WO2017073729A1

WO2017073729A1 - 糖尿病治療用組成物

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Publication number: WO2017073729A1
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Abstract

【課題】血中乳酸値を実質的に上昇させずかつ優れた血糖降下作用を有するとともに、乳酸アシドーシスを抑制する。【解決手段】血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させる作用を有する糖尿病治療用組成物であって、該組成物が、分岐鎖アミノ酸と、ビグアニド誘導体又は該ビグアニド誘導体又は分岐鎖アミノ酸の誘導体の塩とを有効成分とする。分岐鎖アミノ酸としては、ロイシン、イソロイシン又はバリンのいずれかを含有するとよく、ビグアニド誘導体としては、メトホルミンを含有するとよい。

Description

糖尿病治療用組成物

　本発明は、糖尿病治療剤に関し、より詳細にはメトホルミン等のビグアニド誘導体、及びバリン、ロイシン及びイソロイシン等の分岐鎖アミノ酸を有効成分とする糖尿病治療剤に関する。

　従来、糖尿病患者の治療の一つとして、血糖降下剤の服用が行われている。この血糖降下剤としては、主にインシュリン製剤やスルホニル尿素剤、チアゾリジン誘導体、アルファーグルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド剤等の経口血糖降下剤が用いられている（例えば、特許文献１）。

特開２００７－００８８１４号公報

　しかしながら、これら経口血糖降下剤のうち、ビグアニド誘導体は一般的に乳酸アシドーシスを惹起する可能性が高いと認識されている。そのため、例えば、メトホルミン等、既存のビグアニド剤は、糖尿病患者のうち、乳酸アシドーシスの既往を伴う糖尿病患者、腎機能障害を伴う糖尿病患者、肝機能障害を伴う糖尿病患者、心血管系の障害を伴う糖尿病患者、肺機能の障害を伴う糖尿病患者、低酸素血症を伴いやすい糖尿病患者、過度のアルコール摂取者である糖尿病患者、胃腸障害を伴う糖尿病患者及び高齢者である糖尿病患者について、乳酸アシドーシス惹起の危険性があるとされている。

　本発明は上記課題に鑑みてなされたものであり、血中乳酸値を実質的に上昇させずかつ優れた血糖降下作用を有するとともに、乳酸アシドーシスを抑制できる糖尿病治療用組成物を提供することを目的とする。

　上記課題を達成するため、本発明は、血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させる作用を有する糖尿病治療用組成物であって、該組成物が、分岐鎖アミノ酸又は分岐鎖アミノ酸の誘導体と、ビグアニド誘導体又は該ビグアニド誘導体の塩とを有効成分とすることを特徴とする。

　本発明の糖尿病治療用組成物では、前記分岐鎖アミノ酸として、ロイシン、イソロイシン又はバリンのいずれか、或いはロイシン及びイソロイシンの両方、さらには、ロイシン、イソロイシン及びバリンのすべてを含有するとよい。

　本発明の糖尿病治療用組成物では、前記ビグアニド誘導体として、メトホルミン、フェンホルミン又はブホルミンを含有するとよい。

　本発明の糖尿病治療用組成物では、対象となる疾患を、乳酸アシドーシスの既往を伴う糖尿病、腎機能障害を伴う糖尿病、肝機能障害を伴う糖尿病、心血管系の障害を伴う糖尿病、肺機能の障害を伴う糖尿病、低酸素血症を伴いやすい糖尿病、過度のアルコール摂取者における糖尿病、胃腸障害を伴う糖尿病、２型糖尿病及び高齢者の糖尿病からなる群より選ばれる少なくとも一つとすることができる。

　また、本発明の対象となる他の疾患としては、腎機能障害を伴う糖尿病とすることができ、さらに、本発明は、乳酸アシドーシスの予防及び／又は治療用とすることができる。
　そして、本発明は、輸液製剤の形態、又は経口製剤の形態とすることができる。

　なお、上述した本発明の組成物は、ＤＰＰ４が介在する疾患及び／又は症状の治療、予防及び／又は改善剤としても有効であり、
１）その組成物による治療及び／又は予防効果の補完及び／又は増強、
２）その組成物の動態・吸収改善、投与量の低減、
及び／又は
３）その組成物による副作用を軽減するために他の薬剤と組み合わせた医薬として投与してもよい。

　例えば、分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）と、メトホルミン等のビグアニド誘導体又は該ビグアニド誘導体又は分岐鎖アミノ酸の誘導体の塩と、さらに糖尿病治療薬とを組み合わせた医薬として投与することができる。

　上記糖尿病治療薬としては、糖尿病治療に使用可能であるものであれば特に限定されないが、例えば、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬（以下、「ＤＰＰ４阻害薬」と略記する。）、スルホニル尿素系血糖低下薬、ビグアナイド系製剤、α－グルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、ＰＰＡＲアゴニスト、β３アドレナリン受容体作動薬、アルドース還元酵素阻害薬、ＧＬＰ－１類縁体、ＳＧＬＴ阻害薬等が挙げられる。

　ＤＰＰ４阻害薬としては、例えば、ビルダグリプチン（vildagliptin）、Ｐ－３２/９８、Ｐ－９３/０１、ＴＳ－０２１、８１５５４１、８２５９６４、デナグリプチン（denagliptin）、ＴＡ－６６６６、ＭＫ－０４３１/ＯＮＯ－５４３５、ＳＹＲ－３２２、ＳＫ－０４２、サクサグリプチン（saxagliptin）、ＫＲＰ－１０４等が挙げられる。

　上記本発明組成物を含む医薬は、１つの製剤中に各成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。別々の製剤として投与する場合には、同時投与及び時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。

　以上説明したように、本発明の糖尿病治療用組成物によれば、血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させ、乳酸アシドーシスを抑制できる治療剤を提供することが可能となる。

　また、本発明の組成物は、ＤＰＰ４が介在する疾患及び／又は症状の治療、予防及び／又は改善剤としても有効であり、一般的な糖尿病治療薬との併用も可能である。詳述すると、従来より糖尿病の新薬にＤＰＰ４阻害薬があり、このＤＰＰ４阻害薬とメトホルミンの配合剤が最近使用されており、メトホルミンを代表とするビグアニド誘導体の使用なくしては血糖のコントロールができないという認識が広まっていることを示していると思われる。このため、ＢＣＡＡ（Branched Chain Amino Acid：分岐鎖アミノ酸）がメトホルミンの副作用を抑え、さらに血糖降下作用を上げるという事実は、今後メトホルミンが多用される時代にとって極めて重要な発見と思われる。

　ここで、メトホルミンを代表とするビグアニド誘導体を含む糖尿病薬の効能について検討する。現在の一般的知見では膵臓という臓器は休ませると再びその活性を取り戻すと考えられている。メトホルミンは肝臓での等の新生を抑えて血糖を下げ、膵臓を疲れさせず休ませることから、膵臓の活性化を促すものと考えられる。また、メトホルミンは糖尿病初期に使用すると、血糖の降下作用が著明である。メトホルミンにＢＣＡＡを追加するとさらに血糖降下は増強しさらにこれまで慎重投与となっていた高齢者への投与も特に問題なくできるようになる。

