WO2004009118A1

WO2004009118A1 - 糖尿病の発症予防薬

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Publication number: WO2004009118A1
Application number: PCT/JP2003/009348
Authority: WO
Inventors: Taishi Yoshida; Akira Okuno
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 2002-07-23
Filing date: 2003-07-23
Publication date: 2004-01-29
Anticipated expiration: 2005-01-23
Also published as: US20050187194A1; AU2003252676A1; EP1535630A1; TW200409643A; JP2004244409A

Abstract

　本発明は、安全で長期間容易に継続できる糖尿病、糖尿病合併症、高脂血症、高血圧症、動脈硬化症、大血管障害等の予防薬及びＩＧＴの治療をすることができる、ＦＢＰａｓｅ阻害剤を有効成分として含有する医薬組成物である。

Description

明細書糖尿病の発症予防薬 (技術分野）

本発明は、フルクト一ス 1， 6—ビスホスファターゼ（FBP a s e) 阻害剤を含有する糖尿病、糖尿病合併症、高脂血症、高血圧症、動脈硬化症、大血管障害等の予防薬（好適には糖尿病の予防薬である。）に関する。

また、'本発明は、 F B P a s e阻害剤を含有する耐糖能不全（ I GT： i mp a i r e d g l u c o s e t o l e r a n c e) の治療薬又は予防薬に関する。更に、本発明は、 FBP a s e阻害剤を有効成分として含有する上記疾病の予防のための組成物、上記疾病の予防若しくは治療のための医薬を製造するための FB P a s e阻害剤の使用、 F B P a s e阻害剤の薬理的な有効量を温血動物（好適には人間である。）に投与する上記疾病の予防若しくは治療方法又は、上記疾病の予防若しくは治療のための FB P a s e阻害剤の投与に関する。

(背景技術） - 糖尿病の患者数は 1 9 9 9年の段階で、日本国内に約 6 9 0万人、世界においては約 1. 5億人とも言われ、さらに年々増加の傾向を示しており、その治療法の開発は重要な課題となっている。

従来、糖尿病の治療にはィンスリン療法などのいくつかの薬剤治療法が行われているが、米国においては糖尿病治療が経済や医療に与える直接、間接的なコストが年間 1 0兆円を超えるに至り、その高額化が新たな問題となってきている。

近年、米国における大規模な臨床試験（D i a b e t e s P r e v e n t i o n P r o g r am) により、治療よりも安価に対処できる糖尿病予防の重要性が指摘されてきた。実際、その臨床試験の結果によって、運動療法及びメトフオルミン療法の糖尿病予防における有効性が示されたが、同時に、メトフオルミン療法群の約 8 0%に副作用として下痢等の消化器症状が見られた（例えば、「ザニューイングランドジャーナルォブメデイシン（Th e New En g 1 a n d J ou r n a l o f M e d i c i n e )」（英国） 2002年、第 346 巻、 p. 393— 403参照。）。さらに、メトフオルミンには稀ではあるものの乳酸アシドーシスという副作用もあり、肝臓や腎臓に問題のある患者にはなかなか投与しにくい事も知られている。運動療法にしても、長期間の継続は、精神的、時間的に困難であるという事から、現在、安全かつ長期間容易に継続できる糖尿病発症の予防手段が求められている。

一方、糖尿病予防の観点から、糖尿病のリスクファクタ一の検討もなされている。中でも、 I GTは、食後の血糖値が健常人に比べて著しい高値を示す疾患であり、将来、高い確率で糖尿病に進展することが知られる。のみならず、最近の研究によれば、高インスリン血症を伴う I GTが類動脈内中膜複合体の肥厚、虚血性心電図変化、血管れん縮性狭心症など動脈硬化初期病変と関連する事が指摘され、 I G T状態から糖尿病への進展予防に加えて、 I GT自体の治療の重要性も高まっている（例えば、「ダイアベトロジァ（D i ab e t o l o g i a)」（独国） 1995 年、第 38巻、 p. 585— 591参照。）。さらに、例えば I GTと心血管系疾患の関連についても研究が進んでいる（例えば、「ダイアベテスケア（D i a b e t e s C a r e)j (米国） 1999年、第 22巻、 p. 920- 924参照。）また、現在 FBP a s e阻害剤として知られている化合物はいくつか存在するが、 FBP a s e阻害剤が糖尿病の予防薬、 I GTの予防又は治療薬として有用であることはまったく知られていない（例えば、国際公開第 01 47935号公報、国際公開第 99Z47549号公報及び「バイォオーガ二ックアンドメデイシナルケミストリーレターズ（B i o o r g a n i c & Me d i c i n a l Ch em i s t r y L e t t e r s)] (オランダ） 200 1年、第 1 1巻、 p . 1 7 -2 1参照。）。

(発明の開示）

糖尿病は高血糖を主な症状とする慢性代謝疾患の一つであり、例えば、末梢神経障害、自立神経障害、糖尿病性網膜症、白内障、失明、糖尿病性腎症、腎不全、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、心疾患、糖尿病性壊疽、感染症といった多くの疾患を引き起こすリスクファクタ一となる。また、高脂血症は糖尿病患者に多く見られる症状であり、糖尿病との関連が強く示唆され、例えば、脳梗塞、脳出血、狭心症、心筋梗塞、閉塞性動脈硬化症などの大血管障害の危険因子として重要である。従って、糖尿病を予防することは、神経障害、網膜症、白内障、微小血管障害、動 fl)硬化症、腎症などといった糖尿病性合併症のみならず、高脂血症を危険因子とする大血管障害をも予防することにもつながり、その重要性はきわめて高いものである。そこで、本発明者らは、安全で長期間容易に継続できる糖尿病等の発症予防薬の開発を目的として鋭意研究を行い、 F B P a s e阻害剤を含有する薬剤が優れた糖尿病等の発症予防効果を有し、かつ安全性も高いことを見出し、発明を完成した。また、 F B P a s e阻害剤を含有する薬剤は、 I G T (特に糖尿病発症の前段階症状の一つである I G T) の改善に優れた効果を有することを併せて見出し、発明を完成した。

即ち、本発明は、安全で長期間容易に継続できる糖尿病、糖尿病合併症、高脂血症、高血圧症、動脈硬化症、大血管障害等の予防薬として F B P a s e阻害剤を含有する薬剤を提供する。また、本発明は、 I G Tの治療薬又は予防薬として F B P a s e阻害剤を含有する薬剤を提供する。本発明において「F B P a s e阻害剤」とは、 F B P a s eの作用を阻害する薬剤であれば特に限定はないが、好適には、一般式（I )

(I)

[式中、 X ^aは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、 R ^{l a}は水素原子、ハロゲン原子、 C 1— 6アルキル基又はアミノ基（該ァミノ基は C 1― 6アルキル基で 1 又は 2個置換されていても良い）を示し、 R^2a及び R^3aは同一若しくは異なって、水素原子又は C 1一 4アルキル基を示し、 R^4aは C 1—4アルキル基を示し、 R^5aは水素原子、 C 1一 6アルキル基又は C 1一 6アルキルチオ基を示す。] で表される化合物若しくはその薬理上許容される塩、一般式 (I I)

(II)

