1H, d, J=8.4 Hz, aromatic), 4.67(2H, s, OCH2), 3.96(3H, s, OCH3).
< 실시예 94>
2-[2-(4- 터트 -부틸- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-이소니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00108
(4-터트-부틸-페녹시)-아세트산(200.1 mg, 0.96 mmol), 2-아미노-이소니코틴 아마이드(109.5 mg, 0.72 mmol), DIPEA(0.17 ml, 0.96 mmol) 및 PyBOP(499.5 mg, 0.96 mmol)을 DMF 6.0 mL에 용해시킨 후 교반시켰다. EtoAC와 물로 분리시키고, 유기층을 프렙 TLC(Hexane:EtoAC:MeOH=15:3:1)로 정제하여 흰색 고체를 얻었다(124.0 mg, 50.3% 수득율).
1H-NMR (CDCl3, 300 Hz) 9.20(1H, s, NH), 8.83(1H, s, aromatic-H), 8.45 (1H, d, J=5.1 Hz, aromatic-H), 7.66-7.68(1H, m, aromatic-H), 7.33-7.37(2H, m, aromatic-H), 6.93-6.97(2H, m, aromatic-H), 4.64(2H, s, CH2), 3.97(3H, s, CH3), 1.31(9H, s, CH3).
< 실시예 95>
2-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-이소니코틴산
Figure 112007077779132-pat00109
피리딘 3 mL에 2-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-아세틸아미노]-이소니코틴산 메틸 에스테르(50 mg, 0.14 mmol) 및 리튬 요오드(189 mg, 1.41 mmol)를 넣고, 환류시켰다. 물을 넣고, 중화시킨 후, MeOH와 MC의 혼합용액으로 추출하고, 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. PLC (MeOH/MC=10%)로 정제하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다(0.02 g, 41% 수득율).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.55(1H, s, CONH), 8.44(1H, s, pyridine), 8.32(1H, d, J=3.9 Hz, pyridine), 7.59(1H, d, J=2.1 Hz, pyridine), 7.52(1H, dd, J=0.9＆3.75 Hz, aromatic), 7.36(1H, dd, J=1.95＆6.75 Hz, aromatic), 7.12 (1H, d, J=6.6 Hz, aromatic), 4.96(2H, s, OCH2), COOH not detected.
< 실시예 96>
5-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-니코틴산
Figure 112007077779132-pat00110
5-[2-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세틸아미노]-니코틴산 메틸 에스테르(50 mg, 0.11 mmol) 및 리튬 요오드(189 mg, 1.11 mmol)의 피리딘 3 ml 용액을 반응이 완료될 때까지 환류시키고, 냉각시킨 후 감압하에서 용매를 제거하였다. 물에 넣고, 중성화시킨 후 MeOH과 CH2Cl2의 혼합물(10%)로 추출하였다. 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시킨 후 여과 및 농축시켰다. HPLC(MeOH:MC: 10%)로 정제하여 목적 화합물을 무색의 고체 형태로 얻었다(0.015 g, 30% 수득율).
1H NMR (CD3OD + CDCl3, 300 MHz) 8.95(1H, d, J=1.8 Hz, pyridine), 8.84 (1H, s, pyridine), 8.44(1H, s, pyridine), 7.28(2H, d, J=8.4 Hz, aromatic), 6.94(2H, d, J=9.0 Hz, aromatic), 4.62(2H, s, OCH2), 2.04(3H, brs, adamantyl), 1.86(6H, d, J=3.0 Hz, adamantyl), 1.74(6H, m, adamantyl), COOH and CONH not detected.
< 실시예 97>
5-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-니코틴산
Figure 112007077779132-pat00111
5-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-아세틸아미노]-니코틴산 메틸 에스테르(50 mg, 0.14mmol) 및 리튬 요오드(189 mg, 1.41 mmol)의 피리딘 3 ml 용액을 반응이 완료될 때까지 환류시키고, 냉각시킨 후 감압하에서 용매를 제거하였다. 물에 넣고, 중성화시킨 후 MeOH과 CH2Cl2의 혼합물(10%)로 추출하였다. 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시킨 후 여과 및 농축시켰다. HPLC(MeOH:MC: 10%)로 정제하여 목적 화합물을 무색의 고체 형태로 얻었다(0.022 g, 45% 수득율).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.70(1H, s, CONH), 8.77(2H, d, J=15.9 Hz, pyridine), 8.46(1H, s, pyridine), 7.60(1H, d, J=2.4 Hz, aromatic), 7.36(1H, dd, J=2.4＆8.4 Hz, aromatic), 7.13(1H, d, J=9 Hz, aromatic), 4.93(2H, s, OCH2), COOH not detected.
< 실시예 98>
2-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 이소니코틴 산
Figure 112007077779132-pat00112
2-[2-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세틸아미노]-이소니코틴산 메틸 에스테르(50 mg, 0.11mmol) 및 리튬 요오드(159 mg, 1.11 mmol)의 피리딘 3ml 용액을 반응이 완료될 때까지 환류시키고, 냉각시킨 후 감압하에서 용매를 제거하였다. 물에 넣고, 중성화시킨 후 MeOH과 CH2Cl2의 혼합물(10%)로 추출하였다. 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시킨 후 여과 및 농축시켰다. HPLC(MeOH:MC: 10%)로 정제하여 목적 화합물을 무색의 고체로 얻었다(0.039 g, 81% 수득율).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.29(1H, s, CONH), 8.39(1H, s, pyridine), 8.26(1H, d, J=5.1 Hz, pyridine), 7.45(1H, d, J=5.1 Hz, pyridine), 7.27(2H, d, J=8.7 Hz, aromatic), 6.90(2H, d, J=8.4 Hz, aromatic), 4.74(2H, s, OCH2), 2.03 (3H,brs, adamantyl), 1.82(6H, d, J=1.8 Hz, adamantyl), 1.71(6H, s, adamantyl), COOH not detected.
< 실시예 99>
2-[2-(4- 브로모 -2- 클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 이소니코틴 산
Figure 112007077779132-pat00113
2-[2-(4-브로모-2-클로로-페녹시)-아세틸아미노]-이소니코틴산 메틸 에스테르(50 mg, 0.125mmol) 및 리튬 요오드(189 mg, 1.25 mmol)의 피리딘 3 ml 용액을 반응이 완료될 때까지 환류시키고, 냉각시킨 후 감압하에서 용매를 제거하였다. 물에 넣고, 중성화시킨 후 MeOH과 CH2Cl2의 혼합물(10%)로 추출하였다. 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시킨 후 여과 및 농축시켰다. HPLC (MeOH:MC: 10%)로 정제하여 목적 화합물을 무색의 고체로 얻었다(0.012 g, 25% 수득율).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.29(1H, s, CONH), 8.33(1H, s, pyridine), 8.21(1H, d, J=5.1 Hz, pyridine), 7.71(1H, d, J=2.4 Hz, pyridine), 7.49(1H, dd, J=2.4＆8.4 Hz, aromatic), 7.41(1H, d, J=4.8 Hz, aromatic), 7.06(1H, d, J =8.7 Hz, aromatic), 4.92(2H, s, OCH2), COOH not detected.
< 실시예 100>
2-[2-(4- 터트 -부틸- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 이소니코틴 산
Figure 112007077779132-pat00114
2-[2-(4-터트-부틸-페녹시)-아세틸아미노]-이소니코틴산 메틸 에스테르(51.8 mg, 0.15 mmol)를 피리딘 6 ml에 용해시킨 후 리튬 요오드(12.6 mg, 0.30 mmol)를 첨가고 125℃에서 반응시켰다. 반응액을 농축시킨 후, Prep-TLC(CH2Cl2:MeOH = 10:1)로 정제하여 목적 화합물을 무색의 고체로 얻었다(39.4 mg, 77.94% 수득율).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 Hz) 10.63(1H, s, NH), 8.53(1H, s, aromatic-H), 8.45(1H, d, J=5.1 Hz, aromatic-H), 7.55(1H, d, J=4.8 Hz, aromatic-H), 7.31 (2H, d, J=8.4 Hz, aromatic-H), 6.88(2H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 4.78(2H, s, CH2), 1.25(9H, s, CH3).
< 실시예 101>
5-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-N- 퓨란 -2- 일메틸 - 니코틴아마이드
Figure 112007077779132-pat00115
5-[2-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세틸아미노]-니코틴 산(40 mg, 0.098 mmol), 퍼퓨릴아민(19.11 mg, 0.196 mmol) 및 DMAP(24.06 mg, 0.196 mmol)을 DMF에 용해시키고, 상온에서 PyBOP(102.4 mg, 0.196 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반시키고, 찬 물에 넣고, MeOH:MC(10%)의 혼합물로 희석시킨 후, 유기층을 분리하고, 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시켰다. 여과 및 농축한 후, PLC(MeOH:MC=1:9)로 정제하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다(5 mg, 25.3% 수득율).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.74(1H, s, OCH2CONH), 9.25(1H, t, J=5.85 Hz, CH2CONH), 8.46(1H, d, J=4.8 Hz, pyridine), 8.41(1H, s, pyridine), 7.61 (1H, d, J=3.0 Hz, pyridine), 7.58(1H, s, furan), 7.51-7.49(1H, m, furan), 7.37(1H, dd, J=2.4＆8.4 Hz, furan), 7.11(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic), 6.39 (1H, t, J=2.4 Hz, aroamatic), 6.28(1H, d, J=3 Hz, aromatic), 4.97(2H, s, OCH2), 4.45(2H, d, J=5.4 Hz, CONHCH2).
< 실시예 102>
5-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-N-(2-피리딘-4-일-에틸) 니코틴아마이드
Figure 112007077779132-pat00116
5-[2-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세틸아미노]-니코틴 산(40 mg, 0.098 mmol), 2-피리딘-4-일-에틸아민(24.06 mg, 0.196 mmol) 및 DMAP(24.06 mg, 0.196 mmol)을 DMF에 용해시키고, 상온에서 PyBOP(102.7 mg, 0.196 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반시킨 후, 찬 물에 넣고, MeOH:MC(10%)의 혼합물로 희석시킨 후, 유기층을 분리하고, 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후, PLC(MeOH:MC=1:9)로 정제하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다(30 mg, 60% 수득율).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8.83-8.74(3H, m, 2xCONH, pyridine), 8.44 (3H, m, pyridine), 7.31(2H, d, J=8.4 Hz, pyridine), 7.22(3H, m, pyridine, aromatic), 6.90(2H, d, J=9.0 Hz, aromatic), 4.59(2H, s, OCH2), 3.73(2H, q, J = 5.85 Hz, CONHCH2CH2), 2.97(2H, t, J=6.6 Hz, CONHCH2 CH 2 ), 2.07(3H, brs, adamantyl), 1.86(6H, d, J=1.8 Hz, adamantyl), 1.81-1.69(6H, m, adamantyl).
< 실시예 103>
5-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-N-(3- 이미다졸 -1-일-프로필)- 니코틴아마이드
Figure 112007077779132-pat00117
5-[2-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세틸아미노]-니코틴산(40 mg, 0.098 mmol), 1-(3-아미노프로필)-이미다졸(24.65 mg, 0.196 mmol) 및 DMAP(24.06 mg, 0.196 mmol)을 DMF에 용해시키고, 상온에서 PyBOP(102.47 mg, 0.196 mmol)을 첨가하였다. 교반시킨 후, 반응 혼합물을 찬 물에 넣고, MeOH:MC (10%)의 혼합물로 희석시킨 후, 유기층을 분리하고, 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후, PLC(MeOH:MC=1:9)로 정제하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다(37 mg, 49% 수득율).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.45(1H, s, OCH2CONH), 8.92(1H, d, J=1.8 Hz, pyrazole), 8.72(2H, d, J=1.8 Hz, pyrazole), 8.47(1H, t, J=2.1 Hz, CH2CONH), 7.65(1H, s, pyridine), 7.28(2H, d, J=9.3 Hz, aromatic), 7.20(1H, s, pyridine), 6.94(2H, d, J=9.3 Hz, aromatic), 6.88(1H, s, pyridine), 4.72(2H, s,OCH2), 4.02(2H, t, J=6.75 Hz, NCH2), 3.24(2H, q, J=6.75 Hz, CH2 CH 2 CH2), 2.03 (3H, brs, adamantyl), 3.24(2H, t, J=6.75 Hz, CONHCH 2 CH2), 1.82(6H, s, adamantyl), 1.71(6H, m, adamantyl).
