WO2017035619A1 - Formulação farmacêutica nasal de testosterona e "kit" em forma de cartela de dispositivos nasais unitários para aplicação de monodose de testosterona - Google Patents

Abstract

Trata-se de uma formulação farmacêutica nasal de testosterona e um conjunto de dispositivos, constituindo um kit farmacêutico em forma de cartela, destinado a administração de testosterona por via nasal, formado de pluralidade de dispositivos de aplicação de uma única dose-monodose, terapeuticamente medida. O conjunto de dispositivos que se constitui no kit farmacêutico caracteriza-se por um conjunto de dispositivos individuais (1) contendo formulação em gel a base de testosterona micronizada, de alta viscosidade, em baixa dosagem do hormônio, de modo a prover a um paciente, seja do sexo feminino ou masculino doses unitárias, precisamente medidas e fisiologicamente adequadas, de testosterona. O dispositivo após seu uso é imediatamente descartado pelo usuário, sem que haja perdas residuais do hormônio mesmo na administração pela via nasal, em face da alta viscosidade da formulação que aliada ao sistema de bombeamento de ar, do medicamento contido no dispositivo, assegura a liberação de praticamente todo o seu conteúdo. Cada dispositivo é dotado de câmara oca (2), onde se acondiciona o medicamento, e área de coluna de ar que atua como um êmbolo para a expulsão do volume de medicamento contido na câmara (2). Câmara de ar de expulsão (3) fornece ar pressionado pelo usuário ao interior da câmara oca (2), o qual atua como ar comprimido em face de passar, pressionado, pelo pescoço (6) provido entre a câmara oca (2) e a câmara de ar (3). Linhas de rasgamento (8 – 9 – 12) são previstas para facilitar a retirada de cada dispositivo da cartela, para a sua utilização.

Description

FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA NASAL DE TESTOSTERONA E "KIT" EM FORMA DE CARTELA DE DISPOSITIVOS NASAIS UNITÁRIOS PARA APLICAÇÃO DE MONODOSE DE TESTOSTERONA.

CAMPO DE APLICAÇÃO

[0001] Trata o presente pedido de patente de invenção de um conjunto de dispositivos, constituindo um kit farmacêutico em forma de carteia de dispositivos, destinados a administração de testosterona por via nasal, constituído por uma pluralidade de dispositivos unitários de aplicação de uma única dose - monodose, terapeuticamente medida.

[0002] Cada dispositivo é provido para a administração de uma única dose de uma formulação de testosterona a um indivíduo necessitado de um tratamento hormonal, e após o seu uso, é descartado.

[0003] Cada dispositivo libera uma quantidade precisa de volume da formulação de testosterona sem deixar volume morto .

[0004] Para tanto, a formulação de testosterona é tal que permite que o dispositivo libere uma quantidade precisa e praticamente total do volume da formulação de testosterona nele acondicionada, sem deixar volume remanescente.

[0005] Mais particularmente, o paciente é um paciente do sexo feminino, submetido a tratamento de reposição hormonal, em que uma dose mínima diária do hormônio testosterona é administrada com essa finalidade.

[0006] Também de uma forma particular, o paciente é do sexo masculino, ao qual é administrada uma dosagem diária mínima adequada, com finalidade de reposição ou complementação hormonal .

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0007] A testosterona é usualmente tida como um "hormônio masculino", mas que é encontrado tanto em homens como em mulheres, apesar da quantidade desse hormônio no corpo feminino encontrar-se normalmente em quantidades de cerca de 20 (vinte) vezes menores do que no homem.

[ 0008 ] A testosterona, principal andrógeno da circulação, é responsável pelo desenvolvimento e manutenção das características sexuais masculinas e do estado anabólico de tecidos. A fisiologia e a fisiopatologia da testosterona são bem diferenciadas no homem e na mulher.

[ 0009 ] Quimicamente a testosterona é um hormônio esferóide (formado a partir do colesterol) .

[ 0010 ] Especificamente na mulher a testosterona decresce lenta e progressivamente a partir da terceira década e por toda a vida.

[ 0011 ] 0 declínio deste hormônio pode gerar um estado de deficiência que se manifesta insidiosamente por diminuição da função sexual, bem estar, energia, perda de massa magra, ganho de gordura branca e perda de massa óssea.

[ 0012 ] Antes da menopausa a testosterona nas mulheres é produzida pelos ovários (25%) que são estimulados pelo LH e pelas suprarrenais ou adrenais (25%) . Os restantes 50% são produzidos a partir da conversão periférica a partir da androstenediona e da DHEA (desidroepiandrosterona) .

[ 0013 ] Após a menopausa a produção total de testosterona cai drasticamente nos ovários, mas continua sendo produzida em menor quantidade pelas adrenais.

[ 0014 ] A deficiência de testosterona pode ter consequências sérias, tanto físicas como mentais, prejudicando a saúde e a libido da mulher. Em casos especiais esta deficiência é ainda mais proeminente, como no caso da retirada dos ovários por patologias ou situações fisiológicas variadas, tais como :

• Menopausa;

• Insuficiência adrenal ( suprarenal ) ; • Uso (atual ou prévio) de anticoncepcionais hormonais, principalmente pela via oral;

• Uso excessivo de álcool;

• Retirada cirúrgica dos ovários - ooforectomia;

· Insuficiência parcial dos ovários em produzir

testosterona;

• Xenoestrógenos ambientais como, por exemplo, o bisfenol. Esta substância está presente em alguns tipos de plásticos e quando submetidos a temperaturas extremas bloqueia os receptores para a testosterona;

• Medicamentos como alguns antidepressivos e para diminuir o colesterol; e

• Stress excessivo - o cortisol (hormônio do stress) bloqueia a testosterona.

[0015] A queda do hormônio testosterona pode ocorrer tanto em mulheres em fase de pós-menopausa, seja a de ordem natural ou por motivos cirúrgicos, o que leva a uma grande população de mulheres à necessidade de ter seus níveis hormonais dosados, como da mesma forma a terem a necessidade de se tornarem usuárias de alguma forma de reposição hormonal .

[0016] Isso também ocorre em mulheres usuárias de anticoncepcionais hormonais, onde é possível encontrar-se níveis baixíssimos de testosterona, o que pode ocasionar diminuição importante da libido, além de cansaço e dificuldade para emagrecer ou ganhar massa magra.

[0017] Além disso, o anticoncepcional diminui a quantidade de testosterona livre já que estimula a produção pelo fígado de uma proteína chamada de Globulina Ligadora de Hormônio Sexual (SHBG) . Esta proteína se liga de forma muito intensa a testosterona diminuindo sua forma ativa, a forma livre.

[0018] Dessa forma, constitui-se em um objeto da presente invenção, a realização de uma forma farmacêutica para o fornecimento de testosterona a um indivíduo, tal como um paciente do sexo feminino, em necessidade de reposição desse hormônio, de forma que a sua metabolização não ocorra no fígado do paciente.

[0019] Esta situação ocorre tanto nas usuárias de pílula anticoncepcional, como em mulheres que fazem reposição hormonal na menopausa com hormônios tomados pela boca (via oral), e mesmo por via injetável.

[0020] De uma maneira geral a falta de testosterona, tanto para a população feminina como na população masculina, pode acarretar uma serie de sinais e sintomas que diminuem a qualidade de vida dos pacientes com esse tipo de carência hormonal, dentre os quais citam-se:

1. Dificuldade para atingir o orgasmo ou diminuição da sua intensidade ;

2. Diminuição da autoestima e da autoconfiança;

3. Falta de iniciativa e de vontade se cuidar;

4. Aumento de gordura corpórea;

5. Diminuição de massa muscular esquelética;

6. Diminuição de massa óssea; e

7. Menor tônus muscular, fraqueza/Cansaço;

[0021] A falta de testosterona está associada a uma série de alterações fisiológicas, e dentre eles podemos citar:

1. Aumento da Globulina Ligadora de Hormônio Sexual (SHBG) caso tome anticoncepcionais orais ou terapia de reposição hormonal na menopausa por via oral;

2. Diminuição do colesterol bom ou HDL;

3. Diminuição da testosterona total e da livre;

4. Aumento drástico do FSH e LH em mulheres na menopausa; e

5. Supressão do FSH E LH em usuárias de pílulas.

[0022] Quando o paciente é do sexo masculino, e mais particularmente, no caso de homens que perderam seu interesse sexual e a capacidade de ereção, o emprego da reposição da testosterona, é a conduta preferencial. [ 0023 ] No homem, a menor quantidade normal aceitável de testosterona total é de 200 ng/dL [6,9 nmol/L] ) e da testosterona livre é de 40 ng/dL [1,8 nmol/L]) . Já na mulher, a menor quantidade normal aceitável de testosterona total é de 20 ng/dL [6,9 nmol/L]) e da testosterona livre é de 4 ng/dL [0,18 nmol/L]) .