[式中、 X^lbは酸素原子又は硫黄原子を示し、 X^2bは C 1— 4アルキレン基、 C 1—4ォキシアルキレン基（但し、リン原子には炭素原子が結合する）又は C 1一 4チォアルキレン基（但し、リン原子には炭素原子が結合する）を示し、 R^lbは水素原子、ハロゲン原子、 C 1一 6アルキル基又はアミノ基（該アミノ基は C 1 - 6アルキル基で 1又は 2個置換されていても良い）を示し、 R^2b及び R^3bは同一若しくは異なって、水素原子又は C 1一 4アルキル基を示し、 R^4bは C 1— 4ァルキル基を示し、 R^5b及び R^6bは同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C 1—6アルキル基、 C 1—6アルコキシ基又はアミノ基（該ァミノ基は C 1 一 6アルキル基で 1又は 2個置換されていても良い）を示す。] を有する化合物若しくはその薬理上許容される塩、一般式 (I I I ' )

(ΠΓ)

[式中、 R は C 1 _4アルコキシ基を示し、 R ^{2 c}及び R ^{3 e}は同一若しくは異なつて、チアゾリル基（該チアゾリル基はメチル基又はメトキシ基で 1個置換されていてもよい）、ェチニル基、水素原子又はハロゲン原子を示し、 R^4eは C 1— 3 アルキル基（該アルキル基はイミダゾリル基に 1個置換されていてもよい）、 C 1 一 3ハロアルキル基、 C 1一 3アミノアルキル基又は水素原子を示し、 1^は1乃至 3の整数を示す。] を有する化合物、一般式 (I I I)

(III)

[式中、 R は C 1—4アルコキシ基を示し、 R^2c及び R^3eは同一若しくは異なつて、ェチニル基、水素原子又はハロゲン原子を示し、 n^cは 1乃至 3の整数を示す。] を有する化合物若しくはその薬理上許容される塩、又は下記式（I V) で表される

2— （4—シァノフエニル）一 2— [(3 S, 1 1 a S) 一 3—シクロへキシルメチル— 8—ヒドロキシ一 1, 4—ジォキソ— 1, 2， 3， 4, 6， 11, 1 1 a— ォクタヒドロピラジノ [1， 2— b] イソキノリン一 2—ィル] — N— [2 - (4 ーヒドロキシフエニル）ェチル]ァセトアミド若しくはその薬理上許容される塩である。さらに好適には一般式（l a)

[式中、 R^laはアミノ基（該ァミノ基は C 1—6アルキル基で 1又は 2個置換されていても良い）を示し、 R^3aは水素原子又は C 1—4アルキル基を示し、 R^4a は C 1一 4アルキル基を示す。] を有する化合物、 2—ァミノ— 5 _イソプチルー 4- {2- [5— (N, N ' —ビス（（S) — 1—エトキシカルボニル）ェチル）ホスホンアミド] フラエル } チアプール、 2—ァミノ— 5—イソブチル—4— { 2 - [5— （〇_ (2—ビス（N— (1—メチル— 1一エトキシカルボニル）ェチル）ホスホンアミド]フラニル}チアゾール、 2 _アミノー 5—プロピルチオ— 4_{ 2 - [5- (N, N ' - (1 - (S) エトキシカルボニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル} チアゾ一ル、 2—ァミノ— 5—プロピルチオ—4— {2 - [5 - (N, N ' - (1—メチルーエトキシカルボニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル} チアゾ一ル、若しくは一般式 (I l i a ' )

("l ')

[式中、 R^4eは C 1一 3アルキル基（該アルキル基はイミダゾリル基に 1個置換されていてもよい）、 C 1— 3ハロアルキル基、 C 1— 3アミノアルキル基又は水素原子を示す。] を有する化合物又はその薬理上許容される塩である。

- 特に好適には、 2—ァミノ— 5—イソプチルー 4— {2 - [5— (N, N ' —ビス（（S) — 1一エトキシカルポニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル} チアゾール、 2—ァミノ— 5—イソプチルー 4— { 2 - [5- (0- (2—ビス（N— (1 _メチルー 1一エトキシカルボニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル}チァゾール、 2—ァミノ— 5—プロピルチオ—4— { 2 - [5 - (N, N ' - ( 1 -

(S) エトキシカルポエル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル} チアプール、 2 一アミノー 5—プロピルチォ一 4一 { 2 - [5— (N, N ' — (1—メチル—エトキシカルポニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル} チアゾ一ル、（6, 7—ジメトキシ—キナゾリン— 4—ィル） ― （3—ェチニルー 4—フルオローフエニル） —ァミン、（6, 7—ジエトキシーキナゾリン—4—ィル） — [3— （2—メチル一チアゾ一ル _ 4 _ィル）フエニル] —ァミン、（2—アミノエチルー 6, 7—ジエトキシ—キナゾリン一 4—ィル）— [3—（2 _メチル—チアゾール _ 4一ィル）フエニル] ァミン又はその薬理上許容される塩である。一般式（1)、（I a)、（I I) で表される化合物、 2—ァミノ— 5—イソブチル -4- {2 _ [5 - (N, N ' —ビス（（S) - 1—エトキシカルポニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル} チアゾ一ル、 2—ァミノ— 5—イソブチル一4— {2 一 [5— (0- (2—ビス（N— (1—メチル _ 1一エトキシカルポニル）ェチル）ホスホンアミド]フラニル}チアゾ一ル、 2—ァミノ— 5 _プロピルチオ— 4— { 2 一 [5— (N, N ' — （1— (S) エトキシカルボニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル}チアゾ一ル、及び 2—ァミノ _ 5—プロピルチオ—4— { 2— [5 _(N， N ' - (1一メチル—エトキシカルボニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル} チアゾール並びにその薬理上許容される塩は、国際公開第 0 1Z4 79 3 5号公報に記載されており、製造することができる。

一般式（I I I ' ) で表される化合物、式（I I I a ' ) で表される化合物、式 ( I I I b) で表される化合物、及び式（I I I c) で表される化合物並びにその薬理上許容される塩は、ジャーナルォブメデイシナルケミストリー（J o u r n a l o f Me d i c i n a l Ch em i s t r y) 4 5卷 386 5— 38 7 7頁 2 0 02年に記載されており、記載されている方法に準じて製造することができる。

一般式（I I I ) で表される化合物、及び式 ( I l i a) で表される（6, 7 ージメトキシ—キナゾリン一 4—ィル） ― （3—ェチェル— 4一フルオローフエ二ル） —ァミン並びにその薬理上許容される塩は、バイオオーガニックアンドメディシナリレケミストリーレ夕一ズ（B i o o r g a n i c & Me d i c i n a 1 Chemi s t ry Le t t e r s) 11巻 17— 21頁 2001年及び国際公開第 01/47935号公報に記載されており、製造することができる。

( I V) で表される 2— (4—シァノフエニル）一2— [(3 S, 1 1 a S) —3—シクロへキシルメチル—8—ヒドロキシ一 1, 4—ジォキソー 1， 2， 3， 4, 6, 11, 1 1 a—ォクタヒドロビラジノ [1， 2— b] イソキノリン一 2— ィル] —N— [2 - (4—ヒドロキシフエニル）ェチル] ァセトアミド及びその薬理上許容される塩は、国際公開第 99/47549号公報に記載されており、製造することができる。

