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WO2024217587A1 - 具有axl抑制活性的取代吡嗪化合物 - Google Patents

具有axl抑制活性的取代吡嗪化合物 Download PDF

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Publication number
WO2024217587A1
WO2024217587A1 PCT/CN2024/089188 CN2024089188W WO2024217587A1 WO 2024217587 A1 WO2024217587 A1 WO 2024217587A1 CN 2024089188 W CN2024089188 W CN 2024089188W WO 2024217587 A1 WO2024217587 A1 WO 2024217587A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
compound
membered heterocyclyl
optionally substituted
cyano
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/CN2024/089188
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
马昌友
吴有智
冯海威
张位国
张林林
周秋华
陈艳霞
谭晓云
吴舰
徐丹
朱春霞
田舟山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Publication of WO2024217587A1 publication Critical patent/WO2024217587A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicine, and in particular, relates to a substituted pyrazine compound having AXL inhibitory activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition thereof.
  • the present invention also relates to using the compound and the composition to treat diseases and disease states associated with AXL activity.
  • AXL (also known as UFO, ARK and Tyro7 or JTK11), is a member of the TAM family of receptor tyrosine kinases (RTKs).
  • RTKs receptor tyrosine kinases
  • AXL was originally identified as a transforming gene expressed in cells from patients with chronic myeloid leukemia or chronic myeloproliferative disorders.
  • AXL overexpression has been reported to be associated with a variety of cancers, including non-small cell lung cancer (NSCLC), breast cancer, prostate cancer, gastric cancer, renal cell carcinoma, and glioblastoma.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • AXL has been increasingly recognized as a key mediator of resistance to many approved tyrosine kinase inhibitor therapies. Therefore, AXL may serve as a potential target for cancer treatment.
  • the AXL inhibitors reported so far include: compounds with a pyrrolopyrimidine structure disclosed in U.S. Patent Application Publication No. 20100204221 and International Publication No. WO2010/090764; compounds with pyridine and pyrazine structures disclosed in International Publication No. WO2009/053737; compounds with a pyrazinylbenzimidazole structure disclosed in International Publication No. WO2009/024825; compounds with a triazole structure disclosed in International Publication No. WO2008/083367 and International Publication No. WO2008/083353; and compounds with a pyrimidinediamine structure disclosed in International Publication No. WO2008/045978.
  • the present disclosure provides a compound with novel structure and AXL inhibitory activity.
  • the present invention provides a compound as shown in Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X, Y 1 , Y 2 or Y 3 are each independently selected from N or CH;
  • Y4 is selected from N or CH, and Y5 is CH;
  • Y4 is C
  • Y5 is NR P
  • RP is selected from C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkyl substituted with C 6-10 aryl, or C 1-6 alkyl substituted with 3-10 heterocyclic groups;
  • R 1 is selected from 5-10 membered heteroaryl, 3-18 membered heterocyclyl or C 2-6 alkynyl, the C 2-6 alkynyl is optionally substituted with halogen, amino, cyano, nitro or hydroxyl, the 5-10 membered heteroaryl or 3-18 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more halogen, carbonyl, amino, cyano, nitro, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl , halogenated C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, C 3-6 cycloalkyl, 5-7 membered heteroaryl, 3-10 membered heterocyclyl, C(O)OR 1A , C(O)NR 1B R 1C , C(O)R 1D , C( ⁇ NR 1E )R 1D , C( ⁇ NR 1E )NR 1B R 1C , C( ⁇ NCN)NR 1B
  • R8 is selected from C1-6 alkoxy, 4-7 membered heterocyclyl, 5-6 membered heteroaryl, phenyl, amino , cyano, nitro, OR1AA , C(O) R1DD , C(O )NR1BBR1CC , OC( O ) NR1BBR1CC , NR1BBR1CC, NR1BBNR1BBR1CC , NR1BBC(O) R1DD , NR1BBC (O) OR1F , NR1BBC (O ) NR1BBR1CC or hydroxy - substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl ;
  • R 9 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 4-7 membered heterocyclyl, 5-6 membered heteroaryl, phenyl, amino, cyano, nitro, OR 1F , C(O)R 1DD , C(O)NR 1BB R 1CC , OC(O)NR 1BB R 1CC , NR 1BB R 1CC , NR 1BB NR 1BB R 1CC , NR 1BB C(O)R 1DD , NR 1BB C(O)OR 1F , NR 1BB C(O)NR 1BB R 1CC or NR 1BB R 1CC ;
  • R 1A , R 1B , R 1C or R 1D are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 1E or R 1F are each independently selected from hydrogen, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, halogenated C 1-6 alkoxy or halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 1AA , R 1BB , R 1CC and R 1DD are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or halogenated C 1-6 alkyl;
  • R2 is selected from hydrogen, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or halogenated C1-6 alkyl;
  • R 3 , R 4 or R 5 are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl;
  • R 6 is selected from C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or 3-10 membered heterocyclyl, wherein the C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or 3-10 membered heterocyclyl is optionally substituted with halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy;
  • R 6a is selected from hydrogen, amide, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, C 1-6 alkoxy or halogenated C 1-6 alkoxy;
  • R 7 is selected from hydrogen, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxy, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, hydroxy C 1-6 alkyl or C 1-6 alkanoyl.
  • the present invention provides a compound as shown in Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X, Y 1 , Y 2 or Y 3 are each independently selected from N or CH;
  • Y4 is selected from N or CH, and Y5 is CH;
  • Y4 is C
  • Y5 is NR P
  • RP is selected from C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkyl substituted with C 6-10 aryl, or C 1-6 alkyl substituted with 3-10 heterocyclic groups;
  • R 1 is selected from 5-10 membered heteroaryl, 3-18 membered heterocyclyl or C 2-6 alkynyl, the C 2-6 alkynyl is optionally substituted by amino, cyano, nitro or hydroxyl, the 5-10 membered heteroaryl or 3-18 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more carbonyl, amino, cyano, nitro, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, C 3-6 cycloalkyl, 5-7 membered heteroaryl, 3-10 membered heterocyclyl, C(O)OR 1A , C(O)NR 1B R 1C , C(O)R 1D , C( ⁇ NR 1E )R 1D , C( ⁇ NR 1E )NR 1B R 1C , C( ⁇ NCN)NR 1B R 1C , C( ⁇ NOR
  • R8 is selected from C1-6 alkoxy, 4-7 membered heterocyclyl, 5-6 membered heteroaryl, phenyl, amino , cyano, nitro, OR1AA , C(O) R1DD , C(O )NR1BBR1CC , OC( O ) NR1BBR1CC , NR1BBR1CC, NR1BBNR1BBR1CC , NR1BBC(O) R1DD , NR1BBC (O) OR1F , NR1BBC (O ) NR1BBR1CC or hydroxy - substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl ;
  • R 9 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 4-7 membered heterocyclyl, 5-6 membered heteroaryl, phenyl, amino, cyano, nitro, OR 1F , C(O)R 1DD , C(O)NR 1BB R 1CC , OC(O)NR 1BB R 1CC , NR 1BB R 1CC , NR 1BB NR 1BB R 1CC , NR 1BB C(O)R 1DD , NR 1BB C(O)OR 1F , NR 1BB C(O)NR 1BB R 1CC or NR 1BB R 1CC ;
  • R 1A , R 1B , R 1C or R 1D are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 1E or R 1F are each independently selected from hydrogen, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, halogenated C 1-6 alkoxy or halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 1AA , R 1BB , R 1CC and R 1DD are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or halogenated C 1-6 alkyl;
  • R2 is selected from hydrogen, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or halogenated C1-6 alkyl;
  • R 3 , R 4 or R 5 are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl;
  • R 6 is selected from C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or 3-10 membered heterocyclyl, wherein the C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or 3-10 membered heterocyclyl is optionally substituted with halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy;
  • R 6a is selected from amido, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, C 1-6 alkoxy or halogenated C 1-6 alkoxy;
  • R 7 is selected from hydrogen, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxy, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, hydroxy C 1-6 alkyl or C 1-6 alkanoyl.
  • X is N or CH.
  • X is N.
  • Y 1 , Y 2 or Y 3 is N.
  • the atoms at positions 4 and 5 form a double bond
  • the atoms at positions 5 and 6 form a single bond
  • Y4 is N and Y5 is CH.
  • Y4 is C
  • Y5 is NR P
  • RP is selected from C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C1-6 alkyl substituted with C6-10 aryl, or C1-6 alkyl substituted with 3-10 heterocyclyl.
  • RP is selected from isopropyl, cyclopentyl, benzyl or
  • R 1 is selected from 5-10 membered heteroaryl, 3-18 membered heterocyclyl or C 2-6 alkynyl, the C 2-6 alkynyl is optionally substituted with hydroxy, the 5-10 membered heteroaryl or 3-18 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more carbonyl, C 1-6 alkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 3-6 cycloalkyl, C(O)OR 1A or C(O)NR 1B R 1C , wherein the C 1-6 alkyl is optionally substituted with one or more R 8 , the C 3-6 cycloalkyl or 3-10 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more R 9 , and R 1A , R 1B , R 1C , R 8 and R 9 are as described above.
  • R 1 is selected from 5-10 membered heteroaryl or 3-18 membered heterocyclyl, wherein the 5-10 membered heteroaryl or 3-18 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more carbonyl, C 1-6 alkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 3-6 cycloalkyl, C(O)OR 1A or C(O)NR 1B R 1C , wherein the C 1-6 alkyl is optionally substituted by one or more R 8 , the C 3-6 cycloalkyl or 3-10 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more R 9 ,
  • R 1A , R 1B and R 1C are each independently selected from hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • R 8 is selected from C 1-6 alkoxy, 4-7 membered heterocyclyl, cyano, OR 1AA , NR 1BB R 1CC or C 3-6 cycloalkyl substituted by hydroxy;
  • R 9 is C 1-6 alkyl, 4-7 membered heterocyclic group, cyano, OR 1F , C(O)R 1DD or NR 1BB R 1CC ;
  • R 1F is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 1AA , R 1BB , R 1CC or R 1DD are each independently selected from hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • R 1 is selected from 5-10 membered heteroaryl or 3-18 membered heterocyclyl, wherein the 5-10 membered heteroaryl or 3-18 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more carbonyl, C 1-6 alkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 3-6 cycloalkyl, C(O)OR 1A or C(O)NR 1B R 1C , wherein the C 1-6 alkyl is optionally substituted by one or more R 8 , the C 3-6 cycloalkyl or 3-10 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more R 9 ,
  • R 1A , R 1B and R 1C are each independently selected from hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • R 8 is selected from C 1-6 alkoxy, 4-7 membered heterocyclyl, cyano, OR 1AA , NR 1BB R 1CC or C 3-6 cycloalkyl substituted by hydroxy;
  • R 9 is C 1-6 alkyl, 4-7 membered heterocyclic group, cyano or OR 1F ;
  • R 1F is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 1AA , R 1BB or R 1CC are each independently selected from hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • R is selected from and R 1 is optionally substituted by one or more carbonyl, hydroxyl, C 1-6 alkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 3-6 cycloalkyl, C(O)OR 1A or C(O)NR 1B R 1C , wherein the C 1-6 alkyl is optionally substituted by one or more R 8 , the C 3-6 cycloalkyl or 3-10 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more R 9 ,
  • R 1A , R 1B and R 1C are each independently selected from hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • R 8 is selected from C 1-6 alkoxy, 4-7 membered heterocyclyl, cyano, OR 1AA , NR 1BB R 1CC or C 3-6 cycloalkyl substituted by hydroxy;
  • R 9 is C 1-6 alkyl, 4-7 membered heterocyclic group, cyano, OR 1F , C(O)R 1DD or NR 1BB R 1CC ;
  • R 1F is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 1AA , R 1BB , R 1CC or R 1DD are each independently selected from hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • R 1 is selected from and R 1 is optionally substituted by one or more carbonyl, hydroxyl, C 1-6 alkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 3-6 cycloalkyl, C(O)OR 1A or C(O)NR 1B R 1C , wherein the C 1-6 alkyl is optionally substituted by one or more R 8 , the C 3-6 cycloalkyl or 3-10 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more R 9 ,
  • R 1A , R 1B and R 1C are each independently selected from hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • R 8 is selected from C 1-6 alkoxy, 4-7 membered heterocyclyl, cyano, OR 1AA , NR 1BB R 1CC or C 3-6 cycloalkyl substituted by hydroxy;
  • R 9 is C 1-6 alkyl, 4-7 membered heterocyclic group, cyano or OR 1F ;
  • R 1F is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 1AA , R 1BB or R 1CC is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • R is selected from and R 1 is optionally substituted by one or more carbonyl, hydroxyl, methyl, replace.
  • R 1 is selected from
  • R1 is selected from
  • R1 is selected from
  • R 1 is selected from
  • R 1 is selected from
  • R 1 is selected from
  • R 2 is selected from hydrogen.
  • R3 , R4 , and R5 are selected from hydrogen.
  • R 3 , R 4 are hydrogen.
  • R 5 is hydrogen
  • R 6 is selected from C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, which is optionally substituted with one or more halogen or C 1-3 alkyl.
  • R is selected from C 6-10 aryl or 5 or 6 membered heteroaryl, and the C 6-10 aryl or 5 or 6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more halogen or C 1-3 alkyl.
  • R is selected from phenyl or pyridyl, and the phenyl or pyridyl is optionally substituted by one or more halogen or C 1-3 alkyl.
  • R 6 is selected from phenyl or pyridinyl, wherein the phenyl or pyridinyl is optionally substituted with one or more fluoro or methyl groups.
  • R is selected from Preferably, R6 is selected from More preferably, R6 is selected from
  • R 6a is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 6a is selected from C 1-6 alkyl; preferably, R 6a is methyl.
  • R 7 is halogen; preferably, R 7 is fluoro.
  • the compound of the aforementioned formula I has a structure as shown in formula II,
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are as defined in the compound of formula I;
  • the compound of the aforementioned formula I has a structure as shown in formula III,
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 and X are as defined in the compound of formula I, and Y is selected from CH or N.
  • the compound of the aforementioned formula I has a structure as shown in formula IV,
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are as defined in the compound of formula I;
  • R 1 , R 6 and R 7 are as defined in the compound of formula I;
  • the compound of the aforementioned formula I has a structure as shown in formula VI,
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, II, III, IV, V or VI or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides the use of a compound of Formula I, II, III, IV, V or VI or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a medicament for treating and/or preventing a disorder induced by AXL receptor tyrosine kinase.
  • the present invention provides a method for treating and/or preventing AXL receptor tyrosine kinase-induced disorders, comprising administering a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition of the present invention to a subject in need thereof.
  • the AXL receptor tyrosine kinase-induced disorder is a disorder caused by, associated with, and/or accompanied by AXL kinase hyperfunction.
  • the AXL receptor tyrosine kinase-induced disorder is cancer.
  • the cancer is preferably a solid tumor or a hematological cancer.
  • the AXL receptor tyrosine kinase-induced disorder is a solid tumor cancer.
  • the present invention provides compounds:
  • the present invention provides a method for preparing a compound of formula V, including but not limited to the following synthesis scheme:
  • R 1 , R 6 and R 7 are as defined in the compound of formula I;
  • R 1 , R 6 and R 7 are defined as in the compound of formula I; further, the synthesis route of the compound VM is as follows:
  • the compound The isomers of are prepared by chiral resolution, the specific conditions are:
  • the compound The isomers of are prepared by chiral resolution, the specific conditions are:
  • the compound The isomers of are prepared by chiral resolution, the specific conditions are:
  • the compound The isomers of are prepared by chiral resolution, the specific conditions are:
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 20 mL/min;
  • the compound The isomers of are prepared by chiral resolution, the specific conditions are:
  • the compound The isomers of are prepared by chiral resolution, the specific conditions are:
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine); Mobile phase B: acetonitrile; Flow rate: 20 mL/min;
  • the compound The isomers of are prepared by chiral resolution, the specific conditions are:
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine); Mobile phase B: acetonitrile; Flow rate: 20 mL/min;
  • the compound The isomers of The conditions are:
  • the compound The isomers of are prepared by chiral resolution, the specific conditions are:
  • the compound The isomers of are prepared by chiral resolution, the specific conditions are:
  • the compound The isomeric mixture was prepared by chiral separation
  • the specific conditions are:
  • the above isomer mixture is prepared by chiral resolution, and the specific conditions are:
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: EtOH; flow rate: 40 mL/min;
  • the above isomer mixture is prepared by chiral resolution, and the specific conditions are:
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: EtOH; flow rate: 40 mL/min;
  • the compound The isomers of are prepared by chiral resolution, the specific conditions are:
  • the compound The isomers of are prepared by chiral resolution, the specific conditions are:
  • the compound The isomers of are prepared by chiral resolution, the specific conditions are:
  • the compound The isomers of are prepared by chiral resolution, the specific conditions are:
  • the compound The isomers of are prepared by chiral resolution, the specific conditions are:
  • the compound The isomers of are prepared by chiral resolution, the specific conditions are:
  • the compound The isomers of are prepared by chiral resolution, the specific conditions are:
  • the compound The isomers of are prepared by chiral resolution, the specific conditions are:
  • the compound The isomers of are prepared by chiral resolution, the specific conditions are:
  • the compound The isomers of are prepared by chiral resolution, the specific conditions are:
  • the “compounds” of the present invention may be asymmetric, for example, having one or more chiral centers. Unless otherwise indicated, the “compounds” of the present invention may be any one isomer or a mixture of two or more isomers.
  • the “compounds” of the present invention include isomers (such as stereoisomers), enantiomers, diastereomers, racemates or mixtures of two or more isomers of the compound.
  • isomers refers to different compounds with the same molecular formula but different arrangements and configurations of the atoms.
  • Enantiomers are a pair of stereoisomers that are non-superimposable mirror images of each other. A 1:1 mixture of a pair of enantiomers is a “racemic” mixture. The term is used to refer to a racemic mixture where appropriate.
  • Diastereomers are stereoisomers that have at least two asymmetric atoms, but are not mirror images of each other. Absolute stereochemistry is specified according to the Cahn-lngold-Prelog R-S system. When a compound is enantiomerically pure, the stereochemistry at each chiral carbon can be specified as R or S.
  • Resolved compounds whose absolute configuration is unknown can be designated as (+) or (-) according to the direction in which they rotate plane polarized light (dextrorotatory- or levorotatory-) at the wavelength of the sodium D line or by their retention time when separated by chiral chromatography.
  • Some of the compounds described herein contain one or more asymmetric centers or axes and may therefore give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms that may be defined in absolute stereochemistry as (R)- or (S)- or represented by (+) or (-) symbols.
  • the present invention includes all such possible isomers, including racemic mixtures, optically pure forms, and intermediate mixtures.
  • Optically active (R)- and (S)-isomers may be prepared using chiral synthons or chiral reagents or resolved using conventional techniques. If the compound contains a double bond, the substituents may be in the E or Z configuration. If the compound contains a disubstituted cycloalkyl, the cycloalkyl substituents may have a cis- or trans-configuration.
  • the compounds of the present invention include, but are not limited to, cis- and trans-isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic mixtures and other mixtures thereof.
  • the compounds containing asymmetric carbon atoms of the present invention can be isolated in an optically pure form or in the form of a mixture of two or more isomers.
  • the optically pure form can be separated from a mixture of two or more isomers, or synthesized by using chiral starting materials or chiral reagents.
  • the "compounds” of the present invention also include tautomeric forms. Tautomeric forms are derived from the exchange of a single bond with an adjacent double bond and the migration of a proton.
  • the term “tautomer” or “tautomeric form” means that at room temperature, different functional group isomers are in dynamic equilibrium and can quickly convert to each other.
  • the isomer mixtures obtainable according to the invention can be separated into the individual isomers in a known manner by a person skilled in the art; diastereomers can be separated, for example, by partitioning between multiphase solvent mixtures, recrystallization and/or chromatography, for example chromatography on silica gel or by medium pressure liquid chromatography, for example using reverse phase columns, racemates can be separated, for example, by salt formation with optically pure salt-forming agents and separation (for example by fractional crystallization) of the thus obtainable diastereomer mixtures or by chromatography on optically active column materials. Intermediates and end products can be worked up and/or purified according to standard methods, for example using chromatography, distribution methods, (re) crystallization, etc. At all stages of the reaction, the isomer mixtures formed can be separated into the individual isomers, for example diastereomers or enantiomers, or into any desired isomer mixtures, for example racemates or diastereomer mixtures.
  • Absolute stereochemistry and/or optical rotation are provided as appropriate for embodiments of the present invention.
  • the present invention contemplates all stereochemical forms of the compounds provided herein.
  • the compounds contain two or more chiral centers.
  • the relative stereochemistry of these compounds is identified by NMR studies and/or X-ray diffraction.
  • the relative stereochemistry of the diastereomeric pairs is not determined, so when only one isomer is separated and/or available, the enantiomers are labeled/distinguished according to the retention time under the given HPLC conditions. The same sample usually has the same retention time, but there may be certain operating errors.
  • the retention time error The difference is usually within ⁇ 0.2min, preferably within ⁇ 0.1min; different technicians using different instruments may occasionally have a few retention time errors outside this range, such as errors within ⁇ 0.5min; or within ⁇ 0.3min; or within ⁇ 0.2min should all be considered to belong to the same substance, so retention time errors within ⁇ 0.5min, ⁇ 0.3min, ⁇ 0.2min or ⁇ 0.1min can be interpreted as within the scope of protection of the present invention.
  • the structure of the compound of the present invention can be confirmed by conventional methods known to those skilled in the art. If the present invention relates to the absolute configuration of the compound, the absolute configuration can be confirmed by conventional technical means in the art, such as single crystal X-ray diffraction (SARD).
  • SARD single crystal X-ray diffraction
  • C 1-3 means that the group may have 1 carbon atom, 2 carbon atoms, or 3 carbon atoms
  • C 1-6 means that the group may have 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, or 6 carbon atoms.
  • substituted by means that any one or more hydrogen atoms on a specific group are replaced by a substituent, as long as the valence state of the specific group is normal and the substituted compound is stable.
  • substituted by halogen means that any one or more hydrogen atoms on a specific group are replaced by halogen, as long as the valence state of the specific group is normal and the substituted compound is stable.
  • optionally substituted by one or more A, B, C, D, E or F means that the group is optionally substituted by one or more substituents selected from A, B, C, D, E or F, and the one or more substituents may be the same or different.
  • connection position is uncertain, it means that the connection site can be Any atom in the monocyclic ring, as long as the valence permits.
  • cyano refers to a -CN group; the term “nitro” refers to a -NO2 group; the term “amino” refers to a -NH2 group; the term “hydroxy” refers to an -OH group; the term “halogen” refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine, and the term “halo” refers to fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, including a linear or branched saturated hydrocarbon group, having the indicated number of carbon atoms.
  • C 1-3 alkyl includes C 1 alkyl, C 2 alkyl, C 3 alkyl, and examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl;
  • C 1-6 alkyl includes C 1 alkyl, C 2 alkyl, C 3 alkyl, C 4 alkyl, C 5 alkyl, C 6 alkyl, and examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, 2-hexyl, and 3-hexyl, etc.
  • alkoxy refers to a group having an alkyl-O-structure, wherein the alkyl group is an alkyl group as defined above.
  • C 1-3 alkoxy includes C 1 alkoxy, C 2 alkoxy, C 3 alkoxy, and examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy;
  • C 1-6 alkoxy includes C 1 alkoxy, C 2 alkoxy, C 3 alkoxy, C 4 alkoxy, C 5 alkoxy, C 6 alkoxy, and examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy, 2-pentyloxy, 3-pentyloxy, n-hexyloxy, 2-hexyloxy, and 3-
  • R is a saturated aliphatic hydrocarbon group, including a linear or branched saturated hydrocarbon group.
