MX2013013236A

MX2013013236A - Formulaciones en gel intranasal de testosterona en dosis de menor potencia y uso de las mismas para el tratamiento de la anorgasmia o el trastorno de deseo sexual hipoactivo.

Info

Publication number: MX2013013236A
Application number: MX2013013236A
Authority: MX
Inventors: Wayne Kreppner; Siobhan Fogarty; Werner Oberegger; Paul Jose Pierre Marie Maes
Original assignee: Trimel Biopharma Srl
Priority date: 2011-05-13
Filing date: 2012-05-14
Publication date: 2014-11-14

Abstract

La presente invención se relaciona con formulaciones pernasales en dosis menores de gel de testosterona para la administración intranasal y métodos de tratamiento para usar las formulaciones pernasales de gel de testosterona en dosis menores para el tratamiento de un sujeto femenino con anorgasmia y/o trastorno de deseo sexual hipoactivo.

Description

FORMULACIONES EN GEL INTRANASAL DE TESTOSTERONA EN DOSIS DE MENOR POTENCIA Y USO DE LAS MISMAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA ANORGASMIA O EL TRASTORNO DE DESEO SEXUAL HIPOACTIVO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con geles intranasales de testosterona en dosis de menor potencia para producir la administración intranasal de testosterona a una persona de sexo femenino y con métodos de tratamiento intranasal de mujeres con anorgasmia y/o el trastorno de deseo sexual hipoactivo (HSDD) . En particular, la presente invención se relaciona con mejores métodos y formulaciones en gel intranasal de testosterona en dosis de menor potencia para el tratamiento de la anorgasmia femenina y/o el HSDD. La presente invención se relaciona asimismo con un sistema para la dispensación intranasal de una cantidad dosificada con precisión de dichos geles en una ubicación óptima dentro de cada fosa nasal de la mujer, de manera que se deposite una cantidad efectiva de testosterona dentro de cada fosa nasal en el punto anatómico óptimo para tratar con eficacia la anorgasmia y/o el HSDD femenino.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los niveles reducidos de hormonas esteroides endógenas en humanos lleva con frecuencia a una' variedad de síntomas clínicos desfavorables. Por ejemplo, los bajos niveles de testosterona en los hombres (hipogonadismo) pueden dar lugar a síntomas clínicos que incluyen impotencia, falta de impulso sexual, debilidad muscular y osteoporosis . Del mismo modo, en las mujeres, los niveles reducidos de testosterona y/o estrógeno pueden dar origen a un trastorno sexual femenino, que incluye síntomas clínicos tales como falta de impulso sexual, falta de excitación o placer, niveles reducidos de energía o fatiga con motivación entorpecida, ánimo aplanado o depresión, sensación de bienestar reducida, insomnio, irritabilidad, reducciones parciales de la lubricación vagina y osteoporosis. Más aun, los niveles reducidos de estrógeno y/o progesterona en las mujeres, que se observan durante la menopausia, con frecuencia dan origen a síntomas que incluyen sofocones, sudores nocturnos, atrofia vaginal, libido disminuida y osteoporosis .

Históricamente se ha considerado a la testosterona como hormona masculina, aunque también se sintetiza en las mujeres en pequeñas cantidades, principalmente en los ovarios y glándulas adrenales. Las funciones fisiológicas de la testosterona en las mujeres incluyen, entre otras, el desarrollo del vello púbíco y axilar, la libido sexual, efectos sobre la densidad ósea y el tono muscular, la libido sexual y la vitalidad general y la sensación de bienestar psicológico. Las concentraciones plasmáticas de testosterona en las mujeres premenopáusicas normalmente fluctúan durante el ciclo menstrual, en que las concentraciones plasmáticas totales de testosterona están generalmente en el rango de entre aproximadamente 15 ng/dl y aproximadamente 65 ng/dl. Sin embargo, en los años que llevan a la posmenopausia, los niveles de testosterona en circulación comienzan a declinar, lo que se considera debido a las reducciones relacionadas con la edad de la secreción ovárica y adrenal . En general, las mujeres con deficiencia de testosterona tienen niveles de testosterona totales de menos de aproximadamente 20-25 ng/dl, en tanto que las mujeres ooforectomizadas pueden tener niveles de testosterona de menos de aproximadamente 10 ng/dl.

En el Relevamiento efectuado por el National health and Social Life Survey de más de 1,700 mujeres de 18-59 años de edad, 43% admitieron tener una forma de disfunción sexual femenina (FSD). Véase, por ej . , Laumann et al.: La disfunción sexual in the United States: prevalence and predictors; JAMA, 281: 537-544 (1999).

El trastorno de deseo sexual hipoactivo (HSDD) , el problema sexual más común de las mujeres, es una condición que se caracteriza por la falta o ausencia de fantasías sexuales y deseo de actividad sexual, que causa un profundo desasosiego o dificultades interpersonales. La disfunción sexual no es tenida en cuenta como trastorno psiquiátrico ni tampoco es el resultado de efectos fisiológicos directos de una sustancia (es decir, abuso de drogas) ni una condición médica general.

La anorgasmia, el segundo problema sexual de las mujeres comunicado frecuentemente, se considera una demora o ausencia persistente o recurrente del orgasmo posterior a una fase de excitación sexual normal, que causa una profunda angustia o dificultad interpersonal. Cuando una mujer tiene actividad sexual que no está acompañada de una liberación orgásmica de buena calidad, la actividad sexual se puede convertir en una tarea o un servicio obligatorio en lugar de una experiencia íntima mutuamente satisfactoria. Esto puede llevar a una pérdida secundaria de interés sexual y/o a dificultades interpersonales.

La enfermedad de trastorno sexual hipoactivo y la anorgasmia afectan a millones de mujeres en los Estados Unidos .

La respuesta sexual es un proceso complejo y finamente sincronizado que se puede alterar en diversos momentos del ciclo vital reproductivo (pre y posparto, peri y posmenopausia) , lo que posiblemente constituye la causa de la alta prevalencia de disfunción sexual informada en la población general de mujeres sanas. Ver, por ej . , Laumann et al . , Supra .

Se sostiene la hipótesis de que la testosterona ejerce efectos centrales y periféricos sobre la función sexual. La caida de los niveles de androgenos posterior a la menopausia inducida quirúrgicamente ha respaldado la hipótesis de que un descenso de los niveles de testosterona está relacionado con una reducción del deseo sexual. La testosterona, el andrógeno de circulación primario en la mujer, es un esteroide de origen natural. En las mujeres, los androgenos derivan de tres fuentes: las glándulas adrenales, los ovarios y la conversión periférica. Los androgenos son secretados por los ovarios y las glándulas adrenales. A diferencia de la caida súbita del estrógeno durante la menopausia, los niveles séricos de androgenos caen gradualmente a medida que la mujer envejece, fundamentalmente debido a un descenso de la producción de precursores de androgenos adrenales. Ver, por ej . Goldstat et al.: Transdermal testosterona therapy improves well-being, mood, and función sexual in pre-menopausal omen; Menopause, 10(5): 390-398 (2003) . Como se señalara anteriormente, esto se debe posiblemente a una declinación de la función ovárica y adrenal con la edad.

Un estudio reciente de sección transversal en mujeres de 18-74 años de edad demuestra que los niveles de testosterona total y libre se reducen significativamente con la edad a partir de los primeros años reproductivos. A diferencia de lo que ocurre en la menopausia de advenimiento natural, las mujeres que se han sometido a ooforectomia bilateral experimentan una reducción drástica de la producción de testosterona con niveles que descienden hasta 50% .

Se ha dado a conocer que la testosterona desempeña una función en el ánimo, la composición corporal y la densidad mineral ósea y tiene efectos centrales y periféricos sobre la función sexual. Ver, por ej . , Davis et al.: Androgen replacement en las mujeres: a commentary; Menopause, J Clin Endocrinol Metab, 84(6): 1886-1891 (1999); y Goldstat et al., Supra. En la periferia, la testosterona es indispensable para que el óxido nítrico estimule la vasocongestión para la congestión del tejido clitorideo y la lubricación vaginal durante la excitación sexual.

Los estudios recientes han demostrado que la testosterona es eficaz para aumentar el número de eventos sexualmente satisfactorios, aumentar el deseo sexual y reducir la ansiedad personal en mujeres con ooforectomia bilateral e histerectomia que sufren de HSDD.

Los efectos centrales de la testosterona no están tan bien caracterizados. La testosterona estimula la liberación de la dopamina en diversas estructuras cerebrales en sistemas de motivación y recompensa, incluyendo el deseo sexual. Se encontró que la testosterona estimula la liberación de dopamina en la zona preóptica media del hipotálamo anterior en condiciones básales y con la estimulación sexual en las ratas. Ver, por ej . , Halaris A.: Neurochemical aspects of the sexual response cycle; CNS Spectrums, 9: 211-216 (2003). Un estudio de fMRI en mujeres sanas de diferentes edades demostró una modulación dependiente del nivel de testosterona de la actividad de la amígdala, lo que sugiere que la declinación relacionada con la edad de los niveles de andrógeno contribuye al descenso de la reactividad de la amígdala. Además, se ha informado que se puede restaurar la reactividad reducida de la amígdala en mujeres de más edad a los niveles de las mujeres jóvenes con testosterona exógena intranasal. Ver, por ej . , van Wingen et al.: Testosterone increases amygdala reactivity in middle-aged omen to a young adulthood level; Neuropsychopharmacology, Feb: 34(3) 539-547 (2009).

El uso de androgenos para aumentar la libido sexual de las mujeres fue dado a conocer en 1940 por Loeser. Salmón (1942) observó que un número de mujeres jóvenes casadas que anteriormente se consideraban "frígidas" pudieron experimentar "un pronunciado aumento de la gratificación coital, que culminó en orgasmo" después de recibir inyecciones de propionato de testosterona . Los efectos se desvanecieron en un plazo de varias semanas una vez interrumpidas las inyecciones. Ver, por e . , Traish et al.: Testosterone therapy en las mujeres with gynecological and sexual disorders: a triumph of clinical endocrinology from 1938 to 2008; J Sex Med 4:609-619 (2009). En la década del 80, se estudió el rol de los andrógenos en el mantenimiento de la función sexual en mujeres con ooforectomia . Ver, por ej . , Sherwin et al.: The role of androgen in the maintenance of sexual functioning in oophorectomized women; Psychosomatic Medicine, 49:397-409 (1987). En el estudio de Sherwin et al., un estudio abierto prosprectivo de tres (3) meses de 44 mujeres, se dio a conocer que las inyecciones mensuales de estrógeno y testosterona aumentaban los índices de deseo sexual, excitación sexual y el número de fantasías. También se informó en el estudio de Sherwin et al. que los índices de relaciones sexuales y orgasmo eran más altos en mujeres tratadas con andrógenos y estrógeno en comparación con los controles .

En el curso de las últimas dos décadas, se llevaron a cabo más de 80 estudios en mujeres posmenopáusicas con HSDD utilizando testosterona exógena por la vía de administración oral, transdérmica, sublingual o parental con o sin terapia concomitante con estrógenos, en los cuales se observó supuestamente cierto grado de aumento del deseo sexual, excitación, frecuencia de actividad sexual satisfactoria, placer y receptividad. Ver Traish et al. Supra, 2009.

Se llevó a cabo un menor número de estudios en mujeres menopáusicas con baja libido. Goldstat et al., Supra, estudiaron aparentemente los efectos del tratamiento con testosterona transdérmica sobre el bienestar, el ánimo y la función sexual en mujeres premenopáusicas eugonadales que presentaban baja libido. La terapia con testosterona dio lugar a mejoras estadísticamente significativas en las puntuaciones compuestas del índice de Bienestar Psicológico General, la Escala de Autoevaluación Sexual de Sabbatsberg y el Inventario de Depresión de the Beck en comparación con el placebo. Estos efectos fueron descubiertos mientras los niveles de testosterona total medios estaban en el extremo inferior del rango normal antes del tratamiento y en el extremo superior del rango normal durante el tratamiento. Sin embargo, en las diferentes subescalas de la Escala de Sexualidad de Sabbatsberg, hubo un considerable efecto del tratamiento con testosterona sobre el orgasmo. Este estudio sugiere que, si bien los estudios anteriores con testosterona abordaban la reducción del deseo sexual en mujeres posmenopáusicas , también se producen efectos apreciables en mujeres premenopáusicas , tanto en cuanto al bienestar sexual general como al orgasmo específicamente.

Intrinsa® es un parche transdérmico de testosterona de liberación prolongada. Intrinsa® está indicado para el tratamiento del trastorno de deseo sexual hipoactivo (HSDD) en mujeres con ooforectomía bilateral e histerectomía (menopausia quirúrgicamente inducida) que recibían terapia concomitante con estrógeno. Los estudios clínicos con uso de Intrinsa® han demostrado la potenciación del deseo sexual y el número de eventos sexuales satisfactorios con efectos androgénicos leves en la piel como principal inquietud de seguridad en mujeres posmenopáusicas con HSDD. Ver, por ej . , Shifren et al.: Transdermal testosterone treatment en las mujeres with impaired función sexual after oophorectomy; N Eng N ed, 343(10): 682-688 (2000); Braunstein et al.: Safety and efficacy of a testosterone patch for the treatment of hypoacytive sexual desire disorder in surgically menopausal women: a randomized placebo-controlled trial; Arch Intern Med, 165(14): 1582-1589 (2005); Buster et al.: Testosterone Patch for bajo deseo sexual in surgically menopausal women: a randomized trial; Obstet Gynecol, 105(5 Pt 1): 944-952 (2005); Simón et al.: Testosterone patch increases actividad sexual and desire in surgically menopausal mujeres con hyposactive sexual desire disorder; J Clin Endocrinol Metab, 90(9) 5226-5233 (2005); Davis et al.: Efficacy and seguridad of a testosterone patch for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in surgically menopausal women: a randomized, placebo-controlled trial; Menopause, 13(3): 387-396 (2006) y Shifren et al . : Testosterone patch for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in naturally menopausal women: results from the INTIMATE1 study; Menopause, 143:770-779 (2006).

LibiGel es una formulación en gel de testosterona que se aplica al brazo de una mujer. Si informa que el tratamiento con LibiGel aumenta el número de eventos el número de eventos sexuales satisfactorios en comparación con la linea de base e individuos tratados con placebo. También se ha dado a conocer que la dosis efectiva de LibiGel produce niveles sanguíneos de testosterona dentro del rango normal para mujeres premenopáusicas . Ver, por ej . , www.libigel.org.

Zestra® es una combinación de aceites y extractos vegetales: Aceite de semillas de borraja, Extracto de Angélica, Extracto de Cleous Forskohlii, Teobromina, Antioxidantes {Ascorbil Palmitato (Vitamina C) , Tocoferol (Vitamina E) } y Saborizante (patente de Estados Unidos No. 6.737.084) que puede beneficiar a algunas mujeres con anorgasmia. Zestra® ha demostrado significativas mejoras en las medidas de deseo, excitación y satisfacción sexual en las mujeres. Ver, por ej . , www.zestra.com.

Argin ax™ es una mezcla de L-arginina, ginseng, ginkgo, damiana, calcio y hierro. ArginMax™ para Mujeres fue formulado específicamente para las mujeres. Contiene calcio y hierro para contribuir a mitigar los problemas de fatiga específico de las mujeres. Se ha reemplazado en ginseng americano en los productos para hombres por Damiana, una hierba aromática que ayuda a calmar la ansiedad e inducir un estado de ánimo relajado. ArginMax™ para Mujeres aporta el 100% de la DDR de las vitaminas A, C, E y el complejo vitamínico B. ArginMax™ potencia de manera segura la experiencia sexual femenina mejorando la circulación. El flujo sanguíneo adecuado es esencial para la excitación, congestión y lubricación de la mujer. Ver, por ej . , www . arginimax . com.

Teniendo en cuenta que millones de mujeres en los Estados Unidos, como en todo el mundo, sufren de HSDD y anorgasmia, existe una necesidad real e inmediata de un tratamiento médico eficaz que pueda tratar estas enfermedades para que se pueda mejorar la calidad de vida de estos individuos. Una meta terapéutica de ese tipo de terapia para resolver esta necesidad inmediata podría consistir en restituir los niveles de testosterona en las mujeres a los niveles de la juventud adulta o por lo menos al estado premenopáusico natural con la esperanza de aliviar los síntomas asociados en general con el HSDD y/o la anaorgasmia, debido posiblemente a la deficiencia de testosterona .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención supera las limitaciones y desventajas asociadas con el tratamiento de la anorgasmia y/o el HDDD empleando terapias existentes por medio del descubrimiento de geles pernasales de testosterona en dosis de menor potencia y métodos para utilizarlos en el tratamiento del HSDD y/o la anorgasmia. En particular, la presente invención supera las limitaciones y desventajas de las opciones existentes en la actualidad para la administración de testosterona mediante el descubrimiento de formulaciones de gel de testosterona en dosis de menor potencia novedosas y mejoradas, específicamente diseñadas para la administración intranasal para administrar cantidades terapéuticamente efectivas de testosterona en el tratamiento de mujeres que padecen y/o en quienes se ha diagnosticado HSDD y/o anorgasmia.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de testosterona suficiente para inducir un efecto terapéutico o profiláctico para usar en la terapia de reemplazo o suplemento de testosterona en el tratamiento de la disfunción sexual femenina ("FSD"), es decir, el trastorno de deseo sexual hipoactivo ("HSDD") y/o el trastorno orgásmico femenino ("anorgasmia") en las muj eres .

Por consiguiente, en términos generales, la presente invención da a conocer nuevas formulaciones de gel de testosterona en dosis de menor potencia nuevas y mejoradas, sustancialmente menos irritantes, formuladas con testosterona en cantidades en el rango de entre aproximadamente 0.10% a aproximadamente 1.5% en peso, para la administración nasal a fin de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de testosterona para tratar con eficacia la anorgasmia y/o el HSDD.

La presente invención se refiere asimismo a novedosos métodos para la administración pernasal de geles nasales de testosterona. En términos generales, también se refiere a novedosos métodos para la administración pernasal de los geles nasales de testosterona. En términos generales, los novedosos métodos conllevan el depósito de los geles intranasales de testosterona en la cavidad de cada fosa nasal para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de testosterona, por ej . , de aproximadamente 150 mcg/narina a aproximadamente 600 mcg/narina por aplicación, durante la vida útil de la dosis para aportar niveles cerebrales y/o sanguíneos efectivos y constantes de testosterona para usar en la terapia de reemplazo o suplemento de testosterona, especialmente para tratar con eficacia las mujeres con deficiencia de testosterona en el tratamiento de la anorgasmia y/o el HSDD.

De conformidad con los novedosos métodos de la presente invención, los geles intranasales de testosterona se depositan por vía tópica en las paredes externas (opuestas al tabigue nasal) en el interior de la cavidad nasal de cada narina, preferentemente aproximadamente en el punto medio a aproximadamente la sección superior de la pared externa (opuesta al tabigue nasal) inmediatamente por debajo de la sección de cartílago de la pared externa en el interior de la cavidad nasal de cada narina. Una vez completada la deposición del gel dentro de cada fosa nasal de la nariz, el sujeto oprime y/o frota suave y cuidadosamente el exterior de la nariz para gue el gel depositado se mantenga en contacto con las membranas mucosales del interior de la cavidad nasal para la liberación sostenida de la testosterona durante toda la vida útil de la dosis. Las cantidades típicas de dosificación de los geles de testosterona depositados por la aplicación pernasal son de entre aproximadamente 50 y aproximadamente 150 microlitros por fosa nasal, y preferentemente de aproximadamente 100 microlitros por fosa nasal .

A poner en práctica los métodos de la presente invención, se aplican entre aproximadamente 50 microlitros y aproximadamente 150 microlitros de un gel de testosterona en dosis de baja potencia de la presente invención a cada fosa nasal de un sujeto una o dos veces por dia, por ej . , durante una, dos, tres, cuatro o más semanas consecutivas o durante dos, tres, cuatro, cinco o seis dias consecutivos o más, o en forma intermitente, como por ejemplo dia por medio o una, dos o tres veces por semana, o por demanda una o dos veces durante el mismo dia, para el tratamiento del HSDD y/o la anorgasmia .

Si bien la presente invención ha identificado lo que considera las concentraciones preferidas de las formulaciones de gel intranasal de testosterona, los números de aplicaciones diarias, las duraciones de la terapia, los métodos pernasales y las disposiciones aplicadoras precargadas multidosis, las personas con capacitación en esta técnica han de entender en la presente invención se contempla cualquier concentración efectiva de baja dosis de testosterona, es decir, entre aproximadamente 0.10% y aproximadamente 1.5% en peso, en una formulación de gel intranasal que administra una cantidad efectiva de testosterona y cualquier número de aplicaciones por dia, semana, mes o año, de acuerdo con lo descripto en la presente, que pueda tratar con eficacia la anorgasmia y/o el HSDD sin causar reacciones desfavorables que limiten el tratamiento con testosterona ni eventos adversos relacionados .

La presente invención da a conocer, por lo tanto, un nuevo tratamiento mejorado para la anorgasmia y/o el HSDD, en el cual la administración nasal de una formulación de gel de testosterona en dosis de baja potencia de la presente invención da lugar a: (1) la administración rápida de testosterona debido al tejido nasal altamente permeable tanto en forma sistémica como a través de la barrera hematoencefálica al cerebro; (2) rápido comienzo de la acción; (3) evitación del metabolismo de primer paso hepático; (4) facilidad de administración para mejorar la experiencia sexual; (5) evitación de irritación por la administración transdérmica, especialmente sin exposición a los contactos, sin transferencia de geles tópicos y sin irritabilidad local debida a productos en parche tópico y (6) un modo de administración más agradable, en comparación con las inyecciones y las tabletas bucales o sublinguales.

En otras palabras, la presente invención da a conocer un tratamiento nuevo y mejorado para la anorgasmia y/o el HSDD que (a) es fácil y conveniente de usar, ya sea de acuerdo con un régimen de tratamiento prescripto o por demanda, (b) administra rápidamente cantidades terapéuticamente efectivas de testosterona, para mejorar asi la función sexual femenina de manera oportuna, (c) da lugar a un uso sencillo, (d) tiene efectos secundarios reducidos asociados a las terapias con testosterona sistémica exógena anteriores, (e) evita la irritabilidad local asociada a los geles tópicos y parches tópicos antiguos y (f) elimina la necesidad de inyecciones de testosterona invasivas y dolorosas .

La presente invención, en una forma de realización, ofrece numerosas ventajas sorprendentes con respecto a las terapias existentes en la actualidad para la anorgasmia y el HSDD. Por ejemplo, la presente invención da lugar a (1) un rápido aumento del nivel plasmático de testosterona (por ej . , un aumento del nivel plasmático de testosterona a aproximadamente 0.4 ng/ml dentro de un lapso de aproximadamente 15 minutos inmediatamente posteriores a la administración nasal de la formulación de gel de testosterona de la invención); (2) un aumento sostenido del nivel plasmático de testosterona en plasma (por ej . , un aumento del nivel plasmático de testosterona que se mantiene en un sujeto por espacio de aproximadamente 6 horas después de la administración nasal de la formulación de gel de testosterona de la invención) y (3) un nivel superior máximo de testosterona plasmática en comparación con el nivel máximo de testosterona plasmática después de la administración de Intrinsa® en un lapso de aproximadamente 100 minutos inmediatamente posteriores a la administración (por ej . , un aumento del nivel plasmático de testosterona a aproximadamente 0.7 ng/ml en comparación con aproximadamente 0.1 ng/ml en el caso de Intrinsa®.).

Como se demuestra en la Figura 1, una formulación mejorada de gel de testosterona de la invención ofrece ventajas con respecto a las terapias para el tratamiento de la anorgasmia y el HSDD existentes en la actualidad. Por ejemplo, se administra una formulación de gel de testosterona de la invención que comprende aproximadamente 0.6% de testosterona en peso de la formulación de gel por vía intranasal a los sujetos. En comparación, los sujetos control, que reciben tratamiento con un parche de Intrinsa®, reciben una dosis de testosterona de aproximadamente 2100-2800 mcg/dia, hasta aproximadamente 3.5-4.5 veces la cantidad de testosterona recibida por las mujeres tratadas con los geles de testosterona en dosis de menor potencia de la presente invención (es decir, aproximadamente 600, 1800, o 2400 mcg/dia, en el caso de los genes de testosterona al 0.15%, 0.45% y 0.6% de la invención, respectivamente). Lo importante es que, a diferencia del parche Intrinsa®, los niveles de testosterona vuelven a la linea de base al cabo de aproximadamente 12 horas de tratamiento con los geles de testosterona en dosis de menor potencia de la presente invención (por lo menos en el caso de las formulaciones de gel al 0.15% y 0.45% de la invención). Este singular perfil farmacocinético, en comparación con Intrinsa®, está representado en la Figura 1. La formulación de gel de testosterona mejorada al 0.6% para la administración nasal de la presente invención otorga una concentración plasmática de testosterona, después de la administración nasal, en la cual (a) se obtiene un nivel plasmático de testosterona plasmática de por lo menos aproximadamente 0.4 ng/ml; (b) se obtiene un nivel plasmático de testosterona de por lo menos aproximadamente 0.7 ng/ml; (c) se obtiene un aumento del nivel plasmático de testosterona dentro de por lo menos aproximadamente 10 minutos posteriores a la administración nasal a un sujeto; (d) se obtiene un nivel plasmático de testosterona de por lo menos aproximadamente 0.4 ng/ml y se lo mantiene durante por lo menos aproximadamente 6 horas inmediatamente posteriores a la administración nasal a un sujeto; (e) se obtiene un nivel plasmático de testosterona de por lo menos aproximadamente 0.3 ng/ml que se mantiene durante por lo menos aproximadamente 13 horas inmediatamente posteriores a la administración nasal a un sujeto y (f) se obtiene un nivel plasmático de testosterona de por lo menos aproximadamente 0.7 ng/ml en un lapso de aproximadamente 100 minutos inmediatamente posteriores a la administración nasal a los sujetos (ver la Figura 1) .

Por el contrario, después del tratamiento con Intrinsa®, como se ilustra en la Figura 1, el nivel plasmático de testosterona no aumenta hasta por lo menos aproximadamente 3 horas después de la administración de Intrinsa®. Incluso entonces, no se observa una concentración plasmática de testosterona de por lo menos aproximadamente 0.4 ng/ml en los sujetos tratados con Intrinsa® hasta por lo menos aproximadamente 6.5 horas después de la administración. No se observa el nivel máximo de testosterona plasmática de una sujeto tratada con Intrinsa® (sólo aproximadamente 0.68 ng/ml) hasta aproximadamente 12 horas después de la administración de Intrinsa® Por consiguiente, una formulación mejorada de gel de testosterona (0.6%) para la administración nasal de la presente invención puede producir una o más de las siguientes concentraciones plasmáticas de testosterona, con posterioridad a la administración nasal: (a) una concentración plasmática de testosterona de por lo menos aproximadamente 0.4 ng/ml en un lapso inferior a hora después de la administración; (b) una concentración plasmática de testosterona de por lo menos aproximadamente 0.7 ng/ml en un lapso inferior a aproximadamente 100 minutos después de la administración; (c) un aumento de la concentración plasmática de testosterona en un lapso de por lo menos aproximadamente 10 minutos después de la administración nasal a un sujeto; (d) una concentración plasmática de testosterona de por lo menos aproximadamente 0.4 ng/ml, donde el aumento se obtiene y se mantiene durante por lo menos aproximadamente 6 horas inmediatamente posteriores a la administración nasal a un sujeto; (e) un nivel plasmático de testosterona de por lo menos aproximadamente 0.3 ng/ml que se obtiene y se mantiene durante por lo menos aproximadamente 13 horas inmediatamente posteriores a la administración nasal a un sujeto y/o (f) se obtiene una concentración plasmática de testosterona de por lo menos aproximadamente 0.7 ng/ml en el término de aproximadamente 100 minutos inmediatamente posteriores a la administración nasal a un sujeto (ver la Figura 1 ) .

Por consiguiente, como se ejemplifica en la Figura 1, la presente invención supera algunas de lasa limitaciones asociados al tratamiento de la anorgasmia y/o el HSDD que utiliza las terapias existentes en la actualidad, por ejemplo, Intrinsa®, y aborda las necesidades médicas actuales de (1) una formulación farmacéutica que se administra en forma conveniente, fácil y discreta; (2) una formulación de rápida acción que mejora la disfunción sexual femenina de manera oportuna; (3) una reducción de la incidencia de reacciones secundarias en el sitio de aplicación; (4) una formulación que tiene efectos secundarios reducidos y (5) una formulación que se puede utilizar de acuerdo con un tratamiento prescripto o por demanda, para tratar la anorgasmia y/o el HSDD.

Los elementos salientes de los novedosos geles intranasales de testosterona de acuerdo con la presente invención comprenden (a) testosterona en una cantidad terapéuticamente efectiva, (b) un solvente, (c) un agente humectante y (d) un agente para aumentar la viscosidad. Las formulaciones mejoradas de gel de testosterona en dosis de menor potencia de la presente invención pueden ser formuladas con testosterona en cantidades en peso de entre aproximadamente 0.10% y aproximadamente 1.5%, por ej . , de aproximadamente 0.15%, 0.45% y 0.6%. Las formulaciones de gel de testosterona administradas por vía intranasal contempladas, a titulo de ejemplo, por la presente invención incluyen : (a) 0.15% de testosterona, 91.85% de aceite de ricino, 4.0% de oleoil polioxilglicéridos y 4% de dióxido de silicio coloidal; (b) 0.45% de testosterona, 91.55% de aceite de ricino, 4.0% de oleoil polioxilglicéridos y 4% de dióxido de silicio coloidal y (c) 0.6% de testosterona, 91.4% de aceite de ricino, 4.0% de oleoil polioxilglicéridos y 4% de dióxido de silicio coloidal.

Por consiguiente, las formulaciones de gel de testosterona mejoradas para la administración nasal de la invención pueden comprender además cualquier vehículo, excipiente y/u otro ingrediente activo farmacéuticamente aceptable .

Además, la presente invención contempla formulaciones de gel de testosterona para la administración nasal que son farmacéuticamente equivalentes, terapéuticamente equivalentes y/o intercambiables, independientemente del método elegido para demostrar la equivalencia o bioequivalencia, como por ejemplo metodologías farmacocinéticas , microdiálisis, métodos in vitro e in vivo y/o puntos finales clínicos descriptos en la presente. Por consiguiente, la presente invención contempla formulaciones de gel de testosterona para la administración nasal que son bioequivalentes, farmacéuticamente equivalentes y/o terapéuticamente equivalentes, especialmente formulaciones de gel de testosterona para la administración nasal que son formulaciones de gel de testosterona al 0.15%, 0.45% y formulaciones de gel de testosterona al 0.6%, utilizadas de conformidad con la terapia de la presente invención para el tratamiento de la anorgasmia y/o el HSDD por administración intranasal. Por consiguiente, la presente invención contempla: (a) formulaciones de gel de testosterona para la administración nasal farmacéuticamente equivalentes que contienen la misma cantidad de testosterona en la misma forma de dosificación; (b) formulaciones de gel de testosterona bioequivalentes para la administración nasal que son químicamente equivalentes y que, al administrárselas a los mismos individuos en los mismos regímenes de dosificación, dan lugar a biodisponibilidades comparables; (c) formulaciones de gel de testosterona para la administración nasal terapéuticamente equivalentes que, al administrárselas a los mismos individuos en los mismos regímenes de dosificación, producen esencialmente la misma eficacia y/o toxicidad y (d) formulaciones de gel de testosterona para la administración nasal intercambiables de la presente invención que son farmacéuticamente equivalentes, bioequivalentes y terapéuticamente equivalentes.

Si bien los geles intranasales de testosterona de la presente invención son preparaciones farmacéuticas para poner en práctica los novedosos métodos de la presente invención, se ha de entender que las novedosas formulaciones tópicas de gel intranasal y métodos de la presente invención también contemplan la administración pernasal de cualquier ingrediente activo adecuado, solo o en combinación con testosterona u otros ingredientes activos tales como neuroesteroides u hormonas sexuales (por ej . andrógenos y progestinas, como testosterona, estradiol, estrógeno, estrona, progesterona, etc. ) , neurotransmisores, (por ej . , acetilcolina, epinefrina, norepinefriña, dopamina, serotonina, melatonina, histamina, glutamato, ácdo gamma aminobutirico, aspartato, glicina, adenosina, ATP, GTP, oxitocina, vasopresina, endorfina, óxido nítrico, pregnenolona, etc. ) , prostaglandina, 'benzodiazepinas tales como diazepam, midazolam, lorazepam, etc. e inhibicdores del PDEF como sildenafil, tadalafil, vardenafil, etc., en cualquier preparación farmacéutica adecuada tal como un líquido, crema, ungüento, pomada o gel. Los ejemplos de formulaciones tópicas adicionales para la práctica de conformidad con los novedosos métodos de la presente invención incluyen las formulaciones pernasales tópicas descriptas, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,578,588, 5,756,071 y 5,756,071 y las patentes de los Estados Unidos Nos. 2005/0100564, 2007/0149454 y 2009/0227550, todas las cuales se incorporan a la presente como referencia en toda su extensión.

La presente invención se refiere además a productos farmacéuticos envasados que comprenden las novedosas formulaciones de gel de testosterona mejoradas para la administración nasal de la invención. Por ejemplo, la presente invención contempla sistemas aplicadores precargados, de dosis única o múltiploes para la administración pernasal para depositar de manera estratégica e individual los geles nasales de testosterona en los puntos preferidos dentro de la cavidad nasal para poner en práctica los novedosos métodos y principios de la presente invención. En términos generales, los sistemas aplicadores de la presente invención son, por ej . sistemas dispensadores de fluidos sin aire, fluidos con tubos de inmersión , bombas, jeringas o cualquier otro sistema adecuado para poner en práctica los métodos de la presente invención. Los sistemas o bombas aplicadoras incluyen, por ejemplo, una cámara, precargada con una dosis única o múltiples dosis de un un gel de testosterona intranasal de la presente invención, que está cerrada por una boquilla o tapa de accionamiento. La boquilla de accionamiento puede comprender un conducto de salida y una punta, donde la boquilla de accionamiento tiene una forma que se conforma a la superficie interior de una narina de una usuaria para (a) la administración estable de cantidades de dosis uniformes de un gel de testosterona intranasal de la presente invención durante la aplicación pernasal dentro de la cavidad nasal y (b) la deposición en el punto indicado del interior de cada fosa nasal de una paciente de acuerdo con lo contemplado por los novedosos métodos y principios de la presente invención. Entre los ejemplos de sistemas aplicadores precargados de múltiples dosis se cuentan, por ej . , (a) la disposición COMOD comercializada por Ursatec, Verpackung-GmbH, Schillerstr. 4, 66606 St. Wendel, Alemania, (b) los sistemas aplicadores Albion o Digital comercializados por Airlessystems , RD 149 27380 Charleval, Francia o 250 North Route 303 Congers, NY 10950, (c) los aplicadores nasales de Neopac, The Tube, Hoffmann Neopac AG, Burgdorfstrasse 22, Postfach, 3672 Oberdiessbach, Suiza o (d) las jeringas descriptas en los siguientes Ejemplos aquí presentados.

Las personas con capacitación en esta técnica deben tener en cuenta que la cantidad de testosterona incluida en el gel intranasal de testosterona en dosis de menor potencia de la presente invención que es terapéuticamente efectiva en una situación especifica depende de factores tales como el régimen de dosificación, el sitio de aplicación, la formulación especifica del gel, la longevidad de la dosis y la condición en tratamiento. Por ello, por lo general no resulta práctico indentificar aqui las cantidades especificas de administración; sin embargo, se cree que las personas con capacitación en la técnica han de poder determinar las cantidades terapéuticamente efectivas apropiadas basdándose en las indicaciones aqui presentadas, la información disponible en la técnica con respecto a la terapia de reemplazo de testosterona y los análisis de rutina.

Se ha de entender además que la síntesis de la presente invención que antecede no pretende describir cada una de las realizaciones descriptas ni cada implementación de la presente invención. La descripción ejemplifica además formas ilustrativas de realización. En varios lugares de toda la memoria descriptiva, se ofrecen lineamientos por medio de ejemplos, ejemplos que se pueden utilizar en diversas combinaciones. En cada caso, los ejemplos sólo sirven como grupos representativos y no se los debe interpretar como ejemplos excluyentes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS El archivo de la patente o solicitud contiene por lo menos un dibujo ejecutado en color. La oficina otorgará copias de esta patente o solicitud de patente con el o los dibujos a color a pedido y tras el pago del arancel necesario .

El anterior y otros objetivos, ventajas y características de la presente invención y la forma en la cual estos se pueden lograr se pondrán de manifiesto tras el estudio de la siguiente descripción detallada de la invención tomada en conjunto con las figuras y ejemplos que la acompañan, que ilustran las realizaciones, donde: La Fig. 1 ilustra los efectos de una formulación de gel nasal de testosterona en dosis única (0.6% de testosterona en peso de la formulación de gel) en comparación con Intrinsa® sobre los niveles plasmáticos de testosterona en sujetos diagnosticadas con HSDD (triángulos-100 microlitros de formulación de gel nasal de testosterona al 0.6% de la invención en cada fosa nasal; cuadrados-Intrinsa®) .

La Fig. 2 ilustra los efectos de una formulación de gel nasal de testosterona de la invención después de la quinta dosis administrada cada 12 horas (0.6% de testosterona en peso de la formulación de gel) en comparación con Intrinsa® sobre los niveles plasmáticos de testosterona es sujetos con diagnóstico de anorgasmia (TBS-2 líneas-formulación de gel nasal de testosterona de la invención al 0.6% (100 mcl*2); línea plena- Intrinsa®).

La Fig. 3 ilustra los efectos de una formulación de gel nasal de testosterona de la invención (0.15, 0.45 y 0.6% de testosterona en peso de la formulación de gel) después de la primera y la 5a dosis administrada cada 12 horas en comparación con la dosis única de IntrinsaR sobre los niveles plasmáticos de testosterona en sujetos con diagnóstico de HSDD.

La Fig. 4 ilustra los efectos de una formulación de gel nasal de testosterona de la invención el dia cero (triángulos abiertos) y el dia 3 (dosis 5 - cuadrado cerrado -de testosterona al 0.6% en peso de la formulación de gel) en comparación con Intrinsa® sobre los niveles plasmáticos de testosterona en sujetos con diagnóstico de HSDD (cuadrados abiertos dia 0- lineas dia 3 de 0.6% cuadrados- Intrinsa®; La Fig 5 es una copia de la Fig 1, aunque con datos comparativos correspondientes al gel de testosterona al 0.6% e Intrinsa® de los días 1 y 3; La Fig 6 son datos comparativos del estudio del tratamiento del HSDD correspondientes al gel de testosterona al 0.6% e Intinsa® de los dias 1 y 3; La Fig 7 ilustra los efectos de una formulación de gel nasal de testosterona de la invención (0.15, 0.45 y 0.6% de testosterona en peso de la formulación de gel) después de la primera y la 5a dosis administrada cada 12 horas en comparación con la dosis única de Intrinsa® sobre los niveles plasmáticos de testosterona en sujetos con diagnóstico de anorgasmia; La Fig 8 ilustra los efectos de una formulación de gel nasal de testosterona de la invención (0.45% el dia 3 (Día 1 de Med) y 0.6% el dia cero y el Dia 3 (ANOR) de testosterona en peso de la formulación de gel) después de la primera y la 5a dosis administrada cada 12 horas; La Fig 9 ilustra los efectos de la acumulación de una formulación de gel nasal de testosterona de la invención (0.15, 0.45 y 0.6% de testosterona en peso de la formulación de gel) antes de cada dosis administrada dos veces por dia del gel de testosterona sobre los niveles plasmáticos de testosterona a la hora (0) en sujetos con diagnóstico de HSDD o anorgasmia; La Fig 10 (igual a la 12 aunque con tabla de AUC Cprom y Cmax) vs Intrinsa® (nota - dado que Intrinsa® no ha sido aprobada para la Anorgasmia, no se la evaluó en este estudio) ; La Fig. 11 presenta datos completos correspondientes a sujetos con diagnóstico de anorgasmia o HSDD y tratadas con la formulación de gel nasal de testosteronas de la invención (0.15%, 0.45% o 0.6% de testosterona en peso de la formulación de gel) o placebo (anorgasmia) o Intrinsa® (HSDD) ; La Fig. 12 presenta la distribución de la concentración media de testosterona correspondiente a tratamientos con TBS-2 en la primera (AUC_0-12) y la última dosis (AUC_48-60) . Los diagramas de cajas ilustran la mediana (linea plena gruesa), el rango inter-cuartiles (caja) y los valores extremos (bigotes) . La linea gris plena horizontal indica la mediana C_media durante el tratamiento con Intrinsa de 48 a 60 h y las lineas de puntos horizontales indican la C_media mínima y máxima durante el tratamiento con Intrinsa de 48-60 h; La Fig. 13 presenta puntuaciones correspondientes a los 30 minutos AFSDQ 30 (izquierda) y 4.5 horas (derecha) después de la dosificación. Barras blancas = comienzo de la sesión; barras plenas = fin de la sesión. Grupos de izquierda a derecha: ANOR placebo, ANOR baja, ANOR media, ANOR alta, HSDD parche Intrinsa (a los 30 min. solamente) , HSDD baja, HSDD media, HSDD alta; La Fig. 14 se refiere a los niveles medios de testosterona después de la administración de una dosis TBS-2 alta, TBS-2 media y TBS-2 baja o la administración de placebo (horas 0-12) en mujeres con anorgasmia. En este estudio farmacocinético, descripto en el Ejemplo 9, se administran tres potencias de dosis diferentes de formulaciones de gel bioadhesivo de testosterona de la invención TBS-2 por vía intranasal a un grupo híbrido de 12 mujeres sanas y anorgásmicas . Como se ilustra en la Fig.14, se comparan los niveles séricos de testosterona correspondientes a las tres formulaciones de gel bioadhesivo de testosterona diferentes de la invención (0.15% -, 0.45% y 0.6% de testosterona en peso de la formulación de gel, como se informa en los Ejemplos 1-5) , durante 2 horas posteriores a una aplicación única de cada formulación TBS-2 o un placebo a cada una de las 12 mujeres. La potencia total de dosificación de testosterona que se administra es de 1.2 mg (0.6% - 0.6 mg/100 µ?/narina) , 0.9 mg (0.45% - 0.45 mg/100 µ?/narina) o 0.3 mg (0.15% - 0.15 mg/100 µ?/narina) . Después de la administración, se mide y compara el nivel de testosterona sérica. Como se ilustra en la Fig. 14, la Cmax y Cmed correspondiente a la administración de una dosis única de testosterona por cada una de las tres potencias de dosis no exceden el nivel sérico normal de testosterona en las mujeres (3 - 80 ng/dl) ; La Fig. 15 ilustra el diseño de un estudio (Ejemplo 10), en el cual se enrolan 56 mujeres anorgásmicas en un Estudio de Estimulación Vibrotáctil (VTS) que se refiere a tres diferentes formulaciones de gel bioadhesivo de testosterona de la invención, es decir, el 0.15% - , 0.45% y 0.6% de testosterona en peso de la formulación de gel, como se informa en los Ejemplos 1-5; La Fig. 16 ilustra el resultado de orgasmo del estudio de VTS del Ejemplo 10, donde se compara el número de orgasmos alcanzado durante la fase de tratamiento y la fase post-tratamiento; La Fig. 17 ilustra los resultados de respuesta sexual del estudio de VTS del Ejemplo 10 correspondientes a las tres formulaciones diferentes de gel bioadhesivo de testosterona de la invención, es decir, el 0.15% - , 0.45% y 0.6% de testosterona en peso de la formulación de gel, que se da a conocer en los Ejemplos 1-5, en comparación con el placebo; La Fig. 18 ilustra el puntaje de VTS del estudio de VTS del Ejemplo 10 correspondientes a las tres formulaciones diferentes de gel bioadhesivo de testosterona de la invención, es decir, el 0.15%, 0.45% y 0.6% de testosterona en peso de la formulación de gel, que se da a conocer en los Ejemplos 1-5, en comparación con el placebo; La Fig. 19 ilustra Concentraciones Medias Corregidas de Testosterona Libre (Población con dosis única); La Fig. 20 ilustra Concentraciones Medias Corregidas de Testosterona Total (Población con dosis única) La Fig. 21 ilustra Concentraciones Medias Corregidas de Dihidroestosterona (Población con dosis única) ; La Fig. 22 ilustra Concentraciones Medias Corregidas de Estradiol (Población con dosis única) ; La Fig. 23 ilustra Concentraciones Medias Corregidas de SHBG (Población con dosis única) ; La Fig. 24 ilustra Concentraciones Medias Observadas de Testosterona Libre (Población con dosis única) ; La Fig. 25 ilustra Concentraciones Medias Observadas de Testosterona Total (Población con dosis única); La Fig. 26 ilustra Concentraciones Medias Observadas de Dihidrotestosterona (Población con dosis única) ; La Fig. 27 ilustra Concentraciones Medias Observadas de Estradiol (Población con dosis única) ; La Fig. 28 ilustra Concentraciones Medias Observadas de SHBG (Población con dosis única) La Fig. 29 ilustra Concentraciones Plasmáticas Medias de Testosterona Libre (Población con múltiples dosis ) ; La Fig. 30 ilustra Concentraciones Plasmáticas Medias de Testosterona Total (Población con múltiples dosis ) ; La Fig. 31 ilustra Concentraciones Plasmáticas Medias de Dihidrotestosterona (Población con múltiples dosis) ; La Fig. 32 ilustra Concentraciones Plasmáticas Medias de Estradiol (Población con múltiples dosis) ; La Fig. 33 ilustra Concentraciones Plasmáticas Medias de SHBG (Población con múltiples dosis) ; La Fig. 34 ilustra Diagramas spaghetti de concentraciones con Media correspondiente a Concentraciones Plasmáticas de Testosterona Libre (Población con múltiples dosis ) ; La Fig. 35 ilustra Diagramas spaghetti de concentraciones con Media correspondiente a Concentraciones Plasmáticas de Testosterona Total (Población con múltiples dosis) ; La Fig. 36 ilustra Diagramas spaghetti de concentraciones con Media correspondiente a Concentraciones Plasmáticas de Dihidrotestosterona (Población con múltiples dosis) ; La Fig. 37 ilustra Diagramas spaghetti de concentraciones con Media correspondiente a Concentraciones Plasmáticas de Estradiol (Población con múltiples dosis); La Fig. 38 ilustra Diagramas spaghetti de concentraciones con Media correspondiente a Concentraciones Plasmáticas de SHBG (Población con múltiples dosis) y La Fig. 39 ilustra un aplicador intranasal contemplado y utilizado de conformidad con la presente invención .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A manera de ilustración y para ofrecer una apreciación más completa de la presente invención y las numerosas ventajas emergentes de la misma, se presenta la siguiente descripción detallada y ejemplos relacionados con los novedosos geles intranasales de testosterona en dosis de menor potencia, los dispositivos de aplicación y los métodos de la presente invención.

