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WO2016032000A1 - 乳酸菌含有組成物 - Google Patents

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WO2016032000A1
WO2016032000A1 PCT/JP2015/074613 JP2015074613W WO2016032000A1 WO 2016032000 A1 WO2016032000 A1 WO 2016032000A1 JP 2015074613 W JP2015074613 W JP 2015074613W WO 2016032000 A1 WO2016032000 A1 WO 2016032000A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
composition
lactic acid
acid bacteria
bifidobacteria
test
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2015/074613
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
一男 坪田
中村　滋
由香里 佐野
直美 後藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Priority to KR1020177006661A priority Critical patent/KR20170045247A/ko
Priority to US15/506,940 priority patent/US20170273326A1/en
Priority to JP2016545660A priority patent/JP6665099B2/ja
Priority to CN201580046006.5A priority patent/CN107073048B/zh
Priority to SG11201701577WA priority patent/SG11201701577WA/en
Publication of WO2016032000A1 publication Critical patent/WO2016032000A1/ja
Priority to PH12017500357A priority patent/PH12017500357A1/en
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    • A23V2400/51—Bifidobacterium
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    • A61K35/74—Bacteria

Definitions

  • the present invention relates to a composition containing lactic acid bacteria.
  • lactic acid bacteria preparations have been used for a long time as intestinal pharmaceuticals with excellent safety. Many so-called health foods for adjusting the intestine containing lactic acid bacteria are also commercially available. Furthermore, yogurt and fermented milk containing lactic acid bacteria, which have been popularly known as healthy foods, have received attention as foods for specific health use to adjust the stomach, and are attracting attention. In Europe and the United States, lactic acid bacteria-containing foods (probiotics) are attracting attention as a representative food that exhibits not only an intestinal regulating effect but also various effects to maintain health, and many are commercially available. In addition, research on lactic acid bacteria for probiotic product development has been actively conducted (Non-patent Document 1).
  • Lactic acid bacteria are lactose digestion aid, enteropathogenic resistance, colon cancer carcinogenesis suppression, small intestinal bacterial overgrowth suppression, immune function regulation, antiallergy, blood lipid lowering, antihypertensive, urinary tract infection suppression, Helicobacter pylori infection suppression, hepatic It is known to have various functions such as brain disease suppression (Non-patent Document 2). It has been shown that toothbrushing with lactic acid bacteria also has an effect on periodontal disease (Non-patent Document 3).
  • lactic acid bacteria have a beneficial health effect by improving the balance of not only the intestinal flora, but also the gut flora including the oral cavity and stomach, and the urogenital flora such as the vagina It has been.
  • bifidobacteria As with lactic acid bacteria, bifidobacteria have been used for many years as a pharmaceutical preparation for intestines that is extremely safe, and many so-called health foods for intestinal adjustment that contain bifidobacteria are commercially available.
  • Dry eye is a chronic disease associated with a decrease in tear function and keratoconjunctival epithelial disorder due to various factors. It is accompanied by eye discomfort and visual abnormalities, and affects 10 to 20% of adults in Europe, the United States and Japan. ing.
  • a method of replenishing tears or stabilizing a tear film by mainly administering artificial tears or synthetic compounds by eye drops has been employed.
  • lactic acid bacteria or bifidobacteria alone have a health maintenance function, but it is expected to increase the functions of lactic acid bacteria or bifidobacteria by ingesting other components simultaneously with the lactic acid bacteria or bifidobacteria.
  • methods for combining lactic acid bacteria or bifidobacteria with other components have not been sufficiently studied so far.
  • the dry eye treatment / prevention effect of lactic acid bacteria or bifidobacteria has not been sufficiently studied.
  • An object of this invention is to provide the composition containing the component which improves the function of lactic acid bacteria or bifidobacteria, and lactic acid bacteria or bifidobacteria.
  • the present inventors have found that one or more components selected from the group consisting of lutein, fish oil, lactoferrin, vitamins, ⁇ -aminobutyric acid and zinc enhance the function of lactic acid bacteria or bifidobacteria, and completed the present invention. .
  • the present invention relates to a composition containing one or more components selected from the group consisting of lutein, fish oil, lactoferrin, vitamins, ⁇ -aminobutyric acid, and zinc, and lactic acid bacteria or bifidobacteria.
  • the composition preferably contains lutein, fish oil, and lactic acid bacteria or bifidobacteria.
  • composition preferably further contains lactoferrin.
  • composition is preferably a pharmaceutical composition.
  • the composition is preferably a food composition.
  • the composition is preferably a composition for treating dry eye or preventing dry eye.
  • the present invention also relates to a composition for treating dry eye or preventing dry eye, which comprises a microorganism of the genus Streptococcus, Enterococcus, Lactobacillus, or Bifidobacterium.
  • composition of the present invention contains one or more components selected from the group consisting of lutein, fish oil, lactoferrin, vitamins, ⁇ -aminobutyric acid, and zinc, and lactic acid bacteria or bifidobacteria so that the function of lactic acid bacteria or bifidobacteria is achieved. There is an effect to increase.
  • FIG. 6 is a diagram showing the results of Test Example 1.
  • FIG. 6 is a diagram showing the results of Test Example 2.
  • FIG. 6 is a diagram showing the results of Test Example 3.
  • FIG. 6 is a diagram showing the results of Test Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing the results of Test Example 5.
  • FIG. 10 is a diagram showing the results of Test Example 6.
  • FIG. 10 is a diagram showing the results of Test Example 7.
  • FIG. 10 is a diagram showing the results of Test Example 8.
  • FIG. 4 is a diagram showing the results of the first Schirmer test method of Example 2. It is the figure which showed the result of the BUT test
  • FIG. It is the figure which showed the corneal epithelial disorder score by the fluorescein dyeing
  • FIG. It is the figure which showed the administration result of the lactic acid bacteria or bifidobacteria of Example 3.
  • the present invention relates to a composition containing one or more components selected from the group consisting of lutein, fish oil, lactoferrin, vitamins, ⁇ -aminobutyric acid, and zinc, and lactic acid bacteria or bifidobacteria.
  • the lactic acid bacteria are not particularly limited as long as the effects of the present invention are obtained, but the genus Enterococcus, Streptococcus, Lactobacillus, Alkabacterium, Atopobacter, Carnobacterium, Lactobacillus, Fractobacillus, , Paralactobacillus genus, Pilibacter genus, Weissella genus, Abiotropia genus, Bavariicoccus genus, Granularatella genus, Melissococcus genus, Lacticigenium genus, Lactococcus genus, Leucon toc species, Oenococcus spp., Pediococcus spp., Tetragenococus genus, Trichooccus genus, and microorganisms of the genus Vagococcus like.
  • the microorganism of the genus Enterococcus is not particularly limited as long as the effects of the present invention can be obtained. Specific examples include Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, etc. More specifically, Enterococcus faecium WB2000 strain (international deposit number) NITE BP-01913), Enterococcus faecium JCM5804 strain (available from the Department of Microbial Materials Development, RIKEN Sakai BioResource Center).
  • the microorganism of the genus Streptococcus is not particularly limited as long as the effects of the present invention can be obtained. Specific examples include Streptococcus faecalis (sometimes referred to as Enterococcus facium) and Streptococcus cerophilus.
  • Lactobacillus microorganisms of, but is not particularly limited as long to obtain the effect of the present invention specifically, Lactobaillus salivarius, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus pentosus, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus leuteri, Lactobacillus sanfranciscensis, Examples include Lactobacillus crispus, Lactobacillus como, Lactobacillus rhhamnosus, and more specifically, Lactobaill.