  • C 1-6 alkanoyl include, but are not limited to, formyl, acetyl, 2-methylacetyl, propionyl, and the like.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group as defined above that is substituted with one or more hydroxyl (-OH) groups.
  • hydroxyC 1-6 alkyl include, but are not limited to, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-ethyl-4-hydroxyheptyl, etc.
  • C 2-6 alkynyl refers to a straight or branched hydrocarbon chain group consisting only of 2 to 6 carbon atoms and hydrogen atoms, which contains at least one triple bond, optionally at least one double bond, and which is connected to the rest of the molecule via a single bond, such as ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, wait.
  • haloalkyl refers to an alkyl group as defined above substituted by one or more halogen atoms.
  • examples of the term “haloC 1-6 alkyl” include, but are not limited to, trifluoromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1-bromomethyl-2-bromoethyl and the like.
  • haloalkoxy refers to an alkoxy group as defined above substituted by one or more halogen atoms.
  • examples of the term “haloC 1-6 alkoxy” include, but are not limited to, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trichloromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy and the like.
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic group having a conjugated ⁇ -electron system or a bicyclic group having an all-carbon monocyclic ring having a conjugated ⁇ -electron system fused to an aromatic carbocyclic ring, which is obtained by removing a hydrogen atom from a single carbon atom of the parent aromatic ring system. Examples include, but are not limited to, phenyl, naphthyl.
  • cycloalkyl refers to a stable saturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon group consisting only of carbon and hydrogen atoms, which may include a spirocyclic or bridged ring system, having three to fifteen carbon atoms.
  • C 3-6 cycloalkyl refers to a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, examples of which include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 1 to 4 heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • examples of "5-10 membered heteroaryl” of the present invention include, but are not limited to, imidazolyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, thiadiazole, pyrazinyl,
  • the heteroaryl group also includes the above-mentioned heteroaryl group fused to an aryl group, a heterocyclic group or a cycloalkyl ring, and its non-limiting examples include: wait.
  • heterocyclyl refers to a non-aromatic saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon substituent containing 3 to 20 ring atoms, one or more of which is a heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein two or more rings exist in the form of spiro, cyclic or bridged rings.
  • the heterocyclyl of the present invention is preferably 3-18 members, wherein non-limiting examples of monocyclic heterocyclyls include pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, 1,2.3.6-tetrahydropyridinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, (R a is C 1-6 alkyl, including but not limited to: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, 2-hexyl and 3-hexyl) etc.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spirocyclic, condensed ring and bridged heterocyclic groups, non-limiting examples of which include:
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt that retains the biological effectiveness of the free acids and bases of a particular compound without adverse biological effects, such as acid (including organic acids and inorganic acids) addition salts or base addition salts (including organic bases and inorganic bases).
  • salts of the present invention can be synthesized by conventional chemical methods from parent compounds containing acid radicals or bases. Generally, the preparation method of such salts is: in water or an organic solvent or a mixture of the two, these compounds in free acid or base form are reacted with a stoichiometric amount of an appropriate base or acid to prepare.
  • an effective amount or “therapeutically effective amount” refers to a non-toxic but sufficient amount of a drug or pharmaceutical agent to achieve the desired effect.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to carriers that have no significant irritation to the body and do not impair the biological activity and performance of the active compound. It includes but is not limited to any diluent, disintegrant, binder, glidant, wetting agent approved by the State Food and Drug Administration for use in humans or animals.
  • PdAMPHOS dichlorobis[di-tert-butyl-(4-dimethylaminophenyl)phosphine]palladium(II);
  • DIAD diisopropyl azodicarboxylate
  • Bpin 2 or B 2 pin 2 Bis-pinacol borate
  • TFA trifluoroacetic acid
  • TEA triethylamine
  • DMF-DMA dimethylformamide dimethyl acetal
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • PE petroleum ether
  • POCl 3 phosphorus oxychloride
  • min refer to minutes, “mL” to milliliters, and “V/V” to volume ratio
  • N or M represents concentration, mol/L.
  • 6M HCl means the concentration of hydrochloric acid is 6 mol/L.
  • oxetane-2-ylmethanol 5.37 g was added dropwise to a THF (20 mL) solution of 6-bromo-1H-indazole (10 g) and PPh 3 (19.97 g), and then DIAD (20.53 g) was added dropwise to the reaction solution at 0°C. After the addition, the reaction solution was stirred at 0°C for 2 hours. The reaction solution was desolvated, and the obtained crude product was purified by reverse phase flash chromatography: column, C18; mobile phase, phase A: water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 ), phase B: MeCN, gradient from 5% B to 95% B in 20 minutes; detector, UV 254 nm. 5 g of M7 and 450 mg of M8 were obtained.
  • Preparation Example 1 replace 2-cyano-N-(4-fluorophenyl)acetamide in step a) with 2-cyano-N-(5-methylpyridin-2-yl)acetamide, and then prepare according to steps b), c) and d) of Preparation Example 1 to obtain 1.1 g of the target compound.
  • Preparation Example 1 replace 2-cyano-N-(4-fluorophenyl)acetamide in step a) with 2-cyano-N-(6-methylpyridin-3-yl)acetamide, and then prepare according to steps b), c) and d) of Preparation Example 1 to obtain 720 g of the target compound.
  • Preparation Example 1 replace 2-cyano-N-(4-fluorophenyl)acetamide in step a) with 2-cyano-N-(pyridin-4-yl)acetamide, and then prepare according to steps b), c) and d) of Preparation Example 1 to obtain 200 mg of the target compound.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase flash chromatography (column, C18; mobile phase A: water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 30 mL/min; gradient: 5% B to 40% B, 60 min; detection wavelength: 256 nm; retention time of target compound: 30.00 min) to obtain 1.5 g of the title product.
  • Embodiment 2 is a diagrammatic representation of Embodiment 1:
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase flash chromatography (column, C18; mobile phase A: water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 30 mL/min; gradient: 5% B to 40% B, 60 min; detection wavelength: 256 nm; retention time of target compound: 30.00 min) to obtain 260 mg of the title product.
  • Embodiment 3 is a diagrammatic representation of Embodiment 3
  • Embodiment 4 is a diagrammatic representation of Embodiment 4:
  • the reaction solution was then desolventized to dryness.
  • the crude product was purified by reverse phase high performance liquid chromatography (column: Kinetex 5m EVO C18 column, 30 ⁇ 150 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 40% B to 63% B, 10 min; detection wavelength: 220 nm; retention time of target compound: 9.02 min) to obtain 5.9 mg of the title product.
  • Embodiment 5 is a diagrammatic representation of Embodiment 5:
  • Embodiment 6 is a diagrammatic representation of Embodiment 6
  • Embodiment 7 is a diagrammatic representation of Embodiment 7:
  • Embodiment 8 is a diagrammatic representation of Embodiment 8
  • Embodiment 9 is a diagrammatic representation of Embodiment 9:
  • Embodiment 10 is a diagrammatic representation of Embodiment 10:
  • Embodiment 11 is a diagrammatic representation of Embodiment 11:
  • the combined organic layer was washed with water (1 ⁇ 10 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was desolvated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography and eluted with PE/EA (1:1) to obtain 200 mg of the target compound.
  • the reaction solution was then desolventized to dryness.
  • the crude product was purified by reverse phase high performance liquid chromatography (column: Kinetex 5m EVO C18 column, 30 ⁇ 150 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 38% B to 63% B, 8 min; detection wavelength: 254/220 nm; retention time of target compound: 7.68 min) to obtain 25.2 mg of the title product.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by reverse phase flash chromatography: column, C18; mobile phase, phase A: water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 ), phase B: MeCN, gradient from 10% to 50% in 10 minutes; detector, UV 254 nm.
  • the target compound 100 mg was obtained.
  • chiral column column: CHIRALPAK IG column, 20 ⁇ 250 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 20 mL/min; gradient: 50% B; detection wavelength: 254/220 nm; target compound 16: 6.823 min, target compound 17: 9.36 min; injection volume: 0.75 mL), to obtain target compound 16: 26.4 mg, target compound 17: 25.7 mg.
  • chiral column column: CHIRALPAK-ID column, 20 ⁇ 250 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 20 mL/min; gradient: 50% B; detection wavelength: 254/220 nm; target compound 18: 6.57 min, target compound 19: 8.81 min; injection volume: 1.0 mL), to obtain target compound 18: 2.9 mg, target compound 19: 3.6 mg.
  • Embodiment 20 is a diagrammatic representation of Embodiment 20.
  • the preparation method was referred to Example 1, except that 1-2 in step c) was replaced with 1-(2-methoxyethyl)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)-1H-indazole.
  • the preparation method was referred to Example 1, except that 1-3 in step d) was replaced by 20-1.
  • Embodiment 23 is a diagrammatic representation of Embodiment 23.
  • Embodiment 24 is a diagrammatic representation of Embodiment 24.
  • Embodiment 25 is a diagrammatic representation of Embodiment 25.
  • Embodiment 26 is a diagrammatic representation of Embodiment 26.
  • Embodiment 27 is a diagrammatic representation of Embodiment 27.
  • Embodiment 28 is a diagrammatic representation of Embodiment 28:
  • Embodiment 29 is a diagrammatic representation of Embodiment 29.
  • Embodiment 30 is a diagrammatic representation of Embodiment 30.
  • Embodiment 31 is a diagrammatic representation of Embodiment 31.
  • Embodiment 32 is a diagrammatic representation of Embodiment 32.
  • the obtained crude product is purified by reverse phase high performance liquid chromatography (column: XBridge BEH C18 OBD, 30 ⁇ 150 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 40% B to 67% B, 8 min; detection wavelength: 254/220 nm; retention time of target compound: 7.02 min) to obtain 11.6 mg of the title product.
  • Embodiment 33 is a diagrammatic representation of Embodiment 33.
  • Embodiment 34 is a diagrammatic representation of Embodiment 34.
  • Embodiment 37 is a diagrammatic representation of Embodiment 37.
  • Embodiment 38 is a diagrammatic representation of Embodiment 38.
  • the preparation method was referred to that of Example 4, except that 4-3 in step d) was replaced by 38-3.
  • the reaction solution was then desolventized to dryness, and the crude product was purified by reverse phase high performance liquid chromatography (column: XBridge BEH C18 OBD, 30 ⁇ 150 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 33% B to 57% B, 8 min; detection wavelength: 254/220 nm; retention time of target compound: 7.63 min) to obtain 12.4 mg of the title product.
  • Embodiment 39 is a diagrammatic representation of Embodiment 39.
  • Embodiment 40 is a diagrammatic representation of Embodiment 40.
  • Embodiment 41 is a diagrammatic representation of Embodiment 41.
  • Embodiment 42 is a diagrammatic representation of Embodiment 42.
  • Embodiment 43 is a diagrammatic representation of Embodiment 43.
  • Embodiment 44 is a diagrammatic representation of Embodiment 44.
  • Embodiment 45 is a diagrammatic representation of Embodiment 45.
  • Embodiment 46 is a diagrammatic representation of Embodiment 46.
  • the preparation method was referred to Example 4, except that 4-3 in step d) was replaced with [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-ylboronic acid.
  • Embodiment 47 is a diagrammatic representation of Embodiment 47.
  • Embodiment 48 is a diagrammatic representation of Embodiment 48.
  • n-BuLi (6.450 mmol) was added dropwise to a solution of 48-2 (700 mg) and THF (7 mL) at -78°C, and then triisopropyl borate (1819.5 mg) was added in batches. The resulting mixture was stirred at -78°C for another 2 hours. Water/ice (300 mL) was added to the reaction solution to quench the reaction. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the crude product was purified by reverse phase flash chromatography: column, C18; mobile phase, phase A: water (0.1% HCl), phase B: MeCN, gradient from 10% B to 50% B in 10 minutes; detector, UV 254 nm. 80 mg of the target compound was obtained.
  • the preparation method was referred to Example 4, except that 4-3 in step d) was replaced by 48-3.
  • the reaction solution was then desolventized to dryness, and the crude product was purified by reverse phase high performance liquid chromatography (column: YMC Triart C18 ExRs, 30 ⁇ 150 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 45% B to 62% B, 10 min; detection wavelength: 254/220 nm; retention time of target compound: 9.2 min) to obtain 3.4 mg of the title product.
  • Embodiment 49 is a diagrammatic representation of Embodiment 49.
  • the crude product was purified by reverse phase high performance liquid chromatography (column: Xselect CSHTM Prep C18 OBD, 19 ⁇ 150 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: water (0.1% TFA), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 35% B to 63% B, 10 min; detection wavelength: 254/220 nm; racemic retention time: 8.57 min) to obtain 8 mg of the title mixture.
  • reverse phase high performance liquid chromatography column: Xselect CSHTM Prep C18 OBD, 19 ⁇ 150 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: water (0.1% TFA), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 35% B to 63% B, 10 min; detection wavelength: 254/220 nm; racemic retention time: 8.57 min
  • the target compound 50 was obtained at 5.4 mg and the target compound 51 was obtained at 1.1 mg.
  • Embodiment 52 is a diagrammatic representation of Embodiment 52.
  • the crude product was purified by reverse phase HPLC (column: Ultimate ⁇ XB-C18; mobile phase A: water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 100 mL/min; gradient: 40% B to 80% B, 20 min; detection wavelength: 254/220 nm; retention time of the target compound: 24 min) to obtain 6.5 mg of the title compound.
  • Embodiment 53 is a diagrammatic representation of Embodiment 53.
  • Embodiment 54 is a diagrammatic representation of Embodiment 54:
  • the tert-butyl ester of 3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate in step a was replaced with tert-butyl 6-hydroxy-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate to obtain 1.2 g of the target compound.
  • step b 53-1 in step b was replaced by 54-1 to obtain 40 mg of the target compound.
  • Example 53 Refer to the preparation method of Example 53, and replace 53-2 in step c with 54-2.
  • the crude product was purified by reverse phase high performance liquid chromatography (column: Kinetex 5m EVO C18 30 ⁇ 150mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: water (10mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60mL/min; gradient: 25%B ⁇ 51%B, 8min; detection wavelength: 254/220nm; retention time of target compound: 6.95min) to obtain 6.3mg of the title compound.
  • reverse phase high performance liquid chromatography columnumn: Kinetex 5m EVO C18 30 ⁇ 150mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: water (10mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60mL/min; gradient: 25%B ⁇ 51%B, 8min; detection wavelength: 254/220nm; retention time of target compound: 6.95min
  • Embodiment 55 is a diagrammatic representation of Embodiment 55:
  • tert-butyl 7-hydroxy-2-azaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate was used to replace tert-butyl 3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate in step a to obtain 400 mg of the target compound.
  • step b 53-1 in step b was replaced by 55-1 to obtain 43 mg of the target compound.
  • Example 53 Refer to the preparation method of Example 53, and replace 53-2 in step c with 55-2.
  • the crude product was purified by reverse phase high performance liquid chromatography (column: Sunfire C18 30 ⁇ 150 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: water (0.1% TFA), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 5% B to 36% B, 10 min; detection wavelength: 254/220 nm; retention time of target compound: 9.87 min) to obtain 8.7 mg of the title mixture.
  • reverse phase high performance liquid chromatography columnumn: Sunfire C18 30 ⁇ 150 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: water (0.1% TFA), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 5% B to 36% B, 10 min; detection wavelength: 254/220 nm; retention time of target compound: 9.87 min
  • Embodiment 56 is a diagrammatic representation of Embodiment 56.
  • tert-butyl 2-hydroxy-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate was used to replace tert-butyl 3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate in step a to obtain 560 mg of the target compound.
  • step b 53-1 in step b was replaced by 56-1 to obtain 40 mg of the target compound.
  • Example 53 Refer to the preparation method of Example 53, and replace 53-2 in step c with 56-2.
  • the crude product was purified by reverse phase high performance liquid chromatography (column: Sunfire C18 30 ⁇ 150 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: water (0.1% TFA), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 20% B to 50% B, 8 min; detection wavelength: 254/220 nm; retention time of target compound: 7.37 min) to obtain 6.0 mg of the target compound.
  • reverse phase high performance liquid chromatography columnumn: Sunfire C18 30 ⁇ 150 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: water (0.1% TFA), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 20% B to 50% B, 8 min; detection wavelength: 254/220 nm; retention time of target compound: 7.37 min
  • Example 57 Example 58 and Example 59:
  • Example 53 Refer to the preparation method of Example 53, and replace tert-butyl 3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate with tert-butyl 4-hydroxy-2-methylpiperidine-1-carboxylate to obtain 1.5 g of the target compound.
  • step b 53-1 in step b was replaced by 57-1 to obtain 45 mg of the target compound.
  • Example 53 Refer to the preparation method of Example 53, and replace 53-2 in step c with 57-2.
  • the crude product was purified by reverse phase high performance liquid chromatography (column: XBridge BEH C18 OBD Prep Column 130, 30 ⁇ 150 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 32% B to 55% B, 8 min; detection wavelength: 254/220 nm; retention time of target compound: 6.27 min) to obtain 23 mg of a mixture.
  • reverse phase high performance liquid chromatography column 130, 30 ⁇ 150 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 32% B to 55% B, 8 min; detection wavelength: 254/220 nm; retention time of
  • the mixture of 58 and 59 was separated by chiral column (column: CHIRAL ART Cellulose-SB, 30 ⁇ 250 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: EtOH; flow rate: 40 mL/min; gradient: 20% B; detection wavelength: 254/220 nm; target compound 58: 9.4 min, target compound 59: 10.8 min; to obtain target compound 58: 2.6 mg, target compound 59: 2.7 mg.
  • Example 60 Example 61, Example 62 and Example 63:
  • the tert-butyl ester of 3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate in step a was replaced with tert-butyl 4-hydroxy-2,6-dimethylpiperidine-1-carboxylate to obtain 0.7 g of the target compound.
  • step b 53-1 in step b was replaced by 60-1 to obtain 115 mg of the target compound.
  • Example 53 Refer to the preparation method of Example 53, and replace 53-2 in step c with 60-2.
  • the crude product was purified by reverse phase high performance liquid chromatography (column: XBridge BEH C18 OBD Prep Column 130, 30 ⁇ 150 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 30% B to 53% B, 10 min; detection wavelength: 254/220 nm; retention time of target compound: 8.62 min) to obtain 40 mg of a mixture.
  • reverse phase high performance liquid chromatography column 130, 30 ⁇ 150 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 30% B to 53% B, 10 min; detection wavelength: 254/220 nm; retention time of target compound:
  • tert-butyl 6-hydroxy-2-azaspiro[3.4]octane-2-carboxylate was used to replace tert-butyl 3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate in step a to obtain 280 mg of the target compound.
  • step b 53-1 in step b was replaced by 64-1 to obtain 50 mg of the target compound.
  • Example 53 Refer to the preparation method of Example 53, and replace 53-2 in step c with 64-2.
  • the crude product was purified by reverse phase high performance liquid chromatography (column: XBridge BEH Shield RP18, 30 ⁇ 150 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 31% B to 48% B, 10 min; detection wavelength: 254/220 nm; retention time of target compound: 8.13 min) to obtain 15 mg of a mixture.
  • reverse phase high performance liquid chromatography column: XBridge BEH Shield RP18, 30 ⁇ 150 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 31% B to 48% B, 10 min; detection wavelength: 254/220
  • Example 66 and Example 67 are identical to Example 66 and Example 67:
  • tert-butyl 3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)pyrazol-1-yl]pyrrolidine-1-carboxylate 100 mg
  • Pd(dppf)Cl 2 ⁇ DCM 24 mg
  • cesium carbonate 179 mg
  • the crude product was purified by reverse phase HPLC (column: XBridge BEH C18 OBD 30 ⁇ 150 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 40% B to 67% B, 8 min; detection wavelength: 254/220 nm; retention time of the target compound: 7.52 min) to obtain 20 mg of a mixture.
  • reverse phase HPLC column: XBridge BEH C18 OBD 30 ⁇ 150 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 40% B to 67% B, 8 min; detection wavelength: 254/220 nm; retention time of the target compound: 7.52 min
  • Embodiment 70 is a diagrammatic representation of Embodiment 70.
  • step c) is replaced by (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)boric acid, and 5-bromo-3-chloropyrazine-2-amine is replaced by 3-bromo-5-iodopyridin-2-amine to obtain 1.64 g of the title product.
  • Embodiment 71
  • the crude product was purified by reverse phase HPLC (column: Kinetex 5m EVO C18, 30 ⁇ 150 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 35% B to 53% B, 8 min; detection wavelength: 254/220 nm; retention time of the target compound: 7.37 min) to obtain 4.7 mg of the title product.
  • Example 73 and Example 74
  • Example 53 Refer to the preparation method of Example 53, and replace 53-1 in step b with 73-1.
  • the crude product was purified by reverse phase high performance liquid chromatography (column: YMC Triart C18 ExRs 30 ⁇ 150 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 42% B to 72% B, 8 min; detection wavelength: 254/220 nm; retention time of target compound: 7 min) to obtain 32 mg of a mixture.
  • reverse phase high performance liquid chromatography column: YMC Triart C18 ExRs 30 ⁇ 150 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 42% B to 72% B, 8 min; detection wavelength: 254/220 nm;
  • Embodiment 75 is a diagrammatic representation of Embodiment 75.
  • Embodiment 76
  • Embodiment 77
  • the preparation method was referred to Example 1, except that 1-3 in step d) was replaced by 77-1.
  • the preparation method was referred to Example 1, except that 1-4 in step e) was replaced by 77-2.
  • Embodiment 78
  • Embodiment 79
  • Embodiment 80 is a diagrammatic representation of Embodiment 80.
  • Embodiment 81
  • Embodiment 82
  • the BGB-324 used in the activity test was purchased from Hubei Kele Fine Chemical Co., Ltd.
  • AXL was diluted to a working concentration of 0.027 ng/ ⁇ L (1.67 ⁇ , final concentration 0.016 ng/uL) using 1 ⁇ enzyme buffer (5 ⁇ enzyme buffer (Cisbio, 62EZBFDD), 5 mM MgCl 2 , 1 mM DTT, 15.62 nM SEB, H 2 O); Mer was diluted to 1.25 ng/ ⁇ L (1.67 ⁇ , final concentration 0.75 ng/uL); Tyro3 was diluted to 0.017 ng/ ⁇ L (1.67 ⁇ , final concentration 0.01 ng/uL), and the sample was added using BioTek (MultiFlo FX) automatic dispenser, added to a white 384-well plate (Greiner), 6 ⁇ L was added to each well, and an equal volume of 1 ⁇ enzyme buffer was added to the blank control group;
  • Inhibition rate (%) (Ratio negative control group - Ratio compound group) / (Ratio negative control group - Ratio blank control group) ⁇ 100%
  • GraphPad Prism 5 software was used to fit the dose-effect curve: log (compound concentration) vs. inhibition rate-Variable slope, and the IC 50 value of the compound on enzyme inhibition was obtained.
  • mice To study the pharmacokinetic properties of the test substance in mice by measuring the plasma drug concentration after a single oral administration to ICR mice.
  • mice Male ICR mice, 6-10 weeks old, 3 mice/group/test compound, purchased from Weitonglihua Experimental Animal Technology Co., Ltd.
  • Test method The compound to be tested was prepared into a solution with a concentration of 1 mg/ml.
  • the solvent was 25 mM citric acid-sodium citrate buffer (pH 3.0) containing 5% DMSO.
  • the mice were fasted overnight the day before the experiment, and were allowed to drink water freely. They were fed 4 hours after administration. On the day of the experiment, each group of mice was gavaged with the test substance at 10 mg/kg.
  • Sample collection time points 15min, 30min, 1h, 2h, 4h, 8h and 24h after administration.
  • the incubation system with a total volume of 200 ⁇ L containing 1 ⁇ M of the test compound, the medium was 100 mM phosphate buffer (PBS, pH 7.4), including human or mouse liver microsomal protein with a final concentration of 0.5 mg/mL, 1 mM NADPH and 3 mM magnesium chloride, and was co-incubated in a 37°C water bath. At different time points (0, 5, 15, 30, 60 min), 20 ⁇ L of the incubation sample was taken out and transferred to acetonitrile containing the internal standard. After protein precipitation, the supernatant was taken by centrifugation. The test compound in the supernatant was analyzed by LC-MS/MS method. The in vitro intrinsic clearance rate was calculated based on the elimination half-life of the test compound in the incubation system, and midazolam was incubated in parallel as a positive control.
  • PBS phosphate buffer
  • pH 7.4 human or mouse liver microsomal protein with a final concentration of 0.5 mg/

