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WO2016110615A1 - Microgels de poly(ethylene glycol-methacrylate), procédé de préparation et utilisations - Google Patents

Microgels de poly(ethylene glycol-methacrylate), procédé de préparation et utilisations Download PDF

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WO2016110615A1
WO2016110615A1 PCT/FR2015/050019 FR2015050019W WO2016110615A1 WO 2016110615 A1 WO2016110615 A1 WO 2016110615A1 FR 2015050019 W FR2015050019 W FR 2015050019W WO 2016110615 A1 WO2016110615 A1 WO 2016110615A1
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WO
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microgels
nanoparticles
microgel
ethylene glycol
films
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/FR2015/050019
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English (en)
Inventor
Jean-François TRANCHANT
Emilie Gombart
Laurent Billon
Maud Save
Mohamed BOULARAS
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
LVMH Recherche GIE
Universite de Pau et des Pays de lAdour
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
LVMH Recherche GIE
Universite de Pau et des Pays de lAdour
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Publication date
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Priority to JP2017536873A priority patent/JP6539350B2/ja
Priority to PCT/FR2015/050019 priority patent/WO2016110615A1/fr
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Definitions

  • microgels have the advantage of being monodisperse, pH-sensitive and thermosensitive and of being able to incorporate organic molecules or inorganic particles.
  • Films prepared from colloidal solutions of these microgels, whether or not loaded with inorganic nanoparticles, have very advantageous optical and electromechanical properties.
  • thermosensitive microgels There are several chemistries of thermosensitive microgels. The main ones are based on poly (N-isopropylacrylamide) (PNIPAM), and more rarely poly (N-vinylcaprolactam) (PVCL) or poly (oligo- (ethylene glycol) methacrylate).
  • PNIPAM poly (N-isopropylacrylamide)
  • PVCL poly (N-vinylcaprolactam)
  • oligo- (ethylene glycol) methacrylate poly (oligo- (ethylene glycol) methacrylate).
  • thermosensitive microgel consisting of a poly (M (EO) 2 MA) core and a poly (M (EO) 2 MA-co-M (EO) 5 MA) bark and poly (M () ( EO) 2 MA-co-OEGMA) obtained by grafting the polymer on a sacrificial silica particle have been proposed for the delivery of active ingredient respectively by Zhou, et al., Engineering oligo (ethylene glycol) -based thermosensitive microgels for drug delivery applications. Polymer, 2010. 51: p. 3926-3933; and by Wang, et al., Preparation of biocompatible nanocapsules with temperature-responsive and bioreducible properties, Journal of Materials Chemistry, 2011. 21: p. 15950.
  • the known hybrid heat-sensitive microgels (or nanocomposites) containing inorganic nanoparticles are microgels based on poly (N-isopropylacrylamide) (PNIPAM). These microgels have the disadvantage of not being biocompatible.
  • a first approach to prepare these materials is to synthesize the microgels in the presence of the nanoparticles. This strategy makes it difficult to manufacture these hybrid microgels because of the complexity of the polymerization.
  • the level of incorporated nanoparticles is generally low and the microgels are polydisperse. In addition, it generally leads to a core-bark architecture in which the nanoparticles are distributed uniformly.
  • thermosensitive microgels functionalized with ionic groups.
  • the inorganic nanoparticles are incorporated by co-precipitation of the precursor salts of the nanoparticles.
  • the application WO2004 / 081072 describes, for example, PNIPAM microgels having anionic sodium acrylate units (-COO " Na +" ) and the in-situ co-precipitation of precursor salts of various nanoparticles such as magnetic particles (Fe 3 O 4 ), gold particles (Au), and Quantum dots particles (CdTe, CdS).
  • a third approach is to incorporate the inorganic nanoparticles by solvent transfer. Hydrophobic inorganic nanoparticles are synthesized and dispersed in an organic phase. The thermosensitive microgels are added to the solution containing the nanoparticles and then the whole is transferred in aqueous solution, which encapsulates the nanoparticles in the microgels. This method has been patented using poly (N-isopropylacrylamide) microgels and Quantum dots (CdS) nanoparticles for photoluminescence applications (US 7914710).
  • a fourth and final approach consists in synthesizing microgels carrying ionic charges and adsorbing nanoparticles of opposite charges on the surface of the microgel.
  • the preparation of poly (styrene-co-N-isopropylacrylamide) latex having cationic 2-aminoethyl methacrylate (AEMA) groups has been described in WO 1997/045202.
  • Surface-negatively charged y-Fe 2 0 3 magnetic nanoparticles were adsorbed on the latex surface by electrostatic interaction.
  • the nanoparticles were then trapped in the structure by synthesizing a new outer PNIPAM shell on the surface of the hybrid latexes.
  • More recently nanoparticles positively charged (Ti0 2) were incorporated into a PNIPAM microgel structure loaded by units comprising an acrylate group (COO ”) (US 8,158,005).
  • microgels previously dispersed in an aqueous phase
  • the microgels dispersed in aqueous phase are stabilized by repulsive charges which prevent the microgels from aggregating or sedimenting.
  • the microgels must interact with one another to form layers of microgels to form a film.
  • Microgels based on poly (N-isopropylacrylamide-co-acrylic acid) or P (NIPAM-co-AA) were deposited according to this technique on substrates grafted with 3-aminopropyltrimethoxysilane (APTMS) groups. After each microgel layer, a polymer having positive charges (poly (allylamine hydrochloride) PAH or poly (ethylene imine) PEI) was added to the modified substrate to regenerate the positive charges for a pH below the acidity constant. amines.
  • Microgel films deposited on a substrate have been used for the delivery of active principle such as insulin for the treatment of diabetes (Nolan, CM, MJ, Serpe, and LA Lyon, Thermally Modulated Insulin Release from Microgel Thin Films, Biomacromolecules. 2004. 5 (5): 1940-1946) or doxorubicin for the treatment of cancer cells (Serpe, MJ, et al., Doxorubicin Uptake and Release from Microgel Thin Films, Biomacromolecules, 2005. 6 (1) : pp. 408-413).
  • active principle such as insulin for the treatment of diabetes (Nolan, CM, MJ, Serpe, and LA Lyon, Thermally Modulated Insulin Release from Microgel Thin Films, Biomacromolecules. 2004. 5 (5): 1940-1946) or doxorubicin for the treatment of cancer cells (Serpe, MJ, et al., Doxorubicin Uptake and Release from Microgel Thin Films, Biomacromolecule
  • This technique has the advantage of controlling the parameters inherent to the microgel thin film development (such as film thickness and microgel structuring.).
  • the disadvantage of this method lies in its complexity of elaboration which requires the use of particular microgels (charged microgels) and substrates previously treated. This prevents any direct use of the microgels on any surface.
  • a second method of making a hydrogel film encapsulating colloidal particles is to encapsulate the particles in a hydrogel to form a flexible and moist film.
  • This process is mainly studied for photonic applications. The idea is to associate the optical properties of assembled particles with the mechanical properties of hydrogels in the wet state.
  • Some examples are described in the literature and mainly use poly (styrene) particles in the form of hard spheres.
  • poly (styrene) particles in the form of hard spheres.
  • H. Kim et al. assembled magnetic iron oxide (Fe 3 O 4 ) particles coated with silica (SiO 2 ) under the effect of a magnetic field and encapsulated this assembly in a poly (ethylene glycol) monomer mixture diacrylate and a photoinitiator.
  • the photopolymerization of the mixture makes it possible to freeze the particles in a poly (ethylene glycol acrylate) resin.
  • the magnetic particles frozen in the mass have photonic properties that can be defined by the applied magnetic field (US 2012/0028834).
  • This technique has the advantage of producing microgel films that are more flexible because they are supported by a "soft" hydrogel in solution, and not a solid support.
  • the production of these particle films remains complex and different polymerization steps are necessary which prevents spontaneous self-assembly during direct use of the particles.
  • a third method of forming microgel films is to add reactive functions to the surface of the microgels. This functionality is provided by adding a comonomer during the synthesis of microgels. These reactive functions can either form covalent bonds with one another or form covalent bonds by reaction with another entity. It is then possible to form cross-linking nodes between each microgel, all giving a film composed of microgels chemically bonded to each other.
  • This self-assembly process is mainly studied for photonic applications. The self-assembly process depends on the type of functionality added during the synthesis of microgel. A large majority of this work focused on the assembly of microgel based PNIPAM.
  • a first approach is to add poly (acrylic acid) (or PAA) within microgels of PNIPAM.
  • PAA poly (acrylic acid)
  • the self-assembly of the microgels is done through weak interactions between the carboxylic acid functions of the PAA. The sum of the interactions makes it possible to self-assemble the microgels and to gel the medium.
  • a second approach consisting in creating covalent bonds has also been proposed, either by adding a crosslinking agent in the PNIPAM microgel solution, or by polycondensation of PNIPAM-co-NMA microgels such as (NMA: N-methylol acrylamide or N- hydroxymethyl acrylamide).
  • the microgels are self-assembled by simply drying a microgel dispersion. The formation of the film requires an additional step of thermal post-polymerization of the crosslinker or catalyzed thermal and acid-base condensation of NMA.
  • microgels of oligo- (ethylene glycol) methacrylate derivatives with surface-polymerizable functions were crosslinked by UV photopolymerization during their assembly for photonic applications (US 2010/0076105).
  • UV photopolymerization during their assembly for photonic applications (US 2010/0076105).
  • the filming requires a very long drying time of about a few weeks.
  • the object of the invention is to provide an oligo- (ethylene glycol) methacrylate microgel which has at least one of the following advantages over the microgels of the prior art: monodisperse; pH-sensitive; biocompatible; capable of forming hybrid microgels (or nanocomposites) by adsorption of nanoparticles of opposite charges; able to self-assemble in several layers by simple drying process; able to form a transparent film; able to form a cohesive and elastic film; in the form of a film, capable of generating an electric potential by compression effect; in the form of a film, able to diffract the light thus generating a color.
  • the invention proposes for the first time the self-assembly of magnetic hybrid microgels in the form of a thin film having structuring properties.
  • the invention relates to poly (oligo- (ethylene glycol) methacrylate) microgels having colloidal properties as well as sensitivity to variations in temperature and / or pH in water, thanks to the presence of groups -COOH optionally salified.
  • microgel is intended to mean a crosslinked polymer in the form of a spherical particle of size ranging from 100 nm to 500 nm in the dry state (that is to say containing less than 2% by weight of water), preferably between 350 and 450 nm, more preferably of the order of 400 nm.
  • the microgel of the invention is a microhydrogel in that it is capable of being obtained by a process of copolymerization in the aqueous phase of several monomers.
  • the microgel of the invention does not have a core / shell structure: the monomers that compose it are uniformly distributed over the entire volume of the particle, which confers on it particular properties.
  • microgels of the invention may have the advantage of being both monodisperse, thermosensitive, pH-sensitive and biocompatible.
  • the microgels of the invention can be both heat-sensitive and biocompatible, in contrast to the heat-sensitive microgels of the prior art which are generally structures based on poly (alkylacrylamide).
  • microgels of the invention exhibit originality to comprise a mixture of repeating units of ethylene oxide and connected units comprising a carboxylic acid group (-COOH) or carboxylate (-COO ') which can be varied Depending on the intended applications, these groups give the microgels the property of pH-sensitivity.
  • the invention thus firstly relates to microgels that can be obtained by precipitation polymerization in the aqueous phase of the following three monomers:
  • oligo ethylene glycol) methyl ether methacrylate (M (EO) n MA) n being an integer ranging from 3 to 12, preferably ranging from 8 to 10,
  • R 1, R 2 , R 3 and R 4 represent a hydrogen, a halogen or a hydrocarbon group, at least one of the four groups comprising a group -COOH or -COO " M + , such that M + represents a cation,
  • M (EO) 2 MA represents for example 50 to 90 mol% of the total number of moles of the monomers
  • M (EO) n MA is preferably 10 to 50 mol% of the total number of moles of the monomers, the monomer of formula
  • the molar ratio between M (EO) 2 MA and M (EO) n MA is preferably between 1: 1 and 20: 1, for example between 5: 1 to 10: 1.
  • M (EO) 2 MA represents for example 80 to 90 mol% of the total number of moles of the three monomers
  • M (EO) n MA is preferably 5 to 15 mol% of the total number of moles monomers
  • methacrylic acid is preferably 0.1 to 10 mol% of the total number of moles of the monomers, the sum of these three contents being equal to 100%.
  • the monomer of formula is preferably such that R x and R 2 each represent a hydrogen, R 3 represents H or an alkyl group, preferably a C 1 -C 6 alkyl group, optionally substituted with -OH or -COOH, and R 4 represents, independently of R 3, -COOH group or an alkyl group, preferably C1-C6, optionally substituted with -OH or -COOH.
  • the alkyl group can be methyl, ethyl or n-butyl.
  • R 1 and R 2 each represent a hydrogen and R 3 and R 4 independently represent -H, -COOH, or -CH 2 -COOH.
  • the monomer of formula may be for example chosen from methyl acrylic acid, methyl methacrylic acid, ethyl acrylic acid, ethyl methacrylic acid, n-butyl acrylic acid, n-butyl methacrylic acid.
  • the monomer of formula may be methacrylic acid or itaconic acid.