[ 0024 ] Da mesma forma, também para o paciente do sexo feminino, a falta da testosterona também é basicamente suprida pela reposição hormonal com testosterona e outros precursores de testosterona como o DHEA.

[ 0025 ] Contudo, principalmente em mulheres, a reposição hormonal deve ser feita com cuidado por causa dos efeitos colaterais associados à superdosagem da testosterona.

[ 0026 ] Níveis supra fisiológicos de testosterona, em geral superiores a 100ng/dl, pode acarretar aparecimento de sinais masculinizantes . O surgimento de pelos e acne, ou ainda, pomo de adão aumento de clitóris, modificação da face, crescimento excessivo de pelos e acne, aumento demasiado de massa muscular, alterações da voz e alterações menstruais são vistos em mulheres que fazem uso indiscriminado e descontrolado de derivados deste hormônio, as quais, em geral se utilizam desse hormônio em potência muito mais elevada e em grandes quantidades antinaturais .

[ 0027 ] Portanto, constitui-se em um objetivo adicional da presente invenção, o provimento de um dispositivo que se constitui em um conjunto de dispositivos acondicionados em forma de carteia de forma a se constituir em um "kit" farmacêutico de dispositivos de monodose de testosterona para administração por via nasal, cu a forma farmacêutica adotada permite a administração de testosterona em dose única, medida, em dosagem correspondente às condições fisiológicas, para a reposição desse hormônio a um paciente em necessidade dessa reposição. [ 0028 ] Deficiência de testosterona é uma condição patológica relativamente comum seja em populações do sexo feminino como do sexo masculino [ 1-2 ] . A OMS, NIH e FDA recomenda que o principal objetivo da terapia é substituir os níveis de testosterona deficitários para níveis o mais perto de concentrações fisiológicas quanto possível.

[ 0029 ] Dessa forma, constitui-se em outro objetivo da presente invenção o fornecimento de testosterona em um paciente em necessidade desse suprimento em dosagens as mais próximas possíveis das concentrações fisiológicas. Tal objetivo levou os inventores da presente invenção a desenvolverem um dispositivo contendo uma formulação adequada, para o provimento de testosterona a tais pacientes, em doses medidas, sem perda de seu conteúdo, de forma a assegurar que a dosagem fornecida esteja dentro das condições fisiológicas determinadas pela OMS.

DO PROBLEMA TÉCNICO A SER RESOLVIDO PELA INVENÇÃO

[ 0030 ] É bem conhecido que muitos hormonios, incluindo a testosterona, seguem um ritmo circadiano. De fato, muitas funções fisiológicas nos seres humanos estão organizadas no tempo como ritmos biológicos com diferentes períodos, e muitas drogas têm diferentes potências e / ou toxicidades associadas com sua ritmicidade de aparecimento na corrente sanguínea e dos diferentes processos bioquímicos e fisiológicos [3].

[ 0031 ] No momento nenhuma das terapias de reposição hormonal disponíveis são ideais.

[ 0032 ] As soluções que usualmente estão sendo empregadas nas terapias de reposição hormonal, por outro lado, são oferecidas em formas farmacêuticas, que de um modo ou de outro apresentam inconvenientes, seja, por exemplo, em face de efeitos colaterais, por serem metabolizadas no fígado, ou mesmo devido à não adesividade do paciente ao tratamento. [ 0033 ] Injeção intramuscular de testosterona mostra grandes variações de níveis circulantes com concentrações plasmáticas muitas vezes supra-fisiológicas, levando a quadros de superdosagem com seus efeitos adversos conhecidos [4] .

[ 0034 ] Adesivos de testosterona, outra forma farmacêutica de medicamentos utilizados para a reposição hormonal, apresentam uma alta taxa de irritação da pele [5,6] .

[ 0035 ] Da mesma forma, os géis de testosterona, apesar de ser a modalidade de medicamento de reposição hormonal mais aceita nos Estados Unidos da América, são menos irritantes para a pele humana, mas nem sempre são consideradas convenientes e pode haver o risco de transferência do gel de um paciente para outra pessoa por contaminação cruzada pele- a-pele [7-13] .

[ 0036 ] Já as formulações orais de undecanoato de testosterona precisam ser administradas com uma refeição rica em gordura e os níveis de absorção obtidos são geralmente baixos [14-19]. Geralmente as formulações orais são relacionadas com altos níveis de dihidrotestosterona por causa dos altos níveis de 5 -redutase no intestino humano [20].

[ 0037 ] Em vista disso, constitui-se em um objeto adicional da presente invenção, o suprimento de testosterona através de uma forma farmacêutica, que não apresente os inconvenientes das formas de administração de reposição hormonal usuais, de hormônios tal como a testosterona. Para tanto foi desenvolvida formulação provida em dispositivo de fornecimento do medicamento pela via nasal, de modo a permitir que o suprimento de testosterona a um paciente, seja feito em dose única, medida e sem provocar irritação na pele, não promover a superdosagem, não necessitar de suprimento de gordura para a sua absorção e sem a necessidade de ser metabolizada através da via gástrica, como ocorre nas formas orais de suplementação hormonal de testosterona .

[ 0038 ] O estado da técnica já nos informa que as preparações nasais de drogas podem gerar bons níveis de absorção sistémica [21-23]. Além disso, alguns pesquisadores descobriram um bom potencial desta rota para o fornecimento de testosterona nas terapias de reposição hormonal, no entanto, a duração de níveis séricos eficazes era muito curta, apresentando um baixo ti/2 (40-50 min) levando a picos de concentrações precoces seguido do desaparecimento no sangue [24-26] .

[ 0039 ] As formulações nasais de testosterona têm que apresentar uma viscosidade ideal para que a mesma não escorra e seja deglutida, transformando-se numa via oral indesejável.

[ 0040 ] Outro aspecto interessante da formulação nasal no caso da testosterona é a apresentação em forma de emulsão com um excipiente oleoso o que torna a testosterona, devido à sua característica lipossolúvel , mais penetrável nas mucosas nasais. Estas duas propriedades ainda podem ser potencializadas através de adição de uma substancia tensoativa. Assim, os aspectos farmacocinéticos como Cmax, Ti/2, e AUC∞ podem ser modulados através da viscosidade e proporção agua/emulsão oleosa e de adjuvantes tensoativos.

[ 004 1 ] A tabela 1 a seguir propõe uma análise efetuada pelos pesquisadores da presente patente, a partir de conhecimentos correntes do estado da técnica, no sentido de avaliar a forma farmacêutica mais adequada para a apresentação da formulação de seu medicamento, com o emprego da dose mínima necessária para produzir a efetividade de reposição hormonal de testosterona, alcançada pela presente invenção.

Tabela 1 - Pesquisa de formas farmacêuticas Forma Vantagem Desvantagem Problemas ou armacêutica vantagens na

ármacotécnica da testosterona nessa forma farmacêutica

Adesivo Mimetiza a Baixa adesividade Produto de custo secreção diária ao tratamento elevado, demandando da testosterona face ao produto cuidados

pelo organismo, ser visível e específicos para a sem grandes pouco discreto substância picos mas de para o uso integrante do forma constante do dispositivo adesivo constante ; paciente ; que irá fixar o fácil episódios de produto na pele do penetração no alergia às usuário, a fim de organismo pelo substâncias evitar ocorrências contato com a adesivas do Path; de sensibilidade e pele do descolamento alergias da pele do usuário ; inesperado e local de aplicação;

dificuldade no

reaproveitamento

do produto

descolado ;

aplicação difícil

em certas regiões

(nos testículos,

por ex . ) ;

Comprimido Não passa pelo Ainda está em A regulação da bucal de fígado (o teste ; liberação rápida do liberação excesso da A absorção é comprimido e rápida metabolização irregular, pode absorção prolongada hepática pode promover pico do medicamento é de causar aumento maior, mas acabar eficácia

da próstata, rapidamente ; diretamente infertilidade, proporcional à impotência, tecnologia câncer de envolvida na fígado e fármacotécnica pâncreas ) ; empregada na

produção do comprimido ;

Comprimido Não passa pelo Preparo difícil bucal fígado; copia a Não tem para determinados

(liberação secreção diária compostos de continua) da testosterona

testosterona ;