I. Definiciones En el contexto de la descripción de la invención y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una" y "el/la" se utilizan en forma intercambiable y han de incluir también las formas en plural y recaen en cada significado, a menos que se indique específicamente lo contrario en el contexto. Además, en este documento, "y/o" se refiere y abarca todas las combinaciones posibles de uno o más de los elementos enumerados, como así también la falta de combinaciones cuando se lo interpreta como alternativa ("o").

En el presente contexto, "por lo menos uno" se refiere a "uno o más" de los elementos enumerados.

Se pretende que las formas en singular incluyan las formas en plural y que también se utilicen en la presente en forma intercambiable cuando sea apropiado y correspondan a cada significado, a menos que expresamente se indique lo contrario .

Excepto cuando se indique lo contrario, las formas en mayúscula y no en mayúscula de todos los términos recaen dentro de cada significado.

A menos que se indique específicamente lo contrario, se ha de entender que se contempla la modificación de todos los números que expresan cantidades, proporciones y propiedades numéricas de los ingredientes, condiciones de reacción y demás utilizados en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, en todos los casos, mediante el término "aproximadamente" .

Todas las partes, porcentajes, proporciones, etc., incluidas en la presente son en peso, a menos que se indique lo contrario.

En el presente contexto, "bioequivalencia" o "bioequivalente", se refiere a las formulaciones de gel de testosterona administradas por vía intranasal o a productos farmacológicos que son farmacéuticamente equivalentes y a sus biodisponibilidades (velocidad y grado de absorción) tras la administración en la misma dosis o cantidad molar, que son similares en un grado tal que sus efectos terapéuticos, en cuanto a seguridad y eficacia, son esencialmente iguales. En otras palabras, bioequivalencia o bioequivalente se refiere a la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y grado en el cual la testosterona queda disponible de esas formulaciones en el sitio de acción de la testosterona una vez administrada en la misma dosis molar en condiciones similares, por ej . , la velocidad a la cual la testosterona puede salir de ese tipo de formulación y la velocidad a la cual la testosterona puede ser absorbida y/o quedar disponible en el sitio de acción para afectar la anorgasmia y/o el HSDD. En otras palabras, hay un alto grado de similitud en las biodisponibilidades de los dos productos farmacéuticos de formulación de gel de testosterona para la administración nasal (de la misma forma galénica) partiendo de la misma dosis molar, que es poco probable que produzcan diferencias clínicamente relevantes en los efectos terapéuticos, o reacciones adversos, o ambos. Los términos "bioequivalencia", como así también "equivalencia farmacéutica" y "equivalencia terapéutica" también se utilizan en la presente de acuerdo con la definición y/o uso de (a) la FDA, (b) el Código de Reglamentaciones Federales ("C.F.R."), Título 21, (c) Salud de Canadá, (d) la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) , y/o (e) el Ministerio japonés de Salud y Bienestar Público. Por consiguiente, se ha de entender que la presente invención contempla formulaciones de gel de testosterona para la administración nasal o productos farmacéuticos que pueden ser bioequivalentes a otras formulaciones de gel de testosterona para la administración nasal o productos farmacéuticos de la presente invención. A titulo de ejemplo, una primera formulación de gel de testosterona para la administración nasal Q producto farmacéutico es bioequivalente de una segunda formulación de gel de testosterona para la administración nasal o producto farmacéutico, de conformidad con la presente invención, cuando la medición de por lo menos un parámetro farmacocinético, como por ejemplo Cmax, Tmax, AUC, etc., de la primera formulación de gel de testosterona para la administración nasal o producto farmacéutico varía en no más de aproximadamente ±25%, en comparación con la medición del mismo parámetro farmacocinético correspondiente a la segunda formulación de gel de testosterona para la administración nasal o producto farmacéutico de la presente invención.

En el presente contexto, "biodisponibilidad" o "biodisponible" , se refiere en general a la velocidad y grado de absorción de la testosterona en la circulación sistémica y, más específicamente, la velocidad o las mediciones para reflejar la velocidad y grado en el cual la testosterona queda disponible en el sitio de acción o es absorbida del producto farmacéutico y queda disponible en el sitio de acción. En otras palabras y a manera de ejemplo, el grado y la velocidad de absorción de la testosterona de una formulación de gel en dosis de menor potencia para la administración nasal de acuerdo con la presente invención reflejadas por una curva de tiempo-concentración de testosterona en la circulación sistémica.

En el presente contexto, los términos "equivalencia farmacéutica" o "farmacéuticamente equivalentes", se refieren a formulaciones de gel de testosterona para la administración nasal o productos farmacéuticos de la presente invención que contienen la misma cantidad de testosterona, en las mismas formas de dosificación, pero que no necesariamente contienen los mismos ingredientes activos, para la misma vía de administración y cumpliendo con las mismas normas o reglas comparables compendiadas u otras normas aplicables de identidad, potencia, calidad y pureza, incluyendo la fuerza y, en caso de ser aplicable, la uniformidad y/o estabilidad del contenido. Por consiguiente, se ha de entender que la presente invención contempla formulaciones de gel de testosterona para la administración nasal o productos farmacéuticos que pueden ser farmacéuticamente equivalentes a otras formulaciones de gel de testosterona para la administración nasal o productos farmacéuticos utilizados de conformidad con la presente invención.

En el presente contexto, "equivalencia terapéutica" o "terapéuticamente equivalentes", se refiere a las formulaciones de gel de testosterona para la administración nasal o productos farmacéuticos que (a) producen el mismo efecto clínico y perfil de seguridad al utilizar un producto farmacéutico de testosterona para el tratamiento de la anorgasmia o el HSDD de conformidad con la presente invención y (b) son equivalentes farmacéuticos, por ej . , contienen testosterona en la misma forma de dosificación, tienen la misma vía de administración y tienen la misma potencia de testosterona. En otras palabras, equivalencia terapéutica significa que un equivalente químico de una formulación de testosterona en dosis de menor potencia de la presente invención (es decir, que contiene la misma cantidad de testosterona en la misma forma de dosificación a administrársela a los mismos individuos en el mismo régimen de dosificación) ha de producir esencialmente la misma eficacia y toxicidad.

En el presente contexto una "formulación de gel de testosterona para la administración nasal" se refiere a una formulación que comprende testosterona en combinación con un solvente, un agente humectante y un agente para aumentar la viscosidad.

En el presente contexto, "aumenta" en lo que respecta al nivel plasmático de testosterona, también significa que el nivel plasmático de testosterona es 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 500, 1000 o 10, 000 veces o más mayor en una sujeto que ha sido tratada con una formulación de gel de testosterona para la administración nasal de la invención en comparación con el nivel plasmático de testosterona en la sujeto con anterioridad al tratamiento.

En el presente contexto, "nivel plasmático de testosterona" se refiere al nivel de testosterona en el plasma de un sujeto. El nivel plasmático de testosterona se determina por métodos conocidos en la técnica.

"Diagnóstico" o "pronóstico" se refiere, en el presente contexto, al uso de información (por ej . , información biológica o química de muestras biológicas, signos y síntomas, hallazgos del examen físico, hallazgos del estudio psicológico, etc.) para predecir los resultados, plazos y/o respuestas más probables a un tratamiento específico de una determinada enfermedad, trastorno o condición, basándose en comparaciones con una pluralidad de individuos que tienen los mismos síntomas, signos, historias familiares u otros datos pertinentes a la consideración del estado de salud de un paciente, o la confirmación de una afección de un sujeto, por ej . , con anorgasmia y/o el HSDD.

Un "sujeto" de acuerdo con algunas formas de realización, es un individuo cuyos signos y síntomas, hallazgos del examen físico y/o hallazgos del estudio psicológico deben ser determinados y registrados con respecto a la condición del individuo (es decir, el estado de la enfermedad o trastorno) y/o la respuesta a un fármaco o tratamiento proyectado.

"Sujeto" es, en el presente contexto, aunque no necesariamente se limita a, un sujeto humano. El sujeto puede ser de sexo masculino o femenino y . es preferentemente femenino y puede ser de cualquier raza o etnia, incluyendo, aunque no a modo de limitación, caucásica, afroamericana, africana, asiática, hispánica, india, El término sujeto puede incluir además, en el presente contexto, un animal, especialmente un mamífero tal como un canino, felino, bovino, caprino, equino, ovino, porcino, roedor (por ej . , una rata o ratón) , un lagomorfo, un primate (incluyendo un primate no humano), etc., que puede ser tratado de conformidad con los métodos de la presente invención o sometido a estudio de clasificación para fines médicos o de desarrollo farmacológico. Un sujeto de acuerdo con algunas formas de realización de la presente invención incluye un paciente, humano o no, que necesita tratamiento terapéutico para la anorgasmia y/o el HSDD.

"Tratamiento" incluye, en el presente contexto, cualquier fármaco, producto farmacéutico, método, procedimiento, cambio de estilo de vida, u otro ajuste introducido en un intento por realizar un cambio en un aspecto especifico de la salud de un sujeto (es decir, dirigido a una enfermedad, trastorno o condición especifica) .

"Fármaco/droga" o "sustancia farmacéutica", en el presente contexto, se refiere a un ingrediente activo tal como una entidad química o entidad biológica, o combinaciones de entidades químicas y/o entidades biológicas, adecuadas para la administración a un sujeto para (a) el tratamiento de la anorgasmia y/o (b) el tratamiento del HSDD. De conformidad con la presente invención, el fármaco o sustancia farmacéutica es testosterona o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma.

El término "producto farmacéutico," en el presente contexto, es sinónimo de los términos "medicamento," "medicamento" "invención terapéutica" o "producto farmacéutico". Muy preferentemente, un producto farmacéutico es aprobado por una agencia gubernamental para usar de conformidad con los métodos de la presente invención. Un producto farmacéutico, de conformidad con la presente invención, es un gel intranasal formulado con una sustancia farmacéutica, es decir, testosterona.

"Enfermedad", "trastorno," y "condición" son términos comúnmente conocidos en la técnica y designan la presencia de signos y/o síntomas en un individuo paciente que generalmente se reconocen como anormales y/o adversos. Las enfermedades o condiciones pueden ser diagnosticadas y categorizadas sobre la base de cambios patológicos. La enfermedad o condición puede ser uno de los tipos enumerados en los textos normales tales como Harrison's Principies of Internal Medicine, 1997, o Robbins Pathologic Basis of Disease, 1998.

En el presente contexto, el "diagnóstico" o "identificación de un paciente o sujeto con anorgasmia o HSDD" se refiere a un proceso de determinación de si un individuo está o no afectado con anorgasmia o HSDD.

En el presente contexto, "sujeto control" se refiere a un sujeto que no tiene diagnóstico de anorgasmia y/o HSDD y/o que no exhibe ningún signo detectable asociado a estas enfermedades. Un "sujeto control" también se refiere a un sujeto que no está en riesgo de desarrollar anorgasmia y/o HSDD, según lo definido en este contexto.

II. Enfermedades Anorgasmia La anorgasmia es un tipo de disfunción sexual en el cual una persona no puede alcanzar regularmente el orgasmo, ni siquiera con la estimulación adecuada. En los hombres la condición se relaciona con frecuencia con la eyaculación retardada. A menudo la anorgasmia puede causar frustración sexual. La anorgasmia es mucho más común en las personas de sexo femenino que en las de sexo masculino y es especialmente rara en los hombres más jóvenes. La anorgasmia ocurre muy comúnmente en las mujeres, y afecta a 1 de cada 5 mujeres en todo el mundo.

La condición se clasifica en ocasiones como trastorno psiquiátrico. Sin embargo, también puede ser causada por problemas médicos tales como neuropatía diabética, esclerosis múltiple, mutilación genital, complicaciones de la cirugía genital, traumatismo pélvico (tal como una lesión de los genitales causada por una caída sobre las barras de una trepadora, bicicleta o una barra de equilibrio de gimnasia) , desequilibrios hormonales, histerectomía total, lesión de la médula espinal, síndrome de la cola de caballo, embolización uterina, traumatismo por parto (desgarro vaginal por el uso de fórceps o succión o una episiotomía grande o que no ha cerrado) , vulvodinia y enfermedad cardiovascular.

Una definición integral del orgasmo femenino, según lo propuesto por Meston et al. es la siguiente: " [Una] sensación máxima variable y transitoria de placer intenso que genera un estado de conciencia alterado, habitualmente acompañado por contracciones rítmicas involuntarias de la musculatura circunvaginal estriada pélvica, con frecuencia con contracciones uterinas y anales y miotonía concomitantes que resuelve la vasocongestión sexualmente inducida (en ocasiones sólo parcialmente) , habitualmente con la inducción de bienestar y satisfacción" The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a Edición, Text Revisión (DSM-IV-TR) define el trastorno orgásmico de la mujer (FOD, anteriormente orgasmo femenino inhibido) como retraso persistente o recurrente del orgasmo posterior a una fase de excitación sexual normal.

El tipo o intensidad de la estimulación que dispara el orgasmo femenino varía ampliamente entre las mujeres. Por lo tanto, el diagnóstico de trastorno orgásmico femenino, de acuerdo con el DSM-IV-TR, se basa en estos 3 criterios: • Criterio A: Un médico debe juzgar que la capacidad orgásmica de la mujer es inferior a la razonable según su edad, experiencia sexual y suficiencia de la estimulación sexual que recibe.

• Criterio B: El trastorno puede causar un pronunciado malestar o dificultad interpersonal.

• Criterio C: Otro trastorno del eje I (excepto otra disfunción sexual) no es una causa más contundente del trastorno orgásmico femenino y la disfunción orgásmica no se debe exclusivamente a los efectos fisiológicos directos de una sustancia (por ej . , drogas de abuso o medicación) o una condición médica general.

En el DSM-IV-TR, los detalles , específicos del trastorno orgásmico femenino incluyen los siguientes: • Permanente o adquirido • Generalizado o situacional • Debido a factores psicológicos o combinados La presencia de una fase de excitación sexual normal es un prerrequisito para el trastorno orgásmico femenino. En otras palabras, si la ausencia de orgasmo sigue a un periodo de deseo de actividad sexual disminuido, una aversión al contacto sexual genital o una respuesta de lubricación-hinchazón reducida, pueden ser más apropiados diagnósticos tales como el trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de aversión sexual o trastorno de excitación sexual femenina, respectivamente, aunque la anorgasmia sea el resultado final común.

Se ha identificado una amplia gama de causas físicas y psicológicas de la anorgasmia.

Estas incluyen las siguientes: • Historia de abuso sexual o violación Aburrimiento y monotonía en la actividad sexual • Ciertas drogas recetadas, incluyendo fluoxetina (Prozac) , paroxetina (Paxil) y sertralina (Zoloft) • Trastornos hormonales, cambios hormonales debidos a la menopausia y enfermedades crónicas que afectan la salud general y el interés sexual • Afecciones médicas que afectan el abastecimiento nervioso a la pelvis (como por ejemplo esclerosis múltiple, neuropatía diabética y lesión de la médula espinal) • Actitudes negativas hacia el sexo (habitualmente aprendidas en la niñez o adolescencia) • Timidez o vergüenza de pedir el tipo de estimulación que mejor resulta Conflicto o falta de cercanía emocional dentro de la relación Causas Físicas Una amplia gama de enfermedades, cambios físicos y medicaciones que interfieren con el orgasmo: • Enfermedades médicas. Cualquier enfermedad puede afectar esta parte de la sexualidad de un individuo, la enfermedad puede afectar esta parte de la sexualidad de un individuo, incluyendo la diabetes y enfermedades neurológicas tales como esclerosis múltiple. El orgasmo también puede sufrir los efectos de cirugías ginecológicas tales histerectomía o cirugías para el cáncer. Además, la falta de orgasmo con frecuencia de la mano con otros problemas sexuales tales como las relaciones sexuales dolorosas.

• Medicaciones . Muchos medicamentos recetados y de venta libre pueden interferir con el orgasmo. Esto incluye medicaciones para la presión sanguínea, antihistaminas y antidepresivos — especialmente inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs) . En los hombres, los SSRIs pueden dar lugar en realidad tanto a la anorgasmia y a la incapacidad de obtener una erección adecuada para una actividad sexual satisfactoria (disfunción eréctil).

• Alcohol y drogas. Una copa de vino puede hacerlo sentir amoroso, aunque una cantidad excesiva de alcohol puede entorpecer su capacidad de alcanzar un climax; lo mismo ocurre con las drogas callejeras.

• El proceso de envejecimiento. A medida que uno envejece, los cambios que se producen en su anatomía, hormonas, sistema neurológico y aparato circulatorio pueden afectar su sexualidad. La caída del estrógeno que tiene lugar durante la transición a la menopausia puede ser un enemigo particularmente notable del orgasmo. Los niveles más bajos de esta hormona femenina pueden disminuir las sensaciones en el clítoris, los pezones y la piel e impedir el flujo de sangre hacia la vagina y el clitoris, lo que puede retardar o impedir por completo el orgasmo. Sin embargo, la anorgasmia no se limita a las mujeres mayores, y muchas mujeres dicen que el sexo se torna más placentero con la edad.

Causas psicológicas Muchos factores psicológicos cumplen una función en su capacidad para llegar al orgasmo, incluyendo: • Problemas de salud mental, como por ejemplo ansiedad o depresión • Ansiedad por el desempeño • Estrés y presiones económicas • Creencias culturales y religiosas • Temor a embarazo o enfermedades de transmisión sexual • Timidez • Culpa por gozar de experiencias sexuales Problemas de relación Muchas parejas que experimentan problemas fuera del dormitorio, también tienen problemas en el dormitorio. Estas dificultades de gran alcance incluyen: • Falta de conexión con la pareja • Conflictos o querellas no resueltas • Mala comunicación de las necesidades y preferencias sexuales Infidelidad o pérdida de confianza Una causa común de anorgasmia situacional, tanto en hombres como mujeres, es el uso de antidepresivos, especialmente inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, (SSRIs) . La disfunción sexual post-SSRI (PSSD) es el nombre dado a una disfunción sexual iatrogénica publicada causada por el uso previo de antidepresivos SSRI. Aunque la información sobre la anorgasmia como efecto secundario de los SSRIs no es precisa, se estima que el 15-50% de los usuarios de esas medicaciones son afectados por esa condición. Se ha demostrado que la sustancia química amantadina alivia la anorgasmia inducida por SSRI en algunas personas, pero no en todas .

Otra causa de anorgasmia es la adicción a los opiáceos, especialmente la heroína.

Aproximadamente 15% de las mujeres informan tener dificultades con el orgasmo y un número de hasta 10% de las mujeres habitantes de los Estados Unidos jamás han llegado a un climax. Muchas mujeres que tienen orgasmos regulares sólo alcanzan el climax aproximadamente 50-70% de las veces.

Los principales síntomas de la anorgasmia son la incapacidad para experimentar orgasmo o los grandes retardos para llegar al orgasmo. Se han identificado diferentes tipos de anorgasmia.

Anorgasmia primaria La anorgasmia primaria es una condición en la que nunca se ha experimentado un orgasmo. Esto es significativamente más común en las mujeres, si bien se puede presentar en los hombres que carecen del reflejo gladipudendal (bulbocavernoso) .

Las mujeres con esta afección pueden alcanzar, en ocasiones, un nivel relativamente bajo de excitación sexual. Se puede producir frustración, inquietud y dolor pélvico o una sensación de molestia pélvica debido a la congestión vascular .

En ocasiones, puede no haber una razón evidente por la que no se puede llegar a un orgasmo. En esos casos, las mujeres informan que no pueden alcanzar un orgasmo incluso si tienen una pareja afectuosa y hábil, el tiempo y la privacidad adecuados y ausencia de problemas médicos que pudieran afectar la satisfacción sexual. Cabe señalar que la atención y habilidad de la pareja no están indisolublemente ligadas al nivel implícito de bienestar interno de la mujer. Por consiguiente, no se debe pensar que la anorgasmia en una mujer cuya pareja es adecuadamente atenta y hábil es un misterio clínico.

Algunos teóricos sociales creen que la incapacidad para tener un orgasmo puede estar relacionada con percepciones psicosociales residuales de que el deseo sexual femenino es algo "malo" y que esto proviene de la época de la represión victoriana. Se piensa que esta convicción puede impedir que algunas mujeres - tal vez las educadas en un medio más reprimido - puedan experimentar una sensación sexual natural y sana. Si bien esas propuestas pueden tener un lugar en la teoría social académica, no han sido científicamente confirmadas. Por lo tanto, una idea como esta puede ser un componente de una consideración entre muchas, aunque la práctica clínica responsable no debe seguir, basarse ni informarse en ella.

La anorgasmia primaria masculina es más común entre hombres circuncidados que en los hombres intactos. A medida que muchos hombres envejecen, pierden la capacidad de llegar a un orgasmo incluso si pueden eyacular. El placer del orgasmo puede disminuir en los hombres mayores.

Anorgasmia secundaria La anorgasmia secundaria es la pérdida de la capacidad de tener orgasmos. En particular, uno solía tener orgasmos, pero actualmente experimenta dificultad para alcanzar el climax. La causa puede ser alcoholismo, depresión, desdicha, cirugía pélvica (como por ejemplo histerectomía total) o lesiones, ciertas medicaciones, enfermedades, deficiencia de estrógeno asociada a la menopausia o a un acontecimiento que haya violado el sistema de valores sexuales del paciente.

La anorgasmia secundaria se aproxima al 50% en los hombres sometidos a prostatectomia; 80% entre las prostatectomias radicales. Este es un grave resultado adverso puesto que las prostatectomias radicales son practicadas habitualmente en hombres jóvenes con expectativa de vida de más de 10 años. En edades más avanzadas, es menos probable que la próstata siga creciendo durante el resto de la vida de la persona. La causa de esto es generalmente el deterioro de los nervios primarios que actúan en la zona del pene, que pasan cerca de la glándula prostética . La remoción de la próstata con frecuencia daña o incluso extrae por completo estos nervios, dificultando asi de manera inaceptable la respuesta sexual.

Debido a la existencia de estos nervios en la próstata, los cirujanos que practican la cirugía de reasignación de sexo en pacientes transexuales de hombre a mujer evitan la extirpación de la próstata. Esto deja los nervios que entonces pueden llegar al clítoris construido y reduce las probabilidades de que el paciente no responda a la estimulación clitorídea después de la cirugía. Además, al dejar la próstata en el paciente, el cirujano permite que se sitúe cerca de la pared de la vagina recién formada, lo que puede aumentar potencialmente la estimulación durante la relación sexual vaginal con posterioridad al procedimiento.

Anorgasmia situacional Las personas que tienen orgasmos en algunas situaciones pueden no tenerlos en otras. Esto significa que uno puede alcanzar el orgasmo sólo en ciertas circunstancias, como por ejemplo durante el sexo oral o la masturbación. Este caso es muy común en las mujeres. En efecto, aproximadamente 80% de las mujeres experimentan el orgasmo por la estimulación del clitoris.

Una persona puede tener un orgasmo como resultado de un tipo de estimulación pero no de otro; una persona puede alcanzar el orgasmo con una pareja pero no con otra, o tener un orgasmo sólo en ciertas condiciones o sólo con cierto tipo o cantidad de juego amoroso previo. Estas variaciones comunes están dentro del rango de la expresión sexual y no deben ser consideradas problemáticas.

Los factores que pueden determinar si un individuo es o no orgásmico, incluyen fatiga, problemas emocionales, sentirse presionado para tener sexo en el que no está interesado, o la disfunción sexual de la pareja. En el caso relativamente común de la anorgasmia femenina situacional durante la relación sexual peneano-vaginal, algunos terapeutas sexuales recomiendan que las parejas incorporen estimulación manual o con vibrador durante la relación, o el uso de la posición con la mujer arriba, ya que puede dar lugar a una mayor estimulación del clitoris por el pene o la sinfisis púbica, o ambos, y otorga a la mujer un mayor control del movimiento.

Anorgasmia General Esto significa que un individuo no puede llegar al orgasmo en ninguna situación con ninguna pareja.

Anorgasmia Aleatoria Algunas personas son orgásmicas, pero no en los casos suficientes para satisfacer su sentido de la correcto o deseable .

Prevención Una actitud sana hacia el sexo y educación sobre la estimulación y respuesta sexual puede reducir al mínimo los problemas .

Las parejas que claramente comunican sus necesidades y deseos sexuales, en forma verbal o no verbal, experimentan disfunción orgásmica con menos frecuencia.

También es importante tener en cuenta que la respuesta sexual es una compleja coordinación de la mente y el cuerpo y ambos deben estar funcionando correctamente para que se produzcan los orgasmos.

Síntomas El síntoma de disfunción orgásmica consiste en no poder alanzar el orgasmo, tardar más de lo deseado para alcanzar el orgasmo o tener sólo orgasmos insatisfactorios .

Signos y Análisis Se debe realizar una historia médica y examen físico completos, aunque los resultados casi siempre son normales. Si el problema se inició después de comenzar a tomar una medicación, esto se debe comentar con el médico que prescribiera el fármaco. Un especialista acreditado en terapia sexual puede ayudar.

Tratamiento El tratamiento puede incluir educación, terapia cognitiva conductual, la enseñanza del orgasmo mediante la concentración en la estimulación placentera y la masturbación dirigida .

La mayoría de las mujeres necesitan la estimulación del clítoris para alcanzar un orgasmo. La incorporación de este hecho a la actividad sexual puede ser lo único que se necesita. Si esto no soluciona el problema, luego enseñarle a la mujer a masturbarse puede ayudarla a comprender que necesita excitarse sexualmente.

Puede ser útil una serie de ejercicios para parejas para practicar la comunicación, la estimulación más eficaz y el espíritu de juego. Su las dificultades de relación intervienen, el tratamiento puede incluir la ejercitación de la comunicación y trabajar en el mejoramiento de la relación.

Los problemas médicos, nuevas medicaciones o depresión sin tratamiento pueden requerir evaluación y tratamiento para que mejore la disfunción orgásmica.

Si hay otras disfunciones sexuales presentes al mismo tiempo (como falta de interés y dolor durante el coito) , éstas deben ser abordadas como parte del plan de tratamiento .

HSDD Se considera que el trastorno de deseo sexual hipoactivo (HSDD) , es una disfunción sexual y está enumerada bajo el título Trastornos de Identidad Sexual y de Género del DSM-IV. Se lo incluyó en primera instancia en el DSM-III bajo la denominación Trastorno de Deseo Sexual Inhibido, aunque luego se cambió el nombre en el DSM-III-R.

El HSDD se caracteriza por la falta o ausencia de fantasías sexuales y deseo de actividad sexual durante cierto periodo de tiempo. Para que se lo considere un trastorno, debe causar una pronunciada angustia o dificultades interpersonales y no estar comprendido en otro trastorno mental (es decir depresión), una droga (legal o ilegal), o alguna otra afección médica.

Hay diversos subtipos. El HSDD puede ser general (falta general de deseo sexual) o situacional (aún tiene deseo, pero carece del deseo sexual por la pareja actual) y puede ser adquirido (el HSDD se inició después de un periodo de funcionamiento sexual normal) o de toda la vida (la persona no ha tenido o ha tenido poco deseo sexual) .

En las primeras versiones del DSM, sólo se hablan enumerado dos disfunciones sexuales: frigidez (en el caso de las mujeres) e impotencia (en el de los hombres) .

En 1970, Masters y Johnson publicaron su libro Human Sexual Inadequacy que describía las disfunciones sexuales, aunque éstas sólo incluían disfunciones en conexión con la función de los genitales, como por ejemplo la eyaculación prematura y la impotencia en los hombres y anorgasmia y vaginismus en el caso de las mujeres. Con anterioridad a la investigación de Masters y Johnson, se presumía que el orgasmo femenino se originaba como resultado de la estimulación vaginal, y no clitorídea. En consecuencia, las feministas argüían que la "frigidez" era definida por los hombres como la imposibilidad de las mujeres de tener orgasmos vaginales A partir de este libro, la terapia sexual fue en aumento durante toda la década del 70. Se registran informes de los terapeutas sexuales sobre personas con poco deseo sexual desde por lo menos 1972, aunque la clasificación de esto como trastorno especifico no tuvo lugar hasta 1977. En ese año, los terapeutas sexuales Helen Singer Kaplan y Harold Lief, independientemente uno del otro, propusieron la creación de una categoría específica correspondiente a gente sin o con poco deseo sexual. Lief la denominó "Deseo Sexual Inhibido" y Kaplan lo denominó "Deseo Sexual Hipoactivo". La motivación primaria para hacerlo fue que los modelos anteriores de terapia sexual presumían ciertos niveles de interés sexual en la pareja y que los problemas sólo se presentaban debido a un funcionamiento anormal/ falta de funcionamiento de los genitales o por ansiedad por el desempeño, pero que las terapias basadas en esos problemas eran ineficaces para personas que no deseaban sexualmente a su pareja. Al año siguiente, 1978, Lief y Kaplan juntos presentaron una propuesta a la fuerza de tareas de la APA sobre trastornos sexuales para el DSM III, de la cual tanto Kaplan como Lief eran miembros. El diagnóstico de Deseo Sexual Inhibido (ISD) fue agregado al DSM al publicarse la 3a edición en 1980.

Para comprender este diagnóstico, es importante reconocer el contexto social en el cual se lo creara. En algunas culturas, el bajo deseo sexual puede ser considerado normal y el alto deseo sexual ser problemático. En otras, esto puede ser a la inversa. Algunas culturas hacen lo posible por restringir el deseo sexual. Otras tratan de excitarlo. Los conceptos de niveles "normales" de deseo sexual dependen de la cultura y raramente se pueden separar de los valores. En la década del 70, hubo fuertes mensajes culturales de que el sexo es provechoso para uno y "cuanto más, mejor". Dentro de este contexto, surgieron más probabilidades de que personas que habitualmente no tenían interés en el sexo, que en periodos anteriores podían no haber considerado que esto era un problema, sintieran que ésta era una situación que debía ser corregida. Tal vez se habían sentido alejadas debido a mandatos sobre la sexualidad y cada vez más gente comenzó a acudir a los terapeutas sexuales quejándose de bajo deseo sexual. Fue dentro de este contexto que se generó el diagnóstico de ISD.

En la revisión del DSM-III, publicado en 1987 (DSM-III-R) , se subdividió al ISD en dos categorías: Trastorno de deseo sexual hipoactivo y Trastorno de Aversión Sexual (SAD) . El primero es la falta de interés en el sexo y el segundo es una aversión fóbica al sexo. Además de esta subdivisión, una razón por el cambio es que el comité responsable de la revisión de los trastornos psicosexuales para el DMS-III-R pensó que el término "inhibido" sugería una etiología psicodinámica (es decir que las condiciones para el deseo sexual están presentes, aunque la persona, por alguna razón, está inhibiendo su propio interés sexual) . El término "deseo sexual hipoactivo" es más complicado, aunque más neutro con respecto a la causa. El DSM-III-R estimó que aproximadamente 20% de la población tenia HSDD. En el DSM-IV (1994), se agregó el criterio de que el diagnóstico requiere "pronunciada angustia o dificultad interpersonal".

Causas El bajo deseo sexual no es equivalente a HSDD debido al requisito de que el bajo deseo sexual cause pronunciada angustia y dificultad interpersonal y debido al requisito de que el bajo deseo no sea causado por otro trastorno incluido en el DSM o por un problema médico general, por lo que es difícil decir exactamente qué causa el HSDD. Por el contrario, es más fácil describir qué causa el bajo deseo sexual.

En los hombres, hay teóricamente más tipos de HSDD/bajo deseo sexual, y por lo general a los hombres se los diagnostica en uno de los tres subtipos.

Permanente/generalizado : El hombre tiene poco o no tiene deseo de estimulación sexual (con una pareja o solo) y nunca lo ha tenido .

Adquirido/situacional : Anteriormente el hombre estaba sexualmente interesado en su actual pareja pero ahora carece de interés sexual en la persona, aunque tiene deseo de estimulación sexual (es decir solo o con una persona que no sea su pareja actual) .

Adquirido/generalizado : El hombre tenia anteriormente interés sexual en su pareja actual, pero no tiene interés en actividad sexual, ya sea en pareja o solitaria.

Si bien en ocasiones puede ser difícil distinguir entre estos tipos, no necesariamente tienen la misma etiología. Se desconoce la causa del HSDD permanente / generalizado. En e caso del bajo deseo sexual adquirido/generalizado, las causas posibles incluyen diversos problemas médicos/ de salud, problemas psiquiátricos, bajos niveles de testosterona o altos niveles de prolactina. Una teoría sugiere que el deseo sexual está controlado por un equilibrio entre factores inhibitorios y excitatorios . Se cree que esto se expresa por medio de neurotransmisores en áreas selectivas del cerebro. Por lo tanto, un decrecimiento del deseo sexual se puede deber a un desequilibrio entre los neurotransmisores con actividad excitatoria como la dopamina y la norepinefriña y los neurotransmisores con actividad inhibitoria, como la serotonina . El bajo deseo sexual también puede ser un efecto secundario de diversas medicaciones. En el caso del HSDD adquirido/situacional , las causas posibles incluyen dificultad en la intimidad, problemas de relación, adicción sexual y enfermedad crónica de la pareja del hombre. La evidencia de éstas está algo en duda. Algunas causas sugeridas de bajo deseo sexual se basan en la evidencia empírica. Sin embargo, algunas se basan meramente en la observación clínica. En muchos casos, simplemente se desconoce la causa del HSDD.

Hay algunos factores que se consideran las posibles causas del HSDD en las mujeres. Como en el caso de los hombres, diversos problemas médicos, problemas psiquiátricos (tales como trastornos del ánimo) o cantidades incrementadas de prolactina pueden causar el HSDD. También se cree que hay otras hormonas involucradas. Además, se cree que factores tales como problemas de relación o stress son posibles causas de deseo sexual reducido en las mujeres.

III . Testosterona La hormona esferoide testosterona es el ingrediente activo de las formulaciones de gel de testosterona de la invención. La elaboración de la sustancia farmacológica no presenta riesgo potencial a los humanos, la vía de síntesis está bien caracterizada.

Tabla 1: Nomenclatura de la Testosterona Fórmula Estructural Fórmula Molecular C19H28O2 aa molecular Relativa 288.4 Propiedades Fisicoquímicas Las propiedades físicas de la testosterona están enumeradas en la Tabla 2.

Tabla 2: Propiedades Generales de la Testosterona La testosterona, en el caso de las formulaciones de gel de testosterona de la invención, tiene aspecto de cristales blancos o ligeramente de color crema o de polvo cristalino. Es libremente soluble in metanol y etanol, soluble in acetona e isopropanol e insoluble en n-heptano. También se la puede considerar insoluble en agua (S2o°c=2.41 x 10~2 g/1 ± 0.04 x 10~2 g/1); su coeficiente de partición n-Octanol/Agua (P0w log determinado por HPLC) es de 2.84. Se determinó que la solubilidad de la testosterona en aceites era de 0.8% en isopropil miristato, 0.5% en aceite de maní, 0.6% en aceite de soja, 0.5% en aceite de maíz, 0.7% en aceite de semillas de algodón y de hasta 4% en aceite de ricino .

Dado que la testosterona se disuelve por completo dentro de las formulations de la presente invención, las características físicas de la sustancia farmacéutica no influyen sobre la eficiencia del producto farmacéutico, las formulaciones de gel de testosterona de la invención. Sin embargo, la facilidad de elaboración de las formulaciones de gel de testosterona de la invención, es afectada por el tamaño de partícula de la testosterona. Cuando se utiliza un tamaño de partícula de 50% < 25 micrones, 90% = 50 micrones, la solubilidad de la sustancia farmacológica en la matriz es especialmente favorable.

De conformidad con la presente invención, el fármaco de testosterona se puede presentar, por ejemplo, en forma cristalina, amorfa, micronizada, no micronizada, en polvo, pequeñas partículas o grandes partículas para la formulación de los geles intranasales de testosterona de la presente invención. Un rango ilustrativo de tamaños de partícula de testosterona incluye de aproximadamente 0.5 micrones a aproximadamente 200 micrones. De preferencia, el tamaño de partícula de testosterona está en un rango de aproximadamente 5 micrones a aproximadamente 100 micrones y la testosterona está en forma cristalina o amorfa y micronizada o no micronizada. De preferencia, la testosterona se encuentra en forma micronizada cristalina o amorfa.

La estructura molecular de la testosterona no contiene grupos funcionales que se puedan protonar o desprotonar en el rango de pH fisiológicos. Por lo tanto, la testosterona debe ser considerada como una molécula neutra sin valor pKa en el rango de 1-14. Dado que es neutra, la testosterona es compatible con los excipientes.

Producto farmacéutico Las formulaciones de gel de testosterona de la invención son ormulaciones viscosas y tixotrópicas con base oleosa que contienen una solución de testosterona destinada a la aplicación intranasal. La formulación no irritante está diseñada para adherirse al interior de la nariz. Además, actúa como matriz de control, dando lugar asi a la liberación sostenida del fármaco a través de la mucosa nasal.

Otros ingredientes farmacológicamente activos incluidos en el gel intranasal de testosterona son aceite de ricino USP, oleoil macrogolglicéridos EP y dióxido de silicio coloidal NF. Ninguno de estos excipientes son de origen humano o animal. Todos los excipientes son muy conocidos y han sido enumerados en la lista de "Ingredientes Activos" para Productos farmacéuticos aprobados publicada por la FDA.

De acuerdo con el "Handbook of Pharmaceutical Additives", los oleoil polioxilglicéridos se utilizan como aceites hidrófilos para productos tópicos, inyectables y sales. En los productos medicinales aprobados por la FDA se los utiliza como coemulsionantes en emulsiones/ lociones/ cremas tópicas y en emulsiones/cremas vaginales. En Francia este excipiente está aprobado para preparaciones nasales tales como "Rhino-Sulforgan" (Laboratoire Jolly-Jatel, Francia; con un contenido de 10% de oleoil polioxilglicéridos) y "Huile Gomenolee 2% ("Laboratoire Goménol, Francia; que contiene 10% de oleoil polioxilglicéridos) . Por ende, como en el caso del aceite de ricino, se puede deducir que el oleoil polioxilglicérido es adecuado para una via de aplicación en la cual la seguridad y tolerabilidad son de la mayor importancia (por ej . preparaciones inyectables y nasales o vaginales) .

También se hace referencia a los oleoil macrogolglicéridos como Labrafil M 1944 CS, aceite de carozos de damasco ésteres de PEG-6, Peglicol-5-oleato, mezcla de glicéridos y ésteres de polietileno. El aceite de ricino, que se utiliza como solvente para las formulaciones de gel de testosterona de la invención es un aceite fijo. Esos aceites tienen la ventaja de no ser volátiles o diseminarse (a diferencia de los aceites esenciales o la parafina liquida) , pero tienen la ventaja de ser hidrófobos. La mucosa nasal contiene 95-97% de agua. Sin los oleoil macrogol-glicéridos , el aceite de ricino que contiene el ingrediente activo formaría una capa no interactiva sobre la membrana mucosa. Para obtener un contacto adecuado entre la capa de aceite de ricino y la membrana mucosa, se agrega el aceite hidrófilo oleoil macrogol-glicérido a la formulación para formar una emulsión entre el aceite de ricino y el fluido mucoso.

Los oleoil macrogol-glicéridos se utilizan en semisólidos en concentraciones en el rango de aproximadamente 3 a 20%, dependiendo de la aplicación. La cantidad de oleoil macrogol-glicéridos incluidos en las formulaciones de gel de testosterona de la invención es la suficiente para dar lugar a un mejor contacto del aceite portador con la membrana mucosa y suficientemente baja para que tenga mínimo impacto sobre la cantidad de testosterona que se puede incorporar al aceite portador. Se considera que una concentración favorable de microgol-glicéridos en las formulaciones de gel de testosterona de la invención es de 4% de la formulación.

De acuerdo con el "Handbook of Pharmaceutical Additives" se utiliza dióxido de silicio coloidal como adsorbente de aceite, estabilizador térmico y gelificante. En productos medicinales aprobados por la FDA se lo utiliza en geles dentales, tabletas sublinguales, gel endocervical , supositorios, emulsiones/ cremas/ tabletas/ tampones vaginales y cápsulas para inhalación. Además, se lo utiliza como excipiente en "Testoderm con adhesivos" (Alza Corporation, aprobado en 1996) , un parche transdérmico de testosterona. Por ende, se puede deducir que el dióxido de silicio coloidal es adecuado para una via de aplicación en que la seguridad y la tolerabilidad son de la mayor importancia (por ej . inhalaciones, preparaciones endocervicales, vaginales o rectales) .

En el caso de los insumos para análisis clínicos, el gel intranasal de testosterona se presenta en jeringas con dosis unitarias que consiste en un cuerpo de jeringa hecho de polipropileno, un émbolo moldeado en polietileno y una tapa de jeringa de polietileno de alta densidad. Las jeringas están envueltas en una lámina de aluminio como envase secundario. El contenido de una jeringa (125 mg) es de hasta 0.10 a 1.5 mg de testosterona.

El aceite contenido en las formulaciones de gel de testosterona de la invención se espesa con dióxido de silicio coloidal, que actúa como agente formador de gel. Este compuesto se utiliza habitualmente para endurecer oleogeles.

La forma de dosificación pretendida para las formulaciones de gel de testosterona de la invención es un semisólido, no un líquido. La formulación se espesa con dióxido de silicio coloidal. Se cree que el dióxido de silicio coloidal contribuye a las propiedades tixotrópicas del gel, que simplifican la administración del fármaco a la narina .

El dióxido de silicio coloidal es en general un material inerte bien tolerado como excipiente en aplicaciones a las mucosas, como por ejemplo en supositorios. El dióxido de silicio coloidal se utiliza por lo general en estas preparaciones en concentraciones en el rango de aproximadamente 0.5 a 10%. La concentración de dióxido de silicio coloidal en las formulaciones de gel de testosterona de la invención es lo suficientemente alta para obtener la formación del gel en un nivel que tenga mínimo impacto sobre la incorporación de testosterona al aceite portador.

De preferencia, los geles intranasales de testosterona de la presente invención tienen, en general, una viscosidad en el rango de entre aproximadamente 3,000 cps y aproximadamente 27,000 cps. De todas maneras, las personas con capacitación en la técnica deben comprender que, si bien se cree que el rango de viscosidades antes mencionado es un rango de viscosidades preferido, se contempla cualquier viscosidad o rango de viscosidad que no impida el logro de los objetivos de la presente invención.

Se expone una descripción detallada de partidas de una formulación de gel de testosterona de la invención en la Tabla 3.

Tabla 3: Composición de una formulación de gel de testosterona de la invención Las formulaciones de gel de testosterona de la invención son almacenadas a temperatura ambiente (20-25°C o 68 a 77°F). Las desviaciones de temperatura de 15 a 30°C o de 59 a 86°F son permisibles para las formulaciones de gel de testosterona de laS invenciones. Los datos de estabilidad existentes hasta la fecha son concluyentes para confirmar la vida útil para la venta de 24 meses. Se eligen las jeringas con dosis unitarias para el envase primario de los materiales clínicos para este análisis clínico para dar lugar a la facilidad de dosificación, la capacidad de generar múltiples dosis variando el volumen de carga y la consistencia de la dosis aplicada. La jeringa consiste en un cuerpo de jeringa, un émbolo y una tapa de jeringa. El cuerpo de la jeringa polipropileno, el émbolo está moldeado en polietileno y la tapa es de HDPE. Estas jeringas son diseñadas y fabricadas para administrar soluciones, líquidos y geles estériles y no estériles en pequeños volúmenes. Para protegerlas adicionalmente del ambiente (es decir, la exposición a la suciedad, luz, humedad y oxígeno) , las jeringas se envasan en una bolsa de cubierta exterior de laminado metálico.

Las jeringas y tapas son diseñadas para usar en un entorno clínico y para cumplir con los requerimientos de la Directiva para Dispositivos Médicos de la UE 93/42/EEC del 14 de junio de 1993 y sus enmiendas. Como el cierre de este envase sólo está destinado a usarse en esta porción del programa clínico, no se realizan estudios adicionales de la jeringa y los componentes de la jeringa.

Para agregar un elemento de protección, dos jeringas están contenidas en un envase secundario que consiste en una bolsa de lámina de aluminio. Se envasan dos jeringas en la bolsa de lámina de aluminio y se cierra herméticamente cada bolsa.

La bolsa consiste en un laminado flexible de 3 capas de hoja metálica de a) poliéster de 12 micrones, b) aluminio 12 micrones y c) polietileno 75 micrones. Es fabricada por Floeter Flexibles GmbH y comercializada bajo la denominación "CLIMAPAC II 12-12-75".