　今後、世界中で高齢化が進行して行くことが予想されるとともに、加齢による糖尿病患者も増加していくことが予想される。これに伴い、腎不全や血液透析をする患者も増加し医療費も増大することが考えられる。メトホルミン及びＢＣＡＡを有効成分とする本発明の糖尿病治療用組成物は、日本のみならず、世界中の国や人々に大きな福音になることが期待される。

新薬（ＤＰＰ４阻害薬：ザファテック）を単独及び併用した場合のメトホルミン＋ＢＣＡＡ療法における、当患者に関するＨｂＡ１ｃの推移を示すグラフである。

（糖尿病治療用組成物）
　以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。本発明に係る糖尿病治療用組成物は、血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させる作用を有し、その組成物が、分岐鎖アミノ酸又は分岐鎖アミノ酸の誘導体と、ビグアニド誘導体又は該ビグアニド誘導体の塩とを有効成分とする。

　なお、本発明組成物を含む医薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。別々の製剤として投与する場合には、同時投与及び時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。

　本発明の糖尿病治療剤を構成する各要素について説明する。先ず、本発明の糖尿病治療用組成物は、分岐鎖アミノ酸又は分岐鎖アミノ酸の誘導体を有効成分の一つとして含有する。

　この分岐鎖アミノ酸の形態としては、特に限定されず、例えば遊離形態の純粋結晶状アミノ酸、その塩、ペプチド又は誘導体の形態が挙げられる。この分岐鎖アミノ酸の塩の形態としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩、酢酸塩などの薬理学的に許容される塩の形態が挙げられる。また、分岐鎖アミノ酸のペプチドの形態としては、分岐鎖アミノ酸をジペプチド、トリペプチド等としてペプチド化したものが挙げられる。このように、上記分岐鎖アミノ酸をペプチド化することで、これらのペプチドは生体内のペプチダーゼの作用により遊離アミノ酸に加水分解されて有効に利用され得る。さらに、分岐鎖アミノ酸の誘導体として、Ｎ－アセチル－ＤＬ－ロイシン、ＤＬ－ノルロイシン、Ｎ－アセチル－ＤＬ－イソロイシン、４－ヒドロキシ－Ｌ－イソロイシン、β－メチルノルロイシンなどが挙げられる。これらの誘導体は生体内のアシラーゼなどの作用により遊離アミノ酸となり有効に利用され得る。

　また、本発明の糖尿病治療用組成物では、前記分岐鎖アミノ酸として、ロイシン、イソロイシン又はバリンのいずれか、或いはロイシン及びイソロイシンの両方、さらには、ロイシン、イソロイシン及びバリンのすべてを含有させることができる。
　ロイシン、イソロイシン又はバリンは、それぞれ、下記の化学構造式（１）～（３）で示される化合物である。

そして、当該糖尿病治療用組成物は、分岐鎖アミノ酸として、ロイシン、イソロイシン及びバリンのすべてを含有するとよい。このように、分岐鎖アミノ酸としてロイシン及びイソロイシン双方を含有することで、当該糖尿病治療用組成物は、特に製剤として用いた場合に、ロイシン、イソロイシン及びバリンが互いのアルブミン産生作用に対する拮抗作用を奏することなく、生体内におけるアルブミンの産生促進効果を相加効果的に向上することができる。

　また、当該糖尿病治療用組成物は、分岐鎖アミノ酸として、ロイシン、イソロイシン又はバリンのいずれか一つのみを単独で含有してもよい。このようにロイシン、イソロイシン又はバリンを単独で含有することで、当該糖尿病治療用組成物は、特に製剤として用いた場合、生体内におけるタンパク量負荷をより一層低減させ、副作用を効果的に低減させることができる。

　したがって、当該糖尿病治療用組成物は、例えば肝疾患患者への投与において有効性を重視するのであれば、上述したアルブミン産生促進効果の相加効果的な向上を意図し、ロイシン及びイソロイシンを共に含有するとよい。一方、肝疾患患者への投与において安全性を重視するのであれば、当該糖尿病治療用組成物は、上述したタンパク量負荷の低減による副作用の効果的な低減を意図し、ロイシン又はイソロイシンのみを単独で含有するとよい。つまり、当該糖尿病治療用組成物は、肝疾患の患者の容態に応じて有効性と安全性とのバランスを図ることができる。

　一方、本発明の糖尿病治療用組成物では、ビグアニド誘導体又は前記ビグアニド誘導体の塩を有効成分の一つとして含有する。

　上記ビグアニド誘導体の塩としては、薬理上許容される塩であればよく、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。前記無機酸との塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。また、前記有機酸との塩としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。さらに、前記酸性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩等が挙げられる。

　特に、前記ビグアニド誘導体の塩として下記の化学構造式（４）

で表されるメトホルミン塩酸塩を有効成分の一つとして含有するとよい。

　また、ビグアニド誘導体であるブホルミン又はフェンホルミンは、それぞれ、下記の化学構造式［I］又は［II］で示される化合物である。

　また、ブホルミン又はフェンホルミンの塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられるが、塩酸塩が特に好ましい。また、ブホルミン若しくはフェンホルミンは水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。

　ブホルミン若しくはフェンホルミンに幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体又はそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。また、ブホルミン若しくはフェンホルミンにプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体又はそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。

　ブホルミン、フェンホルミン若しくはそれらの幾何異性体、光学異性体及びプロトン互変異性又はそれらの塩に、結晶多形及び結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体及び結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存等の条件及び状態（なお、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形及びその過程全体を意味する。

　本発明の糖尿病治療用組成物は、前記分岐鎖アミノ酸又は分岐鎖アミノ酸の誘導体と、ビグアニド誘導体又は該ビグアニド誘導体の塩とを有効成分として含有するものであればよく、その具体的な処方は特に制限されないが、例えば、賦形剤、結合剤、安定化剤、滑沢剤、矯味剤、崩壊剤、コーティング剤、着色剤、緩衝剤、水性溶剤、油性溶剤、等張化剤、分散剤、保存剤、溶解補助剤、流動化剤、無痛化剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、基剤等と混合することにより製剤化すればよい。また、生理学的に許容され得る担体についても前記糖尿病治療用組成物の添加成分とすることができる。

　前記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール及びソルビット等の糖類、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース等のセルロース並びにその誘導体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α－デンプン、デキストリン、β－シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム及びヒドロキシプロピルスターチ等のデンプン並びにその誘導体、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム及びケイ酸マグネシウム等のケイ酸塩類、リン酸カルシウム等のリン酸塩類、炭酸カルシウム等の炭酸塩類、硫酸カルシウム等の硫酸塩類、酒石酸、酒石酸水素カリウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。

　また、前記結合剤としては、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース等のセルロース並びにその誘導体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α－デンプン、デキストリン、β－シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム及びヒドロキシプロピルスターチ等のデンプン並びにその誘導体、乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール及びソルビット等の糖類、カンテン、ステアリルアルコール、ゼラチン、トラガント、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。

