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WO2016006706A1 - テトラヒドロピラ二ルメチル基を有するピリドン誘導体 - Google Patents

テトラヒドロピラ二ルメチル基を有するピリドン誘導体 Download PDF

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WO2016006706A1
WO2016006706A1 PCT/JP2015/069976 JP2015069976W WO2016006706A1 WO 2016006706 A1 WO2016006706 A1 WO 2016006706A1 JP 2015069976 W JP2015069976 W JP 2015069976W WO 2016006706 A1 WO2016006706 A1 WO 2016006706A1
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WO
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compound
cancer
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
pyran
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Ceased
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PCT/JP2015/069976
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English (en)
French (fr)
Inventor
憲康 萩野谷
鈴木　貴
美穂 早川
雅浩 太田
智晴 塚田
克弘 小林
安藤　洋介
猛 神保
晃一 中村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to a compound having Axl inhibitory activity or a salt thereof.
  • Axl is a receptor tyrosine kinase belonging to the Tyro3-Axl-Mer (TAM) receptor tyrosine kinase family with a growth arrest specific gene 6 (Gas6) protein as a ligand, and was initially identified as a transforming gene in chronic myeloid leukemia (Non-Patent Document 1).
  • the Gas6 / Axl signaling system regulates various cellular responses such as cell survival, cell division, autophagy, cell migration, angiogenesis, platelet aggregation, NK cell differentiation, etc.
  • Non-patent document 2 primary colon cancer (non-patent document 3), stomach cancer (non-patent document 4), esophageal cancer (non-patent document 5), melanoma (non-patent document 6),
  • Many overexpressions in cancer tissues such as ovarian cancer (Non-patent document 7), kidney cancer (Non-patent document 8), endometrial cancer (Non-patent document 9), thyroid cancer (Non-patent document 10) have been reported. . It has also been shown that the presence of Axl is greatly related to lymph node status and stage in lung cancer and ER expression in breast cancer (Non-Patent Document 11).
  • Axl is immune (non-patent document 12), platelet function (non-patent document 13), spermatogenesis (non-patent document 14), vascular calcification (non-patent document 15), thrombin-induced vascular smooth muscle cells (VSMC). It has also been shown to have a role in proliferation (Non-Patent Document 16) and various kidney diseases such as acute and chronic glomerulonephritis, diabetic nephropathy and chronic allograft rejection (Non-Patent Document 17).
  • Inhibitors include but are not limited to cancer (including solid tumors such as carcinomas, sarcomas and leukemias and lymphoid malignancies), as well as vascular diseases (including thrombosis, atherosclerosis and restenosis). ), Kidney disease (including but not limited to acute and chronic glomerulonephritis, diabetic nephropathy and transplant rejection), and disordered angiogenesis are critical Expected to be beneficial in the treatment of a number of diseases, including but not limited to diabetic retinopathy, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, atheroma, Kaposi's sarcoma and hemangiomas Has been.
  • cancer including solid tumors such as carcinomas, sarcomas and leukemias and lymphoid malignancies
  • vascular diseases including thrombosis, atherosclerosis and restenosis.
  • Kidney disease including but not limited to acute and chronic glomerulonephritis,
  • Non-patent Document 24 a member of the TAM receptor tyrosine kinase family to which Axl belongs, autosomal recessive retinitis has been reported to occur due to its homozygous mutation. It has been reported that certain mutations of Mer are associated with childhood-onset rhodcone dystrophy (Non-patent Document 25).
  • Examples of compounds that inhibit Axl include compounds having a sulfonamide structure (Patent Document 3), compounds having a pyrrolopyrimidine structure (Patent Documents 4 and 5), compounds having a pyridine and a pyrazine structure (Patent Document 6), and pyrazine.
  • a compound having a structure (Patent Document 7), a compound having a pyrazinylbenzimidazole structure (Patent Document 8), a compound having an indolinone structure (Patent Document 9), a compound having a triazolopyridine and a triazolopyrimidine structure (Patent Document) 10), a compound having an imidazole structure (Patent Document 11), a compound having a triazole structure (Patent Document 12, Patent Document 13, Patent Document 14, Patent Document 15, Patent Document 16, Patent Document 17, Patent Document 20, Patent Document) 24, Patent Document 25, Patent Document 26, Patent Document 27, Patent 28), compounds having a pyrimidinediamine structure (Patent Document 18), compounds having a pyrimidine structure (Patent Document 19, Non-Patent Document 18, Non-Patent Document 22), compounds having a quinolinyloxyphenylsulfonamide structure (Patent Document 19) 21), compounds having a quinoline structure (Patent Document 22, Patent Document 30, Non-Patent Document 21),
  • the present invention provides an Axl inhibitory compound having a high inhibitory specificity for Axl and higher safety.
  • the present invention also provides a therapeutic agent for a disease caused by hyperfunction of Axl, a therapeutic agent for a disease associated with hyperfunction of Axl, and / or treatment of a disease associated with hyperfunction of Axl, comprising an Axl inhibitory compound.
  • An agent such as an anticancer agent is provided.
  • Example 9 (hereinafter referred to as Compound A) of Patent Document 33 has high Axl inhibitory activity, it was confirmed to cause irreversible retinal photoreceptor degeneration in a mouse long-term administration test.
  • Mer which is a member of the same TAM family as Axl, the relationship between inactivation and retinal cell degeneration has been reported, and the compound of Example 9 of Patent Document 33 also has inhibitory activity against Mer.
  • the present inventor considered that Mer inhibition of the compound leads to retinal toxicity.
  • the present inventor has found that a compound having a structure represented by the following general formula (I) or a salt thereof has high Axl inhibitory specificity and low inhibitory activity against Mer.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group or a cyano group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom or the following formula (III-1), (III-2), (III-3) or (III-4)
  • R 8 and R 12 each independently represent a hydrogen atom or a deuterium atom
  • R 9 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1 -C 6 alkoxy group
  • R 10 is a hydrogen atom, optionally substituted heterocycloalkyl group optionally substituted C 1 have ⁇ C 6 alkyl group or a C 1 ⁇ C 6 optionally substituted by an alkyl group heterocycloalkyl group
  • the sulfate crystals according to [13] which show characteristic peaks at 04, 19.42, 19.70, 20.12, 20.42 and 21.32.
  • An Axl inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a medicament comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a disease caused by increased Axl kinase function comprising a compound according to any one of [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a disease associated with increased Axl kinase function And / or a medicament for the treatment of a disease associated with Axl kinase hyperfunction.
  • a medicament for the treatment of hyperproliferative diseases comprising the compound according to any one of [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a medicament for treating cancer comprising the compound according to any one of [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a medicament for preventing metastasis of cancer comprising the compound according to any one of [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a medicament for releasing drug resistance of cancer comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a medicament for inhibiting the acquisition of drug resistance in cancer comprising the compound according to any one of [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Cancer is breast cancer, colon cancer, prostate cancer, lung cancer, gastric cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, renal cancer, hepatocellular carcinoma, thyroid cancer, uterine cancer, esophageal cancer, squamous cell carcinoma, leukemia, osteosarcoma
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a disease caused by increased Axl kinase function characterized by using the compound according to any one of [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and associated with increased Axl kinase function And / or a method for treating a disease associated with increased Axl kinase function.
  • a method for treating a hyperproliferative disease comprising using the compound according to any one of [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for treating cancer comprising using the compound according to any one of [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for preventing cancer metastasis comprising using the compound according to any one of [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for releasing drug resistance of cancer comprising using the compound according to any one of [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for inhibiting the acquisition of drug resistance in cancer comprising using the compound according to any one of [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Cancer is breast cancer, colon cancer, prostate cancer, lung cancer, gastric cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, renal cancer, hepatocellular carcinoma, thyroid cancer, uterine cancer, esophageal cancer, squamous cell carcinoma, leukemia, osteosarcoma
  • a compound represented by the above formula (I) having Axl inhibitory activity are useful as therapeutic agents, for example, anticancer agents, for diseases caused by increased Axl function, diseases associated with increased Axl function, and / or diseases associated with increased Axl function.
  • FIG. 1 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 130.
  • FIG. 2 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 131.
  • the vertical axis indicates the diffraction intensity (Intensity) in units of count / second (cps)
  • the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • 3 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 132.
  • the vertical axis indicates the diffraction intensity (Intensity) in units of count / second (cps), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • 4 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 133.
  • FIG. in the figure, the vertical axis indicates the diffraction intensity (Intensity) in units of count / second (cps), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • FIG. 5 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 134.
  • the vertical axis indicates the diffraction intensity (Intensity) in units of count / second (cps), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • 6 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 135.
  • FIG. in the figure, the vertical axis indicates the diffraction intensity (Intensity) in units of count / second (cps), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • FIG. 7 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystals obtained in Example 136.
  • FIG. 8 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 137.
  • the vertical axis indicates the diffraction intensity (Intensity) in units of count / second (cps), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • FIG. 9 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystals obtained in Example 138.
  • the vertical axis indicates the diffraction intensity (Intensity) in units of count / second (cps), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • 10 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 139.
  • FIG. in the figure, the vertical axis indicates the diffraction intensity (Intensity) in units of count / second (cps), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • FIG. 11 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 140.
  • the vertical axis indicates the diffraction intensity (Intensity) in units of count / second (cps), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • 12 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystals obtained in Example 141.
  • FIG. in the figure, the vertical axis indicates the diffraction intensity (Intensity) in units of count / second (cps), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • FIG. 13 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 142.
  • FIG. 14 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 143.
  • the vertical axis indicates the diffraction intensity (Intensity) in units of count / second (cps)
  • the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • FIG. 15 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystals obtained in Example 144.
  • FIG. 16 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 145.
  • the vertical axis indicates the diffraction intensity (Intensity) in units of count / second (cps), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • FIG. 17 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 146.
  • FIG. 18 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 147.
  • the vertical axis indicates the diffraction intensity (Intensity) in units of count / second (cps)
  • the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • 19-1 is a graph showing the combined effect of erlotinib and the Axl inhibitory compound of the present application on an HCC827 mouse subcutaneously transplanted tumor having a deletion mutation in the EGFR gene exon 19 and high sensitivity to an EGFR inhibitor.
  • Symbol x indicates vehicle administration group (administration 3 times a day (Tid))
  • symbol white circle indicates Compound B sulfate hydrate 50 mg / kg (administration twice a day (bid))
  • symbol black circle indicates erlotinib 25 mg / kg (daily) Single dose (qd))
  • symbol white triangles indicate Compound B sulfate hydrate 50 mg / kg (bid) + erlotinib 25 mg / kg (qd).
  • FIG. 19-2 is a diagram showing an average value of the weight change rate of each individual in a combined test of erlotinib and the Axl inhibitory compound of the present application (the legend is the same as FIG. 19-1).
  • FIG. 20-1 shows the antitumor effect of erlotinib on HCC827 mouse subcutaneously transplanted tumor.
  • Symbol x indicates vehicle administration group
  • symbol white circle indicates erlotinib 25 mg / kg
  • symbol black circle indicates erlotinib 12.5 mg / kg
  • symbol white triangle indicates erlotinib 6.25 mg / kg.
  • FIG. 20-2 is a diagram showing changes in the expression level of Axl protein upon administration of erlotinib in HCC827 mouse subcutaneously transplanted tumors.
  • Axl refers to a protein encoded by the Axl gene.
  • Axl includes an Axl protein encoded by a full-length Axl gene or an Axl protein encoded by an Axl gene mutant (including a deletion mutant, a substitution mutant, or an additional mutant).
  • Axl includes homologs derived from various animal species.
  • Axl inhibitor refers to an inhibitor of the function of Axl as a tyrosine kinase.
  • tumor and “cancer” are used interchangeably.
  • a tumor, a malignant tumor, a cancer, a malignant neoplasm, a carcinoma, a sarcoma, etc. are collectively referred to as “tumor” or “sarcoma”.
  • cancer often referred to as “cancer”.
  • C 1 ⁇ C 6 “Alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1 ⁇ C 6 Examples of the “alkyl group” include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, tert-butyl group and the like.
  • alkoxy group means an alkoxy group having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1 ⁇ C 6 Examples of the “alkoxy group” include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, and a butoxy group.
  • halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • cycloalkyl group means a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms unless otherwise specified, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • heterocycloalkyl group means a monovalent saturated heterocyclic group, and includes a saturated heterocyclic group having a nitrogen atom in the ring, a saturated heterocyclic group having an oxygen atom in the ring, and the like, for example, pyrrolidine, And monovalent groups derived from imidazoline, piperidine, piperazine, azetidine, morpholine, dioxane, oxetane, tetrahydropyran, and quinuclidine.
  • Examples of the “cycloalkenyl group” include those having an unsaturated bond such as one or more double bonds in the above “cycloalkyl group”, and examples thereof include a cyclopentenyl group and a cyclohexenyl group.
  • Examples of the “heterocycloalkenyl group” include those having an unsaturated bond such as one or more double bonds in the above “heterocycloalkyl group”.
  • a tetrahydropyridinyl group and a dihydropyranyl group are Can be mentioned. Below, each substituent in Formula (I) is demonstrated.
  • W, X, and Y each independently represent a nitrogen atom, C—H, C—F, or C—Cl.
  • R 1 Is represented by the following formula (II-1) or (II-2) (In formula (II-1), Q and T each independently represent a nitrogen atom, C—H or C—F, T represents a nitrogen atom or C—H, and U represents a nitrogen atom or C— -H, R 6 Is a halogen atom, C 1 ⁇ C 6 Alkyl group, C 3 ⁇ C 6 A cycloalkyl group, a cyano group or a trifluoromethoxy group, in the formula (II-2), V represents a sulfur atom or an oxygen atom; 7 Is C 1 ⁇ C 6 Indicates an alkyl group.
  • R 2 Is a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 ⁇ C 6 Alkyl group, C 1 ⁇ C 6 An alkoxy group or a cyano group is shown. Where C 1 ⁇ C 6 As the alkyl group, a methyl group, an ethyl group or a propyl group is preferable, and C 1 ⁇ C 6 As an alkoxy group, a methoxy group and an ethoxy group are preferable.
  • R 3 Is a hydrogen atom or C 1 ⁇ C 6 Represents an alkyl group, C 1 ⁇ C 6 As the alkyl group, a methyl group, an ethyl group or a propyl group is preferable.
  • R 4 Is a hydrogen atom, a halogen atom or C 1 ⁇ C 6 Represents an alkyl group
  • R 4 As a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group or an ethyl group is preferable.
  • R 5 Is a hydrogen atom or the following formula (III-1), (III-2), (III-3) or (III-4)
  • R 8 And R 12 Each independently represents a hydrogen atom or a deuterium atom
  • R 9 Is a hydrogen atom, a halogen atom or C 1 ⁇ C 6 Represents an alkoxy group
  • R 10 Is a hydrogen atom, C optionally substituted by a heterocycloalkyl group 1 ⁇ C 6
  • R 11 Is a hydrogen atom or C 1 ⁇ C 6 C substituted with an alkoxy group or deuterium 1 ⁇ C 6 Represents an alkoxy group
  • R 13 Is optionally substituted with a heterocycloalkyl group 1 ⁇ C 6 Represents an alkyl
  • R 5 Is a group represented by the formula (III-1), R 10
  • the heterocycloalkyl group in is preferably a dioxanyl group, a morpholino group, a piperazinyl group or a tetrahydropyranyl group, 1 ⁇ C 6
  • the alkyl group is preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • the alkoxy group is preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • R 5 Is a group represented by the formula (III-2), R 13
  • the heterocycloalkyl group in is preferably a dioxanyl group, a morpholino group, a piperazinyl group or a tetrahydropyranyl group, and R 13 C in 1 ⁇ C 6
  • the alkyl group is preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is more preferably any one of the following compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention may have stereoisomers or optical isomers derived from asymmetric carbon atoms. These stereoisomers, optical isomers, and mixtures thereof Any of these are included in the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a basic group such as an amino group, it can be converted into a pharmaceutically acceptable salt if desired.
  • salts include hydrohalides such as hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide; inorganic acid salts such as nitrate, perchlorate, sulfate and phosphate; methanesulfone Lower alkane sulfonates such as acid salts, trifluoromethane sulfonate and ethane sulfonate; aryl sulfonates such as benzene sulfonate and p-toluene sulfonate; formic acid, acetic acid, malic acid and fumarate And organic acid salts such as succinate, citrate, tartrate, succinate and maleate; and amino acid salts such as ornithate, glutamate and aspartate; and hydrohalic acid Salts and organic acid salts are preferred.
  • hydrohalides such as hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide
  • inorganic acid salts such as nitrate, perchlorate, s
  • the pharmaceutically acceptable salt include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; inorganic salts such as ammonium salt; dibenzylamine salt , Morpholine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, cyclohexylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt, diethanolamine salt, N-benzyl And organic amine salts such as -N- (2-phenylethoxy) amine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, and tris (hydroxymethyl) aminomethane salt.
  • alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • inorganic salts such as ammonium salt
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a salt thereof may exist as a free form or a solvate. It may exist as a hydrate by absorbing moisture in the air.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specifically, a hydrate, an ethanolate, and the like are preferable.
  • a nitrogen atom is present in the compound of the present invention represented by the general formula (I), it may be an N-oxide, and these solvates and N-oxides are also within the scope of the present invention. included.
  • the present compound or a salt thereof includes those crystals.
  • the salt includes N- [4- (2-amino-5- ⁇ 4-[(2R) -1,4-dioxan-2-ylmethoxy] -3-methoxyphenyl ⁇ pyridine-3- Yl) phenyl] -5- (4-methylphenyl) -4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxamide hydrobromide, nitrate, Sulfates, phosphates, ethanesulfonates, benzenesulfonates or p-toluenesulfonates are mentioned.
  • a crystal means a solid whose internal structure is made up of regularly repeated constituent atoms (or a group thereof) in a three-dimensional manner, and is distinguished from an amorphous solid that does not have such a regular internal structure. . Even crystals of the same compound may produce crystals (crystal polymorphs) having a plurality of different internal structures and physicochemical properties depending on the crystallization conditions. Any form may be sufficient and the mixture of two or more crystal polymorphs may be sufficient.
  • the crystal of the present invention absorbs moisture by being left in the atmosphere, and forms a hydrate by adhering water or heating to 25 to 150 ° C. under normal atmospheric conditions. There is a case.
  • the crystal of this invention may contain the solvent at the time of crystallization in the adhesion residual solvent or solvate.
  • the crystal of the present invention may be represented based on powder X-ray diffraction data.
  • powder X-ray diffraction is usually measured and analyzed by a technique used in this field. This can be done by the method described in the examples.
  • the lattice constant of hydrates and dehydrates changes depending on the attachment and detachment of crystal water, which may change the diffraction angle (2 ⁇ ) in powder X-ray diffraction.
  • the intensity of the peak may change due to a difference in crystal growth surface or the like (crystal habit).
  • hydrates and dehydrates obtained therefrom are also included within the scope of the present invention.
  • a more specific embodiment of the present invention is N- [4- (2-amino-5- ⁇ 4-[(2R) -1,4-dioxan-2-ylmethoxy] -3-methoxyphenyl ⁇ pyridine-3.
  • a more specific embodiment of the present invention is N- [4- (2-amino-5- ⁇ 4-[(2R) -1,4-dioxan-2-ylmethoxy] -3-methoxyphenyl ⁇ pyridine-3. -Yl) phenyl] -5- (4-methylphenyl) -4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxamide hydrobromide crystals About.
  • a more specific embodiment of the present invention is N- [4- (2-amino-5- ⁇ 4-[(2R) -1,4-dioxan-2-ylmethoxy] -3-methoxyphenyl ⁇ pyridine-3. -Yl) phenyl] -5- (4-methylphenyl) -4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxamide nitrate crystals.
  • a more specific embodiment of the present invention is N- [4- (2-amino-5- ⁇ 4-[(2R) -1,4-dioxan-2-ylmethoxy] -3-methoxyphenyl ⁇ pyridine-3. -Yl) phenyl] -5- (4-methylphenyl) -4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxamide sulfate crystals.
  • a more specific embodiment of the present invention is N- [4- (2-amino-5- ⁇ 4-[(2R) -1,4-dioxan-2-ylmethoxy] -3-methoxyphenyl ⁇ pyridine-3. -Yl) phenyl] -5- (4-methylphenyl) -4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxamide phosphate crystals.
  • diffraction angles 2 ⁇ 3.74, 7.56, 8.80, 9.56, 11 ., 34, 14.56, 15.74, 23.68, 24.34 and 24.68 showing characteristic peaks N- [4- (2-amino-5- ⁇ 4-[(2R) -1, 4-Dioxane-2-ylmethoxy] -3-methoxyphenyl ⁇ pyridin-3-yl) phenyl] -5- (4-methylphenyl) -4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-
  • the present invention relates to crystals of phosphate of 1,4-dihydropyridine-3-carboxamide.
  • a more specific embodiment of the present invention is N- [4- (2-amino-5- ⁇ 4-[(2R) -1,4-dioxan-2-ylmethoxy] -3-methoxyphenyl ⁇ pyridine-3. -Yl) phenyl] -5- (4-methylphenyl) -4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxamide crystals of ethanesulfonate .
  • a more specific embodiment of the present invention is N- [4- (2-amino-5- ⁇ 4-[(2R) -1,4-dioxan-2-ylmethoxy] -3-methoxyphenyl ⁇ pyridine-3. -Yl) phenyl] -5- (4-methylphenyl) -4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxamide crystals of benzenesulfonate .
  • a more specific embodiment of the present invention is N- [4- (2-amino-5- ⁇ 4-[(2R) -1,4-dioxan-2-ylmethoxy] -3-methoxyphenyl ⁇ pyridine-3. -Yl) phenyl] -5- (4-methylphenyl) -4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxamide p-toluenesulfonate Relates to crystals.
  • a more specific embodiment of the present invention is N- [4- (2-amino-5- ⁇ 4-[(2R) -1,4-dioxan-2-ylmethoxy] -3-methoxyphenyl ⁇ pyridine-3. -Yl) -3-fluorophenyl] -5-methyl-4'-oxo-1 '-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1', 4'-dihydro-2,3'-bipyridine-5 '-Relates to crystals of carboxamide phosphate.
  • the present invention relates to crystals of phosphate of -1 ′, 4′-dihydro-2,3′-bipyridine-5′-carboxamide.
  • a more specific embodiment of the present invention is N- [4- (2-amino-5- ⁇ 4-[(2R) -1,4-dioxan-2-ylmethoxy] -3-methoxyphenyl ⁇ pyridine-3. -Yl) -3-fluorophenyl] -5-methyl-4'-oxo-1 '-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1', 4'-dihydro-2,3'-bipyridine-5 '-Relates to crystals of carboxamide sulfate.
  • the present invention relates to a sulfate crystal of -1 ′, 4′-dihydro-2,3′-bipyridine-5′-carboxamide.
  • a more specific embodiment of the present invention is N- [4- (2-amino-5- ⁇ 4-[(2R) -1,4-dioxan-2-ylmethoxy] -3-methoxyphenyl ⁇ pyridine-3.
  • diffraction angles 2 ⁇ 9.24, 9.58, 14.00, 14.46, N- [4- (2-amino-5- ⁇ 4-[(2R) -1] showing characteristic peaks at 16.70, 17.02, 18.22, 20.24, 21.64 and 25.52.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a geometric isomer such as a cis isomer, a trans isomer, a tautomer, an optical isomer such as a d isomer, an l isomer, etc.
  • the compounds of the present invention include all isomers, stereoisomers, and any ratios of these isomers and stereoisomer mixtures, unless otherwise specified. It is.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention may contain an unnatural proportion of atomic isotopes at one or more of the constituent atoms.
  • an atomic isotope for example, deuterium ( 2 H), sometimes referred to as D in this specification.
  • the present invention also relates to a compound which is converted into a compound represented by the general formula (I) which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, an enzyme In particular, oxidation, reduction, hydrolysis, etc.
  • “Pharmaceutically acceptable prodrug compounds” are also included in the present invention.
  • the prodrug when an amino group is present in the compound represented by the general formula (I), a compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group is eicosanoylated).
  • a carboxy group is present in the compound represented by the general formula (I)
  • a compound in which the carboxy group is esterified or amidated for example, the carboxy group is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxy Methyl esterification, dimethylaminomethyl esterification, pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, amidation or methylamidated compound, etc.
  • the prodrug of the compound of the present invention can be produced from the compound represented by formula (I) by a known method.
  • the prodrug of the compound of the present invention is represented by the general formula (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Pharmaceutical Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. Those that change to a compound are also included.
  • typical production methods for the compound represented by formula (I) will be described.
  • the compound of the present invention can be produced by various production methods, and the production methods shown below are merely examples, and the present invention should not be construed as being limited thereto.
  • the substituent can be protected with an appropriate protecting group, and the kind of the protecting group is not particularly limited.
  • the general formula (I) can be divided into a site A, a site B, and a site C.
  • compound (B) and compound (CI) are first combined, and the complex and compound (AI) are combined, or compound (AI) and compound are first combined.
  • a method in which (B) is bound and the complex is bound to compound (CI), or compound (B) and compound (CI) are first bound, and the complex and compound (A-II) are bound.
  • R 31 Is a substituent necessary for bonding the compound (B) to the compound (C-I) or the compound (C-II), and represents a halogen group, a triflate group, a boronic acid or a boronic acid ester.
  • R 32 Is a substituent necessary for bonding the compound (B) and the compound (CI) and represents a halogen group, a triflate group, a boronic acid, or a boronic acid ester.
  • R 33 Is a substituent necessary for bonding the compound (B) and the compound (C-II), and represents boronic acid or boronic acid ester.
  • Reaction Scheme 1 Compound (AI) can be synthesized by a method as shown in Reaction Scheme 1 below, but is not particularly limited.
  • Reaction formula 1 [Wherein R 1 ⁇ R 3, Q, T, and U are as defined above.
  • R 41 Represents a halogen group.
  • R 42 Is a protecting group for carboxylic acid and C 1 -C 6 Indicates an alkyl group.
  • R 43 Represents boronic acid or boronic acid ester.
  • R 44 Is C 1 ⁇ C 6 Alkyl groups and cyclo-C 1 -C 6 Indicates an alkyl group.
  • Compound (1d) is included in compound (1e).
  • the above reaction is carried out using triphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, dibenzylideneacetone, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl. , 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene and the like.
  • the above reaction can be performed by using two or more kinds of the above transition metal catalysts in combination.
  • the solvent examples include 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, methanol, toluene, water, and mixed solvents thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from 0 ° C. to 200 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the said process can also be performed by a microwave in a sealed tube.
  • the organic or inorganic base may be used in an amount of 1 to excess molar equivalents relative to compound (1a). Preferably, 1 to 5 molar equivalents may be used.
  • the transition metal catalyst and the ligand may be used in an amount of 0.001 to 1 molar equivalent relative to the compound (1c). Preferably, 0.05 to 1 molar equivalent may be used.
  • the boronic acid ester may be used in an amount of 1 to excess molar equivalents relative to compound (1c). Preferably, 1 to 5 molar equivalents may be used.
  • Synthesis of compound (1d) The compound (1c) can be obtained by hydrolyzing with an acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid, or an alkali such as sodium hydroxide or potassium carbonate.
  • the base or acid may be used in an amount of 1 to excess molar equivalents relative to compound (1c).
  • Examples of the solvent used in the reaction include methanol, ethanol, propanol, water and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from 0 ° C. to 200 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • Synthesis of compound (1f) It can be obtained by activating (1e) to a commercially available or appropriately synthesized compound and reacting it with malonic acid monoester or a salt thereof in the presence of magnesium chloride.
  • Examples of the method for activating the carboxylic acid include a method using 1,1′-carbonyldiimidazole and a method via an acid chloride.
  • a base can be added as necessary, and examples of the base include triethylamine. What is necessary is just to use 1 to excess molar equivalent for a base with respect to a compound (1e). Preferably, 2 to 10 molar equivalents may be used.
  • the solvent used for the reaction include tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • N, N-dimethylformamide dimethyl acetal may be used in an amount of 2 to an excess molar equivalent relative to compound (1f).
  • the solvent used in the reaction include toluene, xylene, dichloromethane, ethanol, N, N-dimethylformamide, ethyl acetate, and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited. Or it is carried out without solvent.
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 ° C. to 300 ° C., but preferably in the range of around room temperature to 130 ° C.
  • the compound (1g) can be obtained by treating with a commercially available or appropriately synthesized compound (1h).
  • the solvent used in the reaction include toluene, ethyl acetate, ethanol, 1,4-dioxane, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 130 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to the boiling point of the solvent.
  • reaction is carried out by adding an organic or inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide or triethylamine, or an acid such as acetic acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide or sulfuric acid as necessary.