< 실시예 104>
2-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-N-(4- 클로로 - 페닐 )- 이소니코틴아마이드
Figure 112007077779132-pat00118
2-[2-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세틸아미노]-이소니코틴산(40 mg, 0.098 mmol), 4-클로로아닐린(25.12 mg, 0.196 mmol) 및 DMAP(21.65 mg, 0.17 mmol)을 DMF에 용해시키고, 상온에서 PyBOP(92.22 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 교반시킨 후, 찬 물에 넣고, MeOH:MC (10%)의 혼합물로 희석시킨 후, 유기층을 분리하고, 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후, PLC(MeOH:MC=1:9)로 정제하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다(49 mg, 98% 수득율).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.74(1H, s, OCH2CONH), 9.25(1H, t, J=5.85 Hz, CH2CONH), 8.46(1H, d, J=4.8 Hz, pyridine), 8.41(1H, s, pyridine), 7.61 (1H, d, J=3.0 Hz, pyridine), 7.58(1H, s, furan), 7.51-7.49(1H, m, furan), 7.37(1H, dd, J=2.4＆8.4 Hz, furan), 7.11(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic), 6.39 (1H, t, J=2.4 Hz, aroamatic), 6.28(1H, d, J=3 Hz, aromatic), 4.97(2H, s, OCH2), 4.45(2H, d, J=5.4 Hz, CONHCH 2 ).
< 실시예 105>
2-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-N- 퓨란 -2- 일메틸 - 이소니코틴아마이드
Figure 112007077779132-pat00119
2-[2-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세틸아미노]-이소니코틴산(40 mg, 0.098 mmol), 퍼퓨릴아민(19.11 mg, 0.196 mmol) 및 DMAP(24.06 mg, 0.196 mmol)을 DMF에 용해시키고, 상온에서 PyBOP(102.4 mg, 0.196 mmol)을 첨가하였다. 교반시킨 후, 찬 물에 넣고, MeOH:MC(10%)의 혼합물로 희석시킨 후, 유기층을 분리하고, 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후, PLC(MeOH:MC=1:1)로 정제하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다(30 mg, 63% 수득율).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.74(1H, s, OCH2CONH), 9.25(1H, t, J=5.85 Hz, CH2CONH), 8.46(1H, d, J=4.8 Hz, pyridine), 8.41(1H, s, pyridine), 7.61 (1H, d, J=3.0 Hz, pyridine), 7.58(1H, s, furan), 7.51-7.49(1H, m, furan), 7.37(1H, dd, J=2.4＆8.4 Hz, furan), 7.11(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic), 6.39 (1H, t, J=2.4 Hz, aroamatic), 6.28(1H, d, J=3 Hz, aromatic), 4.97(2H, s, OCH2), 4.45(2H, d, J=5.4 Hz, CONHCH2)
< 실시예 106>
2-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-N-(2-피리딘-4-일-에틸)- 이소니코틴아마이드
Figure 112007077779132-pat00120
2-[2-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세틸아미노]-이소니코틴산(40 mg, 0.098 mmol), 4-(2-아미노에틸)피리딘(24.06 mg, 0.196 mmol) 및 DMAP(24.06 mg, 0.196 mmol)을 DMF에 용해시키고, 상온에서 PyBOP(102.4 mg, 0.196 mmol)을 첨가하였다. 교반시킨 후, 찬 물에 넣고, MeOH:MC(10%)의 혼합물로 희석시킨 후, 유기층을 분리하고, 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후, PLC(MeOH:MC=1:9)로 정제하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다(42.7 mg, 84% 수득율).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.74(1H, s, OCH2CONH), 9.25(1H, t, J=5.85 Hz, CH2CONH), 8.46(1H, d, J=4.8 Hz, pyridine), 8.41(1H, s, pyridine), 7.61 (1H, d, J=3.0 Hz, pyridine), 7.58(1H, s, furan), 7.51-7.49(1H, m, furan), 7.37(1H, dd, J=2.4＆8.4 Hz, furan), 7.11(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic), 6.39 (1H, t, J=2.4 Hz, aroamatic), 6.28(1H, d, J=3 Hz, aromatic), 4.97(2H, s, OCH2), 4.45(2H, d, J=5.4 Hz, CONHCH 2 ).
< 실시예 107>
2-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-N-(3- 이미다졸 -1-일-프로필)-이소니코틴 아마이드
Figure 112007077779132-pat00121
2-[2-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세틸아미노]-이소니코틴산(40 mg, 0.098 mmol), 1-(3-아미노프로필)이미다졸(24.65 mg, 0.196 mmol) 및 DMAP(24.06 mg, 0.196 mmol)을 DMF에 용해시키고, 상온에서 PyBOP(102.4 mg, 0.196 mmol)을 첨가하였다. 교반시킨 후, 찬 물에 넣고, MeOH:MC(10%)의 혼합물로 희석시킨 후, 유기층을 분리하고, 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후, PLC(MeOH:MC=1:9)로 정제하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다(44.4 mg, 87.85% 수득율).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.66(1H, s, pyridine), 8.78(1H, t, J=5.55 Hz, pyrazole), 8.46(1H, d, J=4.8 Hz, pyridine), 8.41(1H, s, pyrazole), 7.83 (1H, brs, OCH2CONH), 7.49-7.46(1H, m, pyrazole), 7.27(3H, d, J=9.3 Hz, aromatic, pyridine), 7.0(1H, brs, CONHCH2), 6.89(2H, d, J=9.0 Hz, aromatic), 4.78(2H, s, OCH2), 4.03(2H, t, J=7.05 Hz, N-CH2), 3.23(2H, q, J=6.3 Hz, CONHCH 2 CH2), 2.03(3H, s, adamantyl), 1.96(2H, m, CH2 CH 2 CH2), 1.82(6H, d, J=2.4 Hz, adamantyl), 1.71(6H, s, adamantyl).
< 실시예 108>
2-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- N , N -디메틸- 이소니코틴아마이드
Figure 112007077779132-pat00122
DMF 4ml에 2-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-아세틸아미노]-이소니코틴 산(100.0 mg, 0.31 mmol), 디메틸아민(0.24 ml, 0.47 mmol, 2.0 M 테트라하이드로퓨란 용액), EDC(90.1 mg, 0.47 mmol) 및 HOBt(63.5 mg, 0.47 mmol)을 용해시키고, DIPEA(60.8 mg, 0.08 ml, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 교반하고, EtoAC와 10% HCl로 분리시킨 후, 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 프렙-TLC(n-Hexane:EtoAC:MeOH=6:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 노란색의 고체로 얻었다(52.9 mg, 수득율: 46.5 %)
1HNMR (CDCl3, 300 Hz) 8.46(1H, s, NH), 8.30-8.42(2H, m, aromatic-H), 7.45(1H, d, J=2.4 Hz, aromatic-H), 7.22-7.26(1H, m, aromatic-H), 7.13(1H, m, aromatic-H), 6.89(1H, d, J=9.3 Hz, aromatic-H), 4.66(2H, s, CH2), 3.12(3H, s, CH3), 2.97(3H, s, CH3).
< 실시예 109>
2-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-N- 퓨란 -2- 일메틸 - 이소니코틴아마이드
Figure 112007077779132-pat00123
DMF 4ml에 2-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-아세틸아미노]-이소니코틴 산(16 mg, 0.047 mmol), 퍼퓨릴아민(9.1 mg, 0.094 mmol) 및 DMAP(8.6 mg, 0.07 mmol)을 용해시키고, 상온에서 PyBOP(36 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 교반시킨 후, 찬 물을 넣고, MeOH:MC(10%)로 희석시키고, 유기층을 분리시킨 후, 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시키고, PLC(MeOH:MC=1:9)로 정제하여 목적 화합물을 무색의 고체로 얻었다(5 mg, 수득율: 25.3 %)
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.74(1H, s, OCH2CONH), 9.25(1H, t, J=5.85 Hz, CH2CONH), 8.46(1H, d, J=4.8 Hz, pyridine), 8.41(1H, s, pyridine), 7.61 (1H, d, J=3.0 Hz, pyridine), 7.58(1H, s, furan), 7.51-7.49(1H, m, furan), 7.37(1H, dd, J=2.4＆8.4 Hz, furan), 7.11(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic), 6.39 (1H, t, J=2.4 Hz, aroamatic), 6.28(1H, d, J=3 Hz, aromatic), 4.97(2H, s, OCH2), 4.45(2H, d, J=5.4 Hz, CONHCH 2 ).
< 실시예 110>
2-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- N -(2-피페리딘-1-일-에틸)- 이소니코틴아마이드
Figure 112007077779132-pat00124
DMF 4ml에 2-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-아세틸아미노]-이소니코틴 산(80.0 mg, 0.24 mmol), 2-피페리딘-1-일-에틸아민(46.2 mg, 0.05 ml, 0.36 mmol), EDC(69.0 mg, 0.36 mmol) 및 HOBt(48.7 mg, 0.36 mmol)을 용해시키고, DIPEA(46.5 mg, 0.06 ml, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 교반시킨 후, EtoAC와 10% HCl로 분리시키고, 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시킨 후, 농축 시켰다. 프렙-TLC(n-Hexane:EtoAC:MeOH=6:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 노란색의 고체 형태로 얻었다(14.3 mg, 수득율: 13.3 %).
1HNMR (CDCl3, 300 Hz) 9.10(1H, s, NH), 8.80(1H, m, NH), 8.67(1H, s, aromatic-H), 8.46(1H, d, J=4.8 Hz, aromatic-H), 7.75(1H, m, aromatic-H), 7.44-7.46(1H, m, aromatic-H), 7.22-7.26(1H, m, aromatic-H), 6.89(1H, d, J= 9.3 Hz, aromatic-H), 4.66(2H, s, CH2), 3.82-3.87(2H, m, CH2), 3.07(6H, m, CH2), 1.99(4H, m, CH2), 1.65(2H, m, CH2), 3.90(3H, s, CH3).
< 실시예 111>
2-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- N -(3- 몰폴린 -4-일-프로필)- 이소니코틴아마이드
Figure 112007077779132-pat00125
DMF 4ml에 2-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-아세틸아미노]-이소니코틴 산(100 mg, 0.31 mmol), 3-몰폴린-4-프로필아민(67.8 mg, 0.07 ml, 0.47 mmol), EDC(90.1 mg, 0.47 mmol) 및 HOBt(63.4 mg, 0.47 mmol)을 용해시키고, DIPEA(60.7 mg, 0.08 ml, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 교반시킨 후, EtoAC와 10% HCl로 분리시키고, 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 프렙-TLC(CH2Cl2:MeOH=6:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색의 고체로 얻었다(31.3 mg, 수득율: 21.7 %)
1HNMR (CDCl3, 300 Hz) 9.15(1H, s, NH), 8.57(1H, s, aromatic-H), 8.45 (1H, d, J=5.1 Hz, aromatic-H), 8.29(1H, s, NH), 7.57-7.58(1H, m, aromatic-H), 7.45(1H, d, J=2.4 Hz, aromatic-H), 7.23-7.26(1H, m, aromatic-H), 6.90(1H, d, J=8.4 Hz, aromatic-H), 4.66(2H, s, CH2), 3.86(4H, m, CH2), 3.60-3.65 (2H, m, CH2), 2.79(6H, m, CH2), 2.00(2H, m, CH2).
< 실시예 112>
5-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 니코틴아마이드
Figure 112007077779132-pat00126
DMF 5ml에 (4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세트산(50 mg, 0.17 mmol), 5-아미노 니코틴아마이드(47.89 mg, 0.34 mmol) 및 DMAP(42.71 mg, 0.34 mmol)을 용해시키고, 상온에서 PyBOP(181 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 교반시킨 후, 찬 물을 넣고, MeOH:MC(10%)로 희석시키고, 유기층을 분리시킨 후, 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 농축시 킨 후, PLC(MeOH:MC=1:9)로 정제하여 목적 화합물을 무색의 고체로 얻었다(42.48 mg, 수득율: 60 %)
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.41(1H, s, CONH), 8.91(1H, d, J=2.4 Hz, pyridine), 8.75(1H, d, J=2.4 Hz, pyridine), 8.49-8.47(1H, m, pyridine), 8.15 (1H, s, CONH2), 7.59(1H, s, CONH2), 7.29(2H, d, J=8.7 Hz, aromatic), 6.94(2H, d, J=2.4 Hz, adamantyl), 1.71(6H, s, adamantyl).