なお、 2 _アミノー 5 _イソブチル一4一 {2- [5— (N, N '—ビス（（S) _ 1一エトキシカルポニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル} チアゾ一ルは、 L—ァラニン， N， N ' _ [[5— [2—ァミノ一 5_ (2—メチルプロピル）一 4 _チアゾリル] —2—フラニル] ホスフィニリデン] ビス—，ジェチルエステルと記載されることもある。 2—アミノー 5—プロピルチオ一 4_{ 2— [5—（N， N ' - (1 - (S) エトキシカルボニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル} チァゾ一ルは、 L—ァラニン， N, N ' — [[5— [2—ァミノ _ 5—プロピルスルファニルー 4_チアゾリル] —2—フラニル] ホスフィニリデン] ビス—，ジェチルエステルと記載されることもある。

本発明において、「C 1一 3アルキル基」とは、炭素数が 1乃至 3個の直鎖又は分枝状のアルキル基のことであり、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル又はィソプロピルを挙げることができ、 R ⁴ cにおいて好適には、メチル基又はェチル基である。 '

本発明において、「C 1—4アルキル基」とは、炭素数が 1乃至 4個の直鎖又は分枝状のアルキル基のことであり、例えば、前記「C 1—3アルキル基」の例として挙げた基又は、 n—プチル、イソプチル、 s—プチル又は t e r t一ブチル基を挙げることができ、 R^2a、 R^3a、 R^4a、 R^2b、 R^3b及び R^4bにおいて好適には、メチル基、ェチル基又はイソブチル基である。

本発明において、「C 1一 6アルキル基」とは、炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分枝状のアルキル基のことであり、例えば、前記「C 1一 4アルキル基」の例として挙げた基又は、 n—ペンチル、イソペンチル、 2—メチルプチル、ネオペンチル、 1—ェチルプロピル、 n—へキシル、イソへキシル、 4—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2 _メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3， 3 _ジメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 1， 1—ジメチルブチル、 1， 2—ジメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2, 3—ジメチルブチル若しくは、 2—ェチルブチル基を挙げることができ、 R^la、 R^5a、 R^lb、 R ^{5 b}及び R ^{6 b}において好適には炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状アルキル基である。

「C 1— 6アルコキシ基」とは、前記「C 1— 6アルキル基」が酸素原子を介して結合する基の事であり、例えば、メトキシ、エトキシ、 n—プロボキシ、イソプロポキシ、 n—ブトキシ、イソブトキシ、 s—ブトキシ、 t e r t—ブトキシ、 n —ペントキシ、 n—へキシルォキシ基を挙げることができ、 R^5b及び R^6bにおいて好適には炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状アルコキシ基であり、特に好適にはメトキシ基である。 R^leにおいて好適には炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状ァルコキシ基であり、特に好適にはエトキシ基又はメトキシ基である。

「C 1 _4アルキレン基」とは、炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状のアルキレン基のことであり、例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、 1—メチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン又は 3—メチルトリメチレン基を挙げることができ、 X^2bにおいて好適にはメチレン基である。

「C 1—4ォキシアルキレン基」とは、前記「C 1—4アルキレン基」の一端が酸素原子を介して結合する基のことであり、例えば、ォキシメチレン、ォキシメチルメチレン、ォキシエチレン、ォキシトリメチレン又はォキシテトラメチレン基を挙げることができ、 X^2bにおいて好適にはォキシエチレン基又はォキシメチレン基である。

「C 1 _4チォアルキレン基」とは、前記「C 1—4アルキレン基」の一端が硫黄原子を介して結合する基のことであり、例えば、チオメチレン、チオメチルメチレン又はチォエチレン基を挙げることができ、 X ^{2 b}において好適にはチォェチレン基又はチオメチレン基である。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、

R^la、 R^lb、 R^5b、 R^6b、 R ² c及び R ³ cにおいて好適には、臭素原子、塩素原子又はフッ素原子であり、更に好適には臭素原子又は塩素原子である。

「C 1— 4アルキルチオ基」とは、前記「C 1— 4アルキル基」が硫黄原子を介して結合する基のことであり、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピルチォ、イソプロピルチオ、 n—プチルチオ、イソプチルチオ、 s—プチルチオ又は t e r t—プチルチオ基を挙げることができ、 R ^{5 a}において好適には n—プロピルチォ基である。

本発明において、「C 1一 3ハロアルキル基」とは、前記「C 1一 3アルキル基」にハロゲン原子が置換した基であり、例えば、クロロメチル、トリフルォロメチル、トリクロロメチル、ジフルォロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルォロメチル、 2， 2, 2—トリフルォロェチル、 2, 2, 2 _トリクロロェチル、 2 ーブロモェチル、 2—クロロェチル、 2—フルォロェチル、 2—ョードエチル、 3 一クロ口プロピル基を挙げることができ、 R^4cにおいて好適には、クロロメチル基又はクロロェチル基である。

本発明において、「C 1—3アミノアルキル基」とは、前記「C 1—3アルキル基」にァミノ基が置換した基であり、例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル基を挙げることができ、 R ⁴ cにおいて好適には、アミノエチル基である。

本発明において、 x^a及び x^lbは同一又は異なって、好適には硫黄原子である。本発明において、 X^2bは好適には、 C 1—4ォキシアルキレン基である。

本発明において、尺"及び尺¹¹：¹は同ー又は異なって、好適にはァミノ基（該ァミノ基は C 1一 6アルキル基で置換されていてもょレであり、更に好適にはアミノ基である。

本発明において、 R ^{2 a}は好適には、水素原子である。 '

本発明において、 R^3a、 R^2b及び R^3bは同一又は異なって、好適には C 1—4 アルキル基である。

本発明において、 R^4a及び R^4bは同一又は異なって、好適にはメチル基又はェチル基である。

本発明において、 R ^{5 a}は好適には C 1— 6アルキル基又は C 1— 6アルキルチォ基であり、更に好適には C 1― 4アルキル基又は C 1 - 4アルキルチオ基である。本発明において、 R ^{5 b}及び R ^{6 b}は同一又は異なって、好適には C 1一 6アルキル基又はアミノ基（該ァミノ基は C 1 _ 6アルキル基で置換されていてもよい）であり、更に好適には C 1—4アルキル基又はアミノ基（該ァミノ基は C 1—4アルキル基で置換されていてもよい）である。

本発明において、 R^leは好適には、メトキシ基又はエトキシ基である。

本発明において、 R^2c及び R^3cは同一又は異なって、好適にはチアゾリル基（該チアゾリル基はメチル基又はメトキシ基で 1個置換されていてもよい）ェチニル基又はハロゲン原子であり、更に好適にはチアゾリル基（該チアゾリル基はメチル基で 1個置換されていてもよい）ェチニル基、塩素原子又はフッ素原子である。

本発明において、 R^4cは好適には、 C 1— 3アミノアルキル基又は水素原子であり、更に好適にはァミノェチル基又は水素原子である。

本発明において、 n^cは好適には、 1又は 2である。本発明において「糖尿病」とは、糖尿病（J ou r n a 1 o f J a an D i a b e t e s S o c i e t y) 42巻 5号 385— 404頁 1 999年、ダイアベテスケァ（01 &136 1： 65 C a r e) 20巻 1 183— 1 197頁及びダイアベテスメデイシン（D i a b e t e s Me d i c i n e) 15巻 539 一 553頁に記載された疾患であり、例えば、 1型糖尿病、 2型糖尿病などが挙げられる。