　また、前記安定化剤としては、例えば、メチルパラベン及びプロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール及びフェニルエチルアルコール等のアルコール類、フェノール、クレゾール等のフェノール類、亜硫酸水素ナトリウム及び亜硫酸ナトリウム等の亜硫酸塩類、エデト酸ナトリウム及びエデト酸四ナトリウム等のエデト酸塩類、硬化油、ゴマ油、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ－アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－アスパラギン酸ナトリウム、アセチルトリプトファンナトリウム、アセトアニリド、アプロチニン液、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、ＤＬ－アラニン、Ｌ－アラニン、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸等が挙げられる。

　また、前記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸類、サラシミツロウ及びカルナウバロウ等のワックス類、硫酸ナトリウム等の硫酸塩、ケイ酸マグネシウム及び軽質無水ケイ酸等のケイ酸類、ラウリル硫酸ナトリウム等のラウリル硫酸塩、アラビアゴム末、カカオ脂、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カロペプタイド、含水二酸化ケイ素、含水無晶形酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリセリン、軽質流動パラフィン、結晶セルロース、硬化油、合成ケイ酸アルミニウム、ゴマ油、コムギデンプン、タルク、マクロゴール類、リン酸等が挙げられる。

　さらに、前記矯味剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖及びＤ－マンニトール等の糖類、アスコルビン酸、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム、アスパルテーム、アマチャ、アマチャエキス、アマチャ末、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、ＤＬ－アラニン、サッカリンナトリウム、ＤＬ－メントール、ｌ－メントール類等が挙げられる。

　また、前記崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース等のセルロース並びにその誘導体、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸マグネシウム等の炭酸塩類、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α－デンプン、デキストリン、β－シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム及びヒドロキシプロピルスターチ等のデンプン並びにその誘導体カンテン、ゼラチン、トラガント、アジピン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。

　この前記コーティング剤としては、例えば、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース類等のセルロース誘導体、セラック、ポリビニルピロリドン類、ポリエチレングリコール、マクロゴール類、メタアクリル酸コポリマー類、流動パラフィン、オイドラギット等が挙げられる。なお、前記着色剤としては、例えば、インジコカルミン、カラメル、リボフラビン等が挙げられる。

　また、前記緩衝剤としては、例えば、アミノ酢酸、Ｌ－アルギニン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩化アンモニウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、希塩酸、クエン酸、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グルコン酸カルシウム、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、クレアチニン、クロロブタノール、結晶リン酸二水素ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、乳酸、乳酸ナトリウム液、氷酢酸、ホウ酸、マレイン酸、無水クエン酸、無水クエン酸ナトリウム、無水酢酸ナトリウム、無水炭酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸三ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、ＤＬ－リンゴ酸、リン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物等が挙げられる。

　さらにまた、前記水性溶剤としては、例えば、蒸留水、生理的食塩水、リンゲル液等が挙げられる。前記油性溶剤としては、例えば、オリーブ油、ゴマ油、綿実油及びコーン油等の植物油、プロピレングリコール等が挙げられる。また、前記等張化剤としては、例えば、塩化カリウム、塩化ナトリウム、グリセリン、臭化ナトリウム、Ｄ－ソルビトール、ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ホウ酸等が挙げられる。

　さらに、前記分散剤としては、例えば、ステアリン酸亜鉛及びステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸並びにその塩類、アラビアゴム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、セスキオレイン酸ソルビタン、Ｄ－ソルビトール、トラガント、メチルセルロース、モノステアリン酸アルミニウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、乳糖、濃グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール類、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。

　また、前記保存剤としては、例えば、クロロブタノール、フェネチルアルコール、プロピレングリコール及びベンジルアルコール等のアルコール類、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸エチル及びパラオキシ安息香酸メチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥硫酸ナトリウム、クレゾール、クロロクレゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、フェノール、ホルマリン、リン酸、アンソッコウ、チメロサール、チモール、デヒドロ酢酸ナトリウム等が挙げられる。

　併せて、前記溶解補助剤としては、例えば、安息香酸ナトリウム、エチレンジアミン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、酢酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、セスキオレイン酸ソルビタン、ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ベンジルアルコール、ポリビニルピロリドン類、アセトン、エタノール、イソプロパノール、Ｄ－ソルビトール、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乳糖、尿素、白糖等が挙げられる。

　また、前記流動化剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸並びにその塩類、含水二酸化ケイ素、タルク、無水エタノール、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。前記無痛化剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン、塩酸メプリルカイン、塩酸リドカイン、リドカイン等が挙げられる。

　さらに、前記ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、クエン酸、コハク酸、酢酸、ホウ酸、マレイン酸、水酸化ナトリウム等が挙げられる。また、前記防腐剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、チモール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチル等が挙げられる。

　また、前記基剤としては、例えば、オリーブ油、ゴマ油及び小麦胚芽油等の植物油、グリセリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、セタノール、豚脂、白色ワセリン、パラフィン、ベントナイト、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ワセリン、ポリソルベート類、マクロゴール類、ラウリルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、リノール酸エチル、リン酸水素ナトリウム、ロジン等が挙げられる。

　本発明の糖尿病治療用組成物の剤形についても特に制限されないが、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤及び懸濁剤等が挙げられ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤及び腹腔内注射剤等の注射剤、軟膏剤、クリーム剤及びローション剤等の経皮投与剤、直腸座剤及び膣座剤等の座剤、経鼻投与製剤等が挙げられる。前記の各種製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。

　次に、本発明の糖尿病治療用組成物特有の作用である「血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させる」という作用について、説明する。

　本発明において、血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させるとは、経口糖負荷試験による血糖降下率及び血中乳酸値の測定を行った場合に、上記糖尿病治療用組成物を投与した際に血糖降下率が６０～８０％を示す投与量において、血中乳酸値上昇率が３５％以下であることを意味し、好ましくは血糖降下率６０～８０％を示す投与量において、血中乳酸値上昇率が３０％以下であり、より好ましくは血糖降下率６０～８０％を示す投与量において、血中乳酸値上昇率が２５％以下であることを意味する。すなわち、例えば、上記経口糖負荷試験による血糖降下率及び血中乳酸値の測定を行った場合に、投与前の血中乳酸値が４～３３mg/dlを示している一般的な糖尿病患者に血糖降下率が６０～８０％を示すような用量で前記糖尿病治療用組成物を投与した場合であっても、血中乳酸値が４５mg/dl以下に抑えられる場合が挙げられる。

　次に、本発明の糖尿病治療用組成物の投与対象となる糖尿病患者について説明する。

　本発明の糖尿病治療用組成物は上述のように血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させるものであるため、糖尿病患者の中でもでも、特に乳酸アシドーシスを起こしやすい傾向にある糖尿病患者に対して投与するのに有効である。このような乳酸アシドーシスを起こしやすい糖尿病患者とは、例えば、乳酸アシドーシスの既往を伴う糖尿病患者、腎機能障害を伴う糖尿病患者、肝機能障害を伴う糖尿病患者、心血管系の障害を伴う糖尿病患者、肺機能に障害を伴う糖尿病患者、低酸素血症を伴いやすい糖尿病患者、過度のアルコール摂取者である糖尿病患者、胃腸障害を伴う糖尿病患者、２型糖尿病及び高齢者である糖尿病患者等を意味する。