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Abstract

本发明涉及具有AXL抑制活性的取代吡嗪化合物或其药学上可接受的盐、其药物组合物及其用途，所述化合物可以用于治疗由AXL激酶功能亢进引起、与AXL激酶功能亢进相关和/或伴随AXL激酶功能亢进的病症。

Description

具有AXL抑制活性的取代吡嗪化合物 技术领域
本发明属于药物领域，具体地，涉及一种具有AXL抑制活性的取代吡嗪化合物、其药学上可接受的盐及其药物组合物。本发明还涉及使用该化合物和组合物治疗与AXL活性相关的疾病和疾病状态。
背景技术
AXL(也称为UFO、ARK和Tyro7或JTK11)，是受体酪氨酸激酶(RTKs)中的TAM家族成员之一。AXL最初被鉴定为一种在慢性髓性白血病或慢性骨髓增生性疾病患者细胞中表达的转化基因。据报道，AXL过度表达与多种癌症有关，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肾细胞癌和胶质母细胞瘤。AXL的激活为细胞增殖、存活、迁移、侵袭和血管生成提供了强有力的信号。此外，AXL已越来越多地被认为是对许多已批准的酪氨酸激酶抑制剂疗法产生耐药性的关键介质。因此，AXL可以作为癌症治疗的潜在靶点。
为了满足目前临床上对治疗癌症、免疫系统疾病和循环系统疾病的药物需要，达到更好的治疗效果，设计与研究开发AXL激酶抑制剂，寻找高效低毒的具有临床应用前景的化合物，对于医药领域具有重大的意义。
发明内容
目前已报道的AXL抑制剂有：美国专利申请公开号20100204221和国际公开号WO2010/090764公开的具有吡咯并嘧啶结构的化合物；国际公开号WO2009/053737公开的具有吡啶和吡嗪结构的化合物；国际公开号WO2009/024825公开的具有吡嗪基苯并咪唑结构的化合物；国际公开号WO2008/083367和国际公开号WO2008/083353公开的具有三唑结构的化合物；国际公开号WO2008/045978公开的具有嘧啶二胺结构的化合物。
本公开提供一种结构新颖的具有AXL抑制活性的化合物。
一方面，本发明提供如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐:
其中，
X、Y1、Y2或Y3各自独立地选自N或CH；
为双键或单键，且位置5和位置6处的原子形成的键以及位置4和位置5处的原子形成的键不同时为双键；
且当位置4和位置5处的原子形成的是双键，位置5和位置6处的原子形成的是单键时，Y4选自N或CH，Y5为CH；
且当位置4和位置5处的原子形成的是单键，位置5和位置6处的原子形成的是双键时，Y4为C，Y5为NRP，RP选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基取代的C1-6烷基或3-10元杂环基取代的C1-6烷基；
R1选自5-10元杂芳基、3-18元杂环基或C2-6炔基，所述C2-6炔基任选地被卤素、氨基、氰基、硝基或羟基取代，所述5-10元杂芳基或3-18元杂环基任选地被一个或多个卤素、羰基、氨基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、5-7元杂芳基、3-10元杂环基、C(O)OR1A、C(O)NR1BR1C、C(O)R1D、C(＝NR1E)R1D、C(＝NR1E)NR1BR1C、C(＝NCN)NR1BR1C、C(＝NOR1A)NR1B、S(O)2R1D、S(O)(＝NR1E)R1C或S(O)2NR1BR1C取代，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或卤代C1-6烷基任选地被一个或多个R8取代，所述C6-10芳基、C3-6环烷基、5-7元杂芳基或3-10元杂环基任选地被一个或多个R9取代；
R8选自C1-6烷氧基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、氨基、氰基、硝基、OR1AA、C(O)R1DD、C(O)NR1BBR1CC、OC(O)NR1BBR1CC、NR1BBR1CC、NR1BBNR1BBR1CC、NR1BBC(O)R1DD、NR1BBC(O)OR1F、NR1BBC(O)NR1BBR1CC或羟基取代或未取代的C3-6环烷基；
R9选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、氨基、氰基、硝基、OR1F、C(O)R1DD、C(O)NR1BBR1CC、OC(O)NR1BBR1CC、NR1BBR1CC、NR1BBNR1BBR1CC、NR1BBC(O)R1DD、NR1BBC(O)OR1F、NR1BBC(O)NR1BBR1CC或NR1BBR1CC；
R1A、R1B、R1C或R1D各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或卤代C1-6烷基；
R1E或R1F各自独立地选自氢、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；
R1AA、R1BB、R1CC和R1DD各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或卤代C1-6烷基；
R2选自氢、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或卤代C1-6烷基；
R3、R4或R5各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R6选自C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基，所述C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基任选地被卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代；
R6a选自氢、酰胺基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
R7选自氢、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基或C1-6烷酰基。
一方面，本发明提供如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐:
其中，
X、Y1、Y2或Y3各自独立地选自N或CH；
为双键或单键，且位置5和位置6处的原子形成的键以及位置4和位置5处的原子形成的键不同时为双键；
且当位置4和位置5处的原子形成的是双键，位置5和位置6处的原子形成的是单键时，Y4选自N或CH，Y5为CH；
且当位置4和位置5处的原子形成的是单键，位置5和位置6处的原子形成的是双键时，Y4为C，Y5为NRP，RP选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基取代的C1-6烷基或3-10元杂环基取代的C1-6烷基；
R1选自5-10元杂芳基、3-18元杂环基或C2-6炔基，所述C2-6炔基任选地被氨基、氰基、硝基或羟基取代，所述5-10元杂芳基或3-18元杂环基任选地被一个或多个羰基、氨基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、5-7元杂芳基、3-10元杂环基、C(O)OR1A、C(O)NR1BR1C、C(O)R1D、C(＝NR1E)R1D、C(＝NR1E)NR1BR1C、C(＝NCN)NR1BR1C、C(＝NOR1A)NR1B、S(O)2R1D、S(O)(＝NR1E)R1C或S(O)2NR1BR1C取代，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或卤代C1-6烷基任选地被一个或多个R8取代，所述C6-10芳基、C3-6环烷基、5-7元杂芳基或3-10元杂环基任选地被一个或多个R9取代；
R8选自C1-6烷氧基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、氨基、氰基、硝基、OR1AA、C(O)R1DD、C(O)NR1BBR1CC、OC(O)NR1BBR1CC、NR1BBR1CC、NR1BBNR1BBR1CC、NR1BBC(O)R1DD、NR1BBC(O)OR1F、NR1BBC(O)NR1BBR1CC或羟基取代或未取代的C3-6环烷基；
R9选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、氨基、氰基、硝基、OR1F、C(O)R1DD、C(O)NR1BBR1CC、OC(O)NR1BBR1CC、NR1BBR1CC、NR1BBNR1BBR1CC、NR1BBC(O)R1DD、NR1BBC(O)OR1F、NR1BBC(O)NR1BBR1CC或NR1BBR1CC；
R1A、R1B、R1C或R1D各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或卤代C1-6烷基；
R1E或R1F各自独立地选自氢、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；
R1AA、R1BB、R1CC和R1DD各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或卤代C1-6烷基；
R2选自氢、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或卤代C1-6烷基；
R3、R4或R5各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R6选自C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基，所述C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基任选地被卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代；
R6a选自酰胺基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
R7选自氢、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基或C1-6烷酰基。
在一实施方案中，X为N或CH。
在一些实施方案中，X为N。
在一些实施方案中，Y1、Y2或Y3为N。
在一些实施方案中，位置4和位置5处的原子形成的是双键，位置5和位置6处的原子形成的是单键，且Y4为N，Y5为CH。
在一些实施方案中，位置4和位置5处的原子形成的是单键，位置5和位置6处的原子形成的是双键时，Y4为C，Y5为NRP，RP选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基取代的C1-6烷基或3-10元杂环基取代的C1-6烷基。
优选地，RP选自异丙基、环戊基、苄基或
在一些实施方案中，R1选自5-10元杂芳基、3-18元杂环基或C2-6炔基，所述C2-6炔基任选地被羟基取代，所述5-10元杂芳基或3-18元杂环基任选地被一个或多个羰基、C1-6烷基、3-10元杂环基、C3-6环烷基、C(O)OR1A或C(O)NR1BR1C取代，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个R8取代，所述C3-6环烷基或3-10元杂环基任选地被一个或多个R9取代，R1A、R1B、R1C、R8和R9如上所述。
在一些典型的实施方案中，R1选自5-10元杂芳基或3-18元杂环基，所述5-10元杂芳基或3-18元杂环基任选地被一个或多个羰基、C1-6烷基、3-10元杂环基、C3-6环烷基、C(O)OR1A或C(O)NR1BR1C取代，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个R8取代，所述C3-6环烷基或3-10元杂环基任选地被一个或多个R9取代，
R1A、R1B和R1C各自独立地选自氢或C1-6烷基；
R8选自C1-6烷氧基、4-7元杂环基、氰基、OR1AA、NR1BBR1CC或被羟基取代的C3-6环烷基；
R9为C1-6烷基、4-7元杂环基、氰基、OR1F、C(O)R1DD或NR1BBR1CC；
R1F选自氢或C1-6烷基；
R1AA、R1BB、R1CC或R1DD各自独立地选自氢或C1-6烷基。
在一些更为典型的实施方案中，R1选自5-10元杂芳基或3-18元杂环基，所述5-10元杂芳基或3-18元杂环基任选地被一个或多个羰基、C1-6烷基、3-10元杂环基、C3-6环烷基、C(O)OR1A或C(O)NR1BR1C取代，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个R8取代，所述C3-6环烷基或3-10元杂环基任选地被一个或多个R9取代，
R1A、R1B和R1C各自独立地选自氢或C1-6烷基；
R8选自C1-6烷氧基、4-7元杂环基、氰基、OR1AA、NR1BBR1CC或被羟基取代的C3-6环烷基；
R9为C1-6烷基、4-7元杂环基、氰基或OR1F；
R1F选自氢或C1-6烷基；
R1AA、R1BB或R1CC各自独立地选自氢或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1选自 且R1任选地被一个或多个羰基、羟基、C1-6烷基、3-10元杂环基、C3-6环烷基、C(O)OR1A或C(O)NR1BR1C取代，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个R8取代，所述C3-6环烷基或3-10元杂环基任选地被一个或多个R9取代，
R1A、R1B和R1C各自独立地选自氢或C1-6烷基；
R8选自C1-6烷氧基、4-7元杂环基、氰基、OR1AA、NR1BBR1CC或被羟基取代的C3-6环烷基；
R9为C1-6烷基、4-7元杂环基、氰基、OR1F、C(O)R1DD或NR1BBR1CC；
R1F选自氢或C1-6烷基；
R1AA、R1BB、R1CC或R1DD各自独立地选自氢或C1-6烷基。
在一些典型的实施方案中，R1选自 且R1任选地被一个或多个羰基、羟基、C1-6烷基、3-10元杂环基、C3-6环烷基、C(O)OR1A或C(O)NR1BR1C取代，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个R8取代，所述C3-6环烷基或3-10元杂环基任选地被一个或多个R9取代，
R1A、R1B和R1C各自独立地选自氢或C1-6烷基；
R8选自C1-6烷氧基、4-7元杂环基、氰基、OR1AA、NR1BBR1CC或被羟基取代的C3-6环烷基；
R9为C1-6烷基、4-7元杂环基、氰基或OR1F；
R1F选自氢或C1-6烷基；
R1AA、R1BB或R1CC选自氢或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1选自 且R1任选地被一个或多个羰基、羟基、甲基、 取代。
在一些典型的实施方案中，R1选自
在一些更为典型的实施方案中，R1选自
优选地，R1选自
进一步优选地，R1选自
更进一步优选地，R1选自
更更进一步优选地，R1选自
在一些实施方案中，R2选自氢。
在一些实施方案中，R3、R4和R5选自氢。
在一些实施方案中，R3、R4为氢。
在一些实施方案中，R5为氢。
在一些实施方案中，R6选自C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个卤素或C1-3烷基取代。
在一些实施方案中，R6选自C6-10芳基或5或6元杂芳基，所述C6-10芳基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个卤素或C1-3烷基取代。在一些典型的实施方案中，R6选自苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被一个或多个卤素或C1-3烷基取代。
在一些更为典型的实施方案中，R6选自苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被一个或多个氟或甲基取代。
在一些更更为典型的实施方案中，R6选自 优选地，R6选自更优选地，R6选自
在一些实施方案中，R6a选自氢或C1-6烷基；
在一些实施方案中，R6a选自C1-6烷基；优选地，R6a为甲基。
在一些实施方案中，为其中，表示和相连，表示和Y2相连。
在一些实施方案中，R7为卤素；优选地，R7为氟。
在一些实施方案中，前述式I化合物具有如式II所示的结构，
其中，R5、R6、R7和R8定义如式I化合物中所定义的。
在一些实施方案中，前述式I化合物具有如式III所示的结构，
其中，R5、R6、R7和R8和X定义如式I化合物中所定义的，Y选自CH或N。
在一些实施方案中，前述式I化合物具有如式IV所示的结构，
其中，R5、R6、R7和R8定义如式I化合物中所定义的。
在一些实施方案中，前述式I化合物具有如式V所示的结构，
其中，R1、R6和R7定义如式I化合物中所定义的。
在一些实施方案中，前述式I化合物具有如式VI所示的结构，
其中，R1、R5、R6、R7、Rp定义如式I化合物中所定义的。
优选地，RP选自异丙基、环戊基、苄基或
另一方面，本发明提供下列化合物或其药学上可接受的盐：