I TRINSA® Procter & Gamble desarrolló un sistema terapéutico transdérmico que contiene testosterona como sustancia activa para el tratamiento del HSDD (SD Intrinsa®) . Se llevaron a cabo cuatro estudios clínicos controlados (2 en la Fase II b, 2 en la Fase III) .

El sistema transdérmico de 300 µ? de testosterona es eficaz en el tratamiento del HSDD en mujeres en menopausia quirúrgica que reciben terapia concomitante con estrógeno. Las mujeres que recibieran testosterona experimentaron una mayor frecuencia de actividad sexual satisfactoria, deseo sexual aumentado y desasosiego disminuido en comparación con mujeres que recibían placebo. También se observaron mejoras en todos los demás puntos finales de eficacia (es decir, excitación, placer, orgasmo, reactividad, autoimagen, preocupaciones) . Se aumentaron los niveles séricos de testosterona al rango fisiológico de mujeres premenopáusicas , aunque no excedieron este rango.

En términos generales, los beneficios del tratamiento se vieron ya a las 4 semanas con efectos máximos en episodios de satisfacción total y el deseo sexual se vio aproximadamente a las 12 semanas. Los efectos benéficos se mantuvieron durante todo el resto del periodo de eficacia de 24 semanas. En la semana 24, los resultados del ensayo arrojaron que Intrinsa® mejoraba significativamente la frecuencia de episodios de satisfacción total en comparación con el placebo (p<0.05) y también experimentaban un aumento considerablemente mayor en el dominio de deseo sexual del PSFS (perfil de función sexual femenina) y una reducción significativamente mayor de conflictos personales (p<0.05) en pacientes que recibían placebo.

Intrinsa® está aprobado para el tratamiento del HSDD en mujeres con ooforectomía bilateral e histerectomía que reciben terapia concomitante con estrógeno en la Unión Europea .

LIBIGEL® Biosante desarrolló un gel de testosterona diseñado para ser rápidamente absorbido a través de la piel después de una aplicación diaria en la parte superior del brazo, administrando testosterona al torrente sanguíneo en forma uniforme en el tiempo para el tratamiento del HSDD. Se llevó a cabo un estudio de Fase II y hay 2 estudios de Fase III en curso .

Los resultados del ensayo de Fase II arrojaron que el LibiGel aumentaba significativamente el número de eventos sexuales satisfactorios en 238% con respecto a la línea de base (p<0.0001); este aumento también fue significativo con respecto al placebo (p<0.05). En este estudio, la dosis efectiva de LibiGel produjo niveles sanguíneos de testosterona dentro del rango normal en mujeres premenopáusicas y tuvo un perfil de seguridad similar al observado en el grupo con placebo. Además, no se produjeron eventos adversos ni interrupciones debidas a eventos adversos en ningún sujeto que recibiera LibiGel.

IV. Dosis y Modos de Administración La invención da a conocer formulaciones de gel de testosterona para ser administradas por via intranasal, donde la dosis de la formulación es de aproximadamente 0.15% de testosterona en peso de dicha formulación de gel a aproximadamente 0.6% de testosterona en peso de dicha formulación de gel, por ejemplo, 0.15% de testosterona en peso de la formulación de gel, 0.45% de testosterona en peso de dicha formulación de gel y 0.6% en peso de la formulación de gel.

V. Usos Los métodos de la invención se utilizan para el tratamiento de la anorgasmia y/o el HSDD en una persona con diagnóstico de una o las dos condiciones citadas. La invención también da a conocer formulaciones de gel intranasal de testosterona que se pueden emplear para el tratamiento de la anorgasmia o el HSDD en un paciente con diagnóstico de una o las dos condiciones citadas.

A menos que se indique específicamente lo contrario, todos los términos técnicos y científicos empleados en a presente tienen el mismo significado interpretado habitualmente por una persona con capacitación normal en la técnica a la cual esta invención pertenece. Si bien se pueden utilizar métodos y materiales similares o equivalentes a los descriptos en la presente para poner en práctica o probar la presente invención, a continuación se describen métodos y materiales adecuados. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y demás referencias aquí mencionadas se incorporan a la presente como referencia en toda su extensión. En caso de conflicto, ha de primar la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son sólo ilustrativos y no se pretende que sean restrictivos.

EJEMPLOS Habiendo ya descripto la invención en términos generales, ésta será comprendida más cabalmente tomando como referencia los siguientes Ejemplos que se presentan a manera de ilustración y no tienen por fin limitar la presente invención, a menos que asi se indique específicamente.

Los siguientes ejemplos se presentan sólo a título ilustrativo y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención.

EJEMPLO 1 Descripción y Composición de las Formulaciones de Gel de Testosterona de la invención En las siguientes tablas se presentan las composiciones de tres concentraciones diferentes del producto farmacéutico que se administra en este ensayo clínico.

Descripción de la Forma de dosificación Las formulaciones de gel de testosterona de la invención son formulaciones viscosas y tixotrópicas con base oleosa que contienen testosterona solubilizada destinada a la aplicación intranasal. El producto farmacéutico se formula con los ingredientes inactivos compendíales: aceite de ricino, oleoil polioxil-glicéridos y dióxido de silicio coloidal .

Se administran por vía intranasal tres dosis diferentes de las formulaciones de gel de testosterona de la invención: 0.15% p/p, 0.45% p/p y 0.6% p/p. Se agrega un exceso a cada jeringa para contabilizar el gel que queda retenido en la jeringa después de la dosificación. Este exceso se mantiene constante en 23 µ?, independientemente del volumen del gel presente en la jeringa.

Composiciones de Gel Intranasal de Testosterona de Menor Potencia de Dosis Tabla 4: Componentes, Cantidad, Normas de calidad Función -formulación de gel de testosterona de la invención al 0.15% Tabla 5 Componentes, Cantidad, Normas de calidad y Función -formulación de gel de testosterona de la invención al 0.45% Tabla 6 Componentes, Cantidad, Normas de calidad y Función -formulación de gel de testosterona de la invención al 0.6% Envase Las formulaciones de gel de testosterona de la invención son comercializadas en jeringas de polipropileno con dosis unitarias. Se envasan dos jeringas de cada dosis en una bolsa protectora de papel de aluminio.

EJEMPLO 2 Formulaciones de gel intranasal de testosterona Las formulaciones de gel de testosterona de la invención, son formulaciones de testosterona en un gel intranasal propuesto para evaluar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de tres dosis diferentes de las formulaciones de gel de testosterona de la invención, en comparación con Intrinsa® y placebo, de las formulaciones de gel de testosterona de la invención en las mujeres con trastorno de deseo sexual hipoactivo (HSDD) y anorgasmia secundaria (SA) .

El ingrediente activo, testosterona, es obtenido de Bayer Schering.

Los desafios para la administración nasal incluyen: • la exigencia de partículas de mayor tamaño que para la administración pulmonar (es decir, sólo las partículas > 10 ym son suficientemente pesadas para evitar el ingreso al aparato respiratorio) ; • las concentraciones deben ser más elevadas debido a los volúmenes más pequeños que se pueden administrar; • el despeje rápido del agente terapéutico del sitio de deposición da lugar a un lapso más breve para la absorción; • potencial de irritación local del tejido y • posibilidades limitadas de manipulación de la formulación para alterar los perfiles de administración del fármaco .

La testosterona está indicada para el tratamiento del HSDD en mujeres con ooforectomía bilateral e histerectomía (menopausia inducida quirúrgicamente) que reciben terapia concomitante con estrógeno. También está indicada para el tratamiento de la terapia de reemplazo hormonal en el tratamiento del hipogonadismo en los hombres. Las opciones disponibles en la actualidad para la administración de testosterona son la vía oral, bucal, inyectable, implantable y transdérmica .

Se ha desarrollado un gel intranasal de testosterona (3.2%), el gel TBS-1, para el tratamiento del Hipogonadismo en los hombres y se lo ha administrado a hombres con hipogonadismo en varios ensayos clínicos (Mattern, C. et al., 2008 The Aging Male 11 (4 ): 171-178 (Dic 2008), que se incorpora a la presente como referencia en su totalidad) . El gel intranasal de testosterona para las mujeres, las formulaciones de gel de testosterona de la presente invención, han sido desarrolladas en concentraciones en el rango de aproximadamente 0.15% a aproximadamente 0.6% de testosterona.

EJEMPLO 3 Excesos [Formulaciones de gel de testosterona de la invención] No se agrega ningún exceso a la formulación. Se agrega un exceso a cada jeringa para compensar el gel que queda retenido en la jeringa después de la dosificación. Este exceso se mantiene constante en 23 µ?, independientemente del volumen de gel contenido en la jeringa. A continuación se presentan las cantidades de carga teórica y dispensadas correspondientes a las formulaciones de gel de testosterona de la invención.

Dosis de la jeringa Volumen Teórico de Volumen Teórico Carga (µ?) Dispensado (µ?) Formulación de gel 123 100 de testosterona de la invención al 0.15% Formulación de gel 123 100 de testosterona de la invención al 0.45% Formulación de gel 123 100 de testosterona de la invención al 0.6% EJEMPLO 4 Propiedades fisicoquímicas y Biológicas [Formulaciones de gel de testosterona de la invención] Las formulaciones de gel de testosterona de la invención tienen una viscosidad en el rango de 3.000 a 10.000 mPa x seg. La viscosidad es importante porque facilita el mantenimiento del gel en la cavidad nasal en contacto con la mucosa nasal. Cuando la viscosidad es inferior a aproximadamente 3.000 mPa x seg. (es decir, 3.000 centipoise) , el gel tiende a ser atraído por la gravedad al exterior de la cavidad nasal.

EJEMPLO 5 Fórmula por Lote [formulaciones de gel de testosterona de la invención] Se elaboran tres concentraciones diferentes de formulaciones de gel de testosterona de la invención, 0.15%, 0.45% y 0.6%, para el ensayo clínico propuesto. Las fórmulas por lote correspondientes a estos lotes se presentan a continuación, en la Tabla 5.

Tabla 5: Fórmulas por Lote correspondientes a las formulaciones de gel de testosterona de la invención al 0.15%, 0.45% y 0.6% para un Tamaño de Lote de 8 kg EJEMPLO 6 Proceso de Elaboración y Controles de Proceso [Formulaciones de gel de testosterona de la invención] El material se elabora de acuerdo con el siguiente proceso .

Diagrama de Flujo del Proceso de Elaboración Compuesto Actividad Control Mezclado de los Ingredientes -Gel a granel Se prepara la premezcla mezclando, con una mezcladora de hélices , la cantidad total de Testosterona con la porción 1 del aceite de ricino por espacio de 10 minutos.

La Mezcla I se prepara agregando la Premezcla al resto del aceite de ricino y mezclando por espacio de 60 minutos. La temperatura del producto se mantiene por debajo de 50°C durante todo el proceso de mezclado.

Se calientan los oleoil polixoilglicéridos a 40 -50°C y se los mezcla durante 10 minutos antes de agregárselos a la Mezcla I. Esto se identifica como Mezcla II. Se la mezcla por espacio de 45 minutos manteniendo la temperatura del producto por debajo de 50°C. A continuación se tamiza la Mezcla II a través de un cernidor para eliminar los agregados no disueltos de Testosterona .

La Mezcla III se prepara agregando el dióxido de silicio coloidal a la Mezcla II mezclando durante 15 minutos mientras se mantiene la temperatura por debajo de 50°C. Se realiza una inspección visual después de este paso, para verificar que el gel sea traslúcido.

Al completarse la mezcla se agita el gel y se lo enfria a una temperatura del producto inferior a 30 °C. A continuación se descarga el producto en tambores de acero inoxidable y se toma la muestra de gel en bruto para las pruebas analíticas.

Carga y Envasado - Insumos Clínicos Después de la liberación de la mezcla de gel final por el laboratorio de control de calidad, se lleva a cabo el proceso de carga y envasado cargando un volumen predeterminado en la jeringa, tras lo cual se aplica la tapa de la jeringa. Se envasan dos jeringas en una bolsa de papel de aluminio.

Las jeringas se cargan empleando una pipeta con el gel tomado de un tanque de contención. Se descarga la punta de la pipeta una vez cargada la jeringa y se aplica la tapa de la jeringa. Se etiqueta cada jeringa en forma individual.

Después de la aplicación de la etiqueta, se envasan dos jeringas en una bolsa de papel metálico preformada y se cierra herméticamente la bolsa. Se rotula cada bolsa.

EJEMPLO 7 Evaluación de las Formulaciones de gel de testosterona de la invención en mujeres con Anorgasmia Se evalúa la eficacia farmacocinética y farmacodinámica de las formulaciones de gel de testosterona de la invención en estudios de mujeres con anorgasmia. También se determina el efecto de las formulaciones de gel de testosterona de la invención sobre los estímulos sexuales en las mujeres con anorgasmia.

POBLACIÓN DE PACIENTES Se evalúan mujeres por lo demás sanas, de 18 a 65 años de edad, que presentan anorgasmia. Se reclutan dieciséis (16) sujetos.

DOSIFICACIÓN Se investigan tres dosis de las formulaciones de gel de testosterona de la invención: 150 pg, 450 ug y 600 µg por fosa nasal. Se administra un total de 5 dosis de una formulación de gel de testosterona de la invención BID por via intranasal a las mujeres. Se administra una formulación de gel de testosterona de la invención Placebo como control.

DURACIÓN DEL TRATAMIENTO Los sujetos del ensayo reciben 5 dosis de una formulación de gel de testosterona de la invención en el curso de un periodo de tres dias.

PUNTOS FINALES Punto final primario: Se miden las concentraciones plasmáticas de testosterona total y dihidrotestosterona utilizando LC/MS/MS convalidada. Se determinan los siguientes parámetros farmacocinéticos correspondientes a todos los sujetos: • Se determina la Cmin, Cmax, tmax, PTF y PTS, por cada intervalo de dosificación • Se calcula el AUCO-t y Cprom, por cada intervalo de dosificación.

• El porcentaje de tiempo dentro, por debajo y por encima del rango fisiológico correspondiente a la testosterona y dihidrotestosterona en plasma.

Puntos finales secundarios: • Se determina la eficacia mediante una batería de pruebas de computación y psicofisiologicas .

• Se monitorea la seguridad de acuerdo con los siguientes parámetros: o Recuentos sanguíneos completos en la Línea de base y la Visita de Cierre. o Los análisis clínicos guímicos y de orina en la Línea de base y el Cierre evalúan parámetros endocrinos, la función renal, la función hepática, el deterioro músculo esquelético /cardíaco, las anormalidades de lípidos y los cambios de la homeostasis del calcio. o Medición de la testosterona, dihidrotestosterona plasmáticas y diversas hormonas en la Línea de referencia, los días del estudio y el Cierre. o Eventos adversos.

ALEATORIZACIÓN Los sujetos de la cohorte ANOR son distribuidos al azar para recibir una formulación de gel de testosterona de la invención (3 niveles de dosificación) o placebo. La aleatorización se realiza de acuerdo con el siguiente diseño de asignación.

LD (0.15%) - dosis baja; MD (0.45%) - dosis mediana; HD (0.6%) - dosis alta ESTUDIOS CIEGOS El análisis es un estudio tanto doble ciego como abierto, dependiendo de la cohorte de tratamiento. En el caso de los sujetos del grupo ANOR, el estudio es con control de placebo y doble ciego.

DOSIS y RÉGIMEN DE DOSIFICACIÓN Se administró a todo los sujetos una formulación de gel de testosterona de la invención (0.15%, 0.45% o 0.6%) o una formulación de gel de testosterona de la invención placebo en cinco (5) ocasiones durante el estudio: Dia 1 a las 20:00 horas, Dia 2 a las 8:00 y 20:00 horas y el Dia 3 a las 8:00 y 20:00 horas. Se administra el gel intranasal en ambas fosas nasales (1 jeringa (100 µ? de volumen) por fosa nasal ) .

ENVASE Y ROTULADO La medicación del estudio consiste en una formulación de gel de testosterona de la invención y gel placebo y se la envasa en jeringas de uso único diseñadas para expulsar 100 µ? de gel. Se envasan dos jeringas en una bolsa de papel metálico.

PLAN DE TRATAMIENTO Se divide aleatoriamente a los sujetos en el régimen de dosificación que se administra durante un periodo de tratamiento de pacientes internados de cuatro días (tres noches) y ellos reciben una formulación de gel intranasal de testosterona de la invención (3 niveles de dosificación) o placebo (ANOR) de acuerdo con la asignación del diseño: Se genera el esquema de aleatorización para cada centro de estudio, que consiste en bloques de cuatro tratamientos por cohorte.

El estudio es un estudio de cuatro días. El estudio se inicia con la dosificación del Fármaco del Estudio entre las 20:00 y 21:00 horas el Día 1 (Linea de base). Se extraen muestras de sangre para trazar los perfiles plasmáticos de testosterona y dihidrotestosterona a los -60, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 y 480 minutos después de la dosis nocturna de los Días 1 y 3 y a los 0 y 60 minutos post administración después de las dosis de la mañana /noche el Dia 2 y la dosis de la mañana del Dia 3.

En el caso de los sujetos asignados a los tres brazos con la formulación de gel de testosterona de la invención o el del gel placebo, las pruebas PD tienen lugar el Día 2, 30 minutos y 4.5 horas después de la dosis matinal (pruebas psicofisiológicas ) y el Día 3, 30 minutos después de la dosis matinal (pruebas de computación) . Los sujetos se someten a una sesión psicofisiológica de práctica antes de la primera dosis.

Como no se espera que los sujetos duerman bien durante su primera noche de internación con repetidas extracciones de sangre durante la noche, no se contrapesan las pruebas psicofisiológicas y de computación. Se estima que las pruebas de computación resulten más negativamente afectadas por la privación de sueño que las pruebas psicofisiológicas . Por lo tanto, el Día 2 se realizan las pruebas psicofisiológicas y las pruebas de computación tienen lugar el Día 3.

Se evalúan y notifican los eventos adversos.

SELECCIÓN Y RETIRO DE LOS PACIENTES Los sujetos de este estudio son mujeres con ANOR. Los sujetos son reclutados del consultorio médico o de la población general por medio de avisos en periódicos locales con información adicional disponible en un sitio web. Antes de programar la visita de selección, se formula a los sujetos una serie de preguntas normalizadas en forma telefónica para evaluar la posibilidad de que sean adecuadas para el estudio.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN o Mujeres de 18-65 años de edad. o Diagnóstico de Trastorno orgásmico femenino (Anorgasmia) de acuerdo con los criterios del DSM-IV. El episodio en curso debe tener una duración de por lo menos 24 semanas hasta la Visita de Selección. El subtipo debe ser generalizado no debido a factores etiológicos que prohiban la respuesta al tratamiento (por ej . , depresión, alcoholismo, cirugía, lesión) . Se admite el HSDD como trastorno co-mórbido sólo si se inició con posterioridad a la anorgasmia. o BMI < 35. o Las mujeres deben tener una puntuación de >11 en el FSDS-R en la Visita de Selección junto con una puntuación de < 26.55 en el FSFI. o Mujeres en una relación estable de por lo menos 12 meses o mujeres solas que utilizan la masturbación como manera primaria de intentar alcanzar un orgasmo. o Mujeres pre-y post-menopáusicas - en el caso de la sustitución de estrógeno/progestágeno en mujeres postmenopausia fisiológica y quirúrgica (combinación de ET/P en dosis bajas) durante por lo menos tres (3) meses antes de ingresar al estudio o mujeres post-menopáusicas que nunca han recibido la sustitución de ET/P. o Las mujeres heterosexuales premenopáusicas deben estar utilizando un método confiable de control de la natalidad (es decir, OCPs o la pareja debe utilizar preservativos) . o Función tiroidea normal, concentración de prolactina fisiológica. o Examen otorrinolaringológico normal. o Entregar consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN Se evalúa el historial de cualquier otro trastorno psiquiátrico clínicamente relevante que pueda afectar la función sexual, poner en peligro la seguridad de la paciente o que pueda afectar el cumplimiento. Esto incluye trastornos bipolares, trastornos psicóticos, ansiedad severa, trastornos de la alimentación, trastornos de personalidad antisocial, etc . o Historial de Trastorno Depresivo Mayor dentro de los seis (6) meses previos a la Visita de Selección o una puntuación de =14 en el Inventario de Depresión de Beck II. o Sujetos que reúnen los criterios del DSM-IV (APA) con respecto al Trastorno de Aversión Sexual, Disfunción, sexual inducida por sustancias, Dispareunia (no causada por una estimulación de juego previo inadecuada ni mitigada por lubricantes), Vaginismus, Trastorno de Identidad de Género, Parafilia, o con respecto a Disfunción sexual Debida a una Condición Médica General. o Los sujetos que experimentan una discordia de relación indicada por una puntuación de > 20 en el MMQ. o Sujetos con enfermedad inflamatoria pélvica activa conocida, infección del tracto urinario o vaginal/ vaginitis, cervicitis, cistitis intersticial, vulvodinia o atrofia vaginal significativa. o Sujetos que están lactando o han lactado dentro de los últimos seis (6) meses anteriores a la Visita de la Linea de base. o Sujetos embarazadas (según la prueba de embarazo sérica en la visita de selección) o que han estado embarazadas dentro de los últimos 12 meses anteriores a la Visita de la Linea de base. o Tratamiento con hormonas sexuales esferoides tales como andrógenos, estrógenos que no sean la combinación de ET/P de baja o gestágenos (por ej . esteroides anabólicos, DHEA, Premarin® (estrógenos equinos conjugados)). o Tratamiento con hormonas tiroideas (sólo en el caso de la terapia de reemplazo estable) . o Significativa enfermedad intercurrente de cualquier tipo, en particular enfermedad hepática, renal o cardiaca, cualquier forma de diabetes mellitus (los sujetos que utilizan antiácidos o con hiperlipidemia en tratamiento o hipotiroidismo en tratamiento no son excluidos siempre que hayan tomado una dosis estable de su medicamento durante por lo menos seis (6) meses) . o Historial de trastornos nasales (por ej . , rinitis alérgica estacional o persistente, rinitis atrófica, poliposis, abuso de descongestivos nasales, desviación del tabique nasal clínicamente relevante, epistaxis recurrente) o apnea del sueño. o Sujetos con historial de demencia u otras enfermedades neurodegenerativas, enfermedad cerebral orgánica, accidente cerebrovascular, ataques isquémicos transitorios, cirugía de cerebro, traumatismo cerebral significativo, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, neuropatía periférica y epilepsia (las convulsiones febriles limitados a la niñez no excluyen a los sujetos) . o Historial de cáncer, excluyendo el carcinoma de células básales. o Historial de alergias severas o múltiples, reacción adversa severa a las drogas o leucopenia. o Historial de tendencias al sangrado anormal o tromboflebitis no relacionado con la venipuntura o canalización endovenosa. o Historial de DVT . o Historial de Hepatitis B, prueba positiva de antigeno superficial de Hepatitis B, historial de Hepatitis C, prueba positiva de anticuerpo para Hepatitis C, historial de infección por HIV o demostración de anticuerpos para HIV. o Historial reciente de problemas de sueño significativos. La trabajadora por turnos debe adecuar sus ritmos dia-noche por espacio de tres semanas antes de su ingreso al estudio. o Bebedoras regulares de más de tres (3) unidades diarias de alcohol (1 unidad = 300 mi de cerveza, 1 vaso de vino, 1 medida de bebida blanca) . o Historial o evidencia en curso de abuso de alcohol o cualquier sustancia farmacéutica licita o ilícita o resultado positivo de drogas y alcohol en orina en la clasificación para abuso de drogas y alcohol. o Dificultad para abstenerse de la medicación de venta libre (excepto el ocasional paracetamol/aspirina) durante toda la duración del estudio. o Sujetos no cumplidores o con poca probabilidad de concurrir a las visitas del estudio. o Recepción de cualquier droga como parte de un estudio de investigación dentro de los 30 días de la administración de la dosis inicial en este estudio. o Donación de sangre (habitualmente 550 mi) dentro del periodo de 12 semanas anteriores a la dosis inicial del estudio.

TRATAMIENTO DE LOS SUJETOS Visitas del Estudio Visita 1 (Dia -15) - Selección de los Sujetos para los Criterios de Inclusión y exclusión: • Se lleva a cabo una selección previa al estudio dentro de las dos (2) semanas previas al comienzo del tratamiento. Los sujetos, después de haber firmado voluntariamente el Formulario de Consentimiento Informado y antes de la inscripción, son entrevistados por el Investigador Clínico o su médico designado que toma los datos de la historia clínica, sexual y física, registra los datos demográficos y realiza un examen físico de rutina que incluye signos vitales (presión sanguínea, frecuencia cardiaca en reposo, peso corporal y altura) .

• Se entregan los FSFI y FSDS-R, como así también MMQ, BDI-II, ISS, SIDI-II, SESII-W.

• El examen otolaringológico es realizado por un especialista en ONG.

• Se recoge sangre venosa, después de un ayuno de un día para otro, para obtener un perfil de CBC (hemoglobina, hemoglobina Ale, hematocrito, MCV, MCHC, RBC, BC & diferencial) , el perfil de Química Clínica (Na/K, glucosa, urea, creatinina, bilirrubina total, albúmina, calcio, fosfato, ácido úrico, LDL, HDL, triglicéridos , AST, ALT, ALP, GGT y CK) .

• Se colectan muestras de sangre venosa para la determinación de estradiol, testosterona libre, testosterona libre (porcentaje) , hormona folículoestimulante, hormona luteinizante, prolactina, progesterona, globulina de unión a ia hormona sexual, testosterona total y sulfato de deshidroepiandrosterona .

• Se obtiene una muestra de sangre para la determinación de TSH, tri-yodotironina total y libre, tiroxina total y libre.

• Se colecta orina para medir la gravedad específica, glucosa, cetonas, bilirrubina, pH, urobilinógeno, leucocitos, nitritos.

• Se somete a los sujetos a análisis de Hepatitis B, C y HIV (antígeno superficial de Hepatitis B, anticuerpo de Hepatitis C, anticuerpos de HIV en plasma) .

• Se lleva a cabo una determinación de drogas en orina para detectar anfetaminas, benzodiazepinas, cannabinoides , cocaína, opiáceos, MDMA. No se inscribe a los sujetos con pruebas positivas.

• Se efectúa la determinación de etanol mediante un analizador de aliento.

Visita 2 (Día 1) - Comienzo de la Linea de base, Aleatorización, Muestreo de Sangre PK y Análisis de PD: • Los sujetos son admitidos a la clínica por la tarde para tres noches de internación.

• Se lleva a cabo un examen de admisión para detectar medicaciones no permitidas (de venta libre y recetadas), drogas, alcohol o cigarrillos. Se solicita a los sujetos que se abstengan de alcohol por espacio de 48 horas antes de la admisión a la clínica. El consumo de alcohol está estrictamente prohibido en cualquier momento durante la pernoctación en la clínica. No hay restricciones con respecto al insumo de alimentos durante las colecciones de sangre para determinar el perfil de PK.

• Se repiten los análisis de orina para detectar las mismas drogas de abuso que en la Selección.

• Se excluye el embarazo utilizando un análisis de orina (en caso de ser aplicable) .

• Se controlan los signos vitales (presión sanguínea, frecuencia cardiaca en reposo y peso corporal).

• Se extrae sangre para un CBC, perfil químico, perfil hormonal y pruebas de embarazo.

• Se recoge orina para el análisis de orina junto con la realización de una prueba de aliento alcohólico.

• Con anterioridad a la dosificación y el muestreo sanguíneo, los sujetos se someten a una prueba de famililarizacion psÍcofisiológica en la cual se exhiben films neutros y eróticos y se registra el VPA para familiarizarse con los procedimientos experimentales y estar expuestos a estímulos eróticos explícitos. No se deben utilizar los datos obtenidos para los análisis.

• Se coloca una cánula venosa en una vena del antebrazo y el muestreo de sangre se inicia una hora antes de la administración del Fármaco del estudio durante la noche.

• Los sujetos reciben la dosis entre las 20:00 y las 21:00 horas .

• Se extraen muestras de sangre para la determinación de los niveles plasmáticos de testosterona y dihitestosterona a los -60, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 y 480 minutos de la administración.

• La distribución aleatoria a los planes de tratamiento se realiza en esta visita.

• Se registra la evaluación de seguridad.

• Los sujetos permanecen en la clínica de un día para otro.

Visita 3 (Día 2) - Muestreo de Sangre PK: • Se obtienen los signos vitales.

• Se colecta el perfil hormonal.

• Los sujetos reciben dosis del Fármaco del Estudio entre 8:00 y 900 y entre las 20:00 y las 21:00 horas (a menos que reciban Intrinsa®) . Se extraen muestras de sangre para determinar los niveles plasmáticos de testosterona y dihidrotestosterona a la hora 0 y a los 60 minutos después de la administración.

• En el caso de los sujetos asignados a los tres brazos con formulación de gel de testosterona de la invención o el gel placebo, se llevan a cabo pruebas psicofisiológicas 30 minutos y 4.5 horas después de la dosificación por la mañana • Se registra la evaluación de seguridad.

• Los sujetos permanecen en la clínica hasta el día siguiente.

Visita 4 (Día 3) - Muestreo de Sangre PK y Pruebas PD: • Se obtienen los signos vitales.

• Se colecta el perfil hormonal.

• Los sujetos reciben dosis del Fármaco del Estudio entre 8:00 y 900 y entre las 20:00 y las 21:00 horas.

Se extraen muestras de sangre para determinar los niveles plasmáticos de testosterona y dihidrotestosterona a la hora 0 y a los 60 minutos después de la administración de la dosis matinal y a los 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 y 480 minutos después de la administración de la dosis nocturna .

• En el caso de los sujetos asignados a los tres brazos con formulación de gel de testosterona de la invención o el gel placebo, se llevan a cabo pruebas por computadora 30 minutos después de la dosificacación matinal.

• Se registra la evaluación de seguridad.

Visita 5 (Dia 4) - Alta-Cierre: • Examen físico que incluye signos vitales.

• Se recoge sangre venosa, después de un ayuno de un día para otro, para obtener un perfil de CBC (hemoglobina, hemoglobina Ale, hematocrito, MCV, MCHC, RBC, WBC & diferencial), el perfil de Química Clínica (Na/K, glucosa, urea, creatinina, bilirrubina total, albúmina, calcio, fosfato, ácido úrico, LDL, HDL, triglicéridos , AST, ALT, ALP, GGT y CK.

• Se colectan muestras de sangre apropiadas para la determinación de estradiol, testosterona libre, testosterona libre (porcentaje) , hormona folículoestimulante, hormona luteinizante, prolactina, progesterona, globulina de unión a la hormona sexual, testosterona total y sulfato de deshidroepiandrosterona .

• Se registra la evaluación de seguridad.

ENTRE LAS 16:00 Y LAS 17:00ÍNICAS Se utilizan cuestionarios de selección y Covariados para las entre las 16:00 y las 17:00ínicas.

BDI Para indexar el nivel en curso de síntomas depresivos, se administra el BDI-II de 21 ítems (Beck, Steer, & Brown. 1996) , adaptación holandesa (Van der Does, 2002) . El rango de puntuación total de BDI es de 0-63, donde las puntuaciones más elevadas indican síntomas más depresivos.

MMQ El Cuestionario Marital de Maudsley (MMQ; Crowe, 1978) es un instrumento de autoinforme que mide la insatisfacción con la relación en general, con la relación sexual y con la vida en general. El MMQ ha demostrado buena conflabilidad y validez. También se encontró que las cualidades psicométricas de la versión holandesa del MMQ eran satisfactorias (Arrindell, Boelens, & Lambert. 1983). Las puntuaciones más altas representan mayor insatisfacción.

FSFI Se evalúa el nivel del funcionamiento sexual de la mujer mediante el índice de Función Sexual Femenina (FSFI; Rosen, Brown, Heiman, et al. 2000) . El FSFI® es un cuestionario autoadministrado que consiste en 19 preguntas. La escala contiene seis categorías: deseo, excitación, lubricación, orgasmo, satisfacción y dolor. El rango de puntaje general es de 2-36, donde las puntuaciones más bajas representan la peor función sexual. La calidad psicométrica del FSFI es satisfactoria ( iegel, Meston, & Rosen. 2005). Basándose en una muestra holandesa que consistía en aproximadamente 350 mujeres con y sin dificultades sexuales, se encontró que la coherencia interna y la estabilidad del FSFI eran satisfactorias a buenas. La capacidad del FSFI para discriminar entre las mujeres sexualmente funcionales y disfuncionales era excelente, al igual que la capacidad de predecir la presencia o ausencia de problemas sexuales (ter uile, Brauer, & Laan, 2006) .

FSDS-R El nivel de angustia personal de una mujer debido a la disfunción sexual es evaluado por la Escala de Angustia Sexual Femenina-Revisada (FSDS-R®; Derogatis, Clayton, Lewis-D'Agostino, et al. 2008) .

Los ítems inquieren sobre los sentimientos negativos y problemas que han sido molestos o causado angustia durante los últimos 30 dias. Se ha evaluado la conflabilidad y la validez del FSDS® (versión de 12 ítems) en diferentes muestras de mujeres sexualmente funcionales y disfuncionales. En lo que respecta al FSDS®, los resultados indicaron una estructura de factores unidimensionales, un alto grado de consistencia interna y conflabilidad de prueba y reprueba. El FSDS® exhibió un alto grado de discriminación entre las mujeres sexualmente disfuncionales y las funcionales en cada uno de sus tres estudios de validación. Los resultados de una muestra holandesa respaldaron la estructura unidimensional del FSDS y su conflabilidad y validez psicométrica (ter Kuile, Brauer, & Laan, 2006) . Se ha agregado una pregunta adicional (pregunta 13) al FSDS® convalidado. Esta pregunta es sobre la angustia específicamente relacionada con el deseo sexual. La puntuación máxima total del FSDS-R® que indica el nivel máximo de angustia sexual es de '52'. Se analiza tanto la puntuación total del FSDS-R® como la puntuación de la Pregunta 13 individualmente.

Cuestionarios de Covariados índice de Satisfacción sexual (ISS) Se evalúa el nivel de satisfacción sexual de la mujer por el índice de Satisfacción sexual (ISS; Hudson, Harrison, & Crosscup. 1981) . Este cuestionario de 25 ítems pide a los sujetos que evalúen diversos aspectos de su relación sexual, para dar lugar a una puntuación total que puede oscilar entre 0 y 100. Las puntuaciones más altas corresponden a una mayor satisfacción sexual. Se ha demostrado que esta medida tiene una validez nominal, convergente y discriminatoria con diversas muestras. Los ítems ilustrativos son "Siento que mi pareja goza de nuestra vida sexual", "Pienso que el sexo es maravilloso" y "Mi pareja es sexualmente muy excitante". Para los fines del presente estudio, se traduce el IS al holandés.

SDI-II Se evalúa el nivel de deseo sexual de la mujer mediante el Inventario de Deseo Sexual-II (SDI-II; Spector, Carey, & Steinberg. 1996) . El SDI-II consiste en dos escalas de autoevaloración de siete ítems: la Escala de Deseo Sexual Diádico, que mide el deseo de un individuo de actividad sexual con una pareja y la escala de Deseo Sexual Solitario, que mide el deseo de un individuo de autoactividad sexual erótica. Las dos subescalas fueron internamente coherentes (a de Cronbach: Escala Diádica = 0.86; Escala solitaria = 0.96).

Excitación sexual/Inhibición sexual (SESII-W) Se utiliza el Inventario de Inhibición sexual/Excitación para mujeres (SESII-W; Graham, Sanders, & Milhausen. 2006) para evaluar la inclinación de la persona a la excitación sexual y a la inhibición sexual. Consiste en 36 ítems, que se refieren a situaciones de estímulos que podrían afecta la inhibición sexual y la excitación sexual o a declaraciones generales sobre la excitabilidad y la inhibición. Las instrucciones indican a las mujeres que informan cuál sería la reacción más típica ahora o cómo piensan que responderían si el ítem no se aplicara a ellas. Los ítems tienen calificaciones en la escala de calificación de Likert de 4 puntos, desde "disiento firmemente" hasta "coincido firmemente". El SESII-W consta de ocho factores de menor orden, que a su vez dependen de dos factores de mayor orden, la Excitación sexual y la Inhibición sexual. El cuestionario exhibe una conflabilidad de prueba y reprueba favorable y validez convergente y discriminatoria y la Excitación sexual y la Inhibición sexual parecen ser dos factores relativamente independientes. La lista ya está en uso en los Países Bajos, aunque las propiedades psicométricas aún no han sido investigadas.

Pruebas de Eficacia Farmacodinámica Tests con Computadora Tarea de Asociación Implícita de Target único (StIAT) : De conformidad con Wigboldus et al. (2005), el stIAT empleado en este estudio está destinado a evaluar las asociaciones afectivas de los sujetos con estímulos sexuales (Brauer, van Leeuwen, Janssen, et al. entregados). Se instruye a los sujetos que clasifiquen fotos que representan actos sexuales (es decir, estímulos objetivo) y palabras que representan significados "positivos" o "negativos" (es decir, estímulos de atributos) a la categoría supraordenada apropiada (es decir, "sexo", "positivo", "negativo") lo más rápidamente posible oprimiendo sólo una tecla de respuesta izquierda o derecha en un teclado. Estas etiquetas utilizadas para estas categorías (sexo, positivo, negativo) están continuamente visibles en la pantalla de la computadora. El stIAT consiste en una combinación de bloques de práctica y experimentales (remitirse a Greenwald, McGhee & Schwartz. 1998 para ver una metodología detallada) . Los bloques experimentales consisten en un bloque de ensayos "incongruente" y uno "congruente". En el bloque incongruente, "sexo" y "negativo" están mapeados en una única tecla y "positivo" en la otra, en tanto que, en el bloque congruente, "sexo" y "positivo están mapeados en la misma tecla y "negativo" en la otra. Se presume que la diferencia en los tiempos de reacción entre los dos bloques experimentales refleja si el sexo está asociado con más fuerza a positivo o a negativo. Las respuestas más rápidas en el bloque congruente (en comparación con el otro bloque) reflejan asociaciones más fuertes entre positivo y sexo y las respuestas más rápidas en el bloque incongruente reflejan asociaciones más fuertes entre negativo y sexo. Las combinaciones target-atributo que comparten teclas de respuesta (es decir, el orden de los bloques) y los requisitos de respuesta de la tecla izquierda o derecha están contrapesadas. Cada bloque critico consiste en 40 pruebas, las respuestas a las cuales se dividen igualmente en las dos teclas de respuesta. La categoría de target consiste en 5 ejemplos de estímulos de imágenes sexuales del Sistema Internacional de Imágenes Afectivas (IAPS; Centro para el estudio de la Emoción y la Atención, 1995), con los siguientes números: 4800, 4652, 4658, 4659 y 4672. Las categorías de atributos consisten en 20 palabras generalmente positivas y 20 generalmente negativas (Dotsch & Wigboldus, 2008; Dotsch, Wigboldus, Langner et al. 2008), reflejando así asociaciones afectivas más globales con el sexo. Estas palabras están controladas en cuanto a longitud y frecuencia. Con respecto a la validez, la fuerza del stlAT's reside en los tamaños de alto efecto debido a las categorías dobles opuestas que con frecuencia llevan a tiempos de reacción más lentos (la decisión de la categorización requiere esfuerzo, ya que hay que considerar varias posibilidades) .

Tarea de Asociación de Imágenes ( PATJ Esta tarea, desarrollada por van Leeuwen y Macrae (2004), se basa en la Tarea de Acondicionamiento Afectivo (por ej . , Bargh, Chaiken, Govender, et al. 1992; Fazio, Sanbonmatsu, Powell, et al. 1986; Hermans, De Houwer, & Eelen, 1994) donde las palabras blanco van precedidas por otra palabra o imagen que influye sobre la velocidad de categorizacion de la palabra blanco. Sin embargo, en la PAT, las palabras blanco y las imágenes parecen aparecer simultáneamente. En la PAT empleada en este estudio, se presentan a los sujetos palabras positivas o negativas superpuestas sobre imágenes sexuales o neutras (Brauer, van Leeuwen, Janssen, et al. presentada) . Se les indica que categoricen las palabras lo más rápidamente posible como positivas o negativas oprimiendo una de dos teclas de la computadora. También se indica a los sujetos que se concentren en las palabras que aparecen en la pantalla y no presten atención a las imágenes de fondo, ya que éstas no revisten importancia para a tarea y no se explican las categorías a las cuales pertenecen los estímulos pictóricos (sexo, neutras) . Por consiguiente, la PAT captura la influencia no intencional del valor afectivo de los estímulos pictóricos de fondo sobre la actuación en la tarea. El tiempo insumido para seleccionar la respuesta correcta a las palabras (positiva o negativa) está afectado por una equivalencia entre la valencia de la palabra y la valencia de la imagen de fondo (sexo o neutra), revelando asi indirectamente la valencia de la imagen para los sujetos. Las categorías de palabras consisten en 10 palabras positivas y 10 palabras negativas. Mientras en el stIAT se seleccionan palabras generales positivas y negativas (por ej . , paz, respeto, guerra, odio) , la PAT consiste en palabras positivas y negativas que son aplicables a una situación sexual, pero que no se refieren exclusivamente a experiencias sexuales (por ej . , placentero, maravilloso, sucio, repugnante) para generar una superposición conceptual entre el contenido de las palabras y el contenido disparado por las imágenes sexuales. Se toman estas palabras de un estudio piloto en los Países Bajos en el cual se pide a los sujetos femeninos (N = 20) que indiquen, en una escala de Likert de 7 puntos, con respecto a cada palabra positiva y negativa, cuán efectivamente describen una situación sexual positiva o negativa, respectivamente (Brauer & Laan, 2008) . Las palabras aparecen en una de cuatro ubicaciones aleatorias de la imagen para evitar respuestas relacionadas con la expectativa y para asegurarse de que los sujetos desplacen su mirada sobre la imagen. Las imágenes sexuales fueron tomadas de otro estudio sobre asociaciones implícitas con estímulos sexuales en mujeres con dispareunia (Brauer, de Jong, Huijding et al., 2009) . Estas imágenes exhiben una variedad de actos sexuales (por ej . , besos, cunilingus, felatio, coito). Basándose en cada imagen sexual, se generó una imagen control desordenando la imagen sexual, dejando un estimulo neutro. Todas las imágenes son normalizadas a 600 x 480 pixeles y equiparadas en cuanto a brillo y contraste. Cada estimulo permanece en la pantalla hasta que los sujetos tomen una decisión o hasta que hayan transcurrido 3.000 ms . Al cabo de 10 ensayos de práctica, se presentan 80 ensayos experimentales. Se aparea cada palabra, al azar, con una imagen sexual y una imagen neutra, dando lugar a cuatro combinaciones diferentes, cada una de las cuales se presentan 20 veces: palabras positivas e imágenes sexuales, palabras negativas e imágenes sexuales, palabras positivas e imágenes neutras, palabras negativas e imágenes neutras. El orden de presentación de los ensayos está contrapesado internamente y los mapeos de teclas de respuesta (es decir, positivo/negativo o negativo/positivo) están contrapesadas entre los sujetos. La computadora registra la precisión y latencia de cada respuesta. Con respecto a la validez, la fuerza de la PAT reside en que no es sensible a una posible interpretación sesgada debido a la necesidad de prestar atención a los diferentes estímulos al mismo tiempo, como en el caso del stlAT.

Tarea de Sondeo de puntos (DOT) La tarea de sondeo de puntos (DOT) evalúa la preferencia de atención por los estímulos sexuales y neutros. En esta tarea, se muestra a los sujetos dos imágenes lado a lado en la pantalla de una computadora por espacio de 500 ms . Cuando las dos imágenes desaparecen, un estímulo objetivo representado por un pequeño punto aparece en lugar de una de las imágenes. Se pide a los sujetos que indican la ubicación (lado) del punto. Se calculan las RTs medias correspondientes a tres categorías: 1) neutro neutro 2) sexo neutro con punto bajo neutro 3) sexo neutro con punto bajo sexo. Si los tiempos de reacción son más rápidos cuando aparece el punto en lugar de una determinada clase de estímulo, esto indica una inclinación de la atención hacia esta clase de estímulos.

Pruebas Psícofisiologías Respuesta genital (VPA) Las pruebas psicofisiológicas consisten en la evaluación de la respuesta genital (amplitud del pulso vaginal) y la excitación sexual subjetiva durante la fantasía sexual a erótica autoinducida (3 min) , un corte de película erótica de baja intensidad (5 min) y un corte de película erótica de alta intensidad (5 min) (Laan et al., en preparación) . Las condiciones eróticas son separadas por intervalos variables entre estímulos, durante lo cuales los sujetos completan una tarea de concentración (problemas aritméticos sencillos) para permitir el retorno a la linea de base. Las pruebas de estímulos eróticos van precedidas por una película neutra d e8 min para establecer los niveles de línea de base. Se mide la VPA utilizando un fotopletismógrafo vaginal desarrollado por Bert Molenkamp (Soporte Técnico, Departamento de Psicológica, Universidad de Amsterdam) basado en los instrumentos desarrollados anteriormente por Sintchak y Geer (1975) . La fuente de iluminación (3mm LED, ?=620??a) y el sensor óptico (Texas Instruments TSL250) son producidos en lotes de 100, dando lugar a que todos los fotopletismógrafos empleados en este estudio te3ngan características electrónicas casi iguales. Un amplificador de condicionamiento de señal separa la VPA del componente de corriente directa utilizando un filtro de 12 dB/octava, de 0.7 Hz. El filtrado adicional de la VPA es un paso alto de 24 dB/octava, de 0.4 Hz. Se digitaliza la señal de VPA a 100 Hz con un conversor A/D Keithley KPCI3107, ejecutando un sistema de PC Windows 2000. Se controla la profundidad de la sonda y la orientación de la fuente de iluminación por medio de un dispositivo (una placa perspex de 9-x2-cm aprobada por la FDA) conectado al cable dentro del sensor óptico de 5cm. Se instruye a los sujetos que inserten la sonda hasta que la placa haya tocado sus labios. La sonda y la placa son esterilizadas de acuerdo con el protocolo standard de la repartición .