　本発明の糖尿病治療用組成物は、上述のように特に乳酸アシドーシスを起こしやすい傾向にある糖尿病患者に対して有効であり、中でも腎機能障害を伴う糖尿病患者に対して投与するのに適している。ここで、腎機能障害とは、具体的には、例えば、慢性腎不全、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、免疫複合体腎炎、急性腎不全、間質性腎炎、腎硬化症、腎梗塞、尿細管機能異常、薬物による腎障害、農薬による腎障害、尿毒症が挙げられる。

　次に、本発明の糖尿病治療用組成物の投与方法について説明する。
　本発明の糖尿病治療用組成物の投与方法は特に制限されないが、例えば、前記分岐鎖アミノ酸又は分岐鎖アミノ酸の誘導体と、ビグアニド誘導体又は該ビグアニド誘導体の塩と、前述の添加成分とを用いて医薬組成物（製剤）とし、経口的又は非経口的に投与することができる。

　また、本発明の糖尿病治療用組成物の投与量は、投与対象（人をはじめとする温血動物等）の種類、症状の軽重、年齢、投与方法、医師の診断結果等に応じて適宜決定することができるが、例えば経口投与の場合には、成人に対してビグアニド誘導体の投与量が１日あたり０．１～２０００mg/kgであることが好ましく、非経口投与の場合には、１日あたり０．１～１０００mg/kgであることが好ましい。なお、上記の投与量は投与対象の単位重量（体重１kg）あたりの値である。また、本発明においては、症状の軽重、医師の判断等に応じて、上記投与量を１～７日間のうちに１回にまとめて投与してもよく、数回に分けて投与してもよい。

（製剤の形態）
　当該糖尿病治療用組成物は、製剤の形態で好適に使用される。かかる製剤の形態としては、特に限定されず、例えば輸液製剤、経口製剤、経皮吸収型製剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤、ハップ剤、ローション剤等の形態が挙げられる。

　特に、当該糖尿病治療用組成物は、輸液製剤の形態で好適に用いられる。このように当該糖尿病治療用組成物を輸液製剤の形態とすることで、当該糖尿病治療用組成物を、血管内を通じて迅速かつ効果的に投与することができ、生体内におけるアルブミン産生促進効果を最も高く発揮させることができる。

　上記輸液製剤の種類としては、例えば注射剤、点滴剤等が挙げられる。このように、当該糖尿病治療用組成物を注射剤又は点滴剤の形態で使用する場合、これらは殺菌され、かつ血液と等張であるとよい。また、当該糖尿病治療用組成物を注射剤又は点滴剤として調製するに際し、希釈剤として、例えば水、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用することができ、さらに体液と等張な溶液への調整に充分な量の食塩、ブドウ糖又はグリセリンを含有させてもよい。なお、上記輸液製剤は、凍結保存することができ、また凍結乾燥等により水分を除去して保存することもできる。このような凍結乾燥により保存された上記輸液製剤は、使用時に注射用蒸留水、滅菌水等を加え、再度溶解して使用することができる。

　当該糖尿病治療用組成物は、経口製剤の形態でも好適に用いられる。このように当該糖尿病治療用組成物を経口製剤の形態とすることで、当該糖尿病治療用組成物を、生体に対する侵襲を伴うことなく、容易かつ簡便に投与でき、生体内におけるアルブミン産生促進効果を十分に発揮させることができる。

　上記経口製剤の種類としては、特に限定されず、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤、チュワブル剤、シロップ剤等が挙げられる。この錠剤として使用する場合、低アルブミン血症改善分野で公知の各種担体が使用される。この担体としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が挙げられる。また、かかる錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠とすることができる。

　また、丸剤として使用する場合、低アルブミン血症改善分野で公知の各種担体が使用される。この担体としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、カンテン等が挙げられる。

　上記経口製剤には、さらに添加剤を含有することができる。かかる添加剤としては、例えば界面活性剤、吸収促進剤、充填剤、増量剤、付湿剤、防腐剤、安定剤、乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節する塩などが挙げられ、経口製剤の投与単位形態に応じて適宜選択し使用することができる。

　なお、本発明の糖尿病治療用組成物は上記実施形態に限定されるものではない。例えば本発明の糖尿病治療用組成物の形態が経口製剤である場合、必要に応じて糊料（増粘剤、ゲル化剤）を添加し、ゲル状又はゼリー状に調製することもできる。このように、本発明の糖尿病治療用組成物をゲル状又はゼリー状に調整することで、経口投与が容易となり、胃腸内における吸収も良好になる。この糊料の種類としては、特に限定されず、例えば寒天、ゼラチン、カラギーナン、アラビアガム、グァーガム、ローカストビーンガム、タラガム、ジェランガム、カードラン、キサンタンガム、プルラン、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、その他糊料として通常使用し得る多糖類等が挙げられ、これらを１種単独又は２種以上を併用して使用することができる。なお、かかる糊料の配合割合としては、ゲル状又はゼリー状に調製した糖尿病治療用組成物１００質量部に対して５質量部以下の割合が好ましい。

（ＤＰＰ４阻害剤等の糖尿病治療薬について）
　なお、上述した本発明の糖尿病治療用組成物は、ＤＰＰ４が介在する疾患及び／又は症状の治療、予防及び／又は改善剤として有効であり、
１）その組成物による治療及び／又は予防効果の補完及び／又は増強、
２）その組成物の動態・吸収改善、投与量の低減、
及び／又は
３）その組成物による副作用を軽減するために他の薬剤と組み合わせた医薬として投与してもよい。例えば、分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）と、メトホルミン等のビグアニド誘導体又は該ビグアニド誘導体又は分岐鎖アミノ酸の誘導体の塩と、さらに糖尿病治療薬とを組み合わせた医薬として投与することができる。

　上記糖尿病治療薬としては、糖尿病治療に使用可能であるものであれば特に限定されないが、例えば、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬（以下、「ＤＰＰ４阻害薬」と略記する。）、スルホニル尿素系薬、ビグアナイド系薬、α－グルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進薬、インスリン増感薬、インスリン製剤、ＰＰＡＲ作動薬（ＰＰＡＲα作動薬、ＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲα＋γ作動薬、ＰＰＡＲパン作動薬等）、β３アドレナリン受容体作動薬、アルドース還元酵素阻害薬、ＡＭＰキナーゼ活性化薬、１型１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β－ＨＳＤ１）阻害薬、リパーゼ阻害薬、食欲抑制薬等が挙げられる。

このように、本発明組成物を含む医薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。別々の製剤として投与する場合には、同時投与及び時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。上記併用剤により、治療及び／又は予防効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の治療及び／又は予防効果を補完及び／又は増強する疾患であればよい。

　なお、ＤＰＰ４阻害薬としては、例えば、ＬＡＦ－２３７、リン酸シタグリプチン（ＭＫ－４３１、ＯＮＯ－５４３５）、ＢＭＳ－４７７１１８、Ｐ９３－０１、ＧＳＫ８２３０９３、ＧＳＫ８１５５４１、ＧＳＫ８２５９６４、ＴＳ－０２１、Ｔ－６６６６、ＳＹＲ－３２２、Ｅ－３０２４、ＮＮ－７２０１、ＰＳＮ－９３０１等が挙げられる。