本発明において「糖尿病の発症予防」とは、糖尿病の発症を阻止又は遅延させることであり、糖尿病発症の前段階の症状（例えば、耐糖能不全）の改善により糖尿病の発症を阻止又は遅延させることも含まれる。糖尿病の指標としては、血糖値の上昇、中長期的な血糖値コントロールの指標である糖化へモグロビンの上昇の阻止又は遅延などが挙げられる。

本発明において「I G T」とは、耐糖能不全のことであり、例えば食後の血糖値が健常人に比べて著しい高値となる疾患であり、将来、高い確率で糖尿病、動脈硬化症等に進展することが知られる。

本発明において「耐糖能不全に関連する疾患」とは、耐糖能不全から進展することが知られる疾患のことであり、例えば、糖尿病、糖尿病合併症、動脈硬化症、大血管障害、高血圧症などが挙げられる。

本発明の F B P a s e阻害剤は、常法に従って塩基性基を有する場合は酸付加塩にすることができる。そのような塩としては、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸の塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、ェ夕ンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸の塩；ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸のようなァリ一ルスルホン酸の塩；グルタミン酸、ァスパラギン酸のようなアミノ酸の塩；酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、ァスコルビン酸、乳酸、ダルコン酸、クェン酸のようなカルボン酸の塩を挙げることができる。好適にはハロゲン化水素酸の塩である。

なお、本発明の医薬の有効成分である F B P a s e阻害剤は、立体異性体及び Z 又は幾何異性体が存在することがあるが、その各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。

更に、本発明の医薬の有効成分である F B P a s e阻害剤は、水和物又は溶媒和物として存在することがあるが、その各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。

更に、生体内において代謝されて、本発明の医薬の有効成分である F B P a s e 阻害剤に変換される化合物（例えばアミド誘導体のような、いわゆるプロドラッグ）もすベて本発明に包含される。

本発明において、 F B P a s e阻害剤は、 1種又は 2種以上用いることができる。本発明の F B P a s e阻害剤、その薬理上許容される塩及びそのエステルは、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。好適には経口投与である。

これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。

錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシゥム、カオリン、結晶セルロース、ケィ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルポキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポ¹)ビニルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第 4級アンモニゥム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケィ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレンダリコール、エトキシ化ィソステアリルアルコール、ポリォキシ化ィソステアリルアルコール、ポリォキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸ェステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに十分な量の食塩、ぶどう糖、あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。

更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。

上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中 1〜70重量％、好ましくは 1〜30重量％含まれる量とするのが適当である。

その投与量は、症状、年令、体重、投与方法および剤型等によって異なるが、通常は成人に対して 1日、下限として 0. 00 lmg (好ましくは 0. 0 lmg、更に好ましくは 0. lmg) であり、上限として 200 Omg (好ましくは 20 Om g、更に好ましくは 2 Omg) を 1回ないし数回投与することができる。

(図面の簡単な説明）

第 1図は、 FBP a s e阻害剤である化合物 Aの投与による血糖値の変化を示す図であり、第 2図は FBP a s e阻害剤である化合物 Aの投与による糖化へモグロビン率の変化を示す図であり、第 3図は FBP a s e阻害剤である化合物 Aの投与による血漿中トリグリセリド値の変化を示す図であり、第 4図は FBP a s e阻害剤である化合物 Aの投与による血漿乳酸値の変化を示す図であり、第 5図は F B P a s e阻害剤である化合物 Aの投与による血糖値曲線下面積の変化を示す図であり、第 6図は FBP a s e阻害剤である化合物 Bの投与による血糖値曲線下面積の変化を示す図である。

(発明を実施するための最良の形態）

実施例

(実施例 1 )

2—ァミノ— 5 _イソプチルー 4— { 2 - [5 - (N, Ν ' —ビス（（S) — 1 一エトキシカルポニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル}チアゾール（化合物 Α) の投与による糖尿病の発症予防効果

糖尿病発症前の 6週齢の GKラット（日本チヤ一ルスリバ一）を使用し、化合物 Αを 0. 04%、 0. 2%、 1. 0 % (WZW、以下も同じ）の濃度で飼料（船橋農場（株）製ラット用飼料 F 2) に混ぜたものをそれぞれ一群 4〜 6匹のラッ卜に 8週間自由摂食させて経口投与した（ラット 1匹の一日の摂餌量は平均 1 7. 3 g)。対照群には飼料のみを与えた。 2週間おきに血液を採取し、その血糖値、血漿乳酸値、血漿トリグリセリド値を測定した。なお測定は、それぞれ、ダルコローダ一 G XT (A&T社製）によるグルコースォキシダーゼ固定化電極による電位測定法、ラクテート試薬（L a c t a t e R e a g e n t 、 S i gm a社製）を用いた吸光度測定法、ヮコートリグリセリド Eテストヮコ一による吸光度測定法にて行つた。投薬終了時、及び、休薬 2週間後の採血時には DCA— 2 0 00 (バイエルメディカル社製）にて糖化ヘモグロビン率も測定した。

結果を第 1図〜第 4図に示した。

第 1図より、対照群では 1 0週齢（投薬開始 4週目）から血糖値が上昇し始め、 1 2〜14週齢（投薬開始 6〜8週目）には 30 Omg/d 1以上に達し、糖尿病が発症した状態となった。これに対し、化合物 A投与群においては、血糖値の上昇が用量依存的に抑制された。更に化合物 Aの投与を中止すると、抑制されていた血糖値が上昇し、対照群と同程度の高血糖になり、糖尿病を発症した。従って、化合物 Aの投与により、明らかに G Kラットの糖尿病発症が抑制されたことが示された。第 2図より、化合物 Aの糖尿病発症抑制効果は、血糖コントロールの指標である糖化ヘモグロビンの値でも表されていた。すなわち、化合物 A投与群の糖化へモグロビンの割合は、化合物 Aの投与量依存的に減少し、糖尿病の発症が阻止されていることが示された。

さらに、化合物 Aを休薬すると、糖化ヘモグロビンの割合も同程度まで上昇した。従って、化合物 Aの投与により十分、血糖値が抑制されていたことが示された。本試験において、第 3図より、対照群においては G Kラッ卜の糖尿病発症とともに高脂血症の指標の一つである血漿中トリグリセリド値の上昇が観察された。これに対し、化合物 A投与群においては、血漿中トリグリセリド値が抑制あるいは阻止されることが示された。高脂血症はそれ自体が糖尿病のリスクファクタ一になるとともに、心疾患や脳卒中といった心血管系の疾患のリスクファクタ一であることも知られること力 ^ら、第 3図の結果は、 F B P a s e阻害剤が糖尿病発症を抑制するとともに、高脂血症に伴って生じる代謝性疾患ゃ大血管障害のリスクファクターの解除にも有効であることを示した。

一般に糖尿病患者は健常人に比べて肝臓における糖産生が亢進していることが知られている。肝臓における糖産生は糖新生とグリコーゲンの分解が関与し、糖尿病状態においての肝臓中での糖産生の亢進は、糖新生が大きく寄与していると考えられる。糖新生はいくつかの律速酵素によって制御されており、これら律速酵素の一つである F B P a s eは fF臓および腎臓に局在し、糖新生に必須の酵素である。つまり、糖尿病と肝臓中の F B P a s e活性の間には密接な関係があると考えられる。従って、 F B P a s e阻害剤を経口的に投与するとまず初めに門脈を通じ肝臓に高濃度に曝露されることから、 F B P a s e阻害剤は肝臓における糖新生反応を強く抑制し、糖尿病発症に対して予防効果を示したと考えられる。さらに、今回の結果より、高脂血症に伴って生じる代謝性疾患ゃ大血管障害の抑制にも F B P a s e阻害剤が有効であることが示された。