Sentimientos sexuales y afectos (SAQ) .

Con anterioridad e inmediatamente después del estimulo erótico los sujetos llenan un cuestionario que mide sus sentimientos sexuales y afecto durante la estimulación sexual, que consiste en 5 escalas: excitación sexual (o¡ de Cronbach =0.87); sensaciones genitales (a de Cronbach =0.96); sensualidad (OÍ de Cronbach =0.73); afecto positivo (OÍ de Cronbach =0.93) y afecto negativo (OÍ de Cronbach =0.65). Cada pregunta está precedida por la oración: "Durante la película, sentí:" tras lo cual se describe una experiencia física o sexual positiva o negativa, por ejemplo agradable, preocupada; de pulso o palpitación genital; sexualmente excitada. Se miden los ítems en una escala del 1 (en absoluto) a 7 (intensamente).

Deseo Sexual Femenino Agudo (AFSDQ) Con anterioridad y posterioridad a las pruebas psicofisiológicas los sujetos llenan el Cuestionario de Deseo Sexual Femenino Agudo (Laan, Heiman, no publicado) . Este cuestionario evalúa el interés sexual en estímulos eróticos y ha demostrado discriminar entre las mujeres con HSDD adquirido y controles sexualmente funcionales (Laan et al., en preparación) METODOLOGÍA ESTADÍSTICA Cálculo de los Parámetros farmacocinéticos • Cmin, Cmax y tmax son tomados de valores medidos en realidad. Los valores se determinan con respecto al momento de la administración de testosterona en sujetos tratados .

• Se estima el área bajo la curva de concentración (AUC) correspondiente al intervalo de tiempo de 0 a 24 horas, como asi también los intervalos de dosificación BID, utilizando la regla trapezoidal.

• Se calculan las evaluaciones de PK después de la dosis nocturna del Dia 1 correspondientes a la formulación de gel de testosterona de la invención y placebo y la dosis nocturna del Dia 3 correspondiente a la formulación de gel de testosterona de la invención, placebo y el parche Intrinsa® (que se aplicara el Dia 1) - AUC, concentraciones de testosterona total y libre, DHT, estradiol, SHBG. Los análisis de Cprom, Cmin, Cmax, tmax, AUC0-t, PTF y PTS. Cprom se calculan con respecto al periodo de 12 horas, como asi también t en los casos apropiados. En el caso de los sujetos con Intrinsa®, se realiza un cálculo de 24 horas.

• Se calcula la concentración promedio en el intervalo de dosificación (Cprom) a partir del AUC usando la siguiente fórmula: Cprom = AUC0 - T / t , donde t = intervalo de tiempo entre dosificaciones.

• La fluctuación entre Picos y Valles (PTF) y el vaivén entre Picos y Valles (PTS) se calculan de la siguiente manera : O PTF = (Cmax — Cmin ) / Cprom O PTS — (Cmax — Cmin ) / Cm n • Se calcula el porcentaje de tiempo que la concentración de testosterona en plasma está por encima, dentro y por debajo del rango de referencia de 10 a 70 ng/dl.

Análisis estadístico de los Datos farmacodinámicos stIAT: Las respuestas incorrectas son excluidas de los análisis. Además, los RTs de menos de 300 ms o de más de 3000 ms son excluidos de los análisis. Con respecto a los datos de stIAT, Wigboldus, Holland & van Knippenberg (2005) se utilizan, por cada sujeto, la latencia de respuesta media de las respuestas correctas a los ítems de atributos en los bloques congruentes e incongruentes. Después de esto, se restan los tiempos medios de reacción de los dos bloques experimentales entre sí para obtener un efecto stIAT (es decir, efecto stIAT = mediana (Sexo/Negativo) - mediana (Sexo/Positivo) ) . Los efectos stIAT negativos indican asociaciones relativamente más fuertes con los estímulos sexuales .

Se analiza el efecto stIAT con un análisis de varianza con el grupo de tratamiento de factor fijo (HSDD y SA) y el grupo de tratamiento con interacción. Se calculan los contrastes dentro del modelo.

PAT: Se calculan las medianas de latencia de respuesta de las respuestas correctas, siguiendo a van Leeuwen y Macrae (2004) . Para corregir las reacciones de la linea de base a las palabras positivas y negativas, se calculan las puntuaciones de diferencia restando los RTs correspondientes a las palabras neutras superpuestas sobre imágenes sexuales de las palabras positivas superpuestas sobre imágenes sexuales. Se hace lo mismo en el caso de las palabras negativas superpuestas sobre imágenes sexuales y neutras (es decir, Sex/+ = RT (sexo/palabras positivas) - RT (palabras neutras/ positivas) y Sex/- = RT (sexo/palabras negativas) -RT (palabras neutras/ negativas. Sexo/+ < Sexo/-asociaciones positivas automáticas con el sexo) .

Las dos variables PAT (RT positivo y RT negativo) son analizadas con un análisis de varianza con un grupo de tratamiento con factores fijos (ANOR) y un grupo por tratamiento. Se calculan los contrastes dentro del modelo.

DOT: Por cada sujeto se calcula la diferencia entre la media de RT correspondiente a la categoría sexo neutro con el punto bajo sexo y la media de RT correspondiente a la categoría sexo neutro con el punto bajo neutro para obtener un efecto DOT (es decir, efecto DOT = media de sexo neutro con punto bajo neutro - media de sexo neutro con el punto bajo sexo) . Las puntuaciones de DOT más altas indican una atención relativamente más potente a los estímulos sexuales.

Se analiza el efecto DOT con un análisis de varianza con un factor fijo, tratamiento, grupo (ANOR) y el tratamiento de interacción por grupo. Se calculan los contrastes dentro del modelo.

VPA: Después de la eliminación de las alteraciones de VPA, realizada por un programa de computación desarrollado por Bert Molenkamp (Soporte técnico, ' Departamento de Psicología, Universidad de Amsterdam) , se calcula la amplitud entre picos y valles por cada pulso restante. Se promedia la VPA cada 30 segundos durante varias condiciones: película neutra (8 min) , fantasía erótica auto inducida (3 min) , cortometraje erótico de baja intensidad (5 min) y cortometraje erótico de alta intensidad (5 min) . Se ofrecen todas las condiciones dos veces: una vez 0.5 hora después de la aplicación del gel nasal y una vez 4.5 horas después de la aplicación del gel nasal.

Se analiza por separado la VPA durante la fantasía erótica, la película de baja intensidad y la película de alta intensidad y también se analizan por separado los diferentes momentos (0.5 hora después y 4.5 horas después de la dosificación), dando origen a 6 análisis. Se analiza la VPA durante una condición y un momento con un análisis de varianza de modelo mixto con los factores tratamiento, grupo (ANOR) , tiempo, grupo por tratamiento, tratamiento por tiempo y sujeto con factores aleatorios y la puntuación promedio de VPA durante la película neutra como covariado. Se calculan los contrastes dentro del modelo.

SAQ: Por cada una una de las cinco escalas SAQ se analiza la respuesta media durante una condición y un momento con un análisis de varianza con los factores tratamiento, grupo (ANOR) y grupo por tratamiento, con el puntaje anterior al estímulo sexual como covariado. Se calculan los contrastes dentro del modelo.

AFSDQ: Se analiza la puntuación de ASFDQ después de la estimulación erótica durante un momento con un análisis de varianza con los factores tratamiento, grupo (ANOR) y grupo por tratamiento y la puntuación anterior a los estímulos sexuales como covariado. Se calculan los contrastes dentro del modelo.

En caso de ser necesario para reunir los requisitos para el análisis de varianza se transforman los datos a logaritmos. Los resultados se vuelven a transformar y se informan en términos de % de cambio.

Se presentan gráficos de las estimaciones de medias de cuadrado mínimo en el tiempo por tratamiento, donde las barras de error indican el intervalo de confianza máximo y mínimo de 95% correspondiente al perfil máximo y mínimo, respectivamente. Se tabulan las medias de cuadrado mínimo de los contrastes.

Si los análisis no son factibles de acuerdo con los modelos descriptos con los datos dados, se ajustan los análisis. Si se considera útil, se llevan a cabo análisis de extrapolación .

Análisis estadístico de los Datos de Seguridad Tolerancia Nasal: Se presentan los datos de tolerancia nasal en las tablas de resumen. No se realiza análisis estadístico alguno.

Signos vitales y parámetros clínicos de laboratorio : Se presenta una tabla que resume todos los valores de ensayo de laboratorio y los cambios con respecto a la Línea de base por cada grupo de tratamiento. En caso de que los parámetros estén a ± 20% de su rango de referencia, se evalúa la importancia clínica de estos hallazgos.

Los resultados de este análisis están presentados en las Figs. 1 y 4-6. Las siguientes Figs. 3 y 9-11 comparan los resultados entre los efectos de las formulaciones de gel nasal de testosterona en dosis de menor potencia de la presente invención en sujetos con diagnóstico de anorgasmia o HSDD.

EJEMPLO 8 Evaluación de una Formulación de Gel Nasal de Testosterona de la invención en Mujeres con HSDD Se evalúa la eficacia farmacocinética y farmacodinámica de las formulaciones de gel de testosterona de la invención en estudios de mujeres con HSDD. También se determina el efecto de las formulaciones de gel de testosterona de la invención sobre los estímulos sexuales en las mujeres con HSDD.

DOSFICACIÓN Se investigan tres dosis de las formulaciones de gel de testosterona de la invención: 150 µq, 450 g y 600 g por fosa nasal. Se administra un total de 5 dosis de una formulación de gel de testosterona de la invención BID por vía intranasal a las mujeres. Se administra el parche Intrinsa® (300µ? de testosterona) como control. Se aplica el parche como control en la cohorte con HSDD.

POBLACIÓN DE PACIENTES Se evalúan mujeres por lo demás sanas, de 18 a 65 años de edad, que presentan HSDD. Se reclutan dieciséis (16) sujetos para cada indicación.

DURACIÓN DEL TRATAMIENTO Los sujetos del ensayo reciben 5 dosis de una formulación de gel de testosterona de la invención en el curso de un periodo de tres días.

Puntos finales secundarios: • Se determina la eficacia mediante una batería de pruebas de computación y psicofisiológicas .

• Se monitorea la seguridad de acuerdo con los siguientes parámetros: o Recuentos sanguíneos completos en la Línea de base y la Visita de Cierre. o Los análisis clínicos químicos y de orina en la Línea de base y el Cierre evalúan parámetros endocrinos, la función renal, la función hepática, el deterioro músculo esquelético /cardíaco, las anormalidades de lípidos y los cambios de la homeostasis del calcio. o Medición de la testosterona, dihidrotestosterona plasmáticas y diversas hormonas en la Línea de referencia, los días del estudio y el Cierre. o Eventos adversos.

ALEATORIZACIÓN Los sujetos de la cohorte con HSDD son distribuidos al azar para recibir una formulación de gel de testosterona de la invención (3 niveles de dosificación) o el parche Intrinsa®. La aleatorización se realiza de acuerdo con el siguiente diseño de asignación LD (0.15%) - dosis baja; MD (0.45%)- dosis media; HD (0.6%) - dosis alta ESTUDIOS CIEGOS El análisis es un estudio tanto doble ciego como abierto, dependiendo de la cohorte de tratamiento. En el caso de los sujetos de la cohorte con HSDD, éste es un estudio parcialmente abierto, ya que no es factible el ocultamiento de la dosificación intransal contra la dosificación del parche. La dosis de la formulación de gel de testosterona de la invención en la cohorte de HSDD es ciega.

DOSAJE y RÉGIMEN DE DOSIFICACIÓN Se administra a las tres cuartas partes (75%) de los sujetos de la cohorte con HSDD una formulación de gel de testosterona de la invención (0.15%, 0.45% o 0.6%) en cinco (5) ocasiones durante el estudio: Día 1 a las 20:00 horas, Dia 2 a las 8:00 y a las 20:00 horas y Día 3 a las 8:00 y a las 20:00 horas. Se administra el gel intranasal en ambas fosas nasales (1 jeringa (100 µ? de volumen) por fosa nasal). Al cuarto restante (25%) de los sujetos se administra el parche Intrinsa® a las 20:00 horas el Día 1, que se mantiene en el abdomen bajo del sujeto durante toda la duración del estudio. Se retira el parche el Día 4 antes de dar el alta al sujeto de la clínica.

ENVASE Y ROTULADO La medicación del estudio consiste en una formulación de gel de testosterona de la invención y gel placebo de formulación de gel de testosterona de la invención y se la envasa en jeringas de uso único diseñadas para expulsar 100 µ? de gel. Se envasan dos jeringas en una bolsa de papel metálico. El control activo de la cohorte con HSDD, Intrinsa®, permanece en su envase original provisto por el fabricante.

PLAN DE TRATAMIENTO Se divide aleatoriamente a los sujetos en el régimen de dosificación que se administra durante un periodo de tratamiento de pacientes internados de cuatro días (tres noches) y ellos reciben una formulación de gel intranasal de testosterona de la invención (3 niveles de dosificación) o el parche Intrinsa® (HSDD) de acuerdo con la asignación del diseño : Se genera el esquema de aleatorización para cada centro de estudio, que consiste en bloques de cuatro tratamientos por cohorte.

El estudio es un estudio de cuatro días. El estudio se inicia con la dosificación del Fármaco del Estudio entre las 20:00 y 21:00 horas el Dia 1 (Linea de base) . Se extraen muestras de sangre para trazar los perfiles plasmáticos de testosterona y dihidrotestosterona a los -60, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 y 480 minutos después de la dosis nocturna de los Dias 1 y 3 y a los 0 y 60 minutos (excepto el brazo con Intrinsa - sin extracciones a los 60 minutos el Dia 2 y el Dia 3 por la mañana) post administración después de las dosis de la mañana /noche el Dia 2 y la dosis de la mañana del Dia 3.

En el caso de los sujetos asignados a los tres brazos con la formulación de gel de testosterona de la invención o el del gel placebo, las pruebas PD tienen lugar el Dia 2, 30 minutos y 4.5 horas después de la dosis matinal (pruebas psicofisiológicas ) y el Día 3, 30 minutos después de la dosis matinal (pruebas de computación) . Los sujetos se someten a una sesión psicofisiológica de práctica antes de la primera dosis.

Como no se espera que los sujetos duerman bien durante su primera noche de internación con repetidas extracciones de sangre durante la noche, no se contrapesan las pruebas psicofisiológicas y de computación. Se estima que las pruebas de computación han de resultar más negativamente afectadas por la privación de sueño que las pruebas psicofisiológicas . Por lo tanto, el Día 2 se realizan las pruebas psicofisiológicas y las pruebas de computación tienen lugar el Día 3. En cuanto a los sujetos asignados aleatoriamente al parche Intrinsa®, las pruebas psicofisiológicas tienen lugar el Día 3 entre las 8:00 y las 9:00 horas y las pruebas con computadora siguen por la tarde del Día 3 entre las 16:00 y las 17:00 horas.

Se evalúan y notifican los eventos adversos.

SELECCIÓN Y RETIRO DE LOS PACIENTES Los sujetos de este estudio son mujeres con HSDD. Los sujetos son reclutados del consultorio médico o de la población general por medio de avisos en periódicos locales con información adicional disponible en un sitio web. Antes de programar la visita de selección, se formula a los sujetos una serie de preguntas normalizadas en forma telefónica para evaluar la posibilidad de que sean adecuadas para el estudio CRITERIOS DE INCLUSIÓN • Mujeres de hasta 65 años.

• Mujeres posmenopáusicas con diagnóstico primario de HSDD, del tipo adquirido generalizado, de acuerdo con los criterios del DSM-IV En la Visita de Selección. El episodio en curso debe tener una duración de por lo menos 24 semanas hasta la Visita de Selección. Se admite el Trastorno de Excitación sexual Femenina y/o el Trastorno orgásmico femenino en caso de ser co-mórbidos. Sólo se cumple con este criterio de inclusión si el HSDD se inició antes del Trastorno de Excitación sexual Femenina y/o el Trastorno orgásmico femenino y el HSDD es de más importancia para el sujeto, a juicio del investigador.

BMI < 35.

• Las mujeres deben tener una puntuación de >11 en el FSDS-R en la Visita de Selección junto con una puntuación de < 26.55 en el FSFI • Mujeres en una relación estable de por lo menos 12 meses • Mujeres con sustitución de estrógeno/progestágeno post-menopausia fisiológica y quirúrgica (combinación de ET/P en dosis bajas) durante por lo menos tres (3) meses antes de ingresar al estudio o mujeres post-menopáusicas que nunca han recibido la sustitución de ET/P.

• Función tiroidea normal, concentración fisiológica de prolactina.

• Examen otorinolaringológico normal.

• Presentar consentimiento informado escrito. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN - HSDD • Historial de cualquier otro trastorno psiquiátrico clínicamente relevante que pueda afectar la función sexual, poner en peligro la seguridad de la paciente o que puede afectar el cumplimiento, según evaluación por el MINI. Esto incluye trastornos bipolares, trastornos psicóticos, ansiedad severa, trastornos de la alimentación, trastornos de personalidad antisocial, etc. o Historial de Trastorno Depresivo Mayor dentro de los seis (6) meses previos a la Visita de Selección o una puntuación de =14 en el Inventario de Depresión de Beck II.

• Sujetos que reúnen los criterios del DSM-IV (APA) con respecto al Trastorno de Aversión Sexual, Disfunción sexual inducida por sustancias, Dispareunia (no causada por una estimulación de juego previo inadecuada ni mitigada por lubricantes), Vaginismus, Trastorno de Identidad de Género, Parafilia, o con respecto a Disfunción sexual Debida a una Condición Médica General. o Sujetos con enfermedad inflamatoria pélvica activa conocida, infección del tracto urinario o vaginal/ vaginitis, cervicitis, cistitis intersticial, vulvodinia o atrofia vaginal significativa.

• Mujeres con discordia de relación indicada por una puntuación de > 20 en el MMQ.

• Tratamiento con glucocorticoides sistémicos.

• Tratamiento con hormonas sexuales esferoides tales como andrógenos, estrógenos que no sean la combinación de ET/P de baja o gestágenos (por ej . esferoides anabólicos, DHEA, Premarin® (estrógenos equinos conjugados) • Tratamiento con hormonas tiroideas (sólo en el caso de la terapia de reemplazo estable) .

• Significativa enfermedad intercurrente de cualquier tipo, en particular enfermedad hepática, renal o cardiaca, cualquier forma de diabetes mellitus (los sujetos que utilizan antiácidos o con hiperlipidemia en tratamiento o hipotiroidismo en tratamiento no son excluidos siempre que hayan tomado una dosis estable de su medicamento durante por lo menos seis (6) meses).

• Historial de trastornos nasales (por ej . , rinitis alérgica estacional o persistente, rinitis atrófica, poliposis, abuso de descongestivos nasales, desviación del tabique nasal clínicamente relevante, epistaxis recurrente) o apnea del sueño.

• Sujetos con historial de demencia u otras enfermedades neurodegenerativas, enfermedad cerebral orgánica, accidente cerebrovascular, ataques isquémicos transitorios, cirugía de cerebro, traumatismo cerebral significativo, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, neuropatía periférica y epilepsia (las convulsiones febriles limitados a la niñez no excluyen a los sujetos) • Historial de cáncer, excluyendo el carcinoma de células básales • Historial de alergias severas o múltiples, reacción adversa severa a las drogas o leucopenia.

• Historial de tendencias al sangrado anormal o tromboflebitis no relacionado con la venipuntura o canalización endovenosa.

• Historial de DVT.

• Historial de Hepatitis B, prueba positiva de antígeno superficial de Hepatitis B, historial de Hepatitis C, prueba positiva de anticuerpo para Hepatitis C, historial de infección por HIV o demostración de anticuerpos para HIV.

• Historial reciente de problemas de sueño significativos. La trabajadora por turnos debe adecuar sus ritmos día-noche por espacio de tres semanas antes de su ingreso al estudio.

• Bebedoras regulares de más de tres (3) unidades diarias de alcohol (1 unidad = 300 mi de cerveza, 1 vaso de vino, 1 medida de bebida blanca) .

• Historial o evidencia en curso de abuso de alcohol o cualquier sustancia farmacéutica licita o ilícita o resultado positivo de drogas y alcohol en orina en la clasificación para drogas de abuso y alcohol.

• Dificultad para abstenerse de la medicación de venta libre (excepto el ocasional paracetamol/aspirina ) durante toda la duración del estudio.

• Sujetos no cumplidores o con poca probabilidad de concurrir a las visitas del estudio.

• Recepción de cualquier droga como parte de un estudio de investigación dentro de los 30 días de la administración de la dosis inicial en este estudio.

• Donación de sangre (habitualmente 550 mi) dentro del periodo de 12 semanas anteriores a la dosis inicial del estudio.

TRATAMIENTO DE LOS SUJETOS Visitas del Estudio Visita 1 (Día -15) - Selección de los Sujetos para los Criterios de Inclusión y exclusión: • Se lleva a cabo una selección previa al estudio dentro de las dos (2) semanas previas al comienzo del tratamiento. Los sujetos, después de haber firmado voluntariamente el Formulario de Consentimiento Informado y antes de la inscripción, son entrevistados por el Investigador Clínico o su médico designado que toma los datos de la historia clínica, sexual y física, registra los datos demográficos y realiza un examen físico de rutina que incluye signos vitales (presión sanguínea, frecuencia cardiaca en reposo, peso corporal y altura) .

· Se entregan los FSFI y FSDS-R, como así también MMQ, BDI-II, ISS, SIDI-II, SESII-W.

• El examen otolaringológico es realizado por un especialista en ONG.

• Se recoge sangre venosa, después de un ayuno de un día para otro, para obtener un perfil de CBC (hemoglobina, hemoglobina Ale, hematocrito, MCV, MCHC, RBC, WBC & diferencial) , el perfil de Química Clínica (Na/K, glucosa, urea, creatinina, bilirrubina total, albúmina, calcio, fosfato, ácido úrico, LDL, HDL, triglicéridos , AST, ALT, ALP, GGT y CK) .

• Se colectan muestras de sangre venosa para la determinación de estradiol, testosterona libre, testosterona libre (porcentaje) , hormona folículoestimulante, hormona luteinizante, prolactina, progesterona, globulina de unión a la hormona sexual, testosterona total y sulfato de deshidroepiandrosterona .

• Se colecta orina para medir la gravedad especifica, glucosa, cetonas, bilirrubina, pH, urobilinógeno, leucocitos, nitritos.

• También se somete a los sujetos a análisis de Hepatitis B, C y HIV (antigeno superficial de Hepatitis B, anticuerpo de Hepatitis C, anticuerpos de HIV en plasma) .

• Se lleva a cabo una determinación de drogas en orina para detectar anfetaminas, benzodiazepinas, cannabinoides, cocaína, opiáceos, MDMA. No se inscribe a los sujetos con pruebas positivas.

• Se efectúa la determinación de etanol mediante un analizador de aliento.

Visita 2 (Dia 1) - Comienzo de la Linea de base, Aleatorización, Muestreo de Sangre PK y Análisis de PD: • Los sujetos son admitidos a la clínica por la tarde para tres noches de internación.

· Se recoge orina para el análisis de orina junto con la realización de una prueba de aliento alcohólico.

• Con anterioridad a la dosificación y el muestreo sanguíneo, los sujetos se someten a una prueba de famililarizacion psicofisiológica en la cual se exhiben films neutros y eróticos y se registra el VPA para familiarizarse con los procedimientos experimentales y estar expuestos a estímulos eróticos explícitos. No se deben utilizar los datos obtenidos para los análisis.

• Los sujetos reciben la dosis entre las 20:00 y las 21:00 horas.

• Se registra la evaluación de seguridad.

• Los sujetos permanecen en la clínica de un día para otro.

Visita 3 (Día 2) - Muestreo de Sangre PK: • Se obtienen los signos vitales.

• Se colecta el perfil hormonal.

• Los sujetos reciben dosis del Fármaco del Estudio entre 8:00 y 900 y entre las 20:00 y las 21:00 horas (a menos que reciban Intrinsa®) . Se extraen muestras de sangre para determinar los niveles plasmáticos de testosterona y dihidrotestosterona a la hora 0 y a los 60 minutos después de la administración. En el caso de los sujetos medicados con Intrinsa®, se obtiene una extracción de hora 0 entre las 8:00-9:00 y las 20:00-21:00.

• Los sujetos permanecen en la clínica hasta el día siguiente.

Visita 4 (Día 3) - Muestreo de Sangre PK y Pruebas PD; • Se obtienen los signos vitales.

• Se colecta el perfil hormonal.

• Los sujetos reciben dosis del Fármaco del Estudio entre 8:00 y 900 y entre las 20:00 y las 21:00 horas (a menos que estén medicados con Intrinsa®) . Se extraen muestras de sangre para determinar los niveles plasmáticos de testosterona y dihidrotestosterona a la hora 0 y a los 60 minutos después de la administración de la dosis matinal y a los 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 y 480 minutos después de la administración de la dosis nocturna. Los sujetos que reciben Intrinsa® tienen la extracción de la hora 0 correspondiente a la dosis matinal y todas las ocasiones de la noche como si recibieran una nueva dosis.

• En el caso de los sujetos asignados a los tres brazos con formulación de gel de testosterona de la invención o el gel placebo, se llevan a cabo pruebas por computadora 30 minutos después de la dosificacación matinal. En cuanto a las mujeres asignadas aleatoriamente al parche Intrinsa®, las pruebas psicofisiológicas tienen lugar el Día 3 entre las 8:00 y las 9:00 horas. Las pruebas con la computadora siguen por la tarde del Día 3 entre las 16:00 y las 17:00 horas.

• Se registra la evaluación de seguridad.

Visita 5 (Día 4) - Alta-Cierre: · Examen físico que incluye signos vitales.

• Se recoge sangre venosa, después de un ayuno de un día para otro, para obtener un perfil de CBC (hemoglobina, hemoglobina Ale, hematocrito, MCV, CHC, RBC, WBC & diferencial), el perfil de Química Clínica (Na/K, glucosa, urea, creatinina, bilirrubina total, albúmina, calcio, fosfato, ácido úrico, LDL, HDL, triglicéridos , AST, ALT, ALP, GGT y CK) .

• Se colectan muestras de sangre apropiadas para la determinación de estradiol, testosterona libre, testosterona libre (porcentaje), hormona folículoestimulante, hormona luteinizante, prolactina, progesterona, globulina de unión a la hormona sexual, testosterona total y sulfato de deshidroepiandrosterona .

• Se retira el parche Intrinsa® (como resulte apropiado) .

• Se registra la evaluación de seguridad.

EVALUACIONES CLÍNICAS Se utilizan cuestionarios de Selección y Covariados para las evaluaciones clínicas.

BDI Para indexar el nivel en curso de síntomas depresivos, se administra el BDI-II de 21 ítems (Beck, Steer, & Brown. 1996), adaptación holandesa (Van der Does, 2002). El rango de puntuación total de BDI es de 0-63, donde las puntuaciones más elevadas indican síntomas más depresivos.

MMQ El Cuestionario Marital de Maudsley (MMQ; Crowe, 1978) es un instrumento de autovaloración de 20 ítems que mide la insatisfacción con la relación en general, con la relación sexual y con la vida en general. El MMQ ha demostrado buena conflabilidad y validez. También se encontró que las cualidades psicométricas de la versión holandesa del MMQ eran satisfactorias (Arrindell, Boelens, & Lambert. 1983) . Las puntuaciones más altas representan mayor insatisfacción.

FSFI Se evalúa el nivel del funcionamiento sexual de la mujer mediante el índice de Función Sexual Femenina (FSFI; Rosen, Brown, Heiman, et al. 2000) . El FSFI® es un cuestionario autoadministrado que consiste en 19 preguntas. La escala contiene seis categorías: deseo, excitación, lubricación, orgasmo, satisfacción y dolor. El rango de puntaje general es de 2-36, donde las puntuaciones más bajas representan la peor función sexual. La calidad psicométrica del FSFI es satisfactoria ( iegel, Meston, & Rosen. 2005) . Basándose en una muestra holandesa que consistía en aproximadamente 350 mujeres con y sin dificultades sexuales, se encontró que la coherencia interna y la estabilidad del FSFI eran satisfactorias a buenas. La capacidad del FSFI para discriminar entre las mujeres sexualmente funcionales y disfuncionales era excelente, al igual que la capacidad de predecir la presencia o ausencia de problemas sexuales (ter Kuile, Brauer, & Laan, 2006) .

Los ítems inquieren sobre los sentimientos negativos y problemas gue han sido molestos o causado angustia durante los últimos 30 días. Se ha evaluado la conflabilidad y la validez del FSDS® (versión de 12 ítems) en diferentes muestras de mujeres sexualmente funcionales y disfuncionales. En lo gue respecta al FSDS®, los resultados indicaron una estructura de factores unidimensionales, un alto grado de consistencia interna y conflabilidad de prueba y reprueba. El FSDS® exhibió un alto grado de discriminación entre las mujeres sexualmente disfuncionales y las funcionales en cada uno de sus tres estudios de validación. Los resultados de una muestra holandesa respaldaron la estructura unidimensional del FSDS y su conflabilidad y validez psicométrica (ter Kuile, Brauer, & Laan, 2006) . Se ha agregado una pregunta adicional (pregunta 13) al FSDS® convalidado. Esta pregunta es sobre la angustia específicamente relacionada con el deseo sexual. La puntuación máxima total del FSDS-R® que indica el nivel máximo de angustia sexual es de '52'. Se analiza tanto la puntuación total del FSDS-R® como la puntuación de la Pregunta 13 individualmente. índice de Satisfacción sexual (ISS) Se evalúa el nivel de satisfacción sexual de la mujer por el índice de Satisfacción sexual (ISS; Hudson, Harrison, & Crosscup. 1981) . Este cuestionario de 25 ítems pide a los sujetos que evalúen diversos aspectos de su relación sexual, para dar lugar a una puntuación total que puede oscilar entre 0 y 100. Las puntuaciones más altas corresponden a una mayor satisfacción sexual. Se ha demostrado que esta medida tiene una validez nominal, convergente y discriminatoria con diversas muestras. Los ítems ilustrativos son "Siento que mi pareja goza de nuestra vida sexual", "Pienso que el sexo es maravilloso" y "Mi pareja es sexualmente muy excitante". Para los fines del presente estudio, se traduce el IS al holandés.

SDI-II Se evalúa el nivel de deseo sexual de la mujer mediante el Inventario de Deseo Sexual-II (SDI-II; Spector, Carey, & Steinberg. 1996). El SDI-II consiste en dos escalas de autoevaloración de siete ítems: la Escala de Deseo Sexual Diádico, que mide el deseo de un individuo de actividad sexual con una pareja y la escala de Deseo Sexual Solitario, que mide el deseo de un individuo de autoactividad sexual erótica. Las dos subescalas fueron internamente coherentes (a de Cronbach: Escala Diádica = 0.86; Escala solitaria = 0.96).

Excitación sexual/Inhibición sexual (SESII-W) Se utiliza el Inventario de Inhibición sexual/Excitación para mujeres (SESII- ; Graham, Sanders, & Milhausen. 2006) para evaluar la inclinación de la persona a la excitación sexual y a la inhibición sexual. Consiste en 36 ítems, que se refieren a situaciones de estímulos que podrían afecta la inhibición sexual y la excitación sexual o a declaraciones generales sobre la excitabilidad y la inhibición. Las instrucciones indican a las mujeres que informan cuál sería la reacción más típica ahora o cómo piensan que responderían si el ítem no se aplicara a ellas. Los ítems tienen calificaciones en la escala de calificación de Likert de 4 puntos, desde "disiento firmemente" hasta "coincido firmemente". El SESII-W consta de ocho factores de menor orden, que a su vez dependen de dos factores de mayor orden, la Excitación sexual y la Inhibición sexual. El cuestionario exhibe una conflabilidad de prueba y reprueba favorable y validez convergente y discriminatoria y la Excitación sexual y la Inhibición sexual parecen ser dos factores relativamente independientes. La lista ya está en uso en los Países Bajos, aunque las propiedades psicométricas aún no han sido investigadas.

Pruebas de Eficacia Farmacodinámica Tests con Computadora Tarea de Asociación Implícita de Target único (StIAT) : De conformidad con Wigboldus et al. (2005), el stIAT empleado en este estudio está destinado a evaluar las asociaciones afectivas de los sujetos con estímulos sexuales (Brauer, van Leeuwen, Janssen, et al. entregados). Se instruye a los sujetos que clasifiquen fotos que representan actos sexuales (es decir, estímulos objetivo) y palabras que representan significados "positivos" o "negativos" (es decir, estímulos de atributos) a la categoría supraordenada apropiada (es decir, "sexo", "positivo", "negativo") lo más rápidamente posible oprimiendo sólo una tecla de respuesta izquierda o derecha en un teclado. Estas etiquetas utilizadas para estas categorías (sexo, positivo, negativo) están continuamente visibles en la pantalla de la computadora. El stIAT consiste en una combinación de bloques de práctica y experimentales (remitirse a Greenwald, cGhee & Schwartz. 1998 para ver una metodología detallada) . Los bloques experimentales consisten en un bloque de ensayos "incongruente" y uno "congruente". En el bloque incongruente, "sexo" y "negativo" están mapeados en una única tecla y "positivo" en la otra, en tanto que, en el bloque congruente, "sexo" y "positivo están mapeados en la misma tecla y "negativo" en la otra. Se presume que la diferencia en los tiempos de reacción entre los dos bloques experimentales refleja si el sexo está asociado con más fuerza a positivo o a negativo. Las respuestas más rápidas en el bloque congruente (en comparación con el otro bloque) reflejan asociaciones más fuertes entre positivo y sexo y las respuestas más rápidas en el bloque incongruente reflejan asociaciones más fuertes entre negativo y sexo. Las combinaciones target-atributo que comparten teclas de respuesta (es decir, el orden de los bloques) y los requisitos de respuesta de la tecla izquierda o derecha están contrapesadas. Cada bloque critico consiste en 40 pruebas, las respuestas a las cuales se dividen igualmente en las dos teclas de respuesta. La categoría de target consiste en 5 ejemplos de estímulos de imágenes sexuales del Sistema Internacional de Imágenes Afectivas (IAPS; Centro para el estudio de la Emoción y la Atención, 1995), con los siguientes números: 4800, 4652, 4658, 4659 y 4672. Las categorías de atributos consisten en 20 palabras generalmente positivas y 20 generalmente negativas (Dotsch & Wigboldus, 2008; Dotsch, Wigboldus, Langner et al. 2008), reflejando así asociaciones afectivas más globales con el sexo. Estas palabras están controladas en cuanto a longitud y frecuencia. Con respecto a la validez, la fuerza del stlAT's reside en los tamaños de alto efecto debido a las categorías dobles opuestas que con frecuencia llevan a tiempos de reacción más lentos (la decisión de la categorización requiere esfuerzo, ya que hay que considerar varias posibilidades) .

Tarea de Asociación de Imágenes {PAT) Esta tarea, desarrollada por van Leeuwen y Macrae (2004), se basa en la Tarea de Acondicionamiento Afectivo (por ej . , Bargh, Chaiken, Govender, et al. 1992; Fazio, Sanbonmatsu, Powell, et al. 1986; Hermans, De Houwer, & Eelen, 1994) donde las palabras blanco van precedidas por otra palabra o imagen que influye sobre la velocidad de categorizacion de la palabra blanco. Sin embargo, en la PAT, las palabras blanco y las imágenes parecen aparecer simultáneamente. En la PAT empleada en este estudio, se presentan a los sujetos palabras positivas o negativas superpuestas sobre imágenes sexuales o neutras (Brauer, van Leeuwen, Janssen, et al. presentada). Se les indica que categoricen las palabras lo más rápidamente posible como positivas o negativas oprimiendo una de dos teclas de la computadora. También se indica a los sujetos que se concentren en las palabras que aparecen en la pantalla y no presten atención a las imágenes de fondo, ya que éstas no revisten importancia para a tarea y no se explican las categorías a las cuales pertenecen los estímulos pictóricos (sexo, neutras). Por consiguiente, la PAT captura la influencia no intencional del valor afectivo de los estímulos pictóricos de fondo sobre la actuación en la tarea. El tiempo insumido para seleccionar la respuesta correcta a las palabras (positiva o negativa) está afectado por una equivalencia entre la valencia de la palabra y la valencia de la imagen de fondo (sexo o neutra) , revelando asi indirectamente la valencia de la imagen para los sujetos. Las categorías de palabras consisten en 10 palabras positivas y 10 palabras negativas. Mientras en el stIAT se seleccionan palabras generales positivas y negativas (por ej . , paz, respeto, guerra, odio) , la PAT consiste en palabras positivas y negativas que son aplicables a una situación sexual, pero que no se refieren exclusivamente a experiencias sexuales (por ej . , placentero, maravilloso, sucio, repugnante) para generar una superposición conceptual entre el contenido de las palabras y el contenido disparado por las imágenes sexuales. Se toman estas palabras de un estudio piloto en los Países Bajos en el cual se pide a los sujetos femeninos (N = 20) que indiquen, en una escala de Likert de 7 puntos, con respecto a cada palabra positiva y negativa, cuán efectivamente describen una situación sexual positiva o negativa, respectivamente (Brauer & Laan, 2008) . Las palabras aparecen en una de cuatro ubicaciones aleatorias de la imagen para evitar respuestas relacionadas con la expectativa y para asegurarse de que los sujetos desplacen su mirada sobre la imagen. Las imágenes sexuales fueron tomadas de otro estudio sobre asociaciones implícitas con estímulos sexuales en mujeres con dispareunia (Brauer, de Jong, Huijding et al., 2009) . Estas imágenes exhiben una variedad de actos sexuales (por ej . , besos, cunilingus, felatio, coito). Basándose en cada imagen sexual, se generó una imagen control desordenando la imagen sexual, dejando un estimulo neutro. Todas las imágenes son normalizadas a 600 x 480 pixeles y equiparadas en cuanto a brillo y contraste. Cada estimulo permanece en la pantalla hasta que los sujetos tomen una decisión o hasta que hayan transcurrido 3,000 ms . Al cabo de 10 ensayos de práctica, se presentan 80 ensayos experimentales. Se aparea cada palabra, al azar, con una imagen sexual y una imagen neutra, dando lugar a cuatro combinaciones diferentes, cada una de las cuales se presentan 20 veces: palabras positivas e imágenes sexuales, palabras negativas e imágenes sexuales, palabras positivas e imágenes neutras, palabras negativas e imágenes neutras. El orden de presentación de los ensayos está contrapesado internamente y los mapeos de teclas de respuesta (es decir, positivo/negativo o negativo/positivo) están contrapesadas entre los sujetos. La computadora registra la precisión y latencia de cada respuesta. La computadora registra la precisión y latencia de cada respuesta. Con respecto a la validez, la fuerza de la PAT reside en que no es sensible a una posible interpretación sesgada debido a la necesidad de prestar atención a los diferentes estímulos al mismo tiempo, como en el caso del stlAT.

Tarea de Sondeo de puntos (DOT) La tarea de sondeo de puntos (DOT) evalúa la preferencia de atención por los estímulos sexuales y neutros. En esta tarea, se muestra a los sujetos dos imágenes lado a lado en la pantalla de una computadora por espacio de 500 ms . Cuando las dos imágenes desaparecen, un estímulo objetivo representado por un pequeño punto aparece en lugar de una de las imágenes. Se pide a los sujetos que indican la ubicación (lado) del punto. Se calculan los RTs medios correspondientes a tres categorías: 1) neutro neutro 2) sexo neutro con punto bajo neutro 3) sexo neutro con punto bajo sexo. Si los tiempos de reacción son más rápidos cuando aparece el punto en lugar de una determinada clase de estímulo, esto indica una inclinación de la atención hacia esta clase de estímulos.

Pruebas psicofisiológicas Respuesta genital (VPA) Las pruebas psicofisiológicas consisten en la evaluación de la respuesta genital (amplitud del pulso vaginal) y la excitación sexual subjetiva durante la fantasía sexual a erótica autoinducida (3 min) , un corte de película erótica de baja intensidad (5 min) y un corte de película erótica de alta intensidad (5 min) (Laan et al., en preparación) . Las condiciones eróticas son separadas por intervalos variables entre estímulos, durante lo cuales los sujetos completan una tarea de concentración (problemas aritméticos sencillos) para permitir el retorno a la línea de base. Las pruebas de estímulos eróticos van precedidas por una película neutra de 8 min para establecer los niveles de línea de base. Se mide la VPA utilizando un fotopletismógrafo vaginal desarrollado por Bert Molenkamp (Soporte Técnico, Departamento de Psicológica, Universidad de Amsterdam) basado en los instrumentos desarrollados anteriormente por Sintchak y Geer (1975) . La fuente de iluminación (3mm LED, ?=620?p?) y el sensor óptico (Texas Instruments TSL250) son producidos en lotes de 100, dando lugar a que todos los fotopletismógrafos empleados en este estudio te3ngan características electrónicas casi iguales. Un amplificador de condicionamiento de señal separa la VPA del componente de corriente directa utilizando un filtro de 12 dB/octava, de 0.7 Hz. El filtrado adicional de la VPA es un paso alto de 24 dB/octava, de 0.4 Hz. Se digitaliza la señal de VPA a 100 Hz con un conversor A/D Keithley KPCI3107, ejecutando un sistema de PC Windows 2000. Se controla la profundidad de la sonda y la orientación de la fuente de iluminación por medio de un dispositivo (una placa perspex de 9-x2-cm aprobada por la FDA) conectado al cable dentro del sensor óptico de 5cm. Se instruye a los sujetos que inserten la sonda hasta que la placa haya tocado sus labios. La sonda y la placa son esterilizadas de acuerdo con el protocolo standard de la repartición.

Sentimientos sexuales y afectos (SAQ) .

Con anterioridad e inmediatamente después del estimulo erótico los sujetos llenan un cuestionario que mide sus sentimientos sexuales y afecto durante la estimulación sexual, que consiste en 5 escalas: excitación sexual ( de Cronbach =0.87); sensaciones genitales ( de Cronbach =0.96); sensualidad ( de Cronbach =0.73); afecto positivo (a de Cronbach =0.93) y afecto negativo ( de Cronbach =0.65). Cada pregunta está precedida por la oración: "Durante la película, sentí:" tras lo cual se describe una experiencia física o sexual positiva o negativa, por ejemplo agradable, preocupada; de pulso o palpitación genital; sexualmente excitada. Se miden los ítems en una escala del 1 (en absoluto) a 7 (intensamente) .

Deseo Sexual Femenino Agudo (AFSDQ) Con anterioridad y posterioridad a las pruebas psicofisiológicas los sujetos llenan el Cuestionario de Deseo Sexual Femenino Agudo (Laan, Heiman, no publicado) . Este cuestionario evalúa el interés sexual en estímulos eróticos y ha demostrado discriminar entre las mujeres con HSDD adquirido y controles sexualmente funcionales (Laan et al., en preparación) .

METODOLOGÍA ESTADÍSTICA Cálculo de los Parámetros farmacocinéticos • Cmin, Cmax y tmax son tomados de valores medidos en realidad. Los valores se determinan con respecto al momento de la administración de testosterona en sujetos tratados .

• Se estima el área bajo la curva de concentración (AUC) correspondiente al intervalo de tiempo de 0 a 24 horas, como así también los intervalos de dosificación BID, utilizando la regla trapezoidal.

• Se calculan las evaluaciones de PK después de la dosis nocturna del Día 1 correspondientes a la formulación de gel de testosterona de la invención y placebo y la dosis nocturna del Día 3 correspondiente a la formulación de gel de testosterona de la invención, placebo y el parche Intrinsa® (que se aplicara el Día 1) - AUC, concentraciones de testosterona total y libre, DHT, estradiol, SHBG. Los análisis de Cprom, Cmin/ Cmax, tmax, AUCo-t PTF y PTS. Cprom se calculan con respecto al periodo de 12 horas, como así también t en los casos apropiados. En el caso de los sujetos con Intrinsa®, se realiza un cálculo de 24 horas • Se calcula la concentración promedio en el intervalo de dosificación (Cprom) a partir del AUC usando la siguiente fórmula: Cprom = AUC0 - T / t, donde t = intervalo de tiempo entre dosificaciones.

• La fluctuación entre Picos y Valles (PTF) y el vaivén entre Picos y Valles (PTS) se calculan de la siguiente manera . : O PTF = (Cmax — Cmin ) / Cprom o PTS = (C max Cjtún ) / mín • Se calcula el porcentaje de tiempo que la concentración de testosterona en plasma está por encima, dentro y por debajo del rango de referencia de 10 a 70 ng/dl.

PAT: Se calculan las medianas de latencia de respuesta de las respuestas correctas, siguiendo a van Leeuwen y Macrae (2004) . Para corregir las reacciones de la linea de base a las palabras positivas y negativas, se calculan las puntuaciones de diferencia restando los RTs correspondientes a las palabras neutras superpuestas sobre imágenes sexuales de las palabras positivas superpuestas sobre imágenes sexuales. Se hace lo mismo en el caso de las palabras negativas superpuestas sobre imágenes sexuales y neutras (es decir, Sex/+ = RT (sexo/palabras positivas) - RT (palabras neutras/ positivas) y Sex/- = RT (sexo/palabras negativas) -RT (palabras neutras/ negativas. Sexo/+ < Sexo/- = asociaciones positivas automáticas con el sexo) .