  • the crosslinking agent may be chosen from the group consisting of oligo (ethylene glycol) diacrylate comprising from 1 to 10 ethylene glycol units, 1,3-butanediol diacrylate, 1,4-butanediol diacrylate, 1,6-hexanediol diacrylate, pentaerythritol diacrylate monostearate, Glycerol 1,3-diglycerolate diacrylate, Neopentyl glycol diacrylate, Poly (propylene glycol) diacrylate, 1,6-Hexanediol ethoxylate diacrylate, Trimethylolpropane benzoate diacrylate, ethylene glycol dimethacrylate, 1,3-butanediol dimethacrylate, 1,4-butanediol dimethacrylate, 1,6-hexanediol dimethacrylate, glycerol dimethacrylate, divinylbenzene, N, N- (1,2-
  • the monomers used are preferably di (ethylene glycol) methyl ether methacrylate (M (EO) 2 MA, Mn 250 gmol "1 ), oligo (ethylene glycol) methyl ether methacrylate (M (EO) 9 MA, Mn 475 gmol -1 ), methacrylic acid (MAA).
  • the average size of a microgel of the invention may vary depending on whether it is dry or in aqueous solution: thus a microgel in the dry state can reach four times its initial size when placed in aqueous solution at 20 ° vs.
  • the average size of a microgel of the invention in the dry state can range from 100 to 1000 nm.
  • the hydrodynamic radial distribution function of the microgels measured at an angle of 60 ° and at a temperature of 20 ° C. is advantageously less than 1.1, which gives the microgels the quality of monodisperse.
  • the microgels of the invention may comprise organic or inorganic particles: they are commonly called in this case hybrid microgels.
  • the particles introduced preferably have a size of between 1 and 150 nm, for example between 5 and 50 nm, and are called nanoparticles.
  • the nanoparticles can be magnetic or not.
  • a second subject of the invention are monodisperse, thermosensitive and magnetic hybrid microgels based on poly (oligo- (ethylene glycol) methacrylate) containing magnetic nanoparticles, and a process for preparing these hybrid microgels.
  • thermosensitive and magnetic hybrid microgels based on poly (oligo- (ethylene glycol) methacrylate) of the invention are obtained from at least two monomers
  • oligo ethylene glycol) methyl ether methacrylate (M (EO) n MA) n being an integer ranging from 3 to 12, and optionally in the presence of a third monomer:
  • R 1, R 2 , R 3 and R 4 represent a hydrogen, a halogen or a hydrocarbon group, at the provided that at least one of the four groups comprises a -COOH or -COO ' NT group, such that M + represents a cation.
  • a process for preparing the monodisperse, thermosensitive and magnetic hybrid microgels based on poly (oligo- (ethylene glycol) methacrylate) of the invention consists of:
  • the incorporation of the nanoparticles into the microgels is first demonstrated with a large and quantitative level of encapsulated magnetic nanoparticles (charge levels tested ranging from 0 to 33% by weight of nanoparticles per hybrid microgel).
  • charge levels tested ranging from 0 to 33% by weight of nanoparticles per hybrid microgel.
  • thermosensitive properties in aqueous solution of the hybrid microgels are also demonstrated, whatever the rate of charge in magnetic nanoparticles.
  • the nanoparticles are pigments, dyes or sunscreens commonly used in the field of optics, cosmetics, food processing or pharmacy.
  • the magnetic nanoparticles can be synthesized by co-precipitation of metal salts (Fe 2+ and Fe 3+ ) in the aqueous phase, followed by oxidation in order to produce magnetic nanoparticles (y-Fe 2 0 3 ) stabilized in solution by positive charges.
  • the process for synthesizing nanoparticles of maghemites can be that developed by Massart, R., Preparation of aqueous magnetic liquids in alkaline and acidic media. IEEE Trans. Magn., 1981. 17 (2): p. 1247-1248.
  • This method has the advantage of being simple to implement.
  • the homogeneous distribution of carboxylic acid groups or carboxylate groups within the microgel and the choice of positively charged nanoparticles on the surface makes it possible to encapsulate the nanoparticles in the microgel in a controlled manner, while retaining the colloidal and thermosensitive properties of the final material.
  • microgels described above optionally comprising nanoparticles are capable of self-assembly to form a film consisting of one or more layers of microgels, by a method of drying or evaporation of an aqueous suspension of said microgels.
  • the formed films are cohesive and elastic.
  • the microgels of the invention can thus be used as film-forming agents in cosmetic compositions, so as to improve the resistance of these compositions to keratin materials.
  • the films do not re-disperse when immersed in water Microgels and the films they form can generate an electric potential by compression effect (Donan effect).
  • the films are prepared from microgels comprising ionic sites derived from the carboxylate functions (COO " ) These ionic sites are constrained in the structure and create polarizations within the microgel (eg polyelectrolyte microgels). pressure, a movement of the counter-ions contributes to creating a polarization within the film itself which generates a difference in electrical potential between the surface and the mass of the film.
  • the inventors have found that the presence of methacrylic acid improves the mechano-electric properties of the films.
  • the monodisperse microgels of the invention can self-assemble periodically in the form of colloidal crystals. This particular self-assembly allows the diffraction of an incident light and thus generates an observable color as a function of the angle of observation.
  • This effect varies according to the composition of the microgels: a) the drying of a microgel dispersion without nanoparticles induces the formation of a totally transparent, colorless and non-light-diffracting dry film. While this same film diffracts wet light with observable colors in solution, b) The drying of a microgel dispersion containing magnetic nanoparticles (hybrid microgels) induces the formation of a transparent, colored, dry film ( brown) and diffracting light. Therefore, the film is brown at an observation angle of 90 ° C (color from magnetic nanoparticles) and changes color in reflection at lower viewing angles.
  • thermosensitive and magnetic microgels make it possible to orient the microgels with the aid of a permanent magnet and to improve the mechanical properties of the films.
  • thermosensitive and magnetic microgels can be guided and concentrated at a precise point using a permanent magnet. This has the effect of varying the thickness and color of the films (brown hue more or less strong).
  • the magnetic nanoparticles improve the mechanical properties of the films in a humid medium thus making it possible to exert greater compression on the film.
  • microgels of the invention can stimulate the skin by generating an electric current and possibly deliver a biologically active molecule by compression effect.
  • the biologically active molecule can be encapsulated in the microgels or be present in the product
  • the invention therefore has for another object a cosmetic or pharmaceutical product consisting of or containing microgels as described above and optionally at least one compound selected from the group consisting of surfactants, oils, biologically active products, pigments and dyes.
  • the microgel of the invention may contain all kinds of ingredients or excipients used in the cosmetic and pharmaceutical field, preferably pigments based on iron oxide or biologically active substances.
  • aqueous solution of the monomer of formula gradually in an aqueous solution of the two other monomers, so as to ensure the homogeneous distribution of -COOH groups in the microgels that precipitate.
  • the polymer formed is hydrophobic and precipitates in the aqueous reaction medium in the form of spherical particles, the presence of the OEGDA crosslinking agent during the course of the polymerization makes it possible to freeze the particles in this spherical form by creating crosslinking nodes.
  • microgels of the invention have the advantage of being of homogeneous structure, since the -COOH groups and the crosslinking nodes are evenly distributed over their entire volume.
  • microgel films are advantageously prepared by a method of drying or evaporation of solvent at 20 ° C., for example starting from a colloidal dispersion of monodisperse microgels at a mass concentration which may vary from 1.4 to 5 wt% in the water.
  • At least a first volume of solution can be allowed to dry until complete evaporation of the water at room temperature.
  • This step can be repeated several times to obtain a film composed of several layers of monodisperse microgels and thickness that can vary between 350 and 450 microns in the dry state.
  • the invention also relates to i) a cosmetic or pharmaceutical product consisting of or containing microgels as described above, and optionally at least one compound selected from the group consisting of surfactants, oils, biologically active products, pigments and dyes, 2) a kit comprising a magnet and a cosmetic product containing microgels described above and comprising magnetic nanoparticles, the magnet and the product being packaged together, iii) a cosmetic care or make-up method which consists in applying to the skin of the microgels or a cosmetic product described above, iv) a thin film comprising at least one layer of hybrid microgels or microgels described above, and v) their uses in different fields of applications such as optics, electronics, sensors, cosmetics, pharmacy and medical diagnosis.
  • a cosmetic or pharmaceutical product consisting of or containing microgels as described above, and optionally at least one compound selected from the group consisting of surfactants, oils, biologically active products, pigments and dyes
  • kit comprising a magnet and a cosmetic product containing micro
  • Figure 1 shows the chemical structures of the monomers used for the synthesis of the biocompatible microgels of the invention.
  • Figure 2 is a synthetic scheme of the pH-sensitive and heat-sensitive biocompatible microgels based on poly (ME0 2 MA-co-OEGMA-co-MAA) of the invention.
  • Figure 3 is a scheme for the preparation of y-Fe 2 0 3 particles.
  • Figures 4 and 5 are schematic representations respectively of the st and 2nd stage of synthesis of hybrid microgels preparation method according to the invention containing particles of y-Fe 2 0 3.
  • FIG. 6 represents a diagram of the process for forming the microgel films according to the invention.
  • FIG. 7 represents a characterization circuit for the mechanoelectric effect of the microgel films of the invention.
  • Figure 8 is a schematic representation of the compression and relaxation period of a microgel film of the invention.
  • Figure 9 is a schematic diagram of a microgel compression and relaxation program of the invention.
  • Figure 10 is a schematic of microgel films of the invention in the dry state and swollen in solution.
  • Figure 11 is a hybrid film microgel dry film of the invention containing nanoparticles of Y-Fe 2 0 3 taken at different angles of observation.
  • Fig. 12 is a hybrid microgel dry film image of the invention containing nanoparticles of y-Fe 2 O 3 taken on a light surface and on a dark surface.
  • Figure 13 is a hybrid film microgel dry film of the invention containing nanoparticles of y-Fe 2 0 3 with and without magnet.
  • the following monomers were used: di (ethylene glycol) methyl ether methacrylate (M (EO) 2 MA, Mn 250 g, mol "1 ), oligo (ethylene glycol) methyl ether methacrylate (M (EO) 4-5 MA still noted OEGMA in the following, Mn 475 g mol "1 ), and methacrylic acid (MAA).
  • the crosslinking agent was oligo (ethylene glycol) diacrylate (OEGDA, Mn 250 g, mol "1 )
  • Experimental protocol :
  • KPS potassium persulfate
  • the polymerization is then stopped by adding oxygen and allowed to cool to room temperature.
  • the microgels are then separated from the reaction medium by centrifugation (10,000 rpm, 30 min) and the reaction medium is replaced with pure water (of milliQ grade), the step is repeated five times.
  • the final solution then consists of a colloidal dispersion of microgels P (MEO 2 MA-CO-OEGMA-co-MAA) in aqueous phase, this dispersion is kept at room temperature.
  • Microgel synthesis was characterized by kinetic tracking of monomers using proton nuclear magnetic resonance spectroscopy ( 1 H NMR). Total conversion of the monomers and a homogeneous composition of the microgels with a homogeneous distribution of the crosslinking nodes and the methacrylic acid units are observed.
  • the final yield of cross-linked microgel was analyzed by dry extract of the reaction medium and makes it possible to determine a yield of 70% by mass of cross-linked microgel.
  • the level of methacrylic acid incorporated was determined by acid-base assay of the purified microgels.
  • the pH-sensitive nature of the microgels in aqueous solution as well as the incorporation of 70 mol% of the initial MAA monomer could be verified.
  • microgels were observed by transmission electron microscopy (TEM) and their sizes determined by dynamic light scattering.
  • TEM transmission electron microscopy
  • the microgels observed are monodisperse, with a size of 400 nm in the dried state and up to 1000 nm in the wet state.
  • 1.2 ml of a solution of microgels prepared according to Example 1 (at 15 gl -1 microgels) is dispersed in 10 ml of a solution of pure water (milliQ grade) .
  • the pH of the dispersion is adjusted by adding a solution of hydrochloric acid or potassium hydroxide at 0.1 mol.L "1 .
  • the mixture is left under magnetic stirring until pH stabilization.
  • the size of the microgels in solution is measured by dynamic light scattering and the solution temperature is monitored during the analysis.
  • the microgels are heat-sensitive and change from an inflated state at 20 ° C to a contracted state at a higher temperature.
  • the contraction temperature is a function of pH (35 ° C at pH ⁇ 6.0 and 55 ° C at pH> 7.0).
  • the volume of the microgel inflated to 20 ° C decreases up to 3 times compared to its initial volume when the temperature exceeds the contraction temperature.
  • EXAMPLE 3 Preparation of a microgel based on poly (oliqo- (ethylene glycol) methacrylate) containing magnetic nanoparticles Synthesis of nanoparticles of maqhemites y-Fe ⁇ O ⁇ .
  • the reagents used are: ferrous chloride tetrahydrate (FeCl 2 .4H 2 O), ferric chloride hexahydrate (FeCl 3 .6H 2 O), ammonium hydroxide (NH 4 OH) at 28-30% w / w iron nitrate (Fe in (NO 3 ) 3.9H 2 O), hydrochloric acid (HCI) 36% v / v and nitric acid (HNO 3 ).
  • the nanoparticles of maghemite used in this study were synthesized by co-precipitation of metal salts (Fe 11 and Fe m ).
  • This method of synthesis consists in forming nanoparticles of magnetite (Fe 3 O 4 ) by co-precipitation of ferrous chloride (FeCl 2 ) and ferric chloride (FeCl 3 ) in basic medium by addition of ammonium hydroxide (NH 4 OH). Magnetite is then oxidized to form the maghemite variety (y-Fe 2 0 3 ). The oxidation of magnetite in maghemite makes it possible to establish pH-sensitive hydroxyl functions on the surface of the nanoparticles, these functions have a zero point of charge at a neutral pH (pH 7.2).