第 4図より、乳酸値は試験期間中ほぼ一定の値であり、対照群と化合物 A投与群に差はなかった。化合物 Aはメトフオルミンに見られるような乳酸を上昇させるような副作用を有さず、安全に使用できると考えられる。さらに、観察期間を通じて、どの群においても下痢を代表とする消化器症状は観察されなかった。従って、化合物 Aは、メトフオルミンなどの持つ消化器に対する副作用はないものと考えられる。

メトフオルミンの血糖降下作用の機序の一つには肝臓における糖新生抑制が報告されている [ダイアビーテイスリサーチアンドクリニカルプラクティス (D i a b e t e s R e s e a r c h a n d C l i n i c a l P r a c t i c e) 1 9巻 1 1— 1 7, 49— 5 8頁 1 9 9 3年]。しかし、メトフオルミンの肝糖新生抑制のメカニズムは、糖新生基質の一つであるァラニンの肝臓内への取り込み抑制作用や、同じく糖新生基質であるピルビン酸の乳酸への還元作用とされており、そのため乳酸ァシドーシスのような副作用が生じると考えられている。さらに、メトフオルミンは消化器へ集積しやすい性質を持っため、消化器症状を来たし易いと考えられる。以上の点で FBP a s e阻害剤とは作用機序が異なっていることから、メ.トフオルミンにみられる乳酸アシドーシスや消化器症状等の副作用は、化合物 Aを代表とする FBP a s e阻害剤では生じないと考えられる。 (実施例 2)

2—ァミノ— 5—イソブチル一4— {2 - [5— (N, N '—ビス（（S) — 1 —エトキシカルポニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル} チアゾール（化合物 A) の投与による、糖尿病発症前段階の症状である耐糖能不全（I GT) の改善効果

糖尿病発症前段階の症状である I GTを有する 6週齢の GKラット（日本チヤ一ルスリバ一）あるいは ZDFラット（日本チヤ一ルスリバ一）を一晩絶食し、化合物 Aを経口投与し、化合物 A投与 1時間後に 5 0 %グルコース溶液を 2 g/k gになるように経口投与する。グルコース投与 1時間前、投与直前、投与 30、 6 0、 1 2 0、 240分後に尾静脈より血液を採取する。血糖値をダルコローダ一 GXT ( A&T社製）によるグルコースォキシダーゼ固定化電極による電位測定法にて行う。

(実施例 3) 2—ァミノ _ 5—イソブチル _ 4一 { 2 - [5 - (N, N '—ビス（（S) — 1 一エトキシカルボニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル} チアゾール（化合物 A) の投与による耐糖能不全（I GT) の改善効果

糖尿病を発症していない、 I GTである 6週齢の GKラット（日本チヤ一ルスリバー）を一晩絶食した後、化合物 A (1 Omg/k g, 20mgZkg又は 40m g/k g) を経口投与し、化合物 A投与 1時間後に 50%グルコース溶液（(株）大塚製薬工場製）を 2 g/kgになるように経口投与した。対照群には 50%ダルコース溶液のみを 2 gZk gになるように経口投与した。グルコース投与直前、投与 0. 5、 1、 2、 4時間後に尾静脈より血液を採取し、血糖値をダルコローダ一 GXT (A&T社製）によるグルコースォキシダ一ゼ固定化電極による電位測定法にて測定した。横軸に化合物 A投与後の時間、縦軸に各個体の血糖値をプロットし、各点を直線で結んで得られたグラフの曲線下面積を算出した。算出された血糖値曲線下面積から、各群ごとに平均値及び標準誤差を算出し、第 5図に示した。第 5図より、化合物 A投与群の血糖値曲線下面積は、化合物 Aの投与量依存的に減少していることから、糖負荷後の血糖値の上昇が、化合物 Aの投与により明らかに抑制されていることが分かる。従って、 FBP a s e阻害剤である化合物 Aは I GTの治療薬、予防薬として有用である。

(実施例 4)

(6, 7—ジエトキシ—キナゾリン一 4—ィル） — [3— (2—メチル—チアゾ一ルー 4 _ィル）フエニル] ァミン（化合物 B) の投与による耐糖能不全（I GT) の改善効果

糖尿病を発症していない、 I GTである 6週齢の GKラット（日本チヤ一ルスリバー）を一晩絶食した後、化合物 B (10 OmgZk g又は 30 OmgZkg) を経口投与し、化合物 B投与 1時間後に 50%グルコース溶液（(株）大塚製薬工場製）を 2gZkgになるように経口投与した。対照群には 50%グルコース溶液のみを 2 gZ kgになるように経口投与した。グルコース投与直前、投与 0. 5、 1、 2時間後に尾静脈より血液を採取し、血糖値をダルコローダー GXT (A&T社製）によるグルコースォキシダーゼ固定化電極による電位測定法にて測定した。横軸に化合物 B投与後の時間、縦軸に各個体の血糖値をプロットし、各点を直線で結んで得られたグラフの曲線下面積を算出した。算出された血糖値曲線下面積から、各群ごとに平均値及び標準誤差を算出し、第 6図に示した。

第 6図より、化合物 B投与群の血糖値曲線下面積は、化合物 Bの投与量依存的に減少していることから、糖負荷後の血糖値の上昇が、化合物 Bの投与により明らかに抑制されていることが分かる。従って、 FBP a s e阻害剤である化合物 Bは I GTの治療薬、予防薬として有用である。

一般に、糖尿病状態の耐糖能不全を改善する場合、大きく分けて 3つの形式が考えられる。具体的には、生体内の糖利用を促進する、生体から糖排出を促す、そして、肝臓における糖産生を抑制するという 3つがそれにあたる。さらに、肝臓における糖産生は糖新生が関わっており、 FBP a s e阻害剤は肝臓における糖新生をその律速酵素である FBP a s eを阻害する事で抑制すると考えられる。よって、 FBPa s eを阻害することで肝臓における糖産生が抑制され、結果として I GT が改善されると考えられる。

実際に、実施例 3及び実施例 4の結果より、全く異なる構造を有する FBP a s e阻害剤が同様の I GTの改善作用を示した。つまり、このような I GTの改善効果は化合物特有の作用ではなく、上記のような FBPa s eの阻害作用に基づくものであると考えられる。従って FBP a s e阻害作用を有する化合物は I GTの治療薬、予防薬として有用であると考えられる。製剤例

(1) カプセル剤

化合物 A 10 mg

ラク 1 ス 1 10 mg

コーン 'スターチ 58 mg

ステアリン酸マグネシウム 2 mg

合計 180 mg 上記で示される各成分の粉末を良く混合し、 60メッシュの篩（メッシュの基準は Ty 1 e r基準による）を通す。得られる粉末 180mgをはかり分け、ゼラチンカプセル（No. 3) に充填し、カプセル剤を調製する。

(2) 錠剤

化合物 A 10 mg

ラク！ス 85 mg

コーン 'スターチ 34 mg

微結晶セルロース 20 mg

ステアリン酸マグネシゥム 1 mg

合計 1 50 mg

上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各 1 5 Omg重量の錠剤に圧縮成型する。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。