在一些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I、II、III、IV、V或式VI化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本发明提供了式I、II、III、IV、V或式VI化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防AXL受体酪氨酸激酶诱发的病症的药物中的应用。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防AXL受体酪氨酸激酶诱发的病症的方法，其包括向有需要的个体给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐或本发明的药物组合物。
在一些实施方案中，所述AXL受体酪氨酸激酶诱发的病症是由AXL激酶功能亢进引起的病症、与AXL激酶功能亢进相关的病症和/或伴随AXL激酶功能亢进的病症。
在一些实施方案中，所述AXL受体酪氨酸激酶诱发的病症为癌症。所述癌症优选为实体瘤或血液癌症。
在一些典型的实施方案中，所述AXL受体酪氨酸激酶诱发的病症为实体瘤癌症。
另一方面，本发明提供了化合物：
还一方面，本发明提供一种制备式V化合物的方法，包括但不限于以下合成方案：
合成方案1：
其中，R1、R6和R7定义如式I化合物中所定义的；
或，合成方案2：
其中，R1、R6和R7定义如式I化合物中所定义的；进一步的，所述化合物V-M的合成路线如下：
在一些实施方案中，化合物的异构体通过手性拆分制得，具体条件为：
柱：CHIRALPAK-IH柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:ETOH:DCM＝1:1；
流速：20mL/min；梯度：30％B；
检测波长：254/220nm；
异构体保留时间:12.663min。
在一些实施方案中，化合物的异构体通过手性拆分制得，具体条件为：
柱：CHIRALPAK-IH柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:ETOH:DCM＝1:1；
流速：20mL/min；梯度：30％B；
检测波长：254/220nm；
异构体保留时间:17.55min。
在一些实施方案中，化合物的异构体通过手性拆分制得，具体条件为：
柱：CHIRALPAK IG柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:ETOH:DCM＝1:1；
流速：20mL/min；梯度：80％B；
检测波长：254/220nm；
异构体保留时间:9.273min。
在一些实施方案中，化合物的异构体通过手性拆分制得，具体条件为：
柱：CHIRALPAK IG柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:ETOH:DCM＝1:1；
流速：20mL/min；梯度：80％B；
检测波长：254/220nm；
异构体保留时间:12.713min min。
在一些实施方案中，化合物的异构体通过手性拆分制得，具体条件为：
柱：CHIRALPAK IG柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙腈；流速：20mL/min；
梯度：50％B；
检测波长：254/220nm；
异构体保留时间:6.823min。
在一些实施方案中，化合物的异构体通过手性拆分制得，具体条件为：
柱：CHIRALPAK IG柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙腈；流速：20mL/min；
梯度：50％B；
检测波长：254/220nm；
异构体保留时间:9.36min。
在一些实施方案中，化合物的异构体通过手性拆分制得，具体条件为：
柱：CHIRALPAK-ID柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)；流动相B:乙腈；流速：20mL/min；
梯度：50％B；检测波长：254/220nm；
异构体保留时间:6.57min。
在一些实施方案中，化合物的异构体通过手性拆分制得，具体条件为：
柱：CHIRALPAK-ID柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)；流动相B:乙腈；流速：20mL/min；
梯度：50％B；检测波长：254/220nm；
异构体保留时间:8.81min。
在一些实施方案中，化合物的异构体通过手性拆分制得，具体条件为：
柱：CHIRALPAK-IE柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；
梯度：60％B；检测波长：254/220nm；
异构体保留时间:7.6min。
在一些实施方案中，化合物的异构体通过手性拆分制得，具体 条件为：
柱：CHIRALPAK-IE柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；
梯度：60％B；检测波长：254/220nm；
异构体保留时间:10.363min。
在一些实施方案中，化合物的异构体通过手性拆分制得，具体条件为：
柱：CHIRALPAK-ID柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:EtOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；
梯度：45％B；检测波长：254/220nm；
异构体保留时间:7.567min。
在一些实施方案中，化合物的异构体通过手性拆分制得，具体条件为：
柱：CHIRALPAK-ID柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:EtOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；
梯度：45％B；检测波长：254/220nm；
异构体保留时间:10.973min。
在一些实施方案中，化合物的异构体通过手性拆分制得，具体条件为：
柱：CHIRALPAK-IE柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:EtOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；
梯度：50％B；检测波长：254/220nm；
异构体保留时间:11.07min。
在一些实施方案中，化合物的异构体混合物通过手性拆分制 得，具体条件为：
柱：CHIRALPAK-IE柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:EtOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；
梯度：50％B；检测波长：254/220nm；
异构体混合物保留时间:15.53min。
在一些典型的实施方案中，上述异构体混合物通过手性拆分制得，具体条件为：
柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，30×250mm填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:EtOH；流速：40mL/min；
梯度：20％B；检测波长：254/220nm；
异构体保留时间:9.4min。
在一些典型的实施方案中，上述异构体混合物通过手性拆分制得，具体条件为：
柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，30×250mm填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:EtOH；流速：40mL/min；
梯度：20％B；检测波长：254/220nm；
异构体保留时间:10.8min。
在一些实施方案中，化合物的异构体通过手性拆分制得，具体条件为：
柱：CHIRALPAK-IE柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；
梯度：35％B；检测波长：254/220nm；
异构体保留时间:11.222min。
在一些实施方案中，化合物的异构体通过手性拆分制得，具体条件为：
柱：CHIRALPAK-IE柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；
梯度：35％B；检测波长：254/220nm；
异构体保留时间:12.781min。
在一些实施方案中，化合物的异构体通过手性拆分制得，具体条件为：
柱：CHIRALPAK-IE柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；
梯度：35％B；检测波长：254/220nm；
异构体保留时间:14.057min。
在一些实施方案中，化合物的异构体通过手性拆分制得，具体条件为：
柱：CHIRALPAK-IE柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；
梯度：35％B；检测波长：254/220nm；
异构体保留时间:19.041min。
在一些实施方案中，化合物的异构体通过手性拆分制得，具体条件为：
柱：CHIRALPAK-IF柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:正己烷(0.5％异丙胺)，流动相B:EtOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；
梯度：60％B；检测波长：254/220nm；
异构体保留时间:12.484min。
在一些实施方案中，化合物的异构体通过手性拆分制得，具体条件为：
柱：CHIRALPAK-IF柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:正己烷(0.5％异丙胺)，流动相B:EtOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；
梯度：60％B；检测波长：254/220nm；
异构体保留时间:17.042min。
在一些实施方案中，化合物的异构体通过手性拆分制得，具体条件 为：
柱：CHIRALPAK-IF柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:正己烷(0.5％异丙胺)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；
梯度：50％B；检测波长：254/220nm；
异构体保留时间:30.938min。
在一些实施方案中，化合物的异构体通过手性拆分制得，具体条件为：
柱：CHIRALPAK-IF柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:正己烷(0.5％异丙胺)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；
梯度：50％B；检测波长：254/220nm；
异构体保留时间:33.881min。
在一些实施方案中，化合物的异构体通过手性拆分制得，具体条件为：
柱：CHIRALPAK-IA柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:正己烷(0.5％二乙胺)，流动相B:EtOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；
梯度：40％B；检测波长：254/220nm；
异构体保留时间:12.594min。
在一些实施方案中，化合物的异构体通过手性拆分制得，具体条件为：
柱：CHIRALPAK-IA柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:正己烷(0.5％二乙胺)，流动相B:EtOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；
梯度：40％B；检测波长：254/220nm；
异构体保留时间:18.266min。
在一些实施方案中，化合物的异构体通过手性拆分制得，具体条件为：
柱：CHIRALPAK-IF柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:EtOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；梯度：50％B；检测波 长：254/220nm；
异构体保留时间：11.636min。
在一些实施方案中，化合物的异构体通过手性拆分制得，具体条件为：
柱：CHIRALPAK-IF柱，20×250mm填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:EtOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；梯度：50％B；检测波长：254/220nm；
异构体保留时间：27.934min。
相关定义
除非特别指明，本说明书和所附权利要求中所用的下列术语具有所指明的含义：
如本文使用的和除非另作说明，术语“包含”，“包括”，“具有”，“含有”，包括其语法上的等同形式，通常应当理解为开放式且非限制性的，例如，不排除其他未列举的要素或步骤。
本发明“化合物”可以是不对称的，例如，具有一个或多个手性中心。除非另有说明，本发明的“化合物”可以是任意一种异构体或两种以上的异构体的混合物。本发明的“化合物”包括所述化合物的异构体(如立体异构体)、对映体、非对映体、外消旋物或两种以上异构体的混合物。
术语“异构体”是指具有相同分子式、但原子排列和构型不同的不同化合物。“对映体”是互为不可叠加镜像的一对立体异构体。一对对映体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适宜的情况下，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但是不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来规定的。当一种化合物是纯对映体时，每个手性碳上的立体化学可以用R或S来说明。拆分的其绝对构型不明的化合物可以根据它们在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋-或左旋-)或在手性色谱法分离时的保留时间而被指定为(+)或(-)。本文所述的一些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映体、非对映体和可以在绝对立体化学上被定义为(R)-或(S)-或者用(+)或(-)符号表示的其它立体异构形式。本发明包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间混合物。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂制备或者用常规技术进行拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烃基，则环烃基取代基可具有顺式-或反式-构型。即，本发明的化合物包括但不限于顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体，非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、及其外消旋混合物和其他混合物。本发明的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或两种以上的异构体的混合物的形式被分离得到。光学活性纯的形式可以从两种以上的异构体的混合物中进行拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明“化合物”还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。
本领域技术人员可以以已知的方式将可根据本发明得到的异构体混合物分离成单个异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离例如硅胶色谱分离或通过例如使用反相柱的中压液相色谱法来分离，外消旋物可以例如通过与光学纯的成盐试剂形成盐并分离(例如利用分级结晶分离)可如此获得的非对映异构体混合物或者通过在旋光活性柱材料上进行色谱处理来分离。可以按照标准方法、例如使用色谱法、分配法、(重)结晶等对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。在所有的反应阶段，形成的异构体混合物可以被分离成单个异构体，例如非对映异构体或对映体，或者被分离成任意所需的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物。
酌情为本发明的实施方案提供绝对立体化学和/或旋光度。本发明关注本文所提供的化合物的所有立体化学形式。在一些情况中，化合物含有两个或更多个手性中心。这些化合物的相对立体化学是通过NMR研究和/或X-射线衍射鉴定的。在一些情况中，未测定非对映体对的相对立体化学，因此当仅一种异构体被分离和/或可获得时，根据在所给出的HPLC条件下的保留时间来标示/区分对映体。相同样品通常具有同样的保留时间，但可能存在一定操作误差，当由本领域普通技术人员，采用相应方法得到的样品采用相同的仪器和检测方法进行检测时，保留时间误 差通常在±0.2min以内，优选在±0.1min以内；不同技术人员使用不同仪器可能偶然出现少数保留时间的误差超出该范围，如误差在±0.5min以内；或±0.3min以内；或±0.2min以内均应认为属于相同的物质，因此保留时间误差在±0.5min、±0.3min、±0.2min或±0.1min以内的都可被解释为本发明保护范围之内。
本发明中，用表示一个立体中心的绝对构型。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SARD)。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
本文中的数字范围，是指给定范围中的各个整数。例如，“C1-3”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子或3个碳原子；“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
术语“被……取代”是指特定基团上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。例如，“被卤素取代”是指特定基团上的任意一个或多个氢原子被卤素取代，只要特定基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。如本文所用，任选地被一个或多个A、B、C、D、E或F取代，指的是所述基团任选地被一个或多个选自A、B、C、D、E或F的取代基所取代，所述一个或多个取代基可以相同或不同。
术语中的是指化学键连接处。当环中出现且连接位置不确定的情况下，表示连接位点可为所在的单环上的任意原子，只要原子价容许。
术语“氰基”是指-CN基团；术语“硝基”是指-NO2基；术语“氨基”是指-NH2基团；术语“羟基”是指-OH基团；术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，术语“卤代”指氟代、氯代、溴代和碘代。
术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括直链的或支链的饱和烃基，所述烃基具有所示出的碳原子数。如术语“C1-3烷基”包括C1烷基、C2烷基、C3烷基，实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基；如术语“C1-6烷基”包括C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基，实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基和3-己基等。
术语“烷氧基”指具有烷基-O-结构的基团，烷基是如上文所定义的烷基基团。如术语“C1-3烷氧基”包括C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基，实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基；如术语“C1-6烷氧基”包括C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基、C4烷氧基、C5烷氧基、C6烷氧基，实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、正戊基氧基、2-戊基氧基、3-戊基氧基、正己基氧基、2-己基氧基和3-己基氧基等。
术语“烷酰基”是指具有RC(＝O)-结构的基团，R为饱和的脂族烃基团，包括直链的或支链的饱和烃基，例如术语“C1-6烷酰基”实例包括但不限于例如甲酰基、乙酰基、2-甲基乙酰基、丙酰基等。
术语“羟基烷基”是指被一个或多个羟基(-OH)取代的如上文所定义的烷基基团。例如术语“羟基C1-6烷基”实例包括但不限于，羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-乙基-4-羟基庚基等。
术语“C2-6烯基”指具有2-6个碳原子的烯烃失去一个或两个氢原子所形成的基团，所述的烯烃可以是单烯烃、二烯烃或三烯烃，例如-CH＝CH2、-C2H4＝CH2、-CH＝C2H4，或类似基团。
术语“C2-6炔基”仅由2-6个碳原子和氢原子组成的直链或支链的烃链基团，其含有至少一个三键，任选地含有至少一个双键，并且其通过单键连接至分子的其余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、等。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的如上文所定义的烷基基团，例如术语“卤代C1-6烷基”的实例包括，但不限于，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的如上文所定义的烷氧基基团，例如术语“卤代C1-6烷氧基”的实例包括，但不限于，三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环基团或者具有共轭的π电子体系的全碳单环与芳香碳环稠合的双环基团，其通过从母体芳香环体系的单一碳原子上除去一个氢原子而得到。例如本发明所定义的“C6-10芳基”的 实例包括但不限于苯基、萘基。
术语“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的饱和单环或多环烃基团，其可以包括螺环或桥环体系，具有三至十五个碳原子。例如术语“C3-6环烷基”是指具有3-6个碳原子的环状烷基，其实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。例如本发明的“5-10元杂芳基”的实例包括，但不限于，咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基、等，所述杂芳基还包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其非限制性实例包括： 等。
术语“杂环基”指非芳香的饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，其中两个或两个以上的环以螺环、并环或桥环形式存在。本发明的杂环基优选为3-18元，其中，单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2.3.6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、(Ra为C1-6烷基，包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基和3-己基)等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基，其非限制性实例包括：
术语“药学上可接受的盐”是指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。例如酸(包括有机酸和无机酸)加成盐或碱加成盐(包括有机碱和无机碱)。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。
术语“药学上可接受的载体”是指对机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体。包括但不限于国家药品监督管理局许可的可用于人或动物的任何稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润湿剂。
权利要求书和说明书中所使用的简称其含义如下：
Pd(dppf)Cl2·DCM:(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯-二氯甲烷(1:1)；
PdAMPHOS：二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)；
DIAD:偶氮二羧酸二异丙酯；
PPh3:三苯基膦；
t-BuONO::亚硝酸叔丁酯；
DMAP:4-二甲氨基吡啶；
(Bpin)2or B2pin2:双联频哪醇硼酸酯；
TFA:三氟乙酸；
TEA：三乙胺；
THF:四氢呋喃；
DMF-DMA：二甲基甲酰胺二甲基缩醛；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DME：N,N-二甲基乙酰胺
DCM:二氯甲烷；
NMP：N-甲基吡咯烷酮；
MeOH:甲醇；
EA:乙酸乙酯；
PE:石油醚；
POCl3:三氯氧磷；
PhMe2SI-Bpin：(二甲基苯基甲硅烷基)硼酸频哪醇酯
此外，缩写“min”指分钟，“mL”指毫升，“V/V”指体积比；
N或M：代表浓度，mol/L，例如“6M HCl”代表盐酸浓度是6mol/L。
具体实施方式
制备例
制备例1：
a)中间体化合物M1-1的制备
将2-氰基-N-(4-氟苯基)乙酰胺(1.88g)溶于无水乙醇(50mL)，依次加入哌啶(0.5mL)和乙酰丙酮(1g)，90℃搅拌3h。冷至室温，抽滤得标题产物1.98g。
b)中间体化合物M1-2的制备
将M1-1(1.98g)溶于DMF(30mL)，加入DMF-DMA(1.07g)，氮气保护，90℃搅拌2h。冷至室温，直接脱溶得到得标题产物2.40g。
c)中间体化合物M1-3的制备
将M1-2(2.40g)溶于浓硫酸(10mL)中，氮气保护，90℃搅拌2h。将反应液冷至室温，缓慢加入冰水中，用饱和碳酸钾调pH至8，用正丁醇萃取水相，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，脱溶得到得标题产物2.10g。
d)中间体化合物M1的制备
将M1-3(2.20g)溶于三氯氧磷(20mL)中，氮气保护，110℃搅拌2h。将反应液冷至室温，浓缩，用二氯甲烷(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，脱溶，制砂，柱层析(DCM/MeOH＝50/1)得到标题产物1.3g。
MS(ESI+):289.1(M+H).
制备例2：
a)中间体化合物M2-1的制备
氮气保护下，将3-溴-5-氯吡嗪-2-胺(500mg),3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(853mg),Pd(dppf)Cl2·DCM(195mg)，磷酸钾(1.01g,4.80mmol)溶于1，4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中，反应液于80℃下搅拌3h。将反应液脱溶，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1(V/V))，得标题产物400mg。
MS:[M+1],239.1
b)中间体化合物M2的制备
将M2-1(200mg)和M1(254mg)，溶于正丁醇(5mL)，接着滴加三氟乙酸(0.5mL),氮气保护，120℃搅拌1h。将反应液浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物240mg。
MS:[M+1],491.1
制备例3和4
a)中间化合物体M3和M4的制备
氮气保护下，将NaH(937.83mg)分批加至-10℃的DMF(70.0mL)中，并搅拌10分钟。在反应体系-10℃下，将6-溴-1H-吲唑(3.5g)的DMF(10mL)溶液滴加到反应液中，反应液搅拌30分钟，接着将1-碘-2-甲氧基乙烷(3.96g)缓慢滴加到反应液中。滴毕后反应液在室温下反应2h。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。所得混合物用EA(3x20mL)萃取。用水(1×10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液脱溶至干。残余物通过硅胶柱层析纯化，用PE/EA(1:1)洗脱，得目标中间体M3 2.97g和M4 1.79g。
M3:1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.10(d,J＝1.0Hz,1H),8.01(dd,J＝1.6,0.9Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),7.25(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),4.57(t,J＝5.3Hz,2H),3.74(t,J＝5.2Hz,2H),3.18(s,3H).
MS(ESI+):255(M+H).
M4:1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.42(d,J＝1.0Hz,1H),7.99-7.83(m,1H),7.70(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),7.13(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),4.58(t,J＝5.2Hz,2H),3.82(dd,J＝5.6,4.8Hz,2H),3.22(s,3H).
MS(ESI+):255(M+H).
制备例5和6
a)中间体化合物M5和M6的制备
氮气保护下，将NaH(2.27g)分批加至-10℃的DMF(45.0mL)中，并搅拌10分钟。在反应体系-10℃下，将6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(4.5g)的DMF(10mL)溶液滴加到反应液中，反应液搅拌30分钟，接着将2-溴乙醇(3.41g)缓慢滴加到反应液中。滴毕后反应液在室温下反应2h。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。所得混合物用EA(3x30mL)萃取。用水(1×10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液脱溶至干。残余物 通过硅胶柱层析纯化，用PE/EA(1:1)洗脱，得目标中间体M5 900mg和M6 540mg。
M5:1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),8.33(d,J＝1.0Hz,1H),4.87(t,J＝5.4Hz,1H),4.48(t,J＝5.3Hz,2H),3.79(q,J＝5.4Hz,2H).
MS(ESI+):242(M+H).
M6:δ8.81-8.67(m,1H),8.54(d,J＝2.1Hz,1H),8.44(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),5.02(t,J＝5.4Hz,1H),4.51(t,J＝5.4Hz,2H),3.90(q,J＝5.4Hz,2H).
MS(ESI+):242(M+H).
制备例7和8:
a)中间体化合物M7和M8的制备
氮气保护，将氧杂环丁烷-2-基甲醇(5.37g)滴加到6-溴-1H-吲唑(10g)和PPh3(19.97g)的THF(20mL)溶液中，然后在0℃下向反应液中滴加DIAD(20.53g)。滴毕后，反应液于0℃下搅拌2小时。反应液脱溶，所得粗品通过反相快速色谱纯化：柱，C18；流动相，A相：水(10mmol/L NH4HCO3)，B相：MeCN，20分钟内从5％B到95％B的梯度；检测器，UV 254nm。得M7 5g及M8 450mg。
M7:1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.12(s,1H),8.05(s,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),5.13-5.00(m,1H),4.76-4.57(m,2H),4.43(ddd,J＝8.6,7.0,5.6Hz,1H),4.21(dt,J＝9.1,6.0Hz,1H),2.66(dtd,J＝11.2,8.1,6.2Hz,1H),2.48-2.37(m,1H).
MS(ESI+):267.0(M+H).
M8:1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.44(d,J＝1.0Hz,1H),7.87(p,J＝0.8Hz,1H),7.72(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H),7.14(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),5.13(dtd,J＝7.8,6.3,4.3Hz,1H),4.68(qd,J＝14.0,5.3Hz,2H),4.49(ddd,J＝8.6,7.2,5.7Hz,1H),4.29(dt,J＝9.0,6.0Hz,1H),2.74-2.61(m,1H),2.42(ddt,J＝11.1,9.0,6.9Hz,1H).
MS(ESI+):267.0(M+H).
制备例9：
制备例9合成：
参考制备例1，将a)中的2-氰基-N-(4-氟苯基)乙酰胺替换成2-氰基-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺，接着按照b)、c)和d)即可，得到目标化合物500mg。
MS(ESI+):290.1(M+H).
制备例10：
参考制备例1，将步骤a)中的2-氰基-N-(4-氟苯基)乙酰胺替换成2-氰基-N-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，接着按照制备例1的步骤b)、c)和d)制备即可，得到目标化合物1.1g。
MS(ESI+):286.1(M+H).
制备例11：
参考制备例1，将步骤a)中的2-氰基-N-(4-氟苯基)乙酰胺替换成2-氰基-N-(6-甲基吡啶-3-基)乙酰胺，接着按照制备例1的步骤b)、c)和d)制备即可，得到目标化合物720g。
MS(ESI+):286.1(M+H).
制备例12：
参考制备例1，将步骤a)中的2-氰基-N-(4-氟苯基)乙酰胺替换成2-氰基-N-(吡啶-4-基)乙酰胺，接着按照制备例1的步骤b)、c)和d)制备即可，得到目标化合物200mg。
MS(ESI+):272.1(M+H).
制备例13：
a)中间体化合物M13-1的制备
氮气保护下，将0.25M 4-氟苄基氯化镁(104mL)滴加到4-氨基-2-氯吡啶-3-甲腈(1g)的乙醚(15mL)溶液中，并于30℃下搅拌过夜。将反应液降温至零度。向反应液中滴加HCl/H2O/EtOH(1:1:2)(30mL)的混合溶液，并搅拌。接着将反应液升温至80℃并反应两小时。待反应完全，将反应液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7。用乙酸乙酯(50mL)萃取水相，共三次。合并有机相，接着用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。接着过滤，滤液脱溶至干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1(V/V))，得标题产物580mg。
MS(ESI+):265.1(M+H).
b)中间体化合物M13的制备
将原甲酸三乙酯(324.7mg)与中间体化合物M13-1(580mg)置于100mL单口瓶中，于100℃下搅拌1.5小时。接着加入4-二甲氨基吡啶(26.7mg)，继续反应过夜。待反应完全，将反应液降至室温，有大量固体析出。抽滤，滤饼用异丙醇洗涤。滤饼烘干得标题产物206mg。
MS(ESI+):275.1(M+H)
制备例14：
a)化合物14-1的制备
氮气保护下，将3-溴-5-氯吡嗪-2-胺(3g)、3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂硼烷-2-基)苯胺(4.1g) Pd(dppf)Cl2(316mg)和磷酸钾(4.58g)置于二氧六环(30mL)/H2O(10mL)中，反应液在100℃下搅拌2小时。将反应液脱溶，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得标题产物2.72g。
MS:[M+1],239.1
b)化合物M14的制备
氮气保护下，将M14-1(1.2g)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(0.95g)Pd(dppf)Cl2(73mg)和碳酸钾(1.38g)置于二氧六环(15mL)/H2O(5mL)中，反应液在100℃下搅拌2小时。将反应液脱溶，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得标题产物1.32g。
MS:[M+1],285.1
实施例
实施例1
a)化合物1-1的制备
氮气保护下将5-溴-1H-吲唑(4.5g)和PPh3(10.1g)的THF(5mL)溶液在0℃下搅拌10分钟。然后在0℃下加入(2R)-1,4-二恶烷-2-基甲醇(3.2g)和DIAD(7.8g)并搅拌过夜。反应液减压浓缩，通过反相快速色谱纯化(柱，C18；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：30mL/min；梯度：5％B～40％B，60min；检测波长：256nm；目标化合物保留时间:30.00min)得到标题产物1.5g。
b)化合物1-2的制备
氮气保护下，将1-1(1.5g)、AcOK(1.48g)、(Bpin)2(1.53g)和Pd(dppf)Cl2·DCM(411.21mg)置于二氧六环(15mL)中，反应液于80℃下反应2小时。将反应液浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物1.5g。
c)化合物1-3的制备
氮气保护下，将1-2(500mg)、5-溴-3-氯吡嗪-2-胺(583mg)、PdAMPHOS(76.21mg)和氟化铯(980.94mg)置于正丁醇(5mL)/H2O(1mL)溶液中，反应液于60℃下搅拌2小时。反应液脱溶，柱层析纯化(PE/EA＝5/1(V/V))，得标题产物450mg。
d)化合物1-4的制备
氮气保护下，将1-3(450mg)、Pd(dppf)Cl2·DCM(106.01mg)和碳酸铯(1.27g)置于二氧六环(13.5mL)/H2O(2.7mL)中，反应液在100℃下搅拌2小时。将反应液脱溶，柱层析纯化(PE/EA＝10/1(V/V))，得标题产物300mg。
e)化合物例1的制备
将1-4(70mg)、M1(72.1mg)、正丁醇(2mL)及TFA(37.97mg)置于25mL单口瓶中，反应液于50℃下搅拌过夜。将反应液冷至室温，浓缩，所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：UltimateμXB-C18，30×150mm，填料粒径5μm；流动相A:水溶液(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：100mL/min；梯度：43％B～78％B，20min；检测波长：254nm；目标化合物保留时间:20min，柱温：25℃)得到标题产物5.6mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.05(s,1H),8.61(s,1H),8.35(d,J＝5.4Hz,1H),8.33-8.22(m,2H),8.11(d,J＝0.9Hz,1H),8.00(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.61-7.46(m,4H),7.46-7.36(m,2H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.73-6.63(m,1H),6.18(s,2H),4.54-4.39(m,2H),3.95(dtd,J＝11.9,6.7,5.7,2.5Hz,1H),3.75(dd,J＝11.5,2.6Hz,1H),3.68(d,J＝11.1Hz,1H),3.61(d,J＝10.5Hz,1H),3.48-3.37(m,2H),3.36-3.34(m,1H),2.06-1.94(m,3H).
MS(ESI+):673.30(M+H).
实施例2：
a)化合物2-1的制备
氮气保护下将5-溴-1H-吲唑(2g)和PPh3(4.53g)的THF(20mL)溶液在0℃下搅拌10分钟。然后在0℃下加入(2S)-1,4-二恶烷-2-基甲醇(1.44g)和DIAD(3.49g)并搅拌过夜。反应液减压浓缩，通过反相快速色谱纯化(柱，C18；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：30mL/min；梯度：5％B～40％B，60min；检测波长：256nm；目标化合物保留时间:30.00min)得到标题产物260mg。
b)化合物2-2的制备
参照制备例1的制备方法制备，将步骤b)中的1-1替换成2-1即可，得标题产物210mg。
c)化合物2-3的制备
参照制备例1的制备方法制备，将步骤c)中的1-2替换成2-2即可，得标题产物150mg。
d)化合物2-4的制备
参照制备例1的制备方法制备，将步骤d)中的1-3替换成2-3即可，得标题产物100mg。
e)化合物例2的制备
参照制备例1的制备方法制备，将步骤e)中的1-4替换成2-4即可。接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Xselect CSH C18 OBD柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：25％B～52％B，8min；检测波长：220nm；目标化合物保留时间:6.93 min)，得到了标题产物10.1mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.05(s,1H),8.61(s,1H),8.35(d,J＝5.5Hz,1H),8.28(d,J＝12.7Hz,2H),8.11(s,1H),8.00(dd,J＝8.8,1.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.54-7.48(m,4H),7.43(t,J＝8.7Hz,2H),6.95(d,J＝5.4Hz,1H),6.68(s,1H),6.18(s,2H),4.46(t,J＝6.3Hz,2H),3.95(s,1H),3.75(d,J＝10.6Hz,1H),3.69(d,J＝11.1Hz,1H),3.61(d,J＝10.6Hz,1H),3.53-3.42(m,2H),3.41-3.38(m,1H),2.00(s,3H).
MS(ESI+):673.30(M+H).
实施例3：
a)化合物例3的制备：
氮气保护下，将M2(200mg)，(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(76mg)，Pd(dppf)Cl2·DCM(40mg)，碳酸钾(110mg)，1，4-二氧六环(7.5mL)和水(2.5mL)置于25mL单口瓶中，反应液于100℃下搅拌2h。将反应液直接脱溶,柱层析纯化(DCM/MeOH＝10/1(V/V))，得标题产物100mg白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.02(s,1H),8.38-8.21(m,3H),8.09(s,1H),7.84(s,1H),7.52-7.40(m,6H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.67(s,1H),5.95(s,2H),3.84(s,3H),1.99(s,3H).
MS(ESI+):537.2(M+H).
实施例4：
a)化合物4-1的制备
氮气保护，将(2R)-1,4-二恶烷-2-基甲醇(1.74g)滴加6-硝基吲唑(2g)、PPh3(4.82g)的THF(20mL)溶 液中，然后在0℃下向反应液中滴加DIAD(4.96g)。滴毕后，反应液于0℃下搅拌2小时。反应液脱溶，柱层析纯化(PE/EA＝1/1(V/V))，得标题产物700mg。
b)化合物4-2的制备
将4-1(450mg)和MeOH(15mL)加入到50mL单口瓶中，接着加入10％钯碳(45mg)。反应液在氢气气氛下于室温下反应2小时。将反应液通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩，得到目标化合370mg。
c)化合物4-3的制备
在0℃下，将t-BuONO(309.44mg)滴加到4-2(350mg)和(Bpin)2(1524.05mg)的ACN(3.5mL)溶液中，接着将反应液置于室温下再搅拌2小时。反应液脱溶，柱层析纯化(PE/EA＝1/1(V/V))，得标题产物80mg。
d)化合物例4的制备
氮气保护下，将M2(95mg)，4-3(80mg)，Pd(dppf)Cl2·DCM(15mg)，碳酸钾(80mg)，1，4-二氧六环(7.5mL)和水(2.5mL)置于25mL单口瓶中，反应液于100℃下搅拌2h。
接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Kinetex 5m EVO C18柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：40％B～63％B，10min；检测波长：220nm；目标化合物保留时间:9.02min)，得到了标题产物5.9mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.06(s,1H),8.65(s,1H),8.35(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.0Hz,1H),8.28(dd,J＝13.4,2.0Hz,1H),8.14(q,J＝1.1Hz,1H),7.72(qd,J＝8.8,1.2Hz,2H),7.65-7.45(m,4H),7.43(t,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.70-6.64(m,1H),6.24(s,2H),4.53-4.40(m,2H),4.06-4.00(m,1H),3.80(dd,J＝11.5,2.6Hz,1H),3.74(d,J＝11.3Hz,1H),3.63(d,J＝11.2Hz,1H),3.55(dd,J＝10.7,2.4Hz,1H),3.49(dd,J＝13.7,2.3Hz,1H),3.42(s,1H),2.00(s,3H).
MS(ESI+):673.30(M+H).
实施例5：
a)化合物5-1的制备
室温下，将TsCl(6.78g)滴加到(2S)-1，4-二恶烷-2-基甲醇(2g)和DMAP(5.58g)的DCM(20.0mL)溶液中。滴毕后，将反应液置于50度下反应4小时。反应液脱溶，柱层析纯化(PE/EA＝1/1(V/V))，得标题产物1.7g。
b)化合物5-2的制备
将6-溴-1H-吲唑(1g)、5-1(2.35g)、碳酸钾(2.10g)及DMF(10mL)的混合物置于80度下搅拌10小时。反应液脱溶，柱层析纯化(PE/EA＝1/1(V/V))，得标题产物400mg。
c)化合物5-3的制备
参照制备例1的制备方法制备，将步骤b)中的1-1替换成5-2即可，得标题产物130mg。
d)化合物例5的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成5-3即可。接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Kinetex 5m EVO C18柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：25％B～40％B，10min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:7.68min)，得到了标题产物14mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.06(s,1H),8.71(s,1H),8.35(d,J＝5.4Hz,1H),8.31-8.24(m,1H),8.20-8.15(m,1H),8.06(d,J＝0.9Hz,1H),7.77(d,J＝1.1Hz,2H),7.51(ddt,J＝6.5,5.4,3.5Hz,4H),7.43(t,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(d,J＝1.0Hz,1H),6.32(s,2H),4.53(dd,J＝14.6,7.0Hz,1H),4.44(dd,J＝14.6,4.8Hz,1H),3.99(dd,J＝7.2,2.5Hz,1H),3.77-3.66(m,2H),3.60(d,J＝10.3Hz,1H),3.55-3.41(m,2H),3.39(s,1H),2.00(s,3H).
MS(ESI+):673.30(M+H).
实施例6：
a)化合物6-1的制备
氮气保护下，将M3(2.85g)、AcOK(3.30g)、(Bpin)2(3.40g)和Pd(dppf)Cl2·DCM(817mg)置于二氧六环(40mL)中，反应液于80℃下反应2小时。将反应液浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝1/1(V/V))，得标题产物3.2g。
b)化合物例6的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成6-1即可。接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Kinetex 5m EVO C18柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：43％B～74％B，8min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:7.28min)，得到了标题产物19.6mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.06(s,1H),8.70(s,1H),8.35(d,J＝5.5Hz,1H),8.28(dd,J＝13.7,1.7Hz,1H),8.18(d,J＝1.2Hz,1H),8.05(d,J＝1.0Hz,1H),7.77(d,J＝1.1Hz,2H),7.51(td,J＝4.9,2.6Hz,4H),7.47-7.36(m,2H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.71-6.63(m,1H),6.31(s,2H),4.60(t,J＝5.4Hz,2H),3.77(t,J＝5.4Hz,2H),3.19(s,3H),2.00(s,3H).
MS(ESI+):631(M+H).
实施例7：
a)化合物6-1的制备
氮气保护下，将M4(1.7g)、AcOK(1.96g)、(Bpin)2(2.03g)和Pd(dppf)Cl2·DCM(490mg)置于二氧六环(40mL)中，反应液于80℃下反应2小时。将反应液浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝1/1(V/V))，得标题产物1.8g。
b)化合物例7的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成7-1即可。接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge BEH C18 OBD柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：43％B～70％B，8min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:7.58min)，得到了标题产物18.7mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.06(s,1H),8.65(s,1H),8.39-8.31(m,2H),8.28(dd,J＝13.4,2.0Hz,1H),8.14(q,J＝1.1Hz,1H),7.71(qd,J＝8.8,1.2Hz,2H),7.56-7.47(m,4H),7.46-7.36(m,2H),6.95(d,J＝5.6Hz,1H),6.68(d,J＝1.1Hz,1H),6.24(s,2H),4.58(t,J＝5.2Hz,2H),3.83(t,J＝5.2Hz,2H),3.23(s,3H),2.05-1.93(m,3H).
MS(ESI+):631(M+H).
实施例8：