  • Lactobacillus acidophilus WB2001 stock (reception number: NITE ABP-02109) is the independent administrative corporation Product Evaluation Technology Foundation Japan Patent Microorganism Depositary Center (postal 292-0818, Kisarazu City, Kazusa Kamashika 2-5-8 Room 122) Deposited on August 28, 2000 under the Budapest Treaty.
  • Lactobacillus pentosus TJ515 (reception number FERM ABP-21798) is 2015, the National Institute of Technology and Evaluation, Patent Microorganism Depositary Center (postal number 292-0818, 2-5-8, Kazusa Kamashichi, Kisarazu City, Chiba Prefecture, Room 120) Deposited under the Budapest Treaty on August 18, 2000.
  • microorganisms belonging to the genus Streptococcus are preferable, Streptococcus faecalis is more preferable, and Streptococcus faecalis WB2000 strain is more preferable.
  • Lactic acid bacteria can be used in combination with one or more bacterial species. Lactic acid bacteria can be used for the present invention after culturing under arbitrary conditions according to a conventional method and separated from the obtained culture by means of collecting bacteria such as centrifugation.
  • lactic acid bacteria examples include lactic acid bacteria, lactic acid bacteria-containing materials, lactic acid bacteria culture filtrates, and lactic acid bacteria-treated products.
  • Examples of lactic acid bacteria include live cells, wet cells, dry cells, and dead cells.
  • Examples of the lactic acid bacterium-containing material include lactic acid bacterium suspensions, lactic acid bacterium cultures (including microbial cells, culture supernatant, and medium components).
  • Examples of the lactic acid bacteria culture filtrate include a culture filtrate obtained by removing lactic acid bacteria from a lactic acid bacteria culture.
  • Processed lactic acid bacteria include lactic acid bacteria, lactic acid bacteria-containing products, concentrates of lactic acid bacteria culture filtrate, pasted products, dried products (spray-dried products, freeze-dried products, vacuum-dried products, drum-dried products), liquid products, diluted products, etc. Can be mentioned.
  • the content of lactic acid bacteria may be arbitrary, but is usually 0.0001 to 90% by mass, preferably 0.001 to 20% by mass, and more preferably 0.01 to 10% by mass.
  • the content of lactic acid bacteria is preferably 1 million to 100 billion, more preferably 10 million to 100 billion, in terms of the number of lactic acid bacteria per daily intake of the composition of the present invention. More preferably, the number is between 100 and 100 billion.
  • bifidobacteria can be used instead of lactic acid bacteria.
  • the bifidobacteria are not particularly limited as long as the effects of the present invention can be obtained. Specific examples include Bifidobacterium microorganisms.
  • the microorganism of the Bifidobacterium genus although not particularly limited as long to obtain the effect of the present invention, specifically, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium thermophilum, Bifidobacterium pseudolongum, Bifidobacterium pseudocatenulatum, and the like More specifically, Bifidobacterium longum WB1001 strain (reception number NITE ABP-02108) may be mentioned.
  • Bifidobacterium longum WB1001 stock (reception number NITE ABP-02108) is in 2015 at the National Institute of Technology and Evaluation, Patent Microorganism Depositary Center (postal 292-0818, 2-5-8, Kazusa Kamashichi, Kisarazu City, Chiba Prefecture, Room 122) Deposited on August 28, 2000 under the Budapest Treaty.
  • Bifidobacteria can be used by blending one or more bacterial species.
  • Bifidobacteria can be used for the present invention after culturing under arbitrary conditions according to a conventional method and separated from the obtained culture by means of collecting bacteria such as centrifugation.
  • bifidobacteria examples include bifidobacteria, bifidobacteria-containing materials, bifidobacteria culture filtrate, and bifidobacteria-treated products.
  • Examples of bifidobacteria include live cells, wet cells, dry cells, and dead cells.
  • Examples of the bifidobacteria-containing material include a bifidobacteria suspension, a bifidobacteria culture (including cells, culture supernatant, and medium components).
  • Examples of the bifidobacteria culture filtrate include a culture filtrate obtained by removing bifidobacteria from a bifidobacteria culture.
  • the processed bifidobacteria include bifidobacteria, bifidobacteria-containing products, bifidobacteria culture filtrate concentrates, pasted products, dried products (spray dried products, freeze dried products, vacuum dried products, drum dried products), liquid products, Dilution etc. are mentioned.
  • the content of bifidobacteria may be arbitrary, but is usually 0.0001 to 90% by mass, preferably 0.001 to 20% by mass, and more preferably 0.01 to 10% by mass.
  • the content of bifidobacteria is preferably 1 to 100 billion, more preferably 10 to 100 billion in terms of the number of bifidobacteria per daily intake of the composition of the present invention. More preferably, it is 100 to 100 billion.
  • the composition comprises one or more components selected from the group consisting of lutein, fish oil, lactoferrin, vitamins, gamma aminobutyric acid and zinc, and lactic acid bacteria or bifidobacteria.
  • the composition preferably contains lutein, fish oil, and lactic acid bacteria or bifidobacteria, and more preferably contains lutein, fish oil, lactoferrin, and lactic acid bacteria or bifidobacteria.
  • the content of lutein in the composition is preferably 0.0001 to 90% by mass, more preferably 0.001 to 70% by mass, and still more preferably 0.01 to 50% by mass.
  • the form of lutein may be any of free lutein, lutein ester, lutein salt and the like.
  • a marigold extract or the like may be used as a component containing lutein.
  • the content of the fish oil in the composition is preferably 0.0001 to 90% by mass, more preferably 0.001 to 80% by mass, and still more preferably 0.01 to 70% by mass. .
  • the content of lactoferrin in the composition is preferably 0.0001 to 90% by mass, more preferably 0.001 to 80% by mass, and still more preferably 0.01 to 70% by mass. .
  • vitamins examples include vitamin C, vitamin E, vitamin A, vitamin B 2 and the like. Among these, vitamin C and vitamin E are preferable.
  • the content of the vitamin in the composition is preferably 0.0001 to 90% by mass, more preferably 0.001 to 70% by mass, and still more preferably 0.01 to 50% by mass. .
  • the content of ⁇ -aminobutyric acid in the composition is preferably 0.0001 to 90% by mass, more preferably 0.001 to 70% by mass, and 0.01 to 50% by mass. Further preferred.
  • a rice germ extract or the like may be used as a component containing ⁇ -aminobutyric acid.
  • the content of zinc in the composition is preferably 0.0001 to 90% by mass, more preferably 0.001 to 70% by mass, and still more preferably 0.01 to 50% by mass.
  • As a component containing zinc zinc gluconate or the like may be used.
  • the composition is not particularly limited as long as it can be ingested by humans or animals, and can be, for example, a pharmaceutical composition or a food composition.
  • Examples of the dosage form of the composition include soft capsules, capsules, powders, fine granules, granules, tablets, troches, syrups, jelly, suppositories, creams, gels, ointments, lotions, and detergents. , Irrigation solution, liquid preparation and the like. By taking these dosage forms, it can be safely administered or ingested.
  • composition is added with additives that can be usually used in the technical field of manufacturing pharmaceutical compositions or food compositions such as excipients, binders, disintegrants, coating agents, lubricants, dispersants, stabilizers, etc. And can be produced according to conventional methods.
  • additives that can be usually used in the technical field of manufacturing pharmaceutical compositions or food compositions such as excipients, binders, disintegrants, coating agents, lubricants, dispersants, stabilizers, etc. And can be produced according to conventional methods.