< 실시예 113>
2-[2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 이소니코틴아마이드
Figure 112007077779132-pat00127
DMF 5ml에 (4-아다만탄-1-일-페녹시)-아세트산(70 mg, 0.24 mmol), 2-아미노 니코틴아마이드(50.28 mg, 0.36 mmol) 및 DMAP(59.77 mg, 0.48 mmol)을 용해시키고, 상온에서 PyBOP(254.5 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 교반시킨 후, 찬 물을 넣고, MeOH:MC(10%)로 희석시키고, 유기층을 분리시킨 후, 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 농축시킨 후, PLC(EtoAC:Hexane:MeOH=3:6:1~2:4:1)로 정제하여 목적 화합물을 무색의 고체로 얻었다(0.05g, 수득율: 50 %)
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.62(1H, s, CONH), 8.43(2H, m, CONH2), 8.19 (1H, s, pyridine), 7.67(1H, s, pyridine), 7.49(1H, d, J=5.1 Hz, pyridine), 7.26(2H, d, J=9.3 Hz, aromatic), 6.89(2H, d, J=8.4 Hz, aromatic), 4.78(2H, s, OCH2), 2.03(3H, brs, adamantyl), 1.82(6H, s, adamantyl), 1.71(6H, s, adamantyl).
< 실시예 114>
2-[2-(4- 플로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 이소니코틴아마이드
Figure 112007077779132-pat00128
DMF 5ml에 (4-플로오로-페녹시)-아세트산(100 mg, 0.43 mmol), 2-아미노 니코틴아마이드(89.39 mg, 0.65 mmol) 및 DMAP(106 mg, 0.86 mmol)을 용해시키고, 상온에서 PyBOP(452 mg, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 교반시킨 후, 찬 물을 넣고, MeOH:MC (10%)로 희석시키고, 유기층을 분리시킨 후, 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 농축시키고, PLC(EtoAC:Hexane:MeOH=3:6:1~2:4:1)로 정제하여 목적 화합물을 무색의 고체로 얻었다 (0.08g, 수득율: 59 %)
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.67(1H, s, CONH), 8.44(1H, d, J=5.1 Hz, CONH2), 8.41(1H, s, CONH2), 8.20(1H, brs, pyridine), 7.68(1H, brs, pyridine), 7.49(1H, d, J=1.5＆5.1 Hz, pyridine), 7.16-7.11(2H, m, aromatic), 7.01-6.97 (2H, m, aromatic), 4.80(2H, s, OCH2).
< 실시예 115>
2-[2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 이소니코틴아마이드
Figure 112007077779132-pat00129
DMF 4ml에 (2,4-디클로로-페녹시)-아세트산(51 mg, 0.23 mmol), 2-아미노 이소니코틴아마이드(47.66 mg, 0.34 mmol) 및 DMAP(56.6 mg, 0.46mmol)을 용해시키고, 상온에서 PyBOP(236 mg, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 교반시킨 후, 찬 물을 넣고, MeOH: MC (10%)로 희석시키고, 유기층을 분리시킨 후, 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 농축시키고, PLC(EtoAC:Hexane:MeOH=3:6:1~2:4:1)로 정제하여 목적 화합물을 무색의 고체로 얻었다(0.06g, 수득율: 77 %)
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.70(1H, s, CONH), 8.45-8.41(2H, m, CONH2), 8.19(1H, brs, pyridine), 7.67(1H, brs, pyridine), 7.61(1H, d, J=2.4 Hz, pyridine), 7.50(1H, d, J=5.1 Hz, aromatic), 7.37(1H, dd, J=2.85＆8.85 Hz, aromatic), 7.11(1H, d, J=8.4 Hz, aromatic), 4.97(2H, s, OCH2).
< 실시예 116>
2-[2-(2,4,5- 트리클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 이소니코틴아마이드
Figure 112007077779132-pat00130
DMF 12ml에 (2,4,5-트리클로로-페녹시)-아세트산(100 mg, 0.39 mmol), 2-아미노 이소니코틴아마이드(107 mg, 0.78 mmol) 및 DMAP(96.22 mg, 0.78 mmol)을 용해시키고, 상온에서 PyBOP(409.7 mg, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 교반시킨 후, 찬 물을 넣고, MeOH:MC (10%)로 희석시키고, 유기층을 분리시킨 후, 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 농축시키고, PLC(EtoAC:Hexane:MeOH=3:6:1~2:4:1)로 정제하여 목적 화합물을 무색의 고체 로 얻었다(0.06g, 수득율: 41 %)
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.72(1H, s, CONH), 8.45(1H, d, J=4.8 Hz, CONH2), 8.40(1H, s, CONH2), 8.20(1H, brs, pyridine), 7.85(1H, s, pyridine), 7.68(1H, brs, pyridine), 7.51-7.48(2H, m, aromatic), 5.04(2H, s, OCH2).
< 실시예 117>
2-[2-(4- 브로모 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 이소니코틴아마이드
Figure 112007077779132-pat00131
DMF 5ml에 (4-브로모-페녹시)-아세트산(100 mg, 0.43 mmol), 2-아미노 이소니코틴아마이드(89.39 mg, 0.65 mmol) 및 DMAP(106 mg, 0.86 mmol)을 용해시키고, 상온에서 PyBOP(452 mg, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 교반시킨 후, 찬 물을 넣고, MeOH:MC (10%)로 희석시키고, 유기층을 분리시킨 후, 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 농축시키고, PLC(EtoAC:Hexane:MeOH=3:6:1~2:4:1)로 정제하여 목적 화합물을 무색의 고체 형태로 얻었다(0.083g, 수득율: 55 %)
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.72(1H, s, CONH), 8.44(1H, d, J=3.0 Hz, CONH2), 8.40(1H, s, CONH2), 8.19(1H, brs, pyridine), 7.67(1H, brs, pyridine), 7.50-7.44(3H, m, pyridine, aromtic), 6.97-6.92(2H, m, aromatic), 4.83(2H, s, OCH2).
< 실시예 118>
2-[2-(4- 브로모 -2- 클로로 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 이소니코틴아마이드
Figure 112007077779132-pat00132
DMF 5ml에 (4-브로모-2-클로로-페녹시)-아세트산(100 mg, 0.37 mmol), 2-아미노 이소니코틴아마이드(77.89 mg, 0.56 mmol) 및 DMAP(92.58 mg, 0.75mmol)을 용해시키고, 상온에서 PyBOP(394.3 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 교반시킨 후, 반응 혼합물에 찬 물을 넣고, MeOH:MC(10%)로 희석시키고, 유기층을 분리시킨 후, 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 농축시키고, PLC(EtoAC:Hexane:MeOH=3:6:1~2:4:1)로 정제하여 목적 화합물을 무색의 고체 형태로 얻었다(0.076g, 수득율: 52 %)
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.71(1H, s, CONH), 8.43(2H, m, CONH2), 8.19 (1H, s, pyridine), 7.69(2H, m, pyridine), 7.49(2H, m, aromatic), 7.06(1H, d, J=9 Hz, aromatic), 4.97(2H, s, OCH2).
< 실시예 119>
2-[2-(4- 터트 -부틸- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 이소니코틴아마이드
Figure 112007077779132-pat00133
4-터트-부틸페녹시 아세트산(60.1 mg, 0.29 mmol), 2-아미노 이소니코틴아마이드(60.3 mg, 0.44 mmol), DIPEA(0.1 ml, 0.58 mmol) 및 PyBOP(301.8 mg, 0.58 mmol)을 DMF 4.0 mL에 넣고 교반시켰다. EtoAC와 물로 분리시키고, 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시킨 후 농축하였다. Prep-TLC(n-Hexane:EtoAc:MeOH=6:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.(53.6 mg, 56.5% 수득율)
1H-NMR (DMSO-d6, 300 Hz) 10.64(1H, s, NH), 8.42-8.46(2H, m, aromatic-H), 8.20(1H, s, NH2), 7.68(1H, s, NH2), 7.49-7.51(1H, m, aromatic-H), 7.28-7.32(2H, m, aromatic-H),. 6.86-6.91(2H, m, aromatic-H), 4.78(2H, s, CH2), 1.24 (9H, s, CH3).
< 실시예 120>
2-(2- p - 톨릴옥시 - 아세틸아미노 )- 이소니코틴아마이드
Figure 112007077779132-pat00134
DMF 5.0 mL에 p-톨릴옥시-아세트산(60.1 mg, 0.36 mmol), 2-아미노-이소니코틴아마이드(74.1 mg, 0.54 mmol), DIPEA(0.12 ml, 0.72 mmol) 및 PyBOP(374.4 mg, 0.72 mmol)을 넣고 교반시켰다. EtoAC와 물로 분리시키고, 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시킨 후 농축하였다. Prep-TLC(CH2Cl2:MeOH= 10:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.(68.5 mg, 66.8% 수득율)
1H-NMR (DMSO-d6, 300 Hz) 10.61(1H, s, NH), 8.42-8.45(2H, m, aromatic-H), 8.20(1H, s, NH2), 7.68(1H, s, NH2), 7.49-7.51(1H, m, aromatic-H), 7.10 (2H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 6.85-6.88(2H, m, aromatic-H), 4.76(2H, s, CH2), 2.23(3H, s, CH3).
< 실시예 121>
2-(2- 페녹시 - 아세틸아미노 )- 이소니코틴아마이드
Figure 112007077779132-pat00135
DMF 5ml에 페녹시-아세트산(100 mg, 0.65 mmol), 2-아미노 이소니코틴아마이드(180 mg, 1.31 mmol) 및 DMAP(160 mg, 1.31 mmol) 을 용해시키고, 상온에서 PyBOP(684 mg, 1.31 mmol)을 첨가하였다. 교반시킨 후, 찬 물을 넣고, MeOH:MC (10%)로 희석시키고, 유기층을 분리시킨 후, 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 농축시키고, PLC(EtOAc:n-Hexanes:MeOH=1:2:1~1:2:2)로 정제하여 목적 화합물을 무색의 고체 형태로 얻었다(0.105g, 수득율: 58.9 %)
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.65(1H, s, CONH), 8.45-8.42(2H, m, CONH2), 8.19(1H, s, pyridine-H), 7.67(1H, s, pyridine-H), 7.49(1H, dd, J=1.5＆5.1 Hz, pyridine-H), 7.33-7.28(2H, m, aromatic), 6.98-6.94(3H, m, aromatic), 4.81 (2H, s, OCH2).
< 실시예 122>
2-[2-(4-니트로- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]- 이소니코틴아마이드
Figure 112007077779132-pat00136
DMF 6ml에 (4-니트로-페녹시)-아세트산(50 mg, 0.25 mmol), 2-아미노 이소니코틴아마이드(52 mg, 0.37 mmol) 및 DMAP(62 mg, 0.5 mmol) 을 용해시키고, 상온에서 PyBOP(684 mg, 1.31 mmol)을 첨가하였다. 교반시킨 후, 찬 물을 넣고, MeOH:MC (10%)로 희석시키고, 유기층을 분리시킨 후, 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 농축시키고, PLC (EtOAc:n-Hexane:MeOH=1:2:1~1:2:2)로 정제하여 목적 화합물을 무색의 고체 형태로 얻었다(0.04g, 수득율: 50 %)
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.87(1H, s, CONH), 8.46(1H, d, J=5.4 Hz, CONH2), 8.24-8.19(3H, m, CONH2, pyridine-H), 7.67(1H, s, pyridine), 7.50(1H, J =5.7 Hz, pyridine), 7.19(2H, d, J=9.0 Hz, aromatic), 5.02(2H, s, OCH2).