  • these nanoparticles exhibit a colloidal state in the aqueous phase by electrostatic repulsion of anionic (at basic pH) or cationic (at acidic pH) charges.
  • anionic at basic pH
  • cationic at acidic pH
  • a volume V 43 ml ammonium hydroxide 28/30% w / w is then added to the beaker under strong mechanical agitation and at room temperature, the addition of ammonium hydroxide leads to the formation of flocculated magnetites (Fe 3 0 4 ) in basic aqueous solution (pH> 10), the magnetite flocculates are then decanted under the effect of a magnetic attraction generated by a permanent magnet then the supernatant is removed and replaced by pure water (milliQ grade) The washing step is repeated twice to remove excess hydroxide Step 2: Desorption of ammonium counter-ions and surface oxidation.
  • a volume V 28.6 ml of an aqueous solution of nitric acid HN0 3 at 2 mol.l -1 is added to the flocculates of magnetite and is left under mechanical stirring for 30 min to to treat the surface of the magnetite particles.
  • nitric acid makes it possible to acidify the medium and to induce desorption of excess ammonium ions against IMH 4 + at the surface of the nanoparticles by ion exchange with nitrate ions N0 3 " . on the surface also makes it possible to solubilize the ferrous ions which have not precipitated and are present on the surface of the nanoparticles.
  • the surface-treated magnetite flocculates are allowed to decant under a permanent magnet and the supernatant is removed and replaced with pure water, this step is repeated twice. Step 3: Oxidation of the core of the nanoparticles.
  • a volume V 85.7 ml of a freshly prepared ferric nitrate solution Fe ni (O 3 ) 3.9H 2 0 at 0.33 mol.L- 1 is added to the boiling of the flocculates. of magnetite and is refluxed and mechanically stirred for 45 min.
  • maghemite Y-Fe 2 0 3 variety The contribution of Fe 3+ ions by ferric nitrate makes it possible to oxidize the Fe 11 of the particles thus forming the Maghemite Y-Fe 2 0 3 variety. After total oxidation of the particles, the maghrobte flocculate is left to decant under permanent magnet and the supernatant is removed and then replaced by pure water, the operation is repeated twice.
  • Step 4 "Peptisation" of nanoparticles of magnetite.
  • a volume V 28.6 ml of a solution of nitric acid HN0 3 at 2 mol.l -1 is added to the flocculate of maghemite and left at room temperature and with mechanical stirring for 30 min. to bring H + hydronium ions to the surface of the maghemite.
  • the cationic maghemite floc is left to settle and then washed three times with acetone.
  • a volume V 70 mL of water is then added to the nanoparticles allowing a "peptization" nanoparticles in water, the nanoparticle dispersion is then stabilized by electrostatic repulsion of positive charges on the surface of the nanoparticles Finally, the residual acetone is removed by evaporation under vacuum at 40 ° C.
  • the hybrid microgels are synthesized by simple mixing of an aqueous dispersion of microgels P (MEO 2 MA-cc-OEGMA-co-MAA) with a nanoparticle dispersion of stabilized maghemites at pH 2 (nanoparticles of cationic charges).
  • the encapsulation of the nanoparticles within the microgels is done in two steps:
  • a first step is to add the cationic nanoparticles in a solution of microgels dispersed at pH 3 and at room temperature. These mixing conditions make it possible to keep the cationic charge on the surface of the nanoparticles y-Fe 2 0 3 .
  • the nanoparticles preferentially interact with the microgels thanks to the carboxylic acid groups derived from the methacrylic acid units contained within the microgels. Indeed, the acidic groups Carboxylic acids have the ability to adsorb to the surface of metal oxide particles such as iron oxide and moreover, the positive charge on the surface of the nanoparticles allows a privileged interaction. In this sense, with the addition of Y-Fe 2 0 3 nanoparticles, the latter will preferentially be localized within the microgels (step summarized in FIG. 4).
  • a volume of 40 mL of an aqueous dispersion of microgels P (MEO 2 MA-co OEGMA-co-MAA) with a mass concentration of 1.45 gL -1 is introduced into a 100 mL flask and left under magnetic stirring, the pH of the dispersion is adjusted to 3.0 by adding a solution of nitric acid (HN0 3 ) at 0.1 mol.L -1 .
  • HN0 3 nitric acid
  • the final solution then consists of a colloidal dispersion of P microgels (ME0 2 MA-co-OEGMA-co-MAA) in water, this dispersion is kept at room temperature.
  • Various syntheses were performed by varying the theoretical mass fraction of nanoparticles by hybrid microgel between 0 and 33%.
  • Hybrid microgels were characterized in the dry state by transmission electron microscopy (TEM) and wet by dynamic diffusion of the light.
  • TEM transmission electron microscopy
  • the hybrid architecture of the microgels has been demonstrated by MET, the observation of microgels in the dry state makes it possible to demonstrate the good encapsulation of the magnetic nanoparticles within the microgels which are not expelled during the drying treatment.
  • the degree of charge of the encapsulated nanoparticles was determined by thermogravimetric analysis, the analysis confirms a quantitative and important encapsulation of the nanoparticles (charge levels tested ranging from 0 to 33% by mass of nanoparticles by hybrid microgel).
  • thermosensitive properties of hybrid microgels in aqueous solution at neutral pH are also demonstrated with a contraction of hybrid microgels which pass from 1000 nm at 20 ° C to 450 nm with a contraction temperature of 37 ° C. This contraction at neutral pH occurs regardless of the charge rate in magnetic nanoparticles.
  • microgel compositions summarized in Table 1 were used to prepare films.
  • microgels has Microgel 1 contains 0 mole% MAA units
  • the films are prepared by a drying process shown in FIG. 6. Starting from a colloidal dispersion of monodisperse microgels (of size that may vary between 500 and 1000 ⁇ m in solution) at a mass concentration of microgels ranging from 1.4 to 5 wt%. in water (solution 1). A constant volume of solution is introduced into a plastic mold and allowed to dry until complete evaporation of the water (Step 1 of Figure 6). The film remaining at the bottom of the mold is then composed of several layers of monodisperse microgels and totally dry (size may vary between 350 and 450 pm in the dry state). The film is carefully recovered and reintroduced into an aqueous solution (solution 2).
  • the dispersion mass concentration of 1.4 to 5 wt% makes it possible to vary the swollen film thickness (end of step 3: thickness from 200 ⁇ m to 1000 ⁇ m).
  • the pH of solution 2 is varied between 5.5 and 7.5.
  • thermosensitive poly o / iao- (ethylene glycol) methacrylate
  • a volume of 5 mL of a colloidal dispersion of microgels at a mass concentration of 1.4 to 5 wt% is introduced into a plastic mold and allowed to dry at a temperature of 32 ° C (+/- 2 ° C). After complete evaporation of the solvent, the film is carefully recovered and introduced into an aqueous solution and allowed to swell at room temperature.
  • microgels form an elastic film composed of several layers of microgels (in step 2) and whatever the composition of the microgels (microgels 1 to 5 in Table 1). Conversely, microgels lose their mechanical properties when they are swollen in water but do not re-disperse in solution.
  • Microgels 1 and 2 the film thickness was varied from 200 to 1000 ⁇ m, the multiplication of the microgel layers did not modify the "filming" phenomenon and the films kept their elasticity in the dry state.
  • Microgels 3, 4 and 5 A thickness of the order of 300 ⁇ m (films inflated in step 3) was studied in the case of hybrid microgels. The addition of nanoparticles does not modify the film-forming properties of the microgels. On the contrary, the mechanical properties of the films are greatly improved in the wet state.
  • microgel films have been studied. This is to demonstrate the ability of microgels to generate an electric current when we press on these microgels. More particularly, the idea of the invention is to generate an electric current by pressing the material on the surface of a substrate. This electric potential can be generated from a material having covalently attached ionic functions (or polyelectrolyte material). Indeed, the ionic groups being attached in the microgel, only the counterions of each carboxylate group have a mobility in the microgel.
  • An assembly is used to highlight the mechano-electric properties of the films.
  • an Anton Paar MCR301 rheometer is used in plane-plane geometry in which two flat and conductive electrodes based on Indium Tin Oxide or ⁇ (entity 1. of Figure 7) are hung on either side of geometry.
  • the lower electrode is fixed and the upper electrode is removable.
  • a wet microgel film (entity 3 of Figure 7) is deposited on the surface of the lower electrode and the upper electrode is lowered to exert a force compression F N on the film.
  • a compression / relaxation program is performed to vary the force exerted on the film.
  • the initial wet film thickness (denoted L 0 ) was determined and the distance between the two electrodes was progressively decreased by a distance AL by lowering the upper electrode.
  • a normal force F N in Newton
  • This force F N is proportional to the crush thickness (AL).
  • AL (3x) 10% .L 0 , then (3x) 10%.
  • L 0 then (3x) 25%.
  • the upper and lower electrodes are connected to a converter / amplifier, in order to record the potential difference (denoted E) 0 generated between the two electrodes throughout the program.
  • biocompatible microgel films P (MEO 2 MA-co-OEGMA-co-MAA) were obtained.
  • Thickness of films two thicknesses of films were tested in order to
  • the MAA unit composition was varied from 0 to 3.5 mol% of MAA (microgels 1 and 2) in order to evaluate the impact of the MAA units on the electrical potential.
  • carboxylic acid functions are present in the form of two protonated species (COOH) and deprotonated or ionized (COO"). The proportion of these two species depends on the pH of the solution with an increase in the ionized species COO " when
  • Microgel 2 3.5 0 180 6.5 5.4 - - 11.1 0.38 - 0.40
  • Microgel 2 3.5 0 180 6.5 5.4 - - 11.1 0.38 - 0.40
  • Microgel 2 3.5 0 180 6.5 5.4 - - 11.1 0.38 - 0.40
  • the potential generated is lower. This first observation may be due to a significant movement of the ions at the first compression of the film creating a significant instantaneous electric potential ( ⁇ 12 mV). After a relaxation time of 20 s, the following compressions of the same strength do not seem sufficient to cause this same movement of the ions with a generated potential which decreases.
  • composition in carboxylic acid functions the presence of methacrylic acid seems to improve the mechano-electric properties of the films. Indeed, the films seem more sensitive to the effects of compression with an electric potential measured for weak forces (11 - 5 mV to 0.4 N with MAA against 1 - 0.5 mV to 0.4 N without MAA). In addition, the measurement carried out at pH 6.5 highlights the importance of the ionized carboxylate groups derived from the MAA units (50% ionized MAA group) on the sensitivity of the microgel films. (See Table 2. Effect of MAA composition)
  • Hybrid microgel films were characterized at pH 7.5 and compared to a microgel film without magnetic nanoparticles (NPs).
  • F N 0.4 N.
  • the potential generated depends on the quantity of incorporated nanoparticles: • For ⁇ 5 wt% of embedded magnetic nanoparticles, the nanoparticles have no effect on the electrical potential generated and the response of the film to compressions is 6-7 mV.
  • microgel films are distinguished by their optical properties, related to the ability of these films to diffract light. A disparity is observed according to the composition of the films: Micro films P (MEO , MA-co-OEGMA-co-MAA)
  • Hybrid hybrid films P (ME0 2 MA-co-OEGMA-co-MAA) / y-Fe 2 O 3.
  • the photonic properties are visible notably in reflection (on a dark background) and very little in transmission (on a light background) as observed in Figure 12.
  • the addition of magnetic nanoparticles also makes it possible to orient the microgels during drying.
  • Figure 13 illustrates these properties well since it is possible to concentrate the microgels during drying at a specific point by applying a magnetic field (in our case the magnet was placed below the dispersion).
  • the drying makes it possible, on the one hand, to freeze the whole at a targeted point and on the other hand, to modify the hue of the final film by a localized concentration of the hybrid microgels while keeping the iridescent properties in reflection (solution dried with magnet, Figure 13).

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Abstract

L'invention porte sur des microgels de poly(oligo-(éthylène glycol) méthacrylate), sur leur procédé de préparation et leurs utilisations dans différents domaines d'applications tels que l'optique, l'électronique, la pharmacie et la cosmétique. Ces microgels présentent l'avantage d'être monodisperses, pH-sensibles et thermosensibles. Ils peuvent véhiculer des nanoparticules magnétiques ou des molécules biologiquement actives. Ces microgels peuvent également former des films transparents, qui présentent des propriétés optiques et électromécaniques originales.

Description

MICROGELS DE POLY(ETHYLENE GLYCOL-METHACRYLATE), PROCEDE DE PREPARATION ET UTILISATIONS
L'invention porte sur des microgels de poly(olîgo-(éthylène glycol) méthacrylate), sur leur procédé de préparation en milieu aqueux et leurs utilisations dans différents domaines d'applications tels que l'optique, l'électronique, les capteurs, la cosmétique, la pharmacie et le diagnostic médical.
Ces microgels présentent l'avantage d'être monodisperses, pH-sensibles et thermosensibles et de pouvoir incorporer des molécules organiques ou des particules inorganiques. Des films préparés à partir de solutions colloïdales de ces microgels chargés ou non en nanoparticules inorganiques présentent des propriétés optiques et électromécaniques très avantageuses.
ART ANTERIEUR II existe plusieurs chimies de microgels thermosensibles. Les principales sont à base de poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAM), et plus rarement de poly(N- vinylcaprolactame) (PVCL) ou de poly(oligo-(éthylène glycol) méthacrylate).