Injetável Não passa pelo Concentração é Forma mais

fígado ; muito alta nos comumente utilizada

Aplicação entre primeiros dias e, ao longo do tempo

7 dias e 21 mesmo sem passar de reposição dias pelo fígado, pode hormonal masculina, provocar excesso particularmente de metabolização envolvendo altas em outros tecidos dosagens do e causar aumento hormônio; solução da próstata, medicamentosa infertilidade, necessitando de impotência, solventes câncer de fígado específicos ;

e de pâncreas Não

imita a secreção

diária e a

variação hormonal

é grande;

Implante Não passa pelo Não imita a Ineficaz no caso de subcutâneo fígado ; secreção diária reposição hormonal;

Troca periódica da testosterona,

a cada oito porque mantém a

meses; mesma secreção

hormonal o tempo

todo ;

Comprimido É tomado por 0 número de Custo alto do oral via oral, mas comprimidos é tratamento, versus

(undecanoato não passa pelo alto (10/dia) ; eficácia, no caso de fígado porque é Ação mais fraca de reposição

testosterona) absorvido pelo do que dos outros hormonal ;

intestino ; métodos, não

serve em todos os

casos ;

Gel Mais discreto; Não tem; Cuidados para

Fácil desenvolver fórmula aplicação ; hipoalergênica e de Não provoca melhor efeito alergias ; sistémica na

Não passa pelo absorção pela pele fígado ; do paciente; pode haver o risco de transferência do gel de um paciente para outra pessoa por contaminação cruzada pele-a-pele

Gotas nasais Fácil Não tem; Via mais fácil

aplicação ; p/desenvolvimento Maior de formas

adesividade ao farmacêuticas com tratamento ; melhor controle de Não passa pelo dosagem;

fígado ; Necessita de

estudos para o desenvolvimento da viscosidade adequada ;

[0042] 0 uso de testosterona e de seus derivados é alvo de frequentes estudos para definir a melhor forma farmacêutica para uma adequada administração tendo em vista o alvo terapêutico e o sexo do paciente a ser atendido. Da mesma forma, dependendo da forma farmacêutica adotada, uma formulação especifica é desenvolvida visando à adequada absorção da substância terapêutica aliada à via de administração preferida. [ 0043 ] Como visto acima, a administração do hormônio em função do resultado terapêutico que se deseja alcançar, apresenta maiores ou menores efeitos terapêuticos, bem como efeitos colaterais e uma maior ou menor adesividade do paciente ao tratamento.

[ 0044 ] Por exemplo, em homens hipogonádicos , a via intramuscular é a forma mais comum e de menor custo para a reposição androgênica, mas por outro lado, caso seja empregada de forma mais constante e permanente, poderá acarretar a baixa adesividade do paciente ao tratamento.

[ 0045 ] Já no caso de administração do medicamento por via oral ou sublingual, esses andrógenos - testosterona e seus derivados apresentam baixa biodisponibilidade e grande inativação hepática, excetuando-se os andrógenos 17-alfa- alquilados, como a metiltestosterona, que são mais bem absorvidos, mas apresentam maior hepatotoxicidade .

ESTADO DA TÉCNICA

[ 0046 ] É do conhecimento do estado da técnica (Andrade, Gustavo Coutinho; CRM 806927/RJ - "A História da terapia de reposição Hormonal" - 2010) que dentre os derivados de testosterona disponíveis no mercado para uso clínico, o propionato apresenta curta duração de efeito, é comumente empregado para uso por via injetável, requerendo injeções a cada 1 ou 2 dias, sendo pouco prático para o paciente, tanto para uso isolado como constante.

[ 0047 ] Da mesma forma, conforme o estado da técnica representado por GB855716 publicado em 07/12/1960, como também por US6495534 publicado em 17/12/2002, tanto o enantato como o cipionato de testosterona apresentam absorção e duração mais prolongadas, entre 10 e 14 dias após a aplicação de 200mg intramuscular, enquanto o caproato e o isocaproato de testosterona apresentam maior duração, entre 14 e 28 dias, em uso para pacientes do sexo masculino e pela via injetável.

[ 0048 ] O emprego de formas farmacêuticas de derivados de testosterona, por outro lado, quando formulados em veiculo oleoso, já é de uso corrente do estado da técnica, particularmente, quando a forma escolhida é a injetável.

[ 0049 ] A escolha do derivado de testosterona a ser utilizado como principio ativo é crucial para o alcance dos resultados esperados, em face dos objetivos supra declarados a serem alcançados pela presente invenção, a ser embalada no dispositivo de monodose e para aplicação pela via nasal.

[ 0050 ] 0 emprego de butirato de testosterona associado com veiculo oleoso é informado em GB729808 publicado em 11/05/1955, tal como o óleo de gergelim (sesame oil) , também para uso injetável.

[ 0051 ] Sob a forma injetável de testosterona, é conhecido o emprego do undecanoato em veiculo oleoso e do buciclato de testosterona em veiculo aquoso, os quais podem apresentar uma duração efetiva de 2 e 4 meses, respectivamente, após uma única injeção IM (intramuscular) .

[ 0052 ] Da mesma forma, também é conhecida a associação de princípios ativos tais como testosterona para administração de emulsões, sendo ainda associados a ácidos graxos diluídos em óleo vegetal, como pode ser visto no documento US8372434 publicado em 12/02/2013, o qual, no entanto tem como principal objetivo um medicamento oftálmico.

[ 0053 ] Os implantes de liberação prolongada, tal como conhecido em US5733565 publicado em 31/03/1998, proporcionam níveis mais estáveis de testosterona por até 6 meses, mas apresentam complicações como extrusão, sangramento e infecção local em cerca de 5% dos usuários.

[ 0054 ] A aplicação transdérmica de testosterona, através de adesivos ou de gel, é uma alternativa atraente por propiciar níveis circulantes mais estáveis de testosterona e evitar a dor no local da aplicação.

[ 0055 ] Contudo, tanto o adesivo, como o gel de testosterona, apresentam custo final do medicamento bem mais elevado do que a injeção. Os adesivos de aplicação escrotal requerem depilação e podem causar efeitos deletérios na próstata devido ao aumento excessivo da produção de DHT local. Os adesivos de aplicação não escrotal têm eficácia semelhante, são mais práticos e não geram um aumento excessivo dos níveis de DHT.

[ 0056 ] No entanto, nesses tipos de dispositivos, a dermatite de contato pode ocorrer em até 10% dos usuários desses adesivos. 0 gel de testosterona (1%) para aplicação diária, em doses de 5 a lOg, em ombros, braços e/ou abdome, apresenta eficácia e os mesmos problemas apresentados de forma semelhante pelos adesivos.

[ 0057 ] 0 uso da testosterona pode estar contraindicado em pacientes hipogonádicos portadores de carcinoma de próstata ou de mama .

[ 0058 ] A reposição de testosterona, além dos efeitos colaterais já mencionados, sobretudo quando administrada em doses suprafisiológicas , pode causar retenção hídrica, ginecomastia, icterícia colestática, lesões hepáticas, acne, priapismo, comportamento agressivo e aumento do hematócrito.

[ 0059 ] Em vista de tais problemas, já de amplo conhecimento do estado da técnica, e objetivando superá-los no fornecimento de um medicamento seguro, eficaz para a reposição hormonal de que se valham pacientes de ambos os sexos, em doses medidas e fisiologicamente adequadas, os criadores da presente invenção desenvolveram uma formulação empregando como agente ativo a testosterona bioidêntica, sob forma micronizada.

[ 0060 ] Segundo Scolt T. Wepfer em seu estudo RPH, FIACP, The Compunding Shoppe, Birminghan, Alabama "A Modulação Hormonal com Hormônios Bioidênticos consiste em um avanço terapêutico que permite obter resultados clínicos eficazes e seguros".

[ 0061 ] A terapia de reposição hormonal clássica e tradicional utiliza os hormônios Sintéticos.

[ 0062 ] Essas substâncias possuem uma estrutura molecular tridimensional diferente dos hormônios humanos, assim não ocupam os receptores de hormônios das células com a mesma perfeição que o hormônio bioidêntico, provocando uma resposta terapêutica farmacológica, nem sempre adequada.

[ 0063 ] Considerando as adversidades supra citadas, passíveis de ocorrerem em pacientes em uso de reposição hormonal, a obtenção de uma formulação a ser administrada que evite as intercorrências indese áveis, eventualmente advindas em terapias de TRH, o emprego de hormônios que mimetizem a estrutura molecular tridimensional, de forma exatamente igual à dos hormônios humanos, seria desejável.