  • an organic or inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide or triethylamine
  • an acid such as acetic acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide or sulfuric acid as necessary.
  • Compound (1h), base, or acid may be used in an amount of 1 to excess molar equivalents relative to compound (1g). Preferably, 1 to 5 molar equivalents may be used.
  • Synthesis of compound (AI) It can be obtained by the same operation as the synthesis of compound (1d).
  • Reaction Scheme 2 Compound (1i) can also be synthesized by a method as shown in Reaction Scheme 2 below, but is not particularly limited.
  • Reaction formula 2 [Wherein R 1 , R 42 Is as defined above. R 45 Represents a halogen group, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, or a p-toluenesulfonyloxy group.
  • Compound (2c) is included in compound (1i).
  • Synthesis of compound (2a) Compound (2a) is commercially available or J.I. Heterocyclic Chem. 17, 359 (1980) and Chem. Pharm. Bull. It can be synthesized from compound (1f) with reference to reported reports such as 43,450 (1995).
  • Compound (2a) can be obtained by treating with compound (2b) in the presence of an organic or inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide or triethylamine.
  • organic or inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide or triethylamine.
  • the solvent used in the reaction include N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and mixed solvents thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from 0 ° C. to 200 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • Compound (2b) and the base may be used in an amount of 1 to excess molar equivalents relative to compound (2a).
  • Compound (A-II) can be synthesized by a method as shown in Reaction Scheme 3 below, but is not particularly limited. Reaction formula 3 [Wherein R 42 , R 45 Is as defined above. ] Synthesis of compound (3b) Commercially available or J. Org. Med. Chem. Compound (3a), which can be easily synthesized with reference to reported examples such as 51, 5330 (2008), is obtained as compound (2b) in the presence of an organic or inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide or triethylamine. It can be obtained by processing.
  • an organic or inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide or triethylamine. It can be obtained by processing.
  • Examples of the solvent used in the reaction include N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and mixed solvents thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from 0 ° C. to 200 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the compound (2b) and the base may be used in an amount of 1 to an excess molar equivalent relative to the compound (3a). Preferably, 1 to 5 molar equivalents may be used.
  • reaction temperature is usually in the range from 0 ° C. to 200 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • Compound (4b) and the base may be used in an amount of 1 to excess molar equivalents relative to compound (4a). Preferably, 1 to 5 molar equivalents may be used.
  • Reaction formula 5 [Wherein R 8 , R 9 , R 12 , R 43 , R 45 , R 51 Is as defined above.
  • R 61 Represents deuterium or a hydrogen atom.
  • R 62 Represents a hydroxyl group and a protecting group for a hydroxyl group substituted with deuterium.
  • Examples of the protecting group include an ether group typified by a tetrahydropyranyl group, a silyl group typified by a t-butyldiphenylsilyl group, an ester group typified by an acetyl group, and a carbonate group typified by a vinyl carbonate group.
  • R 63 Is C substituted with deuterium 1 -C 6 Indicates an alkyl group.
  • a compound in which only one hydroxyl group is protected with a tetrahydropyranyl group by treating compound (5a) with 3,4-dihydro-2H-pyran in the presence of an acid such as p-toluenesulfonic acid pyridine salt.
  • an acid such as p-toluenesulfonic acid pyridine salt.
  • the method for protecting the hydroxyl group is not particularly limited thereto.
  • the solvent used in the reaction include dichloromethane, chloroform, toluene, and mixed solvents thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from 0 ° C. to 200 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the compound (4b) and the acid may be used in an amount of 0.01 to excess molar equivalents relative to the compound (5a). Preferably, 0.01 to 1 molar equivalent may be used.
  • Synthesis of compound (5d) Compound (5d) can be obtained by treating compound (5b) with compound (5c) in the presence of an organic or inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide or triethylamine. N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, acetone, or a mixed solvent thereof may be used and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from 0 ° C. to 200 ° C.
  • the compound (5e) and the base may be used in an amount of 1 to an excess molar equivalent relative to the compound (5b). Preferably, 1 to 5 molar equivalents may be used.
  • Synthesis of compound (5e) The compound (5e) can be obtained by treating the compound (5d) with an acid such as hydrochloric acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid pyridine salt and the like.
  • an acid such as hydrochloric acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid pyridine salt and the like.
  • the solvent used in the reaction include ethanol, methanol, isopropanol, water, and mixed solvents thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from 0 ° C. to 200 ° C.
  • Synthesis of compound (5f) Compound (5f) can be obtained by treating compound (5e) with a bromination reagent such as N-bromosuccinimide and potassium bromate.
  • a bromination reagent such as N-bromosuccinimide and potassium bromate.
  • the solvent used for the reaction include N, N-dimethylformamide, 30% hydrobromic acid-acetic acid solution, acetic acid, and mixed solvents thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from 0 ° C. to 200 ° C.
  • the solvent examples include 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, methanol, toluene, and mixed solvents thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from 0 ° C. to 200 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the said process can also be performed by a microwave in a sealed tube.
  • the organic or inorganic base may be used in an amount of 1 to excess molar equivalents relative to the compound (5 g). Preferably, 1 to 5 molar equivalents may be used.
  • the transition metal catalyst and the ligand may be used in an amount of 0.001 to 1 molar equivalent relative to the compound (5 g). Preferably, 0.05 to 1 molar equivalent may be used.
  • the boronic acid ester may be used in an amount of 1 to excess molar equivalents relative to the compound (5 g). Preferably, 1 to 5 molar equivalents may be used.
  • R 81 Represents a halogen group.
  • the compound (7a) is a boronic acid or boronic acid ester compound containing the compound (4c), the compound (5h) or the compound (6c).
  • Compound (7c) and compound (7d) are included in compound (CI).
  • Synthesis of compound (7c) Similarly to the synthesis of compound (1c) in [Production method 1], compound (7b) was commercially available or compound (7a) synthesized by the method shown in production method 4, production method 5, and production method 6 and A compound (7c) can be obtained by performing a coupling reaction. Synthesis of compound (7d) A commercially available or appropriately synthesized compound (7c) can be used in the same manner as the synthesis of compound (5h) in [Production Method 5].
  • Compound (8) can also be synthesized by the methods shown in [Production Method 9] and [Production Method 10], but is not particularly limited.
  • [Production Method 9] Reaction formula 9 [Wherein R 4 , R 5 , W, X, Y, Z, R 81 Is as defined above. Compound (8) is included in Compound (B) Compound (CI) complex.
  • the compound (9a) and (9b), which are commercially available or appropriately synthesized, can be used in the same manner as the synthesis of compound (1c) in [Production Method 1].
  • Reaction formula 10 [Wherein R 4 , R 5 , W, X, Y, Z, R 81 Is as defined above.
  • Compound (8) is included in Compound (B) Compound (CI) complex.
  • a commercially available or appropriately synthesized compound (7d) and compound (10) can be used in the same manner as the synthesis of compound (1c) in [Production Method 1].
  • a synthesis method for bonding the compound (B) compound (CI) complex and the compound (AI) will be described.
  • Compound (B) Compound (CI) complex and compound (AI) can be bound by the following production method 11 or production method 12.
  • Reaction formula 11 Although it can synthesize
  • Compound (8) is included in Compound (B) Compound (CI) complex.
  • It can be obtained by reacting compound (AI) with compound (8) in the presence of a condensing agent.
  • the condensing agent include N- [1- (cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy) dimethylamino (morpholino)] uronium hexafluorophosphate (COMU), but are not limited thereto.
  • the solvent used in the reaction include N, N-dimethylformamide, dichloromethane, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 200 ° C.
  • Compound (AI) can be obtained by treating compound (12) with an acid halide reagent such as thionyl chloride or oxalyl chloride and then treating with compound (8).
  • an acid halide reagent such as thionyl chloride or oxalyl chloride
  • Examples of the solvent used in the reaction include dichloromethane, dichloroethane, and mixed solvents thereof, and are not particularly limited.
  • the acid halide reagent may be used in an amount of 0.9 to excess molar equivalents relative to compound (AI). Preferably, 0.9 to 2 molar equivalents may be used.
  • a method for synthesizing the compound (AI) compound (B) complex will be described. [Production method 13] Although it can synthesize
  • Reaction formula 13 [Wherein R 1 ⁇ R 4 , W, X, Y, Z, R 31 Is as defined above. Compound (13) is included in Compound (AI) Compound (B) complex. ] Synthesis of compound (13) Compound (B) is a commercially available product or can be easily synthesized from a commercially available product by a method known in the literature. It can be obtained by the same procedure as in [Production Method 11] using compound (AI) and commercially available or appropriately synthesized compound (B). Next, a synthesis method for bonding the compound (AI), the compound (B) complex, and the compound (CI) will be described. [Production Method 14] Although it can synthesize
  • Reaction formula 14 [Wherein R 1 ⁇ R 5 , W, X, Y, Z are as defined above.
  • R 31 Is a halogen group, triflate group, etc.
  • R 32 Represents boronic acid or boronic acid ester.
  • R 31 Is boronic acid, boronic acid ester, R 32 Represents a halogen group, a triflate group or the like.
  • Compound (13) is included in Compound (AI) Compound (B) complex.
  • Synthesis of compound (11) Using compound (13) and commercially available or appropriately synthesized compound (CI), it can be obtained in the same manner as the synthesis of compound (1c) in [Production Method 1].
  • Reaction formula 16 Although it can synthesize
  • Reaction formula 16 [Wherein R 1 , R 4 ⁇ R 5 , W, X, Y, Z, R 43 Is as defined above.
  • Compound (15) is included in Compound (AI) Compound (B) Compound (CI) Complex.
  • Synthesis of compound (16b) The compound (15) and a commercially available or appropriately synthesized compound (16a) can be used in the same manner as the synthesis of the compound (1c) in [Production Method 1]. Next, a synthesis method for converting the halogen group of the compound (AI), the compound (B), and the compound (CI) complex into an alkyl group will be described.
  • Reaction formula 17 Although it can synthesize
  • Reaction formula 17 [Wherein R 2 ⁇ R 5 , Q, T, U, W, X, Y, Z, R 43 , R 44 Is as defined above.
  • the compound (17a) and the compound (17b) are included in the compound (AI), the compound (B) and the compound (CI) complex.
  • Synthesis of compound (17b) The compound (17a) and a commercially available or appropriately synthesized compound (1b) can be used in the same manner as the synthesis of the compound (1c) in [Production Method 1].
  • bromine group is R 5 A synthesis method for converting to the above will be described.
  • Reaction Method 18 Although it can synthesize
  • Reaction formula 18 [Wherein R 1 ⁇ R 5 , W, X, Y, Z, R 43 Is as defined above. ]
  • Synthesis of compound (18) The compound (AI) and the compound (BC) can be used in the same manner as in [Production Method 11].
  • Synthesis of compound (11) The compound (18) and a commercially available or appropriately synthesized compound (7a) can be used in the same manner as the synthesis of the compound (1c) in [Production Method 1].
  • Compound (18) can also be synthesized by a method such as [Production Method 19].
  • Reaction formula 19 [Wherein R 1 ⁇ R 4 , R 33 , R 81 , W, X, Y, Z are as defined above. Compound (19) is included in compound (13). ] Compound (C-II) is a commercially available product or can be easily synthesized from commercially available products by methods known in the literature. The compound (19) and a commercially available or appropriately synthesized compound (C-II) can be used in the same manner as the synthesis of the compound (1c) in [Production method 1]. Compound (11) can also be produced by production method 20. [Production Method 20] Reaction formula 20 [Wherein R 1 ⁇ R 4 , R 43 , W, X, Y, Z are as defined above.
  • R 201 Represents a hydrogen atom or a halogen group.
  • R 202 C may form a ring 1 ⁇ C 6 Oxy-C which may form an alkylamino group or a ring 1 ⁇ C 6 An alkylamino group is shown.
  • Compound (20d) is included in compound (11).
  • Synthesis of compound (20b) The compound (18) and a commercially available or appropriately synthesized compound (20a) can be used in the same manner as the synthesis of compound (1c) in [Production Method 1].
  • Synthesis of compound (20d) Compound (20b) can be obtained by reacting commercially available or appropriately synthesized compound (20c) in the presence of a reducing agent.
  • Examples of the reducing agent to be used include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride and the like.
  • Examples of the solvent to be used include methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, acetic acid, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the Gas6 / Axl signal transduction system has various cellularity such as cell survival, cell division, autophagy, cell migration, angiogenesis, platelet aggregation, and NK cell differentiation. Since it has been reported that the response is regulated (Non-Patent Document 2), Axl inhibitors are diseases caused by Axl kinase hyperfunction, diseases associated with Axl kinase hyperfunction, and / or Axl kinase. Useful for the treatment of diseases with hyperfunction. In particular, the compounds of the present invention have high Axl inhibition specificity and do not cause retinal toxicity, and therefore can be used more safely.
  • Diseases caused by increased Axl kinase function, diseases associated with increased Axl kinase function, diseases associated with increased Axl kinase function include diseases having tissues in which overexpression of Axl gene and / or protein is observed, Axl phosphorus Examples include diseases having tissues in which an increase in oxidative activity is observed. Examples of the above diseases include, for example, hyperproliferative diseases. Examples of hyperproliferative diseases include endometrial hyperplasia, thrombin-induced vascular smooth muscle cell (VSMC) proliferative benign tumor, malignant tumor (cancer). Include, but are not limited to, acute and chronic glomerulonephritis, diabetic nephropathy, and the like.
  • VSMC thrombin-induced vascular smooth muscle cell
  • Axl is immune (Non-patent document 12), platelet function (Non-patent document 13), spermatogenesis (Non-patent document 14), vascular calcification (Non-patent document 15), (Non-patent document 16) and various It has also been shown to have a role in kidney disease, chronic allograft rejection (Non-Patent Document 17) and Axl inhibitors include but are not limited to vascular diseases (including but not limited to thrombosis, atherosclerosis and restenosis).
  • disorders in which disordered angiogenesis is critical including but not limited to diabetic retinopathy, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, atheroma, Kaposi's sarcoma and hemangioma).
  • the compounds of the present invention inhibit Axl, they are useful for the treatment of the diseases described above. More preferably, the compounds of the invention are useful for the treatment of various cancers.
  • cancer examples include breast cancer, colon cancer, prostate cancer, lung cancer, gastric cancer, ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer, endometrial cancer, renal cancer, hepatocellular carcinoma, thyroid cancer, esophageal cancer, squamous cell carcinoma , Leukemia, osteosarcoma, melanoma, glioblastoma, neuroblastoma, ovarian cancer, head and neck cancer, testicular tumor, colon cancer, blood cancer, retinoblastoma, pancreatic cancer, etc. It is not limited to.
  • Axl shRNA has been reported to suppress the growth of breast cancer cells (Yi-Xiang et al., Cancer Res 68, 1905 (2008)). From these reports it is clear that Axl inhibitors are useful for inhibiting cell proliferation in cancer. On the other hand, it has been reported that a dominant negative mutant of Axl inhibited cell migration and invasion (Zhang et al., Cancer Res 68, 1905 (2008), Vajkoczy et al.,). PNAS 103, 5799 (2006), Holland et al., Cancer Res 65, 9294 (2005)). It has been reported that Axl-shRNA suppressed metastasis in vivo (Li et al., Oncogene 28, 3442 (2009)).
  • Axl is involved in metastasis and malignancy of prostate cancer, spleen cancer, metastatic ovarian cancer, thymic cancer and the like. From these reports, it is clear that Axl inhibitors are useful for cancer metastasis, cell migration, inhibition of invasion, treatment, prevention and the like. In addition, it has been reported that an Axl inhibitor canceled imatinib resistance in gastric cancer (Mahadevan et al., Oncogene 26, 3909 (2007)).
  • Axl is shown to be induced in acute myeloid leukemia in resistance to chemotherapeutic agents such as doxorubicin, VP16, cisplatin (Hong et al., Cancer Letters 268, 314 (2008)). It has been reported that Axl activation is seen in lapatinib resistance in HER-2 positive breast cancer cells (Liu et al., Cancer Res 69, 6871 (2009)). It has been reported that Axl is involved in the PLX4032 (vemurafenib) resistance mechanism (Johannessen et al., Nature 468, 968 (2010)).
  • Axl inhibitors are useful for releasing drug resistance, for example, releasing resistance to various anticancer agents.
  • the Axl inhibitor of the present application inhibited the resistance of the tumor to erlotinib by administration in combination with erlotinib, as shown in the test examples of the present application.
  • significant induction of Axl protein was observed by administration of erlotinib, it is considered that Axl is involved in acquiring drug resistance of cancer.
  • the Axl inhibitor since the sensitivity to erlotinib was recovered by using the Axl inhibitor of the present application in combination with the tumor that became resistant to erlotinib, the Axl inhibitor was effective in releasing the drug resistance of cancer. Conceivable. Furthermore, Axl has been reported to be involved in renal fibrosis such as kidney fibrosis and diabetic nephropathy (Japanese translations of publication 2005-517412), and the Axl inhibitor is the above-mentioned renal disease and other idiopathic pulmonary fibrosis.
  • the Axl inhibitory activity of a compound can be measured by, for example, the method described in Test Examples of the present application, but is not limited thereto.
  • the cell growth inhibitory activity can be examined using a growth inhibition test method commonly used by those skilled in the art.
  • Cell growth inhibitory activity can be performed by comparing the extent of cell (eg, tumor cell) growth in the presence or absence of the test compound.
  • the degree of proliferation can be examined, for example, using a test system that measures live cells.
  • a method for measuring living cells for example, [ 3 H] -thymidine incorporation test, BrdU method, MTT assay and the like.
  • the antitumor activity in vivo can be investigated using the antitumor test method normally used by those skilled in the art.
  • various tumor cells are transplanted into mice, rats, etc., and after the engraftment of the transplanted cells is confirmed, the compound of the present invention is administered orally, intravenously, etc.
  • the in vivo antitumor activity of the present invention can be confirmed by comparing the tumor growth in and the compound administration group.
  • metastasis suppression activity, invasion inhibition activity, movement inhibition activity, and drug resistance release activity the relationship between Axl and each activity is reported as described in the literature cited above. It can be measured by a test method.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier, and is used as various injections such as intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, or oral administration or transdermal administration. Administration can be by a variety of methods.
  • a pharmaceutically acceptable carrier is a pharmaceutically acceptable material involved in transporting a compound of the present invention or a composition comprising a compound of the present invention from one organ or organ to another. (For example, excipient, diluent, additive, solvent, etc.).
  • an appropriate preparation for example, oral preparation or injection
  • the preparation can be prepared by various preparation preparations which are usually used.
  • oral preparations examples include tablets, powders, granules, capsules, pills, troches, solutions, syrups, elixirs, emulsions, and oily or aqueous suspensions. In the case of oral administration, it may be in the free form or in the salt form.
  • Aqueous preparations can be prepared by forming an acid adduct with a pharmaceutically acceptable acid or by forming an alkali metal salt such as sodium.
  • stabilizers, preservatives or solubilizers can be used in the preparation.
  • a solution that may contain these adjuvants and the like may be stored in a container and then prepared as a solid preparation by lyophilization or the like.
  • the single dose may be stored in one container, and the multiple doses may be stored in one container.
  • solid preparations include tablets, powders, granules, capsules, pills, or lozenges. These solid preparations may contain pharmaceutically acceptable additives together with the compound of the present invention. Examples of the additive include fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution accelerators, wetting agents, and lubricants, which are selected and mixed as necessary. And can be formulated. Examples of the liquid preparation include solutions, syrups, elixirs, emulsions, and suspensions. These liquid formulations may contain pharmaceutically acceptable additives along with the compounds of the present invention.
  • the additive examples include a suspending agent or an emulsifier, and these can be selected and mixed as necessary to prepare a formulation.
  • the compounds of the present invention can be used for the treatment of cancer in mammals, particularly humans.
  • the dose and administration interval can be appropriately selected according to the judgment of the doctor according to the location of the disease, the height, weight, sex, or medical history of the patient.
  • the dosage range is about 0.01 mg / kg body weight to about 500 mg / kg body weight, preferably about 0.1 mg / kg body weight to about 100 mg / kg body weight per day. It is.
  • it is preferably administered once a day or divided into 2 to 4 times and repeated at appropriate intervals.
  • the daily amount may exceed the above amount depending on the judgment of the doctor.
  • the compound of the present invention may be used in combination with other antitumor agents.
  • tyrosine kinase inhibitors such as erlotinib shown above, for example, antitumor antibiotics, antitumor plant components, BRM (biological response control substances), hormones, vitamins, antitumor antibodies , Other molecular target drugs, other antitumor agents, and the like.
  • examples of the alkylating agent include an alkylating agent such as nitrogen mustard, nitrogen mustard N-oxide or chlorambutyl, an aziridine alkylating agent such as carbocon or thiotepa, dibromomannitol or dibromodarsi
  • alkylating agent such as nitrogen mustard, nitrogen mustard N-oxide or chlorambutyl
  • an aziridine alkylating agent such as carbocon or thiotepa, dibromomannitol or dibromodarsi
  • examples thereof include epoxide-based alkylating agents such as Toll, carmustine, lomustine, semustine, nimustine hydrochloride, nitrosourea-based alkylating agents such as streptozocin, chlorozotocin or ranimustine, busulfan, improsulfan tosylate or dacarbazine.
  • antimetabolites include, for example, purine antimetabolites such as 6-mercaptopurine, 6-thioguanine or thioinosine, and pyrimidine metabolism antagonists such as fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, carmofur, doxyfluridine, broxuridine, cytarabine or enocytabine And antifolate inhibitors such as methotrexate or trimethrexate.
  • purine antimetabolites such as 6-mercaptopurine, 6-thioguanine or thioinosine
  • pyrimidine metabolism antagonists such as fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, carmofur, doxyfluridine, broxuridine, cytarabine or enocytabine
  • antifolate inhibitors such as methotrexate or trimethrexate.
  • Antitumor antibiotics include, for example, anthracycline antibiotic antitumor agents such as mitomycin C, bleomycin, peplomycin, daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pirarubicin, THP-adriamycin, 4′-epidoxorubicin or epirubicin, chromomycin A3 Or actinomycin D etc. are mentioned.
  • Examples of the antitumor plant component include vinca alkaloids such as vindesine, vincristine or vinblastine, taxanes such as paclitaxel and docetaxel, and epipodophyllotoxins such as etoposide or teniposide.
  • BRM examples include tumor necrosis factor or indomethacin.
  • the hormone include hydrocortisone, dexamethasone, methylprednisolone, prednisolone, plasterone, betamethasone, triamcinolone, oxymetholone, nandrolone, metenolone, phosfestol, ethinylestradiol, chlormadinone, or medroxyprogesterone.
  • vitamins include vitamin C and vitamin A.
  • Antitumor antibodies and molecular targeted drugs include trastuzumab, rituximab, cetuximab, nimotuzumab, denosumab, bevacizumab, infliximab, imatinib mesylate, gefitinib, erlotinib, sunitinib, lapitib, satinibib .
  • the present invention also includes a method for preventing and / or treating cancer, which comprises administering the compound of the present invention or a salt thereof.
  • the present invention includes the use of the compound of the present invention, a salt thereof or a solvate thereof for producing the medicament.
  • the present invention will be specifically described with reference to the following examples. However, the present invention is not limited to these examples, and is not construed as being limited in any way.
  • reagents, solvents and starting materials not particularly described are readily available from commercially available sources.
  • Step 2 Ethyl 5- (4-methylphenyl) -4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate 43.0 g (195 mmol) of ethyl 4- (4-methylphenyl) -3-oxobutanoate was dissolved in 390 ml of toluene, 130 ml (976 mmol) of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal was added, and methanol produced by Dean Stark was trapped. While stirring, the mixture was stirred at 100 ° C. for 5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 5- (4-Methylphenyl) -4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid 36.9 g (104 mmol) of ethyl 5- (4-methylphenyl) -4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate was dissolved in 519 ml of methanol.
  • Step 2 (4-Cyclopropyl-2-fluorophenyl) ethyl acetate
  • a suspension of 1.95 g (7.47 mmol) of ethyl (4-bromo-2-fluorophenyl) acetate synthesized in Step 1 in 30.0 mL of toluene 0.962 g (11.2 mmol) of cyclopropylboronic acid and tricyclohexyl were added.
  • Step 3 (4-Cyclopropyl-2-fluorophenyl) acetic acid 15.0 mL of methanol and 14.3 mL of 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution were added to a solution of 1.59 g (7.15 mmol) of ethyl (4-cyclopropyl-2-fluorophenyl) acetate synthesized in Step 2 in 30.0 mL of tetrahydrofuran. 14.3 mmol) was added and stirred at room temperature overnight. The organic solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was washed with diethyl ether.
  • the aqueous layer was acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted three times with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration and concentration under reduced pressure gave 1.36 g (7.00 mmol) of the title compound as a solid.
  • Step 4 5- (4-Cyclopropyl-2-fluorophenyl) -4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid
  • 4-cyclopropyl-2-fluorophenyl) acetic acid instead of (4-methylphenyl) acetic acid in Step 1 of Intermediate 1a
  • the reaction is carried out in the same manner as in Step 1 to Step 3 of Intermediate 1a.
  • the title compound was obtained as a solid.
  • Steps 2 and 3 5-Methyl-4′-oxo-1 ′-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1 ′, 4′-dihydro-2,3′-bipyridine-5′-carboxylic acid Using ethyl 4- (5-methylpyridin-2-yl) -3-oxobutanoate instead of ethyl 4- (4-methylphenyl) -3-oxobutanoate in step 2 of intermediate 1a, The reaction was conducted in the same manner as in Step 2 to Step 3 to obtain the title compound as a solid.
  • Step 2 Ethyl 5- (4-bromophenyl) -4-oxo-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate To a solution of ethyl 4- (4-bromophenyl) -3-oxobutanoate 5.00 g (17.5 mmol) synthesized in Step 1 in 50.0 mL of ethanol, 1.56 g (19.3 mmol) of 1,3,5-triazine And 1.43 g (21.0 mmol) of sodium ethoxide were added and stirred at 85 ° C. for 4 hours.
  • Step 3 Ethyl 5- (4-bromophenyl) -4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate To a suspension of 0.322 g of a purified product of ethyl 5- (4-bromophenyl) -4-oxo-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate synthesized in Step 2 in 45.0 mL of N, N-dimethylformamide After adding 0.977 g (3.00 mmol) of cesium carbonate and stirring at 80 ° C.
  • Step 4 5- (4-Bromophenyl) -4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid
  • step 1 of intermediate 1a 4--Bromophenyl) -4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate was reacted in the same manner as described below to give the title compound Was obtained as a solid.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, and ethyl acetate and water were added to carry out a liquid separation operation.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 2 (2R) -2-[( ⁇ 4-Bromo-2-[( 2 H 3 ) Methyloxy] ( 2 H 3 ) Phenyl ⁇ oxy) methyl] -1,4-dioxane 4-bromo-2-[(( 2 H 3 ) Methyloxy] ( 2 H 3 ) 2.00 g (9.57 mmol) of phenol was dissolved in 48.0 ml of N, N-dimethylformamide, 2.64 g (19.1 mmol) of potassium carbonate, (2R) -1,4-dioxane-2-ylmethyl methanesulfone 1.88 g (9.57 mmol) of acid was added and stirred with heating at 90 ° C.
  • Step 1 3- (4-aminophenyl) -5- (3,4-dimethoxyphenyl) pyrazin-2-amine
  • Step 1 3-Chloro-5- (3,4-dimethoxyphenyl) pyrazin-2-amine 0.510 g (2.00 mmol) of 3-chloro-5-iodopyrazin-2-amine synthesized according to the method described in the patent (WO2011 / 110545 A1), 0.363 g of (3,4-dimethoxyphenyl) boronic acid (2.
  • Step 2 3- (4-Aminophenyl) -5- (3,4-dimethoxyphenyl) pyrazin-2-amine 0.0800 g (0.301 mmol) of 3-chloro-5- (3,4-dimethoxyphenyl) pyrazin-2-amine synthesized in Step 1 and 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3 , 2-Dioxaborolan-2-yl) aniline 0.0990 g (0.452 mmol), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex (1: 1) 0.0246 g (0 .030 mmol) and cesium carbonate 0.294 g (0.903 mmol) were added 1,4-dioxane 2.00 mL and water 0.200 mL and stirred at 100 ° C.