　スルホニル尿素系薬としては、例えば、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリメピリド等が挙げられる。

　ビグアナイド系薬としては、例えば、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン等が挙げられる。
　α－グルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール等が挙げられる。
　インスリン分泌促進薬としては、例えば、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド等が挙げられる。インスリン増感薬としては、例えば、ＯＮＯ－５８１６、ＹＭ－４４０、ＪＴＴ－５０１、ＮＮ－２３４４等が挙げられる。

　ＰＰＡＲアゴニストとしては、ＰＰＡＲ作動薬である例えば、ＰＰＡＲα作動薬としてベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブラート等が挙げられる他、ＰＰＡＲγ作動薬であるピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン等や、ＰＰＡＲα＋γ作動薬であるムラグリタザール、テサグリタザール、ＯＮＯ－５１２９等、ＰＰＡＲパン作動薬であるＧＳＫ６７７９５４、ＰＬＸ２０４、ＭＣＣ－５５５等が挙げられる。

　β３アドレナリン受容体作動薬としては、例えば、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８等が挙げられる。
　アルドース還元酵素阻害薬としては、例えば、エパルレスタット、フィダレスタット、ゼナレスタット等が挙げられる。
　リパーゼ阻害薬としては、例えばオルリスタット等が挙げられる。

　食欲抑制薬としては、カンナビノイド受容体１拮抗薬（例えば、リモナバント等）、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗薬（例えば、ＧＳＫ８５６４６４、ＡＴＣ－００６５、ＡＴＣ－０１７５、ＡＭＧ－０７６等）、モノアミン再取り込み阻害薬（例えば、マジンドール、シブトラミン等）、セロトニン２ｃ受容体作動薬（例えばＡＰＤ－３５６、ＳＣＡ－１３６等）、ヒスタミン３受容体拮抗薬（例えばＡＢＴ－２３９、ＡＢＴ－８３７、ＧＴ－２３３１、ＮＮＣ－００３８－００００－１２０２等）、マジンドール、シブトラミン等が挙げられる。

　ここで、ＤＰＰ４は、ＤＰＰ－ＩＶ、ＤＰ４、ＤＰＰＩＶ、ＣＤ２６とも呼ばれるジペプチジルペプチダーゼＩＶであり、このジペプチジルペプチダーゼＩＶはＮ末端から２番目にプロリン又はアラニンを有するペプチド鎖からジペプチドＸａａ－Ｐｒｏ又はＸａａ－Ａｌａを産生するセリンプロテアーゼである。ＤＰＰ４は哺乳動物組織中に広く分布し、特に腎臓、肝臓、腸管上皮、胎盤及び血漿中に存在することが知られており、さまざまな生理活性ペプチドの代謝に関与している。中でも、強力なインスリン分泌促進能を有し、食後の血糖値調節を担う生体内物質グルカゴン様ペプチド（Glucagon-Like Peptide-1：ＧＬＰ－１とも呼ばれる。以下、ＧＬＰ－１と略記する。）を不活性化する酵素としてのＤＰＰ４の役割が注目されている。

　またＧＬＰ－１と同じく、膵臓からのインスリン分泌を促進させる生理活性ペプチドとして、胃抑制ポリペプチド（Gastric Inhibitory Polypeptide又はGlucose-dependent Insulinotropic Peptide；ＧＩＰとも呼ばれる。）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide；ＰＡＣＡＰとも呼ばれる。）、血管作動性小腸ペプチド（Vasoactive Intestinal Polypeptide；ＶＩＰとも呼ばれる。）等がある。ＤＰＰ４はこれらの生理活性ペプチドの分解にも関与しているため、ＤＰＰ４を阻害する化合物は、これらの生理活性ペプチドの分解も抑制し、作用を高め、インスリン分泌を亢進することからも、糖尿病（特に、２型糖尿病等）の予防及び／又は治療、あるいは食後過血糖、耐糖能異常等の予防及び／又は改善に有用であると期待される。

　ＤＰＰ４は、ニューロペプチドＹ、エンドモルフィン１、エンドモルフィン２、サブスタンスＰといった神経ペプチドの代謝にも関与している。したがって、ＤＰＰ４を阻害する化合物は、これらの生理活性ペプチドの分解を抑制することにより、統合失調症、鬱、不安、てんかん、ストレス性疾患の治療薬や鎮痛薬としても期待できる。

　さらにＤＰＰ４は、種々のサイトカイン類やケモカイン類の代謝や、免疫担当細胞であるＴ細胞の活性化、癌細胞の内皮への接着、血液細胞の増殖等に関与していることが知られている。これらの作用を介して、ＤＰＰ４を阻害する化合物は、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病等の自己免疫疾患、喘息、食物アレルギー等のアレルギー疾患、癌、癌転移、ＨＩＶ感染、貧血、血小板減少症等の治療及び／又は予防に有用である。

　また乾癬、関節リウマチ及び偏平苔癬患者の皮膚線維芽細胞において高いＤＰＰ４の発現が見出されていること、前立腺肥大の患者で高いＤＰＰ４活性が見出されていることから、ＤＰＰ４を阻害する化合物は、皮膚病（乾癬、偏平苔癬等）並びに前立腺肥大の治療及び／又は予防にも有効であることが期待される。

　またこれら以外にもＤＰＰ４を阻害する化合物は高脂血症、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、糖尿病合併症、動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、不妊、成長障害、関節炎、移植拒絶反応、腸炎、創傷等の治療及び／又は予防にも有用であると考えられる。

　以下に、製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。

　以下の処方例では、メトホルミン塩酸塩と、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－ロイシン、Ｌ－バリン等の分岐鎖アミノ酸の投与を基本とする治療（以下、「メトホルミン＋ＢＣＡＡ療法」とする。）を実施するとともに、患者の容態に応じてＤＰＰ４等の一般的な糖尿病治療薬を併用している。各処方例では、投与した有効成分とその成分量による、患者の血糖状態をＨｂＡ１ｃ（グリコヘモグロビン）で把握するとともに、合わせて乳酸値の変化を観察し、その値の変化とともに医師による所感を記録した。

（処方例１）

性別　　　　　　女性　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
年齢　　　　　　99歳　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
処方期間　　　　Ｈ27年6月13日  HbA1c…6.6mg/dl
　　　　　　　　Ｈ27年7月18日  HbA1c…5.6mg/dl  乳酸値…8.1
　　　　　　　　Ｈ27年7月29日  HbA1c…5.5mg/dl
　　　　　　　　Ｈ27年8月17日  　　　　　　　   乳酸値…15.9
　　　　　　　　Ｈ27年9月4日   　　　　　　　   乳酸値…12.1
　　　　　　　　Ｈ27年9月5日  HbA1c…5.1mg/dl
　　　　　　　　Ｈ27年11月5日  　　　　　　　   乳酸値…17.2
○医師による所感
　高齢者で腎機能障害も合併していたが、ほぼ１ヶ月でＨｂＡ１ｃ値が１．０（約１５％）下が、血糖値が下がるにつれて食欲も出てきて、副作用も出ていない。観察期間終了時における乳酸値も正常値である８．１（＜１６．０）で安定している。