[ 0064 ] Tais substâncias ao serem repostas e absorvidas pelo organismo, são prontamente reconhecidas pelas células e resultam em uma resposta terapêutica fisiológica, ou seja, produzindo as mesmas respostas fisiológicas que os hormônios endógenos do nosso organismo.

[ 0065 ] A dosagem individual que otimiza a resposta e limita os efeitos indesejáveis, é possível quando se utilizam hormônios bioidênticos, podendo ser formulada a dose exata e a forma farmacêutica mais adequada, como a forma dérmica, pela via nasal . Exemplo de emprego de testosterona bioidêntica em terapia hormonal empregando-se hormônios bioidênticos, é visto em US7563565 publicado em 21/07/2009.

[ 0066 ] No entanto, esse documento não antecipa nem sugere a corporificação da presente invenção empregando monodose de hormônio bioidêntico tal como testosterona micronizada.

[ 0067 ] 0 emprego na formulação da presente invenção da testosterona bioidêntica em sua forma micronizada, finamente dividida até tornar-se um pó, é essencial para aumentar a solubilidade e a biodisponibilidade do medicamento, notadamente no preparo da formulação preferida em face da sua aplicação pela via nasal. Preferencialmente, o agente ativo hormonal da presente invenção apresenta-se como um pó particulado, em uma faixa de diâmetro de partícula em média inferior a 5μπι, obtida mediante difração a laser.

[0068] A farmacotécnica moderna se utiliza da redução do tamanho de partícula do composto ativo de formulações a fim de obter um aumento da superfície específica do pó, ou seja, da relação área de superfície por unidade de peso. Tanto as velocidades de dissolução e de absorção do fármaco como a uniformidade do conteúdo e a estabilidade da forma farmacêutica são diretamente dependentes do grau de variação do tamanho de partícula, da distribuição de tamanho e das interações entre as superfícies sólidas.

[0069] Consegue-se uma melhor disponibilidade de fármacos fracamente solúveis em água com velocidade de dissolução retardante do processo de absorção do fármaco, quando os mesmos são administrados na forma de partículas finamente divididas, como as formas micronizadas, por exemplo.

[0070] A testosterona da presente invenção, na sua forma micronizada apresenta uma superfície específica elevada e dessa forma dissolve com maior velocidade no meio de administração ao paciente, o que acarreta como efeito técnico diferenciado com relação às preparações de testosterona já conhecidas do estado da técnica, por promover a absorção do medicamento por difusão passiva.

[0071] No entanto se os adjuvantes escolhidos para o preparo da formulação não forem adequados, mesmo que os sólidos possuam tamanhos de partículas adequados, a velocidade de dissolução do fármaco pode vir a ser afetada.

Sumário da Invenção

[0072] Trata-se de um conjunto de dispositivos, constituindo um kit farmacêutico em forma de carteia, destinado a administração de testosterona por via nasal, formado de pluralidade de dispositivos de aplicação de uma única dose - monodose, terapeuticamente medida.

[ 0073 ] 0 conjunto de dispositivos que se constitui no kit farmacêutico caracteriza-se por um conjunto de dispositivos individuais (1) contendo formulação em gel a base de testosterona micronizada, de alta viscosidade, em baixa dosagem do hormônio, de modo a prover a um paciente, seja do sexo feminino ou masculino doses unitárias, precisamente medidas e fisiologicamente adequadas, de testosterona.

[ 0074 ] 0 dispositivo após seu uso é imediatamente descartado pelo usuário, sem que haja perdas residuais do hormônio mesmo na administração pela via nasal, em face da alta viscosidade da formulação que aliada ao sistema de bombeamento de ar, do medicamento contido no dispositivo, assegura a liberação de praticamente todo o seu conteúdo.

[ 0075 ] Cada dispositivo é dotado de câmara oca (2), onde se acondiciona o medicamento, e área de coluna de ar que atua como um êmbolo para a expulsão do volume de medicamento contido na câmara (2) . Câmara de ar de expulsão (3) fornece ar pressionado pelo usuário ao interior da câmara oca (2), o qual atua como ar comprimido em face de passar, pressionado, pelo pescoço (6) provido entre a câmara oca (2) e a câmara de ar (3) . Linhas de rasgamento (8 - 9 - 12) são previstas para facilitar a retirada de cada dispositivo da carteia, para a sua utilização.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[ 0076 ] Na formulação da presente invenção, a fim de evitar os inconvenientes da arte, tornando, por exemplo, a formulação hidrofóbica, o que seria indesejável, já que a via escolhida de administração da formulação da presente invenção é a nasal, a formulação foi preparada na forma de um "gel", utilizando-se o hormônio semi-sólido. [ 0077 ] Outros cuidados foram observados, para que o tamanho de partícula não afetasse a uniformidade do conteúdo tendo em vista que a dosagem da testosterona da formulação da presente invenção é significativamente baixa, e assim manteve-se um controle rígido no preparo da formulação, já que tal inconveniente não ocorreria desde que estivesse assegurada a interação entre as partículas e que se mantivesse o controle das características de fluxo do medicamento .

[ 0078 ] Da mesma forma, a fim de evitar os inconvenientes da arte, a formulação nasal da presente invenção, empregou testosterona bioidêntica micronizada, com valor médio de diâmetro de 5 μπι, empregada em preparado na forma de gel, em dosagem de 0,08% p/p a 3,33% p/p, contendo testosterona em doses adequadas conforme a formulação seja para uso feminino ou masculino respectivamente.

[ 0079 ] A formulação da presente invenção é provida, portanto, para o fornecimento pela via nasal, através de um dispositivo aplicador, do tipo "ampola" com doses mínimas rigidamente medidas, contendo cerca de até 200mg de uma formulação de testosterona micronizada.

[ 0080 ] Os géis são definidos como sistemas semi-sólidos compostos por dispersões de pequenas partículas inorgânicas ou de grandes moléculas orgânicas, encerradas por um líquido.

[ 0081 ] Preparações nasais são frequentemente utilizadas para a administração de fármacos que necessitam ser empregados seja para efeito local como para efeito sistémico.

[ 0082 ] Na presente invenção, a via nasal é o foco de interesse por causa da necessidade de se desenvolver uma via não oral e não parenteral para a absorção da testosterona biologicamente ativa da formulação da presente invenção. A testosterona, assim como outros fármacos está sujeita à destruição pelos líquidos gastrointestinais, já que ela é intensamente metabolizada pelo fígado. Grande parte dos medicamentos a base de testosterona são hoje administrados por via injetável.

[ 0083 ] Sabe-se que a via de administração nasal para o alcance de efeitos sistémicos em certas preparações medicamentosas é considerada muito satisfatória uma vez que a mucosa nasal é passível de absorção sistémica de certos fármacos não peptídeos, inclusive a testosterona.

[ 0084 ] 0 nariz serve como uma importante barreira para a entrada de bactérias nos pulmões atuando como um mecanismo protetor do organismo. Para tanto, sua superfície é recoberta por uma mucosa com valor de pH entre 5,5 e 6,5.

[ 0085 ] Como o tecido nasal é altamente vascularizado, torna- se um local adequado para a absorção sistémica rápida e eficiente. Uma grande vantagem dessa via de absorção é que ela evita o metabolismo de primeira passagem pelo fígado.

[ 0086 ] Dessa forma, a preparação nasal da presente invenção, foi elaborada para manter níveis de pH bioidênticos aos da mucosa nasal onde a formulação da presente invenção será administrada.

[ 0087 ] Outra característica essencial que a formulação da presente invenção teve que atender foi a de que não fosse irritante para a mucosa nasal, e que principalmente não interferisse no movimento ciliar que ocorre normalmente nas fossas nasais, e que teria como função a de conduzir o medicamento para regiões mais profundas das vias aéreas para a sua total absorção.

[ 0088 ] Também se constitui em condição importante da formulação da presente invenção que esse medicamento possua osmolaridade, viscosidade e o pH adequados, prevenindo efeitos deletérios sobre a ação dos cílios nasais.

[ 0089 ] Géis nasais, como a formulação da presente invenção, são preparações semi-sólidas para aplicação nasal e podem ser usadas para se obter efeito local ou sistémico. [ 0090 ] A absorção do medicamento acha-se assegurada para a obtenção do efeito sistémico desejado de absorção da testosterona tendo em vista que a cavidade do nariz tem uma capacidade de aproximadamente 20mL com uma grande área de superfície de cerca de 180,00cm², sendo que a absorção desejada é garantida pelas micro vilosidades situadas ao longo das células epiteliais colunares pseudo estratificadas da mucosa nasal.