Les différentes voies de synthèse de microgels poly(oligo-(éthylène glycol) méthacrylate) qui ont été décrites dans la littérature font intervenir des combinaisons de monomères tels le monomère di(éthylène glycol) méthyl éther méthacrylate (M(EO)2MA, plutôt hydrophobe), et le monomère penta(éthylène glycol) méthyl éther méthacrylate (M(EO)5MA plutôt hydrophile).
La synthèse d'un microgel thermosensible et pH-sensible, constitué d'un cœur thermosensible à base de P(M(EO)2MA-coM(EO)5MA) et d'une écorce à base de mélange de poly(oligo-(éthylène glycol) méthacrylate) et de poly(acide acrylique) (P(M(EO)2MA-a>M(EO)5MA-co-AA)) a été décrite par Chi, C, T. Cai, and Z. Hu, Oligo(ethylene glycol)-Based Thermoresponsive Core-Shell Microgels. Langmuir, 2009. 25: p. 3814-3819. Ces microgels ont une structure cceur/écorce avec un cœur hydrophobe et une écorce hydrophile.
II a été suggéré d'incorporer des molécules biologiquement actives dans des microgels à base de poly(oligo-(éthylène glycol) méthacrylate).
Par exemple un microgel thermosensible constitué d'un cœur poly(M(EO)2MA) et d'une écorce poly(M(EO)2MA-co-M(EO)5MA) et des nanocapsules de poly(M(EO)2MA- co-OEGMA) obtenues par greffage du polymère sur une particule de silice sacrificielle ont été proposés pour la délivrance de principe actif respectivement par Zhou, et al., Engineering oligo(ethylene glycol)-based thermosensitive microgels for drug delivery applications. Polymer, 2010. 51: p. 3926-3933 ; et par Wang, et al., Préparation of biocompatible nanocapsules with temperature-responsive and bioreducible properties, Journal of Materials Chemistry, 2011. 21: p. 15950.
Les microgels thermosensibles hybrides (ou nanocomposites) connus contenant des nanoparticules inorganiques sont des microgels à base de poly(N- isopropylacrylamide) (PNIPAM). Ces microgels présentent l'inconvénient de ne pas être biocompatibles.
Une première approche pour préparer ces matériaux consiste à synthétiser les microgels en présence des nanoparticules. Cette stratégie rend difficile la fabrication de ces microgels hybrides en raison de la complexité de la polymérisation. Le taux de nanoparticules incorporés est généralement faible et les microgels sont polydisperses. De plus, elle conduit généralement à une architecture de type cceur-écorce au sein de laquelle les nanoparticules sont réparties de manière uniforme.
Une seconde approche consiste à synthétiser, dans un premier temps, les microgels thermosensibles fonctionnalisés par des groupements ioniques. Par la suite, les nanoparticules inorganiques sont incorporées par co-précipitation des sels précurseurs des nanoparticules. La demande WO2004/081072 décrit par exemple des microgels PNIPAM présentant des unités anioniques acrylate de sodium (-COO" Na+) et la co-précipitation in situ de sels précurseurs de nanoparticules diverses telles que des particules magnétiques (Fe304), des particules d'or (Au), et des particules Quantum dots (CdTe, CdS).
Une troisième approche consiste à incorporer les nanoparticules inorganiques par transfert de solvant. Des nanoparticules inorganiques hydrophobes sont synthétisées et dispersées dans une phase organique. Les microgels thermosensibles sont ajoutés dans la solution contenant les nanoparticules puis le tout est transféré en solution aqueuse, ce qui encapsule les nanoparticules dans les microgels. Cette méthode a fait l'objet d'un brevet en utilisant des microgels poly(N- isopropylacrylamide) et des nanoparticules de Quantum dots (CdS) pour des applications en photoluminescence (US 7914710).
Une quatrième et dernière approche consiste à synthétiser des microgels portant des charges ioniques et à faire adsorber des nanoparticules de charges opposées en surface du microgel. La préparation de latex po!y(styrène-co-N- isopropylacrylamide) présentant des groupements cationiques 2-aminoéthyl méthacrylate (AEMA) a été décrite dans la demande WO 1997/045202. Des nanoparticules magnétiques y-Fe203 chargées négativement en surface ont été adsorbées à la surface des latex par interaction électrostatique. Les nanoparticules ont ensuite été piégées dans la structure par synthèse d'une nouvelle écorce externe de PNIPAM à la surface des latex hybrides. Plus récemment, des nanoparticules portant une charge positive (Ti02) ont été incorporées dans une structure de microgel PNIPAM chargé par des unités comprenant un groupe acrylate (COO") (US 8158005).
L'utilisation des microgels, notamment des microgels thermosensibles ayant des propriétés magnétiques, requiert dans certains domaines leur préparation sous forme de films minces.
La formation de films minces composés de microgels préalablement dispersés dans une phase aqueuse est un procédé de synthèse difficile car il nécessite de concilier deux facteurs opposés. Les microgels dispersés en phase aqueuse sont stabilisés par des charges répulsives qui empêchent les microgels de s'agréger ou de sédimenter. Or, les microgels doivent interagir les uns aux autres pour former des couches de microgels afin de former un film. Plusieurs procédés ont dû être développés pour les former.
Un premier procédé d'auto-assemblage de microgels sur surface modifiée consiste à ancrer des microgels à la surface d'un substrat préalablement traité pour créer des charges ioniques sur sa surface. Les microgels présentent des groupements ioniques issus généralement de l'amorceur de polymérisation ou d'un co-monomère ionique. Les microgels peuvent être ancrés à la surface d'un substrat par interaction électrostatique avec des groupements de charges opposées. Cette technique permet de déposer une couche mince de microgel sur le substrat {monolayer technique), mais il est également possible de multiplier ces couches par des traitements successifs de surface {Layer-by-Layer technique). Des microgels à base de poly(N- isopropylacrylamide-co-acide acrylique) ou P(NIPAM-co-AA) ont été déposés selon cette technique sur des substrats greffés par des groupements 3- aminopropyltriméthoxysilane (APTMS). Après chaque couche de microgel, un polymère présentant des charges positives (poly(allylamine hydrochloride) PAH ou poly(éthylène imine) PEI) a été ajouté sur le substrat modifié afin de régénérer les charges positives pour un pH inférieur à la constante d'acidité des aminés.
Les films de microgels déposés sur substrat ont été utilisés pour la délivrance de principe actif tel que l'insuline pour le traitement du diabète (Nolan, CM., MJ. Serpe, and L.A. Lyon, Thermally Modulated Insulin Release from Microgel Thin Films. Biomacromolecules, 2004. 5(5): p. 1940-1946) ou la doxorubicine pour le traitement de cellules cancéreuses (Serpe, MJ., et al., Doxorubicin Uptake and Release from Microgel Thin Films. Biomacromolecules, 2005. 6(1): p. 408-413).
Cette technique a l'avantage de contrôler les paramètres inhérents à l'élaboration de film mince de microgels (tels que l'épaisseur de film et la structuration des microgels.). L'inconvénient de ce procédé réside dans sa complexité d'élaboration qui nécessite d'utiliser des microgels particuliers (microgels chargés) et des substrats préalablement traités. Ceci empêche toute utilisation directe des microgels sur une surface quelconque.
Un second procédé d'élaboration d'un film d'hydrogel encapsulant des particules colloïdales consiste à encapsuler les particules dans un hydrogel afin de former un film souple et humide. Ce procédé est étudié principalement pour des applications photoniques. L'idée est d'associer les propriétés optiques de particules assemblées avec les propriétés mécaniques des hydrogels à l'état humide. Quelques exemples sont décrits dans la littérature et utilisent principalement des particules poly(styrène) sous forme de sphères dures. E. Tian et al. ont assemblé des particules de Poly(Styrene-co-Methacrylate de méthyl-co-acide acrylique) en plusieurs couches structurées et ont encapsulé le tout dans un hydrogel de poly(acrylamide) (Tian, E., et al., Colorful humidity sensitive photonic crystal hydrogel. Journal of Materials Chemistry, 2008. 18: p. 1116-1122). L'association des deux entités a permis de développer des hydrogels photoniques. Plus récemment, H. Jiang et al. ont également encapsulé des particules de poly(styrène) dans un hydrogel de poly(alcool vinylique) ou PVA (Jiang, H., et al., Photonic crystal pH and métal cation sensors based on poly(vinyl alcohol) hydrogel. New Journal of Chemistry, 2012. 36: p. 1051-1056.).
Plus récemment, H. Kim et al. ont assemblé des particules magnétiques d'oxyde de fer (Fe304) enrobé d'oxyde de silice (Si02) sous l'effet d'un champ magnétique et ont encapsulé cet assemblage dans un mélange de monomère poly(éthylène glycol) diacrylate et d'un photo-amorceur. La photopolymérisation du mélange permet de figer les particules dans une résine de poly(éthylène glycol acrylate). Les particules magnétiques figées dans la masse ont des propriétés photoniques pouvant être défini par le champ magnétique appliqué (US 2012/0028834). Cette technique présente l'avantage de produire des films de microgels plus souples car ces derniers sont supportés par un hydrogel « mou » en solution, et non un support solide. Cependant, la réalisation de ces films de particules reste complexe et différentes étapes de polymérisation sont nécessaires ce qui empêche tout auto-assemblage spontané lors d'une utilisation directe des particules.
Un troisième procédé de formation de films de microgels consiste à ajouter des fonctions réactives à la surface des microgels. Cette fonctionnalité est apportée par ajout d'un co-monomère lors de la synthèse des microgels. Ces fonctions réactives peuvent soit former des liaisons covalentes les unes avec les autres, soit former des liaisons covalentes par réaction avec une autre entité. Il est alors possible de former des nœuds de réticulation entre chaque microgels, le tout donnant un film composé de microgels liés chimiquement les uns aux autres. Ce procédé d'auto-assemblage est étudié principalement pour des applications photoniques. Le procédé d'auto- assemblage dépend du type de fonctionnalité ajoutée lors de la synthèse des microgels. Une grande majorité de ces travaux ont porté sur l'assemblage de microgel à base de PNIPAM.
Une première approche consiste à ajouter du poly(acide acrylique) (ou PAA) au sein de microgels de PNIPAM. L'auto-assemblage des microgels se fait grâce à des interactions faibles entre les fonctions acides carboxyliques du PAA. La somme des interactions permet d'auto-assembler les microgels et de gélifier le milieu.
Une seconde approche consistant à créer des liaisons covalentes a également été proposée, soit par ajout d'un réticulant dans la solution de microgels de PNIPAM, soit par polycondensation de microgels PNIPAM-co-NMA tel (NMA : N-methylol acrylamide ou N-hydroxymethyl acrylamide). Les microgels sont auto-assemblés par simple séchage d'une dispersion de microgels. La formation du film nécessite une étape supplémentaire de post-polymérisation thermique du réticulant ou de condensation thermique et acido-basique catalysée du NMA.
Une étude a utilisé des microgels de dérivé oligo-(éthylène glycol) méthacrylate présentant des fonctions polymérisables en surface. Ces microgels ont été réticulés par photo-polymérisation UV lors de leur assemblage pour des applications photoniques (US 2010/0076105). Cependant, la filmification requiert un temps de séchage très long d'environ quelques semaines.
L'objectif de l'invention est de proposer un microgel oligo-(éthylène glycol) méthacrylate qui présente au moins un des avantages suivants par rapport aux microgels de l'art antérieur : monodisperse ; pH-sensible ; biocompatible ; capable de former des microgels hybrides (ou nanocomposites) par adsorption de nanoparticules de charges opposées; capable de s'auto-assembler en plusieurs couches par simple procédé de séchage ; capable de former un film transparent ; capable de former un film cohésif et élastique ; sous forme d'un film, capable de générer un potentiel électrique par effet de compression ; sous forme d'un film, capable de diffracter la lumière générant ainsi une couleur.
Il a été découvert dans le cadre de la présente invention que certains poly(oligo-(éthylène glycol) méthacrylate) ont un fort potentiel filmogène par évaporation de l'eau à température ambiante. En particulier, l'invention propose pour la première fois l'auto-assemblage de microgels hybrides magnétiques sous forme de film mince possédant des propriétés de structuration.
Les films de microgels de l'invention présentent l'avantage d'être totalement auto-supportés. Les microgels n'étant pas encapsulés ni supportés, lors de la filmification l'interaction entre les microgels et le substrat sur lesquels ils sont déposés, par exemple la peau, est maximale. Les films sont obtenus par simple séchage à température ambiante et aucun amorceur radicalaire n'est nécessaire. Les microgels de l'invention contenant ou non des nanoparticules sont capables de s'auto-assembler en plusieurs couches pour former un film transparent. Il a également été découvert dans le cadre de la présente invention que les microgels poly(oligo-(éthylène glycol) méthacrylate) sont des matériaux polyélectrolytes capables de générer un champ électrique par action mécanique. DESCRIPTION DE L'INVENTION
L'invention porte sur des microgels poly(oligo-(éthylène glycol) méthacrylate) dotés de propriétés colloïdales ainsi que d'une sensibilité aux variations de température et/ou de pH dans l'eau, grâce à la présence de groupements -COOH éventuellement salifiés.
On entend par « microgel » au sens de l'invention, un polymère réticulé sous forme d'une particule sphérique de taille variant de 100 nm à 500 nm à l'état sec (c'est-à-dire contenant moins de 2% en poids d'eau), de préférence entre 350 et 450 nm, de préférence encore de l'ordre de 400 nm. Le microgel de l'invention est un microhydrogel en ce sens qu'il est susceptible d'être obtenu par un procédé de copolymérisation en phase aqueuse de plusieurs monomères. Le microgel de l'invention n'a pas une structure cceur/écorce : les monomères qui le composent sont répartis de façon uniforme sur l'ensemble du volume de la particule, ce qui lui confère des propriétés particulières.