  • Step 2 5-Bromo-4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Refining product of methyl 5-bromo-4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate synthesized in step 1 2.83 g of tetrahydrofuran 50.0 mL To the solution, 25.0 mL of methanol and 25.7 mL (25.7 mmol) of 1N aqueous sodium hydroxide solution were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Step 2 N- (4- ⁇ 2-amino-5- [3-fluoro-4- (morpholin-4-ylmethyl) phenyl] pyridin-3-yl ⁇ phenyl) -5- (4-methylphenyl)- 4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxamide methanesulfonate N- ⁇ 4- [2-amino-5- (3-fluoro-4-formylphenyl) pyridin-3-yl] phenyl ⁇ -5- (4-methylphenyl) -4-oxo-1- (tetrahydro-2H -Pyran-4-ylmethyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxamide (70.0 mg, 0.114 mmol) was suspended in dichloroethane (2.27 ml), morpholine (19.8 ⁇ l, 0.227 mmol) was added, and the mixture was
  • Step 2 N- [2′-amino-5 ′-(3,4-dimethoxyphenyl) -2,3′-bipyridin-5-yl] -5- (4-methylphenyl) -4-oxo-1 -(Tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxamide methanesulfonate N- (2′-amino-5′-bromo-2,3′-bipyridin-5-yl) -5- (4-methylphenyl) -4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) ) 1,4-dihydropyridine-3-carboxamide 130 mg (0.226 mmol), 3,4-dimethoxyphenylboronic acid 50 mg (0.272 mmol) in dioxane 10 ml, water 1 ml
  • Example 110 N- [6- (2-Amino-5- ⁇ 3-methoxy-4- [2- (morpholin-4-yl) ethoxy] phenyl ⁇ pyridin-3-yl) pyridazin-3-yl] -5- (4-Methylphenyl) -4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxamide 3-Bromo-5- ⁇ 3-methoxy-4- [2- (morpholin-4-yl) ethoxy] phenyl ⁇ pyridin-2-amine 0.245 g (0.600 mmol), bis (pinacolato) diboron 0.229 g ( 0.900 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) 0.0330 g (0.0360 mmol), tricyclohexylphosphine 0.0236 g (0.0840 mmol), potassium acetate 0.0883
  • N- ⁇ 4- [2-amino-5- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-3-yl] phenyl ⁇ -5-bromo-4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran- 4-ylmethyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxamide 0.400 g (0.646 mmol), 2-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2 -Yl) pyridine 0.212 g (0.969 mmol), cesium carbonate 0.631 g (1.94 m
  • Example 132 N- [4- (2-amino-5- ⁇ 4-[(2R) -1,4-dioxan-2-ylmethoxy] -3-methoxyphenyl ⁇ pyridin-3-yl) phenyl]- 5- (4-Methylphenyl) -4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxamide nitrate hydrate N- [4- (2-amino-5- ⁇ 4-[(2R) -1,4-dioxan-2-ylmethoxy] -3-methoxyphenyl ⁇ pyridin-3-yl) phenyl] -5-
  • Example 133 N- [4- (2-amino-5- ⁇ 4-[(2R) -1,4-dioxan-2-ylmethoxy] -3-methoxyphenyl ⁇ pyridin-3-yl) phenyl]- 5- (4-Methylphenyl) -4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxamide sulfate hydrate N- [4- (2-amino-5- ⁇ 4-[(2R) -1,4-dioxan-2-ylmethoxy] -3-methoxyphenyl ⁇ pyridin-3-yl) phenyl] -5
  • Example 138 N- [4- (2-amino-5- ⁇ 4-[(2R) -1,4-dioxan-2-ylmethoxy] -3-methoxyphenyl ⁇ pyridin-3-yl) -3- Fluorophenyl] -5-methyl-4′-oxo-1 ′-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1 ′, 4′-dihydro-2,3′-bipyridine-5′-carboxamide phosphate Hydrate N- [4- (2-amino-5- ⁇ 4-[(2R) -1,4-dioxan-2-ylmethoxy] -3-methoxyphenyl ⁇ pyridin-3-yl) -3-fluorophenyl] -5 -Methyl-4′-oxo-1 ′-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1 ′, 4′-dihydro-2,3′-
  • Example 140 N- [4- (2-amino-5- ⁇ 4-[(2R) -1,4-dioxan-2-ylmethoxy] -3-methoxyphenyl ⁇ pyridin-3-yl) -3- Fluorophenyl] -5-methyl-4′-oxo-1 ′-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1 ′, 4′-dihydro-2,3′-bipyridine-5′-carboxamide sulfate water Japanese N- [4- (2-amino-5- ⁇ 4-[(2R) -1,4-dioxan-2-ylmethoxy] -3-methoxyphenyl ⁇ pyridin-3-yl) -3-fluorophenyl] -5 -Methyl-4′-oxo-1 ′-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1 ′, 4′-dihydro-2,3′
  • Example 142 N- [4- (2-amino-5- ⁇ 4-[(2R) -1,4-dioxan-2-ylmethoxy] -3-methoxyphenyl ⁇ pyridin-3-yl) -3- Fluorophenyl] -5-methyl-4′-oxo-1 ′-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1 ′, 4′-dihydro-2,3′-bipyridine-5′-carboxamide sulfate water Japanese N- [4- (2-amino-5- ⁇ 4-[(2R) -1,4-dioxan-2-ylmethoxy] -3-methoxyphenyl ⁇ pyridin-3-yl) -3-fluorophenyl] -5 -Methyl-4′-oxo-1 ′-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1 ′, 4′-dihydro-2,3
  • Example 145 N- ⁇ 4- [2-amino-5- (4- ⁇ [(2R) -1,4-dioxan-2-yl] methoxy ⁇ -3-methoxyphenyl) -3-pyridyl]- 3-Fluorophenyl ⁇ -5- (5-methyl-2-pyridyl) -4-oxo-1- (tetrahydropyran-4-ylmethyl) pyridine-3-carboxamide sulfate hydrate 24.4 ml of 20% aqueous methanol was added to 2.44 g of the sulfate hydrate described in Example 139, and the mixture was stirred at 5 ° C.
  • AXL human AXL intracellular domain 464-885 amino acid fusion protein and glutathione transferase in a baculovirus expression system and purified by glutathione sepharose chromatography.
  • a diluted kinase solution containing 170 ng / ml of No. 08-107) was prepared and 19 ⁇ l was added to each well of a 384 well plate.
  • the test compound was diluted with DMSO, and 1 ⁇ l of this diluted solution was added to each well.
  • the substrate peptide FL-Peptide 30 (5FAM-KKKKEEEIFFF-CONH 2 ), Caliper Life Sciences, Catalog No. 760430) and ATP containing 1.5 ⁇ M and 10 ⁇ M, respectively, were added to each well to start the kinase reaction.
  • the plate was incubated at 28 ° C.
  • Inhibition (%) 100 ⁇ (1-C i / C 0 )
  • C i represents the product ratio when the test compound is added
  • C 0 represents the product ratio when DMSO is added instead of the test compound. From the inhibition rate data for 12 test compound concentrations, IC was determined by nonlinear regression (4 parameter logistic regression) using the following formula: 50 Asked.
  • Inhibition (%) Bottom + (Top-Bottom) / (1 + ([Compound] / IC 50 ) slope ) (Test Example 2 Cell-free Mer kinase inhibitory activity) Kinase reaction buffer (100 mM HEPES (pH 7.4), 0.003% Brij-35, 0.004% Tween-20, 1 mM DTT, 10 mM MgCl 2 ), A fusion protein of Mer (human MER intracellular domain 528 to 999th amino acid and glutathione transferase) was expressed in a baculovirus expression system and purified by glutathione sepharose chromatography and ion exchange chromatography.
  • a diluted kinase solution containing 20 ng / ml of Bio Inc., catalog number 08-108) was prepared and 19 ⁇ l was added to each well of a 384 well plate.
  • the test compound was diluted with DMSO, and 1 ⁇ l of this diluted solution was added to each well.
  • the substrate peptide FL-Peptide 27 (5FAM-EFPYDFLPAKKK-CONH 2 ), Caliper Life Sciences, catalog number 760424) and ATP 5 mM solution was prepared, and 5 ⁇ l was added to each well to initiate the kinase reaction.
  • the plate was incubated at 28 ° C.
  • the medium is removed the next day, 100 ⁇ l of medium is added, 37 ° C., 5% CO 2 2 Cultured for 1 day under.
  • the test compound was dissolved in DMSO and diluted with a medium not added with FBS to obtain a sample solution (DMSO concentration 2%). 25 ⁇ l of medium or specimen-added medium is added to the well (DMSO concentration 0.4%), 37 ° C., 5% CO 2 Incubated for 1 hour in the presence.
  • GAS6 R & D, product number: 885-GS
  • wash buffer a solution obtained by diluting Triton X-100 to 0.1% with PBS (hereinafter referred to as “wash buffer”) was added, discarded with a decanter, and excess water was removed on a paper towel. Subsequently, 10% NaN was added to 10.7 mL of the wash buffer.
  • washing buffer 3 And H 2 O 2 110 ⁇ l was added (hereinafter referred to as “quenching buffer”), 0.1 ml was added to the well, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 15 minutes. Quenching buffer was discarded, 0.2 ml of wash buffer was added, discarded with a decanter, and excess water was removed on a paper towel. Skimmed milk (WAKO # 198-10605) was added to the wash buffer at a final concentration of 5% (blocking buffer), 0.25 ml was added to the well, and allowed to stand at room temperature for 1 hour.
  • the blocking buffer was discarded, and anti-phospho-Axl (Y702) (D12B2) rabbit monoclonal antibody (Cell Signaling, catalog number 5724) was reacted at a concentration of 1/1000 and allowed to stand overnight at 4 ° C. Washing operation was repeated 5 times with Wash buffer, and Peroxidase Affini Pure Donkey Anti-Rabbit IgG (H + L) (Jackson ImmunoResearch, catalog number 711-035-152) was reacted at a concentration of 1/2000 at room temperature for 1 hour.
  • the washing operation was performed in the same manner, and 0.05 ml of Super Signal ELISA pico chemi luminescent substrate (Thermo Scientific, catalog number 37069) was added, and the mixture was lightly stirred and incubated for 20 minutes. Thereafter, luminescence was measured with ARVO sx (Perkin ElMer), and pAxl (Y702) level was measured.
  • the pAxl inhibitory activity was determined by the following formula.
  • Inhibition% 100 ⁇ (A ⁇ B) ⁇ 100 / (T ⁇ B)
  • B Luminescence value of a reaction solution to which a positive control compound having a concentration that suppresses almost 100% phosphorylation was added (for example, luminescence value of a reaction solution to which 1 ⁇ M of BMS-777607 was added)
  • T Luminescence value of the reaction solution to which no compound was added From multiple concentrations of pAxl inhibitory activity data, GraphPad Prism 4 showed 50% inhibitory concentration (IC 50 ) Table 45 shows the intracellular Axl phosphorylation inhibitory activity IC 50 It was shown as (nM) value. (Test Example 4 Histopathological examination of the eye) 1. Animal: NOG female mouse 2.
  • Drug Compound A monohydrochloride dihydrate
  • Example 124 Example 128
  • Example 129 3.
  • Dosage preparation Compound A, Example 124 Example 128 and Example 129 were suspended in a 0.5% methylcellulose solution (0.5% MC, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). 4).
  • Administration method 4 consecutive shots, 1 day rest, 5 consecutive throws, 2 days rest, 5 consecutive throws, 2 days rest, 5 consecutive throws, 2 days rest, 4 consecutive throws. 5.
  • NIH-3T3-Axl # 7 (a cell produced by transfecting NIH3T3 cells with pLXSN retrovirus inserted with full-length Axl cDNA) into NOG female mice was blocked, and the estimated tumor volume was about 500 mm.
  • Compound A shows a clear tumor regression effect at 25 and 4.2 mg / kg
  • Example 124 and Example 128 suppress tumor growth almost completely during the administration period at 3.1 mg / kg
  • 50 and 12.5 mg / Kg showed a clear tumor regression effect.
  • Test Example 6 Examination of in vivo combined effect with erlotinib
  • An HCC827 lung cancer cell having a deletion mutation in the EGFR gene exon 19 and highly sensitive to an EGFR inhibitor was treated with 5 ⁇ 10 5 using phosphate buffered saline. 7
  • the cells were suspended to cells / mL, and 0.1 mL of the prepared cell suspension was transplanted subcutaneously into nude mice (female, 5 weeks old).
  • erlotinib (LC Laboratories) was administered at 25 mg / kg (once a day: qd) or N- [4- (2-amino- 5- ⁇ 4-[(2R) -1,4-dioxan-2-ylmethoxy] -3-methoxyphenyl ⁇ pyridin-3-yl) -3-fluorophenyl] -5-methyl-4′-oxo-1 ′ -(Tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1 ', 4'-dihydro-2,3'-bipyridine-5'-carboxamide (Compound B) sulfate hydrate 50 mg / kg (twice a day: bid) was administered by oral gavage (single administration or combined administration of both agents).
  • Administration is carried out at the rate of 5 days per week from the day after grouping (Day 1) (Saturday and Sunday off), Vehicle and Compound B sulfate hydrate alone administration group is Day 46, erlotinib alone administration group is Day 86, and combination administration group is Day 106. It was.
  • the major axis (mm) and the minor axis (mm) of the tumor were measured over time with an electronic digital caliper, and an estimated tumor volume was calculated by the following calculation formula (1) to create a figure.
  • the body weight is measured over time using an automatic balance for small animals, and the weight change rate (Body weight change%) is calculated by the following formula (2) to examine the influence of drug administration on the body weight. The latest body weight measurement result was used for dose calculation.
  • Estimated tumor volume for most mice is approximately 450 mm 3 Grouping according to the tumor volume value (Day 0) at the time of reaching 52 days after tumor implantation (Day 0), erlotinib (LC Laboratories) was 25 mg / kg, 12.5 mg / kg, or 6.25 mg / kg 5 times a week Forcible oral administration was carried out at the ratio of days (Saturday and Sunday off).
  • the vehicle administration group was Day 46, and the erlotinib administration group was Day 86.
  • the major axis (mm) and the minor axis (mm) of the tumor were measured with electronic digital calipers over time, and the estimated tumor volume was calculated by the following formula (1) to create a diagram (FIG. 20-1).
  • Cell lysate was prepared from 2-6 tumor masses in each group, the expression of AXL was confirmed by Western blot, and individual bands were quantified by ImageQuantLAS4000 (GE Healthcare) (FIG. 20-2).
  • Cell lysate preparation and Western blotting were performed as follows. Lysis Buffer (Cell signaling technology, 9803) containing a phosphatase inhibitor (Roshua Diagnostics, 04 906 837 001) and a protease inhibitor (Roshua Diagnostics, 11 836 153 001). ), And the supernatant was used as a Lysate sample.
  • the protein of this sample was fixed by heat denaturation with a buffer (Life technologies, NP0008 and NP0009) and subjected to Western blotting.
  • a 15 ⁇ g sample was electrophoresed, transferred to a nitrocellulose membrane, and after 1 hour blocking, rabbit anti-AXL antibody (Cell signaling technology, 9803, 1/1000) or rabbit anti-Actin antibody (Santa Cruz Biotechnology, SC-1616, 1/2000) and refrigerated overnight. After washing with Tris-buffered saline, it was reacted with an HRP-labeled anti-rabbit IgG antibody (Cell signaling technology, 7074, 1/2000) at room temperature for 1 hour, washed with Tris-buffered saline, and then HRP substrate (Merck Millipore, WBLUF0500).
  • mice (86/129) were gavaged with erlotinib (LC Laboratories) 25 mg / kg (once daily: qd).
  • Administration is carried out at the rate of 5 days a week from the day after grouping (53 days after transplantation) (Saturday-Sunday holiday), and grouping is carried out using tumor-bearing mice whose tumors have once regressed and clearly re-grown (6 animals / group, 115 days after transplantation), Group 1: erlotinib + vehicle administration group (average estimated tumor volume 275 mm) 3 ), Group 2: erlotinib + Compound B sulfate hydrate 50 mg / kg (mean estimated tumor volume 284 mm) 3 ), Group 3: erlotinib + Compound B sulfate hydrate 25 mg / kg (mean estimated tumor volume 268 mm) 3 ) Was divided into three groups, and it was examined whether the
  • Compound B sulfate hydrate was administered twice a day (bid) from the 116th day after transplantation at a rate of 5 days a week (saturday and Sunday off).
  • a clear growth inhibitory effect by erlotinib was confirmed.
  • group 2 the estimated tumor volume on the 116th day after transplantation, in which combined administration was started, was maintained even on the 140th day after transplantation.

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Abstract

Ａｘｌを阻害し、Ａｘｌの機能亢進を原因とする疾患の治療、Ａｘｌの機能亢進と関連する疾患の治療、および／またはＡｘｌの機能亢進を伴う疾患の治療に有用な新規化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶を提供すること。【解決手段】各種置換基を有する下記式（Ⅰ）で表されるテトラヒドロピラニルメチル基を有するピリドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの結晶を提供する（ここで、式（Ⅰ）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ、明細書中の定義と同義である。）。

Description

テトラヒドロピラニルメチル基を有するピリドン誘導体
　本発明は、Ａｘｌ阻害活性を有する化合物またはその塩に関する。
　Ａｘｌは、成長停止特異的遺伝子６（Ｇａｓ６）蛋白質をリガンドとするＴｙｒｏ３−Ａｘｌ−Ｍｅｒ（ＴＡＭ）レセプターチロシンキナーゼファミリーに属するレセプター型チロシンキナーゼであり、当初は慢性骨髄性白血病における形質転換遺伝子として同定された（非特許文献１）。
　Ｇａｓ６／Ａｘｌシグナル伝達系は、細胞生存（ｃｅｌｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌ）、細胞分裂、自食作用（ａｕｔｏｐｈａｇｙ）、細胞移動（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）、血管新生、血小板凝集、ＮＫ細胞分化等、多様な細胞性応答を調節していることが報告されており（非特許文献２）、原発結腸癌（非特許文献３）、胃癌（非特許文献４）、食道癌（非特許文献５）、メラノーマ（非特許文献６）、卵巣癌（非特許文献７）、腎臓癌（非特許文献８）、子宮内膜癌（非特許文献９）、甲状腺癌（非特許文献１０）等の癌組織における過剰発現も多く報告されている。また、Ａｘｌの存在は、肺癌におけるリンパ節状態及びステージ並びに乳癌におけるＥＲ発現と大いに関係していることも示されている（非特許文献１１）。
　さらに、Ａｘｌは、免疫（非特許文献１２）、血小板機能（非特許文献１３）、精子形成（非特許文献１４）、血管石灰化（非特許文献１５）、トロンビン誘導血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）増殖（非特許文献１６）、及び種々の腎臓疾患、例えば急性及び慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症及び慢性同種移植拒絶反応（非特許文献１７）において役割を有することも示されており、Ａｘｌ阻害剤は、癌（癌腫、肉腫などの固形腫瘍及び白血病及びリンパ性悪性疾患を含む。）のみならず、血管疾患（血栓症、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄を含むがそれらに限定されるものではない。）、腎臓疾患（急性及び慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症及び移植拒絶反応を含むがそれらに限定されるものではない。）、及び無秩序な血管形成が重大である疾患（糖尿病性網膜症、網膜症、乾癬、関節リウマチ、粥腫、カポジ肉腫及び血管腫を含むがそれらに限定されるものではない。）等、多数の疾患の治療に有益となることが期待されている。
　一方で、Ａｘｌが属するＴＡＭレセプターチロシンキナーゼファミリーの一員であるＭｅｒについては、そのホモ接合の突然変異によって常染色体劣性色素性網膜炎が起きることが報告されており（非特許文献２４）、さらには、Ｍｅｒのある種の突然変異が小児期発症ｒｏｄｃｏｎｅジストロフィーと関連していることが報告されている（非特許文献２５）。
　Ａｘｌを阻害する化合物としては、スルホンアミド構造を有する化合物（特許文献３）、ピロロピリミジン構造を有する化合物（特許文献４、特許文献５）、ピリジンおよびピラジン構造を有する化合物（特許文献６）、ピラジン構造を有する化合物（特許文献７）、ピラジニルベンズイミダゾール構造を有する化合物（特許文献８）、インドリノン構造を有する化合物（特許文献９）、トリアゾロピリジンおよびトリアゾロピリミジン構造を有する化合物（特許文献１０）、イミダゾール構造を有する化合物（特許文献１１）、トリアゾール構造を有する化合物（特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献２０、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８）、ピリミジンジアミン構造を有する化合物（特許文献１８）、ピリミジン構造を有する化合物（特許文献１９、非特許文献１８、非特許文献２２）、キノリニルオキシフェニルスルホンアミド構造を有する化合物（特許文献２１）、キノリン構造を有する化合物（特許文献２２、特許文献３０、非特許文献２１）、ピリジン構造を有する化合物（特許文献２３、特許文献３３、非特許文献１９）、ウレア構造を有する化合物（特許文献２９）、２，４−ジ置換アリールアミド構造を有する化合物（非特許文献２０）、セコステロイド構造を有する化合物（非特許文献２３）、２環性ピリミジン構造を有する化合物（特許文献３１、特許文献３２、特許文献３４）等が報告されている。
国際公開公報第２００８／０２５８２０号 国際公開公報第２００８／０７４９９７号 国際公開公報第２００８／１２８０７２号 ＵＳ　Ｐａｔｅｎｔ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　第２０１００２０４２２１号 国際公開公報第２０１０／０９０７６４号 国際公開公報第２００９／０５３７３７号 国際公開公報第２００９／００７３９０号 国際公開公報第２００９／０２４８２５号 国際公開公報第２００７／０５７３９９号 国際公開公報第２００９／０４７５１４号 国際公開公報第２００９／０５８８０１号 国際公開公報第２００８／０８３３６７号 国際公開公報第２００８／０８３３５３号 国際公開公報第２０１０／００５８７９号 国際公開公報第２００８／０８３３５７号 国際公開公報第２００８／０８３３５６号 国際公開公報第２００８／０８３３５４号 国際公開公報第２００８／０４５９７８号 国際公開公報第２００７／０７０８７２号 国際公開公報第２００７／０３０６８０号 国際公開公報第２０１１／０４５０８４号 国際公開公報第２００９／１２７４１７号 国際公開公報第２００７／０６６１８７号 国際公開公報第２００９／０５４８６４号 国際公開公報第２０１０／００５８７６号 国際公開公報第２００９／０５４８６４号 ＵＳ　Ｐａｔｅｎｔ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　第２００９０１１１８１６号 ＵＳ　Ｐａｔｅｎｔ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　第２０１００１６８４１６号 国際公開公報第２００９／１３８７９９号 ＵＳ　Ｐａｔｅｎｔ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　第２００９０２７４６９３号 ＵＳ　Ｐａｔｅｎｔ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　第２０１０００６９３６９号 ＵＳ　Ｐａｔｅｎｔ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　第２００７０１４２４０２号 国際公開公報第２０１３／１１５２８０号 国際公開公報第２０１３／１６２０６１号
Ｏ’Ｂｒｙａｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１１，５０３１（１９９１） Ｒａｃｈｅｌ　ＭＡ　Ｌｉｎｇｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，１４，１０７３（２０１０） Ｃｒａｖｅｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．，６０，７９１（１９９５） Ｓａｗａｂｕ　ｅｔ　ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．，４６，１５５（２００７） Ｎｅｍｏｔｏ　ｅｔ　ａｌ．，Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，６５，１９５（１９９７） Ｑｕｏｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，Ｍｅｌａｎｏｍａ　Ｒｅｓ．，４，３１３（１９９４） Ｓｕｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６６，４５０（２００４） Ｃｈｕｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，ＤＮＡ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．，２２，５３３（２００３） Ｓｕｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１４，８９８（２００３） Ｉｔｏ　ｅｔ　ａｌ．，Ｔｈｙｒｏｉｄ，９，５６３（１９９９） Ｂｅｒｃｌａｚ　ｅｔ　ａｌ．，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１２，８１９（２００１） Ｌｕ　ｅｔ　ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９３，３０６（２００１） Ａｎｇｅｌｉｌｌｏ−Ｓｃｈｅｒｒｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，７，２１５（２００１） Ｌｕ　ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３９８，７２３（１９９９） Ｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５５６，１（２００７） Ｎａｋａｎｏ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，５７０２（１９９５） Ｙａｎａｇｉｔａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１０，２３９（２００２） ＡｌｅｘｉｓＭｏｌｌａｒｄ　ｅｔ　ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２，９０７（２０１１） Ｇｒｅｔｃｈｅｎ　Ｍ．Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５２，１２５１（２００９） Ｃａｒｌ　Ｒ．Ｉｌｌｉｇ　ｅｔ　ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１８，１６４２（２００８） Ｙｉ−Ｘｉａｎｇ　Ｚｈａｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．，６８，１９０５（２００８） Ｄ　Ｍａｈａｄｅｖａｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２６，３９０９（２００７） Ｄａｏｗａｎ　Ｌａｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９，６８７３（２０１１） Ｋｓａｎｔｉｎｉ　Ｍ．，Ｅｕｒ　Ｊ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，２２，６４７（２０１２） Ｍａｃｋａｙ　ｅｔ　ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｖｉｓｉｏｎ．，１６，３６９（２０１０）
　本発明は、Ａｘｌへの阻害特異性が高く、より安全性の高いＡｘｌ阻害化合物を提供するものである。また、本発明は、Ａｘｌ阻害化合物を含有する、Ａｘｌの機能亢進を原因とする疾患の治療剤、Ａｘｌの機能亢進と関連する疾患の治療剤、および／またはＡｘｌの機能亢進を伴う疾患の治療剤、例えば抗癌剤を提供するものである。
　上記特許文献３３の実施例９の化合物（以下、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ａ）は高いＡｘｌ阻害活性を有するものの、マウス長期間投与試験において、不可逆の網膜光受容体変性を引き起こすことが確認された。Ａｘｌと同じＴＡＭファミリーの一員であるＭｅｒについて、その不活化と網膜細胞変性との関連性が報告されていること、および、特許文献３３の実施例９の化合物がＭｅｒに対しても阻害活性を有することを鑑み、本発明者は当該化合物のＭｅｒ阻害が網膜毒性につながると考えた。
　本発明者は、鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物またはその塩が、Ａｘｌ阻害特異性が高く、Ｍｅｒに対する阻害活性が低いことを見出し、さらには、マウス長期間投与試験においても網膜毒性を惹起しないことを見出した。
　すなわち、本発明は、次の［１］から［５３］に関する。
［１］一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式（Ｉ）中、
Ｗ、Ｘ、Ｙは、それぞれ独立して窒素原子、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＦまたはＣ−Ｃｌを示し、
Ｚは、窒素原子、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−Ｃ１~Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ１は、下記式（ＩＩ−１）または（ＩＩ−２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式（ＩＩ−１）中、
　ＱおよびＴは、それぞれ独立して、窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｆを示し、
　Ｔは、窒素原子またはＣ−Ｈを示し、
　Ｕは、窒素原子またはＣ−Ｈを示し、
　Ｒ６は、ハロゲン原子、Ｃ１~Ｃ６アルキル基、Ｃ３~Ｃ６シクロアルキル基、シアノ基またはトリフルオロメトキシ基を示し、
　式（ＩＩ−２）中、
　Ｖは、硫黄原子または酸素原子を示し、
　Ｒ７は、Ｃ１~Ｃ６アルキル基を示す。）を示し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１~Ｃ６アルキル基、Ｃ１~Ｃ６アルコキシ基またはシアノ基を示し、
Ｒ３は、水素原子またはＣ１~Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１~Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ５は、水素原子または下記式（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）、（ＩＩＩ−３）もしくは（ＩＩＩ−４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式（ＩＩＩ−１）中、
　Ｒ８およびＲ１２は、それぞれ独立して水素原子または重水素原子を示し、
　Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１~Ｃ６アルコキシ基を示し、
　Ｒ１０は、水素原子、ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１~Ｃ６アルキル基またはＣ１~Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１~Ｃ６アルコキシ基を示し、
　Ｒ１１は、水素原子またはＣ１~Ｃ６アルコキシ基または重水素で置換されたＣ１~Ｃ６アルコキシ基を示し、
　式（ＩＩＩ−２）中、
　Ｒ１３は、ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１~Ｃ６アルキル基またはヘテロシクロアルキル基を示し、
　式（ＩＩＩ−３）中、
　Ｒ１４は、水素原子またはＣ１~Ｃ６アルキル基を示し、
　Ｒ１５は、水素原子、Ｃ１~Ｃ６アルキル基またはＣ１~Ｃ６アルコキシ基を示し、
　Ｒ１６は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
　式（ＩＩＩ−４）中、
　Ｒ１７は、Ｃ１~Ｃ６アルコキシ基を示し、
　Ｒ１８は、Ｃ１~Ｃ６アルコキシ基を示す。）を示す。］
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２］下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 で表されるＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
［３］下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 で表されるＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
［４］下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 で表されるＮ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
［５］下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 で表されるＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
［６］下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 で表されるＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
［７］下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 で表されるＮ−｛４−［２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
［８］下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 で表されるＮ−（４−｛２−アミノ−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
［９］下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 で表されるＮ−［６−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
［１０］下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 で表されるＮ−［６−（２−アミノ−５−｛３−メトキシ−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
［１１］［２］に記載の化合物の臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩。
［１２］［４］に記載の化合物のメタンスルホン酸塩。
［１３］［５］に記載の化合物のメタンスルホン酸塩、リン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩または硫酸塩。
［１４］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．７４、７．５６、８．９６、１１．３８、１２．３６、１４．７８、１５．６０、１６．１６、１８．７０および２４．１０に特徴的ピークを示す［１１］に記載のメタンスルホン酸塩の結晶。
［１５］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．８４、７．７２、９．４０、１１．６２、１４．９２、１５．４８、１６．７０、１８．８８、１９．３２および２４．４０に特徴的ピークを示す［１１］に記載の臭化水素酸塩の結晶。
［１６］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．８２、７．６６、９．２８、９．５２、１１．５４、１５．２６、１５．５４、１６．６２、１９．２４および２４．５６に特徴的ピーク示す［１１］に記載の硝酸塩の結晶。
［１７］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．７４、７．５６、８．９２、９．５８、１１．３６、１２．３８、１４．６８，１５．６４、１６．０６および２４．３８に特徴的ピーク示す［１１］に記載の硫酸塩の結晶。
［１８］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．７４、７．５６、８．８０、９．５６、１１．３４、１４．５６、１５．７４、２３．６８、２４．３４および２４．６８に特徴的ピーク示す［１１］に記載のリン酸塩の結晶。
［１９］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝６．７２、７．９０、１２．０２、１３．４０、１６．９０、１７．８８、１９．００、１９．８０、２１．２６および２４．１８に特徴的ピーク示す［１１］に記載のエタンスルホン酸塩の結晶。
［２０］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝９．２２、１０．６０、１０．８２、１１．１０、１３．４０、１５．７８、１７．５０、１８．６６、２１．０２および２６．１０に特徴的ピーク示す［１１］に記載のベンゼンスルホン酸塩の結晶。
［２１］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝４．１８、５．１２、１３．４４、１４．９８、１６．９６、１７．４４、１８．９２、１９．７２、２０．１６および２３．０４に特徴的ピーク示す［１１］に記載のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶。
［２２］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝４．２８、８．４２、８．６４、１０．５４、１２．７２、１３．４８、１５．９０、１７．００．１７．４６および２１．２６に特徴的ピーク示す［１３］に記載のリン酸塩の結晶。
［２３］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６６、６．４２、７．３２、９．７６、１１．００、１２．８８、１８．４２、１９．６２、２０．５４および２４．２２に特徴的ピーク示す［１３］に記載の硫酸塩の結晶。
［２４］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６４、６．４０、７．３２、９．７６、１７．３８、１８．４２、１９．６４、２０．５６、２２．９０および２４．２０に特徴的ピーク示す［１３］に記載の硫酸塩の結晶。