[ 0091 ] A formulação da presente invenção é realizada a partir de uma quantidade reduzida de testosterona micronizada, preferencialmente de testosterona bioidêntica, em dosagem variando de 0,05% p/p a 3,5% p/p, com relação ao peso total da formulação em gel.

[ 0092 ] A forma semi sólida da testosterona micronizada é provida em pó em partículas inferiores a 5μπι.

[ 0093 ] São ainda empregados excipientes constituídos para promover o alcance da forma em gel da formulação tal como ao menos um espessante, escolhido dentre dióxido de silício coloidal, álcool polivinílico hidroxi-etilcelulose, carboxi- metilcelulose sódico, amido, e gelatina.

[ 0094 ] Preferencialmente é empregado o dióxido de silício coloidal que já se apresenta como um pó submicroscópico amorfo e muito fino, inferior a 15μπι promovendo ótima agregação à testosterona em sua forma micronizada.

[ 0095 ] Atua como adsorvente na formulação e como agente de viscosidade sendo empregado na faixa de 2 a 10% p/p da formulação com essa função, atuando também para melhorar a propriedade de fluxo dos pós. Mais preferencialmente, o agente de viscosidade escolhido é empregado em uma faixa de 2,5 a 4% em peso com relação ao peso total da formulação.

[ 0096 ] Atua ainda como estabilizante na formulação em gel, dispensando o emprego de outras substâncias para atuarem com essa função estabilizadora. [ 0097 ] Como o pH do meio nasal é aquoso e acha-se na faixa de pH entre 5,5 e 6,5, o agente de viscosidade dióxido de silício coloidal, cujo pH segundo a USP 26 deve se situar na faixa entre 3,5 e 5,5, é efetivo no aumento da viscosidade da formulação quando administrado ao paciente pela via nasal, o que é particularmente favorável para a administração do medicamento sem perdas por escorrimento do produto para fora do nariz do usuário.

[ 0098 ] A viscosidade da formulação da presente invenção se situa, dessa forma, em uma faixa de 30.000 a 150.000 mPa*s.

[ 0099 ] A formulação da presente invenção ainda prevê o emprego de um surfactante escolhido dentre cloreto de benzalcônio, oleoil macrogolglicerídeos , nonoxinol 10 (surfactante não iônico) , polissorbato 80, lauril sulfato de sódio. Nonoxynol-9 ("N-9") tem sido identificado como particularmente útil por ser empregado na administração intranasal de insulina. Dentre os surfactantes do grupo indicado o preferido é o oleoil macrogolglicerídeo, por sua melhor adequação à uma formulação em gel.

[ 0100 ] O surfactante da presente invenção é empregado em quantidades variando de 3,5 a 4,5%, e mais preferencialmente de 4% do peso total da formulação.

[ 0101 ] Um veículo oleoso, constituído por óleo vegetal, também é previsto, tendo em vista a melhor solubilidade do hormônio em meio oleoso, e ainda considerando-se que a formulação mais líquida, tal como uma formulação aquosa, diferentemente da formulação em gel da presente invenção, apresenta-se mais propensa a escorrimento do nariz do usuário, sob a administração de testosterona por via nasal .

[ 0102 ] O óleo vegetal empregado como veículo oleoso ou lipídico na presente invenção pode ser um ou uma combinação de óleos escolhidos do grupo representado pelo óleo de algodão, pelo óleo de gergelim, óleo de rícino (ou óleo de mamona - castor oil), óleo de germe de trigo, dentre outros. [0103] Preferencialmente, é escolhido o óleo de mamona ou óleo de rícino, por sua atuação favorável na formulação em gel da presente invenção, tendo em vista a sua alta concentração de ácidos graxos insaturados .

[0104] Além disso, a sua conhecida propr edade antifúngica e anti-inflamatória, e pelo fato de ser inodoro, o elege como o excipiente adequado para emprego em formulações de medicamentos a serem administrados pela via nasal .

[0105] 0 óleo vegetal é empregado na presente formulação em uma quantidade variando de 85 a 95%, e mais especificamente variando de 88,67 a 93,42%,

[0106] Considerando-se que as quantidades de hormônios a serem utilizadas em populações masculinas e femininas, diferem, e já que um dos objetivos da presente invenção, foi o fornecimento de uma formulação a ser administrada a um paciente do sexo masculino e/ou do sexo feminino, através de um dispositivo para emprego por via nasal, foram preparados dois tipos de formulações para cada um de ambos os sexos, a título exemplificativo e não limitativo.

[0107] Exemplo 1 - Formulação em forma de gel para ser acondicionada em um dispositivo nasal de dose única, para emprego por paciente do sexo feminino. Concentração de testosterona a 0,08%.

[0108] Exemplo IA - Formulação em forma de gel para ser acondicionada em um dispositivo nasal de dose única, para emprego por paciente do sexo feminino. Concentração testosterona a 0,16%.

[0109] Exemplo 1B - Formulação em forma de gel para ser acondicionada em um dispositivo nasal de dose única, para emprego por paciente do sexo feminino. Concentração de testosterona a 0,32%.

[0110] Exemplo 2 - Formulação em forma de gel para ser acondicionada em um dispositivo nasal de dose única, para emprego por paciente do sexo masculino. Concentração de testosterona a 3,33%.

Apresentação Quantidade 17 kg

Container de plástico de Teórica

250 mg

FORMULA

Matéria-Prima o

o Fórmula para 17 kg do produto

Testosterona micronizada 3, 33 566,67 g

Oleoil 4,0 680,00 g

Macrogolglí cerideo

Dióxido de silício 4,0 680,00 g

coloidal

óleo de rícino 88, 67 15.073,33 g [0111] Em ambas as formulações o rendimento se situou na faixa de 96 a 100%.

[0112] A fim de se avaliar a efetividade da contribuição dos excipientes empregados e da viscosidade final adotada nas formulações da presente invenção, foram realizados os testes a seguir, cujos resultados acham-se tabulados na tabela 2.

[0113] Os referidos testes tiveram como objetivo verificar que se tivesse assegurado que eventuais perdas do medicamento no ato da administração pelo paciente fossem as mínimas possíveis, de forma a que as dosagens terapêuticas mínimas do medicamento não ficassem comprometidas em sua eficácia no tratamento, em face de tais perdas eventuais. Tabela 2 - Efetividade da contribuição dos excipientes empregados e da viscosidade final adotada nas formulações da presente invenção

Ampola N° Massa da Massa da

ampola cheia Dose

1 258 145, 8

2 254 147, 0

3 243 144, 8

4 254 157,3

5 258 157,4

6 262 156, 0

7 254 153, 1

8 255 150,2

9 252 153, 6

10 252 152,5

11 256 158,5

12 251 134,4

13 254 128, 9

14 249 145,3

15 239 136, 1

16 250 154,4

17 243 136, 1

18 249 158, 0

19 249 154,7

20 248 147, 0

21 260 149,5

22 250 140,5

23 256 152, 1

24 249 148, 1

25 250 145, 1

26 252 150, 1

27 253 145,5

28 251 154,5

29 250 151,3

30 249 152, 0 Média das

251, 666667 148, 66

mas sas

[0114] Exemplo 3 - Medição da liberação das doses

[0115] Neste exemplo foram feitas medições da dose liberada pelo dispositivo inalador com trinta utilizações independentes de um lote piloto fabricado na titular FBM

FARMA.

[0116] Os gráficos das figuras 5 e 6, relativos à tabela 2 do exemplo 3, mostram as variações das medições colhidas da massa de formulações dispensadas versus a massa total dos dispositivos contendo as formulações contidas em cada um de tais dispositivos, antes e após a dispensação.

[0117] Mais especificamente o gráfico da figura 5 mostra as variantes farmaceuticamente aceitáveis dos volumes preenchidos das ampolas e estabelece a mediatriz (y) dessas variantes por dose, comparativamente com a mesma ocorrência de variantes farmacêuticas para as doses aplicadas, demonstrando que as variações são mínimas, por volume preenchido e dose aplicada. Mantendo-se as eventuais perdas de volume da ampola versus volume aplicado, abaixo dos limites aceitáveis, pode-se assegurar que o sistema de fornecimento da dose mínima proposta para ser administrada ao paciente, atende terapeuticamente ao propósito da presente invenção.

[0118] Já o gráfico da figura 6 apresenta a variação das doses administradas e a média dos volumes das doses de formulação dispensadas.