Les microgels de l'invention peuvent présenter l'avantage d'être à la fois monodisperses, thermosensibles, pH-sensibles et biocompatibles. Les microgels de l'invention peuvent être à la fois thermosensibles et biocompatibles, contrairement aux microgels thermosensibles de l'art antérieur qui sont généralement des structures à base de poly(alkylacrylamide).
Les microgels de l'invention présentent l'originalité de comprendre un mélange d'unités répétitives d'oxyde d'éthylène branchés et d'unités comprenant un groupement acide carboxylique (-COOH) ou carboxylate (-COO") dont on peut faire varier la teneur en fonction des applications visées. Ces groupements confèrent aux microgels la propriété de pH-sensibilité.
L'invention a ainsi pour premier objet des microgels susceptibles d'être obtenus par polymérisation par précipitation en phase aqueuse des trois monomères suivants :
- le di(éthylène glycol) méthyl éther méthacrylate (M(EO)2MA),
- un oligo(éthylène glycol) méthyl éther méthacrylate (M(EO)nMA) n étant un entier allant 3 à 12, de préférence allant de 8 à 10,
- un monomère de formule
Figure imgf000007_0001
dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 représente un hydrogène, un halogène ou un groupement hydrocarboné, au moins un des quatre groupements comprenant un groupement -COOH ou -COO"M+, tel que M+ représente un cation,
en présence d'un agent réticulant. Dans la suite du texte, on désigne sous le terme « -COOH », la forme acide - COOH ou salifiée -COO"M+, pour alléger l'écriture.
M(EO)2MA représente par exemple 50 à 90% en moles du nombre total de moles des monomères, M(EO)nMA représente de préférence 10 à 50% en moles du nombre total de moles des monomères, le monomère de formule
Figure imgf000008_0001
représente de préférence 0,1 à 20 % en moles du nombre total de moles des monomères, la somme de ces trois teneurs étant égale à 100%.
La ratio molaire entre M(EO)2MA et M(EO)nMA est de préférence compris entre 1 :1 et 20 :1, par exemple entre 5 :1 à 10 :1. L'expression « compris entre » au sens de l'invention exclut les bornes numériques qui lui succèdent. En revanche, l'expression « allant de ...à » vise à inclure les bornes exprimées.
Le nombre de moles de monomère de formule
Figure imgf000008_0002
peut être compris entre 0 et 20 mol%, par exemple aller de 0,1 à 5 mol % du nombre total de moles totale des trois monomères.
Selon un mode de réalisation, M(EO)2MA représente par exemple 80 à 90% en moles du nombre total de moles des trois monomères, M(EO)nMA représente de préférence 5 à 15% en moles du nombre total de moles des monomères et l'acide méthacrylique représente de préférence 0,1 à 10 % en moles du nombre total de moles des monomères, la somme de ces trois teneurs étant égale à 100%.
Le monomère de formule
Figure imgf000008_0003
est de préférence tel que Rx et R2, représentent chacun un hydrogène, R3 représente H ou un groupement alkyle, de préférence en C1-C6, éventuellement substitué à -OH ou -COOH, et R4 représente indépendamment de R3 le groupement-COOH ou un groupement alkyle, de préférence en C1-C6, éventuellement substitué à -OH ou -COOH. Le groupement alkyle peut être méthyle, éthyle ou n-butyle. Selon un mode de mise en œuvre particulier, Ri et R2, représentent chacun un hydrogène et R3 et R4 représentent indépendamment -H, - COOH, ou -CH2-COOH.
Le monomère de formule
Figure imgf000008_0004
peut être par exemple choisi parmi les acides méthyl acrylique, méthyl méthacrylique, éthyl acrylique, éthyl méthacrylique, n- butyl acrylique, n-butyl méthacrylique.
Selon un mode de réalisation, le monomère de formule
Figure imgf000008_0005
peut être l'acide méthacrylique ou l'acide itaconique. L'acide acrylique peut être exclu de la définition du monomère de formule CRiR2=CR3R4 dans certains cas.
L'agent réticulant peut être choisi dans le groupe constitué par les oligo(éthylène glycol) diacrylate comprenant de 1 à 10 motifs éthylène glycol, 1,3- Butanediol diacrylate, 1,4-Butanediol diacrylate, 1,6-Hexanediol diacrylate, Pentaerythritol diacrylate monostearate, Glycerol 1,3-diglycerolate diacrylate, Neopentyl glycol diacrylate, Poly(propylene glycol) diacrylate, 1,6-Hexanediol éthoxylate diacrylate, Trimethylolpropane benzoate diacrylate, éthylène glycol diméthacrylate, 1,3-Butanediol diméthacrylate, 1,4-Butanediol diméthacrylate, 1,6- Hexanediol diméthacrylate, glycerol diméthacrylate, Ν,Ν divinylbenzene, ΙΜ,Ν- Methylenebisacrylamide, N,N-(l,2-Dihydroxyethylene)bisacrylamide, Poly(ethylene glycol) diacrylamide, Allyl disulfide, Bis(2-methacryloyl)oxyethyl disulfide et N,N- Bis(acryloyl)cystamine.
L'agent réticulant représente par exemple de 1 à 5 % en moles du nombre total de moles des trois monomères.
Les monomères utilisés sont de préférence le di(ethylene glycol) methyl ether methacrylate (M(EO)2MA, Mn 250 g.mol"1), l'oligo(ethylene glycol) methyl ether methacrylate (M(EO)9MA, Mn 475 g.mol"1), l'acide méthacrylique (MAA).
L'agent réticulant est par exemple l'oligo(ethylene glycol)diacrylate comprenant 4 à 5 unités oxyde d'éthylène (OEGDA, Mn 250 g.mol"1). Les structures chimiques des monomères et de l'agent réticulant préférés sont représentées sur La Figure 1.
La taille moyenne d'un microgel de l'invention peut varier selon qu'il est sec ou en solution aqueuse : ainsi un microgel à l'état sec peut atteindre quatre fois sa taille initiale lorsqu'il est placé en solution aqueuse à 20°C. La taille moyenne d'un microgel de l'invention à l'état sec peut aller de 100 à 1000 nm. La fonction de distribution radiale hydrodynamiques des microgels mesurée à un angle de 60° et à une température de 20°C, est avantageusement inférieure à 1,1, ce qui confère aux microgels la qualité de monodisperses.
Les microgels de l'invention peuvent comprendre des particules organiques ou inorganiques : on les nomme couramment dans ce cas des microgels hybrides. Les particules introduites ont de préférence une taille comprise entre 1 et 150 nm, par exemple entre 5 et 50 nm, et sont nommées des nanoparticules. Les nanoparticules peuvent être magnétiques ou non.
Un deuxième objet de l'invention sont des microgels hybrides monodisperses, thermosensibles et magnétiques à base de poly(oligo-(éthylène glycol) méthacrylate) contenant des nanoparticules magnétiques, et un procédé de préparation de ces microgels hybrides.
Certains microgels hybrides monodisperses, thermosensibles et magnétiques à base de poly(oligo-(éthylène glycol) méthacrylate) de l'invention sont obtenus à partir d'au moins deux monomères
- le di(éthylène glycol) méthyl éther méthacrylate (M(EO)2MA), et
- un oligo(éthylène glycol) méthyl éther méthacrylate (M(EO)nMA) n étant un entier allant 3 à 12, et éventuellement en présence d'un troisième monomère :
- un monomère de formule
Figure imgf000009_0001
dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 représentent un hydrogène, un halogène ou un groupement hydrocarboné, à la condition qu'au moins un des quatre groupements comprenne un groupement -COOH ou -COO'NT, tel que M+ représente un cation.
Un procédé de préparation des microgels hybrides monodisperses, thermosensibles et magnétiques à base de poly(oligo-(éthylène glycol) méthacrylate) de l'invention consiste à :
- préparer une dispersion colloïdale de nanoparticules chargées positivement en surface et placées en solution aqueuse,
- préparer une dispersion colloïdale aqueuse de microgels selon l'une des revendications 1 à 4,
- mélanger les deux dispersions colloïdales et ajuster du pH au-dessus du point isoélectrique des nanoparticules.
Selon un mode de réalisation, les nanoparticules sont chargées positivement à leur surface lorsqu'elles sont placées en solution aqueuse si bien que les microgels hydrides de l'invention peuvent être préparés par simple mélange de deux dispersions colloïdales : une première dispersion colloïdale de microgels et une deuxième dispersion colloïdale de nanoparticules. Les paramètres clés permettant la réussite de ce procédé résident, d'une part, dans l'ajout de groupements carboxyliques ou carboxylates répartis de manière homogène au sein du microgel et, d'autre part, dans la charge positive de surface des nanoparticules. Le tout permet d'encapsuler de manière contrôlée les nanoparticules au sein du microgel, tout en conservant les propriétés colloïdales et thermosensibles du matériau final. L'architecture hybride des microgels ainsi que leurs propriétés thermosensibles sont démontrées dans cette invention. L'incorporation des nanoparticules au sein des microgels est tout d'abord démontrée avec un taux important et quantitatif de nanoparticules magnétiques encapsulés (taux de charge testés allant de 0 à 33 % massique de nanoparticules par microgel hybride). Les propriétés thermosensibles en solution aqueuse des microgels hybrides sont également démontrées quelques soit le taux de charge en nanoparticules magnétiques.
Selon un mode de réalisation, les nanoparticules sont des pigments, des colorants ou des filtres solaires couramment utilisés dans le domaine de l'optique, de la cosmétique, de l'agroalimentaire ou de la pharmacie.
Les particules peuvent comprendre au moins un métal ou un oxyde métallique. Le métal peut être l'or, l'argent, l'étain, le titane, le cuivre ou l'aluminium. L'oxyde métallique peut être choisi dans le groupe constitué par les oxydes de fer, de titane, de zinc, de chrome et d'étain. Les particules comprennent par exemple au moins un des composés suivants: Ti02, Fe203, TiFe205, Ti-suboxydes, Fe304, Cr203, Zr02, ZnO, Sn02, Sn(Sb)02. Selon un mode de réalisation, les nanoparticules sont des nanoparticules magnétiques d'oxyde de fer (Fe203/ maghémite) de taille comprise entre 1 et 150 nm, par exemple entre 6 et 30 nm.
Les nanoparticules magnétiques peuvent être synthétisées par co-précipitation de sels métalliques (Fe2+ et Fe3+) en phase aqueuse, puis oxydation afin de produire des nanoparticules magnétiques (y-Fe203) stabilisées en solution par des charges positives. Le procédé de synthèse des nanoparticules de maghémites peut être celui développé par Massart, R., Préparation of aqueous magnetic liquids in alkaline and acidic média. IEEE Trans. Magn., 1981. 17(2): p. 1247-1248.
La préparation de microgels hybrides thermosensibles à base de poly(oligo-
(éthylène glycol) méthacrylate) et de nanoparticules peut être réalisée préférence par un procédé de mélange des deux constituants sous forme de dispersions colloïdales. Les nanoparticules placées en solution aqueuse sont susceptibles d'être chargées positivement en surface lorsqu'elles sont mises en contact avec les microgels. La stabilité des microgels hybrides est obtenue par une augmentation de pH au-dessus du point isoélectrique des nanoparticules inorganiques tout en préservant l'encapsulation des nanoparticules.
Ce procédé présente l'avantage d'être simple de mise en œuvre. La répartition homogène des groupements acides carboxyliques ou carboxylate au sein du microgel et, le choix de nanoparticules chargées positivement en surface permet d'encapsuler de manière contrôlée les nanoparticules au sein du microgel, tout en conservant les propriétés colloïdales et thermosensibles du matériau final.
Les microgels hybrides de l'invention peuvent contenir jusqu'à 50% en poids, notamment jusqu'à 35% en poids de nanoparticules sans perdre leurs propriétés colloïdales, pH et thermosensibles. Le taux de nanoparticules par microgels hybrides peut être déterminé par analyse thermogravimétrique (TGA).
Les microgels décrits précédemment comprenant éventuellement des nanoparticules sont capables de s'auto-assembler pour former un film constitué d'une ou de plusieurs couches de microgels, par un procédé de séchage ou d'évaporation d'une suspension aqueuse desdits microgels.
Les films formés sont cohésifs et élastiques. Les microgels de l'invention peuvent ainsi être utilisés comme agent filmogène dans des compositions cosmétiques, de manière à améliorer la tenue de ces compositions sur les matières kératiniques. Après séchage, les films ne se re-dispersent pas lorsqu'ils sont immergés dans l'eau Les microgels et les films qu'ils forment peuvent générer un potentiel électrique par effet de compression (effet Donan). Les films sont préparés à partir de microgels comportant des sites ioniques issus des fonctions carboxylate (COO"). Ces sites ioniques sont contraints dans la structure et créent des polarisations au sein du microgel (e.g. microgels polyélectrolytes). Lorsque le film est soumis à une pression, un mouvement des contre-ions contribue à créer une polarisation au sein même du film ce qui génère une différence de potentiel électrique entre la surface et la masse du film. Les inventeurs ont trouvé que la présence d'acide méthacrylique améliore les propriétés mécano-électriques des films.
L'auto-assemblage des microgels monodisperses permet également une diffraction de la lumière générant ainsi une couleur. Ces propriétés photoniques peuvent être modulées par la composition même des microgels.