(3) 顆粒剤

化合物 A 10 mg

ラク！ ^一ス 839 mg

コーン ·スターチ 1 50 mg

ヒドロキシプロピルセルロース 1 mg

合計 1000 m g

上記で示される各成分の粉末を良く混合し、純水で湿らし、バスケット式顆粒化機で顆粒化し、乾燥して顆粒剤を得る。

(産業上の利用の可能性）

本発明の F B P a s e阻害剤を含有する医薬は、糖尿病発症に対して優れた予防効果を有し、さらにメトフオルミンに見られるような副作用（乳酸値の上昇、消化器症状等）がないことから、安全で長期間容易に継続できる糖尿病発症予防薬として有用である。

また、本発明の FBP a s e阻害剤を含有する医薬は、 I GT (特に糖尿病へと進行する過程において広く見られる I GT)の治療及び Z又は予防にも有用である。そして、本発明の F B P a s e阻害剤を含有する医薬は、 I G Tに関連する疾患（例えば、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、動脈硬化症、大血管障害など）の予防にも有用である。

さらに、高脂血症の指標の一つである、血漿中トリグリセリドの上昇を阻止することから、高脂血症（主な症状としては例えば、高中性脂肪血症ゃ高コレステロ一ル血症など。）がリスクファクタ一である疾患（例えば、大血管障害など）の予防薬としても有用である。

Claims

請求の範囲

1. FBP a s e阻害剤を 1種又は 2種以上含有する、糖尿病の発症予防薬。 2. FBP a s e阻害剤を 1種又は 2種以上含有する、耐糖能不全の治療薬。

3. FBP a s e阻害剤を 1種又は 2種以上含有する、耐糖能不全の予防薬。

4. FBP a s e阻害剤を 1種又は 2種以上含有する、糖尿病発症の前段階的症状としての耐糖能不全の治療薬。

5. FBP a s e阻害剤を 1種又は 2種以上含有する、糖尿病発症の前段階的症状としての耐糖能不全の予防薬。 6. FBP a s e阻害剤を 1種又は 2種以上含有する、高脂血症又は動脈硬化症の予防薬。

7. FBP a s e阻害剤を 1種又は 2種以上含有する、耐糖能不全に関連する疾患の予防薬。

8. 耐糖能不全に関連する疾患が、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、動脈硬化症又は大血管障害である請求項 7に記載の予防薬。

9. 耐糖能不全に関連する疾患が、大血管障害又は動脈硬化症である請求項 7に記載の予防薬。

1 0. FBP a s e阻害剤を 1種又は 2種以上含有する、消化器における副作用が生じない耐糖能不全の治療薬。

1. FBPa s e阻害剤を 1種又は 2種以上含有する、消化器における副作用が生じない耐糖能不全に関連する疾患の予防薬。

2. 耐糖能不全に関連する疾患が、大血管障害又は動脈硬化症である請求項 1 1に記載の予防薬。

3. FBP a s e阻害剤が、一般式 ( I )

(I)

[式中、 X^aは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、 R^laは水素原子、ハロゲン原子、 C 1 _ 6アルキル基又はアミノ基（該ァミノ基は C 1— 6ァルキル基で 1又は 2個置換されていても良い）を示し、 R^2a及び R^3aは同一若しくは異なって、水素原子又は C 1—4アルキル基を示し、 R^4aは C 1 —4アルキル基を示し、 R ^{5 a}は水素原子、 C 1一 6アルキル基又は C 1一 6 アルキルチオ基を示す。] を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項 1乃至 12に記載の治療薬又は予防薬。

14. FBP a s e阻害剤が、一般式（l a)

[式中、 R^{l a}はアミノ基（該ァミノ基は C 1一 6アルキル基で 1又は 2個置換されていても良い）を示し、 R ^{3 a}は水素原子又は C 1一 4アルキル基を示し、 R^4aは C 1— 4アルキル基を示す。] を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項 1乃至 1 2に記載の治療薬又は予防薬。

5. FBP a s e阻害剤が、一般式（I I )

(II)

[式中、 X^lbは酸素原子又は硫黄原子を示し、 X^2bは C 1— 4アルキレン基、 C 1—4ォキシアルキレン基（但し、リン原子には炭素原子が結合する）又は C 1一 4チォアルキレン基（但し、リン原子には炭素原子が結合する）を示し、 R^lbは水素原子、ハロゲン原子、 C 1— 6アルキル基又はアミノ基 (該ァミノ基は C 1— 6アルキル基で 1又は 2個置換されていても良い）を示し、 R^2b及び R^3bは同一若しくは異なって、水素原子又は C 1—4アルキル基を示し、 R^4bは C 1一 4アルキル基を示し、 R^5b及び R^6bは同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C 1— 6アルキル基、 C 1一 6 アルコキシ基又はアミノ基（該ァミノ基は C 1— 6アルキル基で 1又は 2個置換されていても良い）を示す。] を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項 1乃至 1 2に記載の治療薬又は予防薬。 1 6. FBP a s e阻害剤が、 2—ァミノ— 5—イソプチルー 4— { 2— [ 5— (N, Ν ' —ビス（（S) — 1 _エトキシカルポニル）ェチル）ホスホンァミド]フラニル}チアゾ一ル、 2—ァミノ— 5—イソプチルー 4— { 2 - [5 一 (0- (2—ビス（Ν— (1—メチル— 1—エトキシカルボニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル}チアゾール、 2—アミノー 5 _プロピルチオ一 4一 {2- [5— (N, N ' - (1— (S) エトキシカルポニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル}チアゾール、若しくは 2_アミノー 5—プロピルチオ一 4一 {2- [5- (N, N ' - (1ーメチルーエトキシカルポニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル} チアゾ一ル又はその薬理上許容される塩である、請求項 1乃至 12に記載の治療薬又は予防薬。

17. FBP a s e阻害剤が、一般式（ I I I ' )

(ΠΓ)

[式中、 R^lcは C 1— 4アルコキシ基を示し、尺²⁽；及び1^^3<:は同ー若しくは異なって、チアゾリル基（該チアゾリル基はメチル基又はメトキシ基で 1 個置換されていてもよい）、ェチニル基、水素原子又はハロゲン原子を示し、 R ^{4 c}は C 1 _ 3アルキル基（該アルキル基はィミダゾリル基に 1個置換されていてもよい）、 C 1—3八口アルキル基、 C 1—3アミノアルキル基又は水素原子を示し、 n^cは 1乃至 3の整数を示す。] を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項 1乃至 12に記載の治療薬又は予防薬。

18. FBP a s e阻害剤が、一般式（I l i a ' )

) [式中、 R^4eは C 1一 3アルキル基（該アルキル基はイミダゾリル基に 1 個置換されていてもよい）、 C 1—3ハロアルキル基、 C 1一 3アミノアルキル基又は水素原子を示す。] を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項 1乃至 12に記載の治療薬又は予防薬。

19. FBP a s e阻害剤が、一般式（I I I)

(III)

[式中、 R は C 1—4アルコキシ基を示し、 R^2c及びは同一若しくは異なって、ェチニル基、水素原子又はハロゲン原子を示し、 11。は1乃至 3の整数を示す。] を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項 1乃至 12に記載の治療薬又は予防薬。