a)化合物8-1的制备
氮气保护下，将5-溴-1H-吲唑-1-甲酸异丙酯(240mg)、AcOK(249mg)、(Bpin)2(258mg)和Pd(dppf)Cl2·DCM(62mg)置于二氧六环(4mL)中，反应液于80℃下反应2小时。将反应液浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝1/1(V/V))，得标题产物200mg。
b)化合物例8的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成8-1即可。接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Kinetex 5m EVO C18柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：50％B～75％B，10min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:9.25min)，得到了标题产物30.7mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.05(s,1H),8.66(s,1H),8.54-8.39(m,2H),8.35(d,J＝5.4Hz,1H),8.32-8.20(m,2H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.54-7.49(m,3H),7.44(td,J＝9.5,8.8,7.2Hz,3H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(s,1H),6.32(s,2H),5.24(p,J＝6.2Hz,1H),2.00(s,3H),1.44(d,J＝6.2Hz,6H).
MS(ESI+):659.05(M+H).
实施例9：
a)化合物9-1的制备
氮气保护下，将M5(500mg)、AcOK(405mg)、(Bpin)2(629mg)和Pd(dppf)Cl2·DCM(168mg)置于二氧六环(4mL)中，反应液于80℃下反应2小时。将反应液浓缩，柱层析纯化(DCM/MeOH＝10/1(V/V))，得标题产物230mg。
b)化合物例9的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成9-1即可。接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Xselect CSHTM Prep C18 OBD柱，19×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(0.1％TFA)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：20％B～55％B，10min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:10.37min)，得到了标题产物35.3mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.05(s,1H),9.11(d,J＝1.8Hz,1H),8.75(s,1H),8.55(dd,J＝1.9,1.0Hz, 1H),8.35(d,J＝5.4Hz,1H),8.31-8.23(m,2H),7.59-7.47(m,4H),7.43(dd,J＝9.9,7.6Hz,2H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(d,J＝1.1Hz,1H),6.43(s,2H),4.85(t,J＝5.5Hz,1H),4.51(t,J＝5.5Hz,2H),3.81(q,J＝5.4Hz,2H),2.11-1.74(m,3H).
MS(ESI+):618.35(M+H).
实施例10：
a)化合物10-1的制备
氮气保护下，将M6(600mg)、AcOK(730mg)、(Bpin)2(755mg)和Pd(dppf)Cl2·DCM(201mg)置于二氧六环(6mL)中，反应液于80℃下反应2小时。将反应液浓缩，柱层析纯化(DCM/MeOH＝10/1(V/V))，得标题产物260mg。
b)化合物例10的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成10-1即可。接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge BEH Shield RP18 OBD柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：30％B～60％B，10min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:8.82min)，得到了标题产物31.5mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.06(s,1H),9.13(d,J＝2.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.62(d,J＝1.0Hz,1H),8.50(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),8.35(d,J＝5.4Hz,1H),8.28(dd,J＝13.5,2.0Hz,1H),7.59-7.47(m,4H),7.43(dd,J＝9.9,7.6Hz,2H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(d,J＝1.0Hz,1H),6.37(s,2H),5.00(t,J＝5.4Hz,1H),4.50(t,J＝5.5Hz,2H),3.90(q,J＝5.5Hz,2H),2.08-1.86(m,3H).
MS(ESI+):618.10(M+H).
实施例11：

a)化合物11-1的制备
氮气保护下，将NaH(91mg)加至0℃的DMF(5.0mL)中，并搅拌10分钟。在反应体系0℃下，将6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(500mg)的DMF(1mL)溶液滴加到反应液中，反应液搅拌30分钟，接着将1-碘-2-甲氧基乙烷(470mg)缓慢滴加到反应液中。滴毕后反应液在室温下反应2h。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。所得混合物用EA(3x20mL)萃取。用水(1×10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液脱溶至干。残余物通过硅胶柱层析纯化，用PE/EA(1:1)洗脱，得目标化合物200mg。
b)化合物11-2的制备
氮气保护下，将11-1(150mg)、AcOK(86mg)、(Bpin)2(74mg)和Pd(dppf)Cl2·DCM(21mg)置于二氧六环(2mL)中，反应液于80℃下反应2小时。将反应液浓缩，柱层析纯化(DCM/MeOH＝10/1(V/V))，得标题产物80mg。
b)化合物例11的制备
氮气保护下，将M2(95mg)，11-2(80mg)，Pd(dppf)Cl2·DCM(15mg)，碳酸钾(80mg)，1，4-二氧六环(7.5mL)和水(2.5mL)置于25mL单口瓶中，反应液于100℃下搅拌2h。
接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Kinetex 5m EVO C18柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：38％B～63％B，8min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:7.68min)，得到了标题产物25.2mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.06(s,1H),9.13(d,J＝1.8Hz,1H),8.76(s,1H),8.58(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),8.35(d,J＝5.5Hz,1H),8.32-8.26(m,2H),7.56-7.49(m,4H),7.47-7.41(m,2H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.70-6.66(m,1H),6.47(s,2H),4.64(t,J＝5.2Hz,2H),3.77(t,J＝5.2Hz,2H),3.18(s,3H),2.01-1.98(s,3H).
MS(ESI+):632.05(M+H).
实施例12和13：

a)化合物12-1的制备
氮气保护下，将M7(5g)、AcOK(5.51g)、(Bpin)2(4.75g)和Pd(dppf)Cl2·DCM(1.52g)置于二氧六环(30mL)中，反应液于80℃下反应2小时。将反应液浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝1/1(V/V))，得标题产物2.2g。
b)化合物例12和化合物例13的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成12-2即可。接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Kinetex EVO C18柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：47％B～66％B，10min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:7.68min)，得到消旋混合物30mg。接着通过手性柱拆分(柱：柱：CHIRALPAK-IH柱，20×250mm填料粒径5μm；流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:ETOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；梯度：30％B；检测波长：254/220nm；目标化合物13:12.663min，目标化合物12:17.55min；进样体积：0.6mL)，得到目标化合物12：6.4mg,目标化合物13:15.3mg。
化合物例12：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.05(s,1H),8.69(s,1H),8.35(d,J＝5.4Hz,1H),8.32-8.25(m,1H),8.23(q,J＝1.2Hz,1H),8.07(d,J＝0.9Hz,1H),7.77(d,J＝1.0Hz,2H),7.61-7.47(m,4H),7.43(dd,J＝9.6,7.9Hz,2H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(d,J＝1.0Hz,1H),6.28(s,2H),5.11(p,J＝6.1Hz,1H),4.74(dd,J＝14.7,5.8Hz,1H),4.66(dd,J＝14.6,4.5Hz,1H),4.43(ddd,J＝8.6,7.1,5.6Hz,1H),4.25(dt,J＝8.9,5.9Hz,1H),2.71-2.62(m,1H),2.58-2.51(m,1H),2.00(s,3H).
MS(ESI+):643.30(M+H).
化合物例13：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.05(s,1H),8.69(s,1H),8.35(d,J＝5.4Hz,1H),8.32-8.25(m,1H),8.23(q,J＝1.2Hz,1H),8.07(d,J＝0.9Hz,1H),7.77(d,J＝1.0Hz,2H),7.61-7.47(m,4H),7.43(dd,J＝9.6,7.9Hz,2H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(d,J＝1.0Hz,1H),6.28(s,2H),5.11(p,J＝6.1Hz,1H),4.74(dd,J＝14.7,5.8Hz,1H),4.66(dd,J＝14.6,4.5Hz,1H),4.43(ddd,J＝8.6,7.1,5.6Hz,1H),4.25(dt,J＝8.9,5.9Hz,1H),2.71-2.62(m,1H),2.58-2.51(m,1H),2.00(s,3H).
MS(ESI+):643.30(M+H).
实施例14和15：

a)化合物14-1的制备
氮气保护下，将M8(450mg)、AcOK(496mg)、(Bpin)2(428mg)和Pd(dppf)Cl2·DCM(510mg)置于二氧六环(30mL)中，反应液于80℃下反应2小时。将反应液浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝1/1(V/V))，得标题产物280mg。
b)化合物例14和15的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成14-1即可。接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Kinetex EVO C18柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：47％B～66％B，10min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:8.02min)，得到消旋混合物20mg。接着通过手性柱拆分(柱：柱：CHIRALPAK IG柱，20×250mm填料粒径5μm；流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:ETOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；梯度：80％B；检测波长：254/220nm；目标化合物15:9.273min，目标化合物14:12.713min；进样体积：1mL)，得到目标化合物14：3.8mg,目标化合物15:3.8mg。
化合物例14：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.05(s,1H),8.65(s,1H),8.38-8.31(m,2H),8.28(dd,J＝13.5,1.9Hz,1H),8.15(t,J＝1.2Hz,1H),7.78-7.66(m,2H),7.58-7.45(m,4H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(d,J＝1.0Hz,1H),6.23(s,2H),5.14(p,J＝6.2Hz,1H),4.73-4.62(m,2H),4.50(ddd,J＝8.6,7.1,5.6Hz,1H),4.31(dt,J＝9.1,6.0Hz,1H),2.91(d,J＝7.3Hz,1H),2.67(d,J＝8.4Hz,1H),2.03-1.95(s,3H).
MS(ESI+):643.30(M+H).
化合物例15：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.05(s,1H),8.65(s,1H),8.38-8.31(m,2H),8.28(dd,J＝13.4,1.9Hz,1H),8.15(d,J＝1.3Hz,1H),7.78-7.68(m,2H),7.58-7.47(m,4H),7.45-7.38(m,2H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(d,J＝1.0Hz,1H),6.23(s,2H),5.14(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),4.73-4.62(m,2H),4.52-4.47(m,1H),4.33-4.29(m,1H),2.68(dd,J＝10.5,7.3Hz,1H),2.42(d,J＝6.9Hz,1H),2.03-1.97(s,3H).
MS(ESI+):643.30(M+H).
实施例16和17

a)化合物16-1的制备
氮气保护下，将2-(碘甲基)氧杂环丁烷(703.6mg)加入到6-溴-5-甲基-1H-吲唑(500mg)及碳酸钾(654.81mg)的DMF(5mL)溶液中，接着将反应液置于50℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(30mL)，并用EA(30mL x 3)萃取。合并的有机相依次用盐水(50mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液减压浓缩，接着通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18；流动相，A相：水(10mmol/L NH4HCO3)，B相：MeCN，10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm。得到目标化合物100mg。
b)化合物16-2的制备
氮气保护下，将16-1(100mg)、AcOK(70mg)、(Bpin)2(108mg)和Pd(dppf)Cl2·DCM(29mg)置于二氧六环(5mL)中，反应液于80度下反应2小时。将反应液浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝1/1(V/V))，得标题产物60mg。
c)化合物例16和例17的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成16-2即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得消旋混合物65mg。接着通过手性柱拆分(柱：柱：CHIRALPAK IG柱，20×250mm填料粒径5μm；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙腈；流速：20mL/min；梯度：50％B；检测波长：254/220nm；目标化合物16:6.823min，目标化合物17:9.36min；进样体积：0.75mL)，得到目标化合物16：26.4mg,目标化合物17:25.7mg。
化合物例16：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.03(s,1H),8.34(d,J＝5.5Hz,1H),8.26(dd,J＝13.3,1.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.01(d,J＝0.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.60(s,1H),7.54-7.34(m,6H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.67(d,J＝1.0Hz,1H),6.24(s,2H),5.14-4.96(m,1H),4.66(qd,J＝14.7,5.1Hz,2H),4.41(ddd,J＝8.5,7.0,5.6Hz,1H),4.22(dt,J＝9.0,6.0Hz,1H),2.64(ddt,J＝16.2,7.9,1.9Hz,1H),2.44(dt,J＝8.9,2.3Hz,1H),2.40(s,3H),2.03-1.93(m,3H).
MS(ESI+):657.00(M+H).
化合物例17：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.03(s,1H),8.34(d,J＝5.5Hz,1H),8.30-8.22(m,1H),8.17(s,1H),8.01(s,1H),7.74(s,1H),7.60(s,1H),7.55-7.37(m,6H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.67(s,1H),6.24(s,2H),5.16-5.00(m,1H),4.66(qd,J＝14.7,5.2Hz,2H),4.41(ddd,J＝8.5,7.1,5.6Hz,1H),4.22(dt,J＝8.9,5.9Hz,1H),2.63(dtd,J＝11.0,8.2,6.2Hz,1H),2.49-2.42(m,1H),2.40(s,3H),1.99(s,3H).
MS(ESI+):657.05(M+H).
实施例18和19