  • excipient examples include saccharides such as sucrose, lactose, mannitol, and glucose; starches such as corn starch, potato starch, rice starch, and partially pregelatinized starch.
  • binders include polysaccharides such as chitosan, dextrin, sodium alginate, carrageenan, guar gum, gum arabic and agar; natural polymers such as tragacanth, gelatin and gluten; hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose And cellulose derivatives such as hydroxypropylethylcellulose and sodium carboxymethylcellulose; and synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, polyethylene glycol, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, and vinyl acetate resin.
  • polysaccharides such as chitosan, dextrin, sodium alginate, carrageenan, guar gum, gum arabic and agar
  • natural polymers such as tragacanth, gelatin and gluten
  • hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose And cellulose derivatives
  • disintegrant examples include cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, and low-substituted hydroxypropyl cellulose; starch such as sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch, corn starch, potato starch, rice starch, and partially pregelatinized starch. And the like.
  • coating agents include dimethylaminoethyl methacrylate / methacrylic acid copolymer, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, ethyl acrylate / methacrylic acid copolymer, ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethyl methacrylate.
  • Water-insoluble polymers such as ammonium ethyl copolymer and ethyl cellulose; enteric polymers such as methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer, hydroxypropyl methylcellulose phthalate and hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate; methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl Examples thereof include water-soluble polymers such as pyrrolidone and polyethylene glycol.
  • lubricant examples include talc, stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, colloidal silica, hydrous silicon dioxide, waxes, and hardened oil.
  • dispersant examples include emulsifiers such as lecithin, glycerin fatty acid ester, and polyglycerin fatty acid ester, and thickening polysaccharides such as guar gum.
  • stabilizer examples include beeswax, glycerin fatty acid ester, hydrogenated oil, and the like.
  • composition can be administered in the required amount at one time, or can be divided into several times.
  • composition of the present invention when used as a food composition, it may be added to food in advance, or may be added to food when ingested.
  • examples of food include yogurt, jelly, and adjusted milk. It can also be taken alone as a dietary supplement or functional food.
  • the composition of the present invention contains one or more components selected from the group consisting of lutein, fish oil, lactoferrin, vitamins, ⁇ -aminobutyric acid, and zinc, and lactic acid bacteria or bifidobacteria so that the function of lactic acid bacteria or bifidobacteria is achieved. Can be increased.
  • the functions of the composition of the present invention include dry eye treatment action, dry eye prevention action, ocular infection prevention action, eye homeostasis maintenance action, stress reduction action, antioxidant action, anti-aging action and the like.
  • Dry eye is caused by a decrease in the amount of tears by decreasing the amount of tears secreted in the lacrimal gland and promoting the evaporation of water due to abnormal lipids and mucins in the tears.
  • the decrease in tears causes chronic irritation and inflammation of the corneal and conjunctival surfaces, leading to a reduction in the patient's quality of life.
  • the amount of lacrimation secreted by dry eye can be recovered.
  • Conventionally, for the treatment of dry eye a method of mainly instilling artificial tears or synthetic compounds by eye drops to replenish the tears or stabilize the tear film has been adopted. It is possible to treat and prevent dry eye by oral administration, and reduce the burden on the patient at the time of administration.
  • dry eye can be prevented by administering the composition for a long period of time, but dry eye can also be prevented by administration for one day.
  • dry eye can be treated by administration for 1 day or more after the onset of dry eye.
  • Lactic acid bacteria-containing composition A lactic acid bacteria-containing composition comprising the components shown in Table 1 was produced. In addition, a conventionally well-known thing can be used for each component.
  • Test Examples 1 to 8 were carried out using the test animals, stress load treatment methods, tear secretion measurement methods, and statistical analysis methods described below.
  • Test animal As test animals, 7 to 8 week-old female C57BL / 6 mice acclimatized for 1 week in a breeding room maintained in an environment of illumination for 12 hours, room temperature 23 ⁇ 5 ° C., and relative humidity 60 ⁇ 10% were used.
  • Stress load treatment method The subject animal was restrained in a polypropylene centrifuge tube (capacity: about 60 mL) subjected to breathable / excretable treatment once a day for 4 hours, and air was blown to the face of the subject animal during restraint (wind speed of 0.5- 1.0 m / S) to perform stress load treatment. Except for the stress load treatment time, feed (solid feed, mouse / rat / hamster feed MF, manufacturer Oriental Yeast Co., Ltd.) and drinking water (tap water) were freely consumed in the cage. The test was conducted with 5 to 6 animals per group.
  • Example 1 Preventive effect test 1
  • the composition of Example 1 was applied in an amount of 10 mg / kg or 50 mg / kg during the day before the stress treatment and at an amount of 10 mg / kg during the five days before the stress treatment and one day during the stress treatment.
  • a test subject that was orally administered once and a subject animal that was not administered the composition of Example 1 as a control group were subjected to stress loading treatment for 3 days.
  • the tear secretion amount of the test animal on each day was measured and statistical analysis was performed.
  • Example 2 Preventive effect test 2
  • the composition of Example 1 was orally administered to test animals once a day from 5 days before stress load treatment until 5 days after the start of stress load treatment.
  • the test animals were subjected to stress loading treatment for 7 days.
  • the amount of tear fluid secreted on each day of the test animal was measured and subjected to statistical analysis.
  • Test Example 3 Preventive effect test 3 The test animals were allowed to freely ingest the diet mixed with the composition of Example 1 to a concentration of 0.06% from 5 days or 14 days before the stress load treatment until the end of the stress load treatment. The test animals were subjected to stress loading treatment for 5 days. The amount of lacrimal secretion on each day was measured and statistical analysis was performed.
  • the results are shown in FIG.
  • the test animals that ingested the feed that did not contain the composition of Example 1 showed a significant decrease in tear secretion due to the stress load treatment. It was found that the test animals that ingested the feed mixed with the composition of Example 1 can suppress the decrease in tear secretion as the ingestion period is longer. From this result, it was found that a particularly high dry eye prevention effect can be achieved by taking the composition of Example 1 continuously as a meal for a long period of time.
  • Treatment effect test 1 To the test animal in which the decrease in tear secretion after the stress load treatment was confirmed, the composition of Example 1 was orally administered once a day for 9 days in an amount of 5 mg / kg, 10 mg / kg or 50 mg / kg. . The composition of Example 1 was not administered to test animals in the control group. Stress loading treatment was performed during the administration period of the composition of Example 1. The tear secretion amount of the test animal on each day was measured and statistical analysis was performed.
  • Example 5 Therapeutic effect test 2 After the stress load treatment, the composition of Example 1 was orally administered once a day for 9 days to a test animal in which the decrease in tear secretion was confirmed in an amount of 50 mg / kg. Stress loading treatment was performed during the administration period and for 3 days after the end of the administration. The tear secretion amount of the test animal on each day was measured and statistical analysis was performed.
  • the results are shown in FIG.
  • the amount of lacrimal secretion of the test animals that had been reduced by the stress load treatment turned to recovery when oral administration of the composition of Example 1 was started, and recovered as the oral administration of the composition of Example 1 was continued. Advancing and approaching the value before stress load treatment. Thereafter, when oral administration of the composition of Example 1 was discontinued, the tear secretion of the test animal decreased again. From this result, it was found that the composition of Example 1 can achieve a particularly high dry eye treatment effect by ingesting continuously.