Se analiza el efecto DOT con un análisis de varianza con un tratamiento con factor fijo, grupo (ANOR) y el tratamiento de interacción por grupo. Se calculan los contrastes dentro del modelo.

VPA: Después de la eliminación de las alteraciones de VPA, realizada por un programa de computación desarrollado por Bert Molenkamp (Soporte técnico, Departamento de Psicología, Universidad de Amsterdam) , se calcula la amplitud entre picos y valles por cada pulso restante. Se promedia la VPA cada 30 segundos durante varias condiciones: película neutra (8 rain), fantasía erótica auto inducida (3 rain), cortometraje erótico de baja intensidad (5 rain) y cortometraje erótico de alta intensidad (5 min) . Se ofrecen todas las condiciones dos veces: una vez 0.5 hora después de la aplicación del gel nasal y una vez 4.5 horas después de la aplicación del gel nasal.

SAQ: Por cada una de las cinco escalas SAQ se analiza la respuesta media durante una condición y un momento con un análisis de varianza con los factores tratamiento, grupo (ANOR) y grupo por tratamiento, con el puntaje anterior al estímulo sexual como covariado. Se calculan los contrastes dentro del modelo.

Los resultados de este análisis están presentados en las Figs. 2, 3 y 7-8. Las Figs. 3 y 9-11 demuestran o comparan los resultados entre los efectos de las formulaciones de gel nasal de testosterona en dosis de menor potencia de la presente invención en sujetos con diagnóstico de anorgasmia o HSDD.

EJEMPLO 9 Estudio Farmacocinético ("PK") y Farmacodinámico ("PD") que involucra a 53 Mujeres con Anorgasmia y las tres formulaciones diferentes de gel bioadhesivo de testosterona de la invención (0.15% - 0.45% y 0.6% de testosterona en peso de la formulación de gel, como se informa en los Ejemplos 1-5) Objetivo : Como se ilustra en la Fig. 14, este estudio PK y PD tiene por fin evaluar el perfil farmacocinético de testosterona sérica y la respuesta farmacodinámica midiendo la Amplitud de Pulso Vaginal ("VPA") después de la administración de una dosis única de cada una de las formulaciones de gel bioadhesivo de testosterona de la invención (0.15% - , 0.45% y 0.6% de testosterona en peso de la formulación de gel, como se informa en los Ejemplos 1-5) , en comparación con placebo, en mujeres con anorgasmia.

Método: En este estudio PK y PD comparativo de placebo y activo se incluye un total de 12 mujeres con anorgasmia (n=12). Cada mujer recibe cuatro dosis intranasales únicas diferentes de 100 µ? por fosa nasal administradas por medio de una jeringa de dosis unitaria en cuatro días diferentes (es decir que cada una de las 12 mujeres incluidas en este estudio recibe una dosis alta de TBS-2 (1.2 mg - 0.6% en peso de testosterona - 0.6mg/100 µ?/narina) , una dosis mediana de TBS-2 (0.9 mg - 0.45% en peso de testosterona - 0.45mg/100 µ?/narina) o una dosis baja de TBS-2 (0.3 mg - 0.15% en peso de testosterona - 0.15mg/100 µ?/narina) y placebo TBS-2 (cohorte de anorgasmia) . Se recogen frecuentes muestras de suero PK de cada mujer durante las primeras 12 horas después de la administración de la dosis intranasal. Se explora la eficacia farmacodinámica inicial empleando la amplitud de pulso vaginal (VPA). La VPA es una medida del flujo sanguíneo a la vagina (congestión) . Se monitorea la seguridad durante todo el estudio PK y PD.

Resul tados : Los resultados PK demuestran que hay un aumento los niveles de testosterona plasmática con el aumento de los niveles de dosificación. Ver la Fig. 14. Las concentraciones medias de testosterona plasmática 0-12 horas después de la dosificación son: (a) dosis alta de TBS-2 (1.2 mg - 0.6% en peso de testosterona - 0.6 mg/100 µ?/narina) - aproximadamente 70 ng/dl al cabo de aproximadamente los primeros 100 minutos de la administración, aproximadamente 50ng/dl al cabo de aproximadamente los primeros 250 minutos de la administración y aproximadamente 40 ng/dl después de aproximadamente 350 minutos posteriores a la administración y más tarde; (b) dosis mediana de TBS-2 (0.9 mg - 0.45% en peso de testosterona - 0.45 mg/100 µ?/narina) - aproximadamente 55 ng/dl al cabo de aproximadamente los primeros 25 minutos de la administración, aproximadamente 35ng/dl al cabo de aproximadamente los primeros 250 minutos de la administración y aproximadamente 35-30 ng/dl y (c) dosis baja de TBS-2 (0.3 mg - 0.15% en peso de testosterona - 0.15 mg/100 µ?/narina) - aproximadamente 28 ng/dl al cabo de aproximadamente los primeros 100 minutos de la administración, aproximadamente 23ng/dl al cabo de aproximadamente los primeros 250 minutos de la administración y aproximadamente 20 ng/dl después de aproximadamente 350 minutos posteriores a la administración y más tarde.

La Cmax y Cprom de testosterona correspondientes a la testosterona con posterioridad a la administración de una dosis única por cada una de las tres potencias de dosis TBS-2 no exceden el nivel sérico normal de testosterona en las mujeres (3 - 80 ng/dl) .

Con respecto a todas las potencias de dosificación TBS-2, el nivel de testosterona retorna a la linea de base después de la administración de la dosis única.

En cuanto al aspecto PD del estudio, hay diferencias estadísticamente significativas favorables en la respuesta de la VPA en las mujeres correspondientes a cada un de las potencias de dosis TBS-2 vs. placebo a la 0.5 hora y a las 4.5 horas post-dosificación .

Conclusión : Actualmente se cree que los geles bioadhesivos de testosterona aplicados TBS-2 por vía nasal de la presente invención (i) pueden ser aplicados, de modo singular, prn, es decir, por demanda, (ii) tienen un perfil de seguridad ideal, es decir que no parece haber efectos secundarios relacionados con los andrógenos, hay una baja carga farmacológica de testosterona y (iii) no presentan riesgos de transferencia de la testosterona.

EJEMPLO 10 Estudio de Estimulación Vibrotáctil ("VTS") de 56 Mujeres con Anorgasmia Objetivo: Evaluar el efecto de una única dosis alta de TBS-2 (1.2 mg - 0.6% en peso de testosterona - 0.6 mg/100 µ?/narina, según lo expuesto en los Ejemplos 1-5) sobre el orgasmo a las 0.5, 2.0 4.0 y 8.0 horas post-administración de la dosis en 56 mujeres con anorgasmia. Otro objetivo de este estudio es evaluar el tiempo transcurrido hasta el orgasmo y la calidad del orgasmo después de la administración intranasal TBS-2. Además, un objetivo de este estudio VTS es determinar el efecto de la dosis alta de TBS-2 sobre la excitación, la sensualidad y la estimulación genital y evaluar la seguridad. Ver la Fig. 15.

Método: Este estudio VTS es un estudio de centro único, aleatorio, de ciego único, con control de placebo de grupos paralelos de cinco brazos que utiliza la estimulación vibrotáctil combinada con la estimulación sexual visual (n=56) . Ver la Fig. 15.

De conformidad con este protocolo de estudio VTS, se administra a cada mujer una dosis alta única intranasal de (1.2 mg - 0.6% en peso de testosterona - 0.6 mg/100 µ?/narina) TBS-2.

Los factores demográficos de este estudio VTS son, ver la Fig. 15: • 59 mujeres asignadas al azar, 56 completaron el estudio • Las 3 deserciones se debieron a violaciones del protocolo • Edad promedio 27.8 años • 87.5% de Anorgasmia primaria, 12.5% de Anorgasmia secundaria • Todos los sujetos asignados al azar reunían los criterios de ingreso para Calidad Marital y Depresión • 3% de las pacientes (3 de 97) fueron excluidas debido a orgasmo en la Visita 2 Resul tados : Como se ilustra en la Fig. 16, más mujeres tratadas con dosis alta de TBS-2, refieren tener orgasmos, en comparación con el placebo. En efecto, durante la fase de post-tratamiento de 4 semanas, de las mujeres que reciben tratamiento con dosis alta de TBS-2, 8 refieren un total de 8 orgasmos, en comparación con la falta de orgasmo en el caso de las mujeres que recibieran el placebo. Con respecto a la fase de tratamiento, de las mujeres tratadas con dosis alta de TBS-2, 8 refieren un total de 4 orgasmos, en comparación con 2 orgasmos en el caso de las mujeres que recibieran el placebo. Ver la Fig. 16.

Otros resultados y hallazgos del estudio VTS incluyen : • El tiempo transcurrido hasta el orgasmo fluctúa entre 12.17 minutos y 18.22 minutos después de la administración de la dosis alta de TBS-2; • Las mujeres, a quienes se administra TBS-2, refieren que el orgasmo era más placentero y más intenso en comparación con los orgasmos de las mujeres a quienes se administrara el placebo; • Más mujeres con TBS-2 refieren un alto nivel de excitación en comparación con el Placebo (83.3% vs . 16.7%). Ver las Figs . 17 y 18; • Las mujeres con TBS-2 refieren más deseo sexual (Puntuaciones AFSDQ) . Ver también las Figs. 17 y 18; • Respuesta positiva a la estimulación más pronunciada en el caso de TBS-2. Ver la Fig. 18; • Como se informa en el Ejemplo 9, hay diferencias estadísticamente significativas en la VPA entre la dosis alta, mediana y baja TBS-2 y el Placebo (cambio medio con respecto a la línea de base) ; • Se incrementan los niveles totales de testosterona hacia el extremo máximo del normal (media de aproximadamente 66.7 ng/dl) ; • Los niveles medios de testosterona libre son de aproximadamente 6.35 pg/ml (los tratamientos crónicos logran aproximadamente 3.1-4.0 pg/ml); • Otros hallazgos - Realimentación de las pacientes (a) Las mujeres prefieren el entorno del hogar (i) los pensamientos sobre el entorno hospitalario y experimentador desvian la atención (ii) aún un poco tensa, debido al entorno (iii) el hogar es un mejor ambiente (iv) en casa, más relajada (v) con movimientos un poco limitados debido a la posición (b) Para algunas Mujeres es Importante que la Pareja Participe (i) con una pareja de la vida real seria mejor (ii) se sintió culplable de que él (su pareja) no estuviera presente (iii) más agradable con un hombre Seguridad: • Ningún Evento adverso Grave • Total de 18 Eventos adversos referidos (i) leves y resueltos antes del final del estudio (ii) 5 No relacionados con la medicación del estudio (iii) 3 de etiología desconocida (Posiblemente relacionados) (iv) ninguna asociación con el tratamiento activo y los eventos adversos (v) 50% de las mujeres con placebo refieren eventos adversos vs . 19.1% en el caso de TBS-2 • Sin diferencia en los resultados endocrinológicos (SHBG, Albúmina, Hemoglobina) Conclusión • La estimulación clitoridea adecuada sola no es suficiente para tratar la anorgasmia • Los datos obtenidos en los Ejemplos 10 y 11 apuntan al éxito de la intervención farmacéutica de TBS-2 además de la estimulación eficaz • Los datos de TBS-2 indican una respuesta positiva entre 2 y 8 horas post-dosificación • Se cree que el TBS-2, cuando se la administra prn, suscita y potencia la respuesta sexual en las mujeres • Se cree que el TBS-2 mantiene los niveles de testosterona total y libre en el rango normal • Se cree que el TBS-2 es segura y no se observa ninguno de los eventos adversos observados habitualmente con los tratamientos crónicos con testosterona • Un ambiente agradable (entorno hogareño) y la interacción con una pareja pueden desempeñar una función en el logro del orgasmo EJEMPLO 11 1. Título Aplicación abierta de una y Múltiples dosis del Gel Intranasal de Testosterona (TBS-2) en Sujetos Femeninas Sanas Premenopáusicas en los Niveles de Dosificación 2. Sinopsis El objetivo primario consiste en evaluar la biodisponibilidad de testosterona total farmacocinéticos (PK) y 1800 pg y múltiples administraciones de 1200 g de TBS-2 dado tres veces por día (t.i.d.) por espacio de 3 días. El TBS-2 es un gel intranasal bioadhesivo de testosterona.

Los objetivos secundarios consisten en evaluar la biodisponibilidad de la testosterona libre, dihidrotestosterona, globulina de unión a la hormona sexual (SHBG) y estradiol por medio de perfiles PK obtenidos después de una administración única de una aplicación intranasal de TBS-2 en dosis de 600 µ? (0.24%), 1200 µ? (0.48%) y 1800 µg (0.72%) y múltiples administraciones de 1200 µg de TBS-2 dado tres veces por día (t.i.d. los primeros 2 días y una vez por la mañana del tercer día) y evaluar la seguridad del TBS-2 A. Metodología Este fue un estudio de fase 1, de centro único, aleatorio, abierto de grupos paralelos diseñado para evaluar la seguridad, tolerabilidad y PK de TBS-2 en mujeres adultas sanas de ciclo normal. Los sujetos son asignadas aleatoriamente en proporción 1:1:1 a 1 de 3 grupos de tratamiento (Cohorte 1, Cohorte 2, o Cohorte 3) durante el Periodo 1 y se les administró una dosis única de una aplicación intranasal de TBS-2 en dosis de 600 µg, 1200 µq, o 1800 µ? (dosis únicas de 300 g, 600 pg y 900 g por fosa nasal) . Al final del Periodo 1, un total de 8 sujetos muestreadas de estas 3 cohortes, que estaban dispuestas y podían continuar con la porción de múltiples dosis del estudio fueron seleccionadas para participar en el Periodo 2. Durante el Periodo 2, se administró a los sujetos 1200 pg de TBS-2 (600 \i por fosa nasal) t.i.d. durante 2 dias y una vez por la mañana del tercer día. Los sujetos fueron seleccionadas (Visita 1) para determinar su aptitud para ser elegidas hasta 3 semanas antes de la dosificación en el Periodo 1 y se las admitió en la Unidad de Investigaciones Clínicas (CRU) a las 07:00 horas del día anterior a la dosificación (Visita 2, Día 1). El Día 2, se administró a las sujetos una dosis única de TBS-2 y se las retuvo en la CRU por espacio de 72 horas después de la dosis (Día 4) para monitorear la seguridad y las evaluaciones PK. Durante el Periodo 2, las sujetos fueron admitidas a la CRU a las 07:00 horas el día de la dosificación (Visita 3, Día 1) . Los Días 1 y 2, se administró a las sujetos TBS-2 a las 08:00 horas (+30 minutos), 16:00 horas (±30 minutos) y 24:00 horas (±30 minutos) . El Día 3, se administró a las sujetos TBS-2 a las 08:00 horas (±30 minutos).

Durante el Periodo 1, se extrajeron muestras de sangre para la determinación de la concentración basal de testosterona (libre y total) , SHBG, dihidrotestosterona (DHT) y estradiol colectadas el Día 1 a las 07:45 horas y luego a los 15, 30 y 45 minutos y a las 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 y 23.5 horas con respecto a un tiempo cronológico de 08:00 horas. Se extrajeron muestras de sangre para la determinación de la concentración plasmática de testosterona (libre y total), SHBG, dihidrotestosterona y estradiol el Día 2 (15, 30 y 45 minutos y 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 y 20 horas después de la dosificación) y el Día 3 (24, 32, 40 y 48 horas después de la dosificación) durante el Periodo de Confinamiento .

Durante el Periodo 2, se colectó una muestra de sangre para la determinación de la concentración basal de testosterona (libre y total), SHBG, dihidrotestosterona (DHT) y estradiol a las 07:45 horas (es decir, 15 minutos antes de la administración del Fármaco del Estudio) . Se colectaron muestras de sangre para la determinación de la concentración de testosterona (libre y total), SHBG, dihidrotestosterona y estradiol el Día 1 (previa a la dosis [15 minutos antes de la dosificación] y a las 15:45 y 23:45 horas), el Día 2 (15:45 y 23: 45 horas), el Dia 3 (15, 30 y 45 minutos y 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 y 20 horas) y el Dia 4 (24, 32, 40 y 48 horas) durante el Periodo de confinamiento.

Otras evaluaciones realizadas durante el estudio incluyeron el monitoreo de eventos adversos (AEs) , evaluaciones clínicas de laboratorio (química [incluyendo el perfil hormonal], hematología y análisis de orina), evaluaciones de signos vitales (presión sanguínea sistólica y diastólica [BP] , frecuencia cardiaca [HR] , frecuencia respiratoria [RR] y temperatura corporal) y examen físicos. Además, se registraron los hallazgos del, examen otorinolaringológico, las lecturas del electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG) , la historia clínica y el uso de medicación concomitante.

B . Número de Sujetos (planificado y analizado) Planificado : Se programó la inscripción de un total de 24 sujetos.

Enroladas : Se enroló un total de 24 sujetos y se las asignó aleatoriamente a un tratamiento en el Periodo 1: 8 sujetos de la Cohorte 1, 8 sujetos de la Cohorte 2, 8 sujetos de la Cohorte 3. Un total de 8 sujetos muestreadas de estas 3 cohortes, que estaban dispuestas y podían continuar con la porción de dosis múltiples del estudio, fueron seleccionadas para participar en el Periodo 2.

Analizadas : Las 24 sujetos fueron incluidas en los análisis de seguridad y 24 sujetos fueron incluidas en los análisis PK .

C . Diagnóstico y Principales Criterios de Inclusión Mujeres sanas, con ciclo normal entre las edades de 18 y 40 años (inclusive) en etapa premenopáusica, que tenían un índice de masa corporal (BMI) de 18.5 a 35 kg/m2 (inclusive), reunieron todos los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión y ofrecieron su consentimiento informado fueron incluidas en el estudio.

D. Producto de Ensayo, Dosis y Modo de Administración, Número de Lote El TBS-2 usado en este estudio fue un gel de testosterona intranasal provisto en dispensadores precargados con gel de testosterona al 0.24% para administrar una dosis única intranasal de 300 de testosterona por fosa nasal (Cohorte 1), gel de testosterona al 0.48% para administrar una dosis única intranasal de 600 g de testosterona por fosa nasal (Cohorte 2 [dosis única] y grupo Multidosis) y gel de testosterona al 0.72% para administrar una dosis única intranasal de 900 µg de testosterona por fosa nasal (Cohorte 3) . Los números de lote de la sustancia farmacológica TBS-2 utilizada en este estudio fueron IMP11008, IMP11009 y IMP11010.

Las composiciones de las tres concentraciones diferentes del producto farmacéutico a utilizar en este ensayo clínico se presentan en la Sección CMC siguiente y en las Tablas 3.2. P.1-1 - 3.

E . Duración del Tratamiento El estudio incluyó un 1 Periodo correspondiente a las Cohortes 1, 2 y 3 y la duración de la participación de cada sujeto individual desde el comienzo de la selección hasta la visita posterior al estudio fue de aproximadamente 25 días. Este estudio incluyó 2 periodos por un total de 30 a 36 días en el caso del grupo con multidosis.

F . Criterios para la Evaluación Seguridad: Se evaluó la seguridad durante todo el estudio y se incluyó el monitoreo de AEs, evaluaciones clínicas de laboratorio (química [incluyendo el perfil hormonal] , hematología y análisis de orina) , signos vitales y EEGs de 12 derivaciones. Se efectuaron exámenes físicos y otorinolaringológicos y se registró la historia clínica y el uso de medicación concomitante.

Farmacocinética : Se colectaron muestras de sangre entera para la determinación de la concentración plasmática de testosterona (libre y total), SHBG, dihidrotestosterona y estradiol en puntos de tiempo estipulados. Se registraron los puntos de tiempo de muestreo reales y se los utilizó para los cálculos de PK. Se calcularon los parámetros farmacocinéticos correspondientes a la testosterona (libre y total) , SHBG, DHT y estradiol mediante métodos standard no compartimentados respecto de todos los sujetos, hasta tanto permitieran los datos. Los Parámetros PK evaluados con respecto a las concentraciones plasmáticas de testosterona (libre y total), SHBG, dihidrotestosterona y estradiol con posterioridad a las cohortes con dosis única (Cohortes 1, 2 y 3) incluían el área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero hasta el último punto de tiempo de concentración mensurable (AUCo-t) el área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero al infinito (AUC0-«.) , la concentración máxima observada después de la dosificación (Cmax), el tiempo de Cmax observada con respecto al tiempo de la dosificación (tmax) , la constante de velocidad de eliminación terminal (??) y la vida media de eliminación (t½) . Los Parámetros PK evaluados para las concentraciones de testosterona plasmática (libre y total) , SHBG, dihidrotestosterona y estradiol después de la cohorte de dosis múltiples incluían el área bajo la curva de concentración-tiempo desde la hora cero al intervalo de dosificación (AUCo-T, donde t=8 horas), Cmax, tmax, la concentración mínima en un intervalo de dosificación durante la dosificación múltiple (Cmin) , previa a la concentración de la dosis determinada inmediatamente antes de una dosis en estado estable (Cpd) , la concentración promedio en estado estable (Cpr0m) el % de fluctuación entre picos y valles (PTF) y el % de vaivén entre picos y valles (PTS) .

G . Métodos Estadísticos Este estudio evaluó las propiedades PK, como así también la seguridad y tolerabilidad del TBS-2. No se realizaron cálculos de potencia. No se determinó el tamaño de la muestra para este estudio sobre la base de lasa pruebas de hipótesis estadística. Basándose en estudios PK típicos en etapa temprana, grupos de 8 sujetos por cohorte presentaron información clínica adecuada para satisfacer los objetivos del estudio. Se resumieron los datos utilizando estadística descriptiva (tamaño de las muestras, media, mediana, desviación standard [SD], mínimo y máximo) por cada una de las variables de seguridad por grupo de tratamiento y en general. Se exhibieron los datos obtenidos en todas las visitas durante el estudio en los listados de datos.

Se determinaron los datos de concentración-tiempo correspondientes a 5 analitos (testosterona [total y libre] , SHBG, dihidrotestosterona y estradiol) mediante un método de ensayo convalidado y se calcularon los Parámetros PK. Se registraron los puntos de tiempo de muestreo reales y se los utilizó en el cálculo del tiempo real transcurrido desde la dosis al muestreo para los cálculos PK. Como cada administración se aplicó a cada una de las fosas nasales, el tiempo de dosificación fue el momento de la administración a la primera fosa nasal. Se restaron las concentraciones básales del analito de las concentraciones del analito 24 horas anteriores al perfil de dosificación de las concentraciones de analito equivalentes en el tiempo después de la administración de la dosis antes de calcular los Parámetros PK.

Se estimaron los Parámetros PK individuales correspondientes al perfil de cada sujeto de la población PK mediante el uso de WinNonlin (Pharsight Corporation) y se los exhibió en los listados de datos. Se resumieron los datos utilizando estadística descriptiva (media, SD, coeficiente % de variación [CV] , intervalo de confianza (CI), mediana, mínimo y máximo) y se los presenta por grupo de tratamiento. Se incluyeron las medias geométricas destinadas a los cálculos de AUC y Cmax y se las incluyó para algunos Parámetros PK adicionales. Utilizando un procedimiento de Modelo Lineal Generalizado (GLM) en SAS®, se llevó a cabo un análisis de varianza (A OVA) de los parámetros logarítmicos transformados naturales (ln) AUC0-t, AUC0-~, AUCQ-T/ Cpr0m y Cmax y en los parámetros no transformados t½ y ?? en el nivel de significancia de 0.05. Se calculó la CV intrasujeto CV correspondiente al AUCo-t/ AUCo-~, AUCo-t y Cmax utilizando el error residual de ANOVA.

Se evaluó la linealidad de la dosis después de la administración de dosis única (Periodo 1) después de la transformación log. natural correspondiente al AUCo-t/ AUC0-~ y Cmax · Después del Periodo 1 se efectuaron las siguientes comparaciones con respecto a los Parámetros PK: • Comparación 1: 600 g (0.24%) de TBS-2 versus 1200 g de TBS-2 al 0.48%; • Comparación 2: 600 yg (0.24%) de TBS-2 versus 1800 µg de TBS-2 al 0.72%; • Comparación 3: 1200 ug (0.48%) de TBS-2 versus 1800 g de TBS-2 al 0.72%. 3. Listas de Tablas y Figuras Tabla 9 1: Plan del Estudio Tabla 9 2: Cronograma de Colección de Muestras Farmacocinéticas Tabla 11 1: Historia clínica (Población con dosis única) Figura 19: Concentraciones Medias Corregidas de Testosterona Libre (Población con dosis única) Figura 20: Concentraciones Medias Corregidas de Testosterona Total (Población con dosis única) Figura 21: Concentraciones Medias Corregidas de Dihidroestosterona (Población con dosis única) Figura 22: Concentraciones Medias Corregidas de Estradiol (Población con dosis única) Figura 23: Concentraciones Medias Corregidas de SHBG (Población con dosis única) Figura 24: Concentraciones Medias Observadas de Testosterona Libre (Población con dosis única) Figura 25: Concentraciones Medias Observadas de Testosterona Total (Población con dosis única) Figura 26: Concentraciones Medias Observadas de Dihidrotestosterona (Población con dosis única) Figura 27: Concentraciones Medias Observadas de Estradiol (Población con dosis única) Figura 28: Concentraciones Medias Observadas de SHBG (Población con dosis única) Figura 29: Concentraciones Plasmáticas Medias de Testosterona Libre (Población con múltiples dosis) Figura 30: Concentraciones Plasmáticas Medias de Testosterona Total (Población con múltiples dosis) Figura 31: Concentraciones Plasmáticas Medias de Dihidrotestosterona (Población con múltiples dosis) Figura 32: Concentraciones Plasmáticas Medias de Estradiol (Población con múltiples dosis) Figura 33: Concentraciones Plasmáticas Medias de SHBG (Población con múltiples dosis) Figura 34: Diagramas spaghetti de concentraciones con Media correspondiente a Concentraciones Plasmáticas de Testosterona Libre (Población con múltiples dosis ) Figura 35: Diagramas spaghetti de concentraciones con Media correspondiente a Concentraciones Plasmáticas de Testosterona Total (Población con múltiples dosis ) Figura 36: Diagramas spaghetti de concentraciones con Media correspondiente a Concentraciones Plasmáticas de Dihidrotestosterona (Población con múltiples dosis ) Figura 37: Diagramas spaghetti de concentraciones con Media correspondiente a Concentraciones Plasmáticas de Estradiol (Población con múltiples dosis) Figura 38: Diagramas spaghetti de concentraciones con Media correspondiente a Concentraciones Plasmáticas de SHBG (Población con múltiples dosis) Tabla 11 22: Resumen de testosterona libre (Población con dosis única) Tabla 11 23: Resumen de Testosterona total (Población con dosis única) Tabla 11 24: Resumen de Dihidrotestosterona (Población con dosis única) Tabla 11 25: Resumen de Estradiol (Población con dosis única) Tabla 11 26: Resumen de SHBG (Población con dosis única) Tabla 11 27: Resumen de testosterona libre correspondiente al Perfil de Dosis Múltiple (Población con múltiples dosis) Tabla 11 28: Concentración de Testosterona libre a la linea de base (Población con dosis única) Tabla 11 29: Resumen de Testosterona total correspondiente al Perfil de Dosis Múltiple (Población con múltiples dosis) Tabla 11 30: Concentración de Testosterona total (Población con dosis única) Tabla 11 31: Resumen de Dihidrotestosterona correspondiente al Perfil de Dosis Múltiple (Población con múltiples dosis) Tabla 11 32: Concentración de Dihidrotestosterona a la linea de base (Población con dosis única) Tabla 11 33: Resumen de Estradiol correspondiente al Perfil de Dosis Múltiple (Población con múltiples dosis) Tabla 11 34: Concentración de Estradiol a la linea de base (Población con dosis única) Tabla 11 35: Resumen de SHBG correspondiente al Perfil de Dosis Múltiple (Población con múltiples dosis) Tabla 11 36: Concentración de SHBG a la linea de base (Población con dosis única) Tabla 11 37: Análisis de Proporcionalidad de la Dosis (Población con dosis única) Tabla 11 38: Análisis de Varianza de algunos Parámetros farmacocinéticos (Población con dosis única) Tabla 11 39: Resultados del Test t apareados correspondientes a los Parámetros farmacocinéticos AUCO-8 y AUCO-24 a Sujetos que recibieran 1200 µ? de TBS-2 en el Periodo 1 y el Periodo 2 Tabla 12 1: Incidenccia de Eventos adversos Emergentes del Tratamiento por Clase de Sistema de Órganos y Término preferido (Población con dosis única) Tabla 12 2: Incidenccia de Eventos adversos Emergentes del Tratamiento por Clase de Sistema de Órganos y Término preferido (Población con múltiples dosis) Tabla 12 3: Sujetos con reacciones adversas (Población con una y múltiples dosis) Tabla 12 4: Sujetos con Nuevos Resultados Anormales de las Evaluaciones de Laboratorio con posterioridad a la Dosis (Población con una y múltiples dosis ) Tabla 12 5: con Nuevos Resultados Anormales de las Evaluaciones de Laboratorio Químico con posterioridad a la Dosis (Población con una y múltiples dosis) Tabla 12 6: con Nuevos Resultados Anormales de las Evaluaciones de Laboratorio de Análisis de Orina con posterioridad a la Dosis (Población con una y múltiples dosis) Tabla 12 7: Sujetos con resultaos anormales del Examen Básico de Oído, Nariz y Garganta (Población con una y múltiples dosis) 4. Glosario de Abreviaturas y Términos AE evento adverso ALT alanin transaminasa ANOVA análisis de varianza AST aspartato transaminasa AUC área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo AUC0-8 AUC desde la hora cero al infinito AUCO-t AUC desde la hora cero al último punto de tiempo de concentración mensurable AUCo-tAUC desde la hora cero hasta el intervalo de dosificación (donde t=8 horas) durante el Periodo de múltiples dosis AUCo-8 AUC desde la hora cero a las 8 horas durante el Periodo de dosis única BMI índice de masa corporal BP presión sanguínea BUN nitrógeno urea en sangre Cprom Concentración promedio en estado estable CFR Código de Reglamentaciones Federales CI intervalo de confianza CK creatina quinasa CL Clearance Cmax concentración máxima observada después de la dosificación Cmin concentración mínima en el curso de un intervalo de dosificación durante la dosificación múltiple ConcBase concentración de referencia ConcBC concentración de la línea de base corregida ConcBLQ Concentraciones de dosis activa corregida con respecto a BLQ Cpd Concentración previa a la dosis determinada inmediatamente antes de una dosis en estado estable CRF formulario de informe de casos CRU unidad de investigaciones clínicas clínicamente significativo coeficiente de variación Dihidrotestosterona Electrocardiograma formulario electrónico de informe de casos Administración de Alimentos y Fármacos Disfunción sexual femenina práctica médica cabal gamma-glutamil transferasa Modelo Lineal Generalizado antígeno superficial de hepatitis B virus de hepatitis C virus de inmunodeficiencia humana frecuencia cardiaca formulario de consentimiento informado junta de revisión institucional Logarítmico Medical Dictionary for Regulatory sin significancia clínica de venta libre Farmacodinámico Investigador Principal Farmacocinética PTF % de fluctuación entre picos y valles PTS % de vaivén entre picos y valles RR frecuencia respiratoria SAP plan de análisis estadístico SD desviación standard SHBG globulina de unión a la hormona sexual t½ vida media de eliminación tmax tiempo de Cmax observada con respecto al momento de la dosificación VPA amplitud de pulso vaginal ?? Constante de velocidad de eliminación terminal 5. Ética A. Junta de Revisión Institucional (IRB) El estudio y todas sus enmiendas fueron revisados por la Junta de Revisión Institucional (IRB) por cada centro. Toda enmienda subsiguiente del protocolo o revisión del consentimiento informado fue aprobada por la IRB antes de dar comienzo a ningún cambio.

B. Conducción Ética del estudio Este estudio se llevó a cabo de conformidad con los principios éticos que emanan de la Declaración de Helsinki y de la práctica clínica prudente actual (GCP) y de conformidad con las exigencias reglamentarias locales y 21 CFR 312.

C. Información y Consentimiento de los Sujetos Se formalizó un acuerdo sobre el formato y el contenido de la planilla de información del sujeto y el formulario de consentimiento informado (ICF) entre el Investigador Principal (PI), la IRB y Trimel Pharmaceuticals Corp. (en adelante denominada Trimel). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada sujeto para participar en el estudio antes de ejecutar cualquier procedimiento especifico del estudio. El PI o un miembro con capacitación médica del equipo del estudio ofreció a la sujeto una explicación completa de los fármacos del estudio y el modo de asignación a los tratamientos, los posibles riesgos y beneficios y la compensación o tratamiento disponible en la eventualidad de una lesión relacionada con el estudio.

Los sujetos que aceptaron participar en el estudio firmaron y fecharon un ICF. El ICF también fue firmado y fechado por el personal del sitio designado. El original y todos los ICFs firmados y fechados enmendados fueron guardados en el sitio del estudio y se entregaron copias de estos formularios a la sujeto. 6. Investigadores y Estructura Administrativa del Estudio Este estudio se llevó a cabo en 1 sitio de investigación en los Estados Unidos. El PI en el sitio de investigación fue el responsable de la validez y precisión de los datos provistos en el formulario de informe de casos (CRF) . Se permitió la delegación de autoridad para completar el CRF, aunque el PI fue el responsable de su llenado preciso y se le exigió que firmara el CRF completado certificando la reflexión veraz y precisa de la participación del sujeto en el estudio.

El PI en el sitio de investigación firmó la página de firmas del protocolo. Al firmar esta hoja, el PI se comprometió a llevar a cabo el estudio de conformidad con el protocolo del protocoló y también a cumplir con los requerimientos respecto de las obligaciones de los investigadores clínicos y todo otro requisito aplicable de las agencias regulatorias . 7. Introducción Se desarrolló el TBS-2 para el tratamiento de la anorgasmia .

A. Antecedentes La anorgasmia es el segundo problema sexual informado más frecuentemente por las mujeres después del trastorno de deseo sexual hipoactivo. El Global Survey of Sexual Attitudes y Behaviors evaluó los problemas sexuales en 9000 mujeres de 40 a 80 años de edad (inclusive) en 29 países. La prevalencia de incapacidad para alcanzar un orgasmo estuvo en el rango de 17.7% (en el Norte de Europa) a 41.2% (en el Sudeste de Asia). En el estudio PRESIDE de más de 31.000 mujeres, aproximadamente 10% refirieron bajo deseo con angustia y casi 5% refiere dificultad para alcanzar el orgasmo con angustia. Se considera que la anorgasmia es una demora o ausencia persistente o recurrente del orgasmo posterior a una fase de excitación sexual normal, que causa una profunda angustia o dificultad interpersonal. Cuando una mujer tiene actividad sexual que no está acompañada de una liberación orgásmica de buena calidad, la actividad sexual se puede convertir en una tarea o un servicio obligatorio en lugar de una experiencia íntima mutuamente satisfactoria. Esto puede llevar a una pérdida secundaria de interés sexual y/o a dificultades interpersonales.

La testosterona, el principal andrógeno circulante en las mujeres, es un esferoide de origen natural secretado por los ovarios y las glándulas adrenales. A diferencia de la caída repentina del estrógeno durante la menopausia, los niveles séricos de andrógenos caen gradualmente a medida que las mujeres envejecen, principalmente debido a un descenso de la producción de precursores de andrógenos adrenales. La testosterona desempeña una función en la regulación del ánimo, la composición corporal y la densidad mineral ósea y tiene efectos centrales y periféricos sobre la función sexual. En la periferia, la testosterona es indispensable para que el óxido nítrico estimule la vasocongestión para el engrosamiento del tejido clitorídeo y la lubricación vaginal durante la excitación sexual. La testosterona estimula la liberación de dopamina en diversas estructuras cerebrales implicadas en los sistemas de motivación y recompensa, incluyendo el deseo sexual. Se encontró que la testosterona estimula la liberación de dopamina en la zona preóptica media del hipotálamo anterior en condiciones básales y con la estimulación sexual en las ratas.

El uso de androgenos para aumentar la libido sexual de las mujeres fue dado a conocer en 1940 por Loeser. Salmón observó que un número de mujeres jóvenes casadas que anteriormente se consideraban "frígidas" pudieron experimentar "un pronunciado aumento de la gratificación coital, que culminó en orgasmo" después de recibir inyecciones de propionato de testosterona, con efectos que se desvanecieron en un plazo de varias semanas una vez interrumpidas las inyecciones. En la década del 80, se estudió el rol de los androgenos en el mantenimiento de la función sexual en mujeres con ooforectomía . En este estudio abierto prospectivo de tres meses de 44 mujeres, se dio a conocer que las inyecciones mensuales de estrógeno y testosterona aumentaban los índices de deseo sexual, excitación sexual y el número de fantasías. Más aun, se informó que los índices de relaciones sexuales y orgasmo eran más altos en mujeres tratadas con andrógenos y estrógeno en comparación con los controles.

En el curso de las dos últimas décadas, se llevaron a cabo más de 80 estudios en mujeres posmenopáusicas con trastorno de deseo sexual hipoactivo utilizando testosterona exógena por la vía de administración oral, transdérmica, sublingual o parental con o sin terapia concomitante con estrógenos, dando lugar a un aumento del deseo sexual, excitación, frecuencia de actividad sexual satisfactoria, placer y receptividad.

Trimel ha desarrollado un gel de testosterona intranasal que contiene de 0.24% a 0.72% de testosterona con aceite de ricino, oleoil polioxilglicéridos y dióxido de silicio coloidal como excipientes. El TBS-2 es administrado en forma de dosis aplicada por igual a cada fosa nasal. La formulación tiene muchas características ventajosas, incluyendo la rápida absorción en la circulación sistémica y un clearance rápido, la falta de metabolismo de primer paso, la evitación de la transferencia de una persona a otra y la facilidad de uso. Es un paso siguiente lógico en un programa de investigación dedicado a investigar el rol de la testosterona, investigar si el TBS-2, en ausencia de otros FSDs, tiene efecto directo sobre la función sexual en general y la anorgasmia en particular.

Se han llevado a cabo dos estudios farmacocinéticos ( PK) /farmacodinámicos (PD) para evaluar el efecto de la testosterona sobre la reactividad de a amígdala y los puntos finales PD asociados a la estimulación sexual. El primer estudio PD (C O-nr: 2004/144) investigó si la declinación relacionada con la edad de los niveles de andrógenos con actividad reducida de la amígdala y si la testosterona exógena podía restablecer la actividad de la amígdala. Los niveles de testosterona incrementados positivamente con las respuestas de la corteza frontal superior y negativamente con las respuestas de la corteza orbitofrontal en todos los individuos, lo que puede reflejar los cambios inducidos por la testosterona en la regulación de la amígdala. Estos resultados dan respaldo al rol de la testosterona en las señales emocionales, lo que sugiere que la testosterona ayuda a potenciar la sensación necesaria para desencadenar el orgasmo .

El segundo estudio (TBS-2-2010-01 ) evaluó la PK de 3 niveles de dosificación de TBS-2 y la PD de la función sexual en comparación con un parche de testosterona y placebo. Los resultados PK arrojaron un aumento lineal de los niveles de testosterona plasmática con el aumento de los niveles de dosificación. Durante la primera serie de PK, la concentración media de testosterona plasmática y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) en el grupo con alta dosis de TBS-2 alcanzaron el mismo nivel que la concentración media y la AUC del parche de testosterona en estado estable. Durante la segunda serie de PK, la concentración media de testosterona plasmática y la AUC en el grupo con alta dosis de TBS-2 alcanzaron niveles más altos que la concentración media de testosterona plasmática y el AUC en el grupo con parche de testosterona, aunque de todas maneras dentro de un limite superior del rango fisiológico normal. Se exploró la eficacia PD de la función sexual evaluando el rol de la testosterona sobre la amplitud de pulso vaginal (VPA) , los cuestionarios subjetivos de excitación y las tareas convalidadas con computadora. Se observaron diferencias significativas en la respuesta de VPA después de la administración de testosterona en las mujeres de la cohorte de anorgasmia. Las mujeres que recibieron TBS-2 (ver los Ejemplos 9 y 10 anteriores) tuvieron mayor receptividad en la respuesta genital y la medición sexual subjetiva en comparación con las mujeres que recibieron el parche de testosterona.

El producto en investigación en este estudio, TBS-2 en potencias de 0.24%, 0.48% y 0.72%, es un gel intranasal bioadhesivo de testosterona. A diferencia de la administración transdérmica (Intrinsa, un parche transdérmico de testosterona que ha sido aprobado en la Unión Europea para el tratamiento del trastorno de deseo sexual hipoactivo (HSDD) en mujeres con ooforectomia bilateral e histerectomia [menopausia inducida quirúrgicamente] que reciben terapia concomitante con estrógeno) , la administración del TBS-2 bioadhesivo a través de la mucosa nasal da lugar a la rápida absorción en la circulación sistémica. Se tiene la hipótesis de que el advenimiento rápido y la concentración pico más elevado son más eficaces para aumentar el deseo sexual y el orgasmo con las bajas concentraciones totales de testosterona necesarias, aumentando asi la eficacia y disminuyendo los efectos secundarios. Además, el TBS-2 puede resultar eficaz para aliviar la anorgasmia de acuerdo con "la necesidad", evitando asi una exposición crónica a la testosterona. 8. Objetivos del Estudio A. Objetivo primario El objetivo primario de este estudio era evaluar la biodisponibilidad de la testosterona total por medio de los perfiles de PK obtenidos después de una administración única de una aplicación intranasal de TBS-2 en dosis de 600 µg, 1200 g y 1800 g y la administración múltiple de 1200 g de TBS-2 una vez por la mañana del tercer día.

B . Objetivos secundarios Los objetivos secundarios de este estudio eran: • Evaluar la biodisponibilidad de la testosterona libre, globulina de unión a la hormona sexual (SHBG) , dihidrotestosterona (DHT) y estradiol por medio de los perfiles de PK obtenidos después de una administración única de una aplicación intranasal de TBS-2 en dosis de 600 µg, 1200 y 1800 µg y la administración múltiple de 1200 g de TBS-2 dado 3 veces por día (t.i.d) durante los primeros 2 días y una vez por la mañana del del tercer día) .

• Evaluar la seguridad del TBS-2. 9. Plan de Investigación A. Diseño General y Descripción del Plan Este fue un estudio abierto en fase 1, de centro único, aleatorio, de grupos paralelos con mujeres adultas sanas con ciclos normales. Se debían enrolar aproximadamente 24 mujeres adultas jóvenes. Las sujetos fueron asignadas aleatoriamente en una proporción 1:1:1 a 1 de 3 grupos de tratamiento (Cohorte 1, Cohorte 2, o Cohorte 3) durante el Periodo 1 y se les administró una dosis única de una aplicación intranasal de TBS-2 en dosis de 600 µg, 1200 µg, o 1800 ug (dosis únicas de 300 µg, 600 µg y 900 µg por fosa nasal). en una proporción 1:1:1 a 1 de 3 grupos de tratamiento (Cohorte 1, Cohorte 2, o Cohorte 3) . Al final del Periodo 1, un total de 8 sujetos muestreadas de estas 3 cohortes, que estaban dispuestas y podían continuar con la porción de múltiples dosis del estudio fueron seleccionadas para participar en el Periodo 2. Durante el Periodo 2, se administró a los sujetos 1200 de TBS-2 (600 µ? por fosa nasal) t.i.d. durante 2 días y una vez por la mañana del tercer día.

Los sujetos fueron seleccionadas (Visita 1) para determinar su aptitud para ser elegidas hasta 3 semanas antes de la dosificación en el Periodo 1 y se las admitió en la Unidad de Investigaciones Clínicas (CRU) a las 07:00 horas del día anterior a la dosificación (Visita 2, Día 1) . El Día 2, se administró a las sujetos una dosis única de TBS-2 y se las retuvo en la CRU por espacio de 72 horas después de la dosis (Día 4) para monitorear la seguridad y las evaluaciones PK. Las sujetos fueron dadas de alta de la clínica el Día 4 y los sujetos que no continuaron con el Periodo 2 también se sometieron a evaluaciones de cierre. Dependiendo de su ciclo, las sujetos seleccionadas para participar en el Periodo 2 volvieron a la CRU aproximadamente 26 a 32 días después de la conclusión del Periodo 1 para la Visita 3 (Periodo 2) . Durante el Periodo 2, las sujetos fueron admitidas a la CRU a las 07:00 horas del día de la dosificación (Visita 3, Día 1).

Los Días 1 y 2, se administró a las sujetos TBS-2 a las 08:00 horas (±30 minutos), 16:00 horas (±30 minutos) y 24:00 horas (±30 minutos) . El Día 3, se administró a las sujetos TBS-2 a las 08:00 horas (±30 minutos). Las sujetos permanecieron en la CRU por espacio de 48 horas después de la dosificación del Día 3 para el monitoreo de la seguridad y las evaluaciones PK. Los sujetos fueron egresadas de la clínica el Día 5.

Durante el Periodo 1, se extrajeron muestras de sangre para la determinación de la concentración basal de testosterona (libre y total) , SHBG, dihidrotestosterona (DHT) y estradiol colectadas el Día 1 a las 07:45 horas y luego a los 15, 30 y 45 minutos y a las 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 y 23.5 horas con respecto a un tiempo cronológico de 08:00 horas. Se extrajeron muestras de sangre para la determinación de la concentración plasmática de testosterona (libre y total), SHBG, dihidrotestosterona y estradiol el Día 2 (15, 30 y 45 minutos y 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 y 20 horas después de la dosificación) y el Día 3 (24, 32, 40 y 48 horas después de la dosificación) durante el Periodo de Confinamiento. Durante el Periodo 2, se colectó una muestra de sangre para la determinación de la concentración basal de testosterona (libre y total), SHBG, dihidrotestosterona (DHT) y estradiol a las 07:45 horas (es decir, 15 minutos antes de la administración del Fármaco del Estudio) . Se colectaron muestras de sangre para la determinación de la concentración de testosterona (libre y total), SHBG, dihidrotestosterona y estradiol el Día 1 (previa a la dosis [15 minutos antes de la dosificación] y a las 15:45 y 23:45 horas), el Día 2 (15:45 y 23:45 horas), el Día 3 (15, 30 y 45 minutos y 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 y 20 horas) y el Día 4 (24, 32, 40 y 48 horas) durante el Periodo de confinamiento.