Les microgels monodisperses de l'invention peuvent s'auto-assembler de manière périodique sous forme de cristaux colloïdaux. Cet auto-assemblage particulier permet la diffraction d'une lumière incidente et génère ainsi une couleur observable en fonction de l'angle d'observation. Cet effet varie en fonction de la composition des microgels : a) le séchage d'une dispersion de microgels sans nanoparticules induit la formation d'un film sec totalement transparent, incolore et ne diffractant pas la lumière. Alors que ce même film diffracte la lumière à l'état humide avec des couleurs observables en solution, b) Le séchage d'une dispersion de microgels contenant des nanoparticules magnétiques (microgels hybrides) induit la formation d'un film sec transparent, coloré (marron) et diffractant la lumière. Dès lors, le film est marron à un angle d'observation de 90°C (couleur issu des nanoparticules magnétiques) et change de couleur en réflexion à des angles d'observation plus faibles.
La présence de nanoparticules magnétiques au sein des microgels permet d'orienter les microgels à l'aide d'un aimant permanent et d'améliorer les propriétés mécaniques des films. Au cours du séchage sur une surface donnée, les microgels thermosensibles et magnétiques peuvent être guidés et concentrés en un point précis à l'aide d'un aimant permanent. Cela a pour effet de faire varier l'épaisseur et la couleur des films (teinte marron plus ou moins forte). De plus les nanoparticules magnétiques améliorent les propriétés mécaniques des films en milieu humide permettant ainsi d'exercer de plus forte compression sur le film.
L'ensemble de ces propriétés permet d'envisager l'utilisation des microgels de l'invention et des films qu'ils forment pour la préparation de produits cosmétiques ou pharmaceutiques. Ces produits peuvent stimuler la peau en générant un courant électrique et éventuellement délivrer une molécule biologiquement active par effet de compression. La molécule biologiquement active peut être encapsulée dans les microgels ou être présente dans le produit
L'invention a donc pour autre objet un produit cosmétique ou pharmaceutique constitué ou contenant des microgels tels que décrits précédemment et éventuellement au moins un composé choisi dans le groupe constitué par les agents tensio-actifs, les huiles, les produits biologiquement actifs, les pigments et les colorants. Le microgel de l'invention peut contenir toutes sortes d'ingrédients ou d'excipients utilisés dans le domaine cosmétique et pharmaceutique, de préférence des pigments à base d'oxyde de fer ou des substances biologiquement actives.
Les microgels de l'invention peuvent être synthétisés par un procédé de polymérisation par précipitation, à partir des monomères préalablement solubilisés en solution aqueuse.
La présente invention porte également sur un procédé de polymérisation par précipitation d'un microgel de poly(éthylène glycol-méthacrylate) tel que décrit précédemment, comprenant une étape de mise en contact en phase aqueuse en présence d'un agent réticulant des trois monomères décrits précédemment, à une température comprise entre 40 et 90°C. Le procédé de l'invention ne requiert pas la présence d'un agent tensio-actif tel que le SDS (dodecyl sulfate sodium).
La polymérisation des monomères peut être amorcée par ajout d'un amorceur radicalaire hydrosoluble, par exemple le persulfate de potassium (KPS) à une température comprise entre 40 et 90°C, de préférence de l'ordre de 70°C.
On préfère ajouter une solution aqueuse du monomère de formule
Figure imgf000013_0001
de façon graduelle dans une solution aqueuse des deux autres monomères, de manière à garantir la répartition homogène des groupements -COOH dans les microgels qui précipitent.
A la température de polymérisation, le polymère formé est hydrophobe et précipite dans le milieu réactionnel aqueux sous forme de particules sphériques, la présence du réticulant OEGDA au cours de la polymérisation permet de figer les particules sous cette forme sphérique en créant des nœuds de réticulation.
Les microgels de l'invention présentent l'avantage d'être de structure homogène, car les groupements -COOH et les nœuds de réticulation sont répartis de façon régulière sur tout leur volume.
Les films de microgels sont avantageusement préparés par un procédé de séchage ou d'évaporation de solvant à 20°C, par exemple en partant d'une dispersion colloïdale de microgels monodisperses à une concentration massique pouvant varier de 1.4 à 5 wt% dans l'eau.
Selon ce procédé, au moins un premier volume de solution peut être laissé sécher jusqu'à complète évaporation de l'eau à température ambiante. Cette étape peut être répétée plusieurs fois pour obtenir un film composé de plusieurs couches de microgels monodisperses et d'épaisseur pouvant varier entre 350 et 450 micromètres à l'état sec.
L'invention a encore pour objets i) un produit cosmétique ou pharmaceutique constitué ou contenant des microgels tels que décrits précédemment, et éventuellement au moins un composé choisi dans le groupe constitué par les agents tensio-actifs, les huiles, les produits biologiquement actifs, les pigments et les colorants, 2) un kit comprenant un aimant et un produit cosmétique contenant des microgels décrit précédemment et comprenant des nanoparticules magnétiques, l'aimant et le produit étant conditionnés ensemble, iii) un procédé de soin ou de maquillage cosmétique qui consiste à appliquer sur la peau des microgels ou un produit cosmétique décrit précédemment, iv) un film mince comprenant au moins une couche de microgels ou de microgels hybrides décrits précédemment, et v) leurs utilisations dans différents domaines d'applications tels que l'optique, l'électronique, les capteurs, la cosmétique, la pharmacie et le diagnostic médical. BREVE DESCRIPTION DES FIG U RES
La Figure 1 présente les structures chimiques des monomères utilisés pour la synthèse des microgels biocompatibles de l'invention.
La Figure 2 est un schéma de synthèse des microgels biocompatibles pH- sensibles et thermo-sensibles à base de poly(ME02MA-co-OEGMA-co-MAA) de l'invention.
La Figure 3 est un schéma de préparation de particules de y-Fe203.
Les Figures 4 et 5 sont des représentations schématiques respectivement de la lere et de la 2eme étape de synthèse du procédé de préparation des microgels hybrides selon l'invention contenant des particules de y-Fe203.
La Figure 6 représente un schéma du procédé de formation des films de microgels selon l'invention.
La Figure 7 représente un montage de caractérisation de l'effet mécano- électrique des films de microgels de l'invention.
La Figure 8 est une représentation schématique de la période de compression et de relaxation d'un film de microgels de l'invention.
La Figure 9 représente le schéma d'un programme de compression et de relaxation de microgels de l'invention.
La Figure 10 est un cliché de films de microgels de l'invention à l'état sec et gonflé en solution.
La Figure 11 est un cliché d'un film sec de microgels hybrides de l'invention contenant des nanoparticules de Y-Fe203 pris à différents angles d'observations.
La Figure 12 est un cliché d'un film sec de microgels hybrides de l'invention contenant des nanoparticules de y-Fe203 pris sur une surface clair et sur une surface sombre.
La Figure 13 est un cliché d'un film sec de microgels hybrides de l'invention contenant des nanoparticules de y-Fe203 avec et sans aimant.
L'invention est également illustrée par les exemples suivants. EXEMPLE 1 : Synthèse d'un microqel à base de poly(oliqo-(éthylène lycol) méthacrylate) selon l'invention
On a utilisé les monomères suivants : di(éthylène glycol) méthyl éther méthacrylate (M(EO)2MA, Mn 250 g. mol"1), oligo(éthylène glycol) méthyl éther méthacrylate (M(EO)4-5MA encore noté OEGMA dans la suite, Mn 475 g. mol"1), et acide méthacrylique (MAA). L'agent de réticulation était l'oligo(éthylène glycol)diacrylate (OEGDA, Mn 250 g. mol"1). Protocole expérimental:
0.966 g de ME02MA (5.14xl0"3 mol), 0.272 g d'OEGMA (5.73xl0"4 mol) et 0.029 g de OEGDA (1.17xl0"4 mol) sont introduits dans volume de 57.5 mL d'eau et laissés sous agitation magnétique jusqu'à complète dissolution des monomères. Le mélange est alors filtré et introduit dans un tricol d'un volume de 250 mL équipé d'un agitateur mécanique avant d'être dégazés à l'azote durant 45 min sous agitation mécanique (150 rpm). Une solution aqueuse de MAA (0.026 g, 3.05X10"4 mol dissous dans 2 mL d'eau) est alors introduite dans le milieu réactionnel. Le mélange est laissé à 70°C durant 20 min avant d'introduire une solution aqueuse de persulfate de potassium (KPS, 0.0143 g dissout dans 2.5 mL d'eau) préalablement dégazé à l'azote. L'ajout de KPS permet d'amorcer la polymérisation et le milieu réactionnel est laissé sous agitation mécanique (50 rpm) à 70°C durant 6h.
La polymérisation est ensuite arrêtée par ajout d'oxygène et laissée refroidir jusqu'à température ambiante. Les microgels sont alors séparés du milieu réactionnel par centrifugation (10 000 rpm, 30 min) et le milieu réactionnel est remplacé par de l'eau pure (de grade milliQ), l'étape est répétée cinq fois.
La solution finale se compose alors d'une dispersion colloïdale de microgels P(MEO2MA-c0-OEGMA-co-MAA) en phase aqueuse, cette dispersion est gardée à température ambiante. Propriété du microqel
La synthèse des microgels a été caractérisée par suivi cinétique des monomères en utilisant la spectroscopie à résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H). On observe une conversion totale des monomères ainsi qu'une composition homogène des microgels avec une distribution homogène des nœuds de réticulation et des unités acide méthacrylique.
Le rendement final en microgel réticulé a été analysé par extrait sec du milieu réactionnel et permet de déterminer un rendement de 70 % massique en microgel réticulé. Le taux d'acide méthacrylique incorporé a été déterminé par dosage acido- basique des microgels purifiés. Le caractère pH-sensible des microgels en solution aqueuse ainsi que l'incorporation de 70% molaire du monomère MAA initial a pu être vérifiée.
Les microgels ont été observés par microscopie électronique à transmission (MET) et leurs tailles déterminées par diffusion dynamique de la lumière. Les microgels observés sont monodisperses, avec une taille de 400 nm à l'état séché et pouvant aller jusqu'à 1000 nm à l'état humide.
EXEMPLE 2 : Préparation de solutions de microgel à base de poly(oliqo-(éthylène qlycol) méthacrylate)
1.2 mL d'une solution de microgels préparés selon l'Exemple 1 (à 15 g.L"1 de microgels) est dispersé dans 10 mL d'une solution d'eau pure (grade milliQ). Le pH de la dispersion est ajusté par ajout d'une solution d'acide chlorhydrique ou d'hydroxyde de potassium à 0.1 mol.L"1. Le mélange est laissé sous agitation magnétique jusqu'à stabilisation du pH. La taille des microgels en solution est mesurée par diffusion dynamique de la lumière et la température de solution est contrôlée au cours de l'analyse.
En étudiant la taille des microgels en solution par diffusion dynamique de la lumière, il a été possible d'évaluer l'impact du pH et de la température du milieu sur la capacité des microgels à gonfler ou à se contracter dans l'eau.
Les microgels sont sensibles aux variations de pH du milieu passant d'une taille de 400 nm à pH < 5.5 à une taille de 1000 nm à pH > 6.0.
Les microgels sont thermosensibles et passent d'un état gonflé à 20°C à un état contracté à température supérieure. La température de contraction est fonction du pH (35°C à pH < 6.0 et 55°C à pH > 7.0). Enfin, le volume du microgel gonflé à 20°C diminue jusqu'à 3 fois par rapport à son volume initial lorsque la température passe au-delà de la température de contraction.
EXEMPLE 3 : Préparation d'un microgel à base de poly(oliqo- (éthylène qlycol) méthacrylate) contenant des nanoparticules magnétiques Synthèse des nanoparticules de maqhémites y-Fe^O^.
Les réactifs utilisés sont : le chlorure ferreux tétrahydraté (FeCI2.4H20), le chlorure ferrique hexahydraté (FeCI3, 6H20), l'hydroxyde d'ammonium (NH4OH) à 28- 30% w/w, le nitrate de fer (Fein(N03)3.9H20), l'acide chlorhydrique (HCI) à 36 % v/v et l'acide nitrique (HN03). Les nanoparticules de maghémite utilisées lors de cette étude ont été synthétisées par co-précipitation des sels métalliques (Fe11 et Fem). Cette méthode de synthèse consiste à former des nanoparticules de magnétite (Fe304) par co- précipitation de chlorure ferreux (FeCI2) et de chlorure ferrique (FeCI3) en milieu basique par ajout d'hydroxyde d'ammonium (NH4OH). La magnétite est ensuite oxydée pour former la variété maghémite (y-Fe203). L'oxydation de la magnétite en maghémite permet d'établir des fonctions hydroxyles sensibles au pH à la surface des nanoparticules, ces fonctions présentent un point de charge nulle à un pH neutre (pH¾ 7.2). Ainsi, à des pH acides ou basiques, ces nanoparticules présentent un état colloïdal en phase aqueuse par répulsion électrostatique de charges anioniques (à pH basique) ou cationiques (à pH acide). Il s'agit là d'une méthode de synthèse versatile de nanoparticules magnétiques stabilisées en phase aqueuse, communément appelées « ferrofluides cationiques » ou « ferrofluides anioniques » selon le pH de stabilisation. Protocole expérimental
Etape 1 : Formation de la magnétite
12.2 g de chlorure ferrique hexahydrate FeCI3.6H20 (0,0451 mol) sont introduits dans un bêcher de 3 L contenant 500 mL d'eau pure. 4.49 g de Chlorure ferreux tetrahydrate FeCl2.4H20 (0,0226 mol) sont dissouts dans 24.3 mL d'une solution d'acide chlorhydrique (HCI) à 1,5 mol.L"1 est ajouté dans le bêcher de 3 L et le tout est laissé mélangé sous faible agitation mécanique (ratio initial Fen/Fein=0,5). Un volume V= 43 mL d'hydroxyde d'ammonium à 28/30% w/w est alors ajouté au bêcher sous forte agitation mécanique et à température ambiante. L'ajout d'hydroxyde d'ammonium mène à la formation de magnétites (Fe304) floculées en solution aqueuse basique (pH > 10), les floculats de magnétite sont alors laissés décanter sous l'effet d'une attraction magnétique générée par un aimant permanent puis le surnageant est éliminé et remplacé par de l'eau pure (grade milliQ). L'étape de lavage est répétée deux fois afin d'éliminer l'excès d'hydroxyde d'ammonium. Etape 2 : Désorption des contre-ions ammonium et oxydation de surface.