　米国では腎機能障害の目安であるＣｒだが、男性では１．５以上、女性では１．４以上では、乳酸値の上昇がある可能性が高いのでメトホルミンの使用は禁止されている（日本では特別な規定はない。）
　本処方例に患者は９９歳の女性であり、平成２７年６月１３日から平成２７年１１月２９日の約５ヶ月半にわたり治療にあたった。初診時ＨｂＡ１ｃ６．６であり、腎性貧血もあり、６月２７日におけるＨｂ５．５であり、Ｈｔ１７．３であった。

　平成２７年６月１５日にメトホルミン塩酸塩２５０mgを処方し、平成２７年７月２９日ではＣｒ１．６７であった。平成２７年７月３０日にＢＣＡＡ２Ｐを追加した。平成２７年８月１７日には、乳酸値１５．９であった。平成２７年９月５日にＨｂＡ１ｃが５．１と低下したのでメトホルミン２５０mgを１２５mgに減量した。

　平成２７年１１月９日には、ＨｂＡ１ｃ５．２　乳酸値２０．９　Ｃｒ１．６５となったがメトホルミンの投与は平成２７年１１月１８日に中止した。これが最後の記録となってしまい１１月２９日に亡くなられた。骨髄機能低下による貧血、貧血を伴う腎機能低下が主の老衰と思われる。死因はメトホルミンによる乳酸アシドーシスではないということである。乳酸アシドーシスで亡くなるときは４０を超えたときと思われる。

　その一例として、別の患者である９７歳の女性が私のところへ来られたとき意識は殆どなく、乳酸値は平成２８年７月２日に４１．９だったが、徐々に意識を取り戻し、約１ヶ月後の平成２８年８月９日７．３と正常値に戻り他者が話しかけることを理解していた（聴診器を当てると深呼吸をしてくれる。舌も出してくれる）。９９歳と９７歳の患者で２歳の違いはあるが、乳酸値が４１を越えても、乳酸アシドーシスが直接の死因にはならないことの参考となると思われる。

　本処方例で結果として思われることは、９９歳という高齢とＣｒ１．４を越え、輸血や腎ホルモン（エリスロポエチン）を使用しなければならないほど、重度の腎不全であったとしてもＢＣＡＡと併用すれば、メトホルミンも使用できると言うことである。亡くなられた患者さんも透析が必要な状態ではなかった。

（処方例２）
　１７歳の頃からインシュリンを使用している糖尿病患者であるが、メトフォルミンとＢＣＡＡ（Branched Chain Amino Acid：分岐鎖アミノ酸）を併用して治療した。

性別　　　　　　女性　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
年齢　　　　　　41歳　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
処方期間　　　　Ｈ27年8月12日  乳酸5.9
　　　　　　　　Ｈ27年8月26日  乳酸4.7
　　　　　　　　Ｈ27年9月12日  乳酸3.6
○医師による所感
　血糖値は下がらなかったものの、乳酸値は5.9から3.6へと下がった。

（処方例３）
　寝たきりになってから食事が摂れず、高カロリー輸液になり、その後徐々に血糖値が上がってきていた。メトホルミン（250mg）を１錠及び、低アルブミン血症のためＢＣＡＡを処方。

性別　　　　　　女性　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
年齢　　　　　　89歳　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
処方期間　　　　Ｈ27年7月7日 HbA1c…6.2mg/dl　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　Ｈ27年8月5日 HbA1c…5.7mg/dl 乳酸値…10.8
○医師による所感
　１ヶ月でＨｂＡ１ｃ値が０．５mg/dl（約８％）下がっており、途中下がりすぎる傾向があるので、メトホルミンは１２５mg/日としている。境界型糖尿病を正常値まで持って行くのは比較的難しいと思われるが、乳酸値も高齢者でもあるにもかかわらず副作用なく正常域（＜１６．０）に達した。

（処方例４）
　低血糖からくる低酸素脳症が原因で寝たきりとなっている患者に、インシュリン治療と併せて、メトホルミン（２５０mg）×１～２錠を処方した。

性別　　　　　　男性
年齢　　　　　　68歳
処方期間　　　　Ｈ25年10月29日 HbA1c…7.6mg/dl　　　　　　
　　　　　　　　Ｈ26年3月16日 HbA1c…5.9mg/dl（基準値6.2）
　　　　　　　　Ｈ27年6月6日 HbA1c…5.9mg/dl 乳酸値…5.1
○医師による所感
　処方当初と比べてＨｂＡ１ｃ値が７．６mg/dlから５．９mg/dl（約２０％）まで下がっており、観察期間における乳酸の最終値が正常値である５．１（＜１６．０）で安定している。

（処方例５）

性別　　　　　　男性
年齢　　　　　　49歳
処方期間　　　　Ｈ26年3月13日  HbA1c…9.2mg/dl
　　　　　　　　Ｈ26年12月8日  HbA1c…11.1mgdl  乳酸値…16.3
　　　　　　　　Ｈ27年3月18日  HbA1c…8.6mg/dl
　　　　　　　　Ｈ27年4月1日   HbA1c…8.2mg/dl  乳酸値…9.3
　　　　　　　　Ｈ27年6月12日  HbA1c…7.4mg/dl  乳酸値…12.3
○医師による所感
　インシュリン治療と併せて、ＢＣＡＡとメトホルミン（２５０mg）×６錠により、平成２７年に入ってからの２ヶ月間でＨｂＡ１ｃ値が８．６mg/dlから７．４mg/dl（約１４％）まで下がり、最高値１１．１mg/dlからは約３０％下がっている。乳酸値も正常値である１２．３で安定している。

（処方例６）
　糖尿病治療に際し、メトホルミンとＢＣＡＡを処方。

性別　　　　　　女性
年齢　　　　　　74歳
処方期間　　　　Ｈ26年3月27日  HbA1c…9.4mg/dl
　　　　　　　　Ｈ26年7月10日  HbA1c…6.1mg/dl
　　　　　　　　Ｈ27年3月28日　　　　　　　　　　　  乳酸値…6.1
　　　　　　　　Ｈ27年6月6日   HbA1c…5.6mg/dl
○医師による所感
　初期段階で平成２６年３月～７月という短期間にＨｂＡ１ｃ値が９．４mg/dlから６．１mg/dl（約３５％）まで下がり、この期間を含む１年数ヶ月でＨｂＡ１ｃ値が９．４mg/dlから５．６mg/dlまで約４０％も落ちている。平成２７年６月の時点で乳酸値も、正常値である９．６（＜１６．０）で安定している。

（処方例７）

性別　　　　　　男性
年齢　　　　　　76歳
処方期間　　　　Ｈ27年9月11日  HbA1c…7.0mg/dl
　　　　　　　　Ｈ27年10月4日  HbA1c…6.3mg/dl
　　　　　　　　Ｈ27年10月16日　　　　　　　　　　　  乳酸値…14.2
○医師による所感
　初期段階で平成２７年９月～１０月という短い期間にＨｂＡ１ｃ値が７．０mg/dlから６．３mg/dl（約１０％）まで下がり、平成２７年１０月の時点で乳酸値も１４．２（＜１６．０）で安定している。