< 실시예 123>
2-(2,4- 디클로로 - 페녹시메틸 )- 벤조옥사졸 -5-카르복시산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00137
3-아미노-4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(105.7 mg, 0.63 mmol)와 2,4-디클로로페녹시아세트산(100 mg, 0.45 mmol)을 PPSE 1.5 mL에 넣고, 4시간동안 160℃에서 반응시켰다. CH2Cl2 3 ml에 넣고 1N NaOH 용액 4.5 ml를 첨가하여 중화시켰다. 유기층을 분리시키고, 수용액층을 CH2Cl2 3 ml으로 3회 추출하였다. 추출층을 포집하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc:n-Hexane=1:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색의 고체형로 얻었다(187.3 mg, 64.1% 수득율).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.45(1H, d, J=1.2 Hz, aromatic), 8.14(1H, dd, J=1.5＆9.0 Hz, aromatic), 7.60(1H, d, J=8.4 Hz, aromatic), 7.40(1H, d, J=2.7 Hz, aromatic), 7.19(1H, dd, J= 2.4＆8.4 Hz, aromatic), 7.07(1H, d, J=9.3 Hz, aromatic), 5.39(2H, s, OCH2), 3.96(3H, s, OCH3).
< 실시예 124>
2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시메틸 )- 벤조옥사졸 -5-카르복시산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00138
(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-아세트산(200.0 mg. 0.70 mmol)과 3-아미노-4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(164.3 mg, 0.98 mmol)의 혼합물을 PPSE 3 ml에 넣고 140℃에서 2시간 동안 교반시켰다. CH2Cl2에 넣고 1N NaOH 용액을 첨가하여 중화시켰다. 유기층을 분리시키고, 수용액층을 CH2Cl2으로 추출하였다. 추출층을 포집하고 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(n-Hexane:EtoAc:MeOH=6:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다(187.3 mg, 64.1% 수득율).
1H-NMR (CDCl3, 300 Hz) 8.45(1H, m, aromatic-H), 8.11-8.14(1H, m, aromatic-H), 7.59(1H, d, J=9.3 Hz, aromatic-H), 7.28-7.33(2H, m, aromatic-H), 6.99-7.03(2H, m, aromatic-H), 5.32(2H, s, CH2), 3.96(3H, s, CH3), 2.08(3H, m, adamantly-H), 1.87(6H, m, adamantly-H), 1.76(6H, m, adamantly-H).
< 실시예 125>
2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시메틸 )- 벤조옥사졸 -6-카르복시산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00139
(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-아세트산(200.0 mg. 0.70 mmol)과 4-아미노-3-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(164.3 mg, 0.98 mmol)를 PPSE 3ml에 넣고 140℃에서 2시간 동안 교반시켰다. CH2Cl2에 넣고 1N NaOH 용액을 첨가하여 중화시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수용액층을 CH2Cl2으로 추출하였다. 추출층을 포집하고 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(n-Hexane:EtoAc:MeOH=6:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색의 고체로 얻었다(184.0 mg, 63.0% 수득율).
1H-NMR (CDCl3, 300 Hz) 8.25(1H, s, aromatic-H),8.08-8.11(1H, m, aromatic-H), 7.79(1H, d, J=8.4 Hz, aromatic-H), 7.30(2H, d, J=9.3 Hz, aromatic-H), 7.01(2H, d, J=9.3 Hz, aromatic-H), 5.33(2H, s, CH2), 3.96(3H, s, CH3), 2.08(3H, m, adamantly-H), 1.87(6H, m, adamantly-H), 1.75(6H, m, adamantly-H).
< 실시예 126>
2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시메틸 )-1H- 벤조이미다졸 -5-카르복시산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00140
3,4-디아미노-벤조산 메틸 에스테르(174.6 mg, 1.05 mmol)과 2,4-디클로로페녹시 아세트산(215 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 PPSE 2.4 ml에 넣고 140℃에서 4시 간 동안 교반시켰다. EtOAc에 넣고, 탄화수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시켰다. 유기층을 분리시키고, 수용액층을 EtOAc로 추출하였다. 추출층을 포집하고 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc:Hexane=1:9~4:6)로 정제하여 목적 화합물을 무색의 가루 형태로 얻었다(0.282g, 90% 수득율).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.35(1H, s, aromatic), 7.98(1H, dd, J=1.8＆8.7 Hz, aromatic), 7.59(1H, d, J=8.4 Hz, aromatic), 7.19(2H, m, aromatic), 6.84 (2H, m, aromatic), 5.34(2H, s, OCH2), 3.91(3H, s, OCH3), 2.04(3H, s, adamantyl), 1.81-1.66(12H, m, adamantyl), NH not detected.
< 실시예 127>
2-(2,4- 디클로로 - 페녹시메틸 )- 벤조옥사졸 -6-카르복시산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00141
4-아미노-3-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(210.7 mg, 1.26 mmol), 2,4-디클로로페녹시 아세트산(200.0 mg, 0.90 mmol)을 PPSE 3 ml에 넣고 140℃에서 2시간 동안 교반시켰다. CH2Cl2에 넣고 1 N NaOH 수용액을 첨가하여 중화시켰다. 유기층을 분리시키고, 수용액층을 CH2Cl2으로 추출하였다. 추출층을 포집하고 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(n-Hexanes:EtoAC:MeOH=6:3:1) 로 정제하여 목적 화합물을 무색의 가루 형태로 얻었다(216.7 mg, 68.6% 수득율).
1H-NMR (CDCl3, 300 Hz) 8.26(1H, s, aromatic-H), 8.07-8.12(1H, m, aromatic-H), 7.79(1H, d, J=8.4 Hz, aromatic-H), 7.40(1H, d, J=2.7 Hz, aromatic-H), 7.17-7.21(1H, m, aromatic-H), 7.06(1H, d, J=9.3 Hz, aromatic-H), 5.40(2H, s, CH2), 3.96(3H, s, CH3).
< 실시예 128>
2-(2,4- 디클로로 - 페녹시메틸 )-1H- 벤조이미다졸 -5-카르복시산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00142
3,4-디아미노-벤조산 메틸 에스테르(105.24 mg, 0.63 mmol), 2,4-디클로로페녹시 아세트산(100 mg, 0.45 mmol)을 PPSE 1.5ml에 넣고 160℃에서 4시간 동안 교반시켰다. CH2Cl2 3 mL에 넣고 1 N NaOH 수용액 4.5 mL을 첨가하여 중화시켰다. 유기층을 분리시키고, 수용액층을 CH2Cl2으로 추출하였다. 추출층을 포집하고 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:Hexanes=1:1)로 정제하여 목적 화합물을 무색의 가루 형태로 얻었다(0.121g, 52% 수득율).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.35(1H, s, aromatic), 8.01(1H, dd, J=1.2＆8.4 Hz, aromatic), 7.64(1H, brs, NH), 7.39(1H, d, J=2.4 Hz, aromatic), 7.19(1H, dd, J=2.4＆8.4 Hz, aromatic), 6.97(1H, d, J=8.4 Hz, aromatic), 5.43(2H, s, OCH2), 3.94(3H, s, OCH3).
< 실시예 129>
2-(2,4- 터트 -부틸- 페녹시메틸 )- 벤조옥사졸 -6-카르복시산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00143
(4-터트-부틸-페녹시)-아세트 산(150.0 mg. 0.72 mmol), 4-아미노-3-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(168.9 mg, 1.01 mmol)를 PPSE 3ml에 넣고 140℃에서 3시간 동안 교반시켰다. CH2Cl2에 넣고 1 N NaOH 수용액을 첨가하여 중화시켰다. 유기층을 분리시키고, 수용액층을 CH2Cl2으로 추출하였다. 추출층을 포집하고 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(n- Hexane:EtoAc:MeOH= 6:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 무색의 가루 형태로 얻었다(156.2 mg, 64.0% 수득율).
1H-NMR (CDCl3, 300 Hz) 8.25(1H, s, aromatic-H), 8.08-8.11(1H, m, aromatic-H), 7.79(1H, d, J=8.4 Hz, aromatic-H), 7.31-7.36(2H, m, aromatic-H), 6.97-7.02(2H, m, aromatic-H), 5.33(2H, s, CH2), 3.96(3H, s, CH3), 1.29(9H, s, CH3).
< 실시예 130>
2-(2,4- 터트 -부틸- 페녹시메틸 )-1H- 벤조이미다졸 -5-카르복시산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00144
(4-터트-부틸-페녹시)-아세트 산(300mg, 1.4 mmol), 3, 4-디아미노 벤조산 메틸 에스테르(300mg, 1.4 mmol)를 PPSE 4.8ml에 넣고 160℃에서 4시간 동안 교반시켰다. EtoAC에 넣고 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시켰다. 유기층을 분리시키고, 수용액층을 EtoAC로 추출하였다. 추출층을 포집하고 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:9~4:6)로 정제하여 목적 화합물을 무색의 가루 형태로 얻었다(547 mg, 80% 수득율).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.39(1H, s, aromatic), 8.03(1H, d, J=8.1 Hz, aromatic), 7.66(1H, d, J=7.8 Hz, aromatic), 7.27(2H, d, J=8.4 Hz, aromatic), 6.88(2H, d, J=8.7 Hz, aromatic), 5.43(2H, s, OCH2), 3.95(3H, s, OCH3), 1.27 (9H, s, t-butyl), NH not detected.
< 실시예 131>
2-(4-니트로- 페녹시메틸 )-1H- 벤조이미다졸 -5-카르복시산 메틸 에스테르
Figure 112007077779132-pat00145
(4-니트로-부틸-페녹시)-아세트 산(50 mg, 0.25 mmol), 3,4-디아미노 벤조산 메틸 에스테르(59 mg, 0.35 mmol)를 PPSE에 넣고 160℃에서 4시간 동안 교반시켰다. EtoAC에 넣고 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시켰다. 유기층을 분리시키고, 수용액층을 EtoAC로 추출하였다. 추출층을 포집하고 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(MeOH:MC=0.5:9.5)로 정제하여 목적 화합물을 무색의 가루 형태로 얻었다(66.4 mg, 80% 수득율).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 13.13(1H, brs, NH), 8.27-8.19(3H, m, aromatic), 7.85(1H, dd, J=1.5＆8.4 Hz, aromatic), 7.65(1H, d, J=8.4 Hz, aromatic), 7.34-7.29(2H, m, aromatic), 6.88(2H, d, J=8.7 Hz, aromatic), 5.55 (2H, s, OCH2), 3.86(3H, s, OCH3).
< 실시예 132>
2-(2,4- 디클로로 - 페녹시메틸 )- 벤조옥사졸 -5- 설포닉 산 아마이드
Figure 112007077779132-pat00146
(2,4-디클로로-페녹시)-아세트 산(66.3 mg, 0.3 mmol), 4-아미노-3-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(79 mg, 0.42 mmol)를 PPSE 1 mL에 넣고 120℃에서 2시간 동안 교반시켰다. CH2Cl2에 넣고 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=30:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다(12 mg, 11% 수득율).
1H-NMR (CD3OD, 300Hz) 8.26(1H, d, J=1.8 Hz, aromatic), 8.00(1H, dd, J =8.7＆1.8 Hz, aromatic), 7.81(1H, d, J=8.4 Hz, aromatic), 7.45(1H, d, J=2.4 Hz, aromatic), 7.25(2H, m, aromatic), 5.50(2H, s, OCH2).
< 실시예 133>
2-(2,4- 디클로로 - 페녹시메틸 )- 벤조옥사졸 -5-카르복시산
Figure 112007077779132-pat00147
2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤조옥사졸-5-카르복시산 메틸 에스테르(60.0 mg, 0.17 mmol)를 디메틸 설파이드 5 ml와 CH2Cl2 5 ml에 넣고, 알루미늄 브로마이드(725.5 Mg, 2.72mmol)를 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물과 10% HCl을 첨가하고, 상온에서 1시간동안 교반시킨 후, EtoAC와 물로 분리시켰다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=4:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다(42.0 mg, 72.9% 수득율).
1H-NMR (CDCl3+CD3OD, 300 Hz) 8.25(1H, s, aromatic-H), 8.07-8.10(1H, m, aromatic-H), 7.74(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 7.38(1H, d, J=2.4 Hz, aromatic-H), 7.18-7.22(1H, m, aromatic-H), 7.12(1H, d, J=8.4 Hz, aromatic-H), 5.42(2H, s, CH2).