［２５］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、同折角度２θ＝３．６４、６．４０、７．３０、９．７６、１７．３４、１８．３８、１９．３４、２０．５６、２１．５２および２２．９４に特徴的ピーク示す［１３］に記載の硫酸塩の結晶。
［２６］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６２、６．３８、７．２８、９．７４、１７．３０、１８．３６、１９．５４、２０．５２、２２．８６および２４．１４に特徴的ピーク示す［１３］に記載の硫酸塩の結晶。
［２７］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６４、６．４０、７．３０、９．７６、１２．８６、１８．４０、１９．６２、２０．５４、２２．９２および２４．２０に特徴的ピーク示す［１３］に記載の硫酸塩の結晶。
［２８］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６４、６．３６、７．３０、１８．３６、１９．０４、１９．４２、１９．７０、２０．１２、２０．４２および２１．３２に特徴的ピーク示す［１３］に記載の硫酸塩の結晶。
［２９］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．６２、７．１８、９．２２、１０．３６、１５．５６、１６．４０および２０．８６に特徴的ピーク示す［１３］に記載の硫酸塩の結晶。
［３０］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝６．１４、６．９８、１１．２４、１４．８４、１７．４８、１９．５４、２０．９４、２２．３８、２３．２０および２４．７０に特徴的ピーク示す［１３］に記載のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の結晶。
［３１］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝９．２４、９．５８、１４．００、１４．４６、１６．７０、１７．０２、１８．２２、２０．２４、２１．６４および２５．５２に特徴的ピーク示す［１３］に記載のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の結晶。
［３２］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、Ａｘｌ阻害剤。
［３３］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
［３４］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするＡｘｌキナーゼ機能亢進を原因とする疾患、Ａｘｌキナーゼ機能亢進と関連する疾患、および／またはＡｘｌキナーゼ機能亢進を伴う疾患の治療のための医薬。
［３５］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする過剰増殖性疾患の治療のための医薬。
［３６］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする癌の治療のための医薬。
［３７］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする癌の転移予防のための医薬。
［３８］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする癌の薬剤耐性解除のための医薬。
［３９］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする癌の薬剤耐性獲得阻害のための医薬。
［４０］癌が、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、子宮内膜癌、腎癌、肝細胞癌、甲状腺癌、子宮癌、食道癌、扁平上皮癌、白血病、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫および膵臓癌から選択されるものである［３６］から［３９］のいずれか１に記載の医薬。
［４１］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
［４２］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いることを特徴とするＡｘｌキナーゼ機能亢進を原因とする疾患、Ａｘｌキナーゼ機能亢進と関連する疾患、および／またはＡｘｌキナーゼ機能亢進を伴う疾患の治療方法。
［４３］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いることを特徴とする過剰増殖性疾患の治療方法。
［４４］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いることを特徴とする癌の治療方法。
［４５］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いることを特徴とする癌の転移予防方法。
［４６］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いることを特徴とする癌の薬剤耐性解除方法。
［４７］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いることを特徴とする癌の薬剤耐性獲得の阻害方法。
［４８］癌が、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、子宮内膜癌、腎癌、肝細胞癌、甲状腺癌、子宮癌、食道癌、扁平上皮癌、白血病、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫および神経芽細胞腫から選択されるものである［４４］から［４９］のいずれか１に記載の方法。
［４９］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、医薬製造のための使用。
［５０］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、癌の治療のための使用。
［５１］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、癌の転移予防のための使用。
［５２］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、癌の薬剤耐性解除のための使用。
［５３］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、癌の薬剤耐性獲得の阻害のための使用。
　本発明によって、Ａｘｌ阻害活性を有する、上記式（Ｉ）で表される化合物が提供される。これらの化合物は、Ａｘｌ機能亢進を原因とする疾患、Ａｘｌ機能亢進と関連する疾患、および／またはＡｘｌ機能亢進を伴う疾患の治療剤、例えば抗癌剤として有用である。
　図１は、実施例１３０で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
　図２は、実施例１３１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
　図３は、実施例１３２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
　図４は、実施例１３３で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
　図５は、実施例１３４で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
　図６は、実施例１３５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
　図７は、実施例１３６で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
　図８は、実施例１３７で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
　図９は、実施例１３８で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
　図１０は、実施例１３９で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
　図１１は、実施例１４０で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
　図１２は、実施例１４１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
　図１３は、実施例１４２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
　図１４は、実施例１４３で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
　図１５は、実施例１４４で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
　図１６は、実施例１４５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
　図１７は、実施例１４６で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
　図１８は、実施例１４７で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
　図１９−１は、ＥＧＦＲ遺伝子ｅｘｏｎ　１９に欠失変異を有しＥＧＦＲ阻害薬に高感受性を示すＨＣＣ８２７マウス皮下移植腫瘍に対するｅｒｌｏｔｉｎｉｂと本願のＡｘｌ阻害化合物の併用効果を示した図である。シンボル×はＶｅｈｉｃｌｅ投与群（一日３回投与（Ｔｉｄ））、シンボル白丸はＣｏｍｐｏｕｎｄ　Ｂ硫酸塩水和物５０ｍｇ／ｋｇ（一日２回投与（ｂｉｄ））、シンボル黒丸はｅｒｌｏｔｉｎｉｂ　２５ｍｇ／ｋｇ（一日１回投与（ｑｄ））、シンボル白三角はＣｏｍｐｏｕｎｄ　Ｂ硫酸塩水和物５０ｍｇ／ｋｇ（ｂｉｄ）＋ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ　２５ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）を示す。横軸は投与開始後の日数を示す。縦軸は腫瘍径より算出した推定腫瘍体積を示す。
　図１９−２は、ｅｒｌｏｔｉｎｉｂと本願のＡｘｌ阻害化合物の併用試験における各個体の体重変化率の平均値を示す図である（凡例は図１９−１と同じ）。
　図２０−１は、ＨＣＣ８２７マウス皮下移植腫瘍に対するｅｒｌｏｔｉｎｉｂの抗腫瘍効果効果を示した図である。シンボル×はＶｅｈｉｃｌｅ投与群、シンボル白丸はｅｒｌｏｔｉｎｉｂ　２５ｍｇ／ｋｇ、シンボル黒丸はｅｒｌｏｔｉｎｉｂ　１２．５ｍｇ／ｋｇ、シンボル白三角はｅｒｌｏｔｉｎｉｂ　６．２５ｍｇ／ｋｇを示す。横軸は投与開始後の日数を示す。縦軸は腫瘍径より算出した推定腫瘍体積を示す。
　図２０−２は、ＨＣＣ８２７マウス皮下移植腫瘍におけるｅｒｌｏｔｉｎｉｂ投与時のＡｘｌ蛋白質発現量変化を示す図である。
　本発明において、Ａｘｌとは、Ａｘｌ遺伝子によってコードされる蛋白質のことをいう。「Ａｘｌ」は、完全長のＡｘｌ遺伝子によってコードされるＡｘｌ蛋白質またはＡｘｌ遺伝子変異体（欠損変異体、置換変異体または付加変異体を含む）によってコードされるＡｘｌ蛋白質等を含む。本発明において、「Ａｘｌ」とは、種々の動物種由来のホモログも含む。
　本発明において、「Ａｘｌ阻害剤」とは、Ａｘｌのチロシンキナーゼとしての機能の阻害剤をいう。
　本発明において、用語「腫瘍」（ｔｕｍｏｒ）および「癌」（ｃａｎｃｅｒ）は交換可能に使用される。また、本発明において、腫瘍（ｔｕｍｏｒ）、悪性腫瘍（ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｔｕｍｏｒ）、癌（ｃａｎｃｅｒ）、悪性新生物（ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｎｅｏｐｌａｓｍ）、癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肉腫（ｓａｒｃｏｍａ）等を総称して、「腫瘍」または「癌」と表現する場合がある。
　本発明において、
　「Ｃ１~Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１~６の直鎖、分岐鎖のアルキル基を意味する。「Ｃ１~Ｃ６アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
　「Ｃ１~Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１~６の直鎖、分岐鎖のアルキル基を有するアルコキシ基を意味する。「Ｃ１~Ｃ６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。
　「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
　「シクロアルキル基」とは、特に言及されない限り、炭素数３~８の環状のアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
　「ヘテロシクロアルキル基」とは、一価の飽和複素環基を意味し、環に窒素原子を持つ飽和複素環基、環に酸素原子を持つ飽和複素環基等が挙げられ、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、アゼチジン、モルホリン、ジオキサン、オキセタン、テトラヒドロピラン、キヌクリジンから導かれる一価の基等が挙げられる。
　「シクロアルケニル基」とは、上記の「シクロアルキル基」に１個以上の二重結合等の不飽和結合を有するものが挙げられ、例えば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。
　「ヘテロシクロアルケニル基」とは、上記の「ヘテロシクロアルキル基」に１個以上の二重結合等の不飽和結合を有するものが挙げられ、例えば、テトラヒドロピリジニル基、ジヒドロピラニル基が挙げられる。　以下に、式（Ｉ）中の各置換基について説明する。
　下記一般式（Ｉ）中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 Ｗ、Ｘ、Ｙは、それぞれ独立して窒素原子、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＦまたはＣ−Ｃｌを示す。
Ｚは、窒素原子、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｃ１~Ｃ６アルコキシ基またはＣ−Ｃｌを示す。
Ｒ１は、下記式（ＩＩ−１）または（ＩＩ−２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　（式（ＩＩ−１）中、ＱおよびＴは、それぞれ独立に、窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｆを示し、Ｔは、窒素原子またはＣ−Ｈを示し、Ｕは、窒素原子またはＣ−Ｈを示し、Ｒ６は、ハロゲン原子、Ｃ１~Ｃ６アルキル基、Ｃ３~Ｃ６シクロアルキル基、シアノ基またはトリフルオロメトキシ基を示し、式（ＩＩ−２）中、Ｖは、硫黄原子または酸素原子を示し、Ｒ７は、Ｃ１~Ｃ６アルキル基を示す。）を示す。
　Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１~Ｃ６アルキル基、Ｃ１~Ｃ６アルコキシ基またはシアノ基を示す。ここでＣ１~Ｃ６アルキル基としては、メチル基、エチル基またはプロピル基が好ましく、Ｃ１~Ｃ６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。
　Ｒ３は、水素原子またはＣ１~Ｃ６アルキル基を示し、Ｃ１~Ｃ６アルキル基としては、メチル基、エチル基またはプロピル基が好ましい。
　Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１~Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ４としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基またはエチル基が好ましい。
　Ｒ５は、水素原子または下記式（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）、（ＩＩＩ−３）もしくは（ＩＩＩ−４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式（ＩＩＩ−１）中、
　Ｒ８およびＲ１２は、それぞれ独立して水素原子または重水素原子を示し、
　Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１~Ｃ６アルコキシ基を示し、
　Ｒ１０は、水素原子、ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１~Ｃ６アルキル基またはＣ１~Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１~Ｃ６アルコキシ基を示し、
　Ｒ１１は、水素原子またはＣ１~Ｃ６アルコキシ基または重水素で置換されたＣ１~Ｃ６アルコキシ基を示し、
　式（ＩＩＩ−２）中、
　Ｒ１３は、ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１~Ｃ６アルキル基またはヘテロシクロアルキル基を示し、
　式（ＩＩＩ−３）中、
　Ｒ１４は、水素原子またはＣ１~Ｃ６アルキル基を示し、
　Ｒ１５は、水素原子、Ｃ１~Ｃ６アルキル基またはＣ１~Ｃ６アルコキシ基を示し、
　Ｒ１６は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
　式（ＩＩＩ−４）中、
　Ｒ１７は、Ｃ１~Ｃ６アルコキシ基を示し、
　Ｒ１８は、Ｃ１~Ｃ６アルコキシ基を示す。）を示す。
　Ｒ５が、式（ＩＩＩ−１）で表される基である場合、Ｒ１０におけるヘテロシクロアルキル基はジオキサニル基、モルホリノ基、ピペラジニル基またはテトラヒドロピラニル基が好ましく、Ｃ１~Ｃ６アルキル基はメトキシ基またはエトキシ基が好ましい。Ｒ１１におけるＣ１~Ｃ６アルコキシ基はメトキシ基またはエトキシ基が好ましい。
　Ｒ５が、式（ＩＩＩ−２）で表される基である場合、Ｒ１３におけるヘテロシクロアルキル基はジオキサニル基、モルホリノ基、ピペラジニル基またはテトラヒドロピラニル基が好ましく、Ｒ１３におけるＣ１~Ｃ６アルキル基はメチル基またはエチル基が好ましい。
　また、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩は次に示す化合物のいずれかまたはその薬学的に許容される塩であることがさらに好ましい。
下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 で表されるＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 で表されるＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 で表されるＮ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 で表されるＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド、
下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 で表されるＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド、
下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 で表されるＮ−｛４−［２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 で表されるＮ−（４−｛２−アミノ−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 で表されるＮ−［６−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 で表されるＮ−［６−（２−アミノ−５−｛３−メトキシ−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド。
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物には、立体異性体あるいは不斉炭素原子に由来する光学異性体が存在することもあるが、これらの立体異性体、光学異性体およびこれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により医薬的に許容される塩とすることができる。そのような塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；ギ酸、酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩；を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩及び有機酸塩が好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。医薬的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩、等を挙げることができる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、遊離体もしくは溶媒和物として存在することもある。空気中の水分を吸収すること等により水和物として存在することもある。溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ−オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びＮ−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。また、本化合物またはその塩にはそれらの結晶も含まれる。
　より具体的には、塩としては、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
　さらには、Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのメタンスルホン酸塩が挙げられる。
　また、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドのメタンスルホン酸塩、リン酸塩または硫酸塩が挙げられる。
　本発明の別の態様は本発明の化合物または塩の結晶に関する。ここで、結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子（又はその集団）の規則正しい繰り返しでできている固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形固体とは区別される。
　同じ化合物の結晶であっても、結晶化の条件によって、複数の異なる内部構造及び物理化学的性質を有する結晶（結晶多形）が生成することがあるが、本発明の結晶は、これら結晶多形のいずれであってもよく、２以上の結晶多形の混合物であってもよい。
　本発明の結晶は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、付着水が付く場合や通常の大気条件下において２５乃至１５０℃に加熱すること等により、水和物を形成する場合がある。さらには、本発明の結晶は付着残留溶媒または溶媒和物中に、結晶化時の溶媒を含む場合もある。
　本明細書において、本発明の結晶を粉末Ｘ線回折のデータに基づき表すことがあるが、粉末Ｘ線回折は、通常、当該分野において用いられる手法により測定・解析を行えばよく、例えば、実施例に記載の方法により行うことができる。また、一般に、水和物や脱水物は結晶水の着脱によって、その格子定数が変化し、粉末Ｘ線回折における回折角（２θ）に変化を与えることがある。また、ピークの強度は、結晶の成長面等の違い（晶癖）等によって変化することもある。従って、本発明の結晶を粉末Ｘ線回折のデータに基づき表した場合、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角およびＸ線回折図が一致する結晶のほか、それらから得られる水和物および脱水物も本発明の範囲に包含される。
　より具体的な本発明の一態様は、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶に関する。さらに好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．７４，７．５６，８．９６，１１．３８，１２．３６，１４．７８，１５．６０，１６．１６，１８．７０および２４．１０に特徴的ピークを示す、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において図１の粉末Ｘ線回折図を示す。
　より具体的な本発明の一態様は、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの臭化水素酸塩の結晶に関する。さらに好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．８４，７．７２，９．４０，１１．６２，１４．９２，１５．４８，１６．７０，１８．８８，１９．３２および２４．４０に特徴的ピークを示す、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの臭化水素酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において図２の粉末Ｘ線回折図を示す。
　より具体的な本発明の一態様は、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの硝酸塩の結晶に関する。さらに好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．８２，７．６６，９．２８，９．５２，１１．５４，１５．２６，１５．５４，１６．６２，１９．２４および２４．５６に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの硝酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において図３の粉末Ｘ線回折図を示す。
　より具体的な本発明の一態様は、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの硫酸塩の結晶に関する。さらに好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．７４，７．５６，８．９２，９．５８，１１．３６，１２．３８，１４．６８，１５．６４，１６．０６および２４．３８に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの硫酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において図４の粉末Ｘ線回折図を示す。
　より具体的な本発明の一態様は、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのリン酸塩の結晶に関する。さらに好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．７４，７．５６，８．８０，９．５６，１１．３４，１４．５６，１５．７４，２３．６８，２４．３４および２４．６８に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのリン酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において図５の粉末Ｘ線回折図を示す。
　より具体的な本発明の一態様は、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのエタンスルホン酸塩の結晶に関する。さらに好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝６．７２，７．９０，１２．０２，１３．４０，１６．９０，１７．８８，１９．００，１９．８０，２１．２６および２４．１８に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのエタンスルホン酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において図６の粉末Ｘ線回折図を示す。
　より具体的な本発明の一態様は、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶に関する。さらに好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝９．２２，１０．６０，１０．８２，１１．１０，１３．４０，１５．７８，１７．５０，１８．６６，２１．０２および２６．１０に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において図７の粉末Ｘ線回折図を示す。
　より具体的な本発明の一態様は、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶に関する。さらに好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝４．１８，５．１２，１３．４４，１４．９８，１６．９６，１７．４４，１８．９２，１９．７２，２０．１６および２３．０４に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において図８の粉末Ｘ線回折図を示す。
　より具体的な本発明の一態様は、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）　−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドのリン酸塩の結晶に関する。さらに好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝４．２８，８．４２，８．６４，１０．５４，１２．７２，１３．４８，１５．９０，１７．００，１７．４６および２１．２６に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドのリン酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において図９の粉末Ｘ線回折図を示す。
　より具体的な本発明の一態様は、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドの硫酸塩の結晶に関する。さらに好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６６，６．４２，７．３２，９．７６，１１．００，１２．８８，１８．４２，１９．６２，２０．５４および２４．２２に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドの硫酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において図１０の粉末Ｘ線回折図を示す。他に好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６４，６．４０，７．３２，９．７６，１７．３８，１８．４２，１９．６４，２０．５６，２２．９０および２４．２０に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドの硫酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において図１１の粉末Ｘ線回折図を示す。他に好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６４，６．４０，７．３０，９．７６，１７．３４，１８．３８，１９．３４，２０．５６，２１．５２および２２．９４に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドの硫酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において図１２の粉末Ｘ線回折図を示す。他に好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６２，６．３８，７．２８，９．７４，１７．３０，１８．３６，１９．５４，２０．５２，２２．８６および２４．１４に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドの硫酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において図１３の粉末Ｘ線回折図を示す。他に好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６４、６．４０、７．３０、９．７６、１２．８６、１８．４０、１９．６２、２０．５４、２２．９２および２４．２０に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドの硫酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において図１４の粉末Ｘ線回折図を示す。他に好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６４、６．３６、７．３０、１８．３６、１９．０４、１９．４２、１９．７０、２０．１２、２０．４２および２１．３２に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドの硫酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において図１５の粉末Ｘ線回折図を示す。他に好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．６２、７．１８、９．２２、１０．３６、１５．５６、１６．４０および２０．８６に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドの硫酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において図１６の粉末Ｘ線回折図を示す。
　より具体的な本発明の一態様は、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の結晶に関する。さらに好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝６．１４、６．９８、１１．２４、１４．８４、１７．４８、１９．５４、２０．９４、２２．３８、２３．２０および２４．７０に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において図１７の粉末Ｘ線回折図を示す。他に好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝９．２４、９．５８、１４．００、１４．４６、１６．７０、１７．０２、１８．２２、２０．２４、２１．６４および２５．５２に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において図１８の粉末Ｘ線回折図を示す。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、構成する原子の一つまたは複数で非天然の比率の原子同位体を含むこともある。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、本明細書においてはＤと著すことがある。）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などが挙げられる。これらの化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。一般式（Ｉ）で表される化合物のすべての同位体変種は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
　また、本発明は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の医薬組成物の有効成分である一般式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして一般式（Ｉ）で表される化合物に変化される化合物又は胃酸等により加水分解等を起こして一般式（Ｉ）で表される化合物に変化される「医薬的に許容されるプロドラッグ化合物」も本発明に包含する。
　上記プロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で表される化合物にアミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、一般式（Ｉ）で表される化合物に水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。また、一般式（Ｉ）で表される化合物にカルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル　エステル化、フェニル　エステル化、カルボキシメチル　エステル化、ジメチルアミノメチル　エステル化、ピバロイルオキシメチル　エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル　エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
　本発明の化合物のプロドラッグは公知の方法によって一般式（Ｉ）で表される化合物から製造することができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁~１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で表される化合物に変化するものも含まれる。
　次に、一般式（Ｉ）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。なお、反応に際しては、必要に応じて置換基を適当な保護基で保護して行うことができ、保護基の種類は特に限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　一般式（Ｉ）は上記のように、部位Ａ、部位Ｂ、部位Ｃに分割して考えることができる。主な合成手順としては、初めに化合物（Ｂ）と化合物（Ｃ−Ｉ）を結合させ、その複合体と化合物（Ａ−Ｉ）を結合させる方法、または初めに化合物（Ａ−Ｉ）と化合物（Ｂ）を結合させ、その複合体と化合物（Ｃ−Ｉ）を結合させる方法、または初めに化合物（Ｂ）と化合物（Ｃ−Ｉ）を結合させ、その複合体と化合物（Ａ−ＩＩ）を結合させたのち臭素基をＲ１に変換する方法、または化合物（ＢＣ）の臭素基をＲ５に変換したのち化合物（Ａ−Ｉ）や化合物（Ａ−ＩＩ）と結合させる方法、または初めに化合物（Ａ−Ｉ）と化合物（ＢＣ）を結合させたのち臭素基をＲ５に変換する方法、または化合物（Ａ−Ｉ）化合物（Ｂ）複合体と化合物（Ｃ−ＩＩ）を結合させたのち臭素基をＲ５に変換する方法等が挙げられるが、特に限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　［式中、Ｒ１~Ｒ５、Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚは前記と同義である。Ｒ３１は、化合物（Ｂ）と化合物（Ｃ−Ｉ）または化合物（Ｃ−ＩＩ）を結合させるのに必要な置換基であり、ハロゲン基、トリフラート基、ボロン酸、ボロン酸エステルを示す。Ｒ３２は、化合物（Ｂ）と化合物（Ｃ−Ｉ）を結合させるのに必要な置換基であり、ハロゲン基、トリフラート基、ボロン酸、ボロン酸エステルを示す。Ｒ３３は、化合物（Ｂ）と化合物（Ｃ−ＩＩ）を結合させるのに必要な置換基であり、ボロン酸、ボロン酸エステルを示す。］
　まず化合物（Ａ−Ｉ）の合成法について説明する。
［製造法１］
化合物（Ａ−Ｉ）は、下記反応式１のような方法で合成できるが、特に限定されない。
反応式１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 ［式中、Ｒ１~Ｒ３、Ｑ、ＴおよびＵは前記と同義である。Ｒ４１はハロゲン基を示す。Ｒ４２はカルボン酸の保護基でありＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。Ｒ４３はボロン酸、ボロン酸エステルを示す。Ｒ４４はＣ１~Ｃ６アルキル基およびシクロＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。化合物（１ｄ）は化合物（１ｅ）に含まれる。］
化合物（１ｃ）の合成
市販または適宜合成した化合物（１ａ）を、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、りん酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシド又はトリエチルアミン等の有機又は無機塩基、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルフォスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体、酢酸パラジウム（ＩＩ）、沃化銅（Ｉ）塩化銅（Ｉ）等の遷移金属触媒存在下、市販の、または製造法４、製造法５、製造法６で示された方法で合成した化合物（１ｂ）とカップリング反応を行うことにより化合物（１ｃ）を得ることができる。また、上記反応は、トリフェニルフォスフィン、トリシクロヘキシルフォスフィン、ジベンジリデンアセトン、１，３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）プロパン、２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等の配位子存在下実施することもできる。また、上記反応は、上記遷移金属触媒を２種類以上併用して行うこともできる。溶媒は、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、トルエン、水または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常０℃から２００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から溶媒の沸点までの範囲である。また上記処理は、封管中、マイクロウェーブによっても行うことができる。有機又は無機塩基は、化合物（１ａ）に対し、１から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、１から５モル当量用いればよい。遷移金属触媒や配位子は、化合物（１ｃ）に対し、０．００１から１モル当量を用いればよい。好ましくは、０．０５から１モル当量用いればよい。ボロン酸エステルは、化合物（１ｃ）に対し、１から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、１から５モル当量用いればよい。
化合物（１ｄ）の合成
化合物（１ｃ）を、硫酸、塩酸等の酸、もしくは水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリで加水分解処理する事で得ることができる。塩基もしくは酸は、化合物（１ｃ）に対して１から過剰モル当量を用いればよい。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、水等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常０℃から２００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から溶媒の沸点までの範囲である。
化合物（１ｆ）の合成
　市販または適宜合成した化合物に（１ｅ）を活性化し、マロン酸モノエステルまたはその塩とマグネシウムクロリド存在下、反応させることで得ることができる。カルボン酸の活性化の方法としては、１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いる方法や、酸クロリドを経由する方法を挙げることができる。反応は必要に応じて塩基を添加することができ、塩基としては、たとえばトリエチルアミン等を挙げることができる。塩基は、化合物（１ｅ）に対して１から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、２から１０モル当量用いればよい。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（１ｇ）の合成
化合物（１ｆ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理することで得ることができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールは、化合物（１ｆ）に対して２から過剰モル当量を用いればよい。反応に用いられる溶媒は、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。もしくは無溶媒でも行われる。反応温度は、通常０℃から３００℃の範囲であるが、好ましくは、室温付近から１３０℃までの範囲である。
化合物（１ｉ）の合成
化合物（１ｇ）を、市販または適宜合成した化合物（１ｈ）で処理することで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、トルエン、酢酸エチル、エタノール、１，４−ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１３０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から溶媒の沸点までの範囲である。また、上記反応は、必要に応じて、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ−ブトキシド又はトリエチルアミン等の有機又は無機塩基、もしくは、酢酸、塩化水素、臭化水素、硫酸等の酸を加えて行うことができる。化合物（１ｈ）、塩基もしくは酸は、化合物（１ｇ）に対して１から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、１から５モル当量用いればよい。
化合物（Ａ−Ｉ）の合成
化合物（１ｄ）の合成と同様の操作により得ることができる。
［製造法２］
また化合物（１ｉ）は下記反応式２のような方法によっても合成できるが、特に限定されない。
反応式２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 ［式中、Ｒ１、Ｒ４２は前記と同義である。Ｒ４５はハロゲン基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基を示す。化合物（２ｃ）は、化合物（１ｉ）に含まれる。］
化合物（２ａ）の合成
化合物（２ａ）は、市販、もしくはＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．１７，３５９（１９８０）やＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４３，４５０（１９９５）などの既報の報告例を参考に化合物（１ｆ）から合成することができる。
化合物（２ｃ）の合成
化合物（２ａ）を、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ−ブトキシド又はトリエチルアミン等の有機又は無機塩基存在下、化合物（２ｂ）で処理することにより得ることができる。反応に用いられる溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたは、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常０℃から２００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から溶媒の沸点までの範囲である。化合物（２ｂ）、塩基は、化合物（２ａ）に対して１から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、１から５モル当量用いればよい。
次に化合物（Ａ−ＩＩ）の合成法について説明する。
［製造法３］
化合物（Ａ−ＩＩ）は、下記反応式３のような方法で合成できるが、特に限定されない。
反応式３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 ［式中、Ｒ４２、Ｒ４５は前記と同義である。］
化合物（３ｂ）の合成
市販、もしくはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１，５３３０（２００８）などの既報の報告例を参考に容易に合成できる化合物（３ａ）を炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ−ブトキシド又はトリエチルアミン等の有機又は無機塩基存在下、化合物（２ｂ）で処理することにより得ることができる。反応に用いられる溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたは、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常０℃から２００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から溶媒の沸点までの範囲である。化合物（２ｂ）、塩基は、化合物（３ａ）に対して１から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、１から５モル当量用いればよい。
化合物（Ａ−ＩＩ）の合成
［製造法１］における化合物（Ａ−Ｉ）の合成と同様の操作により得ることができる。
次に化合物（Ｃ−Ｉ）の合成法について説明する。
Ｒ５が水素原子の場合、化合物（Ｃ−Ｉ）は、市販品であるか、市販品から文献既知の方法で容易に合成できる。
Ｒ５が水素原子以外の場合、化合物（Ｃ−Ｉ）は、下記製造法４から製造法７のような方法で合成できる。すなわち、製造法４から製造法６に示すような方法のうちいずれかを選択し、Ｒ５を構成する化合物（４ｃ）、化合物（５ｈ）もしくは化合物（６ｃ）を合成したのち、これら化合物または市販化合物を用いて、製造法７で化合物（Ｃ−Ｉ）を合成することができる。ただし、特にこれらに限定されない。
［製造法４］
反応式４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 ［式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ４３、Ｒ４５は前記と同義である。Ｒ５１はヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。］
化合物（４ｃ）の合成
市販の、または適宜合成した化合物（４ａ）を、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ−ブトキシド又はトリエチルアミン等の有機又は無機塩基存在下、化合物（４ｂ）で処理することにより得ることができる。反応に用いられる溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたは、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常０℃から２００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から溶媒の沸点までの範囲である。化合物（４ｂ）、塩基は、化合物（４ａ）に対して１から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、１から５モル当量用いればよい。
［製造法５］
反応式５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 ［式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ５１は前記と同義である。Ｒ６１は、重水素または水素原子を示す。Ｒ６２は水酸基、および重水素で置換された水酸基の保護基を示す。保護基として、テトラヒドロピラニル基に代表されるエーテル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基に代表されるシリル基、アセチル基に代表されるエステル基、ビニルカーボネート基に代表されるカーボネート基などが挙げられる。Ｒ６３は重水素で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。］
化合物（５ｂ）の合成
市販の、または適宜合成した化合物（５ａ）の２つの水酸基のうち１つのみを、保護することにより化合物（５ｂ）を得ることができる。例えば、化合物（５ａ）を、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩等の酸存在下、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランで処理することにより、１つのみの水酸基をテトラヒドロピラニル基で保護した化合物（５ｂ）を得ることができる。ただし、水酸基保護の方法は特にこれらに限定されない。反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンまたは、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常０℃から２００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から溶媒の沸点までの範囲である。化合物（４ｂ）、酸は、化合物（５ａ）に対して０．０１から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、０．０１から１モル当量用いればよい。
化合物（５ｄ）の合成
化合物（５ｂ）を、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ−ブトキシド又はトリエチルアミン等の有機又は無機塩基存在下、化合物（５ｃ）で処理することで化合物（５ｄ）を得ることができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトンまたは、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常０℃から２００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から溶媒の沸点までの範囲である。化合物（５ｃ）、塩基は、化合物（５ｂ）に対して１から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、１から５モル当量用いればよい。
化合物（５ｅ）の合成
化合物（５ｄ）を、塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩等の酸で処理することにより、化合物（５ｅ）を得ることができる。反応に用いられる溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、水または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常０℃から２００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から溶媒の沸点までの範囲である。化合物（４ｂ）、酸は、化合物（５ｄ）に対して０．０１から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、０．０１から１モル当量用いればよい。
化合物（５ｆ）の合成
化合物（５ｅ）をＮ−ブロモコハク酸イミド、臭素酸カリウム等の臭素化試薬で処理することで、化合物（５ｆ）を得ることができる。反応に用いられる溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、３０％臭化水素酸−酢酸溶液、酢酸または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常０℃から２００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から溶媒の沸点までの範囲である。臭素化試薬化合物（５ｅ）に対して０．１から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、０．１から５モル当量用いればよい。