a)化合物18-1的制备
氮气保护，将氧杂环丁烷-2-基甲醇(1.2g)滴加6-溴-5-甲基-1H-吲唑(2g)、PPh3(4.2g)的THF(20mL)溶液中，然后在0℃下向反应液中滴加DIAD(3.2g)。滴毕后，反应液于0℃下搅拌2小时。反应液脱溶，柱层析纯化(PE/EA＝5/1(V/V))，得标题产物1.7g。
b)化合物18-2的制备
氮气保护下，将18-1(1.7g)、AcOK(1.3g)、(Bpin)2(1.8g)和Pd(dppf)Cl2·DCM(490mg)置于二氧六环(20mL)中，反应液于80℃下反应2小时。将反应液浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝3/1(V/V))，得标题产物1.0g。
c)化合物例18和例19的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成18-2即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得消旋混合物30mg。接着通过手性柱拆分(柱：柱：CHIRALPAK-ID柱，20×250mm填料粒径5μm；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙腈；流速：20mL/min；梯度：50％B；检测波长：254/220nm；目标化合物18:6.57min，目标化合物19:8.81min；进样体积：1.0mL)，得到目标化合物18：2.9mg,目标化合物19:3.6mg。
化合物例18：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.03(s,1H),8.33(d,J＝5.4Hz,1H),8.25(d,J＝13.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.01(s,1H),7.74(s,1H),7.60(s,1H),7.52-7.48(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.42-7.38(m,2H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.67(s,1H),6.23(s,2H),5.13-4.99(m,1H),4.72-4.59(m,2H),4.45-4.38(m,1H),4.26-4.18(m,1H),2.64-2.57(m,2H),2.40(s,3H),1.99(s,3H)..
MS(ESI+):657.00(M+H).
化合物例19：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.03(s,1H),8.33(d,J＝5.4Hz,1H),8.25(d,J＝13.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.01(s,1H),7.74(s,1H),7.60(s,1H),7.52-7.48(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.42-7.38(m,2H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.67(s,1H),6.23(s,2H),5.13-4.99(m,1H),4.72-4.59(m,2H),4.45-4.38(m,1H),4.26-4.18(m,1H),2.64-2.57(m,2H),2.40(s,3H),1.99(s,3H).
MS(ESI+):657.00(M+H).
实施例20：

a)化合物20-1的制备
参照实施例1的制备方法制备，将步骤c)中的1-2替换成1-(2-甲氧基乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吲唑即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物100mg。
b)化合物20-2的制备
参照实施例1的制备方法制备，将步骤d)中的1-3替换成20-1即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物120mg。
c)化合物例20的制备
参照实施例1的制备方法制备，将步骤e)中的1-4替换成20-2，M1替换成M9即可。接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Kinetex 5m EVO C18，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：35％B～70％B，8min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:7.32min)，得到了标题产物19.8mg。
化合物例20：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.79-8.58(m,2H),8.37(d,J＝5.4Hz,1H),8.27(dd,J＝13.4,1.9Hz,1H),8.19(d,J＝1.2Hz,1H),8.13-7.98(m,2H),7.88-7.64(m,3H),7.58-7.42(m,2H),6.97(d,J＝5.5Hz,1H),6.79-6.60(m,1H),6.31(s,2H),4.60(t,J＝5.4Hz,2H),3.78(t,J＝5.4Hz,2H),3.19(s,3H),2.08-1.80(m,3H).
MS(ESI+):632.2(M+H).
实施例21
化合物例21的制备
参照实施例1的制备方法制备，将步骤e)中的1-4替换成20-2，M1替换成M11即可。接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：YMC Triart C18 ExRs 5m，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：46％B～70％B，8min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:7.32min)，得到了标题产物27.8mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),8.71(s,1H),8.51(d,J＝2.5Hz,1H),8.36(d,J＝5.5Hz,1H),8.28(dd,J＝13.3,1.8Hz,1H),8.19(d,J＝1.1Hz,1H),8.05(d,J＝0.9Hz,1H),7.82(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),7.77(d,J＝1.1Hz,2H),7.60-7.38(m,3H),6.96(d,J＝5.5Hz,1H),6.71(d,J＝1.0Hz,1H),6.32(s,2H),4.60(t,J＝5.4Hz,2H),3.77(t,J＝5.4Hz,2H),3.19(s,3H),2.59(s,3H),2.08-1.93(m,3H).
MS(ESI+):628.2(M+H).
实施例22
化合物例22的制备
参照实施例1的制备方法制备，将步骤e)中的1-4替换成20-2，M1替换成M10即可。接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge BEH C18 OBD，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：43％B～67％B，8min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:7.32min)，得到了标题产物25.2mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),8.70(s,1H),8.52(d,J＝2.3Hz,1H),8.36(d,J＝5.4Hz,1H),8.27(dd,J＝13.4,1.9Hz,1H),8.18(d,J＝1.2Hz,1H),8.05(d,J＝0.9Hz,1H),7.92(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.77(d,J＝1.0Hz,2H),7.63-7.40(m,3H),6.96(d,J＝5.5Hz,1H),6.67(d,J＝1.1Hz,1H),6.30(s,2H),4.60(t,J＝5.4Hz,2H),3.77(t,J＝5.4Hz,2H),3.19(s,3H),2.43(s,3H),2.02-1.87(m,3H).
MS(ESI+):628.2(M+H).
实施例23：
a)化合物例23的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物22mg。
实施例23：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.03(s,1H),8.40-8.29(m,2H),8.25(d,J＝13.2Hz,1H),8.10(s,1H),7.88(s,1H),7.58-7.35(m,6H),6.93(d,J＝5.4Hz,1H),6.66(s,1H),5.97(s,2H),4.26(t,J＝5.3Hz,2H),3.69(t,J＝5.4Hz,2H),3.23(s,3H),1.99(s,3H).
MS(ESI+):581.2(M+H).
实施例24：
化合物例24的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物12mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),8.38-8.30(m,2H),8.30-8.20(m,2H),7.97(s,1H),7.56-7.39(m,6H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(s,1H),6.02(s,2H),4.40(t,J＝6.4Hz,2H),3.09(t,J＝6.4Hz,2H),2.00(s,3H).
MS(ESI+):576.2(M+H).
实施例25：
化合物例25的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成1-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物20mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.35(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.25(dd,J＝13.4,1.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.55-7.38(m,6H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(s,1H),6.04(s,2H),5.38(s,2H),3.24(s,3H),1.99(s,3H).
MS(ESI+):567.2(M+H).
实施例26：
化合物例26的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物24.1mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.39-8.11(m,4H),7.88(s,1H),7.45(dd,J＝21.9,13.1Hz,7H),6.98-6.88(m,1H),6.66(s,1H),5.98(s,2H),4.63(t,J＝7.2Hz,2H),4.41(d,J＝7.2Hz,4H),1.99(s,3H).
MS(ESI+):593.2(M+H).
实施例27：
化合物例27的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物19mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.41(s,1H),8.33(d,J＝5.4Hz,1H),8.25(d,J＝14.4Hz,1H),8.01(dd,J＝9.5,2.6Hz,1H),7.50(dd,J＝8.6,5.0Hz,3H),7.48-7.44(m,3H),7.43(s,1H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.67(s,1H),6.46(d,J＝9.4Hz,1H),6.15(s,2H),3.50(s,3H),1.99(s,3H).
MS(ESI+):564.2(M+H).
实施例28：
化合物例28的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶酰胺即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物19mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),9.17(d,J＝2.3Hz,1H),8.74(d,J＝7.9Hz,2H),8.46(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),8.37-8.24(m,2H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.53-7.40(m,6H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(s,1H),6.55(s,2H),2.83(d,J＝4.8Hz,3H),2.00(s,3H).
MS(ESI+):591.2(M+H).
实施例29：
a)化合物29-1的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物70mg。
b)化合物例29的制备
将29-1(70mg)和DCM(5mL)至于25mL单口瓶中，并于室温下搅拌。向反应液中加入TFA(2mL)，接着反应液于室温下反应过夜。将反应液脱溶至干，接着用DCM(20mL)溶解。有机相用1N氢氧化钠溶液(10mL)洗涤三次。有机相脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝10/1(V/V))，得到目标化合物5.5mg。
MS(ESI+):606.3(M+H).
实施例30：

a)化合物30-1的制备
氮气保护下，将3-溴-4H,5H,6H-吡咯并[1,2-b]吡唑(100mg)、PhMe2SI-BPin(210.3mg)、KOMe(44.8mg)和DME(5.0mL)的混合物于30℃搅拌2h。反应液浓缩至干，柱层析纯化(PE/EA＝4/1(V/V))，得到目标化合物45mg。
b)化合物例30的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物5mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.21(d,J＝1.9Hz,1H),8.19(s,1H),7.85(s,1H),7.58-7.35(m,6H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.74-6.61(m,1H),5.92(s,2H),4.07(t,J＝7.3Hz,2H),3.02(t,J＝7.3Hz,2H),2.57(p,J＝7.4Hz,2H),2.04-1.93(m,3H).
MS(ESI+):563.2(M+H).
实施例31：
a)化合物31-1的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物70mg。
b)化合物例31的制备
将31-1(70mg)和4M盐酸(二氧六环溶液)(2mL)的混合物于室温下搅拌1h。将反应液浓缩至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：YMC Triart C18 ExRs柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L  NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：40％B～62％B，8min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:6.32min)，得到了标题产物18.2mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.01(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.29-8.09(m,2H),7.90(s,1H),7.63-7.22(m,6H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.72-6.62(m,1H),5.95(s,2H),4.14(s,2H),4.02(t,J＝5.5Hz,2H),3.12(t,J＝5.6Hz,2H),2.04-1.90(m,3H).
MS(ESI+):578.2(M+H).
实施例32：
a)化合物32-1的制备
氮气保护下，将3-溴-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(100mg)、PhMe2SI-BPin(210.3mg)、KOMe(44.8mg)和DME(5.0mL)的混合物于30℃搅拌2h。反应液浓缩至干，柱层析纯化(PE/EA＝4/1(V/V))，得到目标化合物35mg。
b)化合物例32的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]恶嗪-3-基)硼酸即可。接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge BEH C18 OBD，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：40％B～67％B，8min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:7.02min)，得到了标题产物11.6mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.26-8.18(m,1H),7.98(s,1H),7.53-7.47(m,4H),7.43(t,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.72-6.61(m,1H),6.01(s,2H),4.99(s,2H),4.13(t,J＝5.2Hz,2H),4.04(dd,J＝6.0,4.3Hz,2H),2.05-1.91(m,3H).
MS(ESI+):579.2(M+H).
实施例33：
a)化合物33-1的制备
氮气保护下，将3-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪(100mg)、PhMe2SI-BPin(210.3mg)、KOMe(44.8mg)和DME(5.0mL)的混合物于30℃搅拌2h。反应液浓缩至干，柱层析纯化(PE/EA＝4/1(V/V))，得到目标化合物120mg。
b)化合物例33的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成33-1即可。接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge BEH Shield RP18，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：45％B～70％B，10min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:8.33min)，得到了标题产物3.7mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),9.64(d,J＝1.4Hz,1H),8.82-8.71(m,2H),8.65(s,1H),8.36(d,J＝5.4Hz,1H),8.29(dd,J＝13.6,2.0Hz,1H),7.92(d,J＝4.8Hz,1H),7.59(t,J＝8.4Hz,1H),7.56-7.48(m,3H),7.48-7.38(m,2H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.73-6.62(m,1H),6.28(s,2H),2.07-1.92(m,3H).
MS(ESI+):574.2(M+H).
实施例34：
化合物34的制备：
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙腈即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物7mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),8.35(d,J＝5.5Hz,2H),8.27(d,J＝13.2Hz,2H),8.05(s,1H),7.48(dq,J＝33.2,9.9,7.5Hz,6H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(s,1H),6.11(s,2H),5.50(s,2H),2.00(s,3H).
MS(ESI+):562.2(M+H).
实施例35和实施例36：
化合物例35和化合物例36的制备：
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成1-(四氢呋喃-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到消旋体43mg。接着通过手性柱拆分(柱：CHIRALPAK-IE柱，20×250mm填料粒径5μm；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；梯度：60％B；检测波长：254/220nm；目标化合物35:7.6min，目标化合物36:10.363min；进样体积：0.93mL)，得到目标化合物35：15.6mg,目标化合物36:15.3mg。
化合物例35：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.02(s,1H),8.33(s,1H),8.32(s,1H),8.24(dd,J＝13.4,2.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.90(s,1H),7.50(ddd,J＝8.0,6.3,3.6Hz,2H),7.42(td,J＝8.6,6.3Hz,4H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.76-6.55(m,1H),6.06-5.89(m,2H),5.03(ddt,J＝7.9,6.1,3.9Hz,1H),4.02-3.94(m,2H),3.90(dd,J＝9.4,3.8Hz,1H),3.81(td,J＝8.2,5.5Hz,1H),2.43-2.33(m,1H),2.29(dddd,J＝18.5,9.4,4.5,3.0Hz,1H),2.08-1.90(m,3H).
MS(ESI+):593.2(M+H).
化合物例36：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.02(s,1H),8.33(s,1H),8.32(s,1H),8.24(dd,J＝13.4,2.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.90(s,1H),7.50(ddd,J＝8.0,6.3,3.6Hz,2H),7.42(td,J＝8.6,6.3Hz,4H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.76-6.55(m,1H),6.06-5.89(m,2H),5.03(ddt,J＝7.9,6.1,3.9Hz,1H),4.02-3.94(m,2H),3.90(dd,J＝9.4,3.8Hz,1H),3.81(td,J＝8.2,5.5Hz,1H),2.43-2.33(m,1H),2.29(dddd,J＝18.5,9.4,4.5,3.0Hz,1H),2.08-1.90(m,3H).
MS(ESI+):593.2(M+H).
实施例37：
a)化合物例37的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物10mg。
实施例37：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),8.36-8.31(m,2H),8.28-8.19(m,2H),7.89(s,1H),7.54-7.39(m,6H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(s,1H),5.99(s,2H),4.46-4.36(m,1H),3.99-3.92(m,2H),3.51-3.44(m,2H),2.05-1.89(m,7H).
MS(ESI+):607.2(M+H).
实施例38：
a)化合物38-1的制备
冰浴下，将对甲苯磺酰氯(1.28g)分次加到3-(苄氧基)环丁烷-1-醇(1g,)和TEA(1.14g)的DCM(30mL)溶液中。反应液于室温下反应过夜。所得混合物依次用水(3×50mL)洗涤，饱和氯化钠(50mL)洗涤及Na2SO4干燥。减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱层析纯化，用(PE/EA＝2/1(V/V))洗脱，得到目标化合物1.4g。
b)化合物38-2的制备
将38-1(550mg)、Cs2CO3(333.24mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(424.68mg)及NMP(16mL)置于30mL微波管中，并于80℃下微波反应2小时。反应液倒入100mL水中，所得混合物用EA(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱层析纯化，用(PE/EA＝2/1(V/V))洗脱得目标化合物400mg。
c)化合物38-3的制备
氮气保护下，将38-2(400mg)，Pd/C(40mg)，浓盐酸(0.5mL)和MeOH(5mL)置于25mL双口瓶中。使用氢气气球将混合物在室温下氢化16小时，通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩，得到目标化合物200mg。
d)化合物例38的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成38-3即可。接着将反应液脱溶至干，所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge BEH C18 OBD，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：33％B～57％B，8min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:7.63min)，得到了标题产物12.4mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.40-8.30(m,2H),8.27-8.17(m,2H),7.89(d,J＝0.7Hz,1H),7.56-7.32(m,6H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(d,J＝1.1Hz,1H),5.98(s,2H),5.20(d,J＝5.2Hz,1H),4.94(tt,J＝8.4,5.4Hz,1H),4.44(td,J＝7.1,4.8Hz,1H),2.64(dddd,J＝13.0,6.8,4.4,2.5Hz,2H),2.34(tt,J＝9.5,3.9Hz,2H),2.02-1.95(m,3H).
MS(ESI+):593.2(M+H).
实施例39：
化合物例39的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物7.8mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.30(s,1H),8.24(dd,J＝13.4,2.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.86(s,1H),7.55-7.37(m,6H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.67(s,1H),5.96(s,2H),4.23(t,J＝6.6Hz,2H),3.53(t,J＝4.6Hz,4H),2.72(t,J＝6.6Hz,2H),2.40(t,J＝4.7Hz,4H),1.99(s,3H).
MS(ESI+):636.3(M+H).
实施例40：
化合物例40的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物25mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.34(d,J＝5.5Hz,1H),8.22(s,1H),7.75(s,1H),7.57-7.41(m,6H),7.01-6.86(m,2H),6.68(s,1H),5.97(s,2H),3.75(s,3H),2.47(s,3H),2.00(s,3H).
MS(ESI+):551.2(M+H).
实施例41：
a)化合物例41的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成1,3,5-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物20mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.23(dd,J＝13.5,1.9Hz,1H),7.98(s,1H),7.55-7.38(m,6H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(s,1H),5.99(s,2H),3.68(s,3H),2.31(d,J＝1.7Hz,3H),2.21(s,3H),2.00(s,3H).
MS(ESI+):565.2(M+H).
实施例42：
a)化合物例42的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物18mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),8.39-8.32(m,2H),8.31-8.21(m,1H),7.54-7.41(m,7H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.66(dd,J＝12.1,1.5Hz,2H),6.43(s,2H),4.01(s,3H),2.00(s,3H).
MS(ESI+):537.2(M+H).
实施例43：
a)化合物例43的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物16mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),8.46(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.26(dd,J＝13.4,2.0Hz,1H),7.69(d,J＝2.2Hz,1H),7.55-7.41(m,5H),7.44-7.38(m,1H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.67(s,1H),6.56(d,J＝2.2Hz,1H),6.13(s,2H),3.88(s,3H),1.99(s,3H).
MS(ESI+):537.2(M+H).
实施例44：
化合物例44的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-胺即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物9mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.34(d,J＝5.5Hz,1H),8.30(s,1H),8.24(dd,J＝13.3,2.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.86(s,1H),7.53-7.39(m,6H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.67(s,1H),5.95(s,2H),4.19(t,J＝6.5Hz,2H),2.64(t,J＝6.5Hz,2H),2.15(s,6H),1.99(s,3H).
MS(ESI+):594.3(M+H).
实施例45：
化合物例45的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物6mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.38-8.22(m,4H),8.02(s,1H),7.54-7.42(m,6H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(s,1H),6.03(s,2H),5.76(s,1H),4.91(d,J＝7.0Hz,4H),1.99(s,3H).
MS(ESI+):579.2(M+H).
实施例46：
a)化合物46-1的制备：
将7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(200mg)和双联频哪醇硼酸酯(385mg)，Pd(dppf)Cl2-DCM(82mg)，KOAc(198mg)溶于dioxane(5mL)。氮气保护下，反应液于100℃搅拌2h。将反应液浓缩，柱层析纯化(DCM/MeOH＝50/1(V/V))得目标化合物249mg。
b)化合物例46的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基硼酸即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物6mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),8.94(d,J＝7.1Hz,1H),8.86(s,1H),8.48(s,1H),8.40-8.26(m,3H),7.83(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),7.61-7.37(m,6H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.65(d,J＝24.0Hz,3H),2.00(s,3H).
MS(ESI+):574.2(M+H).
实施例47：
a)化合物例47的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物6mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),12.03(s,1H),8.37-8.28(m,2H),8.24(dd,J＝13.3,2.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.90(s,1H),7.50(ddd,J＝6.8,5.8,3.5Hz,2H),7.47-7.35(m,4H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.67(d,J＝1.0Hz,1H),5.94(s,2H),2.04-1.93(m,3H).
MS(ESI+):523.2(M+H).
实施例48：
a)化合物48-1的制备
将4-溴吡唑(10g)、K2CO3(18.81g)和氯乙酸乙酯(31.25mL)的混合物在80℃下搅拌15小时。向混合物中加入EA(500mL)，接着用水(3×250mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥。减压浓缩滤液，所得浓残通过柱层析纯化(PE/EA＝4/1(V/V))，得到目标化合物13.6g。
b)化合物48-2的制备
氮气保护下，将48-1(12g)、Ti(OiPr)4(7.32g,)和THF(120mL)的混合物置于60℃下搅拌。将乙基溴化镁(20.59g)缓慢滴加到反应液中，然后将所得混合物在60℃下再搅拌2小时。当反应液冷却至室温时，向其中加入饱和NH4Cl溶液(300mL)。所得混合物用EtOAc(3x400mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×200mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥。接着将滤液脱溶至干，柱层析纯化(PE/EA＝3/1(V/V))，得到目标化合物1.7g。
c)化合物48-3的制备
氮气保护下，将n-BuLi(6.450mmol)滴加到-78℃下的48-2(700mg)和THF(7mL)的溶液，然后分批加入硼酸三异丙酯(1819.5mg)。将所得混合物在-78℃下再搅拌2小时。将水/冰(300mL)加入到反应液中淬灭反应。减压浓缩，所得粗品通过反相快速色谱纯化：柱，C18；流动相，A相：水(0.1％ HCl)，B相：MeCN，10分钟内从10％ B到50％ B的梯度；检测器，UV 254nm。得目标化合物80mg。
d)化合物例48的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成48-3即可。接着将反应液脱溶至干，所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：YMC Triart C18 ExRs，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：45％B～62％B，10min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:9.2min)，得到了标题产物3.4mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.34(d,J＝5.5Hz,1H),8.25(dd,J＝13.5,2.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.56(d,J＝2.2Hz,1H),7.50(ddt,J＝8.2,5.4,2.7Hz,2H),7.45-7.36(m,5H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.67(d,J＝1.1Hz,1H),6.25(t,J＝2.1Hz,1H),5.87(s,2H),5.12(s,2H),2.83(dd,J＝8.1,4.5Hz,2H),2.77(dd,J＝8.1,4.5Hz,2H),1.99(d,J＝1.0Hz,3H).
MS(ESI+):593.2(M+H).
实施例49：
化合物例49的制备
参照实施例4的制备方法制备，将步骤d)中的4-3替换成2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物28mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.37-8.29(m,2H),8.25(dd,J＝13.3,1.9Hz,1H),8.05(s,1H),7.87(s,1H),7.54-7.38(m,6H),6.93(d,J＝5.5Hz,1H),6.67(s,1H),5.97(s,2H),4.71(s,1H),4.02(s,2H),1.99(s,3H),1.07(s,6H).
MS(ESI+):595.2(M+H).
实施例50和实施例51：
a)化合物50-1的制备：
将TsCl(2.36g)分批加入3-羟基环丁烷-1-腈(1g)、TEA(3.13g)的DCM(30mL)中，并于室温下搅拌16小时。向反应液中加入水(200mL)，接着用DCM(3x200mL)萃取。合并有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。柱层析纯化(PE/EA＝3/1(V/V))，得到目标化合2g。
b)化合物例50和化合物例51的制备：
氮气保护下，将50-1(14.43mg)、47(30mg)、碳酸铯(13.11mg)和NMP(2mL)置于微波管中，并于80度下微波反应2小时。向反应液中加入水(20mL)，接着用EA(3x20mL)萃取。合并有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Xselect CSHTM Prep C18 OBD，19×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(0.1％TFA)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：35％B～63％B，10min；检测波长：254/220nm；消旋体保留时间:8.57min)，得到了标题混合物8mg。接着通过手性柱拆分(柱：CHIRALPAK-ID柱，20×250mm填料粒径5μm；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:EtOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；梯度：45％B；检测波长：254/220nm；目标化合物50:7.567min，目标化合物51:10.973min；进样体积：1.0mL)， 得到目标化合物50：5.4mg,目标化合物51:1.1mg。
化合物例50：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.02(s,1H),8.37-8.29(m,2H),8.28-8.20(m,2H),7.96(s,1H),7.54-7.46(m,2H),7.50-7.36(m,4H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.67(s,1H),5.99(s,2H),5.17(m,J＝7.9Hz,1H),3.53-3.43(m,1H),2.95-2.83(m,2H),2.83-2.72(m,2H),2.00(s,3H).
MS(ESI+):602.2(M+H).
化合物例51：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.02(s,1H),8.43-8.28(m,3H),8.24(dd,J＝13.3,2.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.54-7.47(m,2H),7.46-7.36(m,4H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.67(s,1H),5.99(s,2H),4.87(m,J＝8.3Hz,1H),3.26-3.17(m,1H),2.82(m,J＝7.8Hz,4H),2.00(s,3H).
MS(ESI+):602.2(M+H).
实施例52：
化合物例52的制备
氮气保护下，将47(50mg)、4-溴-1-甲基哌啶(25.6mg)、碳酸铯(187mg)和NMP(2mL)置于微波管中，并于80℃下微波反应2小时。向反应液中加入水(20mL)，接着用EA(3x20mL)萃取。合并有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：UltimateμXB-C18；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：100mL/min；梯度：40％B～80％B，20min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:24min)，得到了标题混合物6.5mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.03(s,1H),8.36-8.29(m,2H),8.24(dd,J＝13.3,2.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.86(s,1H),7.50(qd,J＝6.4,5.8,2.1Hz,2H),7.46-7.38(m,4H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.67(s,1H),5.96(s,2H),4.12(s,1H),2.87(s,2H),2.22(s,3H),1.99(d,J＝7.4Hz,9H).
MS(ESI+):620.2(M+H).
实施例53：
a)化合物53-1的制备：
将TsCl(503.2mg)分批加入3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(500mg)、DMAP(537mg)的DCM (30mL)中，并于室温下搅拌16小时。向反应液中加入水(200mL)，接着用DCM(3x200mL)萃取。合并有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。所得粗品经柱层析纯化(PE/EA＝3/1(V/V))，得到目标化合600mg。
b)化合物53-2的制备：
氮气保护下，将53-1(30mg)、47(45mg)、碳酸铯(153mg)和NMP(2mL)置于微波管中，并于80度下微波反应2小时。向反应液中加入水(20mL)，接着用EA(3x20mL)萃取。合并有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。所得粗品经柱层析纯化(DMC/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合10mg。
c)化合物例53的制备：
将53-2(10mg)的盐酸二氧六环溶液(4M,1mL)混合物置于室温下搅拌1h。减压浓缩滤液。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Xselect CSHTM Prep C18 19×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(0.1％三氟乙酸)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：5％B～38％B，10min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:8.93min)，得到了标题混合物2.2mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.02(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.30(s,1H),8.24(dd,J＝13.4,2.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.87(s,1H),7.49(ddd,J＝8.9,6.8,3.6Hz,2H),7.46-7.37(m,4H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.67(s,1H),5.96(s,2H),4.60(t,J＝5.8Hz,1H),3.71(s,2H),2.06(t,J＝12.3Hz,2H),2.00(s,3H),1.97(s,2H),1.81(s,4H).
MS(ESI+):632.2(M+H).
实施例54：
a)化合物54-1的制备：
参考实施例53的制备方法，将步骤a的3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯替换成6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯即可。得到目标化合物1.2g。
b)化合物54-2的制备：
参考实施例53的制备方法，将步骤b的53-1替换成54-1即可，得到目标化合物40mg。
c)化合物例54的制备：
参考实施例53的制备方法，将步骤c的53-2替换成54-2即可。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Kinetex 5m EVO C18 30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：25％B～51％B，8min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:6.95min)，得到了标题混合物6.3mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.02(s,1H),8.33(d,J＝5.4Hz,1H),8.30(s,1H),8.23(dd,J＝13.5,2.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.87(s,1H),7.53-7.47(m,2H),7.46-7.36(m,4H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.67(d,J＝1.2Hz,1H),5.95(s,2H),4.71(h,J＝8.2Hz,1H),3.82(s,1H),3.59(s,1H),3.49(s,1H),3.10(s,1H),2.71-2.53(m,4H),1.99(s,3H).
MS(ESI+):618.2(M+H).
实施例55：
a)化合物55-1的制备：
参考实施例53的制备方法，将步骤a的3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯替换成7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯即可。得到目标化合物400mg。
b)化合物55-2的制备：
参考实施例53的制备方法，将步骤b的53-1替换成55-1即可，得到目标化合物43mg。
c)化合物55的制备：
参考实施例53的制备方法，将步骤c的53-2替换成55-2即可。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Sunfire C18 30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(0.1％ TFA)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：5％B～36％B，10min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:9.87min)，得到了标题混合物8.7mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.02(s,1H),8.40(s,1H),8.33(d,J＝5.5Hz,1H),8.30(s,1H),8.23(dd,J＝13.3,2.0Hz,1H),7.85(d,J＝0.7Hz,1H),7.49(ddd,J＝6.7,5.6,3.5Hz,2H),7.47-7.36(m,4H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.67(d,J＝1.1Hz,1H),5.94(s,2H),4.12(q,J＝9.5,7.8Hz,1H),3.60(s,2H),3.50(s,2H),2.07(d,J＝12.9Hz,2H),2.00(s,3H),1.94(d,J＝12.8Hz,2H),1.75(q,J＝12.2Hz,2H),1.56(t,J＝12.6Hz,2H).
MS(ESI+):646.2(M+H).
实施例56：