（処方例８）

性別　　　　　　男性
年齢　　　　　　75歳（糖尿病、認知症）
処方期間　　　　Ｈ27年10月14日 HbA1c…8.6mg/dl  乳酸値…18.6
　　　　　　　　Ｈ28年6月29日  HbA1c…7.9mg/dl
　　　　　　　　Ｈ28年7月4日　  　　　　　　　  乳酸値…15.1
○医師による所感
　当患者は、初診時（平成２７年１０月１４日）の検査結果はＨｂＡ１ｃ８．６　乳酸値１８．６＞１６．０であり、投薬経口糖尿病薬（５種類そのうち１種類はメトホルミンで５００mg使用）を投与し、さらに２４時間持続性のインスリン（５単位）を使用した。

　当患者はその時点において血糖コントロール不可能な状態になっていると思われ、尿酸値は１８．６（＞基準値１６）であり、メトホルミンをこれ以上使用できないことを示している。処置としてメトホルミン（＋ＢＣＡＡも）を増量した。このときメトホルミンの第２の副作用である下痢が発生し、単なる下痢止めはまったく役に立たなかった。これに対して、脂質摂取量を大幅に減らすことで下痢は止めることができ、これをメトホルミンの第２の副作用に対する対処法とする。

　ここで、メトホルミンという糖尿病薬の効能について検討する。現在の一般的知見では膵臓という臓器は休ませると再びその活性を取り戻すと考えられている。メトホルミンは肝臓での等の新生を抑えて血糖を下げ、膵臓を疲れさせず休ませることから、膵臓の活性化を促すものと考えられる。また、メトホルミンは糖尿病初期に使用すると、血糖の降下作用が著明である。メトホルミンにＢＣＡＡを追加するとさらに血糖降下は増強しさらにこれまで慎重投与となっていた高齢者への投与も特に問題なくできるようになる。

　今後、世界中で高齢化が進行して行くことが予想されるとともに、加齢による糖尿病患者も増加していくことが予想される。これに伴い、腎不全や血液透析をする患者も増加し医療費も増大することが考えられる。本発明のメトホルミン及びＢＣＡＡの両方は日本のみならず、世界中の国や人々に大きな福音になることが期待される。

　さらに、本処方例として取り上げた患者は、現在以下の状態で血糖コントロールにほぼ成功している。ほぼとするのは、まださらにＨｂＡ１ｃを低く安定させていけることが期待できそうであるが、加齢による膵臓の機能低下があると思われるので、ＨｂＡ１ｃを基準値６．２以下にまで持って行くのは困難となることも予想されるからである。

　このように血糖コントロール不能になった患者（特に高齢者）の血糖を安定させるにはもう少し時間が必要である。以下の状態になるまで約８ヶ月を要した。だからこそ糖尿病の早期に、メトホルミンとＢＣＡＡの両方を有効成分とする本発明の糖尿病治療用組成物の投与を開始する必要があると考えられる。補足であるが、当患者については、上記治療法によって左脚が壊死を起こし掛けていたが現在まったくその兆候は見られない。

　この患者の平成２８年６月２９日におけるＨｂＡ１ｃは７．９であり、平成２８年７月４日の乳酸値は１５．１であった。メトホルミン１０００mgと経口薬をもう一種として、膵臓に負担を掛けないピオグリタゾン（初診時より服用。）、それに２４時間持続性のインスリンを５～８単位使用した。

　なお、当患者は、他病院からの紹介患者だが、認知症のリハビリも兼ねて車いすによる運動はある程度して、食事は１６００kcal/日であった。その後、認知症が進み、当院初診時は寝たきり状態であったため１２００kcal/日とした。この４００kcalの差は車いすである程度動いていたことを考えると、ほぼ同等かそれ以上のエネルギーの消費をしていたと考えられる。

（処方例９）

性別　　　　　　男性
年齢　　　　　  52歳
処方期間　　　　Ｈ28年2月24日  HbA1c…9.1mg/dl
　　　　　　　　Ｈ28年6月25日  HbA1c…7.6mg/dl
○医師による所感
　発明の糖尿病治療用組成物によるメトホルミン＋ＢＣＡＡ療法の結果として、ＨｂＡ１ｃの改善とともに脂肪肝（非アルコール性）によると思われる肝臓酵素（Liver enzyme）の改善例として付け加えておく。

（処方例１０）

性別　　　　　　男性
年齢　　　　　  73歳
処方期間　　　　Ｈ27年6月11日  HbA1c…6.4mg/dl
　　　　　　　　Ｈ27年8月5日  　　　　　　　   乳酸値…9.5
　　　　　　　　Ｈ28年2月5日  HbA1c…5.5mg/dl
　　　　　　　　Ｈ28年7月5日  HbA1c…5.5mg/dl  乳酸値…15.1
○医師による所感
　一般的に糖尿病の治療は、運動療法も必要なものと思われている。血糖のコントロールに確かに身体を動かした方が血糖は下がる。

　ところで、当処方例の患者を診ると、初診時既に意識は殆どなく寝たきりの状態であった。初診時（平成２７年３月）は、糖尿病の治療中に低血糖を起こし、低酸素脳症となり寝たきり状態になってしまっていた。経管栄養で１１００kcal/日の経管食を流していた。しかし約６ヶ月間の間、胃から逆流をしていると思われる誤嚥性肺炎を繰り返したため、９月にＩＶＨ（頸静脈高カロリー輸液１０００kcal）に変更して今日（平成２８年７月）に至っている。薬だけは経鼻経管で胃に入れて落ち着いている。薬は医薬及びメトホルミン５００mg＋ＢＣＡＡ等である。

　上の表に示すように、
　平成２７年６月　ＨｂＡ１ｃ　６．４（メトホルミン２５０mg　乳酸値９．５）
　平成２８年７月　ＨｂＡ１ｃ　５．５（乳酸値１５．１）
であり、本発明の糖尿病治療用組成物によれば、初診時から一年数ヶ月全く体動のない人の血糖コントロールも可能であることを示している。さらにＩＶＨは直接血管の中にブドウ糖が入っていくが、血糖のコントロールが可能であることを示している。血糖のコントロールにはやはり糖尿病の軽いうちに本発明の糖尿病治療用組成物によるメトホルミン＋ＢＣＡＡ療法を行うのがよいことを示している。