[0119] A média das doses dispensadas foi de 149, 34 mg e o desvio padrão foi de 6,49 (max/min 158.5-134.4) com um delta de 24,1. Estes dados mostram uma alta precisão e acurácia das doses dispensadas neste dispositivo que foi previsto para dispensar 150mg da formulação.

[0120] 0 principal foco da presente invenção, reside portanto na administração pela via nasal de uma dose mínima de testosterona micronizada, em uma formulação semi sólida em forma de gel, a um paciente em necessidade desse medicamento, mediante o emprego de um dispositivo em forma de ampola, dotado em seus elementos constituintes, de partes anatómicas e facilitadoras da dispensação o mais plena possível, do medicamento acondicionado em tal dispositivo.

[ 0121 ] Um conjunto de dispositivos sequencialmente identificáveis para o controle da administração em doses individuais da testosterona, constitui o kit medicamentoso da presente invenção, permitindo ao paciente a organização e a adesão e controle minimizando o risco de perda das doses subsequentes .

[ 0122 ] A utilização de um aplicador de dose unitária, no formato de ampola, descartável, também auxilia na biosegurança do processo porque o aplicador não poderá ser compartilhado com outras pessoas impedindo o expalhamento de patógenos que se disseminam por via sanguínea e da mucosa nasal .

[ 0123 ] Dispositivos feitos de material plástico, em formato de ampola para administração de preparações farmacêuticas, já são conhecidos do estado da técnica.

[ 0124 ] 0 documento BR PI0621465 publicado em 13/12/2011 na RPI2136, depositado no Brasil através do pedido PCT 2007/101466 publicado em 13/09/2007, mostra abertura de adminsitração de fluído contido no recipiente, cuja abertura se comunica com uma câmara oca do elemento de vedação. Essa câmara oca é disposta fora do recipiente que contém a substância a ser administrada e se encontra separada do elemento de vedação por meio de um elemento de ruptura, de modo que a abertura de administração não fique involuntarimente vedada no momento da administração do fluido . [ 0125 ] Essa anterioridade no entanto, não prevê um dispositivo de bombemaneto por diferença de pressão do fluido do recipiente.

[ 0126 ] 0 documento EP0150751 publicado em 07/08/1985 apresenta um dispensador de liquido ou preparação farmacêutica ou cosmética, tendo abas laterais opostas no corpo do dispensador, partes finas a serem fraturadas na altura do pescoço fino e axialmente alongado para formar e onde se acha disposta a abertura de saída do conteúdo farmacêutico ou cosmético do recipeinte.

[ 0127 ] 0 dispensador da anterioridade é mais especificamente provido para aplicação de preparado oftálmico pelo que o pescoço fino e alongado onde se acha disposta a abertura de descarga e as abas laterias, se prestam mais adequadamente a essa aplicação. Ditas abas laterais visam auxiliar o usuário a segurar o dispositivo. As únicas linhas de quebra são providas para liberar a abertura de descarga do fluido, sem qualquer auxílio de bombeamento do conteúdo do dispensador. Dessa forma, fluidos mais viscosos, como o da presene invenção, não são adequadamente dispensados por esse dispostivo, acarretando uma quantidade aleatória não retida no recipiente, que impede que se tenha assegurada a efetiva administração da dose desejada ou prescrita para o tratamento do paciente.

[ 0128 ] Também a patente US5761885 publicada em 09/06/1988, trata de um método de fabricação de um recipiente plástico, o qual é constituído por uma ampola de polietileno ou polipropileno em cujo corpo é disposto um piston separado, fabricado preferencialmente de polifluoroetileno . 0 referido piston atua como um êmbolo empurrando o conteúdo da ampola para uma abertura de descarga, quando uma área retangular constituindo uma câmara é pressionada empurrando o ar nela contido, que por sua vez empurra o êmbolo para fazer mover o fluido da ampola para a abertura de descarga. Dita abertura fica liberada mediante o rompimento de uma área fragilizada para ser quebrada no ato da administração. Ainda a ampola é individual e não é provida como um conjunto de dispositivos para administração programada de um medicamento viscoso, como o dispositivo da presente invenção.

[0129] A anterioridade WO2011001275, publicada em 06/11/2011, refere-se a um único recipiente feito de dois componentes de material plástico, para uso com preparações farmacêuticas ou cosméticas, dotada de um elemento quebrável para a liberação de abertura de descarga de fluido e de um corpo monolítico oco, formado de um material plástico flexível, dotado de uma concavidade para ser comprimida para promover a liberação do contéudo do frasco.

[0130] Da mesma forma, o recipiente da anterioridade não é previsto para ser provido como um conjunto de unidades de uma carteia, constituindo um "KIT" de monodoses, e não possui um elemento de bomba adjacente e não integrante do corpo do dispositivo, para promover o esvaziamento praticamente completo do dispositivo, assegurando o fornecimento da dose prevista para ser administrada a um paciente, como o proposto na presente invenção.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0131] 0 dispositivo de aplicação nasal de testosterona micronizada da presente invenção, será melhor descrito, através dos desenhos que o acompanham, em que:

- A figura 1 é uma vista frontal de uma carteia ou conjunto de dispositivos constituindo-se no "Kit" farmacêutico de administração de testosterona em uma terapia de reposição desse hormônio a um paciente;

- A figura 2 constitui-se em um corte longitudinal (B - B^') de uma carteia do kit farmacêutico da figura 1; - A figura 3 constitui-se em um corte transversal de um dispositivo (A - A^' ) da carteia do kit farmacêutidco da figura 1; e

- A figura 4 é uma vista em perspectiva de uma carteia ou conjunto de dispositivos para administração nasal de testosterona, conforme mostrado na figura 1.

CORPORIFICAÇÃO DA INVENÇÃO

[ 0132 ] Mais detalhadamente, conforme pode ser visto na figura 1, a presente invenção é constituída por um conjunto de dispostivos sob a forma de uma carteia (1) para administração nasal de testosterona a um paciente do sexo feminino e/ou masculino, em necessidade de uma terapia de reposição desse hormônio.

[ 0133 ] A referida carteia é constituída por uma quantidade adequada de dispositivos unitários, sequencialmente marcados

(11), tal como por meio de números, com o objetivo de indicar e permitir ao usuário controlar a condução da sua terapia, em face da prescrição da frequência e quantidade de doses a serem administradas do medicamento.

[ 0134 ] A marcação sequencial (11) de cada dispositivo acha- se impressa em alto relevo na parte inferior da aba de rasgamento (7) do cabeçote de fechamento (5) do dispositivo.

[ 0135 ] A carteia (1) é formada de plástico tal como polietileno de baixa densidade (LDPE) . Os referidos dispositivos da carteia (1), são dotados de corpo oco (2), e são obtidos por meio de moldagem por extrusão.

[ 0136 ] Cada dispositivo é constituído por corpo oco (2) onde é introduzido o medicamento em condições assépticas, antes da selagem do fechamento ( 5-7 ) do corpo cilíndrico oco (2) do dispositivo. Um cabeçote de fechamento (5) é provido na parte de descarga de medicamento, do corpo oco (2) .

[ 0137 ] 0 referido cabeçote (5) e aba de rasgamento (7) apresentam-se anatomicamente dispostos no corpo oco (2), de modo a permitir que em um único e simples movimento de dois dedos o usuário do dispositivo o desconecte dos demais adjacentes, aos quais se achava interligado por meio de linha de corte (9) .

[0138] Da mesma forma, é feito um movimento consecutivo de rasgamento do referido dispositivo de aba (7), permitindo assim que o cabeçote de fechamento (5) se desprenda do corpo oco (2) pelo rompimento das linhas de corte (8) , para a liberação do conteúdo fluidico medicamentoso, disposto no dispositivo de administração intrasal do hormônio testosterona .

[0139] 0 dispositivo unitário do conjunto de Kit de dispositivos (1), é provido para ser preenchido até uma altura "H" com a formulação em gel de testosterona micronizada, de forma a permanecer uma área interna residual do dispositivo oco, preenchida com ar aprisionado e não preenchida com o medicamento. Essa coluna de ar, devidamente calculada em função da altura "H" do dispositivo e a espessura "e", exerce uma pressão descendente que irá pressionar, como um êmbolo, o medicamento na ocasião de sua adminsitração .

[0140] A altura "H" do medicamento contido no recipiente, é diretamente proporcional ao volume de formulação que deverá estar contida na referida câmara oca (2) . 0 recipiente é provido com um volume interno total de 250mg.