Otras evaluaciones realizadas durante el estudio incluyeron el monitoreo de eventos adversos (AEs) , evaluaciones clínicas de laboratorio (química [incluyendo el perfil hormonal] , hematología y análisis de orina) , evaluaciones de signos vitales (presión sanguínea sistólica y diastólica [BP] , frecuencia cardiaca [HR] , frecuencia respiratoria [RR] y temperatura corporal) y examen físicos. Además, se registraron los hallazgos del, examen otorinolaringológico, las lecturas del electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG) , la historia clínica y el uso de medicación concomitante.

B . Explicación del Diseño del Estudio y Elección de los Grupos Control T Este fue un estudio abierto en fase 1, de centro único, aleatorio, de grupos paralelos de TBS-2 en 3 cohortes de sujetos (Cohortes 1, 2 y 3) en el Periodo 1 (dosis única) y una cohorte de dosis múltiples en el Periodo 2.

Aproximadamente 24 mujeres sanas debían recibir una dosis intranasal única de 600 µ?, 1200 pg, o 1800 iq de TBS-2 para evaluar la seguridad, tolerabilidad y PK del TBS-2. Las sujetos estuvieron confinadas en la CRU por espacio de 4 días durante el Periodo 1 y 5 días durante el Periodo 2.

C . Selección de la Población del Estudio Criterios de inclusión Las sujetos se consideraron aptas para la inclusión en el estudio si reunían todos los siguientes criterios de inclusión : 1. Sujetos femeninos de entre 18 y 40 años de edad. 2. Sujetos con ciclos menstruales regulares de entre 26 y 32 días. 3. Las mujeres con potencial de concebir debieron acceder a emplear 1 de los siguientes métodos confiables de control de la natalidad antes del estudio, durante el estudio y hasta 1 mes posterior al final del estudio: a. Quirúrgicamente estériles (ligamiento de trompas) . b. Dispositivo intrauterino colocado por lo menos 3 meses antes del inicio del estudio. c. Método de barrera (preservativo con agente espermicida utilizado por la pareja) . d. Abstinencia. 4. Sujetos negativos con respecto a drogas de abuso, antígeno superficial de hepatitis B (HbsAg) , hepatitis C, virus de inmunodeficiencia humana (HIV) y embarazo (ß-HCG sérica) . 5. Sujetos con un índice de Masa Corporal (BMI) de entre 18.5 kg/m2 y 35 kg/m2 (inclusive). 6. Sujetos con examen normal de oído, nariz y garganta (ENT) . 7. Sujetos con valores normales de hormona estimulante de la tiroides (TSH) . 8. Sujetos sin hallazgos clínicamente significativos en el examen físico, el ECG de 12 derivaciones y signos vitales. 9. Sujetos con función tiroidea normal. Concentración fisiológica de prolactina. 10. Sujetos sin valores clínicos de laboratorio fuera del rango aceptable, a menos que el PI decidiera que no revestían significancia clínica. 11. Sujetos con capacidad para comprender y otorgar su consentimiento informado por escrito. 12. Sujetos que estuvieran disponibles durante la totalidad del Periodo de estudio y dispuestas a ajustarse a los requisitos del protocolo, de acuerdo con lo evidenciado por el ICF firmado.

Criterios de exclusión Las sujetos fueron excluidas de la participación en el estudio si reunían alguno de los siguientes criterios de exclusión : 1. Historial conocido de hipersensibilidad a la testosterona (por ej . , al parche Intrinsa) y/o fármacos relacionados . 2. Historial conocido de síndrome de ovario poliquístico . 3. Historial conocido o presencia de enfermedad cardiaca, pulmonar, gastrointestinal, endocrina, musculoesquelética, neurológica, psiquiátrica, hematológica, reproductiva, hepática o renal, a menos que el PI o el médico designado lo considere sin importancia clínica. 4. Presencia o historial conocido de tumores que responden al estrógeno tales como cáncer mamario y/o historial de cualquier cáncer, excluyendo el carcinoma de células básales. 5. Historial conocido de acné frecuente clínicamente significativo. 6. Historial conocido de hirsutismo. 7. Historial de cirugía nasal, específicamente turbinoplastia, septoplastia, rinoplastia, cirugía plástica de nariz o cirugía de senos paranasales. 8. Fracturas nasales anteriores. 9. Alergias activas, como por ejemplo rinitis, rinorrea y congestión nasal. 10. Trastornos inflamatorios de la mucosa, específicamente pénfigo y síndrome de Sjogren. 11. Enfermedad de los senos paranasales, específicamente sinusitis aguda, sinusitis crónica o sinusitis fúngica alérgica. 12. Historial de trastornos nasales (por ej . , poliposis, epistaxis recurrente [>1 sangrado nasal por mes], abuso de descongestivos nasales) o apnea del sueño. 13. Uso de cualquier forma de administración de medicación intranasal, específicamente corticosteroides nasales y rocíos nasales con contenido de oximetazolina (por ej . , Dristan 12-Hora Nasal Spray) . 14. Historial de hepatitis B, análisis positivo para HbsAg, historial de hepatitis C, análisis positivo con respecto al anticuerpo de hepatitis C, historial de infección por HIV o demostración de anticuerpos para el HIV. 15. Todo historial de reacción alérgica severa, incluyendo fármacos, alimentos, picaduras de insectos, alérgenos ambientales o cualquier condición conocida por interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos. 16. Todo historial abuso de drogas o abuso de alcohol de acuerdo con los criterios del Diagnostic y Statistical Manual of Mental Disorders (cuarta edición) dentro de los 6 meses de la administración del Fármaco del Estudio . 17. Tratamiento en curso con cualquier terapia hormonal dentro de los 12 meses anteriores, tratamiento con fármacos que interfieran con el metabolismo de la testosterona dentro de los 30 días de la administración del Fármaco del Estudio y/o cualquier otro medicamento recetado. Dificultad para abstenerse del uso de medicamentos de venta libre (OTC) durante el curso del estudio. 18. Uso de anticonceptivos orales, transdérmicos e implantes dentro de los 30 días anteriores a la administración del Fármaco del Estudio o una inyección de anticonceptivos de depósito en un lapso de 1 año anterior a la administración del Fármaco del Estudio. 19. Evidencia de embarazo o lactancia. 20. Sujetos que estuvieran lactando o hayan lactado dentro de los 6 meses anteriores a la visita de selección . 21. Administración de otro fármaco de investigación dentro de los 30 días anteriores a la administración del Fármaco del Estudio. 22. Donación de sangre dentro de los 56 días anteriores a la administración del Fármaco del Estudio. 23. Toda participación como donante de plasma en un programa de plasmaferesis dentro de los 7 días anteriores a este estudio. 24. Intolerancia a la venipuntura. 25. Historial de tendencias al sangrado anormal o tromboflebitis no relacionada con la venipuntura o la canalización endovenosa. 26. Historial de trombosis venosa profunda o trastornos de coagulación.

Eliminación de Sujetos de la Terapia o Evaluación Las sujetos retiradas del estudio después de recibir el Fármaco del Estudio no fueron reemplazadas, independientemente de la razón de su eliminación.

Una sujeto puede haber sido separada prematuramente del estudio por cualquiera de las siguientes razones: • Significativa falta de cumplimiento del protocolo y los procedimientos del estudio.

• Enfermedad intercurrente que interfería con el progreso del estudio.

• AE intolerables, incluyendo hallazgos anormales de laboratorio clínicamente significativos, que en opinión del PI pudieran interferir con la seguridad de la suj eto .

• Decisión del investigador principal de que el retiro del estudio era lo mejor para la sujeto.

D. Tratamientos Tratamientos Administrados Los sujetos fueron asignadas aleatoriamente en proporción 1:1:1 a 1 de 3 grupos de tratamiento (Cohorte 1, Cohorte 2, o Cohorte 3) durante el Periodo 1 y se les administró una dosis única de una aplicación intranasal de TBS-2 en dosis de 600 µ?, 1200 µg, o 1800 g (dosis únicas de 300 µg, 600 µg y 900 pg por fosa nasal) . Al final del Periodo 1, un total de 8 sujetos muestreadas de estas 3 cohortes, que estaban dispuestas y podían continuar con la porción de múltiples dosis del estudio fueron seleccionadas para participar en el Periodo 2. Durante el Periodo 2, se administró a los sujetos 1200 pg de TBS-2 (600 pg por fosa nasal) t.i.d. durante 2 días y una vez por la mañana del tercer día.

Tratamiento 1: dispensadores de TBS-2 precargados con gel de testosterona al 0.24% para administrar una dosis única de 300 \iq de testosterona por fosa nasal, para una dosis total de 600 pg dada a las 08:00 horas (±30 minutos) del Día 2 del Periodo 1 en el caso de la Cohorte 1.

Tratamiento 2 ; dispensadores de TBS-2 precargados con gel de testosterona al 0.48% para administrar una dosis única de 600 µg de testosterona por fosa nasal, para una dosis total de 1200 µg dada a las 08:00 horas (±30 minutos) del Día 2 del Periodo 1 en el caso de la Cohorte 2.

Tratamiento 3: dispensadores de TBS-2 precargados con gel de testosterona al 0.72% para administrar una dosis única de 900 µg de testosterona por fosa nasal, para una dosis total de 1800 g dada a las 08:00 horas (±30 minutos) del Dia 2 del Periodo 1 en el caso de la Cohorte 3.

Tratamiento 4 : dispensadores de TBS-2 precargados con gel de testosterona al 0.48% para administrar una dosis única de 600 µg de testosterona por fosa nasal, para una dosis total de 1200 µg dada t.i.d. por dia a las 08:00 horas (± 30 minutos), 16:00 horas (± 30 minutos) y 24:00 horas (± 30 minutos) los Días 1 y 2 del Periodo 2 y una vez por la mañana a las 08:00 horas (±30 minutos) el Dia 3 del Periodo 2 (grupo con multidosis).

Se instruyó a las sujetos sobre el procedimiento correcto para la aplicación intranasal del gel TBS-2 utilizando los dispensadores precargados. Se autoadministró el Fármaco del Estudio a las 08:00 horas del Dia 2 del Periodo 1 y los Días 1, 2 y 3 del Periodo 2. La autoadministración de TBS-2 fue monitoreada por personal del estudio. Se instruyó a las sujetos que no se sonaran la nariz ni sorbieran por la nariz inmediatamente y durante la primera hora posterior a la administración del Fármaco del Estudio.

Identidad de los Productos de la Investigación Se suministró la sustancia activa del Fármaco del Estudio en dispensadores precargados que contenían TBS-2 al 0.24%, 0.48%, o 0.72%.

Los geles TBS-2 estaban envasados en dispensadores precargados. Se utilizó un dispensador multidosis para la deposición del gel en la cavidad nasal. El dispensador era un dispositivo dispensador accionado a dedo diseñado para dispensar 125 µ? de gel TBS-2 por accionamiento de un envase no presurizado en la cavidad nasal. Los componentes clave del dispensador de dosis múltiples incluían un tambor, una base, bomba y accionador, que estaban compuestos por polipropileno y un émbolo compuesto por polietileno. Ver la Fig.39 y la siguiente sección de CMC.

Todas las cajas y dispensadores del Fármaco del Estudio estaban etiquetados y provistos de acuerdo con las exigencias reglamentarias aplicables. El personal capacitado y con licencia del estudio preparó las dosis unitarias para el estudio según el esquema de aleatorización . Se suministró el Fármaco del Estudio a los sujetos en bolsas de papel metalizado de dosis unitarias apropiadas, con la cantidad de fármaco que se estaba entregando claramente consignada en la etiqueta .

El Fármaco del Estudio fue almacenado en un sitio seguro en un recinto de temperatura controlada de 15°C a 25°C (59°F a 77 °F). La ubicación del almacenamiento era una sala cerrada bajo llave con acceso limitado, disponible únicamente para el personal apropiado del estudio.

El PI, o un representante aprobado, (por ej . , un co-investigador ) , se aseguraron de que el Fármaco del Estudio fuera guardado en un área segura, en las condiciones de almacenamiento recomendadas y de conformidad con las exigencias reglamentarias aplicables.

Una vez completado o interrumpido el estudio y con la autorización escrita de Trimel, todo Fármaco del Estudio no utilizado o utilizado parcialmente fue restituido o destruido en el sitio de investigación, según lo estipulado por Trimel.

Método de Asignación de las sujetos a los Grupos de tratamiento Un plan de aleatorización fue preparado por Premier Research y provisto al PI de la Cru antes del comienzo del estudio .

Las sujetos que reunían los criterios de inscripción fueron asignadas en una proporción 1:1:1 a 1 de 3 grupos de tratamiento.

Selección de las Dosis en el estudio Se seleccionaron las dosis de 600 µ?, 1200 ]iq y 1800 µ? para este estudio sobre la base de datos clínicos farmacológicos y son apropiadas para el estudio de fase 1. Los estudios de toxicología en animales completados hasta la fecha no sugieren toxicidades inusuales o inesperadas relacionadas con la exposición al TBS-2. No se esperaba que las sujetos experimentaran efectos secundarios con el TBS-2.

Selección y Elección del Tiempo de Dosificación por Cada Sujeto Se administró el Fármaco del Estudio el Día 2 del Periodo 1 (dosis única) . Durante el Periodo 2 (multi-dosis) , se administró el Fármaco del Estudio t.i.d. los Días 1 y 2 y por la mañana del Día 3. Las sujetos estuvieron confinadas en una CRU por espacio de 4 días durante el Periodo 1 y 5 días durante el Periodo 2.

Determinación de Ciegos Este fue un estudio abierto; no se ocultaron a las sujetos las asignaciones a los tratamientos.

Terapia Anterior y Concomitante Se prohibió el uso de cualquier medicación recetada o no recetada o tratamiento con fármacos que interfieren con el metabolismo de la testosterona dentro de los 30 días de la administración del Fármaco del Estudio y hasta la visita final del estudio. Se prohibió el uso de cualquier forma de administración de medicación intranasal, especialmente corticosteroides nasales y rocíos nasales con contenido de oximetazolina (por ej . , Dristan 12-Hora Nasal Spray) hasta la visita final del estudio. Se prohibió el tratamiento en curso con cualquier terapia hormonal 12 meses anterior a la administración del Fármaco del Estudio y hasta la visita final del estudio. También se prohibió el uso de anticonceptivos orales, transdérmicos e implantes dentro de los 30 días anteriores a la administración del Fármaco del Estudio o una inyección de anticonceptivos de depósito en un lapso de 1 año anterior a la administración del Fármaco del Estudio. Además, se prohibió la administración de otros fármacos de investigación dentro de los 30 días anteriores a la administración del Fármaco del Estudio. No se permitió el uso de drogas ilegales mientras las sujetos estuvieran enroladas en este estudio.

Durante todo el estudio, el PI podía prescribir cualquier terapia concomitante considerada necesaria para otorgar la atención de soporte adecuada. El PI debía notificar al patrocinante sobre cualquier sujeto que utilizara medicaciones dentro de los 30 días anteriores al Día 1 o si se necesitaban medicaciones concomitantes durante el estudio. La decisión se permitir la inscripción del sujeto en el estudio o el consumo de medicaciones durante el estudio correspondió conjuntamente al patrocinante y al PI y se basó en su opinión de que era poco probable que el uso de la medicación comprometiera la seguridad de la sujeto o la interpretación de los datos del estudio. Todas las medicaciones tomadas dentro de los 30 días anteriores a la dosificación y toda la terapia concomitante fueron registradas en la sección apropiada del CRF.

Cumplimiento del Tratamiento Las sujetos que recibieran dosis del Fármaco del Estudio fueron monitoreadas por personal del estudio durante 1 hora después de la dosificación para garantizar la conformidad con las instrucciones del TBS-2. Las sujetos estuvieron internadas en una CRU por espacio de 4 días durante el Periodo 1 y 5 días durante el Periodo 2 y fueron estrechamente monitoreadas. Se mantuvo un registro de la dispensación del fármaco. Se disponía de resultados farmacocinéticos para confirmar el cumplimiento.

El Fármaco del Estudio fue administrado el Día 2 del Periodo 1 (dosis única) . Durante el Periodo 2 (multi-dosis) , el Fármaco del Estudio fue administrado t.i.d. los Días 1 y 2 y por la mañana del Día 3. Las sujetos estuvieron confinadas en una CRU por espacio de 4 días durante el Periodo 1 y 5 días durante el Periodo 2.

E. Variables Farmacocineticas y de Seguridad Mediciones Evaluadas Farmacocinéticas y de Seguridad y Diagrama de Flujo En la Tabla 9-1 se presenta el Plan del estudio Tabla 9-1: Plan del Estudio 10 15 Abreviaturas: AE = evento adverso; CBC = recuento sanguíneo completo; DH dihidrotestosterona; ECG = electrocardiograma; ENT = oído, nariz, garganta; FSH = hor folículoestimulante ; HbsAg = antigeno superficial de la hepatitis B; HIV = hvirus inmunodeficiencia humana; LH = hormona luteinizante; PK = farmacocinética; SHBG = globu de unión a la hormona sexual; TSH = hormona estimulante de la tiroides. a. Un total de 8 sujetos que estaban dispuestas y podían continuar con porción de múltiples dosis del estudio fueron seleccionadas entre las Cohortes 1, 2 y comprendían el grupo con ultidosis . b. Signos vitales (frecuencia cardiaca, presión sanguínea, temperatura frecuencia respiratoria) . c. El médico del lugar examinó a las sujetos e identificó todo ca clínicamente significativo de la mucosa nasal en el seguimiento. d. Química, hematología, análisis de orina. e. Perfil hormonal: TSH, tri-yodotironina total y libre, tiroxina total y li FSH, prolactina y progesterona. f. Fármaco del estudio administrado a las 08:00 horas (±30 minutos). g. Fármaco del estudio administrado a las 08:00 horas (±30 minutos), 16:00 h (±30 minutos) y 24:00 horas (±30 minutos). h. El Fármaco del Estudio administrado a las 08:00 horas (±30 minutos) . i. Se colectaron muestras de sangre para trazar el perfil de referencia de horas (testosterona total y libre, SHBG, DHT y estradiol) a las 07:45 horas y luego a 15, 30 y 45 minutos y a las 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 y 23.5 horas con respecto a hora cronológica 08:00 . j . Se colectaron muestras de sangre para trazar el perfil PK a las 48 h (testosterona total y libre, SHBG, DHT y estradiol) a los 15, 30 y 45 minutos y a las 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 32, 40 y 48 horas. k. Se extrajo una muestra de testosterona sérica basal en sangre a las 0 horas (es decir, 15 minutos antes de la dosificación) . 1. Se realizó el muestreo PK para medición del nivel mínimo antes de dosificación a las 08:00, 16:00 y 24:00 horas. m. Se colectaron muestras de sangre PK de las 48 horas antes de la dosis a 07:45 horas y a los 15, 30 y 45 minutos y a las 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 32, 48 horas.

Suficiencia de las Mediciones Las mediciones incluidas en este estudio fueron las habituales para un estudio de fase I de dosis únicas y múltiples .

Mediciones Farmacocinéticas de Concentración del Fármaco Se colectaron muestras de sangre entera para la determinación de la concentración de testosterona (libre y total), SHBG, dihidrotestosterona y estradiol en cada punto de tiempo indicado en la Tabla 9-2. Se registró la fecha y hora de la recolección en el CRF al minuto más próximo. Las muestras de sangre entera fueron obtenidas por medio de venipuntura directa; se permitió el uso de una cánula de heparina o catéter IV insertado para las colecciones de muestras PK de los primeros puntos de tiempo. El volumen de las muestras de plasma recogidas para el análisis PK por cada sujeto fue de aproximadamente 120 mi durante el Periodo 1 y 92 mi durante el Periodo 2.

Tabla 9-2: Cronograma de Colección de Muestras Farmacocinéticas Abreviaturas: DHT = dihidrotestosterona; PK = farmacocinética; SHBG - globulina de unión a la hormona sexual; t.i.d. = tres veces por día Nota: Durante el Periodo 1, la dosificación tuvo lugar por la mañana del Día 2. Durante el Periodo 2, la dosificación se produjo t.i.d. los Días 1 y 2 y una vez por la mañana del Día 3.

Estimaciones de Parámetros Farmacocinéticos Se determinaron los datos de concentración-tiempo correspondientes a 5 analitos [testosterona (Total y libre) , SHBG, dihidrotestosterona y estradiol] y a partir de estos se determinaron los Parámetros PK. Se registraron los puntos de tiempo de muestreo reales y se los utilizó en el cálculo del tiempo real transcurrido entre la dosis y el muestreo para los cálculos PK. Como cada administración se aplicó a cada narina, la hora de dosificación fue la hora de la administración a la primera narina. Las unidades de concentración por cada uno de los 5 analitos diferentes pueden haber diferido, por lo que las unidades finales de concentración reflejaron los datos bioanaliticos de laboratorio informados sobre las concentraciones. Las unidades de Parámetros PK fueron derivadas de las unidades de concentración de analito. Las concentraciones básales de analito de las 24 horas anteriores al perfil de la dosis fueron restadas de las concentraciones de analito informadas antes del cálculo de los Parámetros PK.

Se calcularon los siguientes Parámetros PK con posterioridad a la dosis única (Cohortes 1, 2 y 3) para la caracterización PK. Los intervalos del perfil fueron desde el comienzo de la primera dosificación y continuaron hasta la última muestra recogida el dia de la dosificación. Se estimaron los Parámetros PK mediante métodos standard utilizados por el programa WinNonlin y a continuación se presentan breves descripciones. La determinación de la fase terminal de eliminación ha sido descripta más completamente en la documentación de WinNonlin. Nótese que Cmin, Cmax y tmax fueron tomados de los valores reales medidos pero después de corrección a la línea de base en el caso de Cmin y C, calcularon los siguientes Parámetros PK después de dosis múltiples (grupo con múltiples dosis) : Se pueden haber realizado otros análisis exploratorios de los Parámetros PK según la necesidad.

Mediciones de Seguridad Las mediciones de seguridad incluyeron el monitoreo de AEs, evaluaciones clínicas de laboratorio (química [incluyendo el perfil hormonal] , hematología y análisis de orina), signos vitales y ECG de 12 derivaciones. Además, se efectuaron exámenes físicos y otorinolaringológicos y se registró la historia clínica y el uso de medicación concomitante. Las mediciones de seguridad se llevaron a cabo en los momentos especificados en la Tabla 9-1. El PI siguió todos los hallazgos anormales significativos después del tratamiento con el Fármaco del Estudio hasta la resolución o el retorno a la línea de base.

.Eventos adversos Un AE es cualquier evento clínico desagradable, indeseado, no planeado en forma de signos, síntomas, enfermedad u observaciones de laboratorio o fisiológicas que tienen lugar en un humano que participa en un estudio clínico con un producto Trimel, independientemente de la relación causal. Una condición preexistente es aquella que está presente con anterioridad a la administración del Fármaco del Estudio y se la informa como parte de la historia clínica del sujeto. Las condiciones preexistentes fueron consignadas como AE sólo si la frecuencia, intensidad o naturaleza de la condición preexistente empeoró durante el curso del estudio.

Las anormalidades de laboratorio no se consideraron AE a menos que estuvieran asociadas a signos o síntomas clínicos, o si requirieron intervención médica. Sin embargo, una anormalidad de laboratorio (por ej . , un cambio clínicamente significativo detectado en la química clínica [incluyendo el perfil hormonal] , hematología, análisis de orina) independiente de la condición médica subyacente y que requirió intervención médica o quirúrgica, o que llevó a la interrupción o cesación del Fármaco del Estudio, se consideraron AE.

Todos los AEs considerados clínicamente significativos, incluyendo las anormalidades de laboratorio clínicamente significativas, fueron seguidos hasta la resolución o el retorno a la línea de base.

F. Categorías de Severidad Todos los AEs o SAEs son evaluados con respecto a la severidad, utilizando la siguiente escala de graduación: Leve Un evento fácilmente tolerado por el sujete-malestar transitorio o leve (habitualmente <48 horas) ; sin necesidad de intervención/terapia médica.

Moderado Un evento que puede interferir con las actividades diarias normales; puede ser necesaria cierta asistencia; no se necesita, o es mínima, la intervención/terapia médica necesaria.

Severo Un evento que impide que el sujeto realice sus actividades cotidianas normales, habitualmente se necesita cierta asistencia; se requiere intervención/terapia médica, posibles internaciones.

Cuando los cambios de la severidad de un AE tienen lugar más de una vez por día, se asignó la severidad máxima correspondiente a la experiencia de ese día. Si la categoría de severidad cambió a lo largo de un número de días, luego esos cambios fueron consignados por separado (con fechas de advenimiento diferenciadas) . Se registró la severidad del AE en la sección apropiada de la página de AE del CRF. Se distinguió la evaluación de severidad de la evaluación de "seriedad." Un evento severo puede no haber cumplido los criterios de seriedad y un evento serio puede haber sido evaluado como leve.

G . Calificación de Bajas Por cada reacción adversa comunicada, el PI efectuó una evaluación de la relación del evento con el fármaco del estudio utilizando la siguiente escala: Concluyente Hay una relación temporal plausible con la administración y retiro del fármaco y reaparece una vez reiniciado el fármaco.

Probable Hay una relación temporal plausible con la administración del fármaco.

Posible Hay una relación temporal plausible con la administración del fármaco pero puede estar razonablemente asociada a otros factores.

Improbable No hay relación temporal plausible con la administración del fármaco.

Desconocida No hay suficientes elementos para establecer una correlación con la ingesta del fármaco.

No Relacionada No se puede correlacionar la administración del Fármaco del Estudio.

H. Eventos adversos Serios El PI clasificó cada AE como serio o no serio. Un evento adverso serio (SAE) fue definido como cualquier AE presentado en cualquier dosis que diera como resultado cualquiera de los siguientes resultados: • Muerte3 • De riesgo vitalb • Requirió internación del paciente en un hospital o la prolongación de la internación existente • Dio lugar a una discapacidad /incapacidad persistente o significativa0 • Dio lugar a una anomalía congénita/ defecto de nacimiento • Además, eventos médicos importantes que pueden no haber terminado en muerte, haber sido de riesgo vital o requerido hospitalización se pueden considerar SAE cuando, basándose en el criterio médico adecuado, pueden poner en peligro al sujeto y pueden requerir intervención médica o quirúrgica para prevenir uno de los resultados antes enumerados. Ejemplo: broncoespasmo alérgico que requiere tratamiento intensivo en una sala de guardia o en el hogar.

NOTAS : a. La muerte era un resultado y NO un AE . En la eventualidad de muerte, la causa de muerte fue la registrada como AE. La única excepción fue la "muerte súbita" cuando se desconocía la causa. b. Los Aes de riesgo vital incluían cualquier experiencia adversa con el fármaco que, en opinión del PI, colocaba al sujeto en riesgo inmediato de muerte por la reacción producida. No incluía una reacción que, de haberse presentado en una forma más seria, podría haber causado la muerte . c. La discapacidad se definió como alteración sustancial de la capacidad de una persona para llevar a cabo las funciones vitales normales.

Todos los SAEs que desembocaron en muerte o fueron peligrosos para la vida, independientemente de la relación causal, fueron informados a Trimel (o un representante) dentro de las 24 horas del conocimiento del sitio del evento. Se debería haber recibido una copia del informe inicial de SAE dentro de 1 día laborable. Todos los demás SAEs u otros eventos a informar a Trimel fueron enviados a Trimel (o su representante) en un plazo de 1 día laborable. Si hubo alguna duda sobre si la información constituía un SAE, la información fue tratada como SAE para los fines de este estudio .

Análisis Clínicos de Laboratorio Se realizaron análisis clínicos de laboratorio de acuerdo con el cronograma provisto en la Tabla 9-1.

Lasa evaluaciones de química sérica incluyeron las determinaciones de sodio, potasio, cloruro, glucosa, urea, creatinina, calcio, fosfato, ácido úrico, bilirrubina total, albúmina, aspartato transaminasa (AST) , alanina transaminasa (ALT) , fosfatasa alcalina, gamma-glutamil transferasa (GGT) , creatina quinasa (CK) y colesterol y perfiles hormonales.

Los perfiles hormonales incluían TSH, tri-yodotironina total y libre, tiroxina total y libre, FSH, prolactina y progesterona .

Las evaluaciones hematológicas incluían el recuento de glóbulos blancos, hemoglobina y hematocrito.

El análisis de orina incluía glucosa, bilirrubina, cetonas, gravedad específica, sangre, pH, proteína, urobilinógeno, nitritos, leucocitos y, en caso de ser necesario, examen microscópico.

En la Selección y tras la admisión en la CRU, se obtuvo una muestra de orina para analizar en busca de drogas de abuso (marihuana, cocaína, opiáceos, anfetaminas, fenilclidina, benzodiazepinas y barbituratos) y se analizó la presencia de alcohol mediante el uso de una prueba de alcohol en aliento.

Se realizaron los análisis para detección de HbsAg, antiHCV y HIV en la Selección (Visita 1) solamente.

Las muestras fueron analizadas por MEDTOX Laboratories, Inc.

Signos vitales Las mediciones de signos vitales incluían BP sistólica y diastólica y HR, temperatura corporal y RR. Las evaluaciones de los signos vitales se realizaron en las ocasiones especificadas en la Tabla 9-1.

Electrocardiograma de 12 derivaciones Se evaluó el ECG de 12 derivaciones standard en la Selección (Visita 1) únicamente.

Otras Mediciones de Seguridad Los exámenes físicos se realizaron en las ocasiones especificadas en la Tabla 9-1 Se realizó un examen endoscópico de ENT (otorrinolaringológico) en la Selección. Los exámenes ENT básicos (otorinolaringológico) se realizaron en las ocasiones especificadas en la Tabla 9-1; el médico del sitio examinó a las sujetos e identificó cualquier cambio clínicamente significativo de la mucosa nasal en el seguimiento.

Se monitorearon las medicaciones concomitantes durante todo el estudio.

I . Garantía de Calidad de los Datos Este estudio fue monitoreado por personal capacitado con experiencia de conformidad con los GCPs. El monitor de estudios clínicos revisó los registros del estudio para verificar la adherencia al protocolo, la precisión, integridad y coherencia de los datos y la adherencia a las reglamentaciones locales sobre conducción de investigaciones clínicas. El monitor clínico mantuvo el contacto regular con el sitio y tuvo acceso a los registros médicos del sujeto y otros registros relacionados con el estudio, necesarios para verificar las anotaciones del CRFs .

Se utilizaron CRFs electrónicos (eCRFs) para este estudio e incluían sólo las iniciales de la sujeto, la fecha de nacimiento y un número asignado a la sujeto en el eCRFs como identificación. El PI garantizó la disponibilidad y conflabilidad de los documentos fuente de los cuales se derivara la información del eCRF y debió cumplir con los procedimientos de retención de documentos de acuerdo con lo establecido en el protocolo. Los formularios de informe de caso fueron revisados para verificar la precisión y firmados y fechados por el PI .

J. Métodos Estadísiticos y Determinación del Tamaño de las Muestras Planes estadísticos y Analíticos Los métodos estadísticos presentados en el protocolo del estudio fueron reemplazados por los descriptos en el plan de análisis estadístico (SAP) . Este estudio evaluó las propiedades PK, como así también la seguridad y tolerabilidad de TBS-2. No se realizaron cálculos de potencia. Los datos se resumen empleando estadística descriptiva (tamaño de las muestras, media, desviación Standard [SD] , mínimo y máximo) por cada una de las variables de seguridad por grupo de tratamiento y en genera. Los datos obtenidos en todas las visitas del estudio se exhibieron en los listados de datos.

Los datos de concentración-tiempo correspondientes a los 5 analitos (testosterona [total y libre] , SHBG, dihidrotestosterona y estradiol) fueron determinados mediante un método de ensayo convalidado y se calcularon los Parámetros PK. Se registraron los puntos de tiempo de muestreo reales y se los utilizó en el cálculo del tiempo transcurrido real desde la dosis hasta el muestreo para los cálculos PK. Como cada administración fue a cada una de las fosas nasales, la hora de dosificación fue la hora de la administración a la primera fosa nasal. Las concentraciones básales de analito del perfil de 24 horas anteriores a la dosis fueron restadas de las concentraciones de analito coincidentes en el tiempo con posterioridad a la administración de la dosis antes del cálculo de los Parámetros PK.

Se analizaron los datos de concentración plasmática de TBS-2-tiempo utilizando Phoenix inNonlin (Pharsight Corporation). Se calcularon los Parámetros PK (remitirse a las Estimaciones de Parámetros Farmacocinéticos ) correspondientes a la testosterona (libre y total) , SHBG, DHT y estradiol mediante métodos standard no compartimentales correspondientes a todas las sujetos que los datos permitieran. Los Parámetros PK individuales estimados por el perfil de cada sujeto de la población PK fueron exhibidos en los listados de datos. Se resumieron los datos empleando estadística descriptiva (media, SD, coeficiente % de variación [CV] , intervalo de confianza (CI), mediana, mínimo y máximo) y se presentan por grupo de tratamiento.

Se incluyeron las medias geométricas para las estimaciones de AUC y Cmax y se las incluyó también para algunos otros Parámetros PK. Utilizando un procedimiento de Modelo Lineal Generalizado (GLM) en SAS®, se ejecutó un análisis de varianza (ANOVA) en los parámetros logarítmicos natural (ln) transformados AUC0-t# AUC0-8, AUCo-t/ Cprom y Cmax y en los parámetros no transformados t½ y ?? en el nivel de significancia de 0.05. Se calculó la CV intrasujeto correspondiente a AUCo-t^ AUCo-~, AUCo-T y Cmax mediante el uso del error residual de ANOVA.

Se evaluó la linealidad de la dosis después de la administración de la dosis única (Periodo 1) una vez normalizada el AUCo AUC y Cmax a la dosis administrada.

Se realizaron las siguientes comparaciones del Periodo 1 con respecto a los Parámetros PK: • Comparación 1: 600 µg de TBS-2 al 0.24% versus 1200 ug de TBS-2 al 0.48%; • Comparación 2: 600 \iq de TBS-2 al 0.24% versus 1800 ug de TBS-2 al 0.72%; • Comparación 3: 1200 pg de TBS-2 al 0.48% versus 1800 pg de TBS-2 al 0.72%.

Determinación del Tamaño de las Muestras No se determinó el tamaño de las muestras para este estudio sobre la base de pruebas de hipótesis estadística. Basándose en estudios PK típica en etapa temprana, los grupos de 8 sujetos por cohorte bastaron para ofrecer información clínica adecuada para satisfacer los objetivos del estudio.

Análisis Provisorios No se realizaron análisis provisorios formales en este estudio. Sin embargo, cuando se recibieron los datos de concentración del laboratorio bioanalitico después del Periodo 1 y una vez más después del Periodo 2, se proveyeron todos los TLFs PK al límite de datos disponibles utilizando los tiempos de muestreo programados en lugar de los tiempos de muestreo programados reales. Se dieron a conocer los datos de las dosis múltiples después del Periodo 2. No se completaron pruebas de control del análisis PK preliminar ni de las tablas, figuras, listados preliminares para el análisis provisional y no se realizaron pruebas de los Parámetros PK provisorios.

K . Cambios en la Conducción del estudio o los Análisis Planeados Hubo cambios del SAP gue detallaban el análisis PK programado de los datos después de llevarse a cabo el primer proyecto de análisis. Estos recayeron bajo la categoría de análisis exploratorio adicional de Parámetros PK considerados en el SAP.

El primer análisis siguió al SAP (tau corregida = 8 horas) pero se encontró que no se podía estimar adecuadamente la vida media de eliminación durante todas las 48 horas del Periodo de colección.

Los consultores de farmacocinética dirigieron el análisis PK y efectuaron cambios a los planes de análisis PK para presentar los resultados PK de la mejor manera. En el análisis final se agregó un número de Parámetros PK adicionales al análisis y se efectuaron más pruebas.

En la primera ronda de comentarios los consultores solicitaron estas adiciones al análisis PK: 1. Cifras individuales de los 3 sujetos que recibieran la dosis de 1200 µg en ambos periodos. Los datos incluyen trazados de los datos crudos corregidos según el BLQ del Bioanalizado correspondientes a la testosterona libre, total y dihidro-testosterona . Un total de 9 figura, donde 3 corresponden a cada uno de los 3 analitos. 2. Recalcular el AUC0-8 y AUC0-24 sobre los datos corregidos según el BLK del Bioanalyst (ConcBLQ) . Estos parámetros fueron comparados mediante ANOVA entre el Periodo 1 y el Periodo 2 en una nueva tabla. Hubo sólo 3 sujetos que recibieron la dosis de 1200 µg en el Periodo 1 (dosis única) y el Periodo 2 (multidosis) . El ANOVA solicitado era con respecto a las 3 sujetos que recibieran la dosis de 1200 µg y también de los datos de los 8 sujetos.

La segunda ronda de comentarios de los consultores solicitaron lo siguiente: Ambos consultores revisaron la sección de PK del SAP y emitieron los siguientes comentarios. 1. Se solicitó el AUC correspondiente a AUC0-8 o AUCo-24 usando una línea de base corregida para la dosis única y no la línea de base corregida para las múltiples dosis.

Ambas fueron suministradas. 2. Se pidió que el AUC0-„ se limitara a las 24 horas corregidas a la linea de base correspondiente a la dosis única. 3. La concentración a C24 debía ser informada en términos de Parámetro PK correspondiente a la dosis única. 4. Se notó el error del SAP donde daba incorrectamente tau a las 12 horas cuando en realidad era a las 8 horas. 5. Solicitaron que se agregara Co y C24 de las dosis múltiples a los Parámetros PK 6. Notaron que la Cpr0m se debía basar en un intervalo de dosificación de 8 horas (tau) . 10. Sujetos del Estudio A. Disposición de los Sujetos Se enroló un total de 24 sujetos en el Periodo 1; 8 sujetos fueron asignados, en cada caso, a la Cohorte 1, la Cohorte 2 y la Cohorte 3. La totalidad de los 24 sujetos completó el Periodo 1.

Después del Periodo 1, un total de 8 sujetos continuó con el Periodo 2. Los 8 sujetos completaron el Periodo 2.

B. Desviaciones del Protocolo Las desviaciones del protocolo informadas durante el estudio fueron menores y no se estimó que afectarían el resultado del estudio. Un total de 6 de 24 sujetos (25.0%) se apartaron del protocolo faltando a evaluaciones de signos vitales o extracciones de sangre PK saliendo de ventana 2 o 3 minutos. 11. Evaluación farmacocinética A. Series de Datos Analizados • Población con dosis única: Todas las sujetos que fueron asignadas al azar y recibieron por lo menos 1 dosis de TBS-2 durante el estudio; 24 sujetos (100%) fueron incluidas en esta población. (Sección 14.1, Tabla 14.1.1a) • Población con múltiples dosis: Todas las sujetos de la Población con dosis única que fueron elegidas para continuar en el Periodo 2 del estudio; 8 sujetos (100%) fueron incluidas en esta población. (Sección 14.1, Tabla 14.1.1b) B . Características Demográficas y Otras de Referencia Datos demográficos La mayoría de las sujetos del Periodo 1 eran blancas (19 de 24 sujetos [79.2%]), seguidas en porcentaje por sujetos negras (4 de 24 sujetos [16.7%]) y los de raza india americana o nativa de Alaska/blanca (1 de 24 sujetos [4.2%]). Un número de sujetos similar no era de raza hispánica ni latina (13 de 24 sujetos [54.2%]) e hispánicos o latinos (11 de 24 sujetos [45.8%]). La edad media (SD) era de 29.8 (5.86) años. La altura media (SD) era de 161.02 (6.667) cm, el peso era de 66.36 (11.378) kg y el BMI era de 25.61 (4.079) kg/m2. (13 de 24 sujetos [54.2%]), (7 de 24 sujetos [29.2%]) y sujetos obesas (4 de 24 sujetos [16.7%]).

La mayoría de las sujetos del Periodo 2 eran blancas (5 de 8 sujetos [62.5%]), seguidas en porcentaje por las de raza negra (2 de 8 sujetos [25.0%]) y las de origen indio americano o nativo de Alaska/ blanco ( 1 de 8 sujetos [12.5%]) . Un número de sujetos similar no era de raza hispánica ni latina (5 de 8 sujetos [62.5%]) e hispánicos o latinos (3 de 8 sujetos [3.5%]). La edad media (SD) era de 30.3 (6.48) años. La altura media (SD) era de 160.8 (3.99) cm, el peso era de 61.13 (9.815) kg y el BMI era de 23.65 (3.454) kg/m2. La mayoría de las sujetos tuvo un BMI normal (6 de 8 sujetos [75.0%]), seguido en porcentaje por sujetos con sobrepeso (2 de 8 sujetos [25.0%]).

Características de la Línea de base Historia clínica La historia clínica de las sujetos informada en la Selección está resumida por cada sistema del cuerpo en la Tabla 11.1.

Se informaron las condiciones de la historia clínica actualmente activa no inclusivas de por lo menos 10% de los sujetos en general, de los siguientes sistemas del cuerpo: sistema nervioso (15 de 24 sujetos [62.5%]), aparato genitourinario (7 de 24 sujetos [29.2%]), sistema integumentario (4 de 24 sujetos [16.7%]) y condiciones alérgicas (4 de 24 sujetos [16.7%]).

Tabla 11-3: Historia clínica (Población con dosis única) ????G = cabeza, ojos, oídos, nariz y garganta D. Medicaciones Anteriores y Concomitantes No se informaron medicaciones concomitantes durante el estudio .

En general, 10 sujetos refirieron medicaciones anteriores. La mayoría de las medicaciones anteriores eran analgésicos o medicamentos antiinflamatorios y multivitaminas de venta libre.

E . Medición del Cumplimiento con el Tratamiento Todas las sujetos fueron observadas durante la dosificación en el sitio del estudio y cumplieron con la administración del fármaco del estudio.

F. Tabulaciones de los Datos de los Sujetos Individuales Análisis Farmacocinético Hubo 3 dosis perfiladas farmacocinéticamente en este estudio: se trazó el perfil de 3 dosis correspondiente al Periodo y de dosis única y se trazó el perfil de 1 dosis correspondiente al Periodo de dosis múltiples. El perfil de la dosis única incluyó dosis de 600, 1200 y 1800 g de testosterona en cohortes separadas, en tanto que el Periodo de múltiples dosis incluyó sólo la dosis de 1200 g de testosterona. Se perfiló cada dosis con respecto a la testosterona libre y total, dihidrotestosterona, estradiol y SHBG. Hubo 8 sujetos en cada grupo de dosificación.

Los resultados se presentan en primer lugar con respecto a las concentraciones y luego con respecto a los Parámetros PK.

G. Resultados de Concentración Periodo 1: Perfil de Dosis Única En las figuras siguientes se presentan los perfiles de concentración media por cada uno de los 5 analitos después de la corrección de la linea de base. Las figuras de concentración de testosterona libre y testosterona total presentan la relación más clara de concentración a aumento de la dosis de testosterona (Figura 19 y Figura 20, respectivamente) . El analito de dihidrotestosterona ofrece una clara distinción entre la dosis de 1800 en comparación con las dosis más bajas, que no se diferencian claramente entre si (Figura 21) . Se observa lo opuesto en las concentraciones de estradiol, donde es la dosis más baja de 600 µg, la que se diferencia claramente de las dos dosis más altas, que no se distinguen claramente una de otra (Figura 22) . Las concentraciones de SHBG no se distinguen claramente entre las dosis de testosterona administradas (Figura 23) .

Las concentraciones de testosterona libre y total y, en menor grado, las de dihidrotestosterona, se diferencian más claramente entre la linea de base y la dosis activa (Figura 24, Figura 25 y Figura 26, respectivamente) . Las concentraciones de estradiol y SHBG tienen curvas post-dosis que se superponen con las concentraciones de referencia en las mismas dosis (Figura 27 y Figura 28, respectivamente).

Periodo 2: Perfiles de Dosis Múltiples Las figuras de testosterona libre y testosterona total media presentan el efecto más claro de la dosis con las concentraciones más altas en el momento de la dosis y descendiendo hasta una meseta a aproximadamente 12 - 16 horas. Las concentraciones parecen retornar a los niveles de la linea de base después de 10 horas posteriores a la dosis. Estos dos trazados se asemejan tan estrechamente que parecen superponerse una vez ajustada la escala (Figura 19 y Figura 20, respectivamente) . Las concentraciones de dihidrotestosterona también indican un pico en el momento de la dosis, aunque no está claro como en el caso de la testosterona libre y total (Figura 21) . Se ha visto poca diferencia en las concentraciones de estradiol y SHBG durante todo el Periodo de observación del perfil de múltiples dosis que se puede atribuir a la ausencia de un pico en la concentración al administrarse la dosis. (Figura 32 y Figura 33, respectivamente) .

La sujeto 522-03 tuvo concentraciones de testosterona libre que no exhibieron una reducción similar en comparación con los otros 7 sujetos 12 horas después de la dosis final (Figura 34). Las concentraciones de testosterona libre correspondientes a la Sujeto 522-03 también fueron las concentraciones más elevadas al cabo de 12 horas, aunque no fueron tan diferentes de los otros 7 sujetos como las concentraciones de testosterona libre (Figura 35). La relación con la dosis es cada vez más difícil de encontrar en el caso de la dihidrotestosterona, estradiol y SHBG, en ese orden, donde las concentraciones de SHBG son esencialmente constantes por cada sujeto aunque en diferentes concentraciones (Figura 36, Figura 37 y Figura 38, respectivamente) .