  • Comparative Example 1 In order to clarify the dry eye prevention effect of lactic acid bacteria, as Comparative Example 1, a composition containing only lactic acid bacteria among the components described in Table 1 was produced.
  • Preventive effect test 4 The composition of Example 1 or the composition of Comparative Example 1 was orally administered to a test animal in an amount of 50 mg / kg on the day before stress treatment.
  • the test animals in the control group were not administered the composition of the present invention on the day before the stress treatment.
  • the tear secretion amount of the test animals was measured. Statistical analysis was performed on the amount of lacrimal secretion.
  • Therapeutic effect test 3 A tear secretion recovery (treatment) effect test from a long-term stress test was conducted. The test animals were subjected to stress loading treatment for 35 consecutive days. From the 21st day to the 28th day after the start of the stress load treatment, the composition of Comparative Example 1 was orally administered to the test animal at a dose of 10 mg / kg / single. Thereafter, the composition of Example 1 was orally administered to the test animal at a dose of 10 mg / kg / single for one week from the 29th day to the 36th day after the start of the stress load treatment. The tear secretion amount of the test animal on each day was measured and statistical analysis was performed.
  • Therapeutic effect test 4 A lacrimal secretion recovery (treatment) effect test from a long-term stress load treatment test was conducted. The test animals were subjected to stress loading treatment for 40 consecutive days. From the 13th day to the 21st day after the start of the stress load treatment, the composition of Example 1 was orally administered to the test animal at a dose of 50 mg / kg / single. From the 22nd day to the 28th day after the start of the stress load treatment, the drug withdrawal period was started. Then, from the 29th day to the 40th day, the composition of Example 1 was orally administered to the test animal at a dose of 10 mg / kg / single. The tear secretion amount of the test animal on each day was measured and statistical analysis was performed.
  • Example 2 Effect of lactic acid bacteria-containing composition on humans (lactic acid bacteria-containing composition and administration method thereof) Twenty males and females aged 22 to 59 who had subjective dry eye symptoms were allowed to take 2 capsules of the capsules containing the ingredients listed in Table 2 once a day after dinner for 8 weeks.
  • Example 3 Dry eye treatment or preventive effect of lactic acid bacteria and bifidobacteria (test animal)
  • test animals 7 to 8 week-old female C57BL / 6 mice acclimatized for 1 week in a breeding room maintained in an environment of illumination for 12 hours, room temperature 23 ⁇ 5 ° C., and relative humidity 60 ⁇ 10% were used.
  • Stress load treatment method The subject animal was restrained in a polypropylene centrifuge tube (capacity: about 60 mL) subjected to breathable / excretable treatment once a day for 4 hours, and air was blown to the face of the subject animal during restraint (wind speed of 0.5- 1.0 m / S) to perform stress load treatment. Except for the stress load treatment time, feed (solid feed, mouse / rat / hamster feed MF, manufacturer Oriental Yeast Co., Ltd.) and drinking water (tap water) were freely consumed in the cage. The test was conducted with 5 to 6 animals per group.
  • Streptococcus faecalis WB2000 strain (bacteriology on the Enterococcus faecium WB2000 strain), Enterococcus faecium JCM5804 strain, Lactobacillus salivarius WB21 strain, Lactobacillus acidophilus WB2001 strain, Lactobacillus pentosus TJ515 strain, or Bifidobacterium longum WB1001 strain lyophilized powder of, individually, distilled Suspended to contain 0.34 mg in 0.5 mL of water.
  • the suspension On the day before the stress treatment and during the stress treatment period, the suspension was orally administered once a day in an amount of 17 mg / kg of lyophilized bacteria, and the lactic acid bacteria and bifidobacteria were not administered as a control group.