化合物（５ｇ）の合成
［製造法４］と同様の操作により得ることができる。
化合物（５ｈ）の合成
化合物（５ｇ）を、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシド又はトリエチルアミン等の有機又は無機塩基、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）、ビス（トリフェニルフォスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体、［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体、１，３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）プロパン］塩化ニッケル（ＩＩ）、等の遷移金属触媒、トリフェニルフォスフィン、トリシクロヘキシルフォスフィン、ジベンジリデンアセトン、１，３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）プロパン、２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等の配位子存在下、ビス（ピナコラート）二ホウ素、ピナコールホウ素等のボロン酸エステルで処理することにより得ることができる。溶媒は、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、トルエンまたは、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常０℃から２００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から溶媒の沸点までの範囲である。また上記処理は、封管中、マイクロウェーブによっても行うことができる。有機又は無機塩基は、化合物（５ｇ）に対し、１から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、１から５モル当量用いればよい。遷移金属触媒や配位子は、化合物（５ｇ）に対し、０．００１から１モル当量を用いればよい。好ましくは、０．０５から１モル当量用いればよい。ボロン酸エステルは、化合物（５ｇ）に対し、１から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、１から５モル当量用いればよい。
［製造法６］
反応式６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 ［式中、Ｒ１３、Ｒ４３、Ｒ４５は前記と同義である。］
化合物（６ｃ）の合成
市販の、または適宜合成した化合物（６ａ）および（６ｂ）を用いて［製造法４］と同様の操作により得ることができる。
［製造法７］
反応式７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 ［式中、Ｒ５、Ｒ４３は前記と同義である。Ｒ８１はハロゲン基を示す。化合物（７ａ）は、化合物（４ｃ）、化合物（５ｈ）もしくは化合物（６ｃ）を含むボロン酸、ボロン酸エステル化合物である。化合物（７ｃ）および化合物（７ｄ）は、化合物（Ｃ−Ｉ）に含まれる。］
化合物（７ｃ）の合成
［製造法１］における化合物（１ｃ）の合成と同様に、化合物（７ｂ）を、市販の、または製造法４、製造法５、製造法６で示された方法で合成した化合物（７ａ）とカップリング反応を行うことにより化合物（７ｃ）を得ることができる。
化合物（７ｄ）の合成
市販の、または適宜合成した化合物（７ｃ）を用いて［製造法５］の化合物（５ｈ）の合成と同様の操作により得ることができる。
次に化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体の合成法について説明する。
化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体は、［製造法８］に示すとおり、化合物（ＢＣ）の臭素基をＲ５に変換する方法により合成することができるが特に限定されない。
［製造法８］
反応式８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 ［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ，Ｒ４３は前記と同義である。化合物（８）は化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体に含まれる。］
市販の、または適宜合成した化合物（ＢＣ）または化合物（８）を用いて［製造法１］の化合物（１ｃ）の合成と同様の操作により得ることができる。
また、化合物（８）は［製造法９］や［製造法１０］に示す方法によっても合成することができるが特に限定されない。
［製造法９］
反応式９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 ［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ８１は前記と同義である。化合物（８）は化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体に含まれる。］
市販の、または適宜合成した化合物（９ａ）および（９ｂ）を用いて［製造法１］の化合物（１ｃ）の合成と同様の操作により得ることができる。
［製造法１０］
反応式１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 ［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ８１は前記と同義である。化合物（８）は化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体に含まれる。］
市販の、または適宜合成した化合物（７ｄ）および化合物（１０）を用いて［製造法１］の化合物（１ｃ）の合成と同様の操作により得ることができる。
次に化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体と化合物（Ａ−Ｉ）を結合させる合成法について説明する。
化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体と化合物（Ａ−Ｉ）を結合させるには、以下の製造法１１もしくは製造法１２により行うことができる。
［製造法１１］
下記反応式１１のような方法で合成できるが、特に限定されない。
反応式１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　［式中、Ｒ１~Ｒ５、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは前記と同義である。化合物（８）は化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体に含まれる。］
化合物（Ａ−Ｉ）と化合物（８）を、縮合剤存在下反応させることで得ることができる。縮合剤としては、Ｎ−［１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）］ウロニウム　ヘキサフルオロフォスフェイト（ＣＯＭＵ）等が挙げられるが、この限りではない。反応に用いられる溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたは、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から２００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。縮合剤は、化合物（Ａ−Ｉ）に対し、１から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、１から５モル当量用いればよい。
［製造法１２］
下記反応式１２のような方法で合成できるが、特に限定されない。
反応式１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 ［式中、Ｒ１~Ｒ５、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは前記と同義である。化合物（８）は化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）の複合体に含まれる。］
化合物（Ａ−Ｉ）を塩化チオニル、塩化オキザリル等の酸ハライド化試薬で処理することで化合物（１２）を得たのち、化合物（８）で処理することで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたは、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。酸ハライド化試薬は化合物（Ａ−Ｉ）に対し、０．９から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、０．９から２モル当量用いればよい。
次に化合物（Ａ−Ｉ）化合物（Ｂ）複合体の合成法について説明する。
［製造法１３］
下記反応式１３のような方法で合成できるが、特に限定されない。
反応式１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 ［式中、Ｒ１~Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３１は前記と同義である。化合物（１３）は化合物（Ａ−Ｉ）化合物（Ｂ）複合体に含まれる。］
化合物（１３）の合成
化合物（Ｂ）は、市販品であるか、市販品から文献既知の方法で容易に合成できる。化合物（Ａ−Ｉ）と市販の、または適宜合成した化合物（Ｂ）を用いて［製造法１１］と同様の操作により得ることができる。
次に化合物（Ａ−Ｉ）化合物（Ｂ）複合体と化合物（Ｃ−Ｉ）を結合させる合成法について説明する。
［製造法１４］
下記反応式１４のような方法で合成できるが、特に限定されない。
反応式１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　［式中、Ｒ１~Ｒ５、Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚは前記と同義である。Ｒ３１がハロゲン基、トリフラート基等の場合、Ｒ３２は、ボロン酸、ボロン酸エステルを示す。Ｒ３１がボロン酸、ボロン酸エステルの場合、Ｒ３２はハロゲン基、トリフラート基等を示す。化合物（１３）は化合物（Ａ−Ｉ）化合物（Ｂ）複合体に含まれる。］
化合物（１１）の合成
化合物（１３）と市販の、または適宜合成した化合物（Ｃ−Ｉ）を用いて、［製造法１］の化合物（１ｃ）の合成と同様の操作により得ることができる。
次に化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体と化合物（Ａ−ＩＩ）を結合させる合成法について説明する。
［製造法１５］
下記反応式１５のような方法で合成できるが、特に限定されない。
反応式１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 ［式中、Ｒ４~Ｒ５、Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚは前記と同義である。化合物（８）は、化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体に含まれる。］
化合物（１５）の合成
化合物（Ａ−ＩＩ）と化合物（８）を用いて、［製造法１１］と同様の操作により得ることができる。
次に化合物（Ａ−ＩＩ）化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体の臭素基をＲ１に変換する合成法について説明する。
［製造法１６］
下記反応式１６のような方法で合成できるが、特に限定されない。
反応式１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 ［式中、Ｒ１、Ｒ４~Ｒ５、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４３は前記と同義である。化合物（１５）は、化合物（Ａ−Ｉ）化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体に含まれる。］
化合物（１６ｂ）の合成
化合物（１５）と市販の、または適宜合成した化合物（１６ａ）を用いて［製造法１］の化合物（１ｃ）の合成と同様の操作により得ることができる。
次に化合物（Ａ−Ｉ）化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体のハロゲン基をアルキル基に変換する合成法について説明する。
［製造法１７］
下記反応式１７のような方法で合成できるが、特に限定されない。
反応式１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 ［式中、Ｒ２~Ｒ５、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４３、Ｒ４４は前記と同義である。化合物（１７ａ）、化合物（１７ｂ）は、化合物（Ａ−Ｉ）化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体に含まれる。］
化合物（１７ｂ）の合成
化合物（１７ａ）と市販の、または適宜合成した化合物（１ｂ）を用いて［製造法１］の化合物（１ｃ）の合成と同様の操作により得ることができる。
次に化合物（Ａ−Ｉ）と化合物（ＢＣ）を結合させたのち臭素基をＲ５に変換する合成法について説明する。
［製造法１８］
下記反応式１８のような方法で合成できるが、特に限定されない。
反応式１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 ［式中、Ｒ１~Ｒ５、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４３は前記と同義である。］
化合物（１８）の合成
化合物（Ａ−Ｉ）と化合物（ＢＣ）を用いて、［製造法１１］と同様の操作により得ることができる。
化合物（１１）の合成
化合物（１８）と市販の、または適宜合成した化合物（７ａ）を用いて［製造法１］の化合物（１ｃ）の合成と同様の操作により得ることができる。
また化合物（１８）は［製造法１９］のような方法によっても合成することができる。
［製造法１９］
反応式１９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 ［式中、Ｒ１~Ｒ４、Ｒ３３、Ｒ８１、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは前記と同義である。化合物（１９）は、化合物（１３）に含まれる。］
化合物（Ｃ−ＩＩ）は、市販品であるか、市販品から文献既知の方法で容易に合成できる。化合物（１９）と市販の、または適宜合成した化合物（Ｃ−ＩＩ）を用いて［製造法１］の化合物（１ｃ）の合成と同様の操作により得ることができる。
　また、化合物（１１）は製造法２０によっても製造することができる。
［製造法２０］
反応式２０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 ［式中、Ｒ１~Ｒ４、Ｒ４３、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは前記と同義である。Ｒ２０１は、水素原子もしくはハロゲン基を示す。Ｒ２０２は、環を形成していてもよいＣ１~Ｃ６アルキルアミノ基もしくは環を形成していてもよいオキシＣ１~Ｃ６アルキルアミノ基を示す。化合物（２０ｄ）は、化合物（１１）に含まれる。］
化合物（２０ｂ）の合成
化合物（１８）と市販の、または適宜合成した化合物（２０ａ）を用いて［製造法１］の化合物（１ｃ）の合成と同様の操作により得ることができる。
化合物（２０ｄ）の合成
化合物（２０ｂ）を還元剤存在下、市販の、または適宜合成した化合物（２０ｃ）を反応させることで得ることができる。用いる還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等、を挙げることができる。用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
　前述のとおり、Ｇａｓ６／Ａｘｌシグナル伝達系は、細胞生存（ｃｅｌｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌ）、細胞分裂、自食作用（ａｕｔｏｐｈａｇｙ）、細胞運動（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）、血管新生、血小板凝集、ＮＫ細胞分化等、多様な細胞性応答を調節していることが報告されていることから（非特許文献２）、Ａｘｌ阻害剤は、Ａｘｌキナーゼ機能亢進を原因とする疾患、Ａｘｌキナーゼ機能亢進と関連する疾患、および／またはＡｘｌキナーゼ機能亢進を伴う疾患の治療のための有用である。
　特に、本発明の化合物はＡｘｌ阻害特異性が高く、網膜毒性も引き起こさないため、より安全に使用することができる。
　Ａｘｌキナーゼ機能亢進を原因とする疾患、Ａｘｌキナーゼ機能亢進と関連する疾患、Ａｘｌキナーゼ機能亢進を伴う疾患としては、Ａｘｌの遺伝子および／または蛋白質の過剰発現がみられる組織を有する疾患、Ａｘｌのリン酸化活性の上昇がみられる組織を有する疾患等が挙げられる。
　上記疾患の例としては、例えば、過剰増殖性疾患が挙げられ、過剰増殖性疾患の例としては、子宮内膜増殖症、トロンビン誘導血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）増殖良性腫瘍、悪性腫瘍（癌）、急性及び慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症等が挙げられるがこれらに限定されない。
　さらに、Ａｘｌは、免疫（非特許文献１２）、血小板機能（非特許文献１３）、精子形成（非特許文献１４）、血管石灰化（非特許文献１５）、（非特許文献１６）および種々の腎臓疾患、慢性同種移植拒絶反応（非特許文献１７）において役割を有することも示されており、Ａｘｌ阻害剤は血管疾患（血栓症、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄を含むがそれらに限定されるものではない。）および無秩序な血管形成が重大である疾患（糖尿病性網膜症、網膜症、乾癬、関節リウマチ、粥腫、カポジ肉腫及び血管腫を含むがそれらに限定されるものではない。）等、多数の疾患の治療に有用である。
　本発明の化合物はＡｘｌを阻害するので、上記に記載した疾患の治療に有用である。
　より好ましくは、本発明の化合物は各種癌の治療に有用である。癌としては、例えば、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮体癌、腎癌、肝細胞癌、甲状腺癌、食道癌、扁平上皮癌、白血病、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、頭頚部癌、睾丸腫瘍、大腸癌、血液癌、網膜芽細胞腫、膵臓癌等が挙げられるが、これらの癌に限定されない。
　癌とＡｘｌとの関係については、増殖阻害、転移・運動（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）・浸潤（ｉｎｖａｓｉｏｎ）阻害、薬剤耐性解除の観点から各種報告がなされている。
　Ａｘｌのドミナントネガティブ変異体は脳腫瘍の増殖を抑制したことが報告されている（Ｖａｊｋｏｃｚｙ　ｅｔ　ａｌ．，ＰＮＡＳ　２００６，１０３，５７９９）。グリオブラストーマ患者由来組織においてＡｘｌの発現やＡｘｌ／Ｇａｓ６共発現がみられる場合、腫瘍増殖が顕著に早く進み、患者生存期間が短いことが報告されている（Ｈｕｔｔｅｒｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ　１４，１３０（２００８））。ＡｘｌのｓｈＲＮＡが乳癌細胞の増殖を抑制したことが報告されている（Ｙｉ−Ｘｉａｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ　６８，１９０５（２００８））。これらの報告から、Ａｘｌ阻害剤が癌における細胞増殖阻害に有用であることが明らかである。
　一方で、Ａｘｌのドミナントネガティブ変異体が細胞の運動（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）および浸潤（ｉｎｖａｓｉｏｎ）を阻害したことが報告されている（Ｚｈａｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ　６８，１９０５（２００８），Ｖａｊｋｏｃｚｙ　ｅｔ　ａｌ．，ＰＮＡＳ　１０３，５７９９（２００６），Ｈｏｌｌａｎｄ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ　６５，９２９４（２００５））。Ａｘｌ−ｓｈＲＮＡがｉｎ　ｖｉｖｏで転移を抑制したことが報告されている（Ｌｉ　ｅｔ　ａｌ．，ｏｎｃｏｇｅｎｅ　２８，３４４２（２００９））。抗Ａｘｌ抗体、ｓｉＲＮＡがマウスモデルで腫瘍増殖と転移を抑制したことが報告されている（Ｌｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ　２８，３４４２（２００９），Ｙｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ　２９，５２５４（２０１０））。Ａｘｌが細胞の浸潤（ｉｎｖａｓｉｏｎ）を促進することが報告されている（Ｔａｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ　２７，４０４４（２００８））。Ａｘｌ阻害剤であるＲ−４２８が転移性乳癌の拡散モデルを阻害したことが報告されている（Ｈｏｌｌａｎｄ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ　７０，１５４４（２０１０））。Ａｘｌ抗体、ＡｘｌのｓｈＲＮＡおよびＡｘｌ阻害剤ＮＡ８０ｘ１が乳癌細胞の移動や浸潤（ｉｎｖａｓｉｏｎ）を阻害したことが報告されている（Ｙｉ−Ｘｉａｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ　６８，１９０５（２００８））。その他、前立腺癌、脾臓癌、転移性卵巣癌、胸腺癌等の転移や悪性化にＡｘｌが関与することが複数報告されている。これらの報告から、Ａｘｌ阻害剤が、癌の転移、細胞の運動（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）、浸潤（ｉｎｖａｓｉｏｎ）の抑制、治療、予防等に有用であることが明らかである。
　また、Ａｘｌ阻害剤が胃癌におけるイマチニブ耐性を解除したことが報告されている（Ｍａｈａｄｅｖａｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ　２６，３９０９（２００７））。ドキソルビシン、ＶＰ１６、シスプラチン等の化学療法剤耐性において、Ａｘｌが誘導されることが急性骨髄性白血病で示されている（Ｈｏｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２６８，３１４（２００８））。ＨＥＲ−２陽性乳癌細胞におけるラパチニブ耐性においてＡｘｌの活性化が見られることが報告されている（Ｌｉｕ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ　６９，６８７１（２００９））。ＡｘｌがＰＬＸ４０３２（ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）耐性機構に関与することが報告されている（Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ　４６８，９６８（２０１０））。その他、ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｏｄｅ、カルボプラチン、ビンクリスチン耐性にＡｘｌが関与することが報告されている（ＡＫ　Ｋｅｅａｔｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，Ｍｏｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｈｅｒ　９（５），１２９８（２０１０））。これらの報告から、Ａｘｌ阻害剤が、薬剤耐性の解除、例えば、各種抗癌剤に対する耐性の解除に有用であることが明らかである。
　本願のＡｘｌ阻害剤は、本願試験例に示すように、ｅｒｌｏｔｉｎｉｂと併用投与することにより腫瘍のｅｒｌｏｔｉｎｉｂに対する耐性化を阻害した。またｅｒｌｏｔｉｎｉｂ投与によりＡｘｌ蛋白質の有意な誘導が観察されたことから、癌の薬剤耐性獲得にＡｘｌが関与していると考えられる。
　また、ｅｒｌｏｔｉｎｉｂに対し耐性をとなった腫瘍に対し、本願のＡｘｌ阻害剤を併用することにより、ｅｒｌｏｔｉｎｉｂへの感受性が回復したことから、癌の薬剤耐性の解除にＡｘｌ阻害剤が有効であると考えられる。
　さらには、Ａｘｌは腎臓の繊維化、糖尿病性腎症等の腎疾患に関与することが報告されており（特表２００５−５１７４１２）、Ａｘｌ阻害剤が上記腎疾患、その他、特発性肺線維症等の繊維化疾患の治療に有用であることが明らかである。
　化合物のＡｘｌ阻害活性は、例えば、本願の試験例に記載した方法により測定することができるが、これに限定されない。
　細胞の増殖阻害活性は、当業者に通常用いられる増殖阻害試験法を用いて調べることができる。細胞の増殖阻害活性は、試験化合物の存在下または非存在下における細胞（例えば、腫瘍細胞）の増殖の程度を比較することによって実施することができる。増殖の程度は、例えば、生細胞を測定する試験系を用いて調べることができる。生細胞の測定方法としては、例えば、［３Ｈ］−チミジンの取り込み試験、ＢｒｄＵ法またはＭＴＴアッセイ等が挙げられる。
　また、ｉｎ　ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性は、当業者に通常用いられる抗腫瘍試験法を用いて調べることができる。例えば、マウス、ラット等に各種腫瘍細胞を移植し、移植細胞の生着が確認された後に、本発明の化合物を経口投与、静脈内投与等し、数日~数週間後に、薬剤無投与群における腫瘍増殖と化合物投与群における腫瘍増殖とを比較することにより本発明のｉｎ　ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性を確認することができる。
　その他、転移抑制活性、浸潤（ｉｎｖａｓｉｏｎ）阻害活性、運動（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）阻害活性、薬剤耐性解除活性については、Ａｘｌとそれぞれの活性との関連性が報告されているとして上記に挙げた文献に記載の試験方法にて測定することができる。
　本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容し得る担体を含み、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは、経口投与または経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。薬学的に許容し得る担体とは、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、ある器官または臓器から他の器官または臓器に輸送することに関与する、薬学的に許容される材料（例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒等）を意味する。
　製剤の調製方法としては投与法に応じ適当な製剤（例えば、経口剤または注射剤）を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。経口剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。経口投与の場合では遊離体のままでも、塩の型のいずれでもよい。水性製剤は薬学的に許容される酸と酸付加物を形成させるか、ナトリウム等のアルカリ金属塩とすることで調製できる。注射剤の場合は製剤中に安定剤、防腐剤または溶解補助剤等を使用することもできる。これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一回投与量を一の容器に収納してもよく、また複数回投与量を一の容器に収納してもよい。
　固形製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、またはトローチ剤が挙げられる。これらの固形製剤は、本発明の化合物とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類または滑沢剤類が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
　液体製剤としては、例えば、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または懸濁剤が挙げられる。これらの液体製剤は、本発明の化合物とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、懸濁化剤または乳化剤が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
　本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトの癌治療に用いることができる。投与量および投与間隔は、疾患の場所、患者の身長、体重、性別または病歴によって、医師の判断により適宜選択され得る。本発明の化合物をヒトに投与する場合、投与量の範囲は、１日当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重~約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重~約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。ヒトに投与する場合、好ましくは、１日あたり１回、あるいは２から４回に分けて投与され、適当な間隔で繰り返すのが好ましい。また、１日量は、医師の判断により必要によっては上記の量を超えてもよい。
　本発明の化合物は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。上記に示したｅｒｌｏｔｉｎｉｂのようなチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）のほか、例えば、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、他の分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。
　より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等が挙げられる。
　各種代謝拮抗剤としては、例えば、６−メルカプトプリン、６−チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
　抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ−アドリアマイシン、４’−エピドキソルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンＡ３またはアクチノマイシンＤ等が挙げられる。
　抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
　ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子またはインドメタシン等が挙げられる。
　ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
　ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣまたはビタミンＡ等が挙げられる。
　抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ベムラフェニブ、チバンチニブ等が挙げられる。
　その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクスまたはクレスチン等が挙げられる。
　本発明には、本発明化合物又はその塩を投与することを特徴とする癌の予防方法及び／または治療方法も含まれる。
　さらに、本発明には、前記医薬を製造するための本発明の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の使用も含まれる。
　以下に示す実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されない。また、本明細書において、特に記載のない試薬、溶媒および出発材料は、市販の供給源から容易に入手可能である。
略号
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＨＡＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＣＯＭＵ：（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウム　ヘキサフルオロホスフェート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＥＤＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＰＬＣ：分取用薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
（中間体１ａ）５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 （工程１）４−（４−メチルフェニル）−３−オキソブタン酸エチル
　（４−メチルフェニル）酢酸７５．０ｇ（４９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１．００Ｌに溶解し、カルボニルジイミダゾール１０５ｇ（６４９ｍｍｏｌ）を加え室温で４０分攪拌した。反応液にマロン酸モノエチルエステル　カリウム塩１１１ｇ（６４９ｍｍｏｌ）、無水塩化マグネシウム５７．１ｇ（５９９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル２．００Ｌを加え、１規定塩酸１．００Ｌで洗浄した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下留去した。得られた油状物質を減圧下トルエン共沸させ、標記化合物８６．８ｇ（収率７８．８％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｇ（４７．１８−７．０７（４Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（工程２）５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
　４−（４−メチルフェニル）−３−オキソブタン酸エチル４３．０ｇ（１９５ｍｍｏｌ）をトルエン３９０ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１３０ｍｌ（９７６ｍｍｏｌ）を加え、ディーンスタークにより生成したメタノールをトラップしながら、１００℃で５時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をエタノール３９０ｍｌに溶解し、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタナミン２６．０ｍｌ（２１５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で９時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ジクロロメタン／酢酸エチル＝７５／２５~２０／８０）を用いて精製し、標記化合物３６．９ｇ（収率５３．２％）をカラメル状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．０Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ），２．０８−２．００（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．４２（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３５６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（工程３）５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
　５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル３６．９ｇ（１０４ｍｍｏｌ）をメタノール５１９ｍｌに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液３１１ｍｌ（３１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に１規定塩酸４００ｍｌを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールでスラリー洗浄し、標記化合物３１．６ｇ（収率９２．９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．０Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．５３（３Ｈ，ｍ），１．４９−１．３７（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
同様にして対応する出発原料ＡおよびＢから表１の中間体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
 （中間体２）５−（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 （工程１）（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸２．００ｇ（８．５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４０．０ｍＬ溶液に、エタノール０．９６９ｍＬ（０．７９１ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン０．１０５ｇ（０．８５８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ・ＨＣｌ）１．９７ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に１規定塩酸を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝（１００／０~８７／１３）で精製することで標記化合物１．９６ｇ（収率８７．５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２７−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．１４（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
（工程２）（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）酢酸エチル
工程１で合成した（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル１．９５ｇ（７．４７ｍｍｏｌ）のトルエン３０．０ｍＬ懸濁液に、シクロプロピルボロン酸０．９６２ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン０．４１９ｇ（１．４９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム５．５５ｇ（２６．１ｍｍｏｌ）、水６．００ｍＬを加え、窒素置換後、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．１６８ｇ（０．７４７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０~８７／１３）で精製し、さらにアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０~８７／１３）で精製することで標記化合物１．５９ｇ（収率９５．８％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８４−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．７６−６．７２（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｓ），１．９０−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．００−０．９５（２Ｈ，ｍ），０．７０−０．６６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（工程３）（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）酢酸
工程２で合成した（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）酢酸エチル１．５９ｇ（７．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３０．０ｍＬ溶液に、メタノール１５．０ｍＬと１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１４．３ｍＬ（１４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。有機溶媒を減圧留去後、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に１規定塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮することで標記化合物１．３６ｇ（７．００ｍｍｏｌ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．８Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｓ），１．９０−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．００−０．９５（２Ｈ，ｍ），０．７０−０．６６（２Ｈ，ｍ）．
（工程４）５−（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
中間体１ａの工程１の（４−メチルフェニル）酢酸の代わりに（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）酢酸を用いて、以降、中間体１ａの工程１から工程３までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０３−６．９９（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．３Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．１２−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．４３（２Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），１．３３−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．０４−０．９９（２Ｈ，ｍ），０．７７−０．７３（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３７２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（中間体３）　５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 （工程１）４−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソブタン酸エチル
（５−メチルピリジン−２−イル）酢酸０．５００ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５．０ｍＬ溶液に、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール０．８０５ｇ（４．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間半攪拌した。別の反応容器にマロン酸モノエチルカリウム１．６９ｇ（９．９２ｍｍｏｌ）と塩化マグネシウム０．９４５ｇ（９．９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２５．０ｍＬに懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン２．３８ｍＬ（１．７４ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間半撹拌後、再び氷冷し、上記で調整した活性エステルの溶液を加え室温で終夜撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで５回抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５７／４３~３６／６４）で精製することで標記化合物０．６３４ｇ（収率８６．６％）を油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（工程２、３）５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボン酸
中間体１ａの工程２の４−（４−メチルフェニル）−３−オキソブタン酸エチルの代わりに４−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソブタン酸エチルを用いて、中間体１ａの工程２から工程３までと同様に反応を行い標記化合物を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．３Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．１１−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．４４（２Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），１．３５−１．２４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３２９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
同様にして対応する出発原料から表２の中間体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
 （中間体４ａ）５−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 （工程１）４−（４−ブロモフェニル）−３−オキソブタン酸エチル
中間体１ａの工程１の（４−メチルフェニル）酢酸の代わりに２−（４−ブロモフェニル）酢酸を用いて、以下同様の操作で反応を行い標記化合物を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
（工程２）５−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
工程１で合成した４−（４−ブロモフェニル）−３−オキソブタン酸エチル５．００ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）のエタノール５０．０ｍＬ溶液に、１，３，５−トリアジン１．５６ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシド１．４３ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で４時間攪拌した。室温まで放冷後、減圧濃縮し、得られた残渣に１規定塩酸を加え酸性とした後、析出した固体を濾取、固体をアセトンで洗浄、乾燥することで標記化合物の租精製物３．７３ｇを固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３２２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（工程３）５−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
工程２で合成した５−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルの租精製物０．３２２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５．０ｍＬ懸濁液に炭酸セシウム０．９７７ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１５分撹拌後、メタンスルホン酸　テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルエステル０．５８３ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５７／４３~３６／６４）で精製することで標記化合物０．２３４ｇ（２工程収率３６．７％）を非晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５９（４Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．０Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．０９−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．４３（２Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），１．３２−１．２４（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（工程４）５−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
中間体１ａの工程３の５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルの代わりに５−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルを用いて、以下同様の操作で反応を行い標記化合物を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７０−７．６５（４Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．３Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．１６−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．４３（２Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），１．３４−１．２４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
同様にして対応する出発原料から表３の中間体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
 （中間体５ａ）
（２Ｓ）−２−｛［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝−１，４−ジオキサン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール０．５００ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍｌ）に溶解し、（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル　メタンスルホン酸０．４０１ｇ（２．０４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて１０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルと水を加え分液操作をおこなった。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０~５０／５０）により精製し、標記化合物０．４５１ｇ（収率６４．４％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．０９−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．００−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．８６−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．５７−３．５０（１Ｈ，ｍ），１．３４（１２Ｈ，ｓ）．
同様にして対応する出発原料から表４の中間体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
 （中間体６）　１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　出発原料として、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、および４−（ブロモメチル）テトラヒドロピランを用いて、中間体５ａと同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７９（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．５Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ），２．２３−２．１１（１Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．４０−１．２８（１４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２９３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（中間体７）（２Ｒ）−２−［（｛２−［（２Ｈ３）メチルオキシ］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）（２Ｈ３）フェニル｝オキシ）メチル｝−１，４−ジオキサン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 （工程１）４−ブロモ−２，３，５−トリデュウテリオ−６−（トリデュウテリオメトキシ）フェノール
４−ブロモ−２−［（２Ｈ３）メチルオキシ］（２Ｈ３）フェノール