< 실시예 134>
2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시메틸 )- 벤조옥사졸 -5-카르복시산
Figure 112007077779132-pat00148
2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤족사졸-5-카르복시산 메틸 에스테르(100 mg, 0.24 mmol)를 디메틸 설파이드 5 ml와 CH2Cl2 5 ml에 넣고, 알루미늄 브로마이드(1.02 g, 3.84 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 물과 10% HCl을 첨가하고, 상온에서 1시간동안 교반시킨 후, EtoAC와 물로 분리시켰다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=4:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다(63.8 mg, 66.0% 수득율).
1H-NMR (CD3OD, 300 Hz) 8.40(1H, m, aromatic-H), 8.08-8.11(1H, m, aromatic-H), 7.58(1H, d, J=8.4Hz, aromatic-H), 7.37(1H, s, aromatic-H), 7.23-7.29(2H, m, aromatic-H), 6.93-6.98(2H, m, aromatic-H), 5.29(2H, s, CH2), 2.03 (3H, m, adamantly-H), 1.83(6H, m, adamantly-H), 1.71(6H, m, adamantly-H).
< 실시예 135>
2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시메틸 )- 벤조옥사졸 -6-카르복시산
Figure 112007077779132-pat00149
2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤족사졸-6-카르복시산 메틸 에스테르(110 mg, 0.26 mmol)를 디메틸 설파이드 10 ml와 CH2Cl2 10 ml에 넣고, 알루미늄 브로마이드(1.13 g, 4.22 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 물과 10% HCl을 첨가하고, 상온에서 1시간 동안 교반시킨 후, EtoAC와 물로 분리시켰다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=4:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체 로 얻었다(81.6 mg, 76.8% 수득율).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 Hz) 8.25(1H, s, aromatic-H), 8.02(1H, d, J=7.8 Hz, aromatic-H), 7.82(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 7.28(2H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 7.01(2H, d, J=8.4 Hz, aromatic-H), 5.46(2H, s, CH2), 2.02(3H, m, adamantly-H), 1.81(6H, m, adamantly-H), 1.70(6H, m, adamantly-H).
< 실시예 136>
2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시메틸 )-1H- 벤조이미다졸 -5-카르복시산
Figure 112007077779132-pat00150
2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복시산 메틸 에스테르 (200 mg, 0.48 mmol)를 아세트산 130 ml와 농축 HCl 100 ml에 넣고, 3시간 동안 환류시켰다. 10℃까지 냉각시키고, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 여과한 후, EtoAC 10 mL와 물 50 mL로 세척하고 건조시켜 목적 화합물을 무색 가루 형태로 얻었다(0.162 g, 84% 수득율).
*1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.27(1H, s, aromatic), 8.0(1H, d, J=8.4 Hz), 7.8(1H, d, J=8.7 Hz), 7.31(2H, d, J=8.4 Hz), 7.06(2H, d, J=9 Hz), 5.5(2H, s, OCH2), 2.03(3H, s, adamantyl), 1.81(6H, d, J=3.3 Hz, adamantyl), 1.71(6H, m, adamantyl), COOH and NH not detected.
< 실시예 137>
2-(2,4- 디클로로 - 페녹시메틸 )- 벤조옥사졸 -6-카르복시산
Figure 112007077779132-pat00151
2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤족사졸-6-카르복시산 메틸 에스테르(100 mg, 0.29 mmol)를 디메틸 설파이드 8 ml와 CH2Cl2 58 ml에 넣고, 알루미늄 브로마이드(1.24 g, 4.64 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 물과 10% HCl을 첨가하고, 상온에서 1시간 동안 교반시킨 후, EtoAC와 물로 분리시켰다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=4:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다(59.15 mg mg, 61.2% 수득율).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 Hz) 13.22(1H, s, COOH), 8.28(1H, s, aromatic-H), 8.00-8.03(1H, m, aromatic-H), 7.88(1H, d, J=8.4Hz, aromatic-H), 7.64-7.65 (1H, m, aromatic-H), 7.34-7.43(2H, m, aromatic-H), 5.66(2H, s, CH2).
< 실시예 138>
2-(2,4- 디클로로 - 페녹시메틸 )-1H- 벤조이미다졸 -5-카르복시산
Figure 112007077779132-pat00152
2-(2,4-디클로로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복시산 메틸 에스테르(110 mg, 0.31 mmol)를 아세트산 60 ml와 농축 HCl 60 ml에 넣고, 3시간 동안 환류시켰다. 10℃까지 냉각시키고, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 여과한 후, EtoAC 10 mL와 물 50 mL로 세척하고 건조시켜 목적 화합물을 무색 가루 형태로 얻었다(0.099 g, 94.28% 수득율).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 13.16(2H, brs, COOH, NH), 8.27(1H, s, aromatic), 7.99(1H, d, J=9.0 Hz, aromatic), 7.79(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic), 7.65(1H, d, J=1.8 Hz, aromatic), 7.41(2H, m, aromatic), 5.64(2H, s, OCH2).
< 실시예 139>
2-(4- 터트 -부틸- 페녹시메틸 )- 벤조옥사졸 -6-카르복시산
Figure 112007077779132-pat00153
2-(4-터트-부틸-페녹시메틸)-벤조옥사졸-6-카르복시산 메틸 에스테르(67.8 mg, 0.20 mmol)를 디메틸 설파이드 3 ml와 CH2Cl2 3 ml에 넣고, 알루미늄 브로마이드(533.4 g, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 물과 10% HCl을 첨가하고, 상온에서 1시간 동안 교반시킨 후, EtoAC와 물로 분리시켰다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(n-Hexane:EtoAc:MeOH=6:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다(50.5 mg, 77.7% 수득율).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 Hz) 8.27(1H, s, aromatic-H), 8.01(1H, d, J= 8.4Hz, aromatic-H), 7.86(1H, d, J=8.7Hz, aromatic-H), 7.31-7.34(2H, m, aromatic-H), 6.99-7.02(2H, m, aromatic-H), 5.47(2H, s, CH2), 1.24(9H, s, CH3).
< 실시예 140>
2-(4- 터트 -부틸- 페녹시메틸 )-1H- 벤조이미다졸 -5-카르복시산
Figure 112007077779132-pat00154
2-(4-터트-부틸-페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복시산 메틸 에스테르(150 mg, 0.44 mmol)를 아세트산 30 ml와 농축 HCl 39 ml에 넣고, 3시간 동안 환류시켰다. 10℃까지 냉각시키고, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 여과한 후, EtoAC 10 mL와 물 50 mL로 세척하고 건조시켜 목적 화합물을 무색 가루 형태로 얻었다(0.13 g, 90% 수득율).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8.24(1H, s, aromatic), 8.02(1H, d, J=8.4 Hz, aromatic), 7.82(1H, d, J=8.4 Hz, aromatic), 7.35(2H, d, J=8.4Hz, aromatic), 7.05(2H, d, J=9.3 Hz, aromatic), 5.57(2H, s, OCH2), 1.25(9H, s, C(CH3)3), COOH and NH not detected.
< 실시예 141>
2-(4-니트로- 페녹시메틸 )-1H- 벤조이미다졸 -5-카르복시산
Figure 112007077779132-pat00155
2-(4-니트로-페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복시산 메틸 에스테르(90 mg, 0.27 mmol)를 아세트산 15 ml와 농축 HCl 20 ml에 넣고, 3시간 동안 환류시켰다. 10℃까지 냉각시키고, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 여과한 후, EtoAC 10 mL와 물 50 mL로 세척하고 건조시켜 목적 화합물을 무색 가루 형태로 얻었다(0.078 g, 90% 수득율)
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8.29-8.25(3H, m, aromatic), 8.02-7.99(1H, m, aromatic), 7.83-7.81(1H, m, aromatic), 7.37(2H, d, J=9.0 Hz, aromatic), 7.65 (1H, d, J=1.8 Hz, aromatic), 7.41(2H, m, aromatic), 5.77(2H, s, OCH2), COOH and NH not detected.
< 실시예 142>
2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시메틸 )- 벤조옥사졸 -5-카르복시산 아마이드
Figure 112007077779132-pat00156
2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤족사졸-5-카르복시 산(72.1 mg, 0.18 mmol), 암모늄 클로라이드(19.1 mg, 0.36 mmol)를 DMF 4.0 mL에 넣고, HBTU(136.53 mg, 0.36 mmol), DIPEA(0.063 ml, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 교반시킨 후, EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리시켰다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=15:1)로 정제하여 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다(2.7 mg, 4% 수득율).
1H-NMR (DMSO-d6,300Hz) 10.54(1H, s, NH), 8.81(1H, s, aromatic), 8.65 (1H, s, aromatic), 8.53(1H, s, aromatic), 8.44(1H, s, aromatic), 8.02-8.12 (4H, m, aromatic), 7.84(1H, m, aromatic), 7.62-7.76(5H, m, aromatic), 7.41- 7.49(3H, m, aromatic), 7.26(1H, m, aromatic).
< 실시예 143>
2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시메틸 )- 벤조옥사졸 -5-카르복시산 디메틸아마이드
Figure 112007077779132-pat00157
2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤족사졸-5-카르복시 산(60.4 mg, 0.15 mmol), 디메틸 아민(0.030 ml, 2M THF 용액)을 DMF 5.0 mL에 넣고, HBTU(113.8 mg, 0.30 mmol), DIPEA(0.052 ml, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 교반시킨 후, EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리시켰다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-Hexane:EtOAc:MeOH=15:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(37.9 mg, 59 % 수득율).
1H-NMR (CD3OD, 300Hz) 7.79(1H, d, J=1.2 Hz, aromatic), 7.71(1H, d, J= 8.4 Hz, aromatic), 7.49(1H, dd, J=8.4＆1.2 Hz, aromatic), 7.28(2H, m, aromatic), 6.98(2H, m, aromatic), 5.36(2H, s, OCH2CO), 3.12(3H, s, CH3), 3.00 (3H, s, CH3), 2.05(3H, m, adamantyl), 1.88-1.89(6H, m, adamantyl), 1.74-1.83 (6H, m, adamantyl)
< 실시예 144>
2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시메틸 )- 벤조옥사졸 -5-카르복시산 ( 퓨란 -2- 일메틸 )-아마이드
Figure 112007077779132-pat00158
2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤족사졸-5-카르복시 산(30.1mg, 0.08 mmol), 퍼퓨릴아민(11.0 mg, 0.12 mmol, 0.01 ml), EDC (21.7 mg, 0.12 mmol), HOBt(15.4 mg, 0.12 mmol)을 DMF 3.0 mL에 넣고, DIPEA(14.2 mg, 0.12 mmol, 0.02 ml)을 첨가하였다. 교반시킨 후, EtoAC와 10% HCl으로 분리시켰다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-Hexane:EtOAc:MeOH=6:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(32.9 mg, 90.9% 수득율).
1H-NMR (CDCl3, 300 Hz) 8.15(1H, m, aromatic-H), 7.86-7.89(1H, m, aromatic-H), 7.59(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 7.39(1H, m, aromatic-H), 7.28-7.31(2H, m, aromatic-H), 6.99-7.01(2H, m, aromatic-H), 6.42(1H, s, NH), 6.32-6.37(2H, m, aromatic-H), 5.31(2H, s, CH2), 4.67(2H, d, J=5.7 Hz, CH2), 2.08(3H, m, adamantly-H), 1.87(6H, m, adamantly-H), 1.76(6H, m, adamantly-H).
< 실시예 145>
2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시메틸 )- 벤조옥사졸 -5-카르복시산 (2-디메틸아미노-에틸)-아마이드
Figure 112007077779132-pat00159
2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤족사졸-5-카르복시 산(57.7 mg, 0.14 mmol), 3-몰폴린-4-일-프로필아민(0.031 ml, 0.29 mmol을 DMF 4.0 mL에 넣고, HBTU (109.98 mg, 0.29 mmol), DIPEA(0.051 ml, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 교반시킨 후, EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리시켰다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=10:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(38.2mg, 58% 수득율).
1H-NMR (CD3OD, 300Hz) 8.21(1H, d, J=1.8 Hz, aromatic), 7.94(1H, dd, J =8.7＆1.8 Hz, aromatic), 7.69(1H, d, J=8.4 Hz, aromatic), 7.27(2H, m, aromatic), 6.97(2H, m, aromatic), 5.35(2H, s, OCH2CO), 3.60(2H, t, J=6.6 Hz, aliphatic), 2.79(2H, t, J=6.6 Hz, aliphatic), 2.48(6H, s, N(CH3)2), 2.04(3H, m, adamantyl), 1.83-1.90(6H, m, adamantly), 1.73-1.78(6H, m, adamantly).