20. FBPa s e阻害剤が、下記式（I I l a) で表される、

(6, 7—ジメトキシ—キナゾリン— 4—ィル） ― (3—ェチニル— 4ーフルオローフエニル） —ァミン、下記式（I I l b) で表される、

(nib)

(6， 7—ジエトキシ—キナゾリン—4—ィル） — [3— （2—メチル—チァゾ一ルー 4—ィル）フエニル] ーァミンもしくは下記式（I I I c) で表される、

(IIIc)

(2—アミノエチルー 6， 7—ジエトキシ—キナゾリン— 4—ィル）― [3 - (2 _メチル—チアゾ一ルー 4—ィル）フエニル] ァミン又はその薬理上許容される塩である、請求項 1乃至 12に記載の治療薬又は予防薬。 21. FBP a s e阻害剤が下記式（ I V) で表される

2— (4—シァノフエニル）一2— [(3 S, 1 1 a S) 一 3—シクロへキシルメチル一 8—ヒドロキシ一 1, 4—ジォキソ— 1, 2, 3， 4, 6， 1 1, 11 a—ォク夕ヒドロビラジノ [1, 2— b]イソキノリン一 2—ィル] 一 N— [2— （4ーヒドロキシフエニル）ェチル] ァセトアミド又はその薬理上許容される塩である、請求項 1乃至 12に記載の治療薬又は予防薬。

22. FBP a s e阻害剤を有効成分として含有する糖尿病の予防のための組成物。 23. 1種又は 2種以上の F BP a s e阻害剤を有効成分として含有する耐糖能不全の治療のための組成物。

24. 1種又は 2種以上の FBP a s e阻害剤を有効成分として含有する、耐糖能不全に関連する疾患の予防のための組成物。

25. 耐糖能不全に関連する疾患が、大血管障害又は動脈硬化症である請求項 2 4に記載の組成物。

26. FBPa s e阻害剤が、一般式（ I )

(I)

[式中、 X^aは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、 R^{1 a}は水素原子、ハロゲン原子、 C 1— 6アルキル基又はアミノ基（該ァミノ基は C 1一 6ァルキル基で 1又は 2個置換されていても良い）を示し、 R^2a及び R^3aは同一若しくは異なって、水素原子又は C 1一 4アルキル基を示し、 R^4attC l 一 4アルキル基を示し、 R ^{5 a}は水素原子、 C 1—6アルキル基又は C 1—6 アルキルチオ基を示す。] を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項 22乃至 25に記載の予防又は治療のための組成物。 27. FBPa s e阻害剤が、一般式（l a)

[式中、 R^{1 a}はアミノ基（該ァミノ基は C 1一 6アルキル基で 1又は 2個置換されていても良い）を示し、 R^3aは水素原子又は C 1一 4アルキル基を示し、 R^4aは C 1一 4アルキル基を示す。] を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項 22乃至 25に記載の予防又は治療のための組成物。

28. FBP a s e阻害剤が、一般式（I I)

(II)

[式中、 X^lbは酸素原子又は硫黄原子を示し、 X^2bは C 1— 4アルキレン基、 C 1ー4ォキシアルキレン基（但し、リン原子には炭素原子が結合する）又は C 1 _ 4チォアルキレン基（伹し、リン原子には炭素原子が結合する）を示し、 R^lbは水素原子、ハロゲン原子、 C 1—6アルキル基又はアミノ基

(該ァミノ基は C 1一 6アルキル基で 1又は 2個置換されていても良い）を示し、 R^2b及び R^3bは同一若しくは異なって、水素原子又は C 1一 4アルキル基を示し、 R^4bは C 1— 4アルキル基を示し、 R^5b及び R^6bは同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C 1—6アルキル基、 C 1一 6 アルコキシ基又はアミノ基（該ァミノ基は C 1—6アルキル基で 1又は 2個置換されていても良い）を示す。] を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項 22乃至 25に記載の予防又は治療のための組成物。

29. FBP a s e阻害剤が、 2—ァミノ— 5 _イソブチル— 4一 { 2— [ 5—

(N, N '—ビス（（S) — 1—エトキシカルボニル）ェチル）ホスホンァミド]フラニル}チアゾール、 2—ァミノ _ 5 _イソプチル一4一 {2- [5 _ (〇ー（2—ビス（N— (1—メチル— 1 _エトキシカルボニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル} チアゾール、 2—ァミノ一 5—プロピルチオ一 4— {2- [5— (N, N ' - (1 - (S) エトキシカルポニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル} チアゾール、若しくは 2—アミノー 5 _プロピルチオ一 4一 {2- [5- (N, N ' - (1—メチルーエトキシカルボニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル} チアゾ一ル又はその薬理上許容される塩である、請求項 22乃至 25に記載の予防又は治療のための組成物。

30. 糖尿病の予防のための医薬を製造するための F B P a s e阻害剤の使用。 31. 耐糖能不全の治療のための医薬を製造するための F B P a s e阻害剤の使用。

32. 耐糖能不全に関連する疾患の予防のための医薬を製造するための FBP a s e阻害剤の使用。

33. 耐糖能不全に関連する疾患が、大血管障害又は動脈硬化症である、請求項 32に記載の F B P a s e阻害剤の使用 A

34. FBP a s e阻害剤が、一般式（ I )

(I)

[式中、 X^aは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、 R^laは水素原子、ハロゲン原子、 C 1—6アルキル基又はアミノ基（該ァミノ基は C 1一 6ァルキル基で 1又は 2個置換されていても良い）を示し、 R^2a及び R^3aは同一若しくは異なって、水素原子又は C 1—4アルキル基を示し、 R^4aは C 1 —4アルキル基を示し、 R ^{5 a}は水素原子、 C 1— 6アルキル基又は C 1— 6 アルキルチオ基を示す。] を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項 30乃至 33に記載の使用。

35. FBP a s e阻害剤が、一般式（l a)

[式中、 R^laはアミノ基（該ァミノ基は C 1—6アルキル基で 1又は 2個置換されていても良い）を示し、 R^3aは水素原子又は C 1— 4アルキル基を示し、 R^4aは C 1— 4アルキル基を示す。] を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項 30乃至 33に記載の使用。

36. FBP a s e阻害剤が、一般式（I I)

(II)

[式中、 X^lbは酸素原子又は硫黄原子を示し、 X^2bは C 1— 4アルキレン基、 C 1—4ォキシアルキレン基（但し、リン原子には炭素原子が結合する）又は C 1一 4チォアルキレン基（但し、リン原子には炭素原子が結合する）を示し、 R^lbは水素原子、ハロゲン原子、 C 1一 6アルキル基又はアミノ基 (該ァミノ基は C 1— 6アルキル基で 1又は 2個置換されていても良い）を示し、 R^2b及び R^3bは同一若しくは異なって、水素原子又は C 1一 4アルキル基を示し、 R^4bは C 1— 4アルキル基を示し、 R^5b及び R^6bは同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C 1—6アルキル基、 C 1— 6 アルコキシ基又はアミノ基（該ァミノ基は C 1 - 6アルキル基で 1又は 2個置換されていても良い）を示す。] を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項 30乃至 33に記載の使用。

37. FBPa s e阻害剤が、 2—ァミノ— 5—イソプチルー 4— { 2— [ 5— (N, N '—ビス（（S) — 1—エトキシカルボニル）ェチル）ホスホンァミド]フラニル}チアゾール、 2—アミノー 5—イソブチル—4— {2 - [5 一（O— （2—ビス（N_ (1—メチルー 1—エトキシカルポニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル} チアゾール、 2—アミノー 5—プロピルチオ— 4— {2 - [5 - (N, N ' - (1— (S) エトキシカルポニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル} チアゾ一ル、若しくは 2—ァミノ— 5—プロピルチオ— 4— {2- [5- (N, N ' - (1—メチル—エトキシカルボニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である、請求項 30乃至 33に記載の使用。 .