H . Cálculos Estimativos de Parámetros Farmacocinéticos Se estimaron los parámetros farmacocinéticos empleando Phoenix WinNonlin Versión 6.2.

Periodo 1: Cálculos Estimativos de Parámetros Farmacocinéticos de la Dosis Única Todas las estimaciones de Parámetros PK se llevaron a cabo las primeras 24 horas con las concentraciones corregidas a la línea de base. Los Parámetros PK estimados de los perfiles de dosis única por cada individuo están consignados en el Apéndice 16.2, Listado 16.2.5.1.2a y resumidos en la Sección 14.2, Tabla 14.4.2a. La siguiente tabla (Tabla 11-22) presenta los datos correspondientes a los Parámetros PK de la dosis única, aunque se ha omitido la SD y la mediana.

Los 24 sujetos tuvieron perfiles que estimaron la ?? (velocidad de eliminación terminal) correspondientes a la testosterona libre y total. Sólo 12 sujetos tuvieron perfiles que estimaron la ?? de la dihidrotestosterona, 11 del estradiol y 9 del SHBG. Sin la ??, no se pudo calcular la vida media de eliminación, t½ y AUCo-~.

Testosterona libre En el caso de la testosterona libre, la Cmax media rastreó estrechamente la dosis administrada, sugiriendo la proporcionalidad con la dosis. El AUCo-8 media fue proporcional desde la dosis de 600 g a la dosis de 1200 \iq (relación de 1.94 ratio en comparación con la relación entre dosis de 2.00) aunque fue algo menor en el caso de la dosis de 1800 pg (relación de 3.55 en comparación con la relación entre dosis de 3.00) . Otras medidas del AUC estuvieron menos claramente relacionadas con la dosis y no sugirieron una relación proporcional a la dosis tan firmemente con en el AUCo-8 - Esto se debió probablemente al aumento de la concentración con respecto a la dosis, que es más prominente en las primeras 8 horas como se aprecia en las figuras. Los valores ?? fueron similares entre todas las dosis.

Tabla 11-22: Resumen de testosterona libre (Población con dosis única) C24 C24 C24 ConcBa ConcBL ConcBC Dosis AUCo AUCo AUC0_t AüCo^, ?? se Q (ng/dl (h*ng/ (h*ng/ (h*ng/ (h*ng/ (ng/dl (ng/dl (ng/dl (pg) (h) U/h) (h) ) dl) dl) dl) dl) ) ) ) 600 N 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 Media 0.56 0.438 1.85 3.104 3.006 4.489 0.101 10.291 0.448 0.481 0.052 CV 74.2 59.1 61.5 58.1 55.2 63.8 90.5 48.9 91.9 75 107.2 Min 0.16 0.25 0.94 1.45 1.41 1.47 0.04 2.21 0.18 0.2 0 Max 1.45 1 4.32 6.18 5.51 8.76 0.31 15.7 1.44 1.3 0.16 MedGeo 0.442 1.622 2.711 2.652 3.758 0.079 8.784 0.357 0.401 1200 N 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 Media 1.274 0.656 3.598 5.265 5.265 6.099 0.104 7.289 0.346 0.423 0.077 CV 63.8 73.2 60.8 54.8 54.8 49.3 36.8 27.8 39.7 35.9 42.1 Min 0.32 0.25 0.87 1.28 1.28 1.64 0.07 3.79 0.2 0.24 0.04 Max 2.51 1.5 8.16 10.61 10.61 11.42 0.18 9.59 0.53 0.63 0.12 MedGeo 1.017 3.021 4.488 4.488 5.354 0.099 6.995 0.322 0.4 0.071 1800 N 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 Media 1.708 1.406 6.562 10.95810.92612.314 0.123 6.411 0.314 0.436 0.125 CV 44.2 137.4 36.8 50.1 50.5 51.1 43.3 34.4 24 25.5 79.5 Min 0.41 0.25 2.36 3.68 3.68 4.04 0.07 2.9 0.19 0.28 0 Max 2.53 6 9.46 21.22 21.22 23.23 0.24 10.32 0.41 0.62 0.28 MedGeo 1.5 6.053 9.615 9.561 10.689 0.115 6.049 0.306 0.423 AUCo = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a las 8 horas después de la dosificación; AUC = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a las 24 horas después de la dosificación; AUC0-t = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a el último punto de tiempo de concentración mensurable; AUC0— = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero al infinito; C24 ConcBase = concentración de referencia; C24 ConcBLQ = concentración de la dosis activa; C24 ConcBC = concentración corregida a la linea de base; Cmax = concentración máxima observada después de la dosificación; CV = coeficiente de variación %; MedGeo = media geométrica; ?7 = constante de velocidad de eliminación terminal; ti/2 = vida media de eliminación; tmax = hora de la concentración máxima observada con respecto al momento de la dosificación Nota: Normalmente no se informa la media geométrica correspondiente a Lmax · Note: No se puede calcular la media geométrica si Min = 0.

Testosterona total Los parámetros de Cmax de Testosterona tot aumentaron con el aumento de la dosis, como lo hicieron todas las medidas AUC. Las mediciones de ?? fueron similares en todas las dosis. (Tabla 11-23).

Tabla 11-23: Resumen de Testosterona total Población con dosis única! ¾4 Cat ¾4 ConcB ConcB ConcB Dosis QtBK AUCo-e WJCo-24 AÜC-t te, ase LQ C (ng/d (h*ng (h*ng (h*ng (h*ng (ng/d (ng/d (ng/d (pg) ( ) (1/h) (h) 1) /di) /di) /di) /di) 1) 1) 1) 600 N 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 Maüa 40.625 0.438 135.313229.095223.981327.448 0.108 9.434 30.138 33.138 4.175 CV 61.1 59.1 31.6 38.3 39 45.1 91.2 48.6 44.7 36.6 98.9 Min 15.8 0.25 84.58 127.73 127.79 157.01 0.04 2.03 17.1 16 0 tta 86.7 1 195.66 396.56 396.56 553.97 0.34 16.5 58 50.7 10.4 34.058 129.311215.781210.961296.981 0.086 8.106 27.873 31.141 1200 N 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 Msdia 71.063 0.688 225.758328.002328.002372.176 0.118 6.472 23.538 28.013 4.475 V 48.6 66.6 41.9 35.8 35.8 27.5 39.5 28.5 43.3 35.2 67.3 Min 21.9 0.25 65.78 102.59 102.59 161.89 0.07 3.09 13.3 17.2 1.4 Max 133 1.5 377.85 448.61 448.61 487.25 0.22 9.34 41.1 44.6 11.4 M=sdGeo 62.88 203.648301.821301.821 355.747 0.112 6.199 21.791 26.582 3.809 1800 N 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 Msdia 130.863 1.031 515.848837.083834.391 947.786 0.133 6.143 24.35 34.55 10.625 V 44.3 118.4 44.6 49.3 49.7 54.5 52.1 34.7 28.8 32.1 100.1 Min 27.2 0.25 169.05 273.14 273.14 315.07 0.09 2.57 17 25 0 Max 194 4 899.74 1593.931593.931989.73 0.27 8.07 38.8 59.8 34 adGeo 113.912 464.728742.547739.181 830.493 0.121 5.716 23.552 33.314 ADCo_e = Area bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a las 8 horas después de la dosificación; ADC0-2 = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a las 24 horas después de la dosificación; AüCo_t = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a el último punto de tiempo de concentración mensurable; AUCQ- = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero al infinito; (¾4 ConcBase = concentración de referencia; 0¾ ConcBLQ = concentración de la dosis activa; C24 ConcBC = concentración corregida a la linea de base; = concentración máxima observada después de la dosificación; CV = coeficiente de variación %; sdGeo = media geométrica; ?,. = constante de velocidad de eliminación terminal ; t12 = vida media de eliminación; t^ = hora de la concentración máxima observada con respecto al momento de la dosificación Note: Normal ente no se informa la media geométrica correspondiente a t^. Note: No se puede calcular la media geométrica si Min = 0.

Dihidrotestosterona En los Parámetros PK de la Dihidrotestosterona faltaba un número de valores paramétricos y algunos perfiles completos desaparecieron una vez corregida la linea de base; sólo estuvieron presentes 18 de los 24 perfiles y se pudo estimar la ?? sólo en 12 de los 24 perfiles. Los valores medios de de Cmax , AUCo-8 y AUCo-~ descendieron desde la dosis de 600 g a la dosis de 1200 µg pero luego se incrementaron para la dosis de 1800 pg. Las demás mediciones de AUC demostraron una creciente exposición con el aumento de la dosis. Los valores de ?? fueron similares a grandes rasgos por cada dosis. (Tabla 11-24) Tabla 11-24: Resumen de Dihidrotestosterona (Población con dosis única) C24 C24 C24 ConcB ConcB ConcBC Dosis Qrax tmax AUQMJ AUQKM AUC^ AUC . t½ ase LQ (ng/d (h*ng (h*ng (h*ng (h*ng (ng/d (ng/d (ng/dl (W) (h) (1/h) (h) 1) /di) /di) /di) /di) 1) 1) ) 600 N 6 6 5 5 6 4 4 4 5 5 5 Media 7.078 1.75 26.902 39.038 31.844 83.96 0.153 16.229 14.274 14.302 0.828 cv 70.1 122.6 74.8 61.7 74.9 98.6 127.7 105.6 44.2 31.4 151.3 Min 2.66 0.25 9.44 11.51 5.61 13.85 0.02 1.58 8.23 8.61 0 Max 16.27 6 59.82 71.37 70.18 202.98 0.44 39.89 22.1 19 2.97 MedGeo 5.888 21.859 32.493 23.515 55.582 0.077 9.009 13.144 13.697 1200 N 6 6 6 6 6 3 3 3 6 6 6 Media 6.23 5.083 23.909 45.617 43.261 72.971 0.057 12.43 12.048 12.203 0.867 CV 43.6 182.4 48.4 52.4 49.1 22.2 19.6 20.6 54.9 39.7 116 Min 2.27 1 8.32 16.9 16.9 54.27 0.05 10.22 8.03 8.32 0 Max 9.62 24 37.33 79.02 69.98 82.43 0.07 15.24 25.3 21.8 2.27 MedGeo 5.646 20.858 39.952 38.457 71.647 0.057 12.259 11.004 11.589 1800 N 6 6 6 6 6 5 5 5 6 6 6 Media 11.392 2.792 52.921 98.838 98.078 158.68 0.1 11.855 11.865 13.615 1.918 CV 59.3 101.1 68.5 63.4 64.2 73.4 71.6 78 40 37.6 124.6 Min 3.93 0.75 19.3 41.71 41.71 70.03 0.03 3.7 5.55 8.06 0 Max 23.4 8 117.76 217.97 217.97 327.95 0.19 23.31 20 21.4 6.4 MedGeo 9.82 43.767 86.043 85.18 128.512 0.077 8.971 11.068 12.834 AUCo-8 = = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a las 8 horas después de la dosificación; AUC0-2 = Área bajo la curva de concentración plasmática y tierrpo desde la hora cero a las 24 horas después de la dosificación; AUQ}_t = Área bajo la curva de concentración plasmática y tierrpo desde la hora cero a el último punto de tierrpo de concentración mensurable; UQ^, = Área bajo la curva de concentración plasmática y tierrpo desde la hora cero al infinito; C2 ConcBase = concentración de referencia; C2 ConcBLQ = concentración de la dosis activa; C2 ConcBC = concentración corregida a la línea de base; = concentración máxima observada después de la dosificación; CV = coeficiente de variación %; edGeo = media geométrica; ?? = constante de velocidad de eliminación terminal; ti/2 = vida media de eliminación; t^ = hora de la concentración máxima observada con respecto al memento de la dosificación Note: Normalmente no se informa la media geométrica correspondiente a t^.

Note: No se puede calcular la media geométrica si Min = 0.

Estradiol Los Parámetros PK del estradiol correspondientes a las mediciones de Cmax y AUC fueron similares en las dosis de 1200 µ? y 1800 µ?, aunque consistentemente menores que los valores de la dosis de 600 iq. Por ejemplo, las relaciones de Cmax media fueron de 0.61 y 0.64 en el caso de la dosis de 600 µ? en comparación con las dosis de 1200 ug y 1800 \iq, respectivamente. Las relaciones similares correspondientes al AUC0-8 fueron de 0.31 y 0.47, respectivamente, donde relaciones de 2.00 y 3.00 indicarían proporcionalidad. Nótese además que la dosis de 600 µ? tuvo un N=8 en tanto que tanto la dosis de 1200 como de 1800 µq tuvo un N=7. Los valores de ?? fueron similares. (Tabla 11-25) Tabla 11-25: Resumen del Estradiol (Población con dosis única) C24 C24 C24 ConcB ConcB ConcBC Dosis QTBX tmax AUCo_8 AUCo-24 UCo-t AUC^. ase IQ (pg/m ( *pg (h*pg ( *pg (h*pg (pg/m (pg/m (pg/ml (ug) (h) d/h) (h) 1) /mi) /mi) /mi) /mi) 1) 1) ) 600 N 8 8 8 8 8 5 5 5 8 8 8 Media 23.275 10.816 112.508 236.334 230.951 718.407 0.063 30.458 50.1 47.438 6.863 CV 128.4 90.3 159 120.4 118.7 69 106.8 119.5 65.4 41.4 81.1 Mln 3.4 0.25 0 10 10 194.98 0.01 3.88 22.9 27.9 0 Max 92.8 24 528.41 723 679.81 1351.44 0.18 93.63 122 90.6 18 MedGeo 13.468 106.562 105.763 553.278 0.039 17.818 43.319 44.477 1200 N 7 7 7 7 7 2 2 2 8 8 8 Media 14.186 9.854 34.928 134.419 133.848 383.708 0.067 21.96 40.288 42.6 7.1 CV 33.9 100.7 110.2 81.3 82.2 51.7 102.7 102.7 40.9 33.1 106.4 Min 7.8 1 0 9.3 7.3 243.46 0.02 6.02 22.5 26.6 0 Max 22.2 24 101.1 322.73 322.73 523.95 0.12 37.9 75 70.2 19.9 MedGeo 13.474 80.078 75.97 357.16 0.046 15.104 37.815 40.76 1800 N 7 7 7 7 7 4 4 4 8 8 8 Media 14.843 7.176 52.593 134.952 132.894 323.544 0.166 7.886 42.55 34.713 4.038 CV 92.3 143.1 177.8 192.4 197.9 166.1 109.4 63.3 38.3 65 213 Min 5.4 0.25 1.88 9.74 8.11 22.4 0.06 1.59 23.3 16.5 0 Max 44.5 24 262.18 722.27 727.84 1128.44 0.44 12.24 65.4 88.2 24.1 MedGeo 11.47 18.811 48.85 43.97 105.227 0.114 6.103 39.849 30.552 AUCQ-8 = Área ba^ o la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a las 8 horas después de la dosificación; AUC0~24 = Área baj o la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a las 24 horas después de la dosificación; AUC0_t = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a el último punto de tiempo de concentración mensurable; AUC0-~ = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero al infinito; C24 ConcBase = concentración de referencia i C2 ConcBLQ = concentración de la dosis activa ; c24 ConcBC = concentración corregida a la linea de base; Cmax = concentración máxima observada después de la dosificación; CV = coeficiente de variación %; MedGeo = media geométrica; ?? = constante de velocidad de eliminación terminal ; tl/2 = vida media de eliminación = hora de la concentración máxima observada con respecto al momento de la dosificación Note: Normalmente no se informa la media geométrica correspondiente a + '--rnax · Note: No se puede calcular la media geométrica si Min = = 0.

SHBG Los valores de SHBG Cmax y AUC0-e, AUC0-24 y AUC0-t fueron similares entre las dosis de 600 ig y de 1200 µ?. No se caracterizó la ?? en la mayoría de estos sujetos. (Tabla 11-26) Tabla 11-26: Resumen de SHBG (Población con dosis única) C2 ConcB ConcB ConcBC Dosis AUCM AUC0_24 AUCo- ase LQ (nmol (h*nm (h*nm (h*nm (h*nm (nmol (nmol (nmol/ (pg) (h) (1/h) (h) /L) ol/L) ol/L) ol/L) ol/L) /L) /L) L) 600 N 8 8 8 8 8 4 4 4 8 8 8 Media 7.138 4.25 22.987 44.1 40.805 195.593 0.126 20.766 61.413 61.25 1.275 CV 53.9 84.3 66.7 63.1 72.5 121.3 129.1 93 36.3 37.9 258.4 Min 2.6 0.25 8.74 13.63 8.02 35.66 0.02 1.92 18.7 17.6 0 Max 14.3 8 48.46 92.06 92.06 548.32 0.36 40.79 97.2 93.7 9.4 MedGeo 6.284 19.12 37.11S 31.916 117.278 0.06 11.53 56.534 55.893 1200 N 8 8 8 8 8 2 2 2 8 8 8 Media 7.525 5.406 23.798 45.416 40.309 99.885 0.323 4.869 51.738 49.663 0.713 CV 52.2 91.5 109 81.4 97.7 16.6 105.7 105.7 45.9 43.5 282.8 Min 1.2 0.25 0.2 7.1 5.29 88.18 0.08 1.23 17.4 17.2 0 Max 11.8 16 80.45 111.62 111.42 111.59 0.56 8.51 86.7 77 5.7 MedGeo 6.155 9.296 32.213 24.806 99.197 0.214 3.235 46.256 44.723 1800 N 8 7 7 6 8 3 3 3 8 8 8 Media 10.888 9.013 13.161 34.62 32.988 205.537 0.053 29.135 63.388 64.513 2.25 CV 101 114.8 76.4 82.5 89.6 65.7 117.5 71.6 52.8 47.1 112.9 Min 0 0.25 0.54 7.33 0 63.1 0.02 5.54 27.9 31.1 0 Max 29.3 24.07 26.82 71.26 71.26 331.45 0.13 45.09 116 109 7.3 MedGeo 8.128 23.258 166.844 0.033 20.941 56.059 58.42 AUC = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a las 8 horas después de la dosificación; AUC0 = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a las 24 horas después de la dosificación; AUC0-T = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a el último punto de tiempo de concentración mensurable; AUC0— = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero al infinito; C24 ConcBase = concentración de referencia; C:4 ConcBLQ = concentración de la dosis activa; C24 ConcBC = concentración corregida a la linea de base; Cmax = concentración máxima observada después de la dosificación; CV = coeficiente de variación %; MedGeo = media geométrica; ?2 = constante de velocidad de eliminación terminal; t1/2 = vida media de eliminación; tmax = hora de la concentración máxima observada con respecto al momento de la dosificación Note: Normalmente no se informa la media geométrica correspondiente a Note: No se puede calcular la media geométrica si Min = 0.

I. Período 2: Parámetros farmacocinéticos de los Cálculos Estimativos de las Dosis Múltiples Los Parámetros PK estimados a partir de los perfiles de dosis múltiples correspondientes a cada individuo están presentados en el Apéndice 16.2, El listado 16.2.5.1.2b y resumidos en la Sección 14.2, Tabla 14.4.2b. Las siguientes tablas presentan los datos resumidos en la Sección 14.2, Tabla 14.4.2b correspondientes a los Parámetros PK de las dosis múltiples, aunque se han omitido la SD y la media.

Todas las sujetos recibieron 7 dosis de 1200 de testosterona.

Testosterona libre Dado que se utilizaron las dosis de 1200 ]ig de testosterona tanto en los periodos de dosis única como de múltiples dosis de e'ste estudio, parecería útil comparar sus Parámetros PK. No obstante, este no resultaría útil puesto que los datos de la dosis única se basan en los datos corregidos a la línea de base, en tanto que los datos de las dosis múltiples no lo hacen. Sin embargo, se pueden considerar los datos de concentración de referencia del Periodo de dosis única en comparación con los datos de las dosis múltiples. Dado que los datos de la Tabla 11-28 son de la línea de base, la dosis no es relevante, puesto que todas las concentraciones son anteriores a la dosis.

Los valores mínimo y máximo observados en el Periodo de múltiples dosis son superiores a los valores mínimo y máximo observados en el Periodo de la línea de base en las cohortes de las 3 dosis. Esto demuestra que la dosificación múltiple de testosterona aumenta tanto las concentraciones mínimas como las máximas de testosterona libre con respecto a los valores de la línea de base y produce el aumento esperado de las concentraciones de testosterona libre después de las múltiples dosificaciones.

(Tabla 11-27) y (Tabla 11-28) .

El AUCo-8 y el AUCo-T son idénticos, ya que el intervalo de dosificación es de 8 horas. Las horas del AUC0-24 abarca el Periodo de 8 horas de la última dosis, aunque también incluye las 16 horas anteriores. El % PTF y el % PTS indican la diferencia porcentual entre la Cmax y Cmin al dividirlas por Cpr0m o Cmj.n, respectivamente.

Tabla 11-27: Resumen de testosterona libre correspondiente al Perfil de Múltiples Dosis (Población con múltiples dosis) ^ AUC0- %PT nax ^max C0 Cprom C2 AUC0_8 24 AUC0.T %PTF S (ng/d (ng/d (ng/d (ng/d (ng/d (h*ng (h*ng (h*ng 1) (h) 1) 1) 1) 1) /dl) /dl) /dl) N 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 Media 1.886 0.378 1.155 0.704 1.006 0.578 8.046 17.259 8.046 140.636 214.058 cv 12.4 49.6 34.2 55.1 40.6 79.8 40.6 55.0 40.6 55.2 55.0 Min 1.65 0.25 0.77 0.40 0.59 0.28 4.69 9.74 4.69 30.60 35.00 Max 2.18 0.75 1.82 1.60 1.83 1.71 14.64 39.66 14.64 295.75 437.88 MsdGeo 1.874 0.344 1.098 0.638 0.944 0.492 7.554 15.722 7.554 119.579 176.905 AUCo-8 = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a las 8 horas después de la dosificación; AUC0-24 = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a las 24 horas después de la dosificación; AUCo-t = Área bajo la curva de concentración-tiempo desde la hora cero hasta el intervalo de dosificación; Cmax = concentración máxima observada después de la dosificación; C0 = concentración máxima en la linea de base; Cmin = Concentración mínima en el curso de un intervalo de dosificación durante la dosificación múltiple; Cpron = Concentración promedio en estado estable; C24 = concentración máxima a las 24 horas después de la dosificación; CV = coeficiente de variación %; MedGeo = media geométrica; %PTF = porcentaje de fluctuación entre picos y valles; %PTS = porcentaje de vaivén de pico a valle; tmax = hora de la concentración máxima observada con respecto al momento de la dosificación.

Tabla 11-28: Testosterona libre Concentración en la linea de base (Población con dosis única) Testosterona total El rango PK de Cmax de testosterona total de 85.80 a 242.00 ng/dl después de la dosificación múltiple se compara con el rango de concentraciones máximas de testosterona de 41.10 a 58.00 ng/dl observado en la linea de base. El rango de Cmin de 25.20 a 79.50 ng/dl de testosterona total después de la dosificación múltiple se compara con el rango de 8.00 a 12.70 ng/dl de valores mínimos de testosterona total observados en la línea de base. Tanto la Cmax como la Cmin indican un efecto de la administración de dosis de testosterona; un efecto de 2 a 4 veces sobre la Cmax y un efecto de 3 veces sobre la Cmin. (Tabla 11-29 y Tabla 11-30), no obstante, esta acumulación desaparece en el término de 24 horas después de la última administración.

Tabla 11-29: Resumen de Testosterona total correspondiente al Perfil de Dosis Múltiples (Población con múltiples dosis) QUK tnm Q> QÉ, ¾ AUQHÍ AW¾-24 %PTF %PTS (ng/dl (ng/dl (ng/dl (ng/dl (ng/dl (h*ng/ (h*ng/ (h*ng/ ) (h) ) ) ) ) di) di) di) N 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 Media 148.038 0.440 85.450 49.088 73.802 38.513 590.419 1224.571 590.419 141.760 216089 CV 41.5 49.8 32.1 36.4 41.4 47.2 41.4 38.5 41.4 53.8 53.5 Min 85.80 0.25 40.50 25.20 41.12 18.70 329.00 679.18 329.00 48.83 64.47 Max 242.00 0.75 131.00 79.50 141.00 77.30 1127.99 2026.22 1127.99 301.43 447.51 MedGeo 137.555 0.395 81.313 46.136 69.166 35.360 553.325 1147.566 553.325 125.100 1875M AUCo-8 = Area bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a las 8 horas después de la dosificación; AUC0-24 = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a las 24 horas después de la dosificación; AUC0-t = Área bajo la curva de concentración-tiempo desde la hora cero hasta el intervalo de dosificación; Cmax = concentración máxima observada después de la dosificación; C0 = concentración máxima en la linea de base; Cmin = Concentración mínima en el curso de un intervalo de dosificación durante la dosificación múltiple; Cprom = Concentración promedio en estado estable; C2¡¡ = concentración máxima a las 24 horas después de la dosificación; CV = coeficiente de variación %; MedGeo = media geométrica; %PTF = porcentaje de fluctuación entre picos y valles; %PTS = porcentaje de vaivén de pico a valle; tmax = hora de la concentración máxima observada con respecto al momento de la dosificación.

Tabla 11-30: Concentración de Testosterona total a la Linea de base (Población con dosis única) Dihidrotestosterona Las observaciones de dihidrotestosterona no indican una gran diferencia con respecto a las observaciones de la linea de base. La máxima Cmax de dihidrotestosterona del Periodo de múltiples dosis de 30.50 ng/dl es comparable con la Cmax de 32.60 observada en la linea de base. La Cmin mínima del Periodo de múltiples dosis de 6.32 ng/dl es comparable con la de 5.02 ng/dl observada en la línea de base. No se ve ningún efecto de la administración de testosterona en esta comparación de las concentraciones de dihidrotestosterona con la línea de base. (Tabla 11-31 y Tabla 11-32) Tabla 11-31: Resumen de dihidrotestosterona correspondiente al Perfil de Múltiples Dosis (Población con múltiples dosis) Qnaoc too»! Q> Qmn C_4 ALCo-24 AUCb-, %PTF %PTS (ng/dl (ng/dl (ng/dl (ng/dl (ng/dl (h*ng/ (h*ng/ (h*ng/ ) (h) ) ) ) ) di) di) di) N 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 133.02 338.88 133.02 Media 22.300 0.500 20.724 13.465 16.628 14.774 4 8 4 57.240 73.956 CV 35.9 53.5 39.3 44.9 40.0 40.1 40. 0 38. .6 40.0 44.1 48.7 Min 10.20 0.25 7.39 6.32 7.21 6.33 57. 66 145. .85 57.66 13.66 14.90 Max 30.50 1.00 31.70 20.80 24.30 24.70 194. 43 494. .97 194.43 96.25 125.53 122. 19 313. .19 122.19 MedGeo 20.792 0.442 18.927 12.192 15.274 13.637 4 8 4 50.641 63.444 AUCo-8 = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a las 8 horas después de la dosificación; AUC0-24 = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a las 24 horas después de la dosificación; AUC0 t = Área bajo la curva de concentración-tiempo desde la hora cero hasta el intervalo de dosificación; Cmax = concentración máxima observada después de la dosificación; C0 = concentración máxima en la linea de base; Cmin = Concentración mínima en el curso de un intervalo de dosificación durante la dosificación múltiple; Cprom = Concentración promedio en estado estable; C2 = concentración máxima a las 24 horas después de la dosificación; CV = coeficiente de variación %; MedGeo = media geométrica; PTF = porcentaje de fluctuación entre picos y valles; %PTS = porcentaje de vaivén de pico a valle; tmax = hora de la concentración máxima observada con respecto al momento de la dosificación.

Tabla 11-32: Concentración de Dihidrotestosterona en la línea de base (Población con dosis única) Estradiol La concentración de Cmin estradiol observada en el curso de 24 horas durante el Periodo de observación de la línea de base fue de 17.00 pg/ml (rango de 17.00 a 20.90 pg/ml de 24 sujetos en el Periodo de dosis única) que se compara con la de 12.70 pg/ml (rango de 12.70 a 95.20 pg/ml de 8 sujetos) en el Periodo de múltiples dosis. La concentración Cmax del estradiol fue de 122.00 durante el Periodo de la línea de base y de 145.00 durante el Periodo de múltiples dosis. Si bien hay cierta diferencia en estas concentraciones, son similares. (Tabla 11-33 y Tabla 11-34).

Tabla 11-33: Resumen de Estradiol correspondiente al Perfil de Múltiples Dosis (Población con múltiples dosis) Qnax 0, C O* AUCo_8 A-X-3-24 AUCo-j %FEF %PTS (pg/ml (pg/ral (pg/ml (pg/ml (pg/ml (h*pg/ (h*pg/ (h*pg/ ) (h) ) ) ) ) mi) mi) mi) N 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 Msdia 70.800 3.231 54.113 48.875 58.019 64.113 464.148 1759342 464.148 35.465 42.164 CV 54.9 79.7 44.3 50.6 54.0 44.2 54.0 41.3 54.0 44.8 46.9 Min 16.60 0.27 16.30 12.70 14.96 18.60 119.67 503.91 119.67 20.16 22.22 Max 145.00 8.00 84.20 95.20 120.64 104.00 965.13 2895.80 965.13 66.76 79.82 MedGeo 60.034 2.024 48.062 42.569 50.033 56.820 400.264 1587.754 400.264 32.768 38.514 AUCo-8 = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a las 8 horas después de la dosificación; AUCo_24 = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a las 24 horas después de la dosificación; AUCo-t = Área bajo la curva de concentración-tiempo desde la hora cero hasta el intervalo de dosificación; Qg* = concentración máxima observada después de la dosificación; C0 = concentración máxima en la linea de base; = Concentración mínima en el curso de un intervalo de dosificación durante la dosificación múltiple; C ran = Concentración promedio en estado estable; C2 = concentración máxima a las 24 horas después de la dosificación; CV = coeficiente de variación %; MedGeo = media geométrica; %PTF = porcentaje de fluctuación entre picos y valles; PTS = porcentaje de vaivén de pico a valle; = hora de la concentración máxima observada con respecto al momento de la dosificación.

Tabla 11-34: Concentración de Estradiol en la línea de base (Población con dosis única) Dosis de la Cohorte (ug) 600 1200 1800 Analito ConcBase (pg/ml) Estradiol N 112 112 112 Min 20 . 90 17 . 00 17 . 70 Max 122 . 00 119 . 00 97 . 40 ConcBase = concentración de referencia SHBG La Cmin de SHBG del Periodo de observación de la línea de base fue de 15.30 nmol/1 en tanto que la Cmin del Periodo de múltiples dosis fue de 19.90 nmol/1. La Cmax de SHBG fue de 137.00 nmol/1 en tanto que la Cmax del Periodo de múltiples dosis fue de 100.00 nmol/1. No hay efecto evidente de la dosificación de testosterona sobre las concentraciones de SHBG. (Tabla 11-35 y Tabla 11-36) .

Tabla 11-35: Resumen de SHBG correspondiente al Perfil de Múltiples Dosis (Población con múltiples dosis) Q_8 Q, C C . 024 ADQHÍ ADCO-24 ALK^t %PTF %PTS (nmol/L) (h) (nmol/L) (h*nmol/L) N 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 Ifeüa 62.725 1.998 59.700 55.300 58.548 56.275 468.387 1375.463 468.387 13.778 15.114 CV 46.2 136.0 46.2 47.5 45.9 45.5 45.9 45.1 45.9 56.6 64.6 Min 27.40 0.25 25.40 19.90 23.91 25.10 191.29 591.69 191.29 8.10 8.48 Max 100.00 7.98 93.90 87.90 92.65 87.30 741.16 2125.93 741.16 31.37 37.69 MedGeo 56.270 0.964 53.530 49.024 52.530 50.636 420.236 1239.0® 420.236 12.392 13.279 AUCo-g = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a las 8 horas después de la dosificación; AUC0-24 = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a las 24 horas después de la dosificación; AUCQ^J = Área bajo la curva de concentración-tiempo desde la hora cero hasta el intervalo de dosificación; = concentración máxima observada después de la dosificación; CQ = concentración máxima en la linea de base; = Concentración mínima en el curso de un intervalo de dosificación durante la dosificación múltiple; Cpror, = Concentración promedio en estado estable; C2 = concentración máxima a las 24 horas después de la dosificación; CV = coeficiente de variación %; MedGeo = media geométrica; %PTF = porcentaje de fluctuación entre picos y valles; %PTS = porcentaje de vaivén de pico a valle; = hora de la concentración máxima observada con respecto al momento de la dosificación.

Tabla 11-36: Concentración de SHBG en la línea de (Población con dosis única) Dosis de la Cohorte (ug) 600 1200 1800 Analito ConcBase (nmol/L) SHBG N 112 112 112 Min 15.30 16.00 25.20 Max 102.00 86.70 137.00 ConcBase = concentración de referencia J. Pruebas Estadísticas de los Parámetros Farmacocinéticos Análisis de Proporcionalidad de la Dosis sobre la Dosis única La sección 14.2, Tabla 14.4.3 presenta el análisis de la proporcionalidad de la dosis. La Tabla 11-37 se abstrae de esta tabla para presentar el análisis de regresión lineal de los Parámetros PK transformados por log.

La proporcionalidad de la dosis tiene lugar cuando los incrementos de la dosis administrada van acompañados de aumentos proporcionales en una medida de exposición (Parámetro PK) . Se ajusta el modelo de regresión lineal a cada uno de los Parámetros PK involucrados mediante el uso de dosis (600, 1200 y 1800 \iq) como variable de predicción: PK = Pendiente * Dosis + Intercepción.

No se puede rechazar una hipótesis de proporcionalidad de la dosis el limite de confianza de 95% de la intercepción incluye el 0.

No se rechazó la proporcionalidad de la dosis sólo en el caso de AUC0-24, AUC0-8 y AUC0-t correspondientes a la testosterona libre.

Tabla 11-37: Análisis de Proporcionalidad de la Dosis (Población con dosis única) Tiímite de confianza de 95% para el Calculo Estimativo Parámetro K transforma Error Limite Limite N / Anal i to do Log Regresión Estimación Standard inferior superior R-Cuadrado Testestero AUCc^ Intercepci 0.3211 0.3154 -0.3331 0.9753 24 na libre ón Pendiente 0.0011 0.0002 0.0006 0.0016 0.4607 AUCo-8 Intercepci -0.1868 0.2951 -0.7988 0.4252 24 ón Pendiente 0.0011 0.0002 0.0006 0.0016 0.5136 Intercepci 0.7450 0.3266 0.0676 1.4224 24 ón Pendiente 0.0009 0.0003 0.0003 0.0014 0.352 AUCo_t Intercepci 0.2956 0.3134 -0.3544 0.9456 24 on Pendiente 0.0011 0.0002 0.0006 0.0016 0.4703 Qrax Intercepci -1.3533 0.3811 -2.1436 -0.5630 24 ón Pendiente 0.0010 0.0003 0.0004 0.0016 0.3529 Testostero AUCo^ Intercepci 4.6622 0.2607 4.1216 5.2029 24 na total ón Pendiente 0.0010 0.0002 0.0006 0.0014 0.5437 AUCO_8 Intercepci 4.1608 0.2525 3.6371 4.6845 24 ón Pendiente O.OOll 0.0002 0.0007 0.0015 0.5765 AUC,o— Intercepci 5.0683 0.2653 4.5181 5.6185 24 ón Pendiente 0.0009 0.0002 0.0004 0.0013 0.4435 licer Intercepci 4.6351 0.2597 4.0965 5.1738 24 ón Pendiente 0.0010 0.0002 0.0006 0.0015 0.5528 Qrax Intercepci 2.9275 0.3285 2.2463 3.6088 24 ón Pendiente 0.0010 0.0003 0.0005 0.0015 0.4174 Di idrotes AUC Intercepci 2.8766 0.4092 2.0043 3.7488 tostercna ón Pendiente 0.0008 0.0003 0.0002 0.0015 0.3234 AUCo-e Intercepci 2.5722 0.4515 1.6098 3.5347 17 ón Pendiente 0.0006 0.0003 -0.0001 0.0013 0.1713 AUCo- Intercepci 3.5478 0.5806 2.2542 4.8415 12 ón Pendiente 0.0007 0.0004 -0.0003 0.0017 0.2131 AUCo-t Intercepci 2.4635 0.4276 1.5571 3.3699 18 ón Pendiente 0.0011 0.0003 0.0004 0.0018 0.3979 Intercepci 1.4180 0.3725 0.6283 2.2076 18 ón Pendiente 0.0004 0.0003 -0.0002 0.0010 0.1209 KÜCQ-8 = Area bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a las 8 horas después de la dosificación; AUCo_24 = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a las 24 horas después de la dosificación; AUQ> t = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a el Júltimo punto de tiempo de concentración mensurable; AUCo— = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero al infinito; = concentración Imáxima observada después de la dosificación, Análisis de Dosis Apareadas Usando Análisis de Marlanza La Tabla 11-38 presenta comparaciones por pares de Parámetros PK de dosis únicas utilizando ANOVA después de la normalización de las dosis. Los resultados arrojaron que hubo diferencias en los valores normalizados de las dosis correspondientes a todos los analitos de por lo menos 1 de las tres comparaciones por pares excepto en el caso de las mediciones de AUC de testosterona libre para AUCo-2 r AUCo-8 y AUCo-t- Tabla 11-38: Análisis de Varianza correspondientes a Algunos Parámetros farmacocinéticos (Población con dosis única) Valor P Coeficiente 600 pg 600 pg 1200 pg Parámetro de Variación s. vs. vs.

Analito PK Intra-sujetoa 1200 pg 1800 pg 1800 pg Testosterona 45.8505 0.2114 0 2182 0 .9845 libre AÜCM 67.4794 0.7110 0 5338 0 .7996 AUQH. 43.0039 0.0324 0 0197 0 .8185 AUCo-t 45.3344 0.2439 0 2477 0 .9921 Qiax -223.3208 0.0034 0 0010 0 .6182 ?? 84.7568 0.0908 0 0406 0 .6863 , 55.9189 0.0002 < 0001 0 .3257 Testosterona AUC 24 7.8951 <.0001 < 0001 0 .0001 total AUCo-8 8.2332 <.0001 <.0001 0 .0001 Auq^, 8.7190 <.0001 <. 0001 0 0002 AUC t 7.8792 <.0001 <. 0001 0 0001 Qiax 17.9163 < 0001 < 0001 0 0320 ?? 85. 1223 0 1153 0 0454 0 6333 tu. 55. 6641 0 0002 < 0001 0 3940 Dihidrotestoste AUCo-24 19. 8167 < 0001 < 0001 0 1756 roña AUCo-8 23. 5230 < 0001 < 0001 0 3291 AUC(H» 26. 0151 0 0048 0 0004 0 3131 AUCo-t 26. 5016 0 0011 0 0001 0 3144 37. 3379 0 0021 0 0009 0 6763 ?? 158 .0250 0 1869 0 1523 0 9553 117 .5657 0 2274 0 1041 0 7665 ¡AUCo-8 = Area bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a las 8 horas después de la dosificación; AUCo-2 = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a las 24 horas después de la dosificación; AUQ t = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a el último punto de tiempo de concentración mensurable; AUCQ^ = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero al infinito; ?^? = concentración máxima observada después de la dosificación; = constante de velocidad de eliminación terminal; tx/2 = vida media de eliminación a Coeficiente de variación = 100 x error residual AOVA (Raíz Error Cuadrático Medio) / Parámetro PK medio. Las comparaciones por pares son del modelo ANOVA con la Dosis como variable de clase (categoría) y los valores estimados de Parámetro PK como respuesta.

Nota: Los valores paramétricos de AU(V8, AUC^», AUCo_t y son transformados logarítmicos naturales.

Comparación por Test t Apareado de AUC0-8 y AUCo-24 entre la Dosis Única y las Múltiples Hubo 3 sujetos que participaron tanto en los periodos de dosis única como en el de múltiples dosis en la dosis de 1200 \iq. Se calcularon los parámetros no corregidos correspondientes a AUC0-8 y AUC0-24 partiendo de las concentraciones de analitos de testosterona libre, testosterona total y dihidrotestosterona para la comparación con los parámetros sin corregir del perfil de múltiples dosis. La Tabla 11-39 compara la AUC0-8 y el AUC0-24 de estas 3 sujetos utilizando el test t apareado correspondiente a la testosterona libre, testosterona total y dihidrotestosterona.

Se presentan los resultados de las comparaciones transformadas por logaritmos.

Tabla 11-39: Resultados del test t apareado correspondiente a los Parámetros farmacocinéticos AUC0-8 y UCQ-24 de Sujetos que recibieron 1200 ig de TBS-2 en el Periodo 1 y el Periodo 2 Parámetro PK Limite de confianza Natural- de 95% transformado por correspondiente a la logaritmo Diferencia Media Error Media de Standard la de la Límite Límite Analito Nombre N Diferencia diferencia inferior superior Valor P Testosterona AUCQ-8 3 0.6041 0.4255 -1.2267 2.4349 0 .2915 libre AUCo-24 3 0.9312 0.3853 -0.7266 2.5890 0 .1369 Testosterona AUCo-g 3 0.5782 0.1780 -0.1876 1.3440 0 .0831 total AUCo-24 3 0. 058 0.1683 0.1815 1.6301 0 .0328 Dihidrotesto AUCQ-8 3 2.1025 0.2060 1.2160 2.9889 0 .0095 sterona AUCo-24 3 2.1709 0.4044 0.4311 3.9108 0 .0330 UCQ-8 = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a las 8 horas; AUCo-24 = Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora cero a las 24 horas; PK = farmacocinética .

Las comparaciones de testosterona libre del CI de 95% incluyeron el cero en la diferencia en ambas mediciones de AUC por lo que no se pudo rechazar la equivalencia entre las mediciones de AUC de dosis única y múltiples dosis. El CI de 95% de Testosterona total incluyó el cero en el caso de AUCo-8 pero no de AUC0-24 por lo que no se pudo rechazar la equivalencia en el caso de AUC0-8 pero si en el de AUC0-24- En el analito dihidrotestosterona, ningún CI de 95% incluyó el cero, por lo que se rechazó la equivalencia en ambas AUCs.

Problemas Estadísticos y Analíticos K. Ajustes de Covariadas No se aplica.

L . Manejo de Abandonos o de Datos Faltantes Para hacer frente a faltantes o AE parciales y fechas de medicación concomitantes, se aplicaron las siguientes normas: 1. En el caso de AE parcial y fechas de comienzo de la medicación concomitante, si se desconocía el año, se debía asignar un valor faltante. Si se desconocía el mes y el año coincide con el año de la fecha de la primera dosis, luego se imputaba el mes y el día de la fecha de la primera dosis; de lo contrario, se asignaba enero. Si se desconocía el día y el me y el año coincidían con e mes y el año de la fecha de la primera dosis, luego se imputaba el día de la fecha de la primera dosis, de lo contrario, se asignaba "01". 2. En el caso de fechas de AE parciales y final de la medicación concomitante, si se desconocía el año, se debía asignar un valor faltante. Si se desconocía el mes, se debía asignar "diciembre". Si se desconocía el día, luego se asignaba el último día del mes.

Una vez implementadas las reglas mencionadas, para determinar si los AEs (o medicaciones) con fechas faltantes de comienzo o terminación son previas al tratamiento o durante/después del tratamiento, se utilizó la siguiente estrategia : 1. Si faltaba tanto la fecha de comienzo como de terminación, luego se tomaba el camino más conservador y se consideraba al AE (o medicación) emergente del tratamiento (o concomitante) . 2. Si faltaba la fecha de comienzo pero no faltaba la fecha de terminación y era posterior al día de la administración de la dosis del estudio, luego se tomaba el camino más conservador y se consideraba al AE (o medicación) emergente del tratamiento (o concomitante) . 3. Si faltaba la fecha de comienzo pero no faltaba la fecha de terminación y era al día de la administración de la dosis del estudio o antes y después de la fecha de firma del consentimiento informado, en ese caso se consideraba al AE (o la medicación) como pretratamiento (o anterior) . 4. Si no faltaba la fecha de comienzo pero si faltaba la fecha de terminación, luego se tomaba el camino más conservador y se consideraba que la medicación era concomitante, en tanto que el AE se definía por la fecha de inicio .

La severidad faltante de un AE era imputada a la mayor severidad, la baja faltante del Fármaco del Estudio debido a un AE se imputaba a "relacionado." M. Análisis Provisorio y Monitoreo de los Datos Los análisis provisorios fueron comentados en la sección anterior "Análisis Provisorio" .

N . Estudios Multicentro No se aplica.

O . Comparación Múltiple/ Multiplicidad Se realizaron unas pocas comparaciones por pares, aunque no se ajustó ninguna tasa de error de Tipo 1, puesto que eran análisis exploratorios.

P . Uso de una "Subserie Farmacocinética" de los Sujetos Todas las sujetos fueron incluidas en los análisis PK.

Q. Estudios de Control Activo Destinados a Demostrar Equivalencia No se aplica.

R. Examen de Subgrupos No se aplica.

Tabulación de Datos Individuales de Respuesta No se aplica.

Dosis del Fármaco, Concentración del Fármaco y Relación con la respuesta No se aplica.

Interacciones Fármaco-Fármaco y Fármaco -Enfermedad No se aplica.

Exhibidores por sujeto No se aplica.