　（２Ｈ４）ベンゼン−１，２−ジオール１２．０ｇ（１０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０５ｍｌに懸濁させ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン９．５３ｍｌ（１０５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩３９６ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、１０分攪拌した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物質をアセトン２０７ｍｌに溶解し、炭酸カリウム４５．８ｇ（３３０ｍｍｏｌ）、トリデュウテリオ沃化メチル１４．４ｍｌ（２２８ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下４０℃で２４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、キリヤマろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にヘキサンを加え、再度キリヤマろ過したのち、ろ液を減圧下濃縮した。得られた油状物質をエタノール１８１ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩３４１ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で３時間加熱攪拌した。室温まで冷却したのち、減圧下濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０．０ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド１６．１ｇ（９０．６ｍｍｏｌ）を、氷冷下で少量ずつ加え、氷冷下で１時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル５００ｍｌを加えたのち、８．８５ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え、反応を停止させた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０~５５／４５）を用いて精製し、標記化合物６．９７ｇ（収率２８．３％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．５７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２０７［（Ｍ−Ｈ）＋］．
（工程２）（２Ｒ）−２−［（｛４−ブロモ−２−［（２Ｈ３）メチルオキシ］（２Ｈ３）フェニル｝オキシ）メチル］−１，４−ジオキサン
　４−ブロモ−２−［（２Ｈ３）メチルオキシ］（２Ｈ３）フェノール２．００ｇ（９．５７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４８．０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２．６４ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル　メタンスルホン酸１．８８ｇ（９．５７ｍｍｏｌ）を加え９０℃で４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０~７０／３０）を用いて精製し、標記化合物１．７５ｇ（収率５９．２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０６−３．４８（９Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３０９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（工程３）（２Ｒ）−２−［（｛２−［（２Ｈ３）メチルオキシ］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）（２Ｈ３）フェニル｝オキシ）メチル｝−１，４−ジオキサン
　（２Ｒ）−２−［（｛４−ブロモ−２−［（２Ｈ３）メチルオキシ］（２Ｈ３）フェニル｝オキシ）メチル］−１，４−ジオキサン８００ｍｇ（２．５９ｍｍｏｌ）をトルエン５．２０ｍｌに懸濁し、１，３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）プロパン］塩化ニッケル（ＩＩ）１４０ｍｇ（２５９μｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）プロパン１０７ｍｇ（０．２５９ｍｍｏｌ）、ピナコールホウ素０．７４４ｍｌ（５．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．１０ｍｌ（７．７６ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下１００℃で１６時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈したのち不溶物をセライトによりろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０~８５／１５）を用いて精製し、標記化合物８４０ｍｇ（９１．１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１５−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．００−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．６２（４Ｈ，ｍ），３．５７−３．４９（１Ｈ，ｍ），１．３４（１２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（中間体８）
３−（４−アミノフェニル）−５−｛４−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−２−アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　特許（ＷＯ２０１３／１１５２８０　Ａ１）記載の方法で合成した３−（４−アミノフェニル）−５−ブロモピリジン−２−アミン０．５１０ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．００ｍｌ）に溶解し、水（１．００ｍｌ）、（２Ｓ）−２−｛［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝−１，４−ジオキサン０．４５１ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．０７４４ｇ（０．０６４４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム０．３５６ｇ（２．５８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃にて５時間攪拌した。反応液にジクロロメタンと水を加えて分液操作をおこなった。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝９９／１~９０／１０）を用いて精製し、標記化合物０．１３９ｇ（収率２６．５％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２４−８．２２（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．０７−６．９９（２Ｈ，ｍ），６．９８−６．９３（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．７６（２Ｈ，ｍ），４．６２−４．５８（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．０１（３Ｈ，ｍ），４．０１−３．９３（３Ｈ，ｍ），３．９２−３．６３（７Ｈ，ｍ），３．５９−３．５０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（中間体９ａ）３−ブロモ−５−｛４−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−２−アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　３−ブロモ−５−ヨードピリジン−２−アミン０．５３３ｇ（１．７９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−｛［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝−１，４−ジオキサン０．６２５ｇ（１．７９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム０．３７８ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．１０３ｇ（０．０８９２ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン９．００ｍＬと水１．８０ｍＬを加え、窒素雰囲気下、９０℃で７時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；クロロホルム／酢酸エチル＝５９／４１~３８／６２）で精製することで標記化合物０．３８８ｇ（収率５５．０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．２８（２Ｈ，ｓ），３．９８−３．７４（８Ｈ，ｍ），３．６９−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．３６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
同様にして対応する出発原料から表５の中間体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
 （中間体１０ａ）
３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−２−アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　出発原料として、３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン、特許（ＷＯ２０１３／１１５２８０　Ａ１）記載の方法で合成した３−ブロモ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−２−アミンを用いて、溶媒として１，４−ジオキサンおよび水を用いて、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて、塩基として炭酸カリウムを用いて、反応温度１００℃で５時間加熱攪拌し中間体８と同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０６−７．０１（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．４Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．１３−３．５２（１２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
同様にして対応する出発原料ＡおよびＢから表６の中間体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
 （中間体１１ａ）３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　特許（ＷＯ２０１３／１１５２８０　Ａ１）記載の方法で合成した３−ブロモ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン１．３０ｇ（４．２０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン１．２０ｇ（５．０６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（１：１）０．３４０ｇ（０．４１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム４．１０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン２５．０ｍＬと水５．００ｍＬを加え、８０℃で５時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水と塩化メチレンを加え、不溶物をセライト濾過で濾去し、濾液を塩化メチレンで３回抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、クロロホルム／酢酸エチル＝５０／５０~０／１００）で精製後、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２５／７５~０／１００→酢酸エチル／メタノール＝１００／０~９０／１０）で精製した。減圧濃縮後、得られた固体をジエチルエーテルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物０．９２８ｇ（収率６５．１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１８−７．１１（３Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８７−６．８３（１Ｈ，ｍ），５．６１（２Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３４０［（Ｍ＋１）＋］．
同様にして対応する出発原料から表７の中間体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
 （中間体１２ａ）３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−４−メトキシピリジン−２−アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　３−ヨード−４−メトキシピリジン−２−アミン０．５００ｇ（２．００ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン０．４９８ｇ（２．１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．２３１ｇ（０．２００ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム０．６３６ｇ（６．００ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン１０．０ｍＬと水２．００ｍＬを加え、窒素雰囲気下、８０℃で１２時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝１００／０~９０／１０）で精製後、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝１００／０~９０／１０）で精製することで標記化合物０．１７７ｇ（収率３８．０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６５−７．５３（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．７２（３Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
同様にして対応する出発原料ＡおよびＢから表８の中間体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
 （中間体１３）３−（４−アミノフェニル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラジン−２−アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 （工程１）３−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラジン−２−アミン
特許（ＷＯ２０１１／１１０５４５　Ａ１）記載の方法に従い合成した３−クロロ−５−ヨードピラジン−２−アミン０．５１０ｇ（２．００ｍｍｏｌ）、（３，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸０．３６３ｇ（２．００ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（１：１）０．１６３ｇ（０．２００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１．３０ｇ（４．００ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン７．５０ｍＬと水２．５０ｍＬを加え、８０℃で４時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、クロロホルム／酢酸エチル＝１００／０~９０／１０）で精製し、さらに、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２５／７５~０／１００）で精製することで標記化合物０．４１２ｇ（収率７７．７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．５７（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（工程２）３−（４−アミノフェニル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラジン−２−アミン
　工程１で合成した３−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラジン−２−アミン０．０８００ｇ（０．３０１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン０．０９９０ｇ（０．４５２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（１：１）０．０２４６ｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．２９４ｇ（０．９０３ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン２．００ｍＬと水０．２００ｍＬを加え、１００℃で４時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチルのみ）で精製することで標記化合物０．０９４０ｇ（収率９６．８％）を非晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．３９（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．００（２Ｈ，ｓ），５．４４（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３２３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（中間体１４ａ）Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸３．００ｇ（９．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０．０ｍｌに溶解し、Ｎ−［１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）］ウロニウム　ヘキサフルオロフォスフェイト（ＣＯＭＵ）４．３２ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。その後、３−アミノ−６−クロロピリダジン１．３１ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）を加え室温で３日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈したのち、１規定塩酸、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、酢酸エチル／メタノール＝１００／０~９６／４）で精製し非晶質固体を得た。このものをメタノールでスラリー洗浄し標記化合物２．１０ｇ（収率５２．２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１３．６８（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５１−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．０Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．３８（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４３９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
同様にして対応する出発原料ＡおよびＢから表９の中間体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
 （中間体１６ａ）Ｎ−（５−ヨードピリジン−２−イル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 　５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸３００ｍｇ（０．９１６ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド１ｍｌ溶液に、氷水浴下、塩化チオニル０．０８７ｍｌ（１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間撹拌した後、氷水浴下、５−ヨードピリジン−２−アミン２０１ｍｇ（０．９１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン０．２３ｍｌ（１．３７ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温まで昇温した。室温にて５時間撹拌後、反応液に水を加え、不溶物をろ取した。ヘキサンで洗浄後、減圧下、５０度にて１時間乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１~９５／５）にて精製し、標記化合物３０２ｍｇ（収率６２．３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１３．１９（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２８−７．２３（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．７Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４２−３．３４（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．４９−１．３７（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５３０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
同様にして対応する出発原料から表１０の中間体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
 （中間体１７ａ）５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　特許（ＷＯ２０１３／１１５２８０　Ａ１）記載の方法で合成した３−ブロモ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン２．４８ｇ（８．０２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン３．０５ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）０．４４１ｇ（０．４８１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン０．３１５ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１．１８ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン４０．０ｍＬを加え、窒素雰囲気下、８０℃で６時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。濾過、減圧濃縮後、得られた固体をジエチルエーテルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物２．２０ｇ（収率７７．０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．０９−６．９７（３Ｈ，ｍ），６．１８（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），１．３２（１２Ｈ，ｓ）．
同様にして対応する出発原料から表１１の中間体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
 （中間体１８）５’−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−フルオロ−２，３’−ビピリジン−２’，５−ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 　６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−アミン０．０３００ｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン０．１０９ｇ（０．３０７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（１：１）０．０１６７ｇ（０．０２０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．２００ｇ（０．６１４ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン２．００ｍＬと水０．２００ｍＬを加え、１００℃で３時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、酢酸エチル／メタノール＝１００／０~８５／１５）で精製することで標記化合物０．０６９０ｇ（収率９９．０％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９８−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．０４（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．４Ｈｚ），５．９９（２Ｈ，ｓ），３．９９−３．９２（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（中間体１９）５−ブロモ−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 （工程１）５−ブロモ−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，５３３０−５３４１）記載の方法に従い合成した５−ブロモ−４−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸メチル２．３６ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）に炭酸セシウム９．９４ｇ（３０．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０．０ｍＬを加え、８０℃で１５分撹拌後、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン５．４６ｇ（３０．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１１時間攪拌後、室温で終夜放置した。反応液に水と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出後、塩化メチレンで５回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０~８５／１５）で精製することで標記化合物２．８３ｇの租精製物を油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３３０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（工程２）５−ブロモ−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
工程１で合成した５−ブロモ−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルの租精製物２．８３ｇのテトラヒドロフラン５０．０ｍＬ溶液に、メタノール２５．０ｍＬと１規定水酸化ナトリウム水溶液２５．７ｍＬ（２５．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。有機溶媒を減圧留去後、残渣に水を加え、酢酸エチルで２回洗浄した。水層に１規定塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルを加えた。析出した固体を濾取後、濾液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた固体をジエチルエーテルに懸濁、濾取し、先に得られた固体と合わせて乾燥することで標記化合物１．９３ｇ（２工程収率６０．０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．４Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．１０−２．００（１Ｈ，ｍ），１．４０（２Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），１．３０−１．２０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３１６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（中間体２０）Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−ブロモ−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 ５−ブロモ−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸０．７５４ｇ（２．３９ｍｍｏｌ）、特許（ＷＯ２０１３／１１５２８０　Ａ１）記載の方法で合成した３−（４−アミノフェニル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン０．７３０ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）とＮ−［１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）］ウロニウム　ヘキサフルオロフォスフェイト（ＣＯＭＵ）１．２７ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２．０ｍＬを加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５９３ｍＬ（０．４４０ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチルノメタノール＝１００／０~８５／１５）で精製した。減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加えて固化し、固体を濾取、乾燥することで標記化合物０．７２４ｇ（収率５１．５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１２．６１（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０−７．１４（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．７７（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８７−３．８３（５Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．１１−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．４２（２Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），１．３３−１．２３（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６１９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
同様にして対応する出発原料から表１２の中間体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
 （中間体２１）Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−ブロモ−１’−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４’−オキソ−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 　５−ブロモ−１’−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４’−オキソ−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボン酸０．１６８ｇ（０．４０１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．００ｍＬ懸濁液に、Ｎ−［１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）］ウロニウム　ヘキサフルオロホスフェイト（ＣＯＭＵ）０．１７２ｇ（０．４０１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０８２５ｍＬ（０．０６１２ｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。このとき反応液は均一となった。３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−２−アミン０．１５５ｇ（０．３６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝９９／１~８５／１５）で精製後、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝９９／１~９３／７）で精製することで標記化合物０．２３８ｇ（収率７９．１％）を非晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１２．９５（１Ｈ，ｓ），８．８９−８．８０（３Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．９６−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５１−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．７１（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），３．９７−３．７５（１０Ｈ，ｍ），３．６９−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．３０（４Ｈ，ｍ），１．８８−１．７８（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：８２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（実施例１）
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸０．１２１ｇ（０．３６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．００ｍｌに溶解し、Ｎ−［１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）］ウロニウム　ヘキサフルオロフォスフェイト（ＣＯＭＵ）０．２３６ｇ（０．３６７ｍｍｏｌ）を加えて室温３０分攪拌した。その後、特許（ＷＯ２０１３／１１５２８０　Ａ１）記載の方法で合成した３−（４−アミノフェニル）−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−２−アミン０．１４９ｇ（０．３６７ｍｍｏｌ）を加えて、室温４時間攪拌した。反応液に水を加え析出した固体をろ取した。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ジクロロメタン／メタノール＝９９／１~９５／５）を用いて精製し、標記化合物０．１８ｇ（収率６９．８％）を泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．８５（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４７（５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．８Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０８−７．０２（２Ｈ，ｍ），６．９８−６．９４（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．１１−３．９４（６Ｈ，ｍ），３．９３−３．７９（８Ｈ，ｍ），３．７９−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．３５（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．３５（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１７［（Ｍ＋Ｈ）＋］
同様にして対応する出発原料ＡおよびＢから表１３の最終体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
 （実施例６８）
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド　メタンスルホン酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 　５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸０．１２７ｇ（０．３８９ｍｍｏｌ）をＮ−メチル‐２‐ピロリドン（３．００ｍｌ）に溶解し、チオニルクロライド０．０２７７ｍｌ（０．３８２ｍｍｏｌ）を加えて、室温３０分攪拌した。その後、氷冷下、３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン０．１２１ｇ（０．３５４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５時間攪拌した。再度氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ジクロロメタン／メタノール＝９９／１~９６／４）を用いて精製し、標記化合物０．１０６ｇ（収率４６．２％）を泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．９８（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４９−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．５７−４．５２（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．００（２Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４４−３．３５（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．１９−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．３８（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４９［（Ｍ＋Ｈ）＋］
同様にして対応する出発原料から表１４の最終体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
 （実施例７１）　Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド　メタンスルホン酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 （工程１）Ｎ−［４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
　出発原料として３−（４−アミノフェニル）−５−ブロモピリジン−２−アミンを用いて、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．８８−１２．８５（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８７−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．４３−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．２７（２Ｈ，ｍ），４．６３−４．５８（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．００（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．３５（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．１７−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．３８（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（工程２）Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
　出発原料としてＮ−［４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドと１−メチル−４−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジンを用いて、溶媒として１，４−ジオキサンおよび水を用いて、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて、塩基として炭酸カリウムを用いて、反応温度１００℃で２時間加熱攪拌し中間体８と同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．８７−１２．８５（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５２−７．４５（７Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．６９−４．６４（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．００（２Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．４３−３．３５（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．３４（８Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．３８（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６８３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（工程３）Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド　メタンスルホン酸塩
　Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド３４．０ｍｇ（４９．８μｍｏｌ）をクロロホルム３．００ｍＬに溶解し、室温で１ｍｏｌ／Ｌメタンスルホン酸／エタノール溶液４９．８μＬ（４９．８μｍｏｌ）を加えた後溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に、ジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取して標記化合物２５．７ｍｇ（収率６６．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．９２−１２．９０（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９１−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５２−７．４４（７Ｈ，ｍ），７．３９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．２７（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．００（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６９−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．０８−２．６１（８Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．３９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６８３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
同様にして対応する出発原料から表１５の最終体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
 （実施例８３）　Ｎ−（４−｛２−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド　メタンスルホン酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 （工程１）Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例７１の工程１で得たＮ−［４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド及び３−フルオロ−４−ホルミルフェニルホウ酸を用いて、溶媒として１，４−ジオキサン及び水（比率１０：１）を用いて、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて、塩基として炭酸カリウムを用いて、反応温度１００℃で７時間加熱攪拌し、中間体８と同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．８９（１Ｈ，ｓ），１０．３７−１０．３５（１Ｈ，ｍ），８．５８−８．５７（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９４−７．８７（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４９−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１．８Ｈｚ），７．３１−７．２８（２Ｈ，ｍ），４．８６−４．８１（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．０１（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４３−３．３５（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．１７−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．３９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６１７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（工程２）Ｎ−（４−｛２−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド　メタンスルホン酸塩
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド７０．０ｍｇ（０．１１４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン２．２７ｍｌに懸濁し、モルホリン１９．８μｌ（０．２２７ｍｍｏｌ）を加え室温で５分攪拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４８．１ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。反応液に水及び炭酸水素ナトリウムを加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、ジクロロメタン／エタノール＝１００／１~５０／１）で精製し固体を得た。このものをクロロホルム８．００ｍｌに溶解し、１Ｍメタンスルホン酸／エタノール溶液９１．２μｌ（９１．２μｍｏｌ）を加え減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え析出した固体をろ取し、標記化合物３０．５ｍｇ（３４．７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１３．２１−１３．１８（１Ｈ，ｍ），１０．０１−９．８３（１Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１０−８．０３（１Ｈ，ｍ），７．９１−７．８１（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．４９−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０３−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．１０（８Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．１７−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．２５（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６８８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
同様にして対応する出発原料から表１６の最終体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
 （実施例８５）　Ｎ−（４−｛２−アミノ−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド　メタンスルホン酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 （工程１）Ｎ−［４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
　出発原料として特許（ＷＯ２０１３／１１５２８０　Ａ１）記載の方法で合成した３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−ブロモ−ピリジン−２−アミンを用いて、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１３．０１−１２．９８（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．４Ｈｚ），７．５１−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．３２−７．２５（３Ｈ，ｍ），４．５４−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．０１（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４３−３．３５（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．３８（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５９１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（工程２）Ｎ−（４−｛２−アミノ−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド　メタンスルホン酸塩
出発原料として工程１で得たＮ−［４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド及び１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、溶媒として１，４−ジオキサン及び水（比率１０：１）を用いて、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて、塩基として炭酸カリウムを用いて、反応温度１００℃で７時間加熱攪拌し、中間体８と同様にしてＮ−（４−｛２−アミノ−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを得た。このものを用いて、実施例７１工程３と同様の操作により標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１３．３８−１３．３６（１Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４２−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．２６−８．１９（３Ｈ，ｍ），８．０３−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．４４−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９９−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．２３（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．１７−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．０５−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．４９−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．２５（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６６３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
同様にして対応する出発原料から表１７の最終体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