a)化合物56-1的制备：
参考实施例53的制备方法，将步骤a的3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯替换成2-羟基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯即可。得到目标化合物560mg。
b)化合物56-2的制备：
参考实施例53的制备方法，将步骤b的53-1替换成56-1即可，得到目标化合物40mg。
c)化合物例56的制备：
参考实施例53的制备方法，将步骤c的53-2替换成56-2即可。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Sunfire C18 30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(0.1％ TFA)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：20％B～50％B，8min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:7.37min)，得到了目标化合物6.0mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.02(s,1H),8.37-8.29(m,2H),8.28-8.19(m,2H),7.90(d,J＝1.9Hz,1H),7.55-7.36(m,6H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(s,1H),5.97(s,2H),4.99-4.76(m,1H),3.31(s,1H),3.06(d,J＝6.3Hz,3H),2.96(d,J＝7.7Hz,1H),2.38(m,2H),1.98(d,J＝8.9Hz,5H),1.91(d,J＝7.4Hz,1H).
MS(ESI+):632.2(M+H).
实施例57、实施例58和实施例59：

a)化合物57-1的制备：
参考实施例53的制备方法，将步骤a的3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯替换成4-羟基-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯即可。得到目标化合物1.5g。
b)化合物57-2的制备：
参考实施例53的制备方法，将步骤b的53-1替换成57-1即可，得到目标化合物45mg。
c)化合物57、58、59的制备：
参考实施例53的制备方法，将步骤c的53-2替换成57-2即可。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge BEH C18 OBD Prep Column 130,30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：32％B～55％B，8min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:6.27min)，得到了混合物23mg。接着通过手性柱拆分(柱：CHIRALPAK-IE柱，20×250mm填料粒径5μm；流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:EtOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；梯度：50％B；检测波长：254/220nm；目标化合物57:11.07min，58和59混合物:15.53min；进样体积：1.16mL)，得到目标化合物57：2.5mg,58和59混合物:10mg。58和59混合物通过手性柱拆分(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，30×250mm填料粒径5μm；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:EtOH；流速：40mL/min；梯度：20％B；检测波长：254/220nm；目标化合物58:9.4min，目标化合物59:10.8min；得到目标化合物58：2.6mg,目标化合物59:2.7mg。
化合物例57：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.03(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(s,1H),8.24(dd,J＝13.4,2.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.86(s,1H),7.54-7.36(m,6H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(s,1H),5.96(s,2H),4.32-4.19(m,1H),3.10(d,J＝12.4Hz,1H),2.77(s,1H),2.72(d,J＝12.5Hz,1H),2.00(s,5H),1.76(m,1H),1.52(m,1H),1.19(m,1H),1.07(d,J＝6.3Hz,3H).
MS(ESI+):620.2(M+H).
化合物例58：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.03(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(s,1H),8.24(d,J＝13.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.88(s,1H),7.50(dt,J＝9.1,4.7Hz,2H),7.47-7.38(m,4H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(s,1H),5.97(s,2H),4.33(s,1H),2.89(s,1H),2.82(s,1H),2.06(m,2H),2.00(s,3H),1.83(s,1H),1.63(s,1H),1.30(s,1H),1.24(s,3H).
MS(ESI+):620.2(M+H).
化合物例59：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.03(s,1H),8.34(m,2H),8.27-8.21(m,2H),7.91(s,1H),7.54-7.47(m,2H),7.47-7.35(m,4H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(d,J＝1.0Hz,1H),5.98(s,2H),4.57(s,1H),2.97(m,2H),2.28(m,1H),2.18(s,1H),2.08-1.93(m,4H),1.76(s,1H),1.25(s,1H),1.14(d,J＝6.6Hz,3H).
MS(ESI+):620.2(M+H).
实施例60、实施例61、实施例62和实施例63：
a)化合物60-1的制备：
参考实施例53的制备方法，将步骤a的3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯替换成4-羟基-2,6-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯即可。得到目标化合物0.7g。
b)化合物60-2的制备：
参考实施例53的制备方法，将步骤b的53-1替换成60-1即可，得到目标化合物115mg。
c)化合物例60、化合物例61、化合物例62和化合物例63的制备：
参考实施例53的制备方法，将步骤c的53-2替换成60-2即可。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge BEH C18 OBD Prep Column 130,30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：30％B～53％B，10min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:8.62min)，得到了混合物40mg。接着通过手性柱拆分(柱：CHIRALPAK-IE柱，20×250mm填料粒径5μm；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；梯度：35％B；检测波长：254/220nm；进样体积：1.56mL)，目标化合物60:11.222min；目标化合物61:12.781min；目标化合物62:14.057min；目标化合物63:19.041min；得到目标化合物60：2.9mg,目标化合物61：1.2mg,目标化合物62：11.2mg,目标化合物63：8.6mg,
化合物例60：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.03(s,1H),8.34(d,J＝5.5Hz,1H),8.31(s,1H),8.25(dd,J＝13.3,2.0Hz,1H),8.14(d,J＝0.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.57-7.34(m,6H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(d,J＝1.0Hz,1H),5.97(s,2H),4.26(s,1H),2.80(s,2H),1.99(d,J＝0.9Hz,6H),1.43(d,J＝12.9Hz,2H),1.23(s,2H),1.06(d, J＝6.2Hz,3H).
MS(ESI+):634.2(M+H).
化合物例61：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.03(s,1H),8.34(d,J＝5.5Hz,1H),8.31(s,1H),8.25(dd,J＝13.3,2.0Hz,1H),8.14(d,J＝0.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.57-7.34(m,6H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(d,J＝1.0Hz,1H),5.97(s,2H),4.26(s,1H),2.80(s,2H),1.99(d,J＝0.9Hz,6H),1.43(d,J＝12.9Hz,2H),1.23(s,2H),1.06(d,J＝6.2Hz,3H).
MS(ESI+):634.2(M+H).
化合物例62：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.03(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.25(dd,J＝13.3,2.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.87(s,1H),7.62-7.30(m,6H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(s,1H),5.97(s,2H),4.55(t,J＝12.4Hz,1H),3.48(s,1H),3.14(s,1H),1.99(s,5H),1.85(s,1H),1.52(q,J＝11.9Hz,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H),1.05(d,J＝6.2Hz,3H).
MS(ESI+):634.2(M+H).
化合物例63：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.03(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.25(dd,J＝13.3,2.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.86(s,1H),7.61-7.27(m,6H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(s,1H),5.97(s,2H),4.52(d,J＝12.2Hz,1H),3.45(s,1H),3.11(s,1H),1.99(s,5H),1.85(d,J＝13.1Hz,1H),1.55-1.40(m,1H),1.22(d,J＝7.5Hz,3H),1.04(d,J＝6.2Hz,3H).
MS(ESI+):634.2(M+H).
实施例64和实施例65：
a)化合物64-1的制备：
参考实施例53的制备方法，将步骤a的3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯替换成6-羟基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯即可。得到目标化合物280mg。
b)化合物64-2的制备：
参考实施例53的制备方法，将步骤b的53-1替换成64-1即可，得到目标化合物50mg。
c)化合物例64和化合物例65的制备：
参考实施例53的制备方法，将步骤c的53-2替换成64-2即可。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge BEH Shield RP18,30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：31％B～48％B，10min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:8.13min)，得到了混合物15mg。接着通过手性柱拆分(柱：CHIRALPAK-IF柱，20×250mm填料粒径5μm；流动相A:正己烷(0.5％异丙胺)，流动相B:EtOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；梯度：60％B；检测波长：254/220nm；目标化合物64:12.484min，目标化合物65:17.042min；进样体积：1.3mL)，得到目标化合物64：3.8mg,目标化合物65：5.4mg。
化合物例64：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.03(s,1H),8.34(d,J＝5.5Hz,1H),8.30(s,1H),8.24(dd,J＝13.3,2.1Hz,1H),8.15(s,1H),7.86(s,1H),7.54-7.46(m,2H),7.46-7.36(m,4H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(s,1H),5.97(s,2H),4.78-4.65(m,1H),3.69-3.44(m,4H),2.41-2.35(m,1H),2.34-2.29(m,1H),2.26-2.15(m,2H),1.99(s,3H),1.96-1.84(m,2H).
MS(ESI+):632.2(M+H).
化合物例65：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.03(s,1H),8.34(d,J＝5.5Hz,1H),8.29(d,J＝8.6Hz,1H),8.24(d,J＝13.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.87(s,1H),7.57-7.47(m,2H),7.46-7.24(m,4H),6.98(s,1H),6.68(s,1H),5.97(s,2H),4.83-4.57(m,1H),3.88-3.55(m,2H),3.24-3.00(m,2H),2.43-2.35(m,1H),2.27-2.18(m,1H),2.14-2.03(m,2H),1.99(s,3H),1.95-1.89(m,2H).
实施例66和实施例67：
a)化合物66-1的制备：
氮气保护下，将3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡唑-1-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg)、47(135mg)Pd(dppf)Cl2·DCM(24mg)和碳酸铯(179mg)置于二氧六环(10mL)/H2O(2mL)中，反应液在100℃下搅拌2小时。将反应液脱溶，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得标题产物100mg。
b)化合物例66和化合物例67的制备：
将66-1(100mg)的盐酸二氧六环溶液(4M,5mL)混合物置于室温下搅拌1h。减压浓缩滤液。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge BEH Shield RP18 30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：28％B～58％B，10min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:7.93min)，得到了混合物50mg。接着通过手性柱拆分(柱：CHIRALPAK-IF柱，20×250mm填料粒径5μm；流动相A:正己烷(0.5％异丙胺)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；梯度：50％B；检测波长：254/220nm；目标化合物66:30.938min，目标化合物67:33.881min；)，得到目标化合物66：14.1mg,目标化合物 67：10.7mg。
化合物例66：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.03(s,1H),8.35-8.31(m,2H),8.24(d,J＝14.6Hz,2H),7.91(s,1H),7.53-7.38(m,6H),6.94(d,J＝5.4Hz,1H),6.68(s,1H),5.98(s,2H),4.95(d,J＝7.7Hz,1H),3.29(s,1H),3.16(dt,J＝12.3,6.6Hz,2H),3.01(q,J＝9.6,8.3Hz,1H),2.26(dq,J＝15.1,7.7Hz,1H),2.17-2.05(m,1H),1.99(s,3H).
MS(ESI+):592.2(M+H).
化合物例67：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.03(s,1H),8.36-8.30(m,2H),8.24(d,J＝12.4Hz,2H),7.92(s,1H),7.50(ddd,J＝7.3,5.9,3.5Hz,2H),7.47-7.37(m,4H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(s,1H),5.99(s,2H),5.03-4.82(m,1H),3.22(d,J＝2.4Hz,1H),3.20-3.11(m,2H),3.04(q,J＝9.5,8.3Hz,1H),2.31-2.20(m,1H),2.14(dd,J＝11.9,6.2Hz,1H),2.00(s,3H).
MS(ESI+):592.2(M+H).
实施例68和实施例69：
化合物例68和化合物例69的制备：
氮气保护下，将1-溴-3-甲氧基环丁烷(22mg)、47(70mg)、碳酸铯(261mg)和NMP(2mL)置于微波管中，并于80度下微波反应2小时。向反应液中加入水(20mL)，接着用EA(3x20mL)萃取。合并有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge BEH C18 OBD 30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：40％B～67％B，8min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:7.52min)，得到了混合物20mg。接着通过手性柱拆分(柱：CHIRALPAK-IA柱，20×250mm填料粒径5μm；流动相A:正己烷(0.5％二乙胺)，流动相B:EtOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；梯度：40％B；检测波长：254/220nm；目标化合物68:12.594min，目标化合物69:18.266min；)，得到目标化合物68：1.4mg,目标化合物69：9.4mg。
化合物例68：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.03(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.24(dd,J＝13.2,2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.92(s,1H),7.49(td,J＝7.7,6.4,3.7Hz,2H),7.46-7.37(m,4H),6.94(d,J＝5.4Hz,1H),6.67(s,1H),5.98(s,2H),4.94(ddd,J＝14.4,8.4,5.9Hz,1H),4.14(dt,J＝6.8,3.2Hz,1H),3.19(s,3H),2.68-2.58(m,2H),2.43(td,J＝8.6,4.1Hz,2H),1.99(s,3H).
MS(ESI+):607.2(M+H).
化合物例69：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.03(s,1H),8.34(d,J＝5.5Hz,1H),8.32(s,1H),8.25(dd,J＝13.4,2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.90(s,1H),7.49(td,J＝8.4,7.8,3.6Hz,2H),7.46-7.39(m,4H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.67(s,1H),5.98(s,2H),4.54-4.43(m,1H),3.73(p,J＝7.1Hz,1H),3.18(s,3H),2.75(dtd,J＝9.3,6.9,3.0Hz,2H),2.40-2.30(m,2H),1.99(s,3H).
MS(ESI+):607.2(M+H).
实施例70：
a)化合物70-1的制备：
参照制备例1的制备方法制备，将步骤c)中的1-2替换成(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸，5-溴-3-氯吡嗪-2-胺替换成3-溴-5-碘吡啶-2-胺即可，得标题产物1.64g。
d)化合物70-2的制备
参照制备例1的制备方法制备，将步骤d)中的1-3替换成70-1即可，得标题产物278mg。
e)化合物例70的制备
参照制备例1的制备方法制备，将步骤e)中的1-4替换成70-2即可。接着将反应液脱溶至干。所得粗品经柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得标题产物37mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),8.32(d,J＝5.4Hz,1H),8.22(d,J＝2.3Hz,1H),8.18(d,J＝2.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.77(s,1H),7.49(qd,J＝7.1,6.4,2.1Hz,4H),7.45-7.40(m,2H),7.31(t,J＝8.5Hz,1H),6.92(d,J＝5.5Hz,1H),6.66(s,1H),5.49(s,2H),3.82(s,3H),1.99(s,3H).
MS(ESI+):536.2(M+H).
实施例71：
化合物例71的合成：
氮气保护下，将M2(49mg)，2-甲基-3-丁炔-2-醇(270mg),TEA(2.3mL)，碘化亚铜(19mg)、二(三苯基膦)二氯化钯(7mg)以及乙腈(7mL)的混合物置于90℃下反应4小时。接着将反应液脱溶至干。所得粗品经柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得标题产物26mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.24(dd,J＝13.4,2.1Hz,1H),8.02(s,1H),7.53-7.40(m,6H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.67(s,1H),6.49(s,2H),5.47(s, 1H),1.99(s,3H),1.45(s,6H).
MS(ESI+):539.2(M+H).
实施例72
a)实施例72的合成
将29(120mg)，3-氧杂环丁酮(15.7mg)以及DCM(1mL)的混合物置于室温下反应1小时。向反应液中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(46.19mg)，之后反应液于室温下搅拌过夜。将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Kinetex 5m EVO C18，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：35％B～53％B，8min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:7.37min)，得到标题产物4.7mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.24(dd,J＝13.4,2.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.87(s,1H),7.50(ddd,J＝9.0,6.8,3.6Hz,2H),7.46-7.37(m,4H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(s,1H),5.97(s,2H),4.54(t,J＝6.5Hz,2H),4.43(t,J＝6.1Hz,2H),4.16(m,1H),3.43(p,J＝6.4Hz,1H),2.78(d,J＝7.1Hz,2H),2.06-1.98(m,5H),1.95(m,4H).
MS(ESI+):662.2(M+H).
实施例73和实施例74
a)化合物73-1的制备：
参考实施例53的制备方法，将步骤a的3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯替换成环戊烷-1,3-二醇即可。得到目标化合物1.2g。
b)实施例73和实施例74的制备：
参考实施例53的制备方法，将步骤b的53-1替换成73-1即可。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：YMC Triart C18 ExRs 30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：42％B～72％B，8min；检测波长：254/220nm；目标化合物保留时间:7min)，得到了混合物32mg。接着通过手性柱拆分(柱：CHIRALPAK-IF柱，20×250mm填料粒径5μm；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:EtOH:DCM＝1:1；流速：20mL/min；梯度：50％B；检测波长：254/220nm；目标化合物73:11.636min，目标化合物74:27.934min；)，得到目标化合物73：11.2mg,目标化合物74：9.1mg。
化合物例73：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.02(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.24(dd,J＝13.3,2.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.86(s,1H),7.50(ddd,J＝8.3,6.5,3.6Hz,2H),7.46-7.29(m,4H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.67(s,1H),5.95(s,2H),4.86(d,J＝4.7Hz,1H),4.69(p,J＝7.8Hz,1H),4.17(h,J＝5.1Hz,1H),2.38-2.31(m,1H),2.12-2.05(m,2H),1.99(s,3H),1.85(dt,J＝12.4,5.8Hz,1H),1.79-1.64(m,2H).
MS(ESI+):607.2(M+H).
化合物例74：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.02(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.24(dd,J＝13.3,2.1Hz,1H),8.18(d,J＝0.8Hz,1H),7.87(d,J＝0.8Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.7,6.7,3.6Hz,2H),7.46-7.23(m,4H),6.94(d,J＝5.6Hz,1H),6.67(d,J＝1.0Hz,1H),5.96(s,2H),4.87(d,J＝4.7Hz,1H),4.69(p,J＝7.7Hz,1H),4.17(h,J＝5.5,5.0Hz,1H),2.40-2.28(m,1H),2.19-2.02(m,2H),1.99(d,J＝1.0Hz,3H),1.87-1.78(m,1H),1.71(dt,J＝13.0,8.3Hz,2H).
MS(ESI+):607.2(M+H).
实施例75：
a)化合物例75的制备
将M12(32mg)，M14(33mg)，正丁醇(2mL)和TFA(0.1mL)置于10mL单口瓶中。氮气保护下，反应液于100℃下反应2h。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物5.11mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.88-8.80(m,2H),8.36(d,J＝5.5Hz,1H),8.29(s,1H),8.24(dd,J＝13.3,2.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.84(s,1H),7.61-7.55(m,2H),7.56-7.38(m,2H),6.96(d,J＝5.5Hz,1H),6.71(s,1H),5.96(s,2H),3.84(s,3H),2.01(s,3H).
MS(ESI+):520.2(M+H).
实施例76：
a)化合物例76的制备
将M2(70mg)和1,2,4-1H-三氮唑(200mg)置于10mL微波管中，并于270℃下微波反应1小时。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物3mg。
MS(ESI+):524.2(M+H).
实施例77：
a)化合物77-1的制备
将咪唑(299mg),3-氯-5-碘吡嗪-2-胺(1.02g),碘化亚铜(76mg)，碳酸铯(2.6g)溶于DMF(15mL)，并用氮气保护，130℃微波搅拌1h。将反应液脱溶，制砂，柱层析(DCM/MeOH＝20/1)，得到目标化合物81mg。
MS:[M+1],196.2
b)化合物77-2的制备
参照实施例1的制备方法制备，将步骤d)中的1-3替换成77-1即可。接着将反应液脱溶至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物120mg。
MS:[M+1],271.1
c)化合物例77的制备
参照实施例1的制备方法制备，将步骤e)中的1-4替换成77-2即可。接着将反应液脱溶至干。柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1(V/V))，得到目标化合物9mg。
化合物例77：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),8.44(s,1H),8.34(d,J＝5.5Hz,1H),8.32-8.23(m,2H),7.80-7.69(m,1H),7.52-7.40(m,6H),7.08(d,J＝1.2Hz,1H),6.95(d,J＝5.6Hz,1H),6.68(d,J＝1.1Hz,1H),6.34(s,2H),1.99(s,3H).
MS(ESI+):523.2(M+H).
实施例78：
a)化合物78的制备
将哌啶-4-醇(16mg),3-氯-5-碘吡嗪-2-胺(20mg),Pd2(dba)3(5mg)，Ruphos(15mg)，碳酸铯(11mg)溶于dioxane(5mL)，并用氮气保护。反应液于100℃下反应6h。将反应液脱溶，制砂，柱层析(DCM/MeOH＝20/1)，得到目标化合物9mg。
化合物例78：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),8.32(d,J＝5.5Hz,1H),8.20(dd,J＝13.5,1.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.54-7.37(m,6H),6.93(d,J＝5.5Hz,1H),6.67(d,J＝1.1Hz,1H),5.11(s,2H),4.65(d,J＝4.3Hz,1H),3.77(d,J＝12.8Hz,2H),3.62(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),2.96-2.83(m,2H),2.02-1.96(m,3H),1.78(d,J＝12.5Hz,2H),1.40(q,J＝10.8,8.9Hz,2H).
MS(ESI+):556.2(M+H).
实施例79：
a)化合物79-1的制备
向M13(137mg)的THF(3ml)溶液中加入2-碘丙烷(170mg)及碳酸铯(326mg)，并于64℃下反应8h。待反应液冷却至室温，将反应液抽滤。滤液浓缩后柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到目标化合物35mg。
MS(ESI+):317.1(M+H).
b)化合物79的制备
将79-1(35mg)，M14(35mg)，TFA(25mg)溶于正丁醇(3mL)，并用氮气保护，90℃搅拌2h。将反应液直接脱溶,制砂，柱层析(DCM/MeOH＝20/1)，得到目标化合物22mg。
MS(ESI+):565.2(M+H).
实施例80：
a)化合物80-1的制备
向M13(137mg)的DMF(3ml)溶液中加入溴代环戊烷(148mg)及碳酸铯(326mg)，并于100℃下反应8h。待反应液冷却至室温，将反应液抽滤。滤液浓缩后柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到目标化合物39mg。
MS(ESI+):543.1(M+H).
b)化合物80的制备
将80-1(35mg)，M14(35mg)，TFA(25mg)溶于正丁醇(3mL)，并用氮气保护，90℃搅拌2h。将反应液直接脱溶,制砂，柱层析(DCM/MeOH＝20/1)，得到目标化合物24mg。
MS(ESI+):591.2(M+H).
实施例81：
a)化合物81-1的制备
将M13(40mg)，M14(31mg)，TFA(25mg)溶于正丁醇(2mL)，并用氮气保护，90℃搅拌2h。将反应液降至室温，抽滤，得到81-1化合物88mg。
MS(ESI+):523.2(M+H).
b)化合物81的制备
将81-1(20mg)，溴苄(6mg,)，碳酸钾(11mg)溶于DMF(3mL)，并用氮气保护，20℃搅拌2h。将反应液直接脱溶,制砂，柱层析(DCM/MeOH＝20/1)，得到目标化合物8.5mg
化合物例81：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),8.60(s,1H),8.34-8.19(m,3H),8.10(s,1H),7.85(s,1H),7.82-7.74(m,2H),7.49-7.27(m,9H),6.90(d,J＝6.3Hz,1H),5.97(s,2H),5.59(s,2H),3.85(s,3H).
MS(ESI+):613.2(M+H).
实施例82：
a)化合物82的制备
将4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(7mg)，81-1(20mg)，碳酸钾(11mg)溶于DMF(3mL)，并用氮气保护，100℃搅拌16h。将反应液直接脱溶,制砂，柱层析(DCM/MeOH＝20/1)，得到目标化合物8.1mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.56(s,1H),8.37-8.23(m,4H),8.10(s,1H),7.85(s,1H),7.78-7.67(m,2H),7.46(d,J＝7.6Hz,2H),7.29(t,J＝8.9Hz,2H),7.14(d,J＝6.3Hz,1H),5.96(s,2H),4.22(d,J＝7.5Hz,2H),3.85(s,5H),3.22(d,J＝11.9Hz,2H),2.01(t,J＝7.6Hz,1H),1.51(d,J＝12.7Hz,2H),1.44-1.36(m,2H).
MS(ESI+):621.3(M+H).
生物活性测试
活性测试中所使用的BGB-324从湖北科乐精细化工有限公司购买。
1.TAM家族激酶(AXL、Mer、Tyro3)抑制剂筛选实验
1)AXL、Mer、Tyro3激酶(Carna，08-107，08-108，08-109)配制及加样：使用1×酶缓冲液(5×酶缓冲液(Cisbio，62EZBFDD)，5mM MgCl2，1mM DTT，15.62nM SEB，H2O)将AXL稀释到工作液浓度0.027ng/μL(1.67×，终浓度0.016ng/uL)；Mer稀释到1.25ng/μL(1.67×，终浓度0.75ng/uL)；Tyro3稀释到0.017ng/μL(1.67×，终浓度0.01ng/uL)，使用BioTek(MultiFlo FX)自动分液仪，加入白色384孔板(Greiner)中，每孔加入6μL，空白对照组加入等体积的1×酶缓冲液；
2)化合物配制及加样：使用DMSO将实施例中制备的化合物从10mM稀释到100μM，使用化合物滴定仪(Tecan，D300e)进行滴定，滴定仪自动喷入每孔所需浓度，起始浓度为1μM，1/2log梯度稀释，共8个浓度，2500rpm离心30s，室温孵育15min；
3)ATP、底物配制及加样：使用1×酶缓冲液依次配制AXL、Mer和Tyro3激酶反应的ATP(Sigma，A7699)工作液：从10mM依次稀释到75μM(5×，终浓度15μM)、50μM(5×，终浓度10μM)、2μM(5×，终浓度0.4μM)，使用1×酶缓冲液将底物TK Substrate-biotin(Cisbio，61TK0BLC)从500μM稀释到5μM(5×，终浓度为1μM)；分别将ATP同底物等体积混合，使用BioTek自动分液仪4μL加入每孔；2500rpm离心30s，25℃分别反应45min(AXL激酶反应时间)，45min(Mer激酶反应时间)，30min(Tyro3激酶反应时间)；
4)检测试剂配制及加样：使用检测缓冲液(Cisbio，62SDBRDF)将Streptavidin-XL665(Cisbio，610SAXLG)从16.67μM稀释到250nM(4×，终浓度为62.5nM)；使用检测缓冲液将TK Antibody-Cryptate(Cisbio)从100×稀释到1×；将Streptavidin-XL665同TK Antibody-Cryptate等体积混合，使用BioTek自动分液仪10μL加入每孔，2500rpm离心30s，25℃反应1小时。反应结束后，使用多功能读板仪(PerkinElmer,Envision)的HTRF模块进行检测；
5)数据计算
Ratio＝(Signal 665nm/Signal 615nm)*10,000
抑制率(％)＝(Ratio阴性对照组—Ratio化合物组)/(Ratio阴性对照组—Ratio空白对照组)×100％
使用GraphPad Prism 5软件拟合量效曲线：log(化合物浓度)vs.抑制率-Variable slope，得到化合物对酶抑制的IC50值。
6)实验结果
实验结果如表1所示，BGB-324 AXL IC50：2.2nM，Mer IC50：6.6nM，Tyro3 IC50：93.4nM。
表1化合物抑制AXL、Mer和Tyro3活性的IC50数据