  • the test animals were subjected to stress loading treatment for 4 days. The tear secretion amount of the test animals on the day before the stress load treatment, the second day of the stress load treatment, and the fourth day of the stress load treatment was measured.

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Abstract

本発明は、乳酸菌又はビフィズス菌と、乳酸菌又はビフィズス菌の機能を高める働きを有する成分を配合した組成物を提供する。本発明は、ルテイン、魚油、ラクトフェリン、ビタミン、γアミノ酪酸及び亜鉛からなる群から選択される１以上の成分、並びに乳酸菌又はビフィズス菌を含有する組成物に関する。

Description

乳酸菌含有組成物
本発明は、乳酸菌を含有する組成物に関する。
日本では、乳酸菌製剤が、極めて安全性に優れた整腸用医薬品として長年使用されている。また、乳酸菌を含有する整腸用のいわゆる健康食品も多数市販されている。さらに、従来から健康的な食品として親しまれていた、乳酸菌を含有するヨーグルトや醗酵乳が、おなかの調子を整える特定保健用食品の承認を受け、注目を集めている。欧米でも、乳酸菌含有食品（プロバイオティクス）は、整腸効果のみならず、多様な作用を発揮して健康維持に効果を示す代表的な食品として注目され、多数市販されている。また、プロバイオティクスの製品開発を目的とした乳酸菌の研究も盛んに行われている（非特許文献１）。
乳酸菌は、乳糖消化補助、腸管病原菌抵抗性、大腸癌発癌抑制、小腸細菌過剰増殖抑制、免疫機能調節、抗アレルギー、血中脂質低下、降圧、尿路感染抑制、ヘリコバクター・ピロリ感染抑制、肝性脳疾患抑制等の、多様な機能を有することが知られている（非特許文献２）。乳酸菌による歯磨きが歯周病に対しても効果を示すことが示されている（非特許文献３）。このように、乳酸菌は腸内菌叢のみならず、口腔、胃を含む消化管内菌叢、及び膣等の泌尿生殖器内菌叢のバランスを改善することにより、有益な保健効果をもたらすことが解明されてきた。
乳酸菌と同様に、ビフィズス菌も、極めて安全性に優れた整腸用医薬品として長年使用されており、ビフィズス菌を含有する整腸用のいわゆる健康食品も多数市販されている。
一方、ディスプレイ画面の使用時間の増加、空調設備による空気の乾燥、コンタクトレンズの使用等により、近年増加傾向にある疾患として、ドライアイが挙げられる。ドライアイは、様々な要因により涙液機能の低下や角結膜上皮障害を伴う慢性疾患であって、目の不快感や視機能異常を伴い、欧米および日本では成人の１０～２０％が罹患している。従来、ドライアイの治療のためには、主に人口涙液や合成化合物を点眼投与して、涙液を補充する方法又は涙液層を安定化させる方法が採用されている。
Ｒｅｕｔｅｒ　Ｇ．：腸内フローラとプロバイオティクス（光岡知足編）、１７－３９頁、学会出版センター、１９９８年 Ｓａｎｄｅｒｓ　ＭＥ及びＨｕｉｓ　ｉｎ’ｔ　Ｖｅｌｄ　Ｊ：Ａｎｔｏｎｉｅ　ｖａｎ　Ｌｅｅｕｗｅｎｈｏｅｋ、７６巻、２９３－３１５頁、１９９９年 今井龍弥：歯周病が３日でよくなる乳酸菌歯みがき、マキノ出版、２０００年
以上のように乳酸菌又はビフィズス菌単独でも健康維持機能を有するが、乳酸菌又はビフィズス菌と同時に他の成分を摂取することにより、乳酸菌又はビフィズス菌の機能を高めることが期待される。ところが、乳酸菌又はビフィズス菌の効果を高めるために、乳酸菌又はビフィズス菌とその他の成分とを組み合わせる方法はこれまでに充分には検討されていない。また、乳酸菌又はビフィズス菌の、ドライアイ治療・予防効果は充分には検討されていない。本発明は、乳酸菌又はビフィズス菌、及び乳酸菌又はビフィズス菌の機能を高める成分を含有した組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは、ルテイン、魚油、ラクトフェリン、ビタミン、γアミノ酪酸及び亜鉛からなる群から選択される１以上の成分が、乳酸菌又はビフィズス菌の機能を高めることを見いだし、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、ルテイン、魚油、ラクトフェリン、ビタミン、γアミノ酪酸及び亜鉛からなる群から選択される１以上の成分、並びに乳酸菌又はビフィズス菌を含有する組成物に関する。
前記組成物は、ルテイン、魚油、並びに乳酸菌又はビフィズス菌を含有することが好ましい。
前記組成物は、さらにラクトフェリンを含有することが好ましい。
前記組成物は、医薬組成物であることが好ましい。
前記組成物は、食品組成物であることが好ましい。
前記組成物は、ドライアイ治療用又はドライアイ予防用の組成物であることが好ましい。
また、本発明は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属、又はＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の微生物を含有する、ドライアイ治療用又はドライアイ予防用の組成物に関する。
本発明の組成物は、ルテイン、魚油、ラクトフェリン、ビタミン、γアミノ酪酸及び亜鉛からなる群から選択される１以上の成分、並びに乳酸菌又はビフィズス菌を含有することにより、乳酸菌又はビフィズス菌の機能を高める効果を奏する。
試験例１の結果を示した図である。 試験例２の結果を示した図である。 試験例３の結果を示した図である。 試験例４の結果を示した図である。 試験例５の結果を示した図である。 試験例６の結果を示した図である。 試験例７の結果を示した図である。 試験例８の結果を示した図である。 実施例２のシルマー試験第１法の結果を示した図である。 実施例２のＢＵＴ検査の結果を示した図である。 実施例２のフルオレセイン染色による角膜上皮障害スコアを示した図である。 実施例２のＤＥＱＳの結果を示した図である。 実施例３の乳酸菌又はビフィズス菌の投与結果を示した図である。
本発明は、ルテイン、魚油、ラクトフェリン、ビタミン、γアミノ酪酸及び亜鉛からなる群から選択される１以上の成分、並びに乳酸菌又はビフィズス菌を含有する組成物に関する。
乳酸菌としては、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属、Ａｌｋａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ａｔｏｐｏｂａｃｔｅｒ属、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｆｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属、Ｈａｌｏｌａｃｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ属、Ｉｓｏｂａｃｕｌｕｍ属、Ｍａｒｉｎｉｌａｃｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ属、Ｏｌｓｅｎｅｌｌａ属、Ｐａｒａｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属、Ｐｉｌｉｂａｃｔｅｒ属、Ｗｅｉｓｓｅｌｌａ属、Ａｂｉｏｔｒｏｐｈｉａ属、Ｂａｖａｒｉｉｃｏｃｃｕｓ属、Ｇｒａｎｕｌｉｃａｔｅｌｌａ属、Ｍｅｌｉｓｓｏｃｏｃｕｓ属、Ｌａｃｔｉｃｉｇｅｎｉｕｍ属、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ属、Ｏｅｎｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｔｅｔｒａｇｅｎｏｃｏｃｕｓ属、Ｔｒｉｃｈｏｏｃｃｕｓ属、Ｖａｇｏｃｏｃｃｕｓ属等の微生物が挙げられる。
Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属の微生物としては、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、具体的には、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ等が挙げられ、より具体的には、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃｉｕｍ　ＷＢ２０００株（国際寄託番号　ＮＩＴＥ　ＢＰ－０１９１３）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃｉｕｍ　ＪＣＭ５８０４株（理化学研究所 バイオリソースセンター微生物材料開発室から入手可能）が挙げられる。
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属の微生物としては、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、具体的には、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍと称されることがある）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ等が挙げられる。
Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属の微生物としては、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、具体的には、Ｌａｃｔｏｂａｉｌｌｕｓ　ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｃａｓｅｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｇａｓｓｅｒｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｐｅｎｔｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｌｅｕｔｅｒｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｓａｎｆｒａｎｃｉｓｃｅｎｓｉｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｃｒｉｓｐａｔｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｃｏｍｏ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｒｈａｍｎｏｓｕｓ等が挙げられ、より具体的には、Ｌａｃｔｏｂａｉｌｌｕｓ　ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ　ＷＢ２１株（国際寄託番号　ＦＥＲＭ　ＢＰ－７７９２）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ　ＷＢ２００１株（受領番号　ＮＩＴＥ　ＡＢＰ－０２１０９）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｐｅｎｔｏｓｕｓ　ＴＪ５１５株（受領番号　ＦＥＲＭ　ＡＢＰ－２１７９８）が挙げられる。Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ　ＷＢ２００１株（受領番号　ＮＩＴＥ　ＡＢＰ－０２１０９）は、独立行政法人製品評価技術基盤機構　特許微生物寄託センター（郵便番号２９２－０８１８　千葉県木更津市かずさ鎌足２－５－８　１２２号室）に、２０１５年８月２８日にブダペスト条約に基づいて寄託した。Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｐｅｎｔｏｓｕｓ　ＴＪ５１５株（受領番号　ＦＥＲＭ　ＡＢＰ－２１７９８）は、独立行政法人製品評価技術基盤機構　特許微生物寄託センター（郵便番号２９２－０８１８　千葉県木更津市かずさ鎌足２－５－８　１２０号室）に、２０１５年８月１８日にブダペスト条約に基づいて寄託した。
これらの中でも、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属の微生物が好ましく、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓがより好ましく、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ ＷＢ２０００株であることがさらに好ましい。
乳酸菌は、１種又は２種以上の菌種を配合して用いることができる。乳酸菌は、常法に従って任意の条件で培養し、得られた培養物から遠心分離等の集菌手段によって分離されたものを本発明のために用いることができる。
乳酸菌の形態としては、乳酸菌、乳酸菌含有物、乳酸菌培養ろ液又は乳酸菌処理物が挙げられる。
乳酸菌としては、生菌体、湿潤菌、乾燥菌、死菌体等が挙げられる。乳酸菌含有物としては、乳酸菌懸濁液、乳酸菌培養物（菌体、培養上清液、培地成分を含む）等が挙げられる。乳酸菌培養ろ液としては、乳酸菌培養物から乳酸菌を除去した培養ろ液が挙げられる。乳酸菌処理物としては、乳酸菌、乳酸菌含有物、乳酸菌培養ろ液の濃縮物、ペースト化物、乾燥物（噴霧乾燥物、凍結乾燥物、真空乾燥物、ドラム乾燥物）、液状物、希釈物等が挙げられる。
乳酸菌の含有量は、任意でよいが、通常０．０００１～９０質量％であり、０．００１～２０質量％であることが好ましく、０．０１～１０質量％であることがより好ましい。また、乳酸菌の含有量は、本発明の組成物の一日摂取量あたり、乳酸菌数で、１００万～１０００億個であることが好ましく、１０００万～１０００億個であることがより好ましく、１億～１０００億個であることがさらに好ましい。
本発明のために、乳酸菌の代わりにビフィズス菌を用いることもできる。
ビフィズス菌としては、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、具体的には、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の微生物が挙げられる。
Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の微生物としては、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、具体的には、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｌｏｎｇｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｒｅｖｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ等が挙げられ、より具体的には、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｌｏｎｇｕｍ　ＷＢ１００１株（受領番号　ＮＩＴＥ　ＡＢＰ－０２１０８）が挙げられる。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｌｏｎｇｕｍ　ＷＢ１００１株（受領番号　ＮＩＴＥ　ＡＢＰ－０２１０８）は、独立行政法人製品評価技術基盤機構　特許微生物寄託センター（郵便番号２９２－０８１８　千葉県木更津市かずさ鎌足２－５－８　１２２号室）に、２０１５年８月２８日にブダペスト条約に基づいて寄託した。
ビフィズス菌は、１種又は２種以上の菌種を配合して用いることができる。ビフィズス菌は、常法に従って任意の条件で培養し、得られた培養物から遠心分離等の集菌手段によって分離されたものを本発明のために用いることができる。
ビフィズス菌の形態としては、ビフィズス菌、ビフィズス菌含有物、ビフィズス菌培養ろ液、又はビフィズス菌処理物が挙げられる。
ビフィズス菌としては、生菌体、湿潤菌、乾燥菌、死菌体等が挙げられる。ビフィズス菌含有物としては、ビフィズス菌懸濁液、ビフィズス菌培養物（菌体、培養上清液、培地成分を含む）等が挙げられる。ビフィズス菌培養ろ液としては、ビフィズス菌培養物からビフィズス菌を除去した培養ろ液が挙げられる。ビフィズス菌処理物としては、ビフィズス菌、ビフィズス菌含有物、ビフィズス菌培養ろ液の濃縮物、ペースト化物、乾燥物（噴霧乾燥物、凍結乾燥物、真空乾燥物、ドラム乾燥物）、液状物、希釈物等が挙げられる。
ビフィズス菌の含有量は、任意でよいが、通常０．０００１～９０質量％であり、０．００１～２０質量％であることが好ましく、０．０１～１０質量％であることがより好ましい。また、ビフィズス菌の含有量は、本発明の組成物の一日摂取量あたり、ビフィズス菌数で、１００万～１０００億個であることが好ましく、１０００万～１０００億個であることがより好ましく、１億～１０００億個であることがさらに好ましい。
乳酸菌又はビフィズス菌の機能を高めるために、組成物はルテイン、魚油、ラクトフェリン、ビタミン、γアミノ酪酸及び亜鉛からなる群から選択される１以上の成分、並びに乳酸菌又はビフィズス菌を含む。組成物はルテイン、魚油、並びに乳酸菌又はビフィズス菌を含むことが好ましく、ルテイン、魚油、ラクトフェリン、並びに乳酸菌又はビフィズス菌を含むことがより好ましい。
ルテインの組成物中の含有量は、０．０００１～９０質量％であることが好ましく、０．００１～７０質量％であることがより好ましく、０．０１～５０質量％であることがさらに好ましい。ルテインの形態としては、遊離ルテイン、ルテインエステル、ルテイン塩などの何れであっても良い。ルテインを含む成分として、マリーゴールド抽出物等を用いてもよい。
魚油の組成物中の含有量は、０．０００１～９０質量％であることが好ましく、０．００１～８０質量％であることがより好ましく、０．０１～７０質量％であることがさらに好ましい。
ラクトフェリンの組成物中の含有量は、０．０００１～９０質量％であることが好ましく、０．００１～８０質量％であることがより好ましく、０．０１～７０質量％であることがさらに好ましい。
ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ビタミンＢ２等が挙げられる。これらの中でも、ビタミンＣ、ビタミンＥが好ましい。ビタミンの組成物中の含有量は、０．０００１～９０質量％であることが好ましく、０．００１～７０質量％であることがより好ましく、０．０１～５０質量％であることがさらに好ましい。
γアミノ酪酸の組成物中の含有量は、０．０００１～９０質量％であることが好ましく、０．００１～７０質量％であることがより好ましく、０．０１～５０質量％であることがさらに好ましい。γアミノ酪酸を含む成分として、米胚芽抽出物等を用いてもよい。
亜鉛の組成物中の含有量は、０．０００１～９０質量％であることが好ましく、０．００１～７０質量％であることがより好ましく、０．０１～５０質量％であることがさらに好ましい。亜鉛を含む成分として、グルコン酸亜鉛等を用いてもよい。
組成物は、ヒト又は動物が摂取可能なものであれば特に限定されず、例えば、医薬組成物、食品組成物とすることができる。
組成物の投与形態としては、例えば、ソフトカプセル剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、トローチ剤、シロップ剤、ゼリー剤、坐剤、クリーム剤、ゲル、軟膏、ローション、洗浄剤、潅注液、液剤等を挙げることができる。これらの投与形態をとることにより安全に投与又は摂取することができる。