< 실시예 146>
*2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시메틸 )- 벤조옥사졸 -5-카르복시산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아마이드
Figure 112007077779132-pat00160
2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤족사졸-5-카르복시 산(70.2 mg, 0.17 mmol), 2-피페리딘-1-일-에틸아민(0.049 ml, 0.35 mmol)을 DMF 5.0 mL에 넣고, HBTU(132.7 mg, 0.35 mmol), DIPEA(0.061 ml, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 교반시킨 후, EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리시켰다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 거품 형태로 얻었다(18.9 mg, 22 % 수득율).
1H-NMR (CD3OD, 300Hz) 8.22(1H, d, J=1.2 Hz, aromatic), 7.96(1H, dd, J =8.7＆1.8, aromatic), 7.71(1H, d, J=8.4 Hz, aromatic), 7.27(2H, m, aromatic), 6.97(2H, m, aromatic), 5.36(2H, s, OCH2CO), 3.74(2H, t, J=6.0 Hz, aliphatic), 3.03-3.19(6H, m, aliphatic), 2.04(3H, m, adamantyl), 1.73-1.88(16H, m, adamantly, aliphtic), 1.64(2H, m, aliphtic)
< 실시예 147>
2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시메틸 )- 벤조옥사졸 -5-카르복시산 (3- 몰폴린 -4-일-프로필)-아마이드
Figure 112007077779132-pat00161
2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤족사졸-5-카르복시 산(73.9 mg, 0.18 mmol), 3-몰폴린-4-일-프로필아민(0.053 ml, 0.37 mmol)을 DMF 4.0 mL에 넣고, HATU (54.8 mg, 0.37 mmol), DIPEA(0.064 ml, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 교반시킨 후, EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리시켰다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=10:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 거품 형태로 얻었다(11.9 mg, 13% 수득율).
1H-NMR (CD3OD, 300Hz) 8.18(1H, d, J=1.8 Hz, aromatic), 7.91(1H, dd, J =9.0＆1.2 Hz, aromatic), 7.69(1H, d, J=8.4 Hz, aromatic), 7.27(2H, m, aromatic), 6.97(2H, m, aromatic), 5.35(2H, s, OCH2CO), 3.69(4H, m, aliphatic), 3.45(2H, t, J=6.9 Hz, aliphatic), 2.47-2.52(6H, m, aliphatic), 2.04(3H, m, adamantyl), 1.82-1.88(8H, m, adamantly, aliphtic), 1.73-1.78(6H, m, adamantyl)
< 실시예 148>
2-(2,4- 디클로로 - 페녹시메틸 )- 벤조옥사졸 -5-카르복시산 ( 퓨란 -2- 일메틸 )- 아마이드
Figure 112007077779132-pat00162
퍼퓨릴아민(28.2 mg, 0.29 mmol, 0.03 ml)을 무수 톨루엔 3 ml에 용해시키고 트리메틸알루미늄(2.0 M Hexane 용액, 0.64 ml. 1.28 mmol)을 아르곤 분위기하에서 첨가하며 교반하였다. 0.25시간 경과 후, 톨루엔 9 ml에 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤족사졸-5-카르복시산 메틸 에스테르(100.2 mg, 0.29 mmol)를 용해시킨 것을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 교반하고, 냉각시킨 후, 거품이 발생하지 않을 때까지 희석된 HCl을 첨가하였다. EtoAC와 물로 분리시키고, 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔여물을 Prep-TLC(CH2Cl2:MeOH=15:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다(86.6 mg, 71.8% 수득율).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 Hz) 9.09(1H, t, J=5.4 Hz, NH), 8.30(1H, s, aromatic-H), 7.98-8.02(1H, m, aromatic-H), 7.86(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 7.63(1H, d, J=2.4 Hz, aromatic-H), 7.58(1H, s, aromatic-H), 7.35-7.43(2H, m, aromatic-H), 6.40-6.41(1H, m, aromatic-H), 6.30-6.31(1H, m, aromatic-H), 5.63(2H, s, CH2), 4.49(2H, d, J=5.7 Hz, CH2).
< 실시예 149>
2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시메틸 )- 벤조옥사졸 -6-카르복시산 ( 퓨란 -2- 일메틸 -아마이드
Figure 112007077779132-pat00163
2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤족사졸-6-카르복시 산(30.1mg, 0.08 mmol), 퍼퓨릴아민(11.0 mg, 0.12 mmol, 0.01 ml), EDC(21.7 mg, 0.12 mmol) 및 HOBt(15.4 mg, 0.12 mmol)을 DMF 3.0 mL에 넣고, DIPEA(14.2 mg, 0.12 mmol, 0.02 ml)을 첨가하였다. 교반시킨 후, EtoAC와 10% HCl으로 분리시켰다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-Hexane:EtOAc:MeOH=6:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(6.3 mg, 17.4% 수득율)
1H-NMR (CDCl3+CD3OD, 300 Hz) 8.25(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 7.60 (1H, s, aromatic-H), 7.28-7.35(4H, m, aromatic-H), 6.92-6.97(2H, m, aromatic-H), 6.24-6.31(2H, m, aromatic-H), 4.61(2H, s, CH2), 4.51(2H, s, CH2), 2.05 (3H, m, adamantly-H), 1.86(6H, m, adamantly-H), 1.75(6H, m, adamantly-H).
< 실시예 150>
2-(2,4- 디클로로 - 페녹시메틸 )- 벤조옥사졸 -6-카르복시산 ( 퓨란 -2- 일메틸 )- 아마이드
Figure 112007077779132-pat00164
2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤족사졸-6-카르복시 산(30.0mg, 0.09 mmol), 퍼퓨릴아민(13.0 mg, 0.14 mmol, 0.013 ml), EDC(25.7 mg, 0.14 mmol) 및 HOBt (18.24 mg, 0.14 mmol)을 DMF 3.0 mL에 넣고, DIPEA(16.8 mg, 0.14 mmol, 0.02 ml)을 첨가하였다. 교반시킨 후, EtoAC와 10% HCl으로 분리시켰다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-Hexane:EtOAc:MeOH=6:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(14.7 mg, 37.9% 수득율)
1H-NMR (DMSO-d6, 300 Hz) 9.10(1H, t, J=6.0 Hz, NH), 8.26(1H, s, aromatic-H), 7.94-7.97(1H, m, aromatic-H), 7.86(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 7.64(1H, d, J=2.4 Hz, aromatic-H), 7.59(1H, s, aromatic-H), 7.34-7.43(2H, m, aromatic-H), 6.40-6.41(1H, m, aromatic-H), 6.30-6.31(1H, m, aromatic-H), 5.65 (2H, s, CH2), 4.50(2H, d, J=5.7 Hz, CH2).
< 실시예 151>
2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시메틸 )-3 H - 벤조이미다졸 -5-카르복시산 아마이드
Figure 112007077779132-pat00165
2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복시산(44.8 mg, 0.11 mmol), 암모늄 클로라이드(11.8 mg, 0.22 mmol), EDC(32.6 mg, 0.17 mmol) 및 HOBt (23.0 mg, 0.17 mmol)을 DMF 3.0 mL에 넣고, DIPEA(0.03 ml, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 교반시킨 후, EtoAC와 10% HCl으로 분리시켰다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=6:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다(16.8 mg, 37.5% 수득율)
1HNMR (CDCl3, 300 Hz) 8.13(1H, s, aromatic-H), 7.80(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 7.62(1H, d, J=8.1 Hz, aromatic-H), 7.26(2H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 6.95(2H, d, J=8.4 Hz, aromatic-H), 5.32(2H, s, CH2), 2.03(3H, m, adamantly-H), 1.83(6H, m, adamantly-H), 1.72(6H, m, adamantly-H).
< 실시예 152>
2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시메틸 )-3 H - 벤조이미다졸 -5-카르복시산 디메틸아마이드
Figure 112007077779132-pat00166
2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복시산(44.8 mg, 0.11 mmol), 디메틸 아민(10.4 mg, 0.23 mmol), EDC(44.1 mg, 0.23 mmol) 및 HOBt(31.3 mg, 0.23 mmol)을 DMF 4.0 mL에 넣고, DIPEA(28.8 mg, 0.23 mmol, 0.04 ml)을 첨가하였다. 교반시킨 후, EtoAC와 10% HCl으로 분리시켰다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. Prep-TLC(n-Hexane:EtoAc:MeOH=6:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다(27.8 mg, 54.0% 수득율)
1H-NMR (CDCl3, 300 Hz) 7.71(1H, s, aromatic-H), 7.57(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 7.19-7.28(3H, m, aromatic-H), 6.87(2H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 5.33(2H, s, CH2), 3.11(3H, s, CH3), 2.97(3H, s, CH3), 2.06(3H, m, adamantly-H), 1.83(6H, m, adamantly-H), 1.68-1.79(6H, m, adamantly-H).
< 실시예 153>
2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시메틸 )-1H- 벤조이미다졸 -5-카르복시산 ( 퓨란 -2- 일메틸)-아마이드
Figure 112007077779132-pat00167
2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복시산(50 mg, 0.124 mmol), 퍼퓨릴아민(18 mg, 0.186 mmol), DMAP(22.78 mg, 0.186 mmol)을 DMF 1.0 mL에 넣고, PyBOP(97 mg, 0.186 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 상온에서 교반시킨 후, 물 150 ml를 첨가하였다. 생성된 고체를 MeOH:MC (10%)로 추출하고, 염화나트륨 수용액, 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. PLC(MeOH:MC=0.5:9.5)로 정제하여 목적 화합물을 무색 고체로 얻었다(43.2 mg, 72% 수득율).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.08(1H, s, CONH), 7.59(1H, d, J=8.4 Hz, furan), 7.46(1H, d, J=8.7 Hz, furan), 7.29(1H, s, aromatic), 7.15(2H, d, J= 8.4 Hz, aromatic), 7.07(1H, m, furan), 6.79(2H, d, J=8.4 Hz, aromatic), 6.24 (2H, d, J=12.3 Hz, aromatic), 5.21(2H, s, OCH2), 4.59(2H, d, J=4.8 Hz, furan-CH2NH), 2.02(3H, s, adamantyl), 1.76-1.65(12H, m, adamantyl), benzoimidazole NH not detected.
< 실시예 154>
2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시메틸 )-1 H - 벤조이미다졸 -5-카르복시산 (2-디메틸아미노-에틸)-아마이드
Figure 112007077779132-pat00168
2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복시 산(70.0 mg, 0.18 mmol), N, N-디메틸에틸렌디아민(23.8 mg, 0.27 mmol, 0.03 ml), HBTU (136.5 mg, 0.36 mmol)을 DMF 4.0 mL에 넣고, DIPEA(46.5 mg, 0.36 mmol, 0.06 ml)을 첨가하였다. 상온에서 교반시킨 후, EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리시켰다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. Prep-TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)로 정제하여 목적 화합물을 노란색 고체 형태로 얻었다(21.9 mg, 25.8% 수득율).
1H-NMR (CDCl3+CD3OD, 300 Hz) 8.39(1H, s, aromatic-H), 8.03(1H, d, J= 8.7 Hz, aromatic-H), 7.72-7.74(1H, m, aromatic-H), 7.29(2H, d, J=9.0 Hz, aromatic-H), 6.97(2H, d, J=9.3 Hz, aromatic-H), 5.45(2H, s, CH2), 3.79(2H, m, CH2), 3.37(2H, m, CH2), 2.93(6H, m, CH3), 2.04(3H, m, adamantly-H), 1.83(6H, m, adamantly-H), 1.66-1.77(6H, m, adamantly-H).
< 실시예 155>
2-(4- 아다만탄 -1-일- 페녹시메틸 )-1 H - 벤조이미다졸 -5-카르복시산 (3- 이미다졸-1-일-프로필)-아마이드
Figure 112007077779132-pat00169
2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복시 산(70.0 mg, 0.18 mmol), 3-이미다졸-1-일-프로필아민(33.8 mg, 0.27 mmol, 0.03 ml), HBTU(136.5 mg, 0.36 mmol)을 DMF 4.0 mL에 넣고, DIPEA(46.5 mg, 0.36 mmol, 0.06 ml)을 첨가하였다. 상온에서 교반시킨 후, EtoAC와 염화나트륨 수용액으로 분리시켰다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 농축시켰다. Prep-TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)로 정제하여 목적 화합물을 노란색 고체 형태로 얻었다(30.9 mg, 33.7% 수득율).