Après les étapes successives de lavage de la magnétite, un volume V= 28.6 mL d'une solution aqueuse d'acide nitrique HN03 à 2 mol.L"1 est ajouté aux floculats de magnétite et est laissé sous agitation mécanique durant 30 min afin de traiter la surface des particules de magnétite.
L'ajout d'acide nitrique permet d'acidifier le milieu et d'induire une désorption des contre-ions ammonium IMH4 + en excès à la surface des nanoparticules par échange ionique avec les ions nitrate N03 ". L'oxydation des particules en surface permet également de solubiliser les ions ferreux n'ayant pas précipités et présents en surface des nanoparticules. Les floculats de magnétite traités en surface sont laissés décanter sous un aimant permanent puis le surnageant est éliminé et remplacé par de l'eau pure, cette étape est répétée deux fois. Etape 3 : Oxydation du cœur des nanoparticules.
Après les étapes successives de lavage des magnétites traitées en surface, un volume V= 85.7 mL d'une solution fraîchement préparée de nitrate ferrique Feni( 03)3.9H20 à 0.33 mol.L"1 est ajoutée à ébullition aux floculats de magnétite et est laissée à reflux et sous agitation mécanique durant 45 min.
L'apport des ions Fe3+ par le nitrate ferrique permet d'oxyder les Fe11 des particules formant ainsi la variété maghémite Y-Fe203. Après oxydation totale des particules, le floculat de maghémite est laissé décanter sous aimant permanent et le surnageant est éliminé puis remplacé par de l'eau pure, l'opération est répétée deux fois.
Etape 4 : « Peptisation » des nanoparticules de magnétite.
Un volume V= 28.6 mL d'une solution d'acide nitrique HN03 à 2 mol.L"1 est ajouté au floculat de maghémite et laissé à température ambiante et sous agitation mécanique durant 30 min. L'ajout d'acide nitrique permet d'apporter des ions hydronium H+ en surface de la maghémite. Le floculat de maghémite cationique est laissé décanter puis lavé trois fois à l'acétone. Un volume V= 70 mL d'eau est alors ajouté aux nanoparticules permettant une « peptisation » des nanoparticules dans l'eau, la dispersion de nanoparticule est alors stabilisée par répulsion électrostatique de charges positives à la surface des nanoparticules. Enfin l'acétone résiduelle est éliminée par évaporation sous vide à 40°C.
Synthèse des microgels hybrides P(ME02MA-co-OEGMA-co-MAA) / γ-
Les microgels hybrides sont synthétisés par simple mélange d'une dispersion aqueuse de microgels P(ME02MA-cc-OEGMA-co-MAA) avec une dispersion de nanoparticules de maghémites stabilisée à pH 2 (nanoparticules de charges cationiques). L'encapsulation des nanoparticules au sein des microgels se fait en 2 étapes :
• Une première étape consiste à ajouter les nanoparticules cationiques au sein d'une solution de microgels dispersés à pH 3 et à température ambiante. Ces conditions de mélange permettent de garder la charge cationique à la surface des nanoparticules y-Fe203. Les nanoparticules vont préférentiellement interagir avec les microgels grâce aux groupements acides carboxyliques issus des unités acides méthacryliques contenues au sein des microgels. En effet, les groupements acides carboxyliques ont la faculté de s'adsorber à la surface de particules d'oxyde métallique telles que l'oxyde de fer et de plus, la charge positive à la surface des nanoparticules permet une interaction privilégiée. En ce sens, à l'ajout de nanoparticules Y-Fe203, ces dernières vont préférentiellement se localiser au sein des microgels (étape résumée sur la Figure 4).
• Une seconde étape consiste à augmenter le pH du milieu (microgels + nanoparticules) en partant d'un pH 3 jusque pH 7.5. Cette élévation du pH induit : 1) Une déstabilisation des nanoparticules y-Fe203 cationiques au sein du mélange. En effet, les nanoparticules présentant un point de charge nul à pH neutre (Point isoélectrique = 7.2), ces dernières floculent à ce pH par manque de répulsion électrostatique. 2) La création de charges négatives au sein des microgels issus des fonctions acides carboxyliques (COOH) sous forme de groupements carboxylates (COO" ). La concomitance de ces deux phénomènes permet d'ancrer les nanoparticules magnétiques au sein du microgel et d'améliorer la stabilité des microgels hybrides grâce aux charges négatives des fonctions carboxylates (étape résumée en Figure 5).
Protocole expérimental
Un volume de 40 mL d'une dispersion aqueuse de microgels P(ME02MA-co OEGMA-co-MAA) de concentration massique de 1.45 g.L"1 est introduit dans un ballon de 100 mL et laissé sous agitation magnétique, le pH de la dispersion est ajusté à 3.0 par addition d'une solution d'acide nitrique (HN03) à 0.1 mol.L"1. Puis, un volume de 10 mL d'une dispersion de nanoparticules de magnétite cationiques à pH 3 de concentration massique 1.34 g.L"1 est ajouté goutte à goutte au mélange à température ambiante et sous agitation magnétique, cela correspond à une quantité de nanoparticules par microgels hybrides de -18.8 %. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation et à température ambiante durant 12 h. Le pH du mélange réactionnel est alors augmenté par ajout, goutte à goutte, d'une solution d'hydroxyde de potassium (KOH) à 0.5 mol.L"1. Finalement, Les microgels hybrides sont séparés du milieu réactionnel par centrifugation (5 000 rpm, 20 min) et le milieu réactionnel est remplacé par de l'eau pure (de grade milliQ). La solution finale se compose alors d'une dispersion colloïdale de microgels P(ME02MA-co-OEGMA-co-MAA) dans de l'eau, cette dispersion est gardée à température ambiante. Différentes synthèses ont été effectuées en variant la fraction massique théorique de nanoparticules par microgel hybride entre 0 et 33 %.
Propriété des Microqels hybrides y-FezCh / P(MEOzMA-co-OEGMA-co-MAA')
Les microgels hybrides ont été caractérisés à l'état sec par microscopie électronique à transmission (MET) et à l'état humide par diffusion dynamique de la lumière. L'architecture hybride des microgels a été démontrée par MET, l'observation des microgels à l'état sec permet de mettre en évidence la bonne encapsulation des nanoparticules magnétiques au sein des microgels qui ne sont pas expulsés au cours du traitement de séchage. Le taux de charge des nanoparticules encapsulées a été déterminé par analyse thermogravimétrique, l'analyse confirme une encapsulation quantitative et importante des nanoparticules (taux de charge testés allant de 0 à 33 % massique de nanoparticules par microgel hybride). Les propriétés thermosensibles des microgels hybrides en solution aqueuse à pH neutre sont également démontrées avec une contraction des microgels hybrides qui passent de 1000 nm à 20 °C à 450 nm avec une température de contraction de 37 °C. Cette contraction à pH neutre s'opère quelques soit le taux de charge en nanoparticules magnétiques.
EXEMPLE 4 : Films de microqels
On a utilisé les compositions de microgels résumées dans le Tableau 1 pour préparer des films.
Tableau 1. Composition en monomères des microgels
Microgels Microgels hybrides
P(ME02MA-co-OEG A- P(M E02MA-co-OEG MA-co- co-MAA) MAA)/Y-Fe203
Microgel 1 2 3 4 5
ME02MA
88.4 83.9 83.9 83.9 83.9
(mmol/L)
OEGMA
9.82 9.36 9.36 9.36 9.36
(mmol/L)
MAA
0 a 4.99 b 4.99 b 4.99 b 4.99 b
(mmol/L)
OEGDA
1.92 1.92 1.92 1.92 1.92
(mmol/L)
KPS
0.86 0.86 0.86 0.86 0.86
(mmol/L)
Y-Fe203
0 0 4.7 e 9.1 c 16 e
(wt%) Morphologie des
microgels a Microgel 1 contient 0 mol% d'unités MAA ;
b Microgels 2, 3, 4 et 5 contiennent 3.5 mol% d'unités MAA incorporés dans le microgel (soit 70 % de monomère MAA initial) ; cTaux de nanoparticules Y-Fe203 par microgels hybrides déterminés par analyse thermogravimétrique (TGA).
Les films sont préparés par un procédé de séchage présenté sur la Figure 6. Partant d'une dispersion colloïdale de microgels monodisperses (de taille pouvant varier entre 500 et 1000 pm en solution) à une concentration massique en microgels variant de 1.4 à 5 wt% dans l'eau (solution 1). Un volume constant de solution est introduit dans un moule en plastique et laissé sécher jusqu'à complète évaporation de l'eau (Etape 1 de la Figure 6). Le film restant au fond du moule est alors composé de plusieurs couches de microgels monodisperses et totalement sec (de taille pouvant varier entre 350 et 450 pm à l'état sec). Le film est soigneusement récupéré et réintroduit dans une solution aqueuse (solution 2). On fait varier différents paramètres: 1.) La concentration massique en dispersion de 1.4 à 5 wt% permet de faire varier l'épaisseur de film gonflé (fin de l'étape 3 : épaisseur de 200 pm à 1000 pm). 2.) le pH de solution 2 est varié entre 5.5 et 7.5.
Protocole expérimental: Formation des films de microgels à base de poly(o/iao-(éthylène glycol) méthacrylate) thermosensibles.
Un volume de 5 mL d'une dispersion colloïdale de microgels à une concentration massique de 1.4 à 5 wt% est introduit dans un moule en plastique et laissé séché à une température de 32°C (+/- 2°C). Après complète évaporation du solvant, le film est soigneusement récupéré puis introduit dans une solution aqueuse et laissé gonfler à température ambiante.
Les films récupérés ont été observés par microscopie à force atomique à l'état sec et caractérisés au rhéomètre à l'état humide (Fin d'étape 3 de la Figure 6). Les microgels forment un film élastique composés de plusieurs couches de microgels (à l'étape 2) et ce quelle que soit la composition des microgels (microgels 1 à 5 en Tableau 1). A l'inverse, les microgels perdent leurs propriétés mécaniques lorsqu'ils sont gonflés dans l'eau mais ne se re-dispersent pas en solution.
Microgels 1 et 2 : on a fait varier l'épaisseur de film de 200 à 1000 pm, la multiplication des couches de microgels ne modifie pas le phénomène de « filmification » et les films gardent leur élasticité à l'état sec.
Microgels 3, 4 et 5 : Une épaisseur de l'ordre de 300 pm (films gonflés à l'étape 3) a été étudiée dans le cas des microgels hybrides. L'ajout de nanoparticules ne modifie pas les propriétés filmogènes des microgels. Au contraire, les propriétés mécaniques des films sont grandement améliorées à l'état humide.
Evaluation des propriétés mécano-électriques des films
1. Caractérisation des propriétés mécano-électriques des films
Les propriétés mécano-électriques des films de microgels ont été étudiées. Il s'agit là de démontrer la capacité des microgels à générer un courant électrique lorsque l'on exerce une pression sur ces microgels. Plus particulièrement, l'idée de l'invention est de générer un courant électrique en pressant le matériau à la surface d'un substrat. Ce potentiel électrique peut être généré à partir d'un matériau présentant des fonctions ioniques attachées de manière covalente (ou matériau polyélectrolyte). En effet, les groupements ioniques étant attachés dans le microgel, seuls les contre-ions de chaque groupement carboxylates ont une mobilité dans le microgel. Lorsqu'une pression/déformation unidirectionnelle est exercée sur ces microgels polyélectrolytes, la mobilité des contre-ions est favorisée créant ainsi une polarisation entre les charges positives des contre-ions mobiles et les charges négatives des groupements carboxylates attachés. Ce gradient ionique se traduit par un potentiel électrique à l'interface. Ainsi, la présence de fonctions ionisables dans le microgel permettrait de créer une polarisation au sein du matériau et de générer un potentiel électrique.
Un montage est utilisé afin de mettre en évidence les propriétés mécano- électriques des films. Pour cela, un rhéomètre Anton Paar MCR301 est utilisé en géométrie plan-plan au sein duquel deux électrodes plates et conductrices à base d'Indium Tin Oxide ou ΓΓΌ (entité 1. de la Figure 7) sont accrochées de part et d'autre de la géométrie. L'électrode inférieure est fixe et l'électrode supérieure est amovible. Un film humide de microgels (entité 3. de la Figure 7) est déposé sur la surface de l'électrode inférieure et l'électrode supérieure est abaissée afin d'exercer une compression de force FN sur le film. En contrôlant la distance entre les deux électrodes, il est possible de contrôler la force d'écrasement (FN) exercée sur le film.