組成物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、滑沢剤、分散剤、安定化剤等の、医薬組成物又は食品組成物の製造技術分野において通常使用しうる添加剤を加えて、常法に従って製造することができる。
賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン等のデンプン類等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、キトサン、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、グアーガム、アラビアゴム、寒天等の多糖類；トラガント、ゼラチン、グルテン等の天然高分子類；ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、酢酸ビニル樹脂等の合成高分子等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン等のデンプン類等が挙げられる。
コーティング剤としては、例えば、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メタアクリル酸共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸共重合体、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、エチルセルロース等の水不溶性高分子；メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等の腸溶性高分子；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等の水溶性高分子等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイダルシリカ、含水二酸化ケイ素、ワックス類、硬化油等が挙げられる。
分散剤としては、例えば、レシチン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の乳化剤やグアーガム等の増粘多糖類が挙げられる。
安定化剤としては、例えば、ミツロウ、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油等が挙げられる。
組成物は、必要量を１回で投与することもでき、数回に分けて投与することもできる。
本発明の組成物を食品組成物とする場合、あらかじめ食品に添加してもよく、摂取時に食品に添加してもよい。食品としては、例えば、ヨーグルト、ゼリー、調整乳等が挙げられる。また、栄養補助食品や機能性食品として、単独で摂取することもできる。
本発明の組成物は、ルテイン、魚油、ラクトフェリン、ビタミン、γアミノ酪酸及び亜鉛からなる群から選択される１以上の成分、並びに乳酸菌又はビフィズス菌を含有することにより、乳酸菌又はビフィズス菌の機能を高めることができる。本発明の組成物の機能として、ドライアイ治療作用、ドライアイ予防作用、眼の感染症予防作用、眼の恒常性維持作用、ストレス軽減作用、抗酸化作用、アンチエイジング作用等が挙げられる。
ドライアイは、涙腺における涙液の分泌量の減少や、涙液中の脂質やムチン質の異常による水分量の蒸発促進によって、涙液の量が減ることにより引き起こされる。涙液の減少によって、角膜表面及び結膜表面の慢性的な刺激や炎症が生じ、患者の生活の質の低下につながる。本発明の組成物を摂取することにより、ドライアイにより低下した涙液分泌量を、回復させることができる。従来、ドライアイの治療のためには、主に人口涙液や合成化合物を点眼投与して、涙液を補充する又は涙液層を安定化させる方法が採用されているが、本発明の組成物は経口投与によりドライアイの治療及び予防を行うことが可能であり、投与時の患者への負担を軽減することが可能である。
組成物をドライアイ予防用途に使用する場合には、組成物を長期間投与することにより、ドライアイを予防することができるが、１日間の投与でもドライアイを予防することができる。
組成物をドライアイ治療用途に使用する場合には、ドライアイ発症後、１日間以上投与することにより、ドライアイを治療することができる。
実施例において、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれのみに限定されるものではない。
（実施例１）乳酸菌含有組成物
表１に記載の成分からなる乳酸菌含有組成物を製造した。なお、各成分は従来公知のものを用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
以下に示す被験動物、ストレス負荷処置方法、涙液分泌量測定方法、統計解析方法を用いて、試験例１～８を実施した。
（被験動物）
被験動物として、照明１２時間、室温２３±５℃、相対湿度６０±１０％の環境を維持した飼育室にて１週間馴化させた、７～８週齢の雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスを用いた。
（ストレス負荷処置方法）
被験動物を、１日１回、継続４時間、呼吸/排泄可能な処置を施したポリプロピレン製遠沈管（容量約６０ｍＬ）内に拘束し、拘束中被験動物の顔面に送風（風速０．５～１．０ｍ／Ｓ）することによりストレス負荷処置を行った。ストレス負荷処置時間以外は、ケージ内で飼料（固型飼料、マウス・ラット・ハムスター用飼料　ＭＦ、製造元オリエンタル酵母工業株式会社）と飲水（水道水）は自由摂取とした。試験は１群５～６匹で実施した。
（涙液分泌量測定方法）
ストレス負荷処置前に、被験動物の左右の外眼角に、それぞれ綿糸（ゾーンクイック（商標登録）、昭和薬品化工株式会社）を１５秒挿入し、綿糸が涙液の浸透により褐色変色した長さを、０．５ｍｍの精度で測定した。左右眼の平均値を個体の涙液分泌量とした。
（統計解析方法）
データの統計解析には、統計ソフトであるＳＡＳ（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．製）及びＳｔａｔＬｉｇｈｔ（ユックムス株式会社製）を用いた。対照群を対照としたｔ－ｔｅｓｔ又はＤｕｎｎｅｔｔ　ｔｅｓｔ、及び処置前群を対照としたｐａｉｒｅｄ　ｔ－ｔｅｓｔを実施した。いずれも有意水準は両側５％とし、Ｐ値が０．０５未満を有意とみなした。また、平均値及び標準偏差を求めた。
［試験例１］予防効果試験１
実施例１の組成物を、ストレス負荷処置前日とストレス負荷処置期間中１０ｍｇ／ｋｇ若しくは５０ｍｇ／ｋｇの量で、又はストレス負荷処置前５日間とストレス負荷処置期間中１０ｍｇ／ｋｇの量で１日１回経口投与した被験動物、及び対照群として実施例１の組成物を投与しなかった被験動物に、ストレス負荷処置を３日間実施した。各日の被験動物の涙液分泌量を測定し、統計解析を行った。
結果を図１に示した。実施例１の組成物を投与しなかった被験動物は、ストレス負荷処置により涙液分泌量が大幅に低下した。実施例１の組成物を前投与することにより、涙液分泌量の低下を予防できた。実施例１の組成物を短期間に多く摂取（前日５０ｍｇ／ｋｇ）するか、摂取量は少なくても長期間摂取（５日間１０ｍｇ／ｋｇ）する程、涙液分泌量の低下を抑えることができ、ドライアイ予防効果が高いことが判明した。
［試験例２］予防効果試験２
被験動物に実施例１の組成物を、ストレス負荷処置５日前からストレス負荷処置開始５日後まで、毎日１０ｍｇ／ｋｇを１日１回経口投与した。被験動物にストレス負荷処置を７日間実施した。各日の被験動物涙液分泌量を測定し、統計解析を行った。
結果を図２に示した。実施例１の組成物を投与しなかった被験動物は、ストレス負荷処置により涙液分泌量が大幅に低下した。実施例１の組成物を投与した被験動物では、投与期間中は涙液分泌量の低下を抑制できたが、投与を中止すると涙液分泌量は低下した。この結果から、実施例１の組成物を長期間継続して摂取することにより、特に高いドライアイ予防効果を達成できることが判明した。
［試験例３］予防効果試験３
被験動物に、実施例１の組成物を０．０６％の濃度となるよう混合した飼料を、ストレス負荷処置５日又は１４日前からストレス負荷処置終了まで自由摂取させた。被験動物にストレス負荷処置を５日間実施した。各日の涙液分泌量を測定し、統計解析を行った。
結果を図３に示した。実施例１の組成物を含まない飼料を摂取した被験動物は、ストレス負荷処置により涙液分泌量が大幅に低下した。
実施例１の組成物を混合した飼料を摂取した被験動物では、摂取期間が長い程、涙液分泌量の低下を抑制できることが判明した。この結果から、実施例１の組成物を食事として長期間継続して摂取することにより、特に高いドライアイ予防効果を達成できることが判明した。
［試験例４］治療効果試験１
ストレス負荷処置後涙液分泌量の低下が確認された被験動物に、実施例１の組成物を５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇの量で、１日１回、９日間経口投与した。対照群の被験動物には、実施例１の組成物を投与しなかった。実施例１の組成物の投与期間中ストレス負荷処置を実施した。各日の被験動物の涙液分泌量を測定し、統計解析を行った。
結果を図４に示した。実施例１の組成物を投与しなかった被験動物では、涙液分泌量は全く回復しなかった。実施例１の組成物を投与した被験動物では、投与量及び投与期間に応じて、涙液分泌量が回復した。この結果から、ドライアイを発症した後、実施例１の組成物を摂取することでドライアイ治療効果を達成できることが判明した。
［試験例５］治療効果試験２
ストレス負荷処置後、涙液分泌量の低下が確認された被験動物に、実施例１の組成物を５０ｍｇ／ｋｇの量で、１日１回、９日間経口投与した。投与期間中及び投与終了後３日間ストレス負荷処置を実施した。各日の被験動物の涙液分泌量を測定し、統計解析を行った。