 （実施例８８）　Ｎ−［２’−アミノ−５’−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３’−ビピリジン−５−イル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド　メタンスルホン酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 （工程１）　Ｎ−（２’−アミノ−５’−ブロモ−２，３’−ビピリジン−５−イル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−ブロモ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン２００ｍｇ（０．６６９ｍｍｏｌ）のジオキサン１０．０ｍｌ、水１．００ｍｌ溶液に、Ｎ−（６−ヨードピリジン−３−イル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド３５４ｍｇ（０．６６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７７ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３８．０ｍｇ（０．０３４４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃にて３時間撹拌した。さらに５−ブロモ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン２００ｍｇ（０．６６９ｍｍｏｌ）を加えて９０℃にて５時間撹拌した。
放冷後、水、塩化メチレン、メタノールを加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、溶液を濃縮した。残渣に酢酸エチルにてスラリーして、標記化合物３５２ｍｇ（９１．６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１３．０５（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５０−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．４Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．３８（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５７４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（工程２）　Ｎ−［２’−アミノ−５’−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３’−ビピリジン−５−イル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド　メタンスルホン酸塩
Ｎ−（２’−アミノ−５’−ブロモ−２，３’−ビピリジン−５−イル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド１３０ｍｇ（０．２２６ｍｍｏｌ），３，４−ジメトキシフェニルボロン酸５０ｍｇ（０．２７２ｍｍｏｌ）のジオキサン１０ｍｌ、水１ｍｌ懸濁液に炭酸カリウム９４ｍｇ（０．６７９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１３ｍｇ（０．０１１３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃にて２時間撹拌した。反応液を塩化メチレンにて希釈後、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１９／１、プレカラムとしてアミノシリカゲルカラムを使用）にて精製して、Ｎ−［２’−アミノ−５’−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３’−ビピリジン−５−イル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド６９．０ｍｇ（４８．３％）を固体として得た。このものの塩化メチレン１．００ｍｌ、エタノール１．００ｍｌ溶液に、メタンスルホン酸１０．５ｍｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン／酢酸エチル／イソプロピルエーテルに懸濁し、不溶物をろ取して、標記化合物６５．０ｍｇ（８１．８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１４．９３（１Ｈ，ｓ），１３．２７（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．４１−８．３６（２Ｈ，ｍ），７．９１−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ），７．００−６．９４（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．７Ｈｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．９５（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．３９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
同様にして対応する出発原料ＡおよびＢから表１８の最終体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
 （実施例１００）　Ｎ−｛６−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］ピリダジン−３−イル｝−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 　５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン０．０８００ｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド０．０９７４ｇ（０．２７３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）０．０１６７ｇ（０．０１８２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）０．０３４８ｇ（０．０７２９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム０．０２２９ｇ（０．５４７ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン２．００ｍＬと水０．２００ｍＬを加え、１００℃で４時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝１００／０~８０／２０）で精製した。減圧濃縮後、得られた固体をエタノールに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物０．０６７ｇ（収率５８．１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１３．９４（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２５−８．２１（２Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．２３（４Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９１−３．８３（５Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），１．３７−１．２６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６３３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
同様にして対応する出発原料ＡおよびＢから表１９の最終体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
 （実施例１１０）Ｎ−［６−（２−アミノ−５−｛３−メトキシ−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 ３−ブロモ−５−｛３−メトキシ−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝ピリジン−２−アミン　０．２４５ｇ（０．６００ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン０．２２９ｇ（０．９００ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）０．０３３０ｇ（０．０３６０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン０．０２３６ｇ（０．０８４０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム０．０８８３ｇ（０．９００ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン３．００ｍＬを加え、窒素雰囲気下、８０℃で６時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にＮ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド０．１７５ｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド塩化メチレン錯体（１：１）０．０３２６ｇ（０．０３９９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．３９０ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン４．００ｍＬ、水０．４００ｍＬを加え、窒素雰囲気下、１００℃で４時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝１００／０~８０／２０）にて精製した。減圧濃縮後、得られた固体を酢酸エチルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物０．１５３ｇ（収率５２．４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１３．７７（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９６−７．９４（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０８−７．０５（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．３Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．６３−２．６１（４Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．６０（２Ｈ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．４９−１．３９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：７３２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
同様にして対応する出発原料から表２０の最終体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
 （実施例１１２）　Ｎ−｛５−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 　５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン０．１１１ｇ（０．３１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド０．１００ｇ（０．２０７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
　塩化メチレン体（１：１）０．０１６９ｇ（０．０２０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．２０２ｇ（０．６２１ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン２．００ｍＬと水０．４００ｍＬを加え、８０℃で１時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝１００／０~９０／１０）で精製した。減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルを用いて固化し、固体を濾取、乾燥することで標記化合物０．１１１ｇ（収率８４．８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１３．６１（１Ｈ，ｓ），９．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２９−７．２３（６Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．８９−３．８５（５Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．２７（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６３３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（実施例１１３）　Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−シクロプロピルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 　Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド０．３５０ｇ（０．５０３ｍｍｏｌ）のトルエン５．００ｍＬ懸濁液に、シクロプロピルボロン酸０．０６４８ｇ（０．７５５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン０．０２８２ｇ（０．１０１ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム０．３７４ｇ（１．７６ｍｍｏｌ）、水１．００ｍＬを加え、窒素置換後、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．０１１３ｇ（０．０５０３ｍｍｏｌ）を加え、１００でに加温した後、１，４−ジオキサン２．００ｍＬを加え、同温度で４時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝１００／０~８５／１５）で精製し、さらに高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ　Ｄｅｖｅｌｏｐｓｉｌ　Ｃｏｍｂｉ，アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）で精製した。有機溶媒を減圧留去後、残渣に飽和重曹水を加え、析出した固体を濾取、乾燥することで標記化合物０．２００ｇ（収率６０．５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１３．１１（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５８−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．１４（４Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．７６（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８８−３．８３（５Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．１６−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．００−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），１．３５−１．２６（２Ｈ，ｍ），１．０２−０．９７（２Ｈ，ｍ），０．７３−０．６９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６５７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（実施例１１４）　Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 　Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−ブロモ−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド０．６２０ｇ（１．００ｍｍｏｌ）、５−メチルピリジン−２−ボロン酸　Ｎ−フェニルジエタノールアミンエステル０．４８０ｇ（１．７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）０．０７６２ｇ（０．４００ｍｍｏｌ）にトルエン６．００ｍＬとメタノール１．８５ｍＬ、炭酸カリウム１．８４ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）の水１．２０ｍＬ溶液を加え、窒素置換後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．１１６ｇ（０．１００ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。室温まで放冷後、反応液に酢酸エチルと水を加え、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝９９／１~８５／１５）で精製した。減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え固化させ、固体を濾取、乾燥することで標記化合物０．２２９ｇ（収率３６．２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１２．９８（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１９−７．１３（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．６９（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８８−３．８３（５Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．１７−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１．３７−１．２６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６３２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
同様にして対応する出発原料から表２１の最終体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
 （実施例１１６）　Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−６’−メチル−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 　窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−ブロモ−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド０．４００ｇ（０．６４６ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン０．２１２ｇ（０．９６９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．６３１ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　塩化メチレン錯体（１：１）０．０５２７ｇ（０．０６４６ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン５．００ｍＬと水１．００ｍＬを加え、８０℃で４時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水と酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝９９／１~９０／１０）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝９９／１~５／９５）で精製した。減圧濃縮後、残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ　Ｄｅｖｅｌｏｐｓｉｌ　Ｃｏｍｂｉ，アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）で精製した。有機溶媒を減圧留去後、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮することで標記化合物０．１２９ｇ（収率３１．６％）を非晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１３．０８（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５１−８．４７（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０−７．１４（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．６９（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８８−３．８３（５Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．１１−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１．３７−１．２６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６３２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
同様にして対応する出発原料から表２２の最終体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
 （実施例１１９）　Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 　Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−ブロモ−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド０．２００ｇ（０．３２３ｍｍｏｌ）、（５−メチル−２−チエニル）ボロン酸０．０５５ｇ（０．３８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．１３４ｇ（０．９６９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．０３７３ｇ（０．０３２３ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン５．００ｍＬと水０．５００ｍＬを加え９０℃で１２時間撹拌後、放冷した。反応液に水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝９９／１~８０／２０）で精製し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝９９／１~９３／７）で精製した。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ　Ｄｅｖｅｌｏｐｓｉｌ　Ｃｏｍｂｉ，アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）にて精製することで標記化合物０．０８６０ｇ（収率４１．８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１２．９０（１Ｈ，ｓ），８．６９−８．６６（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５７−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．１４（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８７−６．８５（１Ｈ，ｍ），５．７０（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８８−３．８３（５Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．４５（２Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），１．３８−１．２７（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６３７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
同様にして対応する出発原料から表２３の最終体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
 （実施例１２１）　Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−１’−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５−メチル−４’−オキソ−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 　窒素雰囲気下、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−ブロモ−１’−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４’−オキソ−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド０．２３０ｇ（０．２７９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　塩化メチレン錯体（１：１）０．０２２８ｇ（０．０２７９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．２７２ｇ（０．８３６ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン５．００ｍＬ、水０．５００ｍＬ、５０％トリメチルボロキシン　テトラヒドロフラン溶液（３．５ｍｏｌ／Ｌ）０．０９６０ｍＬ（０．３３４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝９９／１~８０／２０）で精製後、さらにアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝９９／１~９３／７）で精製することで標記化合物０．１４５ｇ（収率６８．４％）を非晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１３．０７（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５２−８．４８（２Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．４Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５０−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．７１（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），３．９７−３．７４（１０Ｈ，ｍ），３．６９−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．３２（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），１．８８−１．７７（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：７６１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
同様にして対応する出発原料から表２４の最終体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
 （実施例１２４）　Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド　メタンスルホン酸塩（非晶性固体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド２３．９ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１１０ｍＬ溶液に、メタンスルホン酸２．１１ｍＬ（３．１２ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）のエタノール３６．０ｍＬ溶液を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた非晶性固体を酢酸エチルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物２５．７ｇ（収率９５．１％）を非晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１３．２７（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０３−７．９９（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０１−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．７４（８Ｈ，ｍ），３．６９−３．２４（６Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．１３−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），１．３７−１．２８（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：７３６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
元素分析値Ｃ４１Ｈ４２ＦＮ５Ｏ７・１．０ＣＨ３ＳＯ３Ｈ・１．０Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５９．３５；Ｈ，５．６９；Ｎ，８．２４；Ｆ，２．２４；Ｓ，３．７７．
実測値：Ｃ，５９．３８；Ｈ，５．８０；Ｎ，８．１０；Ｆ，２．２３；Ｓ，３．７１．
同様にして対応する出発原料から表２５の各メシル酸塩を非晶性固体として得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000160
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
 以下、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドは実施例１の化合物、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドは実施例３４の化合物である。
（実施例１３０）　Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド　メタンスルホン酸塩　水和物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 　Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド４６．３ｇ（６２．６ｍｍｏｌ）をアセトン２４４ｍｌに懸濁し水２７．０ｍｌを加えた。混液にメタンスルホン酸４．２７ｍｌ（６５．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液を室温で３０時間攪拌したのち、ブッフナーロートにより吸引ろ過し、ろ取した固体を水／アセトン混合液（水／アセトン＝１／９）で洗浄し、標記化合物４７．５ｇ（収率８７．５％）を結晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１３．２２（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６０−７．５２（６Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０１−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．２２（１４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．１７−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１．３７−１．２５（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：７１７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
元素分析値Ｃ４２Ｈ４４Ｎ４Ｏ７・１．０ＣＨ３ＳＯ３Ｈ・３．０Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５９．５７；Ｈ，６．２８；Ｎ，６．４６；Ｓ，３．７０．
実測値：Ｃ，５９．７５；Ｈ，６．２９；Ｎ，６．４８；Ｓ，３．７６．
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２２以上のピークを表２６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
 （実施例１３１）　Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド　臭化水素酸塩　水和物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド　２５０ｍｇ（３４９μｍｏｌ）にメタノール３．９９ｍｌ、水６３３μｌを加えた。その後、１．００ｍｏｌ／Ｌ臭化水素酸水溶液　３６５μｌ（３６５μｍｏｌ）を加えた。混合液を４０℃で約２１時間、次いで、室温で約３０分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物２４３ｍｇ（収率８１．４％）を結晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１３．２２（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２９−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０１−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．２４（１４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．３７−１．２５（２Ｈ，ｍ）．
元素分析値Ｃ４２Ｈ４４Ｎ４Ｏ７・１ＨＢｒ・３．３Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５８．８５；Ｈ，６．０７；Ｎ，６．５３；Ｂｒ，９．３２．
実測値：Ｃ，５８．９１；Ｈ，５．９８；Ｎ，６．５８；Ｂｒ，９．４２．
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図２において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１９以上のピークを表２７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
 （実施例１３２）　Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド　硝酸塩　水和物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
 Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド　２４９ｍｇ（３４７μｍｏｌ）にメタノール１．４９ｍｌ、水９．１０μｌを加えた。その後、１．００ｍｏｌ／Ｌ　硝酸水溶液３６４μｌ（３６４μｍｏｌ）を加えた。混合液を４０℃で約２１時間、次いで、室温で約３０分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物２５２ｍｇ（収率８７．０％）を結晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１３．２２（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２９−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０１−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．２２（１４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．１７−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．３８−１．２６（２Ｈ，ｍ）．
元素分析値Ｃ４２Ｈ４４Ｎ４Ｏ７・１ＨＮＯ３・３Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，６０．４９；Ｈ，６．１６；Ｎ，８．４０．
実測値：Ｃ，６０．５８；Ｈ，６．１５；Ｎ，８．４３．
　粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図３において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３４以上のピークを表２８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
 （実施例１３３）　Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド　硫酸塩　水和物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
 Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド　２４９ｍｇ（３４７μｍｏｌ）にメタノール３．９８ｍｌ、水６３２μｌを加えた。その後、１．００ｍｏｌ／Ｌ　硫酸水溶液３６３μｌ（３６３μｍｏｌ）を加えた。混合液を４０℃で約２１時間、次いで、室温で約３０分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物２７１ｍｇ（収率９０．４％）を結晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１３．２０（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０−７．０３（７Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０１−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．９１−３．２１（１４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．３７−１．２５（２Ｈ，ｍ）．
元素分析値Ｃ４２Ｈ４４Ｎ４Ｏ７・０．７５Ｈ２ＳＯ４・４Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５８．４９；Ｈ，６．２５；Ｎ，６．５０；Ｓ，２．７９．
実測値：Ｃ，５８．５３；Ｈ，６．１３；Ｎ，６．５２；Ｓ，２．８０．．
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図４において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１３以上のピークを表２９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000170
 （実施例１３４）　Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド　リン酸塩　水和物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
 Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド　２５１ｍｇ（３５０μｍｏｌ）にメタノール５０１μＬ、水１．２８ｍｌを加えた。その後、０．５０４ｍｏｌ／Ｌ　リン酸水溶液７２９μｌ（３６７μｍｏｌ）を加えた。混合液を４０でで約２４時間、次いで、室温で約３０分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物２５４ｍｇ（収率８２．８％）を結晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１３．１１（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．７３（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９８−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．２２（１４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．３７−１．２５（２Ｈ，ｍ）．
元素分析値Ｃ４２Ｈ４４Ｎ４Ｏ７・１．０Ｈ３ＰＯ４・３．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５７．４６；Ｈ，６．２０；Ｎ，６．３８；Ｐ，３．５３．
実測値：Ｃ，５７．４１；Ｈ，６．２０；Ｎ，６．４１；Ｐ，３．４１．
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図５において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２０以上のピークを表３０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000172
 （実施例１３５）　Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド　エタンスルホン酸塩　水和物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
 Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド　２５１ｍｇ（３５０μｍｏｌ）にメタノール１．００ｍｌ、水３．６５ｍｌを加えた。その後、１．００ｍｏｌ／Ｌ　エタンスルホン酸水溶液３６８μｌ（３６８μｍｏｌ）を加えた。混合液に下記に示す方法で取得した種晶を少量加え、４０℃で約２１時間、次いで、室温で約３０分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物２６５ｍｇ（収率８１．８％）を結晶性固体として得た。
種晶の取得方法
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド１０．４ｍｇ（１４．５μｍｏｌ）にメタノール４１．６μＬ、水１５１μｌを加えた。その後、１．００ｍｏｌ／Ｌ　エタンスルホン酸水溶液１５．２μｌ（１５．２μｍｏｌ）を加えた。混合液を４０℃で約２４時間、次いで、室温で約３０分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、種晶として１０．９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１３．２２（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１−７．４９（６Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２９−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０１−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．２４（１４Ｈ，ｍ），２．４１−２．３１（５Ｈ，ｍ），２．１６−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．３７−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
元素分析値Ｃ４２Ｈ４４Ｎ４Ｏ７・１．０Ｃ２Ｈ５ＳＯ３Ｈ・５．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５７．０７；Ｈ，６．６４；Ｎ，６．０５；Ｓ，３．４６．
実測値：Ｃ，５７．１３；Ｈ，６．７８；Ｎ，６．０８；Ｓ，３．６０．
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図６において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度５以上のピークを表３１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000174
 （実施例１３６）　Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド　ベンゼンスルホン酸塩　水和物
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド　２５０ｍｇ（３４９μｍｏｌ）にメタノール１．００ｍｌ、水３．６４ｍｌを加えた。その後、１．００ｍｏｌ／Ｌ　ベンゼンスルホン酸水溶液　３６６μｌ（３６６μｍｏｌ）を加えた。超音波洗浄機を使って懸濁液とした後、４０℃で約２１時間、次いで、室温で約３０分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物２８７ｍｇ（収率８８．３％）を結晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１３．２２（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１−７．５５（６Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．３５−７．２４（７Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０１−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．２２（１４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．１７−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），１．３１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．２，８．５Ｈｚ）．
元素分析値Ｃ４２Ｈ４４Ｎ４Ｏ７・１．０Ｃ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ・３Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，６２．０５；Ｈ，６．０８；Ｎ，６．０３；Ｓ，３．４５．
実測値：Ｃ，６２．１８；Ｈ，６．０７；Ｎ，６．０８：Ｓ，３．４６．
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図７において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２９以上のピークを表３２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000176
 （実施例１３７）　Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド　ｐ−トルエンスルホン酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
 Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド　２６８ｍｇ（３７３μｍｏｌ）にメタノール２．１４ｍｌ、水１４５μｌを加えた。その後、１．００ｍｏｌ／Ｌ　ｐ−トルエンスルホン酸水溶液３９０μｌ（３９０μｍｏｌ）を加えた。混合液に下記に示す方法で取得した種晶を少量加え、４０℃で約２１時間、次いで、室温で約３０分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物２５５ｍｇ（収率７７．０％）を結晶性固体として得た。
種晶の取得方法
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド　１０．３ｍｇ（１４．４μｍｏｌ）にメタノール１６５μＬ、水２６．２μｌを加えた。その後、１．００ｍｏｌ／Ｌ　ｐ−トルエンスルホン酸水溶液１５．０μｌ（１５．０μｍｏｌ）を加えた。混合液を４０℃で約２４時間、次いで、室温で約３０分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、種晶として１０．７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１３．２２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０−７．４５（８Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２９−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０２−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．２２（１４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．３７−１．２５（２Ｈ，ｍ）．
元素分析値Ｃ４２Ｈ４４Ｎ４Ｏ７・１．０Ｃ７Ｈ７ＳＯ３Ｈとして
計算値：Ｃ，６６．１９；Ｈ，５．８９；Ｎ，６．３０；Ｓ，３．６１．
実測値：Ｃ，６５．９１；Ｈ，５．９７；Ｎ，６．２６；Ｓ，３．５９．
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図８において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２３以上のピークを表３３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000178
 （実施例１３８）　Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド　リン酸塩　水和物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
 Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド５０．０ｍｇ（６７．９μｍｏｌ）をアセトン４００μｌに懸濁し水６４．４μｌを加えた。その後、４．００ｍｏｌ／Ｌリン酸水溶液３５．７μｌ（１４３μｍｏｌ）を加え、４０℃で３時間攪拌したのち、２０％含水アセトンを５００μｌ加え、さらに、約２１時間攪拌した。そして、室温で約３０分攪拌した後、桐山ロートにより吸引ろ過し、標記化合物４２．５ｍｇ（収率６９．７％）を結晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１３．２２（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４９−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．７７（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９８−３．２４（１６Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．１３−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．３８−１．２６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：７３６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
元素分析値Ｃ４１Ｈ４２ＦＮ５Ｏ７・１．０Ｈ３ＰＯ４・３．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５４．９１；Ｈ，５．８４；Ｎ，７．８１；Ｆ，２．１２；Ｐ，３．４５．
実測値：Ｃ，５４．９５；Ｈ，５．５４；Ｎ，７．８６；Ｆ，２．２０；Ｐ，３．１９．
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図９において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１８以上のピークを表３４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000180
 （実施例１３９）　Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド　硫酸塩　水和物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
 Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド　８０．０ｇ（１０９ｍｍｏｌ）をアセトン１．２８Ｌに懸濁し水２４７ｍｌを加えた。４０℃で６．００ｍｏｌ／Ｌ硫酸７１．７ｍｌ（４３０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を４０℃で３日間攪拌したのち、ブッフナーロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。固体を水／アセトン混合液（水／アセトン＝１／９）で洗浄し、標記化合物９２．３ｇ（収率８８．３％）を結晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１３．０４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３４（２Ｈ，ｓ），８．０５−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．５９−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０１−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．７４（８Ｈ，ｍ），３．７０−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１０．０Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．２６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：７３６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
元素分析値Ｃ４１Ｈ４２ＦＮ５Ｏ７・１．８Ｈ２ＳＯ４・３．０Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５０．９６；Ｈ，５．３８；Ｎ，７．２５；Ｆ，１．９７；Ｓ，５．９７．
実測値：Ｃ，５０．９８；Ｈ，５．３６；Ｎ，７．２３；Ｆ，１．９７；Ｓ，６．１９．