Conclusiones Farmacocinéticas 1. Las concentraciones de la dosis única corregidas a la linea de base de testosterona libre y total tienen la relación más clara de concentración a aumento dosis de testosterona. Las concentraciones del analito dihidrotestosterona presentan una distinción evidente de la dosis de 1800 µg dosis en comparación con las dosis más bajas, que no se diferencian claramente entre si. Se observa un ligero cambio de las concentraciones de estradiol donde es la dosis más baja de 600 pg, la que se distingue claramente de las dos dosis más altas, que no se diferencian entre si. Las concentraciones de SHBG no se distinguen claramente entre las dosis de testosterona administradas. 2. Las concentraciones multi-dosis no fueron corregidas a la linea de base pero tienen evaluaciones gráficas similares. Las concentraciones de testosterona libre y total tienen la demostración más clara del aumento de la concentración debido a la dosis. Se observa un aumento más modesto de la concentración de dihidrotestosterona al momento de la dosis, aunque se ve poco aumento de la concentración de estradiol y SHBG al momento de la dosis. Cuando se la administra BID en estas dosis, la Testosterona se acumula 2-4 veces, pero retorna a la linea de base al cabo de 12-15 horas 3. Los parámetros farmacocinéticos fueron enumerados en forma individual y resumidos para los perfiles de dosis única y multi-dosis. Se llevó a cabo el análisis estadístico formal de la proporcionalidad de la dosis con respecto a los perfiles de dosis única. 4. El análisis de los perfiles de dosis única empleando regresión lineal en las 3 dosis indicó que los Parámetros PK de testosterona libre AUC0-8, AUC0-24 y AUC0-t eran los únicos parámetros del analito de los cuales no se rechaza la proporcionalidad. 5. Los análisis por pares de dosis a partir del perfil de dosis única utilizando ANOVA coincidieron con la regresión lineal y también indicaron que los parámetros de testosterona libre AUC0-8, AUC0-24 y AUC0-t eran los únicos parámetros del analito que no pudieron ser rechazados con respecto a la comparación de por lo menos una dosis. 6. Las 3 sujetos que participaron tanto en los perfiles de dosis única como múltiples e el mismo nivel de dosificación de 1200 µg fueron comparadas utilizando el test t por pares para AUC0-8 y AUC0-24. Se rechazó la equivalencia entre los perfiles de dosis única y múltiples sin corregir para ambos parámetros correspondientes a la dihidrotestosterona y para la AUC0-24 con testosterona total, aunque no se rechazó la equivalencia entre los perfiles de ninguno de los parámetros de testosterona libre. 12. Evaluación de Seguridad A. Grado de Exposición La administración del Fármaco del Estudio se llevó a cabo en el sitio clínico bajo supervisión del personal del estudio B. Eventos adversos Resumen de los Eventos adversos Emergentes del Tra tamiento No hubo muertes, SAEs, ni AEs que dieran lugar a la interrupción durante el estudio. La mayoría de los TEAEs eran en las clases de sistemas de órganos de trastornos generales (eventos nasales relacionados) y condiciones en el sitio de administración, así como trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales . La mayoría de los TEAEs fueron leves en su severidad y era improbable o no estaban relacionados con la medicación del estudio.

Exposición de los Eventos adversos Emergentes del tratamiento La incidencia de TEAEs está expuesta, con respecto al Periodo 1, en la Tabla 12-1 y en la Tabla 12-2.

Tabla 12-1: Incidencia de Eventos adversos Emergentes del Tratamiento por Clase de Sistemas de Órganos y Término preferido (Población con dosis única) Tabla 12-2: Incidencia de Eventos Adversos emergentes del Tratamiento por Clase de Sistemas de órganos y Término preferido (Población con múltiples dosis) Clase de Sistemas de Órganos / Total Término preferido (MedDRA) (N=8) Número Total de Sujetos con por 4 (50 0%) lo menos 1 TEAE Trastornos gastrointestinales 1 (12 5%) Dispepsia 1 (12 5%) Trastornos generales y 2 (25 0%) condiciones del sitio de administración Dolor en el sitio del 1 (12 5%) catéter Flebitis en el sitio del 1 (12 5%) catéter Trastornos del sistema nervioso 1 (12 5%) Cefalea 1 (12 5%) Trastornos respiratorios, 1 (12 5%) torácicos y del mediastino Rinalgia 1 (12 5%) MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities; TEAE = evento adverso emergente del tratamiento Nota: Los sujetos que informaron más de 1 TEAE en cada nivel (clase de sistema de órganos o término preferido) sólo fueron contabilizados una vez.

Análisis de Eventos adversos Eventos adversos en el Periodo 1 En total, 11 de 24 sujetos (45.8%) experimentaron por lo menos un TEAE en el Periodo 1. La mayoría de las sujetos experimentaron TEAEs de trastornos generales y condiciones en el sitio de administración (experimentados por 7 de 24 sujetos [29.2%]) y trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino (experimentados por 5 de 24 sujetos [20.8%]). Los TEAEs experimentados en el caso de más de 1 sujeto eran eritema en el sitio del catéter (experimentados por 3 de 24 sujetos [12.5%]) y hemorragia en el sitio del catéter, inflamación en el sitio del catéter, mareo y congestión nasal (cada uno de ellos experimentados por 2 de 24 sujetos [8.3%]). (Tabla 12-lTabla ).

La mayoría de los TEAEs presentados en el Periodo 1 fueron de severidad leve. Un total de 10 de 24 sujetos (41.7%) experimentaron TEAEs leves. Sólo 1 de 24 sujetos (4.2%) experimentaron TEAEs moderados. La sujeto 522-53 (Cohorte 2) experimentó cefalea y mareo de severidad moderada el Día 1. Ambos TEAEs se resolvieron sin tratamiento al día siguiente y se consideró poco probable que estuvieran relacionados con el fármaco del estudio.

En total, 4 de 24 sujetos (16.7%) experimentaron TEAEs que se consideraron posiblemente relacionados con la medicación del estudio. Un total de 3 de 24 sujetos (12.5%) presentaron TEAEs que se consideraron improbablemente relacionados con la medicación del estudio y 4 de 24 sujetos (16.7%) presentaron TEAEs que se consideraron no relacionados con la medicación del estudio.

Eventos adversos en el Periodo 2 En total, 4 de 8 sujetos (50.0%) experimentaron por lo menos 1 TEAE en el Periodo 2. Se presentaron trastornos generales y condiciones en el sitio de administración en 2 de 8 sujetos (25.0%). Cada uno de los TEAEs experimentados por 1 de 8 sujetos (12.5%) era dolor en el sitio del catéter, flebitis en el sitio del catéter, dispepsia, cefalea y rinalgia. (Tabla 12-2).

La mayoría de los TEAEs presentados en el Periodo 2 fueron de severidad leve. En total, 3 de 8 sujetos (37.5%) experimentaron TEAEs leves. Sólo 1 de 8 sujetos (12.5%) experimentó un TEAE moderado. La sujeto 522-29 experimentó un aumento de la intensidad de la cefalea de severidad moderada el Día 2. El TEAE se resolvió sin tratamiento 2 días más tarde y se lo consideró posiblemente relacionado con el fármaco del estudio.

En total, 2 de 8 sujetos (25.0%) experimentaron TEAEs considerados posiblemente relacionados con la medicación del estudio y 2 de 8 sujetos (25.0%) experimentaron TEAEs que no se consideraron relacionados con la medicación del estudio.

Reacciones adversas en el Periodo 1 y el Periodo 2 Las reacciones adversas (definidas como TEAEs considerados posible, probablemente o definitivamente relacionados con la medicación del estudio) en el Periodo 1 y Periodo 2 están expuestas en la Tabla 12-3.

Un total de 6 sujetos experimentó reacciones adversas durante el estudio: 4 de 24 sujetos (16.7%) en el Periodo 1 y 2 de 8 sujetos (25.0%) en el Periodo 2. Todas las fueron consideradas posiblemente relacionados con la medicación del estudio. La sujeto 522-29 (Periodo 2) tuvo 2 reacciones adversas de cefalea, cada una de las cuales fue registrada como TEAE: una cefalea leve que se incrementó a severidad moderada.

Tabla 12-3: Sujetos con reacciones adversas (Población con dosis única y múltiples) Sujeto Término preferido (MedDRA) Inicio3 Severidad3 Resultado Periodo 1, 600 ig 522-37 Rinorrea Día 2 Leve Resuelto Periodo 1, 1200 µ? 522-35 Congestión nasal Día 1 Leve Resuelto 522-51 Congestión nasal Día 1 Leve Resuelto 522-53 Trastorno de la mucosa nasal Día 3 Leve En curso Periodo 21200 iq 522-29 Cefalea Día 2 Leve Resuelto Cefalea (aumento de intensidad) Dia 2 Moderado Resuelto 522-24 Rinalgia Dia 2 Leve Resuelto MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities; TEAE = evento adverso emergente del tratamiento a. Se calculó el inicio, respectivamente, com [Fecha de inicio -Fecha de Tratamiento del Periodo 1 + 1], si el inicio fue durante el Periodo 1, o [Fecha de inicio -Fecha de Tratamiento del Periodo 2 + 1], si el inicio fue durante el Periodo b. La severidad fue calificada por el Investigador Principal como leve, moderada o severa.

Listado de Eventos adversos elaborado por la Sujeto Los eventos adversos fueron enumerados por las sujetos en el Apéndice 16.2, Listado 16.2.7.1. Las reacciones adversas (definidas como TEAEs se consideraron, posible, probable, o definitivamente relacionadas con la medicación del estudio) en el Periodo 1 y el Periodo 2 fueron enumerados por la sujeto en el Apéndice 16.2, Listado 16.2.7.4.

C . Muertes, Otros Eventos adversos graves y Otros Eventos adversos Significativos No hubo muertes, SAEs, o AES que llevaran a la interrupción durante el estudio.

D . Evaluaciones clínicas de laboratorio Evaluación de Cada Parámetro de Laboratorio Valores de laboratorio en el Tiempo No se calcularon los cambios de los valores de laboratorio en el tiempo.

Cambios Individuales de los Sujetos Las sujetos con valores de laboratorio anormales que no estaban presentes en la selección están consignadas en la Tabla 12-4 (hematología), la Tabla 12-5 (química) y la Tabla 12-26 (análisis de orina) .

Tabla 12-24: Sujetos con Nuevos Resultados Anormales de Hematología en la Evaluación de Laboratorio Post Dosis (Población con dosis únicas y múltiples) Tabla 12-25: Sujetos con Nuevos Resultados Anormales de Química en la Evaluación de Laboratorio Post Dosis (Población con dosis únicas y múltiples Población con múltiples dosis) CK = creatina quinasa; TSH = hormona estimulante de la tiroides Tabla 12-26: Sujetos con Nuevos Resultados Anormales de Análisis de Orina en la Evaluación de Laboratorio Post Dosis (Población con dosis únicas y múltiples ) Anormalidades Individuales Clínicamente Significati as No se registraron resultados anormales de laboratorio clínico como TEAEs.

E . Signos vitales, Exámenes físicos y Otras Observaciones Relativas a la Seguridad Signos vitales El PI no dio a conocer signos vitales anormales no se los registró como TEAE.

Examen físico Tres sujetos tuvieron resultados anormales del examen físico relacionados con el sitio de venipuntura de la muestra de sangre PK. Ninguno de estos resultados fueron considerados clínicamente significativos.

• Sujeto 522-35 (1200 \ig) - Periodo 2, Día 5: Leve flebitis en el sitio antecubital izquierdo • Sujeto 522-38 (1200 ug) - Periodo 2, Día 5: Sensibilidad/dolor del sitio antecubital izquierdo • Sujeto 522-51 (1200 \iq) - Periodo 1, Día 4: Ligera sensibilidad en el sitio de IV AC izquierdo Excepto por los relacionados con HEENT o el sitio de venipuntura de las muestras de sangre PK, no se informaron otros resultados anormales de los exámenes físicos.

Examen Nasal Endoscópico No se registraron hallazgos del examen endoscópico nasal ENT en la Selección (Apéndice 16.2, Listado 16.2.4.3.2) .

Dos sujetos tuvieron hallazgos en e examen ENT el Día 4 del Periodo 1 que fueron interpretados como clínicamente significativos por el PI: La sujeto 522-37 (600 µg) tuvo una leve rinorrea y la Sujeto 522-53 (1200 µg) tuvo un leve eritema en la mucosa de la narina izquierda.

Todos los hallazgos anormales de los exámenes ENT básicos están consignados en la Tabla 12-27.

Tabla 11-27: Sujetos con Resultados Anormales del Examen Básico de Nariz, Garganta y Oído (Población con dosis únicas y múltiples) ) CS = clínicamente significativo; ENT = oído, nariz y garganta; NCS = no clínicamente significativo; TEAE = evento adverso emergente del tratamiento a. Un TEAE de rinorrea (Día 2 y se resolvió el Día 5. b. Un TEAE de trastorno de la mucosa nasal (leve, posiblemente relacionado con la medicación del estudio) fue informado el Día 3 y estaba en curso al completarse el estudio.

F. Conclusiones Seguridad No hubo muertes, SAEs ni AES que llevaran a la interrupción durante el estudio. La mayoría de los TEAEs se encontraron en las clases de órganos de sistemas de trastornos generales y condiciones en el sitio de administración y trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino (eventos relacionados nasales). La mayoría de los TEAEs fueron de severidad leve y era poco probable o no estaban relacionados con la medicación del estudio.

En el Periodo 1, un total de 11 de 24 sujetos (45.8%) experimentaron por lo menos 1 TEAE. Los experimentados por más de 1 sujeto fueron eritema en el sitio del catéter (experimentados por 3 de 24 sujetos [12.5%]) y hemorragia en el sitio del catéter, inflamación en el sitio del catéter, mareo y congestión nasal (cada uno de ellos experimentados por 2 de 24 sujetos [8.3%]).

La mayoría de los TEAEs en el Periodo 1 fueron de severidad leve. Un total de 10 de 24 sujetos (41.7%) experimentó leves TEAEs. Sólo 1 de 24 sujetos (4.2%) experimentaron TEAEs moderados. La sujeto 522-53 (1200 ig) experimentó cefalea y mareo de severidad moderada el Día 1. Ambos TEAEs se resolvieron sin tratamiento al día siguiente y se consideró improbable que estuvieran relacionados con el fármaco del estudio.

En el Periodo 2, un total de 4 de 8 sujetos (50.0%) experimentó por lo menos 1 TEAE. Se presentaron trastornos generales y condiciones en el sitio de administración en 2 de 8 sujetos (25.0%). Cada uno de los TEAEs experimentados por 1 de 8 sujetos (12.5%) fue dolor en el sitio del catéter, flebitis en el sitio del catéter, dispepsia, cefalea y rinalgia .

La mayoría de los TEAEs del Periodo 2 fueron de severidad leve. En total, 3 de 8 sujetos (37.5%) experimentaron leves TEAEs. Sólo 1 de 8 sujetos (12.5%) experimentó un moderado TEAE. La sujeto 522-29 experimentó un aumento de la intensidad de su cefalea de moderada severidad el Día 2. El TEAE se resolvió sin tratamiento 2 días más tarde y se lo consideró posiblemente relacionado con el fármaco del estudio.

Un total de 6 sujetos experimentó reacciones adversas (que se definen como TEAEs considerados posible, probable o definitivamente relacionados la medicación del estudio) durante el estudio; 4 sujetos en el Periodo 1 y 2 sujetos en el Periodo 2. Todas las reacciones adversas se consideraron posiblemente relacionadas con la medicación del estudio. La sujeto 522-29 (Periodo 2, 600 ug) tuvo 2 reacciones adversas de cefalea, cada una de las cuales se registró como TEAE: una leve cefalea que aumentó su severidad a moderada.

Un total de 6 sujetos experimentó reacciones adversas durante el estudio: 4 de 24 sujetos (16.7%) en el Periodo 1 y 2 de 8 sujetos (25.0%) en el Periodo 2. Todas las reacciones adversas se consideraron posiblemente relacionadas con la medicación del estudio. La sujeto 522-29 (Periodo 2) tuvo 2 reacciones adversas de cefalea, cada una de las cuales se registró como TEAE: una leve cefalea que aumentó su severidad a moderada.

No hubo TEAEs asociados a pruebas clínicas de laboratorio o signos vitales. Dos sujetos tuvieron hallazgos en el examen ENT que fueron interpretados como clínicamente significativos por el PI el Día 4 del Periodo 1: La sujeto 522-37 (600 \ig) tuvo una leve rinorrea y la Sujeto 522-53 (1200 µg) tuvo un leve eritema de la mucosa de la narina izquierda . 13. Sección de CMC La partida de testosterona, 80402960, utilizada en los lotes clínicos fue completamente analizada por el solicitante de conformidad con las especificaciones de la USP.

El producto farmacéutico, TBS-2 es una formulación viscosa bioadhesiva con base oleosa que contiene testosterona solubilizada destinada a la aplicación intranasal para el tratamiento de la anorgasmia en las mujeres.

El producto farmacéutico se formula con los siguientes ingredientes inactivos compendíales: aceite de ricino, oleoil polioxilglicéridos y dióxido de silicio coloidal .

El TBS-2 se presenta en un envase blanco, multidosis no aerosol con bomba dosificadora . Los envases se suministran por separado en forma de tambores (Albion 15ml) y bombas (VP39/140H) con tapa ajustada. El cierre del envase se fabrica empleando materiales admisibles para uso farmacéutico. Ver la Fig 39.

El cierre del envase se basa en la presión atmosférica y el diseño del dispositivo para administrar la dosis requerida. Cuando se oprime el accionador de la bomba VP39/140, se abre una válvula en el mecanismo de la bomba. Esto permite que la presión atmosférica actúe sobre el émbolo, por medio de la base del tambor Albión de 15ml con contenido de gel, forzándolo en dirección ascendente. En consecuencia, el gel es empujado hacia arriba, a través de la punta del dispositivo. La cantidad precisa y concisa de gel administrada es una función del diseño de la bomba VP39/140. Al cesar el accionamiento, un resorte del mecanismo de bomba cierra la válvula, detiene el efecto de la presión atmosférica sobre el émbolo y retorna el accionador a su posición de partida.

Se instruye a la paciente que coloque su dedo sobre la bomba del accionador y corra la punta del accionador hasta que el dedo sobre la bomba alcance la base de la nariz. La abertura de la punta del accionador debe estar enfrentada a la mucosa nasal. La paciente oprime la bomba y el gel es expulsado a la mucosa nasal. Cada dosis consiste en dos accionamientos, un accionamiento por fosa nasal.

Las composiciones de las tres concentraciones diferentes del producto farmacéutico a utilizar en este ensayo clínico están consignadas en las Tablas 3.2. P.1-1 - 3.

Tabla 3.2. P.1-1: Componentes, Calidad, Normas de calidad y Función - Gel de TBS-2 al 0.24% Tabla 3.2. P.1-2: Componentes , Calidad, Normas de calidad y Función - Gel de TBS-2 al 0.48% Tabla 3.2. P.1-3: Componentes, Calidad, Normas de calidad y Función - Gel de TBS-2 al 0.72% Se completa un estudio de conformidad con USP<51> Análisis de la Efectividad Antimicrobiana, para establecer que el desarrollo de microbios está ausente en el sistema de cierre del envase después de su carga y durante el uso. Este estudio se lleva a cabo con un gel de testosterona al 4.5% cargado en el dispensador de múltiples dosis.

Se analizan dieciséis (16) dispensadores multidosis en este estudio. Se inocula cada dispensador multidosis con 0.05 mi de una de las suspensiones microbianas normalizadas {Candida albicans , Aspergillus brasiliensis, Sraphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa) a través de la punta del émbolos. Se eligen estos microorganismos porque son los microorganismos recomendados en USP <51> Antimicrobial Effectiveness Testing para productos nasales. La concentración teórica de los organismos empleados para la inoculación es de entre 100.000 y 1.000.000 de microorganismos por mi. Los siguientes 21 dias, se realizan dos accionamientos diarios de cada dispensador multidosis para reflejar el uso real (2 accionamientos equivalen a 1 dosis) .

Se incuban los dispensadores inoculados en posición vertical a 20 - 25 °C. Se examina cada una de las muestras a los 1, 7, 14 y 21 dias, posteriores a la inoculación. El estudio se lleva a cabo en el curso de veintiún (21) dias. Se elige el punto de tiempo del Dia 1 para evaluar la situación del peor caso. El análisis de las muestras tiene lugar después de los accionamientos diarios. En todos los puntos de tiempo, se analiza el gel restante en el tambor. Se retira el émbolo y se somete al resto del gel presente en el tambor a otros análisis para determinar el número de organismos de ensayo presentes, empleando 10 gramos de la muestra. Se examina la muestra en estos intervalos para detectar cualquier cambio observado de aspecto (es decir color, viscosidad) . Se descarga cada dispensador después del muestreo. Los resultados están consignados en la Tabla 3.2. P.2.5-1.

Tabla 3.2. P.2.5-1: Número de Microorganismos Sobrevivientes Durante el Periodo de Ensayo ND - no se detectó. No se observaron cambios en aspecto del producto en cada punto de tiempo durante intervalo de ensayo Tabla 3.2. P.2.5-2 : Criterios para los Microorganismos Analizados (Categoría 2) En síntesis, las bacterias S. Aureus y P. Aerugínosa demostraron una reducción de no menos de 2.0 con respecto al recuento inicial a los 14 días y sin aumento con respecto al recuento de los 14 días a los 21 días. La levadura C. Albicans y A. Brasíliensis no exhibió aumento con respecto al recuento inicial calculado los días 14 y 21. El gel nasal de testosterona envasado en un dispensador multidosis reúne los criterios para el Análisis de Efectividad Antimicrobiana.

Se fabrican tres concentraciones diferentes del material clínico TBS-2, 0.24%, 0.48% y 0.72%, para el ensayo clínico propuesto. Las fórmulas de lote correspondientes a estos lotes están consignadas en la Tabla 3.2. P.3.2-1.

Tabla 3.2. P.3.2-1: fórmulas de Lote del TBS-2 al 0.24%, 0.48% y 0.72% en un tamaño de lote de 100 kg Se analiza el gel a granel de TBS-2 según las siguientes especificaciones para la aprobación de los lotes.

Tabla 3.2. P.5.1-1: Especificación para el Gel a Granel de TBS-2 TBSl RC4 - 17-hidroxiandrosta-4 , 6-dien-3-ona (Delta-6-testosterona) ; Impureza EP I TBSl RC5- 17-hidroxiandrost-4-en-3ona (Epitestosterona) ; Impureza EP C Se analiza el gel a granel de TBS-2 según las siguientes especificaciones para la aprobación de los lotes.

Tabla 3.2. P.5.1-2: Especificación para el Gel TBS-2 Envasado en Dispensador Multidosis TBS1 RC4 - 17-hidroxiandrosta-4 , 6-dien-3-ona (Delta-6-testosterona) ; Impureza EP I TBS1 RC5- 17-hidroxiandrost-4-en-3ona (Epitestosterona) ; Impureza EP C Se agregó la uniformidad de la Dosis Administrada según la USP como prueba de liberación para verificar la eficiencia del dispensador. Además, Se modificó el procedimiento analítico para evaluar los compuestos relacionados. Se analiza la viscosidad y el contenido de agua del gel tras la liberación sólo para fines informativos. Estos procedimientos analíticos se describen en esta sección.

Se toman diez barriles individuales y se los analiza para determinar la uniformidad de la Dosis Administrada de acuerdo con el método resumido en la Tabla 3.2. P .5.2.1.1-1. Se activa cada dispensador accionando la bomba 10 veces. Se analiza el contenido de fármaco de la primera dosis, es decir los accionamientos #11 y #12 y la dosis final (basándose en la declaración de la etiqueta de 10 dosis, es decir 20 accionamientos), es decir el accionamiento #29 y #30. Se informa la media de las 10 dosis (20 accionamientos) .

Tabla 3.2. P .5.2.1.1-1 : Resumen de las Condiciones Cromatográficas para la Uniformidad de la Dosis Administrada Se analizaron los compuestos relacionados TBS1 RC4 (Impureza ?/?-6-testosterona) y TBS1 RC5 (Impureza C/epitestosterona) en el producto terminado por HPLC, como asi también las impurezas desconocidas de acuerdo con el método resumido en la Tabla 3.2. P .5.2.1.2-1.

Tabla 3 .2.P.5 .2.1.2-1: Resumen del Método de Condiciones Cromatográficas para los Compuestos relacionados La medición de la viscosidad TBS-2 se realiza empleando un viscosimetro rotatorio . resultados se presentan con fines informativos.

Se determina el contenido de agua del gel usando una medición por titulación directa según el Método Ia de la USP. Los resultados del contenido de agua se presentan con fines informativos.

Se agregó la Uniformidad de la Dosis Administrada y el Ensayo según la USP como análisis de liberación para verificar la eficiencia del dispensador. Además, se modificó el procedimiento analítico para evaluar los compuestos relacionados. En esta sección se describe la convalidación de estos procedimientos analíticos.

Se convalidó el Ensayo y el Método de la Dosis Administrada de acuerdo con los parámetros enumerados en la Tabla 3.2. P .5.3.1-1.

Tabla 3.2. P.5.3.1-1 : Convalidación del Ensayo y la Dosis Administrada Compuestos relacionados/Productos de la Degradación por HPLC. El método ha sido convalidado por las características de eficiencia presentadas en la Tabla 3.2. P.5.3.2-1 y 3.2. P .5.3.2-2.

Tabla 3.2. P .5.3.2-1 : Convalidación Analítica de la Determinación de Compuestos relacionados por HPLC Tabla 3.2. P .5.3.2-2 : Convalidación Analítica para la Determinación de los Compuestos relacionados por HPLC Se puede concluir que el método analítico cumple con los criterios de admisión descriptos en el plan de convalidación .

En cuanto el ensayo de Fase I, se fabricaron tres partidas de gel a granel de TBS-2 y están resumidos en la 3.2. P.5.4-1. Los datos del análisis de partidas de los lotes de gel a granel IMP1 1005, IMP1 1006 y IMP1 1007 están consignados en las Tablas 3.2. P.5.4-2 y los análisis de datos de las partidas de los lotes de producto farmacéutica terminado IMP1 1008, IMP1 1009 y IMP1 1010 están consignados en la 3.2. P.5.4-3.

Tabla 3.2. P.5. -1: Descripción de los Lotes de TBS- * Peso Neto de la carga 10. g ± l.Og Tabla 3.2. P.5.4-2: Análisis de Lotes- TBS-2 Gel a granel, Lotes IMP1 1005, 1006 y IMP1 1007 TBS1 RC4 - 17-hidroxiandrosta- , 6-dien-3-ona ( Delta-6-testosterona ) ; Impureza TBS1 RC5 - 17-hidroxiandrost-4-en-3ona (Epitestosterona) ; Impureza EP C BRT - inferior al umbral de información Tabla 3.2. P .5.4-3 : Análisis Lote Producto Terminado- TBS-2 Cargado Dispensadores Multidosis, Lotes IMP1 1008, IMP1 1009 y IMP1 1010 5 TBS1 RC4 - 17-hidroxiandrosta- , 6-dien-3-ona ( Delta-6-testosterona) ; Impureza TBS1 RC5- 17-hidroxiandrost-4-en-3ona (Epitestosterona) ; Impureza EP C TAMC - recuento total de microbios aerobios; TYMC - recuento total levaduras/m combinados BRT - inferior al umbral de información 15 El único cambio efectuado a la especificación precedente es el análisis adicional de Uniformidad de la Dosis Administrada de acuerdo con la USP, para verificar la eficiencia del dispensador. A continuación se presenta una descripción de este ensayo en la memoria descriptiva con una explicación referente a su adecuación al uso pretendido y una justificación del criterio aceptable.

La dosis administrada del gel descargado del accionador nasal es analizada para determinar el contenido activo de una muestra al comienzo y al final de un dispensador multidosis individual. Cada dispensador es acondicionado accionando la bomba 10 veces. El contenido de fármaco de la primera dosis, es decir los accionamientos #11 y #12 y la dosis final (basándose en lo estipulado en la etiqueta de 10 dosis, es decir 20 accionamientos) , es decir el accionamiento #29 y #30 son analizados utilizando un método interno de HPLC para determinar la cantidad de activo administrado por el accionador nasal, que se expresa en términos de porcentaje de lo declarado en la etiqueta.

El análisis de uniformidad de la dosis administrada demuestra la uniformidad de la dosis por accionamiento y por dosis total (2 accionamientos) y coincide con lo declarado en la etiqueta, que se descarga del accionador nasal.

Los criterios de admisión propuestos se basan en USP <601> con respecto a uniformidad de la dosis administrada y Guidance for Nasal Spray y Inhalation Solution, Suspensión y Spray Producto farmacéuticos - Documentación Química, de Fabricación y Controles: La cantidad de activo por determinación no está fuera de 80 a 120% de la LC de más de 2 de 20 determinaciones de 10 recipientes; ninguna de las determinaciones cae fuera de 75 a 125% de la LC y la media por cada una de las determinaciones del comienzo y el final no está fuera de 85 a 115% de la LC.

El TBS-2 es envasado en un tambor Albion de 15 mi compuesto por polipropileno con una bomba VP39/140H y una tapa. Se carga el tambor con un gel al vacío utilizando una unidad de carga Airlesssystems Laboratory (Airlesssystems, RD 149 Charleval 27380, Francia) para expulsar con eficacia 125 mg de gel.

El peso objetivo de carga del tambor Albion de 15 mi es 10.0 ± l.Og.

Las medidas de control de calidad son las propuestas para los componentes de envases. La información del material del barril Albion de 15 mi con una bomba VP 39/140H y Tapa está consignada en la Tabla 3.2. P.7-1. Además de la aprobación del proveedor CoA, se vuelve a analizar el cierre del recipiente al recibirlo para determinar que se conforme a las especificaciones resumidas en la Tabla 3.2. P.7-2 El CoA del Tambor Albion de 15 mi Lote 10318UV12101 está consignado en el Apéndice 5. Una Figura de la Botella Albion de 15 mi y la PMP VP 39/140H 15 Albion + Accionador Digital + Tapa 15 mi Albion Redondeada está representada en la Figura 39.

Tabla 3.2. P.7-1: Tambor Albion de 15 mi con Bomba VP 39/140H y Tapa - Información del Material Tabla 3.2. P.7-2: Tambor Albion 15 mi con Bomba VP 39/140 y Tapa - Especificaciones Se fabricaron tres lotes clínicos de los lotes a granel de TBS-2 (IMP1 1005, IMP1 1006 y IMP1 1007) en una planta de GMP. A continuación se cargó cada lote en el dispensador multidosis como se resume en la Tabla 3.2. P.8.1.

Tabla 3.2.P.8. 1: Gel a Granel y Lotes de Producto Terminado El gel a granel se almacena en condiciones de tiempo real 25 ± 2°C, 60 ± 5 % de HR y se lo analiza en los intervalos de tiempo presentados en la Tabla 3.2. P.8.3. -2.

Tabla 3.2. P.8.3-2: Esquema de estabilidad correspondiente a los lotes de TBS-2 IMP1 1005, IMP1 1006 y IMP1 1007 Tabla 3.2.P.8.1-3: Parámetros de Ensayo del Estudio de Estabilidad del Gel TBS-2 a granel y Los correspondientes Criterios de admisión TBS1 RC4 - 17-hidroxiandrosta-4 , 6-dien-3-ona (Delta-6-testosterona) ; Impureza EP I TBS1 RC5- 17-hidroxiandrost-4-en-3ona (Epitestosterona) ; Impureza EP C Los dispensadores multidosis son almacenados en almacenamiento en tiempo real (25 ± 2°C, 60 ± 5 % de HR) , almacenamiento de tiempo intermedio (30± 2°C, 65 ± 5 % de HR) y condiciones de almacenamiento aceleradas (40 ± 2°C, 75 ± 5 % de HR) y se los analizó según el plan presentado en la Tabla 3.2. P.8.1-4. Se analizan diez (10) dispensadores en cada punto de tiempo.

Tabla 3.2. P.8.1-4: Esquema de Estabilidad Del Producto Terminado Cargado en el Dispensador Multidosis Los atributos empleados para confirmar la calidad del producto terminado TBS-2 y los correspondientes criterios de admisión están enumerados en la Tabla 3.2.P.8. 1-5.

Tabla 3.2. P.8.1-5: Parámetros de ensayo del Estudio de Estabilidad del Producto Terminado de TBS-2 y los correspondientes Criterios de admisión Parámetro de Método/Referencia Criterios de admisión ensayo Tambor y tapa Blancos, Aspecto ST .GEN. 001 cargados con gel ligeramente amarillo Tiempo de retención y Identificación STM. TBS2 .001 espectro corresponden al A standard Cumple con USP <601> Unif rmidad de Media (dosis del comienzo & la Dosis STM. TBS2 .003 dosis al final) Min: Administrada Máx : %RSD: TBS1 RC4 < 0.2% TBS1 RC5 = 0.5% Compuestos STM. TBS2 .002 Impureza desconocida única = relacionados 0.2% Total de impurezas = 1.0% Recuento total de microbios aerobios < 102 ufc/g Recuento total de Limites USP< 61>& <62> levaduras/mohos combinados < Microbianos 10 ufc/g P. aeruginosa 0/g S. aureus 0/g Los resultados de los estudios de estabilidad son evaluados para detectar la tendencia y la vida útil para la venta propuestas una vez generados los datos. Los estudios de estabilidad a temperatura ambiente, intermedia y acelerada están en curso y se pueden obtener los datos actualizados a pedido .

Se coloca TBS-2 a granel y el producto terminado en un programa de estabilidad de acuerdo con lo descripto en la sección 3.2. P.8.1. Se presentarán las actualizaciones de estabilidad a medida que estén disponibles.

Se envasa un gel de testosterona al 4.5% de acuerdo con la presente invención en el sistema de cierre de recipiente idéntico, el tambor Albion de 15 mi hecho de polipropileno con bomba VP39/140H y tapa. La fórmula cualitativa es igual en el gel al 4.5% y a los geles al 0.24% 0.48% y 0.72%, y sólo la proporción de aceite de ricino y testosterona son diferentes. Las Tablas 3.2. P.8.3-1 y 3.2. P.8.3-2 ofrecen datos de soporte respecto de la estabilidad del gel de testosterona envasado en el tambor Albion de 15 mi hecho de polipropileno con bomba VP39/140H y tapa. Estos datos de soporte indican que el gel envasado en el dispensador confiere una protección adecuada para la potencia y pureza y está dentro de los criterios de admisión.

Tabla 3.2. P.8.3-1: Datos de Estabilidad del Lote No. 1969 de Gel de Testosterona al 4.5% en Dispensadores Multidosis, (25 ± 2°C, 60 ± 5 % R.H., vertical) BRT - inferior al umbral de información Tabla 3.2. P.8.3-2: Datos de Estabilidad del Lote No. 1969 de Gel de Testosterona al 4.5% en Dispensadores Multidosis (40 ± 2°C, 75 ± 5 % R.H., vertical) BRT - inferior al umbral de información 14. Explicación y Conclusiones Generales A. Resumen de los Sujetos Este fue un estudio de fase 1, de centro único aleatorizado, abierto de grupos paralelos de TBS-2 en 3 cohortes de sujetos (Cohortes 1, 2 y 3) en el Periodo 1 (dosis única) y una cohorte de dosis múltiples en el Periodo 2. Un total de 24 mujeres sanas recibió dosis intranasales de 600 \iq, 1200 µ?, o 1800 µ? de TBS-2 para evaluar la seguridad, tolerabilidad y PK del TBS-2.

B . Conclusiones Farmacocinéticas Los resultados del estudio indican que las concentraciones de testosterona libre y los parámetros AUC0-8, AUCo-24 y AUCo-t son proporcionales a la dosis. Si bien las concentraciones totales de testosterona y los parámetros reflejan claramente la dosis, la relación más fuerte de proporcionalidad de la dosis es con la testosterona libre. Se analiza la proporcionalidad de la dosis tanto por regresión lineal como por comparación de dosis apareadas de los parámetros y ambos ensayos son inequívocos en cuanto a que las concentraciones de testosterona libre son proporcionales a la dosis. Las concentraciones de otros analitos cambian menos con la dosis en el orden de dihidrotestosterona con un cambio ínfimo en el estradiol con menos y por último el menor cambio con el SHBG.

Además, la equivalencia entre los perfiles de dosis única y múltiples no se rechazan respecto de ninguno de los parámetros AUC0-8 y AUC0-24 de testosterona libre, lo que sugiere poca, si alguna acumulación de testosterona libre después de la dosificación múltiple. No obstante, este resultado se limita a las 3 sujeto que recibieran 1200 g en cada perfil. Los cálculos de los parámetros correspondientes a las dosis únicas se realizan respecto de las concentraciones sin corregir de testosterona libre, testosterona total y dihidrotestosterona para la comparación con los parámetros de las dosis múltiples. El análisis farmacocinético se basa en 5 analitos endógenos que han demostrado rangos normales, como asi también rangos de la linea de base. La siguiente tabla presenta los rangos normales, los rangos observados de la linea de base y una descomposición de los rangos de la linea de base por cohortes de dosis.

Normal Agrupados Cohorte de Dosis 600 1200 1800 Analito Rango Linea de base (pg) ( g) Testosterona libre (ng/dl) Min 0.166 0.10 0.10 0.13 0.15 N=112 Max 1.33 1.44 1.44 0.53 0.45 Testosterona total (ng/dl) Min 6.00 7.41 8.00 7.41 12.70 N=112 Max 86.00 58.00 58.00 41.10 43.90 Dihidrotestosterona (ng/dl) Min 4.00 5.02 5.29 5.04 5.02 N=75 Max 22.00 32.60 22.10 25.30 32.60 Estradiol (pg/ml) Min 20.00 17.00 20.90 17.00 17.70 N=112 Max 241.00 122.00 122.00 119.00 97.40 SHBG (nmol/L) Min 18.00 15.30 15.30 16.00 25.20 N=112 Max 114.00 137.00 102.00 86.70 137.00 Estas comparaciones de datos de los rangos normales con los rangos agrupados de la linea de base indican que los rangos agrupados de la linea de base recaen fuera de los rangos normales correspondientes a la testosterona libre (min y max) , dihidrotestosterona (max) , estradiol (min) y SHBG (min y max) .

C . Conclusiones de Seguridad No ha habido muertes, SAEs, ni AES que llevaran a la interrupción durante el estudio. La mayoría de los TEAEs están en las clases de trastornos generales de órganos de sistemas (eventos nasales relacionados) y condiciones en el sitio de administración y trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino. Esto no es sorprendente dada la venipuntura para las extracciones de muestras de sangre PK y la administración intranasal del Fármaco del Estudio. La mayoría de los TEAEs son de severidad leve y es improbable que estén o no están relacionados con la medicación del estudio.

Se cree que el TBS-2 es seguro y bien tolerado con respecto a AEs y signos vitales.

Las memorias de patentes, documentos de patente, artículos, resúmenes y otras publicaciones citadas en la presente se incorporan a la presente como referencia en toda su extensión como si se incorporara cada uno de ellos en forma individual. En caso de conflicto, ha de prevalecer la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones. Diversas modificaciones y alteraciones de la presente invención se han de poner de manifiesto a la persona con capacitación normal en la técnica sin apartarse del alcance y espíritu de la presente invención. Las realizaciones ilustrativas y los ejemplos se presentan sólo a título ilustrativo y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. El alcance de la invención sólo está limitado por las reivindicaciones expuestas a continuación.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: 5 REIVINDICACIONES

1. Una formulación de gel de testosterona en dosis de menor potencia para la administración nasal, donde dicha formulación de gel de testosterona comprende: _0 a. entre aproximadamente 0.1% y aproximadamente 1.5% de testosterona en peso de dicha formulación de gel y b. un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. La formulación de gel de testosterona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2, donde la ]_5 fórmula de dicho gel comprende además un solvente, un agente humectante y un agente para aumentar la viscosidad.

3. La formulación de gel de testosterona de acuerdo con la reivindicación 2, en la cual dicho solvente es aceite de ricino. 20

4. La formulación de gel de testosterona de acuerdo con la reivindicación 2, en la cual dicho agente humectante es un oleoil polioxilglicérido .

5. La formulación de gel de testosterona de acuerdo con la reivindicación 2, en la cual dicho agente reforzador de la viscosidad es dióxido de silicio coloidal.

6. La formulación de gel de testosterona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en la cual dicha formulación de gel comprende además aceite de ricino, oleoil polioxilglicéridos y dióxido de silicio coloidal .

7. La formulación de gel de testosterona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la cual dicha formulación de gel es una formulación bioequivalente .

8. La formulación de gel de testosterona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la cual dicha formulación de gel es una formulación farmacéuticamente equivalente.

9. La formulación de gel de testosterona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la cual dicha formulación de gel es una formulación terapéuticamente equivalente.

10. Un producto farmacéutico envasado que comprende: (a) una formulación de gel de testosterona en dosis de baja potencia para la administración nasal o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, donde dicha formulación de gel comprende entre aproximadamente 0.1% y 1.5% en peso de testosterona e (b) instrucciones asociadas para usar dicha formulación de gel de testosterona para el tratamiento de la anorgasmia .

11. Un producto farmacéutico envasado que comprende : (a) una formulación de gel de testosterona en dosis de baja potencia para la administración nasal o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, donde dicha formulación de gel comprende entre aproximadamente 0.1% y 1.5% en peso de testosterona e (b) instrucciones asociadas para usar dicha formulación de gel de testosterona para el tratamiento del trastorno de deseo sexual hipoactivo (HSDD) .

12. El producto farmacéutico envasado de acuerdo con la reivindicación 10 o 11, en el cual dicha testosterona está presente en forma de composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de testosterona o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable .

13. El producto farmacéutico envasado de acuerdo con la reivindicación 10 o 11 que además comprende un paso de identificación de un sujeto que necesita dicho producto farmacéutico .

14. Un método de tratamiento de la anorgasmia que comprende la administración intranasal a un sujeto de dicha formulación de gel de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de testosterona para tratar con eficacia el HSDD.

15. Un método de tratamiento del trastorno de deseo sexual hipoactivo (HSDD) , que comprende administrar por via intranasal a cada fosa nasal de un sujeto dicha formulación de gel de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de testosterona para tratar con eficacia el HSDD.

16. Un método para tratar por via intranasal a un sujeto con diagnóstico de anorgasmia, con una formulación de gel de testosterona en dosis de baja potencia para la administración nasal que comprende entre aproximadamente 0.1% y 1.5% de testosterona en peso de dicha formulación de gel, que comprende: aplicar la formulación de gel de testosterona a cada fosa nasal de dicho sujeto por lo menos una vez por dia para administrar una cantidad efectiva de testosterona para el tratamiento de la anorgasmia.

17. El método de acuerdo con la reivindicación 16, donde dicho sujeto recibe dicho gel intranasal de testosterona dos veces por día.

18. Un método para tratar por vía intranasal a un sujeto con diagnóstico de HSDD con una formulación de gel de testosterona en dosis de baja potencia para la administración nasal que comprende entre aproximadamente 0.1% y 1.5% de testosterona en peso de dicha formulación de gel, que comprende: aplicar la formulación de gel de testosterona a cada fosa nasal de dicho sujeto por lo menos una vez por día para administrar una cantidad efectiva de testosterona para el tratamiento del HSDD.

19. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en el cual dicha sujeto recibe dicho gel de testosterona dos veces por día por vía intransal.

20. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en el cual la formulación de gel de testosterona en dosis de menor potencia comprende entre aproximadamente 0.24% y 0.72% de testosterona en peso de dicha formulación de gel.

21. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en el cual la formulación de gel de testosterona en dosis de menor potencia comprende aproximadamente 0.24% de testosterona en peso de dicha formulación de gel.

22. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en el cual la formulación de gel de testosterona en dosis de menor potencia comprende aproximadamente 0.48% de testosterona en peso de dicha formulación de gel.

23. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en el cual la formulación de gel de testosterona en dosis de menor potencia comprende aproximadamente 0.72% de testosterona en peso de dicha formulación de gel.

24. Un gel de testosterona en dosis de baja potencia formulation de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual la formulación de gel de testosterona en dosis de menor potencia comprende entre aproximadamente 0.24% y 0.72% de testosterona en peso de dicha formulación de gel.

25. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual la formulación de gel de testosterona en dosis de menor potencia comprende aproximadamente 0.24% de testosterona en peso de dicha formulación de gel.

26. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual la formulación de gel de testosterona en dosis de menor potencia comprende aproximadamente 0.48% de testosterona en peso de dicha formulación de gel.

27. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual la formulación de gel de testosterona en dosis de menor potencia comprende aproximadamente 0.72% de testosterona en peso de dicha formulación de gel.

28. Un producto farmacéutico envasado de acuerdo con la reivindicación 10, en el cual la formulación de gel de testosterona en dosis de menor potencia comprende entre aproximadamente 0.24% y 0.72% de testosterona en peso de dicha formulación de gel.

29. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en el cual la formulación de gel de testosterona en dosis de menor potencia comprende aproximadamente 0.24% de testosterona en peso de dicha formulación de gel.

30. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en el cual la formulación de gel de testosterona en dosis de menor potencia comprende aproximadamente 0.48% de testosterona en peso de dicha formulación de gel.

31. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en el cual la formulación de gel de testosterona en dosis de menor potencia comprende aproximadamente 0.72% de testosterona en peso de dicha formulación de gel.

32. Un producto farmacéutico envasado 11, en el cual la formulación de gel de testosterona en dosis de menor potencia comprende entre aproximadamente 0.24% y 0.72% de testosterona en peso de dicha formulación de gel.

33. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en el cual la formulación de gel de testosterona en dosis de menor potencia comprende aproximadamente 0.24% de testosterona en peso de dicha formulación de gel.

34. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en el cual la formulación de gel de testosterona en dosis de menor potencia comprende aproximadamente 0.48% de testosterona en peso de dicha formulación de gel.

35. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en el cual la formulación de gel de testosterona en dosis de menor potencia comprende aproximadamente 0.72% de testosterona en peso de dicha formulación de gel.