1H-NMR (CDCl3+CD3OD, 300 Hz) 8.28(1H, s, NH), 8.03-8.10(2H, m, aromatic-H), 7.70-7.73(1H, m, aromatic-H), 7.56(1H, d, J=8.7 Hz, aromatic-H), 7.23-7.26(4H, m, aromatic-H), 7.11(1H, s, NH), 6.92-6.96(2H, m, aromatic-H), 5.27(2H, s, CH2), 4.16(2H, m, CH2), 3.42(2H, m, CH2), 2.14(2H, m, CH2), 2.02 (3H, m, adamantly-H), 1.81(6H, m, adamantly-H), 1.65-1.75(6H, m, adamantly-H).
< 실시예 156>
2-(2,4- 디클로로 - 페녹시메틸 )-1H- 벤조이미다졸 -5-카르복시산 히드라자이드
Figure 112007077779132-pat00170
2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복시 산 메틸 에스테르(20 mg, 0.057 mmol)과 히드라진 수화물 0.2 ml를 환류시켰다. 출발 물질이 완전히 사라진 후, 찬 물을 넣고, EtoAC로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 염화나트륨 수용액과 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시켰다. 여과한 후, 감압하에서 용매를 제거하여 목적 화합물을 색 고체 형태로 얻었다(3 mg, 15% 수득율).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 12.9(1H, brs, benzoimidazole NH), 9.73(1H, s, CONH), 8.14-7.99(1H, m, aromatic), 7.73-7.52(3H, m, aromatic), 7.42-7.34 (2H, m, aromatic), 5.44(2H, s, OCH2), 4.47(2H, brs, NH2).
< 실시예 157>
2-(2,4- 디클로로 - 페녹시메틸 )-3 H - 벤조이미다졸 -5-카르복시산 ( 퓨란 -2- 일메틸)-아마이드
Figure 112007077779132-pat00171
DMF 3ml에 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복시산(22.2mg, 0.07 mmol), 퍼퓨릴아민(10.7 mg, 0.11 mmol, 0.01 ml), EDC(21.1 mg, 0.11 mmol) 및 HOBt(14.9 mg, 0.11 mmol)을 용해시키고, DIPEA(14.2 mg, 0.11 mmol, 0.02 ml)을 첨가하였다. 교반하고, EtoAc와 10% HCl로 분리하였다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4으로 건조시킨 후, 농축시켰다. Prep-TLC(n-Hexane:EtoAc:MeOH = 6:3:1)로 정제하여 목적 화합물을 흰색의 고체 형태로 얻었다(14.7 mg, 수득율: 37.92 %)
1H-NMR (DMSO-d6, 300 Hz) 8.12(1H, s, NH), 8.01(1H, s, aromatic-H), 7.70(1H, d, J=8.1 Hz, aromatic-H), 7.62(1H, d, J=8.4 Hz, aromatic-H), 7.37-7.40(2H, m, aromatic-H), 7.16-7.20(1H, m, aromatic-H), 7.02(1H, d, J=9.3 Hz, aromatic-H), 6.57(1H, m, NH), 6.30-6.35(2H, m, aromatic-H), 5.42(2H, s, CH2), 4.67(2H, d, J=4.8 Hz, CH2);
하기 본 발명의 조성물을 이용한 제제예를 예시한다.
<제제예 1> 산제의 제조
화학식 1A 또는 1B의 화합물 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1A 또는 1B 의 화합물 100mg
옥수수 전분 100mg
유당 100mg
스테아린산 마그네슘 2mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제 제조방법에 따라 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1A 또는 1B의 화합물 100mg
옥수수전분 100mg
유당 100mg
스테아린산 마그네슘 2mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
< 실험예 1> HIF 에 의해 매개된 전사활성화 저해도 측정( HRE reporter assay )
상기 실시예에서 제조된 화합물의 HIF-1 전사활성 저해도를 측정하기 위해 전달체(reporter)로서 루시퍼라아제(luciferase)를 이용하는 pGL3-basic 벡터(Promega사)에 인간 VEGF 유전자에 존재하는 HRE(Hypoxia Responsive Element, 5'-ACGTG-3')가 여섯 번 반복되도록 복합 클로닝(multi-cloning) 부위에 넣어 pGL3-HRE-루시퍼라제(pGL3-HRE-luciferase) 벡터를 제조하고 이를 사용하였다.
세포배양용기에서 인간의 간암 세포주인 HepG2 세포(ATCC사, American Type Culture Collection) 또는 Hep3B 세포(ATCC사, American Type Culture Collection)와 위암 세포주인 AGS 세포(ATCC사, American Type Culture Collection)를 70%정도로 자라도록 키운 다음, 리포펙타민 플러스 시약(Lipofectamine Plus Reagent, Invirogen사)을 이용하여 내부 대조벡터(pRL-CMV, Promega사)와 pGL3-HRE-루시퍼라아제 벡터를 같이 트랜스펙션(transfection)시켰다. 이 때 화학식 1A의 화합물의 경우에는 HepG2 세포와 AGS 세포를 사용하였고, 화학식 1B의 화합물의 경우에는 Hep3B 세포와 AGS 세포를 사용하였다. 화학식 1A의 화합물의 경우, HepG2 세포와 AGS 세포를 10μM 농도로 처리하였고, 화학식 1B의 화합물의 경우, Hep3B 세포는 30μM 로, AGS 세포의 경우는 10μM 농도로 처리하였다. 48시간 동안 배양한 후 실시예의 화합물을 각각 처리하고, 저산소 조건(1% 산소와 94% 질소와 5% 이산화탄소)에서 16시간 배양 한 후, 이중-루시퍼라아제 리포터 분석 시스템(Dual-luciferase reporter assay system, Promoga사 제품)을 사용하여 저산소 조건에서 유도된 루시퍼라아제의 활성을 측정함으로써 실시예에서 제조된 화합물의 HIF-1 저해 활성을 측정하였다. 상기 루시퍼라제의 활성은 Microlumat Plus luminometer(EG&G Berthold사 제품)을 사용하여 10초동안 측정하였다. 한편, 대조 벡터인 pRL-CMV(Promega사 제품)의 레닐라(renilla) 루시퍼라제 활성을 측정하여 보정하였다.
그 결과를 상기 표 1에 나타내었다.
화합물 처리시의 남아있는 HIF 활성도%는 레닐라 루시퍼라제의 활성에 기초하여 보정하여 산출하였다.
대조 화합물로서 구매 가능한 YC-1(AG Scientific Inc. San Die해, CA)을 사용하여 상기와 동일한 방법으로 실험하였고, 그 결과를 상기 표 1에 함께 기재하였다.
상기 표 1에서 보여지는 바와 같이, 저산소 조건에서 유도되는 HIF-1에 의해 매개된 전사활성화에 본원발명의 화합물이 미치는 영향을 측정한 결과, 본원 발명의 화합물들이 암 세포주에서 우수한 HIF-1 전사활성 저해도를 가지고 있음을 확인할 수 있다. 따라서, 본원발명의 화합물은 HIF-1에 의해 발현되는 암의 악성화와 관련된 유전자들의 발현을 저해하여 암의 성장 및 전이 등을 억제할 수 있기 때문에 항암제의 유효 성분으로 사용될 수 있다.
< 실험예 2> 저산소 상태에서 HIF -1a 축적 저해도 측정
상기 실험예 1을 통해 강한 HIF 전사활성 저해도를 나타낸 화합물들에 대하여 위암 세포주인 AGS 세포, 간암 세포주인 Hep3B 세포주 또는 HepG2 세포주에서 HIF-1a 축적(accumulation) 저해도를 측정하였다. 구체적으로는, 실시예 18 또는 실시예 126에서 제조된 화합물의 HIF-1a 축적 저해도를 간암 세포주인 HepG2 세포주에서 다음과 같은 방법으로 측정하였다.
실시예 18 또는 126에서 제조된 화합물이 저산소 조건에 의해 유도되는 HIF-1a 단백질 생성을 저해하는 효과는 웨스턴 블롯(Western blot) 분석법을 이용하여 측정하였다. 세포배양용기에서 인간의 간암 세포주인 HepG2 세포(ATCC사, American Type Culture Collection)를 70%정도로 자라게 키웠다. 실시예 18 및 실시예 126의 화합물은 DMSO 용매에 녹여 다양한 농도로 간암 세포주에 처리하였다. 또한, 대조 실험으로 화합물을 첨가하지 않고 DMSO 용매만 간암 세포주에 처리하였다.(도 1에 서 'DMSO'로 표시). 간암 세포주를 저산소 조건(1% 산소와 94% 질소와 5% 이산화탄소, 도 1에서 '1% O2'로 표시)에서 12 시간 동안 배양한 후, NE-PER 시약(NE-PER reagent, Pierce사 제품)을 이용하여 핵 추출물을 조제하였다. 상기 핵 추출물 각 시료 당 약 30 μg을 SDS PAGE(sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis)로 분리하고 폴리비닐리덴 플로라이드 막(polyvinylidene fluoride(PVDF) membrane)에 옮긴 후 HIF-1a 항체(R&D System사 제품) 및 (horseradish peroxidase, HRP)로 표식된 2차 항체(Amersham-Pharmacia사 제품)를 사용하여 HIF-1a 단백질의 양을 검출하였다. 각 PVDF 막에 동일한 양의 핵 추출물이 함유되어 있는 것을 다시 확인하기 위해, HIF-1a를 검출에 사용한 막에서 HIF-1a 항체를 2-메르캅토에탄올을 함유한 완충 용액을 사용하여 떼어내고, 다시 토포이소머라제-1(topoisomerase-1, 도1 에서 'TOPO-1'으로 표시) 항체(Santa Cruz사제품)를 이용하여 토포이소머라제-1의 양을 검출하였다.
그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 보여지는 바와 같이, 실시예 18 및 실시예 126에서 제조된 화합물은 저 산소 조건에서 토포이소머라제-1(TOPO-1)의 생성에는 영향을 주지 않으면서 HIF-1a 단백질의 생성을 농도 의존적으로 저해하고 있음을 확인할 수 있다. 이들 화합물의 저산소 조건에서의 HIF-1 전사 활성 저해 효과는 저 산소 조건에서 유도되는 HIF-1a 단백질 생성의 저해에 의한 것임을 알 수 있다. 한편, HIF-1a 단백질 은 HIF-1을 구성하는 단백질의 하나로서 HIF-1 표적 유전자들의 발현에 중요한 역활을 하는 것이다. 따라서, 본원 발명의 화합물은 암의 성장 및 전이에 있어서 중요한 HIF-1a 단백질의 축적을 농도 의존적으로 저해하여 암의 성장 및 전이 등을 억제할 수 있기 때문에 항암제의 유효성분으로 사용할 수 있다.
< 실험예 3> 저산소 상태에서 HIF -1의 표적 유전자인 VEGF 발현에 본원발명의 화합물이 미치는 영향 측정(RT-PCR, reverse transcriptase polymerase chain reaction 분석)
본원발명에 따른 화합물의 HIF-1 저해 활성을 확인하기 위하여, 실시예에서 제조된 화합물이 HIF-1의 대표적인 표적 유전자인 VEGF의 발현을 저해하는 정도를 측정하였다. VEGF는 HIF-1의 표적 유전자들 중 하나로서, 암의 성장 및 암이 다른 조직으로 전이하는데 있어서 중요한 혈관 신생 인자이다. 구체적으로는 위암 세포주인 AGS 세포, 간암 세포주인 Hep3B 세포 및 HepG2 세포에서 본원발명의 화합물이 VEGF의 발현을 저해하는 정도를 측정하였다. 화합물로는 실시예 18 및 실시예 126에서 제조된 화합물을 사용하였고, 암 세포주로는 간암 세포주인 HepG2 세포를 사용하여 다음과 같은 방법으로 측정하였다.