[0141] Já o volume do medicamento acondicionado no referido dispositivo varia de um total de 158, 5mg a um total de 134,4 mg, o que corresponde a uma faixa de cerca de 61 a 72% do volume total do dispostivo a ser preenchido com a formulação do hormônio, a fim de que se tenha assegurado que a coluna de ar promova uma pressão positiva sobre a área superior da formulação em gel, de forma a empulsioná-la integralmente para baixo e para o exterior do dispositivo, por ocasião da administração do medicamento ao paciente. [ 0142 ] Verificando-se que a dosagem a ser administrada do hormônio situa-se em média em torno de 148,6 mg, pode-se considerar que a massa média de ar capaz de promover a pressão adequada de esvaziamento do dispositivo é de cerca de 72 mg/28, 27 mm², ou 2, 546 mPa, tendo em vista que a dimensão "e" da câmara oca do dispositivo é de cerca de 6mm.

[ 0143 ] Adicionalmente, e principalmente, o esvaziamento total do dispositivo, além do índice de viscosidade previsto na formulação em gel do hormônio testosterona micronizada, é assegurado pela provisão de uma disposição adicional de bombeamento de ar no corpo de cada dispositivo unitário da presente invenção, tal como uma câmara de expulsão de ar (3) tronco piramidal isósceles, de base mais larga (4), moldada por extrusão.

[ 0144 ] As paredes da câmara de ar (3) resultam da operação de extrusão por ocasião da moldagem, substancialmente mais finas do que as paredes do recipiente oco (2), a fim de que ao serem comprimidas pelos dedos do usuário produzam um efeito de bombeamento do ar contido na referida câmara (3) .

[ 0145 ] A câmara de expulsão ou bombeamento de ar (3), possui uma altura "B" substancialmente igual ao dobro do diâmetro "e" do corpo cilíndrico oco (2) do dispositivo de administração nasal, onde se acha contido o medicamento hormonal a base de testosterona.

[ 0146 ] Dessa forma, o volume de ar da câmara de ar (3) que se soma ao volume de ar disponibilizado no corpo cilíndrico oco (2) para promover o esvaziamento praticamente total do conteúdo medicamentoso do dispositivo, é dado pela fórmula:

V = 2X ( Si X B/2 )

- onde Si é a área da base piramidal da câmara (3) e,

- B/2 é a metade da altura total "B" da câmara de expulsão de ar (3), ou por outro lado, o valor do diâmetro do corpo oco (2) . [ 0147 ] Dessa forma, assegura-se que o contéudo medicamentoso em gel do dispositivo, aliado ao seu grau de viscosidade e ao volume de ar do corpo oco que atua como um êmbulo de expulsão do conteúdo da formulação contida no dispositivo, seja relativamente de forma integral administrado ao paciente .

[ 0148 ] Com relação à figura 2, trata-se de um corte longitudinal B-B' , onde se depreende as câmaras de expulsão de ar (3) em formato trapezoidal, dotadas de uma base maior (4), integrantes de um conjunto de dispositivos moldados em uma carteia constituindo um Kit (1), com uma pluralidade de elementos individuais, separáveis, providos para aplicação de monodoses de medicamento a base de testosterona micronizada .

[ 0149 ] 0 referido dispositivo é configurado de forma a que a base maior da câmara de expulsão "L" , é substancialmente igual à distância "d" entre os eixos longitudinais dos dispositivos, arranjados em forma de carteia ou kit de embalagem dos elementos unitários para a administração do medicamento.

[ 0150 ] Uma linha mediana de junção das partes idênticas do dispositivo (13), indica e facilita a desmoldagem das peças.

[ 0151 ] Com relação à figura 3, nesta acha-se visualizado um corte longitudinal A-A' de um dispositivo individual, onde se observa a aba de rasgamento (7) e o cabeçote de fechamento (5) do dispositivo unidos pela linha de enfraquecimento (8) .

[ 0152 ] Um pescoço (6) é provido entre a câmara oca (2) contendo o gel medicamentoso e o câmara de expulsão de ar (3), de modo a criar um dispositivo atuante como vávlua de pressão de modo a prover maior pressão de expulsão do ar contido na câmara (3), para provimento de um fluxo de ar comprimido para o pressionamento do ar da câmara (2), de modo a que este atue como um êmbolo de ar, carreador do volume total do conteúdo da câmara oca (2), assegurando a expulsão total do medicamento, por ocasião de sua administração ao paciente.

[ 0153 ] Uma aba superior (10), de superfície maior, e substancialmente mais fina do que o dispositivo e suas partes ocas, é disposta externamente e complementarmente ao dispositivo, de modo a permitir que nela estejam impressas, em alto relevo (14), em cada dispositivo, informações sanitárias como data e lote de fabricação do medicamento e data de validade. Linhas de enfraquecimento ou rasgamento

(12), acham-se dispostas entre cada aba (10) e sua adjacente para facilitar o desprendimento de cada dispositivo de sua respectiva carteia.

[ 0154 ] A configuração adotada para o presente dispositivo, é sugestiva e não limitativa, sendo claro que ajustes que não interfiram nas relações geométricas que integram a presente invenção, acham-se incluídas no seu escopo configurativo .

BIBLIOGRAFIA

[ 0155 ] 1. Wang C, Swerdloff RS. Androgeu replacement therapy. Ann Med 1997; 29:365-370.

[ 0156 ] 2. Matsumoto AM. Andropause: clinicai impl ications of the decline in serum testosterone leveis with aging in men. J Gerontol A Med Sei 2002; 57:M76-M99.

[ 0157 ] 3. Ohdo S, Chronopharmacology focused on biológica! clock. Drug Metab Pharmacokinet 2007; 22:3-14.

[ 0158 ] 4. Nieschlag E. Testosterone treatment comes of age: new options for hypogonadal men. Clin Endócrino1 (Oxf) 2006; 65:275-281.

[ 0159 ] 5. Tenover JL. The androgen-deficient aging male: current treatment options. Rev Urol 2003; 5 (Suppl 1) : S22- S28.

[ 0160 ] 6. Jockenhovel F. Testosterone therapy - what, when and to whom? Aging Male 2004; 7:319-324. [ 0161 ] 7. Wang C, Swerdloff RS, Irnamanesh A, Dobs A, Snyder PJ, Cunningham G, Matsumoto AM, Weber T, Berman N,

Testosterone Gel Study Group . Transdermal testosterone gel improves sexual function, mood, muscle strength, and body composition parameters in hypogonadal men . J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3020-3023.

[ 0162 ] 8, Swerdloff RS, Wang C, Cunningham G, Dobs A, Iranmanesh A, Matsumoto AM, Snyder PJ^", Weber T, Longstreth J, Berman N. Long-term pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:4500-4510.

[ 0163 ] 9. Kunz GJ, Klein KO, Clemons RD, Gottsc alk ME, Jones KL. Virilization of young children after topical androgen use by their parents. Pediatrics 2004;114:282-284.

[ 0164 ] 10. Brachet C, Vermeulen J, Heinrichs C. Children' s virilization and the use of a testosterone gel by their fathers. Eur J Pediatr. 2005;164:646-647.

[ 0165 ] 11. Spielberg TE. Abnormal testosterone leveis in partners of patients using testosterone gels. J Sex Med. 2005;2:278.

[ 0166 ] 12. Merhi ZQ, Santoro N. Postmenopausal virilization after spousal use of topical androgens . Fértil Steril 2007/87:976. el3-el5.

[ 0167 ] 13. Bhowmick SK, Ricke T, Rettig KR. Sexual precocity in a 16- month-old boy induced by indirect topical exposure to testosterone. Clin Pediatr 2007;46:540-543.

[ 0168 ] 14. Morley JE . Androgens and aging. Maturitas 2001;38:61-71; discussion 71-73.

[ 0169 ] 15. Gooren LJ, Bunch MC. Androgen replacement therapy: present and future. Drugs 2004;64:1861-1891.

[ 0170 ] 16. GheorghiuM, Badiu C, Caragheorgheopol A. Clinicai efficacy of the long-acting intramuscular compared to oral testosterone undecanoate in adult men with central hypogonadism. Acta Endocrinol 2008; 4 : 59-73 , [0171] 17. Bagchus WM, Hust R, Maris F, Schnabel PG, Houwing NS . Important effect of foocl on the bioavailability of oral testosterone undecanoate . Pharmacotherapy 2003;23:319-325.

[0172] 18. Haren M, Chapman I, Coates P, Morley J, Wittert G. Effect of 12 month oral testosterone on testosterone deficiency symptoms in symptomatic elderly males with low- normal gonadal status. Age Ageing 2005;34:123-130.