結果を図５に示した。ストレス負荷処置により低下していた被験動物の涙液分泌量は、実施例１の組成物の経口投与を開始すると回復に転じ、実施例１の組成物の経口投与を継続すればするほど回復が進み、ストレス負荷処置前の値に近づいた。その後、実施例１の組成物の経口投与を中止すると、被験動物の涙液分泌量は再び低下した。この結果から、実施例１の組成物は、継続して摂取することにより、特に高いドライアイ治療効果を達成できることが判明した。
（比較例１）
乳酸菌のドライアイ予防効果を明らかにするために、比較例１として、表１に記載された成分のうち乳酸菌のみを含まない組成物を製造した。
［試験例６］予防効果試験４
実施例１の組成物又は比較例１の組成物を、被験動物に、ストレス負荷処置前日に５０ｍｇ／ｋｇの量で単回経口投与した。対照群の被験動物にはストレス負荷処置前日に本発明の組成物を投与しなかった。ストレス負荷処置前日、ストレス負荷処置直前及びストレス負荷処置翌日に、被験動物の涙液分泌量を測定した。涙液分泌量について、統計解析を行った。
結果を図６に示した。実施例１の組成物を経口投与しなかった被験動物は、ストレス負荷処置により涙液分泌量が大幅に低下した。比較例１の組成物を経口投与した被験動物も、ストレス負荷処置により涙液分泌量が低下した。実施例１の組成物を経口投与した被験動物は、ストレス負荷処置による涙液分泌量の低下はほとんどなかった。この結果から、実施例１の組成物中に乳酸菌を含有することがドライアイ予防効果に重要であることが判明した。
［試験例７］治療効果試験３
長期ストレス負荷試験からの涙液分泌量回復（治療）効果試験を行った。被験動物にストレス負荷処置を連続３５日間実施した。ストレス負荷処置開始後２１日目から２８日目まで、被験動物に比較例１の組成物を１０ｍｇ／ｋｇ／単回経口投与した。その後、ストレス負荷処置開始後２９日目から３６日目までの１週間、実施例１の組成物を被験動物に１０ｍｇ／ｋｇ／単回経口投与した。各日の被験動物の涙液分泌量を測定し、統計解析を行った。
結果を図７に示した。ストレス負荷処置開始後２１日目から２８日目まで、比較例１の組成物を経口投与したマウスの涙液分泌量は、対照群と同様、ストレス負荷処置開始後１日目から３６日目まで低下したままであった。一方、ストレス負荷処置開始後２９日目から３６日目まで実施例１の組成物を投与した被験動物は、ストレス負荷処置開始後１日目以降低下していた涙液分泌量が、実施例１の組成物の投与を開始したストレス負荷処置開始後２９日目から徐々に回復し、ストレス負荷処置開始後３５日目にはストレス負荷処置開始前の涙液分泌量を超えるまでに回復した。この結果から、実施例１の組成物中に乳酸菌を含有することがドライアイ治療効果に重要であることが明らかとなった。
［試験例８］治療効果試験４
長期ストレス負荷処置試験からの涙液分泌量回復（治療）効果試験を行った。被験動物にストレス負荷処置を連続４０日間実施した。ストレス負荷処置開始後１３日目から２１日目まで、被験動物に実施例１の組成物を５０ｍｇ／ｋｇ／単回経口投与した。ストレス負荷処置開始後２２日目から２８日目まで休薬期間とし、その後、２９日目から４０日目まで、被験動物に実施例１の組成物を１０ｍｇ／ｋｇ／単回経口投与した。各日の被験動物の涙液分泌量を測定し、統計解析を行った。
結果を図８に示した。実施例１の組成物を投与しなかった被験動物は、ストレス負荷処置開始後１日目から涙液分泌量が低下し、その後、涙液分泌量は全く回復しなかった。一方、実施例１の組成物を５０ｍｇ／ｋｇ／単回経口投与したマウスでは、ストレス負荷処置開始後１日目以降低下していた涙液分泌量が、ストレス負荷処置開始後１４日目から２１日目まで涙液分泌量が徐々に回復した。休薬期間中のストレス負荷処置開始後２２日目から２８日目までは涙液分泌量は低下傾向を示したが、実施例１の組成物を１０ｍｇ／ｋｇ／単回経口投与した２９日目から４０日目は涙液分泌量が徐々に回復した。この結果から、実施例１の組成物中に乳酸菌を含有することがドライアイ治療効果に重要であることが判明した。
（実施例２）乳酸菌含有組成物のヒトに対する効果
（乳酸菌含有組成物およびその投与方法）
ドライアイ自覚症状のある２２歳から５９歳までの男女２０名に、表２に記載の成分を含有するソフトカプセルを、１回２粒、１日１回夕食後に、８週間摂取させた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（検査方法）
ソフトカプセルの摂取前、摂取後の計２回、ドライアイの検査を行った。検査は、すべての眼で、眼症状３項目（シルマー試験第１法、ＢＵＴ検査、フルオレセイン染色による角結膜上皮障害スコア）を実施し、さらに自覚症状アンケート２種（ドライアイＱＯＬ問診票（ＤＥＱＳ）、１１項目の眼に関する自覚症状についてのＶＡＳ評価）を行った。シルマー試験第１法、ＢＵＴ検査、フルオレセイン染色による角結膜上皮障害スコアは、２００６年ドライアイ診断基準に従い検査を実施した。ＤＥＱＳは、ドライアイ研究会にて開発された問診票を用いた。
（結果・考察）
疼痛等により検査が受けられない項目があった２名を除く、１８名の結果を図９～１２、および表３に示した。ソフトカプセル摂取後は、眼症状の検査結果が全項目で改善した。また、自覚症状アンケートにおいても、ソフトカプセル摂取後はスコアが改善された。これより、本発明の組成物が、ドライアイ症状の改善に効果を示すことが示唆された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（実施例３）乳酸菌およびビフィズス菌の、ドライアイ治療又は予防効果
（被験動物）
被験動物として、照明１２時間、室温２３±５℃、相対湿度６０±１０％の環境を維持した飼育室にて１週間馴化させた、７～８週齢の雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスを用いた。
（ストレス負荷処置方法）
被験動物を、１日１回、継続４時間、呼吸/排泄可能な処置を施したポリプロピレン製遠沈管（容量約６０ｍＬ）内に拘束し、拘束中被験動物の顔面に送風（風速０．５～１．０ｍ／Ｓ）することによりストレス負荷処置を行った。ストレス負荷処置時間以外は、ケージ内で飼料（固型飼料、マウス・ラット・ハムスター用飼料　ＭＦ、製造元オリエンタル酵母工業株式会社）と飲水（水道水）は自由摂取とした。試験は１群５～６匹で実施した。
（涙液分泌量測定方法）
ストレス負荷処置前に、被験動物の左右の外眼角に、それぞれ綿糸（ゾーンクイック（商標登録）、昭和薬品化工株式会社製）を１５秒挿入し、綿糸が涙液の浸透により褐色変色した長さを、０．５ｍｍの精度で測定した。左右眼の平均値を個体の涙液分泌量とした。
（乳酸菌およびビフィズス菌）
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ　ＷＢ２０００株（細菌学上はＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃｉｕｍ　ＷＢ２０００株）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃｉｕｍ　ＪＣＭ５８０４株、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ　ＷＢ２１株、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ　ＷＢ２００１株、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｐｅｎｔｏｓｕｓ　ＴＪ５１５株、又はＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｌｏｎｇｕｍ　ＷＢ１００１株の凍結乾燥末を、個別に、蒸留水０．５ｍＬに０．３４ｍｇ含むように懸濁した。ストレス負荷処置前日とストレス負荷処置期間中、前記懸濁液を凍結乾燥末の菌１７ｍｇ／ｋｇの量で１日１回経口投与した被験動物、及び対照群として上記乳酸菌及びビフィズス菌を投与しなかった被験動物に、ストレス負荷処置を４日間実施した。ストレス負荷処置前日、ストレス負荷処置２日目及びストレス負荷処置４日目における被験動物の涙液分泌量を測定した。
（結果・考察）
結果を図１３に示した。対照群の被験動物は、ストレス負荷処置により涙液分泌量が大幅に低下した。上記乳酸菌又はビフィズス菌を前投与することにより、涙液分泌量の低下を抑えることができ、ドライアイ予防効果を示した。特にＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ　ＷＢ２０００株は、他の菌と比較して特に涙液分泌量の低下を抑えることができるため、高いドライアイ予防効果が得られることが判明した。
 
 

Claims (7)

  1. ルテイン、魚油、ラクトフェリン、ビタミン、γアミノ酪酸及び亜鉛からなる群から選択される１以上の成分、並びに乳酸菌又はビフィズス菌を含有する組成物。
  2. ルテイン、魚油、並びに乳酸菌又はビフィズス菌を含有する請求項１に記載の組成物。
  3. さらにラクトフェリンを含有する請求項２に記載の組成物。
  4. 医薬組成物である請求項１～３のいずれかに記載の組成物。
  5. 食品組成物である請求項１～３のいずれかに記載の組成物。
  6. ドライアイ治療用又はドライアイ予防用の、請求項１～５のいずれかに記載の組成物。
  7. Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属、又はＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の微生物を含有する、ドライアイ治療用又はドライアイ予防用の組成物。
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