세포배양용기에서 인간의 간암 세포주인 HepG2 세포(ATCC사, American Type Culture Collection)를 70% 정도로 자라도록 키운 다음, 실시예 18 또는 126에서 제조된 화합물을 다양한 농도(0μM, 1μM, 3μM 및 10μM)로 처리하고, 저 산소 조 건(1% 산소와 94% 질소와 5% 이산화탄소, 도 2에서 '1% O2'로 표시)하에서 12시간 배양한 후, RNA Mini kit(Qiagen사 제품)을 이용하여 총 RNA을 분리하였다. 분리한 총 RNA(2 μg)을 RT-PCR 키트(Invitrogen사 제품)를 이용하여 cDNA을 만들고, VEGF 특이 프라이머를 제작하여 VEGF을 PCR을 사용하여 증폭하고, 아가로스 겔 상에서 분리하여 VEGF가 발현되는 정도를 측정하였다. 이 때 내부 대조 유전자로 GAPDH를 동시에 증폭하여 각 화합물의 VEGF에 대한 선택적 발현 저해 활성을 측정하였다. 본 실험예에서 사용한 VEGF 및 GAPDH의 프라이머의 염기서열은 다음과 같다.
VEGF; 5'-GCTCTACCTCCACCATGCCAA-3' (sense), 5'-TGGAAGATGTCCACCAGGGTC-3'(antisense).
GAPDH; 5'-ACCACAGTCCATGCCATCAC-3'(sense), 5'-TCCACCACCCTGTTGCTGTA-3' (antisense).
그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에서 보여지는 바와 같이, 실시예 18 및 실시예 126에서 제조된 화합물은 저 산소 조건에서 내부 대조 유전자인 GAPDH의 발현에는 전혀 영향을 주지 않았다. 그러나, 실시예 18 또는 실시예 126에서 제조된 화합물은 저 산소 조건에서 VEGF의 발현을 농도 의존적으로 저해하였음을 확인할 수 있다.
따라서, 본원발명의 화합물은 HIF-1의 표적 유전자인 VEGF에 대하여 선택적인 발현 저해 작용을 가지고 있음을 확인할 수 있다. 따라서, 본원 발명의 화합물 은 암의 성장 및 암이 다른 조직으로 전이하는데 중요한 혈관 신생 인자인 VEGF의 발현을 선택적으로 저해할 수 있어 암의 성장 및 전이 등을 억제할 수 있기 때문에 항암제의 유효성분으로 사용될 수 있다.
또한, 본원발명의 화합물은 HIF-1의 표적 유전자인 VEGF에 대하여 선택적인 발현 저해 작용을 가지고 있으므로, 저 산소 상태에서 HIF-1에 의한 VEGF의 발현이 증가되어 악화되는 당뇨병성 망막증이나 관절염 치료제의 유효성분으로 사용될 수 있다.
< 실험예 4> 본원발명에 따른 화합물의 마우스에서의 in vivo 항암 활성 측정
본원발명에 따른 화합물 중 실시예 18 및 실시예 126에서 제조된 화합물의 마우스에서의 iv vivo 항암 활성을 측정하였다.
5-6주령의 암컷 누드 마우스(Crj:BALB/c nu/nu, Charles River사)는 실험 기간 동안 항온, 항습이 유지되는 무균 상태로 사육하였다. 누드 마우스를 마취시킨 후 가슴의 피부를 절개하였다. 106 cells/mouse개의 전이성 유방암 세포주인 MDA-MB-435 세포(DR. D.R. Welch, Univ. Alabama로부터 분양)를 유선 조직(mammary fat pad)에 이식하고, 수술용 클립으로 봉하였다. 6 마리의 누드 마우스로 실험군 및 대조군을 구성하였다. 이 후 칼리퍼스로 암의 크기를 측정하여, 유방암 세포주를 이식 한 후 암의 크기가 약 50 mm3으로 자랐을 때, 실시예 18 또는 실시예 126에서 제조된 화합물을 다양한 농도로 투여하였다. 구체적으로는, 실험군에 대해서는 화 합물을 생리 식염수 94.5%와 DMSO 0.5%와 트윈 80(Tween 80) 5%로 구성되는 용매(이하, '용매 A'라고 함)에 용해시켜 화합물의 농도가 20mg/kg 또는 50 mg/kg가 되도록 하여, 각각 100 ㎕ 용량으로 매일 1회씩 투여하였다. 대조군에 대해서는 화합물을 첨가하지 않은 상태의 용매 A만 100 ㎕씩 매일 1회 투여하였다. 이후 암 세포주의 크기 및 체중은 일주일에 1회씩 측정하였다. 암의 크기(tumor volume)는 다음의 수학식 1로 계산하였다.
<수학식 1>
암의 크기(mm3)=(암 세포의 장축의 길이, mm)×(암세포의 단축의 길이, mm)2 × 0.5
그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에서 보여지는 바와 같이, 실시예 18 또는 실시예 126에서 제조된 화합물의 경우, 50 mg/kg을 투여한 실험군에서는 대조군에 비하여 각각 64.6%와 58.6%로 암세포의 성장을 저해하였음을 알 수 있다. 또한, 실시예 18 또는 실시예 126에서 제조된 화합물의 경우, 20 mg/kg을 투여한 실험군에서는 대조군에 비하여 각각 46.5%와 53%로 암세포의 성장을 저해하였음을 알 수 있다. 또한, 실시예 18 또는 실시예 126에서 제조된 화합물의 경우, 20mg/kg 또는 50mg/kg을 투여하였을 때 누드 마우스 6마리 모두 사망하지 않았으며, 체중 증가 및 사료 섭취량 등에서 외견상 대조군과 별다른 증상을 찾아볼 수 없었다. 따라서, 본원발명의 화합물은 마우 스 in vivo 항암 활성을 가지고 있으면서, 독성이 거의 없어 항암제의 유효성분으로 사용될 수 있다.
< 실험예 5> 독성 실험
본원발명에 따른 화합물의 급성 독성 실험을 알아보기 위하여 5주령의 특정병원부재 C57BL/6 마우스((주) 샘타코 바이오코리아)를 사용하여 하기와 같은 급성 독성 실험을 실시하였다.
실시예 18 및 실시예 126에서 제조된 화합물을 생리 식염수 94.5%와 DMSO 0.5%와 트윈 80(Tween 80) 5%로 구성되는 용매에 현탁하여 300mg/kg의 용량으로 0.5ml씩 마우스 5 마리에 단회 경구 투여하였다. 투여한 후 마우스의 폐사 여부, 임상 증상 및 체중 변화등을 관찰하고 부검하여 육안으로 복강 장기와 흉강 장기의 이상 여부를 관찰하였다.
그 결과, 경구 투여한 모든 마우스에서 특기할 만한 임상 증상은 없었고, 폐사된 동물도 없었으며, 체중 변화 및 부검 소견 등에서도 독성에 의한 변화는 관찰되지 않았다. 그 결과 실시예 18 및 실시예 126에서 제조된 화합물은 마우스에서 300mg/kg 까지 독성 변화를 나타내지 않으며 경구 투여 최소 치사량(LD50)이 300mg/kg 이상인 안전한 물질인 것으로 판단되었다.
도 1은 본원발명에 따른 화합물의 저 산소 조건에서 HIF-1a 축적 저해도를 나타낸 것이고,
도 2는 본원발명에 따른 화합물의 저 산소 조건에서 VEGF 발현 저해도를 나타낸 것이고,
도 3은 본원발명에 따른 화합물의 누드 마우스에서의 in vivo 항암 활성을 나타낸 것이다.
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Claims (9)

  1. 하기 화학식 1B로 표시되는 화합물.
    <화학식 1B>
    Figure 112007077779132-pat00172
    (상기 화학식에서
    Z는 O 또는 NH이고;
    R8는 벤조옥사졸 또는 벤조이미다졸의 C5 또는 C6위치의 치환체로서, H, COORa, CONRbRc 및 SO2NH2로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되고, 상기 Ra는 H 및 C1~C2 알킬기로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되고, 상기 Rb와 Rc는 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 C3~C5 헤테로아릴기 또는 C3~C5 헤테로사이클기로 치환된 C1~C5 알킬기; H 및 C1~C3 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 아미노기로 치환된 C1~C5 알킬기; 아미노기; H; 및 C1~C3 알킬기로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되고;
    R9은 C1~C10 알킬기, 할로겐 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되고; 및
    R10은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되고,
    다만, 상기 정의에 있어서,
    R10이 H일 때 R9은 C1~C2 알킬기, C(CH3)3, 할로겐 또는 니트로기가 선택되지 않으며;
    Z가 NH일 때, R8은 SO2NH2가 선택되지는 않는다.)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이
    2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤조옥사졸-5-카르복시산 메틸 에스테르;
    2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤조옥사졸-5-카르복시산 메틸 에스테르;
    2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤조옥사졸-6-카르복시산 메틸 에스테르;
    2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복시산 메틸 에스테르;
    2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤조옥사졸-6-카르복시산 메틸 에스테르;
    2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복시산 메틸 에스테르;
    2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤조옥사졸-5-설포닉 산 아마이드;
    2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤조옥사졸-5-카르복시산;
    2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤조옥사졸-5-카르복시산;
    2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤조옥사졸-6-카르복시산;
    2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복시산;
    2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤조옥사졸-6-카르복시산;
    2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복시산;
    2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤조옥사졸-5-카르복시산 아마이드;
    2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤조옥사졸-5-카르복시산 디메틸아마이드
    2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤조옥사졸-5-카르복시산 (퓨란-2-일메틸)-아마이드;
    2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤조옥사졸-5-카르복시산 (2-디메틸아미노-에틸)-아마이드;
    2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤조옥사졸-5-카르복시산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아마이드;
    2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤조옥사졸-5-카르복시산 (3-몰폴린-4-일-프로필)-아마이드;
    2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤조옥사졸-5-카르복시산 (퓨란-2-일메틸)-아마이드;
    2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤조옥사졸-6-카르복시산 (퓨란-2-일메틸-아마이드;
    2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤조옥사졸-6-카르복시산 (퓨란-2-일메틸)-아마이드;
    2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복시산 아마이드;
    2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복시산 디메틸아마이드;
    2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복시산 (퓨란-2-일메틸)-아마이드;
    2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복시산 (2-디메틸아미노-에틸)-아마이드;
    2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복시산 (3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드;
    2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복시산 히드라자이드; 및
    2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복시산 (퓨란-2-일메틸)-아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 화학식으로 표시되는 화합물이 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복시산 메틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 2-(2,4-터트-부틸-페녹시메틸)-벤조옥사졸-6-카르복시산 메틸 에스테르;
    2-(2,4-터트-부틸-페녹시메틸)-벤조이미다졸-5-카르복시산 메틸 에스테르;
    2-(4-니트로-페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복시산 메틸 에스테르;
    2-(4-터트-부틸-페녹시메틸)-벤조옥사졸-6-카르복시산;
    2-(4-터트-부틸-페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복시산; 및
    2-(4-니트로-페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복시산으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나의 화합물.
  5. 화합물(1Ba)을 알루미늄 브로마이드와 디메틸설파이드 존재하에 CH2Cl2을 용매로 하여 반응시켜 상응하는 화합물(1Bb)을 제조하는 반응식 6을 포함하는 제 1항의 화학식 1B로 표시되는 화합물, 제4항의 화합물을 제조하는 방법.
    <반응식 6>
    Figure 112007077779132-pat00173
    (상기에서, Z, R9, R10, Ra, Rb 및 Rc은 제1항의 상기 화학식 1B에서 정의한 바 또는 제4항의 화합물 명칭을 통해 정의되는 바와 같다.)
  6. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약학적 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 암이 간암, 위암 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제 1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병성 망막증 치료용 약학적 조성물.
  9. 제 1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 함유하는 류마티스성 관절염 치료용 약학적 조성물.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001016357A2 (en) * 1999-08-30 2001-03-08 K.U. Leuven Research & Development Novel target for antiparasitic agents and inhibitors thereof
US6444849B1 (en) * 1997-06-25 2002-09-03 Mitsubishi Chemical Corporation Amide derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6444849B1 (en) * 1997-06-25 2002-09-03 Mitsubishi Chemical Corporation Amide derivatives
WO2001016357A2 (en) * 1999-08-30 2001-03-08 K.U. Leuven Research & Development Novel target for antiparasitic agents and inhibitors thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100980005B1 (ko) 2008-02-21 2010-09-06 한국생명공학연구원 배아줄기세포를 심근세포로 분화 유도하는 방법

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