（処方例１１）

性別　　　　　　男性
年齢　　　　　  85歳
処方期間　　　　Ｈ28年4月19日  HbA1c…6.4mg/dl  乳酸値…8.4
　　　　　　　　Ｈ28年5月17日  HbA1c…5.6mg/dl  乳酸値…14.7
　　　　　　　　Ｈ28年6月28日  HbA1c…5.1mg/dl  乳酸値…12.2
　　　　　　　　Ｈ28年7月20日  HbA1c…5.2mg/dl
　　　　　　　　Ｈ28年8月24日  　　　　　　　   乳酸値…13.3
　　　　　　　　Ｈ28年10月1日  HbA1c…5.4mg/dl  乳酸値…10.2
○医師による所感
　糖尿病治療薬である新薬（ＤＰＰ４阻害薬：ザファテック）を単独及び併用した場合のメトホルミン＋ＢＣＡＡ療法における、当患者に関するＨｂＡ１ｃの推移を図１に示す。当患者について、新薬（ＤＰＰ４阻害薬）のみでＨｂＡ１ｃ５．６になっていたのに気づいたのはメトホルミン２５０mg＋ＢＣＡＡを使用する時点である。食後血糖値が平成２８年５月９日に２４６mg/dlと血糖コントロールが悪かったので平成２８年５月１８日にメトホルミン＋ＢＣＡＡとの併用を開始した。平成２８年６月２８日、ＨｂＡ１ｃが５．１に下がったため当該新薬の投与を中止し、メトホルミン＋ＢＣＡＡ療法のみに変更した。平成２８年７月２０日ＨｂＡ１ｃは５．２と０．１上昇した。入院当初は食欲があまりなかったが７月２０日現在、食事は全量摂取している。血糖のコントロールも良くなっている（空腹時血糖、食後血糖など）。

　メトホルミンには乳酸値上昇という副作用があるが、新薬にも同じ副作用があると思われるようなデータがある。上記新薬にもＢＣＡＡを併用すると良いと思われる。
　入院時（平成２８年４月１９日）は、ＨｂＡ１ｃ６．４、乳酸値８．４であり、平成２８年５月１７日には、ＨｂＡ１ｃ５．６で乳酸値１４．７であった。メトホルミンを使用したのは平成２８年５月１８日からである。その後、平成２８年８月２４日に乳酸値１３，３であり、平成２８年１０月１日はＨｂＡ１ｃが５．４であり、新薬の影響は全くなく、同等の効果が認められる。

（処方例１２）

性別　　　　　　女性
年齢　　　　　  89歳
処方期間　　　　Ｈ28年7月21日  HbA1c…6.9mg/dl
　　　　　　　　Ｈ28年8月3日  HbA1c…6.9mg/dl
　　　　　　　　Ｈ28年8月24日  　　　　　　　   乳酸値…8.4
　　　　　　　　Ｈ28年9月1日  HbA1c…6.9mg/dl
　　　　　　　　Ｈ28年10月1日  HbA1c…6.4mg/dl  乳酸値…9.1
○医師による所感
　本処方例では、慎重投与の薬剤を併用した副作用を抑えた例と思われる。初診時（平成２８年７月２１日）には、ＨｂＡ１ｃ６．９、乳酸値１７．９であった。この患者は糖尿病患者に慎重投与となっている利尿降圧剤フルイトランを多めの４mgを使用していたが、フルイトランは糖尿病を悪化させるため別の降圧剤に変更し少し様子を見た。

　平成２８年７月２５日に、メトホルミン（２５０mg）を１タブレット及びＢＣＡＡを投与したところ、平成２８年８月２４日に乳酸値８．４となり、平成２８年１０月１日ではＨｂＡ１ｃ６．４となっている。

　結果として、乳酸値は大幅に減らすことはできたが平均血糖値を減らすことはできなかった。しかし乳酸値は大幅に減らすことができ、糖尿病を悪化させることは防げたと思われる。今後はフルイトランを減量又は使用せず、メトホルミンを追加すれば必ずＨｂＡ１ｃは下がっていくと思われる。その後、徐々にフルイトランを減量していき、平成２８年９月２７日は完全にフルイトランを他の降圧剤に変更した。

　また、この例とは別に、乳酸値は測定を繰り返していると変動が大きいが、体調が悪いとき（感染症や、貧血、疲労、ＧＯＴＧＰＴの上昇、ＢＵＮの上昇など）に上昇することがこの２年間くらいの間の観察で分かってきた。したがって、本発明の糖尿病治療用組成物であるメトホルミン＋ＢＣＡＡによる糖尿病の治療の過程で乳酸値が上昇するようなことがあれば、メトホルミンの量だけではなく他の要因を探すことも必要である。

　以上説明したように、本発明の糖尿病治療剤によれば、血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させ、乳酸アシドーシスの惹起を防止する作用を有する治療剤を提供することが可能となる。したがって、本発明によって乳酸アシドーシスを起こす可能性がある糖尿病患者に対して、血中乳酸値を上昇させることなく高血糖の予防及び治療が可能な治療剤の提供が可能となる。

Claims

　血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させる作用を有する糖尿病治療用組成物であって、該組成物が、
　分岐鎖アミノ酸と、
　ビグアニド誘導体又は該ビグアニド誘導体又は分岐鎖アミノ酸の誘導体の塩と
を有効成分とすることを特徴とする糖尿病治療用組成物。
　ＤＰＰ４が介在する疾患及び／又は症状の治療、予防及び／又は改善剤である請求項１記載の糖尿病治療用組成物。
　分岐鎖アミノ酸と、
　ビグアニド誘導体又は該ビグアニド誘導体又は分岐鎖アミノ酸の誘導体の塩と、
　糖尿病治療薬と
を組み合わせてなることを特徴とする糖尿病治療用組成物。
　前記分岐鎖アミノ酸として、ロイシン、イソロイシン又はバリンのいずれかを含有することを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の糖尿病治療用組成物。
　前記分岐鎖アミノ酸として、ロイシン及びイソロイシンを含有する請求項１乃至３のいずれかに記載の糖尿病治療用組成物。
　前記分岐鎖アミノ酸として、ロイシン、イソロイシン及びバリンを含有することを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の糖尿病治療用組成物。
　前記ビグアニド誘導体として、メトホルミン塩酸塩を含有することを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の糖尿病治療用組成物。
　前記ビグアニド誘導体として、フェンホルミン又はブホルミンを含有することを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の糖尿病治療用組成物。
　前記糖尿病治療薬が、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、スルホニル尿素系血糖低下薬、ビグアナイド系製剤、α－グルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、ＰＰＡＲアゴニスト、β３アドレナリン受容体作動薬、アルドース還元酵素阻害薬、ＧＬＰ－１類縁体及びＳＧＬＴ阻害薬からなる群より選択される１種以上であることを特徴とする請求項３に記載の糖尿病治療用組成物。
　対象となる疾患が乳酸アシドーシスの既往を伴う糖尿病、腎機能障害を伴う糖尿病、肝機能障害を伴う糖尿病、心血管系の障害を伴う糖尿病、肺機能の障害を伴う糖尿病、低酸素血症を伴いやすい糖尿病、過度のアルコール摂取者における糖尿病、胃腸障害を伴う糖尿病、２型糖尿病及び高齢者の糖尿病からなる群より選ばれる少なくとも一つであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の糖尿病治療用組成物。
　対象となる疾患が腎機能障害を伴う糖尿病であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の糖尿病治療用組成物。
　乳酸アシドーシスの予防及び／又は治療用である請求項１乃至３のいずれかに記載の糖尿病治療用組成物。
　輸液製剤の形態である請求項１乃至３のいずれかに記載の糖尿病治療用組成物。
　経口製剤の形態である請求項１乃至３のいずれかに記載の糖尿病治療用組成物。