Un programme de compression/relaxation est effectué afin de faire varier la force exercée sur le film. Dans un premier temps, l'épaisseur initiale de film humide (notée L0) a été déterminée et la distance entre les deux électrodes a été progressivement diminuée d'une distance AL en abaissant l'électrode supérieure. Le programme se distingue par une période courte d'écrasement (τ= 2 secondes) avec une distance finale L puis une période longue de relaxation (τ= 20 secondes) avec un retour à l'état initial L0, le tout permet de simuler une action de type « touch- sensitive » sur le film (Figure 8). A la période d'écrasement, une force normale FN (en newton) est enregistrée. Cette force FN est proportionnelle à l'épaisseur d'écrasement (AL). Le programme se compose comme tel : le film est compressé à jusqu'à une distance L= L0-AL avec 5 AL= (3x) 10%.L0, puis (3x) 20%. L0, puis (3x) 25%. L0 etc. Un exemple de programme
utilisé est donné en Figure 9.
Enfin, les électrodes supérieures et inférieures sont reliées à un convertisseur/amplificateur, afin d'enregistrer la différence de potentiel (notés E)0 générée entre les deux électrodes tout au long du programme.
2. Etude des Films de microgels
Films de microgels PfMEOzMA-co-OEGMA-co-MAA)
Les films de microgels biocompatibles P(ME02MA-co-OEGMA-co-MAA) ont été
5 caractérisés en faisant varier 3 paramètres :
1. ) L'effet de la multiplication des compressions : pour chaque films, une compression de même force est répétée successivement (3 fois comme représenté en Figure 9) et le potentiel de chaque compression est analysé.
2. ) Epaisseur de films : deux épaisseurs de films ont été testées afin de
0 déterminer l'impact de l'épaisseur sur la capacité des films à générer un potentiel électrique à l'interface (-200 μιτι et -900-1000 pm).
3. ) Composition en fonctions acide carboxyliques : la composition en unité MAA a été variée de 0 à 3.5 mol% en MAA (microgels 1 et 2) afin d'évaluer l'impact des unités MAA sur le potentiel électrique.
5 4.) Le pH de solution dans lequel les films sont gonflés : le pH permet de
varier la quantité de fonction ioniques (COO") au sein du microgel. En effet les fonctions acides carboxyliques sont présentes sous forme de deux espèces protonée (COOH) et déprotonée ou ionisé (COO"). La proportion de ces deux espèces dépend du pH de la solution avec une augmentation de l'espèce ionisée COO" lorsque
0 l'on augmente le pH (pH 5.5 ^%COO"= 0 ; pH 6.5 - %COO"= 50 % ; pH 7.5 -»%COO"= 75%).
Tableau 2. Récapitulatif des échantillons étudiés.
Effet de l'épaisseur de film
MAA Y-Fe203 Epaisseur de film
Echantillon PH Emax (mV) FN (N)
(mol°/o) (wt%) gonflé ( m) Microgel 2 3.5 0 180 6.5 5.4 - - 11.1 0.38 - 0.40
Microgel 2 3.5 0 850 6.5 2.0 - 5.6 0.30 - 0.35
Effet de la composition en MAA
MAA Y-Fe203 Epaisseur de film
Echantillon pH Emax (mV) FN (N)
(mol%) (wt%) gonflé (pm)
Microgel 1 0 0 275 6.5 0.43 - 0.9 0.30 - 0.35
Microgel 2 3.5 0 180 6.5 5.4 - - 11.1 0.38 - 0.40
Effet du pH
MAA Y-Fe203 Epaisseur de film
Echantillon pH (mV) FN (N)
(mol%) (wt%) gonflé (pm)
Microgel 2 3.5 0 310 5.5 2.0 - 9.9 0.7 - 0.9
Microgel 2 3.5 0 180 6.5 5.4 - - 11.1 0.38 - 0.40
Microgel 2 3.5 0 350 7.5 5.5 - - 11.2 0.18 - 0.23
Effet de Y-Fe203
MAA Y-Fe203 Epaisseur de film
Echantillon PH Emax (mV) FN (N)
(mol%) (wt%) gonflé (pm)
Microgel 2 3.5 0 180 6.5 5.4 - - 11.1 0.38 - 0.40
Microgel 2 3.5 4.7 310 6.5 8.7 - - 12.2 0.65 - 1.13
Microgel 2 3.5 9.1 320 6.5 2.4 - 3.7 1.0 - 1.2
Microgel 2 3.5 16 180 6.5 3.7 - 3.8 3.0 - 3.1
Résultats :
En observant l'évolution du signal électrique au cours de la compression des 5 films de microgels, un effet mécano-électrique est mis en évidence sur l'ensemble des
films caractérisées. Cet effet mécano-électrique est fonction de la force FN exercée sur les films avec un potentiel électrique qui augmente avec la force de compression. De plus, une tendance semble se dégager en fonction des paramètres d'analyse :
• Effet de la répétition des compressions : le potentiel électrique0 enregistré est très important lors de la première compression. Alors que lors de la 2eme
et 3eme compression, le potentiel généré est plus faible. Cette première constatation peut être due à un mouvement important des ions à la première compression du film créant un potentiel électrique instantané important (~ 12 mV). Après un temps de relaxation de 20 s, les compressions suivantes de même force ne semblent pas suffisantes pour provoquer ce même mouvement des ions avec un potentiel généré qui diminue.
• Effet de l'épaisseur de film : le potentiel électrique généré par la compression des films d'épaisseurs différentes montre un faible effet mécano- électrique lorsque le film est trop épais (E = 2 - 5.6 mV pour FN,max = 0.35 N). A l'inverse, un effet mécano-électrique plus important est visible lorsque l'épaisseur de film est faible allant de 11 à 5 mV pour des forces FN de à 0,38 0,4 N. Une épaisseur trop importante ne permettrait donc pas d'impacter suffisamment sur la mobilité des ions. (Cf. Tableau 2. Effet de l'épaisseur de film)
• Composition en fonctions acides carboxyliques : la présence d'acide méthacrylique semble améliorer les propriétés mécano-électriques des films. En effet, les films semblent plus sensibles aux effets de compression avec un potentiel électrique mesuré pour des forces faibles (11 - 5 mV à 0.4 N avec MAA contre 1 - 0.5 mV à 0.4 N sans MAA). De plus, la mesure effectuée à pH 6.5 met en avant l'importance des groupements carboxylates ionisés issus des unités MAA (50 % de groupement MAA ionisé) sur la sensibilité des films de microgels. (Cf. Tableau 2. Effet de la composition en MAA)
• Le pH de la solution de 5.5 à 7.5 sur les films de microgels de même composition ne semble pas modifier la valeur de potentiel électrique des films mais lorsque le pH de solution est augmenté, la perte du potentiel électrique face aux répétitions de compression semble ralentie. En effet à pH 5.5, la répétition de la compression fait chuter le potentiel électrique jusqu'à 2 mV alors qu'à un pH plus élevé, le potentiel chute jusqu'à 5.4 mV Ceci est probablement dû à l'augmentation de la proportion des fonctions carboxylate ionisées (%COOpH5.5 = 0 % ; %COOpH6.5 = 50 % ; %COOpH 7.5 = 75 %), augmentant la capacité de polarisation des microgels qui composent le film. Les films sont alors plus sensibles lorsque le pH est augmenté. (Cf. Tableau 2. Effet du pH)
Films de microqels hybrides P(ME0 MA-co-OEGMA-co-MAA) / v-
Fe2Q¾
Les films de microgels hybrides ont été caractérisés à pH 7.5 et ont été comparés à un film de microgels sans nanoparticules (NPs) magnétiques. Un film de microgels sans nanoparticules présente un potentiel maximum de 6 mV pour une force de compression FN = 0.4 N. Pour les films de microgels avec nanoparticules, le potentiel généré dépend de la quantité de nanoparticules incorporées : • Pour ~5 wt% de nanoparticules magnétiques incorporées, les nanoparticules n'ont pas d'effet sur le potentiel électrique généré et la réponse du film aux compressions est de 6-7 mV.
• Pour 9 et 17 wt% de nanoparticules magnétiques incorporées, une diminution du potentiel électrique, qui atteint 2.5 mV quelle que soit la force de compression est observée. Cette perte de potentiel électrique peut être attribuée à la diminution de charges issues des unités acides carboxyliques à pH 7.5 car elles interagissent déjà avec les NPs. En effet, l'incorporation des nanoparticules se fait par adsorption de ces dernières au niveau des sites ioniques (COO") contenus dans les microgels. Cette adsorption semble diminuer la fraction de sites ioniques encore disponibles au sein même du microgel et ainsi diminuer la capacité de polarisation des microgels. Une quantité de 5 wt% en nanoparticules incorporées n'influence pas le comportement polyelectrolyte des films hybrides. (Cf. Tableau 2. Effet du y-Fe203). Propriétés optiques des microgels
Outre les propriétés mécano-électriques, les films de microgels se distinguent par leurs propriétés optiques, liées à la capacité de ces films à diffracter la lumière. Une disparité est observée en fonction de la composition des films : Films microqels P(MEO;MA-co-OEGMA-co-MAA)
Lors du séchage d'une dispersion colloïdale de microgels sans nanoparticules, les films formés sont transparents à l'état sec et iridescent à l'état humide (Figure 10). Il semble que lors du gonflement des microgels le diamètre et la distance entre les particules favorisent une diffraction de la lumière dans le visible, cette diffraction est mise en évidence par l'observation de cristaux photoniques.
Films microqels hybrides P(ME02MA-co-OEGMA-co-MAA) / y-Fe^O^.
Lors du séchage d'une dispersion colloïdale de microgels, on obtient un film transparent et coloré à l'état sec qui présente des propriétés iridescentes en réflexion à des angles d'observation très faibles. Le matériau est alors marron (couleur dûe aux nanoparticules magnétiques) en observant à 90° et iridescent en observant à des angles plus faibles (Figure 11).
Les propriétés photoniques sont visibles notamment en réflexion (sur fond sombre) et très peu en transmission (sur fond clair) comme observés en Figure 12.
Propriétés mécaniques et magnétiques des films hybrides
Outre les propriétés de filmification des microgels hybrides et leurs propriétés optiques l'ajout de nanoparticules magnétiques permet également d'orienter les microgels au cours du séchage. La Figure 13 illustre bien ces propriétés puisqu'il est possible de concentrer les microgels au cours du séchage en un point précis par application d'un champ magnétique (dans notre cas l'aimant a été posé en-dessous de la dispersion). Le séchage permet d'une part, de figer le tout en un point ciblé et d'autre part, de modifier la teinte du film final par une concentration localisée des microgels hybrides tout en gardant les propriétés iridescentes en réflexion {Solution séchée avec aimant, Figure 13).

Claims

REVENDICATIONS
1. Microgels susceptibles d'être obtenus par polymérisation par précipitation en phase aqueuse des trois monomères suivants :
- le di(éthylène glycol) méthyl éther méthacrylate (M(EO)2MA),
- un oligo(éthylène glycol) méthyl éther méthacrylate (M(EO)nMA) n étant un entier allant 3 à 12,
- un monomère de formule CR1R2=CR3R4 dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 représentent un hydrogène, un halogène ou un groupement hydrocarboné, à la condition qu'au moins un des quatre groupements comprenne un groupement -COOH ou -COO"M+, tel que M+ représente un cation,
en présence d'un agent réticulant.
2. Microgels selon la revendication précédente caractérisés en ce que M(EO)2MA représente 50% à 90 % en moles du nombre total de moles des trois monomères, M(EO)nMA représente 10 à 50% en moles du nombre total de moles des trois monomères et le monomère de formule CR1R2=CR3R4 représente 0,1 à 20 % en moles du nombre total de moles des trois monomères.
3. Microgels selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que le monomère de formule
Figure imgf000028_0001
est l'acide méthacrylique.
4. Microgels selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que l'agent de réticulation est un oligo(éthylène glycol) diacrylate (OEGDA) comprenant de 1 à 10 motifs éthylène glycol.
5. Microgels selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce qu'ils comprennent des nanoparticules métalliques ou d'oxydes métalliques.
6. Microgels selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce qu'ils comprennent des nanoparticules choisis parmi des pigments, des colorants et des filtres solaires.
7. Microgels hybrides monodisperses, thermosensibles et magnétiques à base de poly(oligo-(éthylène glycol) méthacrylate) contenant des nanoparticules magnétiques.
8. Procédé de préparation de microgels hybrides selon la revendication 7 qui consiste à
- préparer une dispersion colloïdale de nanoparticules magnétiques chargées positivement en surface et placées en solution aqueuse,
- préparer une dispersion colloïdale aqueuse de microgels selon l'une des revendications 1 à 4, - mélanger les deux dispersions colloïdales et ajuster le pH au-dessus du point isoélectrique des nanoparticules.
9. Procédé de polymérisation par précipitation des microgels selon l'une des revendications 1 à 4, comprenant une étape de mise en contact en phase aqueuse - en présence d'un agent réticulant - des trois monomères décrits précédemment, à une température comprise entre 40 et 90°C.
10. Produit cosmétique ou pharmaceutique constitué ou contenant des microgels selon l'une des revendications 1 à 7 et éventuellement au moins un composé choisi dans le groupe constitué par les agents tensio-actifs, les huiles, les produits biologiquement actifs, les pigments et les colorants.
11. Kit comprenant un aimant et un produit cosmétique selon la revendication 10 contenant des microgels comprenant des nanoparticules magnétiques, l'aimant et le produit étant conditionnés ensemble.
12. Procédé de soin ou de maquillage cosmétique qui consiste à appliquer sur la peau des microgels selon l'une des revendications, ou un produit cosmétique selon la revendication 10.
13. Film mince comprenant au moins une couche de microgels selon l'une des revendications 1 à 7.
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