[0173] 19. Wittert GA, Chapman IM, Haren MT, MacKintosh S, Coates P, Morley JE . Oral estosterone supplementation increases muscle and decreases fat mass in healthy elderly males with low-normal gonadal status. J Gerontol A Biol Sei Med Sei 2003;58:618-625.

[0174] 20, Houwing NS, Maris F, Schnabel PG, Bagchus WM. Pharmacokinetic study in women of three different doses of a new formulation of oral testosterone undecanoate, Andriol Testocaps . Pharm.acothe.rapy 2003 ; 23 : 1257-1265.

[0175] 21. Illum L. Nasal drug delivery: new developments and strategies. Drug Discov Today 2002:7:1184-1189.

[0176] 22. Hussain A. Intranasal drug administration delivery. Adv Drug Del Rev 1998;29:39-49.

[0177] 23. Wattanakumtornkul S, Pinto AB, Williams DB . Intranasal hormone replacement therapy. Menopause 2003;10:88-98.

[0178] 24. Danner CH, Frick J. Androgen substitution with testosterone containing nasal drops . Int J Androl 1980;3:429-435.

[0179] 25. Hussain AA., Kimura R, Hunag CH. Nasal absorption of testosterone in rats. J^" Pharmaceut Sei 1984; 73:1300-1301.

[0180] 26. Hussain AA, Al-Bayatti AA, Dakkuri A, OkochI K, Hussain MA. Testosterone 17b-N, N-dimethylglycinate hydrochloride : a prodrug with a potential for nasal delivery of testosterone . J Pharmaceut Sei 2002;91:785-789.

Claims

RE IVINDICAÇÕES

1. Formulação farmacêutica de administração nasal contendo testosterona caracterizada por ser na forma de gel em dose única e envazada em dispositivo de liberação capaz de entregar todo o conteúdo da dose ao paciente e ser composta por testosterona com dosagem de 0,05% p/p a 3,5% p/p em relação ao peso total da formulação em gel; um espessante escolhido dentre dióxido de silício coloidal, álcool polivinílico hidroxi-etilcelulose, carboxi- metilcelulose sódico, amido, e gelatina com dosagem de 2% p/p a 10% p/p em relação ao peso total da formulação em gel; um surfactante escolhido dentre cloreto de benzalcônio, oleoil macrogolglicerídeos , nonoxinol-10, nonoxinol-9, polissorbato 80, e lauril sulfato de sódio com dosagem de 3,5% p/p a 4,5% p/p em relação ao peso total da formulação em gel; e um veículo oleoso formado por um ou uma combinação de óleos escolhidos dentre óleo de algodão, óleo de gergelim, óleo de rícino ou óleo de mamona, e óleo de germe de trigo com dosagem de 85% p/p a 95% p/p em relação ao peso total da formulação em gel; onde a formulação gel final possui viscosidade entre 30.000 e 150.000 mPa .

2. Formulação de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por a testosterona ser bioidêntica micronizada na forma semi-sólida com valor médio de diâmetro de 5 μπι.

3. Formulação de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por o espessante ser na dosagem de 2,5% p/p a 4% p/p em relação ao peso total da formulação em gel.

4. Formulação de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por o espessante ser o dióxido de silício coloidal apresentado na forma de um pó submicroscópico amorfo com partículas inferiores a 15 μπι.

5. Formulação de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por o surfactante ser na dosagem de 4% p/p em relação ao peso total da formulação em gel.

6. Formulação de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por o surfactante ser o oleoil macrogolglicerideo .

7. Formulação de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por o óleo vegetal ser na dosagem de 88,67% p/p a 93,34% p/p em relação ao peso total da formulação em gel.

8. Formulação de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por o óleo vegetal ser o óleo de rícino ou mamona.

9. Formulação de acordo com as reivindicações 1 a 8 caracterizada por ser constituída por 0, 08% p/p de testosterona micronizada, 4% p/p de oleoil macrogolglicerideo, 2,5% p/p de dióxido de silício coloidal e 93,42% p/p de óleo de rícino ou mamona.

10. Formulação de acordo com as reivindicações 1 a 8 caracterizada por ser constituída por 0,16% p/p de testosterona micronizada, 4% p/p de oleoil macrogolglicerideo, 2,5% p/p de dióxido de silício coloidal e 93,34% p/p de óleo de rícino ou mamona.

11. Formulação de acordo com as reivindicações 1 a 8 caracterizada por ser constituída por 0,32% p/p de testosterona micronizada, 4% p/p de oleoil macrogolglicerideo, 2,5% p/p de dióxido de silício coloidal e 93,18% p/p de óleo de rícino ou mamona.

12. Formulação de acordo com as reivindicações 1 a 8 caracterizada por ser constituída por 3,33% p/p de testosterona micronizada, 4% p/p de oleoil macrogolglicerideo, 4% p/p de dióxido de silício coloidal e 88,67% p/p de óleo de rícino ou mamona.

13. Dispositivo para administração da formulação da reivindicação 1 em forma de ampola, descartável, de material plástico caracterizado por ser produzido em plástico polietileno de baixa densidade (LDPE) , e pertencente a uma carteia constituída por outros dispositivos iguais obtidos por extrusão, dotados por um corpo cilíndrico oco (2) onde é introduzida a formulação, um cabeçote de fechamento (5), uma aba de rasgamento (7), linhas de corte de liberação da formulação (8), linhas de corte de separação de dispositivos (9),

onde o corpo oco (2) possui uma altura (H) e uma espessura (e) de 6mm e o volume interno total do dispositivo é de 250mg e a quantidade de formulação dentro do dispositivo é de 61 a 72% do volume total e o restante do volume é preenchido com ar configurando uma pressão de 2, 546 mPa, uma câmara de expulsão de ar (3) tronco piramidal isósceles de base (4) moldada por extrusão,

onde as paredes da câmara de ar (3) resultam da operação de extrusão por ocasião da moldagem, substancialmente mais finas do que as paredes do recipiente oco (2), a fim de que ao serem comprimidas pelos dedos do usuário produzam um efeito de bombeamento do ar contido na referida câmara (3),

a câmara de expulsão ou bombeamento de ar (3), possui uma altura "B" substancialmente igual ao dobro do diâmetro "e" do corpo cilíndrico oco (2) do dispositivo de administração nasal, onde se acha contida a formulação da reivindicação 1 e o volume de ar da câmara de ar (3) que se soma ao volume de ar disponibilizado no corpo cilíndrico oco (2) para promover o esvaziamento praticamente total do conteúdo medicamentoso do dispositivo, é dado pela fórmula:

V = 2X (Si X B/2)

onde Si é a área da base piramidal da câmara (3) e é a metade da altura total "B" da câmara de expulsão de ar (3), ou por outro lado, o valor do diâmetro do corpo oco

(2) ,

e, o referido dispositivo é configurado de forma a que a base maior da câmara de expulsão "L" , é substancialmente igual à distância "d" entre os eixos longitudinais dos dispositivos, arranjados em forma de carteia ou kit de embalagem dos elementos unitários para a administração do medicamento,

uma aba de rasgamento (7) é unida ao cabeçote de fechamento (5) do dispositivo pela linha de enfraquecimento (8), e um pescoço (6) é provido entre a câmara oca (2) contendo o gel medicamentoso e o câmara de expulsão de ar

(3) , de modo a criar um dispositivo atuante como vávlua de pressão de modo a prover maior pressão de expulsão do ar contido na câmara (3), para provimento de um fluxo de ar comprimido para o pressionamento do ar da câmara (2), de modo a que este atue como um êmbolo de ar, carreador do volume total do conteúdo da câmara oca (2), assegurando a expulsão total do medicamento, por ocasião de sua administração ao paciente,

e uma aba superior (10), de superfície maior, e substancialmente mais fina do que o dispositivo e suas partes ocas, é disposta externamente e complementarmente ao dispositivo, de modo a permitir que nela estejam impressas, em alto relevo (14), em cada dispositivo, informações sanitárias como data e lote de fabricação do medicamento e data de validade, as linhas de enfraquecimento ou rasgamento (12), acham-se dispostas entre cada aba (10) e sua adjacente para facilitar o desprendimento de cada dispositivo de sua respectiva carteia.

14. Kit de administração de uma formulação de dose única de testosterona caracterizado por ser constituído por uma carteia dotada dos dispositivos da reivindicação 13 formados por processo de extrusão e destacáveis para a administração das doses únicas;

e a formulação da reivindicação 1.