38. FBP a s e阻害剤の薬理的な有効量を温血動物に投与する糖尿病の予防方法。

3 9. FBP a s e阻害剤の薬理的な有効量を温血動物に投与する耐糖能不全の治療方法。

40. FBP a s e阻害剤の薬理的な有効量を温血動物に投与する耐糖能不全に関連する疾患の予防方法。 41. FB P a s e阻害剤の薬理的な有効量を温血動物に投与する、耐糖能不全を改善することによる耐糖能不全に関連する疾患の予防方法。

42. 耐糖能不全に関連する疾患が、大血管障害又は動脈硬化症である、請求項 40又は 4 1に記載の予防方法。

43. FBP a s e阻害剤が、一般式 ( I )

(り

[式中、 X^aは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、 R^{1 a}は水素原子、ハロゲン原子、 C 1一 6アルキル基又はアミノ基（該ァミノ基は C 1 _ 6ァルキル基で 1又は 2個置換されていても良い）を示し、 R^{2 a}及び R^{3 a}は同一若しくは異なって、水素原子又は C 1—4アルキル基を示し、 R^4aは C 1 —4アルキル基を示し、 R ^{5 a}は水素原子、 C 1— 6アルキル基又は C 1— 6 アルキルチオ基を示す。] を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項 38乃至 42に記載の予防又は治療方法。

44. FBP a s e阻害剤が、一般式（l a)

[式中、 R^{1 a}はアミノ基（該ァミノ基は C 1一 6アルキル基で 1又は 2個置換されていても良い）を示し、 R^3aは水素原子又は C 1一 4アルキル基を示し、 R^4aは C 1一 4アルキル基を示す。] を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項 38乃至 42に記載の予防又は治療方法。

45. FBP a s e阻害剤が、一般式（I I)

(II)

[式中、 X^lbは酸素原子又は硫黄原子を示し、 X^2bは C 1— 4アルキレン基、 C 1—4ォキシアルキレン基（但し、リン原子には炭素原子が結合する）又は C 1—4チォアルキレン基（但し、リン原子には炭素原子が結合する）を示し、 R^lbは水素原子、ハロゲン原子、 C 1—6アルキル基又はアミノ基 (該ァミノ基は C 1 _ 6アルキル基で 1又は 2個置換されていても良い）を示し、 R^2b及び R^3bは同一若しくは異なって、水素原子又は C 1—4アルキル基を示し、 R^4bは C 1 _4アルキル基を示し、 R^5b及び R^6bは同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C 1—6アルキル基、 C 1一 6 アルコキシ基又はアミノ基（該ァミノ基は C 1 _ 6アルキル基で 1又は 2個置換されていても良い）を示す。] を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項 38乃至 42に記載の予防又は治療方法。

46. FBP a s e阻害剤が、 2—アミノー 5—イソブチル— 4— { 2— [ 5— (N, Ν '—ビス（（S) — 1ーェ卜キシカルポニル）ェチル）ホスホンァミド]フラニル}チアゾ一ル、 2—ァミノ一 5 _イソブチル一4— { 2 - [ 5 ― (0- (2—ビス（Ν_ (1—メチルー 1—エトキシカルポニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル}チアゾ一ル、 2—ァミノ— 5—プロピルチオ— 4一 {2- [5- (Ν, Ν ' - (1— (S) エトキシカルボニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル}チアゾ一ル、若しくは 2 _アミノー 5—プロピルチオ _4_ {2- [5- (Ν, Ν ' - (1—メチルーエトキシカルボニル）ェチル) ホスホンアミド] フラニル} チアゾ一ル又はその薬理上許容される塩である、請求項 38乃至 42に記載の予防又は治療方法。

47. 糖尿病の予防のための FBP a s e阻害剤の投与。

48. 耐糖能不全の治療のための F B P a s e阻害剤の投与。

49. 耐糖能不全に関連する疾患の予防のための F B P a s e阻害剤の投与。 50. 耐糖能不全に関連する疾患が、大血管障害又は動脈硬化症である、請求項 49に記載の投与。

FBP a s e阻害剤が、一般式（ I )

0)

[式中、 X^aは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、 R^{1 a}は水素原子、ハロゲン原子、 C 1— 6アルキル基又はアミノ基（該ァミノ基は C 1— 6ァルキル基で 1又は 2個置換されていても良い）を示し、 R^2a及び R^3aは同一若しくは異なって、水素原子又は C 1—4アルキル基を示し、 R^4aは C 1 —4アルキル基を示し、 R ^{5 a}は水素原子、じ 1_6ァルキル基又は〇 1ー6 アルキルチオ基を示す。] を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項 47乃至 50に記載の投与。

52. FBP a s e阻害剤が、一般式（l a)

[式中、 R^laはァミノ基（該ァミノ基は C l _ 6アルキル基で 1又は 2個置換されていても良い）を示し、 R ^{3 a}は水素原子又は C 1—4アルキル基を示し、 R^4aは C 1一 4アルキル基を示す。] を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項 47乃至 50に記載の投与。

53. FBPa s e阻害剤が、一般式（I I)

(Π)

[式中、 X^lbは酸素原子又は硫黄原子を示し、 X^2bは C 1 _4アルキレン基、 C 1ー4ォキシアルキレン基（但し、リン原子には炭素原子が結合する）又は C 1—4チォアルキレン基（但し、リン原子には炭素原子が結合する）を示し、 R^lbは水素原子、ハロゲン原子、 C 1—6アルキル基又はアミノ基 (該ァミノ基は C 1—6アルキル基で 1又は 2個置換されていても良い）を示し、 R^2b及び R^3bは同一若しくは異なって、水素原子又は C 1—4アルキル基を示し、 R^4bは C 1一 4アルキル基を示し、 R^5b及び R^6bは同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C 1—6アルキル基、 C 1— 6 アルコキシ基又はアミノ基（該ァミノ基は C 1— 6アルキル基で 1又は 2個置換されていても良い）を示す。] を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項 47乃至 50に記載の投与。

54. FBP a s e阻害剤が、 2—ァミノ— 5—イソプチルー 4 _ { 2 _ [5— (N, Ν '—ビス（（S) — 1 _エトキシカルボニル）ェチル）ホスホンァミド]フラニル}チアゾ一ル、 2—ァミノ一 5 _イソブチル—4一 {2 - [5 - (0— (2—ビス（Ν— （1 _メチル— 1一エトキシカルボニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル}チアゾ一ル、 2—ァミノ— 5—プロピルチオ— 4— { 2 - [5— (Ν, Ν ' - (1 - (S) エトキシカルポニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル}チアゾール、若しくは 2—ァミノ— 5—プロピルチオ— 4一 {2- [5- (Ν, Ν ' - (1ーメチルーエトキシカルボニル）ェチル）ホスホンアミド] フラニル} チアゾ一ル又はその薬理上許容される 38 塩である、請求項 4 7乃至 5 0に記載の投与。