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１０において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度６以上のピークを表３５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000182
 （実施例１４０）　Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド　硫酸塩　水和物
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド　３９．８ｍｇ（５４．１μｍｏｌ）にアセトン６３７μＬ、水７８．３μｌを加えた。その後、１．００ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液８０．９μｌ（８０．９μｍｏｌ）を加えた。混合液を４０℃で約２４時間、次いで、室温で約３０分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物３６．７ｍｇ（収率７１．６％）を結晶性固体として得た。
元素分析値Ｃ４１Ｈ４２ＦＮ５Ｏ７・１．６０Ｈ２ＳＯ４・３．０Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５２．０１；Ｈ，５．４５；Ｎ，７．４０；Ｆ，２．０１；Ｓ，５．４２．
実測値：Ｃ，５２．０７；Ｈ，５．２４；Ｎ，７．２５；Ｆ，２．０９；Ｓ，５．５０．
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１１において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１２以上のピークを表３６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000183
 （実施例１４１）　Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド　硫酸塩　水和物
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド　４０．５ｍｇ（５５．０μｍｏｌ）にアセトン６４８μＬ、水２４．８μｌを加えた。その後、１．００ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液１３７μｌ（１３７μｍｏｌ）を加えた。混合液を４０℃で約２４時間、次いで、室温で約３０分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物４７．２ｍｇ（収率８８．８％）を結晶性固体として得た。
元素分析値Ｃ４１Ｈ４２ＦＮ５Ｏ７・１．８０Ｈ２ＳＯ４・３．０Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５０．９６；Ｈ，５．３８；Ｎ，７．２５；Ｆ，１．９７；Ｓ，５．９７．
実測値：Ｃ，５０．８５；Ｈ，５．２０；Ｎ，７．０６；Ｆ，２．０９；Ｓ，５．９９．
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１２において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度７以上のピークを表３７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000184
 （実施例１４２）　Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド　硫酸塩　水和物
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド　３９．８ｍｇ（５４．０μｍｏｌ）にアセトン６３６μＬ、水１１２μｌを加えた。その後、５．７９ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液４６．７μｌ（２７０μｍｏｌ）を加えた。混合液を４０℃で約２４時間、次いで、室温で約３０分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物４７．５ｍｇ（収率８９．２％）を結晶性固体として得た。
元素分析値Ｃ４１Ｈ４２ＦＮ５Ｏ７・２．００Ｈ２ＳＯ４・３．０Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，４９．９４；Ｈ，５．３２；Ｎ，７．１０；Ｆ，１．９３；Ｓ，６．５０．
実測値：Ｃ，４９．７５；Ｈ，５．０８；Ｎ，６．９１；Ｆ，２．２０；Ｓ，６．６９．
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１３において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１１以上のピークを表３８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000185
 （実施例１４３）　Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド　硫酸塩　水和物
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド　４０．２ｍｇ（５４．６μｍｏｌ）にアセトン６４３μＬ、水５１．８μｌを加えた。その後、１．００ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液１０９μｌ（１０９μｍｏｌ）を加えた。混合液を４０℃で約２４時間、次いで、室温で約３０分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物４４．４ｍｇ（収率８４．６％）を結晶性固体として得た。
元素分析値Ｃ４１Ｈ４２ＦＮ５Ｏ７・１．７５Ｈ２ＳＯ４・３．０Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５１．２２；Ｈ，５．４０；Ｎ，７．２８；Ｆ，１．９８；Ｓ，５．８４．
実測値：Ｃ，５０．９２；Ｈ，５．１９；Ｎ，７．１１；Ｆ，２．２５；Ｓ，５．８１．
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０□／ｍｉｎ）の回折パターンを図１４において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１１以上のピークを表３９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000186
 （実施例１４４）Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−３−メトキシフェニル）−３−ピリジル］−３−フルオロフェニル｝−５−（５−メチル−２−ピリジル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド　硫酸塩水和物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
 　Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−３−メトキシフェニル）−３−ピリジル］−３−フルオロフェニル｝−５−（５−メチル−２−ピリジル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド　２．１１ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）にメタノール１２．７ｍｌ、水２．７２ｍｌを加え、１．００ｍｏｌ／Ｌ硫酸５．７２ｍｌ（５．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を２５℃で約２１時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。室温で約１８時間、減圧乾燥し、標記化合物２．３９ｇ（収率８５．８％）を得た。
元素分析値Ｃ４１Ｈ４２Ｎ５Ｏ７Ｆ・１．７５Ｈ２ＳＯ４・３．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５０．７４；Ｈ，５．４５；Ｎ，７．２２；Ｆ，１．９６；Ｓ，５．７８．
実測値：Ｃ，５０．７０；Ｈ，５．３３；Ｎ，７．１３；Ｆ，２．０１；Ｓ，５．８２．
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１５において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１８以上のピークを表４０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000188
 （実施例１４５）Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−３−メトキシフェニル）−３−ピリジル］−３−フルオロフェニル｝−５−（５−メチル−２−ピリジル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド　硫酸塩水和物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
 実施例１３９に記載の硫酸塩水和物　２．４４ｇに２０％含水メタノール２４．４ｍｌを加え、５℃で約２７時間攪拌した。固体をろ取した後、室温で４．５時間、減圧乾燥し、標記化合物２．３０ｇ（収率９３．５％）を得た。
元素分析値Ｃ４１Ｈ４２Ｎ５Ｏ７Ｆ・１．５Ｈ２ＳＯ４・５．０Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５０．６１；Ｈ，５．７０；Ｎ，７．２０；Ｆ，１．９５；Ｓ，４．９４．
実測値：Ｃ，５０．５９；Ｈ，５．５５；Ｎ，７．２４；Ｆ，２．０４；Ｓ，５．０９．
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１６において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１３以上のピークを表４１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000190
 （実施例１４６）　Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−３−メトキシフェニル）−３−ピリジル］−３−フルオロフェニル｝−５−（５−メチル−２−ピリジル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド　ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩水和物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
 　Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−３−メトキシフェニル）−３−ピリジル］−３−フルオロフェニル｝−５−（５−メチル−２−ピリジル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド　１９９．３４ｍｇ（２７１μｍｏｌ）にメタノール３．１９ｍｌ、１ｍｏｌ／Ｌナフタレン−１，５−ジスルホン酸水溶液２８５μｌ（２８４μｍｏｌ）、水５１３μｌを加えた。反応液を４０℃で約２６時間、室温で約０．５時間攪拌した。固体をろ取した後、一晩風乾し、標記化合物２８５．７ｍｇ（収率９４．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１２．９７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．９０−８．８０（４Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３３（２Ｈ，ｓ），８．１１−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．５９−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９９−３．２４（１６Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），１．３９−１．２６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：７３６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
元素分析値Ｃ４１Ｈ４２Ｎ５Ｏ７Ｆ・１．０Ｃ１０Ｈ８Ｏ６Ｓ２・５．０Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５４．９８；Ｈ，５．４３；Ｎ，６．２９；Ｆ，１．７１；Ｓ，５．７６．
実測値：Ｃ，５４．７４；Ｈ，５．３７；Ｎ，６．２４；Ｆ，１．９２；Ｓ，５．８２．
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１７において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度４５以上のピークを表４２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000192
 （実施例１４７）　Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−３−メトキシフェニル）−３−ピリジル］−３−フルオロフェニル｝−５−（５−メチル−２−ピリジル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド　ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩水和物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
 Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−３−メトキシフェニル）−３−ピリジル］−３−フルオロフェニル｝−５−（５−メチル−２−ピリジル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド１９９．５０ｍｇ（２７１μｍｏｌ）にアセトン３．１９ｍｌ、１ｍｏｌ／Ｌ　ナフタレン−１，５−ジスルホン酸水溶液２８５μｌ（２８４μｍｏｌ）、水５１３μｌを加えた。反応液を４０℃で約２６時間、室温で約０．５時間攪拌した。固体をろ取した後、一晩風乾し、標記化合物２９０．９ｍｇ（収率９７．９％）を得た。
元素分析値Ｃ４１Ｈ４２Ｎ５Ｏ７Ｆ・１．０Ｃ１０Ｈ８Ｏ６Ｓ２・４．０Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５５．８８；Ｈ，５．３３；Ｎ，６．３９；Ｆ，１．７３；Ｓ，５．８５．
実測値：Ｃ，５５．７１；Ｈ，５．４５；Ｎ，６．１８；Ｆ，１．８２；Ｓ，５．６２．
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１８において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度４２以上のピークを表４３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000194
 （試験例１　セルフリーＡｘｌキナーゼ阻害活性）
　キナーゼ反応緩衝液（１００ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４），０．００３％Ｂｒｉｊ−３５，０．００４％　Ｔｗｅｅｎ−２０，１ｍＭ　ＤＴＴ，１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２）を用いて、ＡＸＬ（ｈｕｍａｎ　ＡＸＬの細胞内ドメイン４６４~８８５番目のアミノ酸とグルタチオントランスフェラーゼとの融合タンパク質をバキュロウイルス発現システムで発現させ、グルタチオンセファロースクロマトグラフィーで精製したもの。カルナバイオ株式会社、カタログ番号０８−１０７）を１７０ｎｇ／ｍｌ含むキナーゼ希釈溶液を作成し、３８４ウェルプレートの各ウェルに１９μｌずつ添加した。
　次に、ＤＭＳＯを用いて試験化合物を希釈し、この希釈液を各ウェルに１μｌずつ添加した。
　室温で３０分間のプレインキュベーションを行った後、基質ペプチド（ＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ　３０（５ＦＡＭ−ＫＫＫＫＥＥＩＹＦＦＦ−ＣＯＮＨ２）、Ｃａｌｉｐｅｒ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号７６０４３０）およびＡＴＰをそれぞれ１．５μＭ、１０μＭ含む溶液を作成し、これを各ウェルに５μｌずつ添加することでキナーゼ反応を開始した。プレートを２８℃で１．５時間インキュベートし、各ウェルに４０μｌのターミネーション緩衝液（１００ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４），０．０１５％　Ｂｒｉｊ−３５，４０ｍＭ　ＥＤＴＡ，０．１％　Ｃｏａｔｉｎｇ　Ｒｅａｇｅｎｔ３）を添加して反応を停止させた。
　反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドはＥＺ　Ｒｅａｄｅｒ　ＩＩ（Ｃａｌｉｐｅｒ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）により分離、定量した。
　キナーゼ反応は基質ペプチドピーク高さ（Ｓ）とリン酸化ペプチドピーク高さ（Ｐ）から計算される生成物比（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））にて評価した。
　阻害率（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）は、次の式により求めた（ＥＺ　Ｒｅａｄｅｒ　ＩＩシステムのソフトウェアにより自動的に算出）。
　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）＝１００×（１−Ｃｉ／Ｃ０）
ここでＣｉは試験化合物が添加された場合の生成物比を表し、Ｃ０は試験化合物の代わりにＤＭＳＯが添加された場合の生成物比を表す。
　試験化合物濃度１２点に対する阻害率のデータから、次の式を用いた非線形回帰（４パラメーターロジスティック回帰）によりＩＣ５０を求めた。
　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（［Ｃｏｍｐｏｕｎｄ］／ＩＣ５０）ｓｌｏｐｅ）
（試験例２　セルフリーＭｅｒキナーゼ阻害活性）
　キナーゼ反応緩衝液（１００ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．００３％　Ｂｒｉｊ−３５，０．００４％　Ｔｗｅｅｎ−２０，１ｍＭ　ＤＴＴ，１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２）を用いて、Ｍｅｒ（ｈｕｍａｎ　ＭＥＲの細胞内ドメイン５２８~９９９番目のアミノ酸とグルタチオントランスフェラーゼとの融合タンパク質をバキュロウイルス発現システムで発現させ、グルタチオンセファロースクロマトグラフィーとイオン交換クロマトグラフィーで精製したもの。カルナバイオ株式会社、カタログ番号０８−１０８）を２０ｎｇ／ｍｌ含むキナーゼ希釈溶液を作成し、３８４ウェルプレートの各ウェルに１９μｌずつ添加した。
　次に、ＤＭＳＯを用いて試験化合物を希釈し、この希釈液を各ウェルに１μｌずつ添加した。
室温で２０分間のプレインキュベーションを行った後、基質ペプチド（ＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ　２７（５ＦＡＭ−ＥＦＰＩＹＤＦＬＰＡＫＫＫ−ＣＯＮＨ２）、Ｃａｌｉｐｅｒ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号７６０４２４）およびＡＴＰ５ｍＭ含む溶液を作成し、これを各ウェルに５μｌずつ添加することでキナーゼ反応を開始した。プレートを２８℃で４５分インキュベートし、各ウェルに４０μｌのターミネーション緩衝液（１００ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４），０．０１５％　Ｂｒｉｊ−３５，４０ｍＭ　ＥＤＴＡ，０．１％　Ｃｏａｔｉｎｇ　Ｒｅａｇｅｎｔ３）を添加して反応を停止させた。
　反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドはＥＺ　Ｒｅａｄｅｒ　ＩＩ（Ｃａｌｉｐｅｒ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）により分離、定量した。
　キナーゼ反応は基質ペプチドピーク高さ（Ｓ）とリン酸化ペプチドピーク高さ（Ｐ）から計算される生成物比（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））にて評価した。
　阻害率（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）は、次の式により求めた（ＥＺ　Ｒｅａｄｅｒ　ＩＩシステムのソフトウェアにより自動的に算出）。
Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）＝１００×（１−Ｃｉ／Ｃ０）
ここでＣｉは試験化合物が添加された場合の生成物比を表し、Ｃ０は試験化合物の代わりにＤＭＳＯが添加された場合の生成物比を表す。
　試験化合物濃度１２点に対する阻害率のデータから、次の式を用いた非線形回帰（４パラメーターロジスティック回帰）によりＩＣ５０を求めた。
　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（［Ｃｏｍｐｏｕｎｄ］／ＩＣ５０）ｓｌｏｐｅ）
　表４４に、ＡＴＰ濃度が１ｍＭの条件でのＡｘｌキナーゼ阻害活性をＩＣ５０（ｎＭ）値として、Ｍｅｒキナーゼ阻害ＩＣ５０（ｎＭ）値として、さらにＭｅｒキナーゼに対するＡｘｌキナーゼ選択性（倍）を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000195
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000196
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000197
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000198
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000199
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000200
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000201
 （試験例３　細胞内Ａｘｌリン酸化阻害活性）
　ヒト非小細胞肺癌由来細胞株ＮＣＩ−Ｈ１２９９を用いてリン酸化Ａｘｌ（以下ｐＡｘｌ）阻害試験を実施した。
　ＮＣＩ−Ｈ１２９９細胞を、培地（１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地）に懸濁し、９６ウェルのマルチウェルプレートにそれぞれ１５０００細胞／１００μｌ／ウェルで播種し、３７℃、５％　ＣＯ２存在で１日培養した。翌日に培地を除き、１００μｌの培地を添加し、３７℃、５％　ＣＯ２下で１日培養した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＦＢＳ非添加培地で希釈して検体溶液とした（ＤＭＳＯ濃度２％）。培地または検体添加培地をウェルに２５μｌ添加し（ＤＭＳＯ濃度０．４％）、３７℃、５％　ＣＯ２存在下で１時間インキュベーションした。
　ＧＡＳ６（Ｒ＆Ｄ、品番：８８５−ＧＳ）を６μｇ／ｍｌとなるようにＦＢＳ非添加培地を用いて希釈し、各ウェルへ２５μｌ添加し、攪拌後、３７℃、５％　ＣＯ２存在下で１０分間インキュベーションした。
　上清を捨て、３７％ホルマリン液をリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で４％に希釈した溶液（以下、４％ホルマリン液）をウェルに０．１ｍｌ添加して室温で１０分間静置した。次に４％ホルマリン液を捨て、ＴｒｉｔｏｎＸ−１００をＰＢＳで０．１％に希釈した溶液（以下ｗａｓｈ　ｂｕｆｆｅｒ）を０．２ｍｌ添加し、デカンタで捨て、ペーパータオル上で余分な水分を除いた。
　続いてｗａｓｈ　ｂｕｆｆｅｒ１０．７ｍＬに１０％ＮａＮ３とＨ２Ｏ２１１０μｌを加え（以下、ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ　ｂｕｆｆｅｒ）、ウェルへ０．１ｍｌ添加して室温で１５分間静置した。
　Ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ　ｂｕｆｆｅｒを捨て、ｗａｓｈ　ｂｕｆｆｅｒを０．２ｍｌ添加し、デカンタで捨て、ペーパータオル上で余分な水分を除いた。Ｗａｓｈ　ｂｕｆｆｅｒにスキムミルク（ＷＡＫＯ　＃１９８−１０６０５）を最終濃度５％で加え（ｂｌｏｃｋｉｎｇ　ｂｕｆｆｅｒ）、ウェルへ０．２５ｍｌ添加し、室温で１時間静置した。
　Ｂｌｏｃｋｉｎｇ　ｂｕｆｆｅｒを捨て、Ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｘｌ（Ｙ７０２）（Ｄ１２Ｂ２）ｒａｂｂｉｔ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｃｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号５７２４）を１／１０００の濃度で反応させ、４℃で一晩静置した。Ｗａｓｈ　ｂｕｆｆｅｒで５回洗浄操作を繰り返し、Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ　ＡｆｆｉｎｉＰｕｒｅ　Ｄｏｎｋｅｙ　Ａｎｔｉ−Ｒａｂｂｉｔ　ＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）（Ｊａｃｋｓｏｎ　ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号　７１１−０３５−１５２）を１／２０００の濃度で室温で１時間反応させた。同様に洗浄操作を行い、Ｓｕｐｅｒ　Ｓｉｇｎａｌ　ＥＬＩＳＡ　ｐｉｃｏ　ｃｈｅｍｉ　ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号３７０６９）を０．０５ｍｌ添加して、軽く攪拌した後２０分間インキュベーションした。その後、ＡＲＶＯ　ｓｘ（Ｐｅｒｋｉｎ　ＥｌＭｅｒ）で発光を測定し、ｐＡｘｌ（Ｙ７０２）レベルを測定した。
　ｐＡｘｌ阻害活性は以下の式により求めた。
　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　％＝１００−（Ａ−Ｂ）×１００／（Ｔ−Ｂ）
　Ａ：被検化合物の測定値
　Ｂ：　ほぼ１００％リン酸化を抑制する濃度のポジティブコントロール化合物が添加された反応液の発光値　　（たとえばＢＭＳ−７７７６０７　１μＭが添加された反応液の発光値）
Ｔ：化合物を添加していない反応液の発光値
複数濃度のｐＡｘｌ阻害活性のデータから、ＧｒａｐｈＰａｄ　Ｐｒｉｓｍ４により５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。
　表４５に細胞内Ａｘｌリン酸化阻害活性をＩＣ５０（ｎＭ）値として示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000202
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000203
 （試験例４　眼の病理組織学的検査）
１．動物：ＮＯＧ雌性マウス
２．薬物：
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ａ　１塩酸塩２水和物
実施例１２４
実施例１２８
実施例１２９
３．投与液調製：
　Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ａ、実施例１２４実施例１２８および実施例１２９は０．５％メチルセルロース溶液（０．５％　ＭＣ，和光純薬工業）に懸濁した。
４．投与方法：
　４連投、１日休薬、５連投、２日休薬、５連投、２日休薬、５連投、２日休薬、４連投。
５．病理学的検査
　投与期間終了日の翌日にイソフルラン麻酔下で、放血安楽死後、眼球を採材し、ダビッドソン液で固定後、パラフィン包埋およびヘマトキシリン・エオジン染色標本を作製し、病理組織学的検査を実施した。
　Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ａ　１塩酸塩２水和物：１００ｍｇ／ｋｇ投与群全例（８例）において軽度~中等度の網膜の外顆粒層及び桿錘体層の変性及び菲薄化が認められた。
　実施例１２４、実施例１２８、実施例１２９：１００および２００ｍｇ／ｋｇ投与群全例（８例）において網膜に組織学的変化は認められなかった。
（試験例５：抗腫瘍試験）
　ＮＩＨ−３Ｔ３−Ａｘｌ＃７（全長Ａｘｌ　ｃＤＮＡを挿入したｐＬＸＳＮレトロウイルスをＮＩＨ３Ｔ３細胞にトランスフェクトして作製された細胞）をＮＯＧ雌性マウスにＢｌｏｃｋ移植し、推定腫瘍体積が約５００ｍｍ３に達した時点で、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ａ　１塩酸塩２水和物（２５、４．２、０．７ｍｇ／ｋｇ）、実施例１２４（５０、１２．５、３．１、０．８ｍｇ／ｋｇ）および実施例１２８（５０、１２．５、３．１、０．８ｍｇ／ｋｇ）を１日２回（ｂｉｄ）で５連投した（経口投与）。Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ａは２５及び４．２ｍｇ／ｋｇで明確な腫瘍縮退効果を示し、実施例１２４及び実施例１２８は３．１ｍｇ／ｋｇで投与期間中ほぼ完全に腫瘍増殖を抑制し、５０および１２．５ｍｇ／ｋｇで明確な腫瘍縮退効果を示した。
（試験例６：ｅｒｌｏｔｉｎｉｂとのｉｎ　ｖｉｖｏ併用効果の検討）
　ＥＧＦＲ遺伝子ｅｘｏｎ　１９に欠失変異を有し、ＥＧＦＲ阻害薬に高感受性を示すＨＣＣ８２７肺癌細胞をリン酸緩衝生理食塩水を用いて５×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるよう懸濁し、調製した細胞懸濁液をヌードマウス（雌性、５週齢）の皮下に０．１ｍＬ移植した。大部分のマウスの推定腫瘍体積が約４５０ｍｍ３に達した時点（腫瘍移植後５２日目）で腫瘍体積値による群分けを行い、ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ（ＬＣ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を２５ｍｇ／ｋｇ（１日１回：ｑｄ）もしくはＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ｂ）硫酸塩水和物を５０ｍｇ／ｋｇ（１日２回：ｂｉｄ）を強制経口投与した（単独投与もしくは両剤の併用投与）。投与は群分け翌日（Ｄａｙ１）から週５日の割合（土日休薬）で行い、Ｖｅｈｉｃｌｅ及びＣｏｍｐｏｕｎｄ　Ｂ硫酸塩水和物単独投与群はＤａｙ４６、ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ単独投与群はＤａｙ８６、併用投与群はＤａｙ１０６まで行なった。経時的に腫瘍の長径（ｍｍ）および短径（ｍｍ）を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式（１）により推定腫瘍体積を算出して図を作成した。また経時的に小動物用自動天秤を用いて体重を測定し、以下に示す計算式（２）により体重変化率（Ｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ　ｃｈａｎｇｅ　％）を算出して薬剤投与の体重への影響を検討すると共に、直近の体重測定結果を投与量算出に用いた。
　Ｅｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ　（ｍｍ３）　＝　各個体の推定腫瘍体積の平均値・・・（１）
　各個体の推定腫瘍体積　＝　Ａｎ×Ｂｎ２／２
　Ａｎ：ｎ日目の腫瘍の長径
　Ｂｎ：ｎ日目の腫瘍の短径
　Ｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ　ｃｈａｎｇｅ（％）　＝　各個体の体重変化率の平均値・・・（２）
　各個体の体重変化率　＝　（１−ＢＷｎ／ＢＷｓ）×１００
　ＢＷｎ：ｎ日目の体重
　ＢＷｓ：投与開始日の体重
　ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ単剤では投与後直ちに腫瘍退縮効果が確認されたが、その後耐性を獲得し、Ｄａｙ７７には投与開始時の大きさを上回った。しかしながら、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ｂ硫酸塩水和物との併用群ではＤａｙ１０７においても投与開始時の大きさには達しなかった（図１９−１）。ｅｒｌｏｔｉｎｉｂとＣｏｍｐｏｕｎｄ　Ｂ硫酸塩水和物との併用群において、特に顕著な体重減少の低下は見られなかった（図１９−２）。
（試験例７：ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ投与によるＡＸＬ発現上昇の検討）
　ＨＣＣ８２７肺癌細胞をリン酸緩衝生理食塩水を用いて５×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるよう懸濁し、調製した細胞懸濁液をヌードマウス（雌性、５週齢）の皮下に０．１ｍＬ移植した。大部分のマウスの推定腫瘍体積が約４５０ｍｍ３に達した時点（腫瘍移植後５２日目）で腫瘍体積値による群分けを行い（Ｄａｙ０）、ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ（ＬＣ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を２５ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、或いは６．２５ｍｇ／ｋｇを週５日の割合（土日休薬）で強制経口投与を行った。Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群はＤａｙ４６、ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ投与群はＤａｙ８６まで行なった。経時的に腫瘍の長径（ｍｍ）および短径（ｍｍ）を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式（１）により推定腫瘍体積を算出して図を作成した（図２０−１）。各群２−６匹の腫瘍塊からＣｅｌｌ　ｌｙｓａｔｅを調製し、ウエスタンブロットによりＡＸＬの発現を確認し、個々のバンドをＩｍａｇｅＱｕａｎｔＬＡＳ４０００（ＧＥヘルスケア）により定量化した（図２０−２）。Ｃｅｌｌ　ｌｙｓａｔｅの調製、及びウエスタンブロットについては次のように行なった。１００ｍｇ前後の腫瘍塊をフォスファターゼ阻害剤（ロシュアダイアグノスティックス、０４　９０６　８３７　００１）とプロテアーゼ阻害剤（ロシュアダイアグノスティックス、１１　８３６　１５３　００１）を含んだＬｙｓｉｓ　Ｂｕｆｆｅｒ（Ｃｅｌｌ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、９８０３）中でホモジナイズし、上清をＬｙｓａｔｅサンプルとした。このサンプルの蛋白質をバッファー（Ｌｉｆｅ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＮＰ０００８およびＮＰ０００９）と熱変性で固定しウエスタンブロットに供した。１５μｇのサンプルを電気泳動し、ニトロセルロース膜に転写し、１時間のブロッキングの後にウサギ抗ＡＸＬ抗体（Ｃｅｌｌ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、９８０３、１／１０００）またはウサギ抗Ａｃｔｉｎ抗体（Ｓａｎｔａ　Ｃｒｕｚ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＳＣ−１６１６、１／２０００）と冷蔵下で一晩反応させた。トリス緩衝生理食塩水で洗浄後、ＨＲＰ標識抗ウサギＩｇＧ抗体（Ｃｅｌｌ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、７０７４、１／２０００）と室温下で１時間反応させ、トリス緩衝生理食塩水で洗浄した後にＨＲＰ基質（Ｍｅｒｃｋ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＷＢＬＵＦ０５００）で発光させた。
　ウエスタンブロットによりＡＸＬの発現を確認し、個々のバンドをＩｍａｇｅＱｕａｎｔＬＡＳ４０００により定量化した結果、ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ投与群でＡＸＬの発現が有意に上昇している事がＷｅｌｃｈ　ｔｅｓｔにより確認された。
（試験例８：ｅｒｌｏｔｉｎｉｂとのｉｎ　ｖｉｖｏ併用効果の検討２）
　ＨＣＣ８２７肺癌細胞をリン酸緩衝生理食塩水を用いて４×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるよう懸濁し、調製した細胞懸濁液をヌードマウス（雌性、５週齢）の皮下に０．１ｍＬ移植した。腫瘍細胞移植後５２日目に、推定腫瘍体積２００ｍｍ３以上７００ｍｍ３未満のマウス（８６匹／１２９匹）にｅｒｌｏｔｉｎｉｂ（ＬＣ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を２５ｍｇ／ｋｇ（１日１回：ｑｄ）強制経口投与した。投与は群分け翌日（移植後５３日目）から週５日の割合（土日休薬）で行い、腫瘍が一旦退縮し、明確に再増殖が確認された担癌マウスを用いて群分けを実施し（６匹／群、移植後１１５日目）、グループ１：ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ＋ｖｅｈｉｃｌｅ投与群（平均推定腫瘍体積２７５ｍｍ３）、グループ２：ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ＋Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ｂ硫酸塩水和物５０ｍｇ／ｋｇ（平均推定腫瘍体積２８４ｍｍ３）、グループ３：ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ＋Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ｂ硫酸塩水和物２５ｍｇ／ｋｇ（平均推定腫瘍体積２６８ｍｍ３）の３群に分けてｅｒｌｏｔｉｎｉｂで耐性化した腫瘍に対してＣｏｍｐｏｕｎｄ　Ｂ硫酸塩水和物の併用によりｅｒｌｏｔｉｎｉｂの効果が再び見られるようになるかを検討した。Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ｂ硫酸塩水和物の投与は移植後１１６日目から１日２回投与（ｂｉｄ）を週５日の割合（土日休薬）で継続した。グループ１では当初の移植時と同レベルの推定腫瘍体積まで腫瘍が増殖したが、グループ２およびグループ３ではｅｒｌｏｔｉｎｉｂによる明確な増殖阻害効果が確認された。グループ２では移植後１４０日目においても併用投与を開始した移植後１１６日目の推定腫瘍体積が維持された。

Claims (53)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式（Ｉ）中、
    Ｗ、Ｘ、Ｙは、それぞれ独立して窒素原子、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＦまたはＣ−Ｃｌを示し、Ｚは、窒素原子、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−Ｃ１~Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１は、下記式（ＩＩ−１）または（ＩＩ−２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式（ＩＩ−１）中、
    　ＱおよびＴは、それぞれ独立して、窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｆを示し、
    　Ｔは、窒素原子またはＣ−Ｈを示し、
    　Ｕは、窒素原子またはＣ−Ｈを示し、
    　Ｒ６は、ハロゲン原子、Ｃ１~Ｃ６アルキル基、Ｃ３~Ｃ６シクロアルキル基、シアノ基またはトリフルオロメトキシ基を示し、
    　式（ＩＩ−２）中、
    　Ｖは、硫黄原子または酸素原子を示し、
    　Ｒ７は、Ｃ１~Ｃ６アルキル基を示す。）を示し、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１~Ｃ６アルキル基、Ｃ１~Ｃ６アルコキシ基またはシアノ基を示し、
    Ｒ３は、水素原子またはＣ１~Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１~Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ５は、水素原子または下記式（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）、（ＩＩＩ−３）もしくは（ＩＩＩ−４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式（ＩＩＩ−１）中、
    　Ｒ８およびＲ１２は、それぞれ独立して水素原子または重水素原子を示し、
    　Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１~Ｃ６アルコキシ基を示し、
    　Ｒ１０は、水素原子、ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１~Ｃ６アルキル基またはＣ１~Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１~Ｃ６アルコキシ基を示し、
    　Ｒ１１は、水素原子またはＣ１~Ｃ６アルコキシ基または重水素で置換されたＣ１~Ｃ６アルコキシ基を示し、
    　式（ＩＩＩ−２）中、
    　Ｒ１３は、ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１~Ｃ６アルキル基またはヘテロシクロアルキル基を示し、
    　式（ＩＩＩ−３）中、
    　Ｒ１４は、水素原子またはＣ１~Ｃ６アルキル基を示し、
    　Ｒ１５は、水素原子、Ｃ１~Ｃ６アルキル基またはＣ１~Ｃ６アルコキシ基を示し、
    　Ｒ１６は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
    　式（ＩＩＩ−４）中、
    　Ｒ１７は、Ｃ１~Ｃ６アルコキシ基を示し、
    　Ｒ１８は、Ｃ１~Ｃ６アルコキシ基を示す。）を示す。］
    で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で表されるＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（チル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
  3. 下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     で表されるＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
  4. 下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     で表されるＮ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
  5. 下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     で表されるＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
  6. 下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     で表されるＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
  7. 下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     で表されるＮ−｛４−［２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
  8. 下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     で表されるＮ−（４−｛２−アミノ−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
  9. 下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     で表されるＮ−［６−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
  10. 下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     で表されるＮ−［６−（２−アミノ−５−｛３−メトキシ−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
  11. 請求項２に記載の化合物の臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩。
  12. 請求項４に記載の化合物のメタンスルホン酸塩。
  13. 請求項５に記載の化合物のメタンスルホン酸塩、リン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩または硫酸塩。
  14. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．７４、７．５６、８．９６、１１．３８、１２．３６、１４．７８、１５．６０、１６．１６、１８．７０および２４．１０に特徴的ピークを示す請求項１１に記載のメタンスルホン酸塩の結晶。
  15. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．８４、７．７２、９．４０、１１．６２、１４．９２、１５．４８、１６．７０、１８．８８、１９．３２および２４．４０に特徴的ピークを示す請求項１１に記載の臭化水素酸塩の結晶。
  16. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．８２、７．６６、９．２８、９．５２、１１．５４、１５．２６、１５．５４、１６．６２、１９．２４および２４．５６に特徴的ピーク示す請求項１１に記載の硝酸塩の結晶。
  17. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．７４、７．５６、８．９２、９．５８、１１．３６、１２．３８、１４．６８，１５．６４、１６．０６および２４．３８に特徴的ピーク示す請求項１１に記載の硫酸塩の結晶。
  18. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．７４、７．５６、８．８０、９．５６、１１．３４、１４．５６、１５．７４、２３．６８、２４．３４および２４．６８に特徴的ピーク示す請求項１１に記載のリン酸塩の結晶。
  19. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝６．７２、７．９０、１２．０２、１３．４０、１６．９０、１７．８８、１９．００、１９．８０、２１．２６および２４．１８に特徴的ピーク示す請求項１１に記載のエタンスルホン酸塩の結晶。
  20. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝９．２２、１０．６０、１０．８２、１１．１０、１３．４０、１５．７８、１７．５０、１８．６６、２１．０２および２６．１０に特徴的ピーク示す請求項１１に記載のベンゼンスルホン酸塩の結晶。
  21. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝４．１８、５．１２、１３．４４、１４．９８、１６．９６、１７．４４、１８．９２、１９．７２、２０．１６および２３．０４に特徴的ピーク示す請求項１１に記載のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶。
  22. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝４．２８、８．４２、８．６４、１０．５４、１２．７２、１３．４８、１５．９０、１７．００．１７．４６および２１．２６に特徴的ピーク示す請求項１３に記載のリン酸塩の結晶。
  23. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６６、６．４２、７．３２、９．７６、１１．００、１２．８８、１８．４２、１９．６２、２０．５４および２４．２２に特徴的ピーク示す請求項１３に記載の硫酸塩の結晶。
  24. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６４、６．４０、７．３２、９．７６、１７．３８、１８．４２、１９．６４、２０．５６、２２．９０および２４．２０に特徴的ピーク示す請求項１３に記載の硫酸塩の結晶。
  25. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６４、６．４０、７．３０、９．７６、１７．３４、１８．３８、１９．３４、２０．５６、２１．５２および２２．９４に特徴的ピーク示す請求項１３に記載の硫酸塩の結晶。
  26. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６２、６．３８、７．２８、９．７４、１７．３０、１８．３６、１９．５４、２０．５２、２２．８６および２４．１４に特徴的ピーク示す請求項１３に記載の硫酸塩の結晶。
  27. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６４、６．４０、７．３０、９．７６、１２．８６、１８．４０、１９．６２、２０．５４、２２．９２および２４．２０に特徴的ピーク示す請求項１３に記載の硫酸塩の結晶。
  28. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６４、６．３６、７．３０、１８．３６、１９．０４、１９．４２、１９．７０、２０．１２、２０．４２および２１．３２に特徴的ピーク示す請求項１３に記載の硫酸塩の結晶。
  29. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．６２、７．１８、９．２２、１０．３６、１５．５６、１６．４０および２０．８６に特徴的ピーク示す請求項１３に記載の硫酸塩の結晶。
  30. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝６．１４、６．９８、１１．２４、１４．８４、１７．４８、１９．５４、２０．９４、２２．３８、２３．２０および２４．７０に特徴的ピーク示す請求項１３に記載のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の結晶。
  31. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝９．２４、９．５８、１４．００、１４．４６、１６．７０、１７．０２、１８．２２、２０．２４、２１．６４および２５．５２に特徴的ピーク示す請求項１３に記載のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の結晶。
  32. 請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、Ａｘｌ阻害剤。
  33. 請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
  34. 請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするＡｘｌキナーゼ機能亢進を原因とする疾患、Ａｘｌキナーゼ機能亢進と関連する疾患、および／またはＡｘｌキナーゼ機能亢進を伴う疾患の治療のための医薬。
  35. 請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする過剰増殖性疾患の治療のための医薬。
  36. 請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする癌の治療のための医薬。
  37. 請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする癌の転移予防のための医薬。
  38. 請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする癌の薬剤耐性解除のための医薬。
  39. 請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする癌の薬剤耐性獲得阻害のための医薬。
  40. 癌が、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、子宮内膜癌、腎癌、肝細胞癌、甲状腺癌、子宮癌、食道癌、扁平上皮癌、白血病、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫および膵臓癌から選択されるものである請求項３６から３９のいずれか１項に記載の医薬。
  41. 請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
  42. 請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いることを特徴とするＡｘｌキナーゼ機能亢進を原因とする疾患、Ａｘｌキナーゼ機能亢進と関連する疾患、および／またはＡｘｌキナーゼ機能亢進を伴う疾患の治療方法。
  43. 請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いることを特徴とする過剰増殖性疾患の治療方法。
  44. 請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いることを特徴とする癌の治療方法。
  45. 請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いることを特徴とする癌の転移予防方法。
  46. 請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いることを特徴とする癌の薬剤耐性解除方法。
  47. 請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いることを特徴とする癌の薬剤耐性獲得の阻害方法。
  48. 癌が、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、子宮内膜癌、腎癌、肝細胞癌、甲状腺癌、子宮癌、食道癌、扁平上皮癌、白血病、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫および神経芽細胞腫から選択されるものである請求項４４から４７のいずれか１項に記載の方法。
  49. 請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、医薬製造のための使用。
  50. 請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、癌の治療のための使用。
  51. 請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、癌の転移予防のための使用。
  52. 請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、癌の薬剤耐性解除のための使用。
  53. 請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、癌の薬剤耐性獲得の阻害のための使用。
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