2.小鼠单次给药药代动力学研究
实验目的：通过测定ICR小鼠单次灌胃给药后的血浆药物浓度，研究受试物在小鼠体内的药代动力学特性。
试验动物：雄性ICR小鼠，6～10周龄，3只/每组/待测化合物，购于维通利华实验动物技术有限公司。
试验方法：将待测化合物配置为浓度1mg/ml的溶液。溶媒为含5％DMSO的25mM柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH 3.0)。实验前一天，小鼠禁食过夜，可自由饮水，给药后4小时喂食。实验当天，各组小鼠分别按10mg/kg灌胃给予受试物。
样品采集时间点：给药后15min、30min、1h、2h、4h、8h和24h。
取样：给药后小鼠在各时间点，由眼眶采血约40μL，置于EDTA-K2抗凝管中。将全血样品于1500～1600g离心10min，将分离得到的血浆保存于-40～-20℃冰箱中，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
实验结果见表2。
表2受试化合物在小鼠中的药代动力学实验结果
3.肝微粒体代谢稳定性测试
总体积为200μL的含1μΜ受试化合物的孵育体系、介质为100mM磷酸缓冲液(PBS，pH 7.4)、包括终浓度为0.5mg/mL的人或小鼠肝微粒体蛋白、1mM的NADPH和3mM的氯化镁，在37℃水浴锅中进行共孵育，在不同时间点(0、5、15、30、60min)取出20μL孵育样品转移至含有内标的乙腈中。蛋白沉淀后，离心取上清。上清液中受试化合物由LC-MS/MS方法分析。根据受试化合物在孵育体系中的清除半衰期算出体外内在清除率，咪达唑仑作为阳性对照平行孵育。
实验结果见表3。
表3受试化合物肝微粒体代谢稳定性数据
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。

Claims (14)

  1. 如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
    其中，
    X、Y1、Y2或Y3各自独立地选自N或CH；
    为双键或单键，且位置5和位置6处的原子形成的键以及位置4和位置5处的原子形成的键不同时为双键；
    且当位置4和位置5处的原子形成的是双键，位置5和位置6处的原子形成的是单键时，Y4选自N或CH，Y5为CH；
    且当位置4和位置5处的原子形成的是单键，位置5和位置6处的原子形成的是双键时，Y4为C，Y5为NRP，RP选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基取代的C1-6烷基或3-10元杂环基取代的C1-6烷基；
    R1选自5-10元杂芳基、3-18元杂环基或C2-6炔基，所述C2-6炔基任选地被卤素、氨基、氰基、硝基或羟基取代，所述5-10元杂芳基或3-18元杂环基任选地被一个或多个卤素、羰基、氨基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、5-7元杂芳基、3-10元杂环基、C(O)OR1A、C(O)NR1BR1C、C(O)R1D、C(＝NR1E)R1D、C(＝NR1E)NR1BR1C、C(＝NCN)NR1BR1C、C(＝NOR1A)NR1B、S(O)2R1D、S(O)(＝NR1E)R1C或S(O)2NR1BR1C取代，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或卤代C1-6烷基任选地被一个或多个R8取代，所述C6-10芳基、C3-6环烷基、5-7元杂芳基或3-10元杂环基任选地被一个或多个R9取代；
    R8选自C1-6烷氧基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、氨基、氰基、硝基、OR1AA、C(O)R1DD、C(O)NR1BBR1CC、OC(O)NR1BBR1CC、NR1BBR1CC、NR1BBNR1BBR1CC、NR1BBC(O)R1DD、NR1BBC(O)OR1F、NR1BBC(O)NR1BBR1CC或羟基取代或未取代的C3-6环烷基；
    R9选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、氨基、氰基、硝基、OR1F、C(O)R1DD、C(O)NR1BBR1CC、OC(O)NR1BBR1CC、NR1BBR1CC、NR1BBNR1BBR1CC、NR1BBC(O)R1DD、NR1BBC(O)OR1F、NR1BBC(O)NR1BBR1CC或NR1BBR1CC；
    R1A、R1B、R1C或R1D各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或卤代C1-6烷基；
    R1E或R1F各自独立地选自氢、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；
    R1AA、R1BB、R1CC和R1DD各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或卤代C1-6烷基；
    R2选自氢、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或卤代C1-6烷基；
    R3、R4或R5各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
    R6选自C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基，所述C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基任选地被卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代；
    R6a选自氢、酰胺基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
    R7选自氢、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基或C1-6烷酰基。
  2. 根据权利要求1所述的式I化合物，其中，X、Y1、Y2或Y3各自独立地选自N或CH；
    为双键或单键，且位置5和位置6处的原子形成的键以及位置4和位置5处的原子形成的键不同时为双键；
    且当位置4和位置5处的原子形成的是双键，位置5和位置6处的原子形成的是单键时，Y4选自N或CH，Y5为CH；
    且当位置4和位置5处的原子形成的是单键，位置5和位置6处的原子形成的是双键时，Y4为C，Y5为NRP，RP选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基取代的C1-6烷基或3-10元杂环基取代的C1-6烷基；
    R1选自5-10元杂芳基、3-18元杂环基或C2-6炔基，所述C2-6炔基任选地被氨基、氰基、硝基或羟基取代，所述5-10元杂芳基或3-18元杂环基任选地被一个或多个羰基、氨基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、5-7元杂芳基、3-10元杂环基、C(O)OR1A、C(O)NR1BR1C、C(O)R1D、C(＝NR1E)R1D、C(＝NR1E)NR1BR1C、C(＝NCN)NR1BR1C、C(＝NOR1A)NR1B、S(O)2R1D、S(O)(＝NR1E)R1C或S(O)2NR1BR1C取代，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或卤代C1-6烷基任选地被一个或多个R8取代，所述C6-10芳基、C3-6环烷基、5-7元杂芳基或3-10元杂环基任选地被一个或多个R9取代；
    R8选自C1-6烷氧基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、氨基、氰基、硝基、OR1AA、C(O)R1DD、C(O)NR1BBR1CC、OC(O)NR1BBR1CC、NR1BBR1CC、NR1BBNR1BBR1CC、NR1BBC(O)R1DD、NR1BBC(O)OR1F、NR1BBC(O)NR1BBR1CC或羟基取代或未取代的C3-6环烷基；
    R9选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、氨基、氰基、硝基、OR1F、C(O)R1DD、C(O)NR1BBR1CC、OC(O)NR1BBR1CC、NR1BBR1CC、NR1BBNR1BBR1CC、NR1BBC(O)R1DD、NR1BBC(O)OR1F、NR1BBC(O)NR1BBR1CC或NR1BBR1CC；
    R1A、R1B、R1C或R1D各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或卤代C1-6烷基；
    R1E或R1F各自独立地选自氢、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；
    R1AA、R1BB、R1CC和R1DD各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或卤代C1-6烷基；
    R2选自氢、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或卤代C1-6烷基；
    R3、R4或R5各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
    R6选自C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基，所述C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基任选地被卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代；
    R6a选自酰胺基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
    R7选自氢、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基或C1-6烷酰基；
    优选地，所述式I化合物具有如下式II、式III、式IV、式V或式VI所示的结构，
    其中，R5、R6、R7、R8各自定义同权利要求1；
    其中，Y选自CH或N；R5、R6、R7、R8各自定义同权利要求1；
    其中，R5、R6、R7、R8各自定义同权利要求1；
    其中，R5、R6、R7、R8各自定义同权利要求1；
    其中，R1、R5、R6、R7、RP各自定义同权利要求1；
    优选地，RP选自异丙基、环戊基、苄基或
  3. 如权利要求1或2所述的式I化合物，其中，X为N。
  4. 如权利要求1-3任一项所述的式I化合物，其中，Y1、Y2或Y3为N。
  5. 如权利要求1-4任一项所述的式I化合物，其中，位置4和位置5处的原子形成的是双键，位置5和位置6处的原子形成的是单键，且Y4为N，Y5为CH。
  6. 如权利要求1-5任一项所述的式I化合物，其中，R1选自5-10元杂芳基、3-18元杂环基或C2-6炔基，所述C2-6炔基任选地被羟基取代，所述5-10元杂芳基或3-18元杂环基任选地被一个或多个羰基、C1-6烷基、3-10元杂环基、C3-6环烷基、C(O)OR1A或C(O)NR1BR1C取代，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个R8取代，所述C3-6环烷基或3-10元杂环基任选地被一个或多个R9取代；
    R1A、R1B、R1C、R8、R9各自定义同前；
    优选地，R1选自5-10元杂芳基或3-18元杂环基，所述5-10元杂芳基或3-18元杂环基任选地被一个或多个羰基、C1-6烷基、3-10元杂环基、C3-6环烷基、C(O)OR1A或C(O)NR1BR1C取代，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多 个R8取代，所述C3-6环烷基或3-10元杂环基任选地被一个或多个R9取代，
    R1A、R1B和R1C各自独立地选自氢或C1-6烷基；
    R8选自C1-6烷氧基、4-7元杂环基、氰基、OR1AA、NR1BBR1CC或被羟基取代的C3-6环烷基；
    R9为C1-6烷基、4-7元杂环基、氰基、OR1F、C(O)R1DD或NR1BBR1CC；
    R1F选自氢或C1-6烷基；
    R1AA、R1BB、R1CC或R1DD各自独立地选自氢或C1-6烷基；
    更为优选地，R1选自5-10元杂芳基或3-18元杂环基，所述5-10元杂芳基或3-18元杂环基任选地被一个或多个羰基、C1-6烷基、3-10元杂环基、C3-6环烷基、C(O)OR1A或C(O)NR1BR1C取代，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个R8取代，所述C3-6环烷基或3-10元杂环基任选地被一个或多个R9取代，
    R1A、R1B和R1C各自独立地选自氢或C1-6烷基；
    R8选自C1-6烷氧基、4-7元杂环基、氰基、OR1AA、NR1BBR1CC或被羟基取代的C3-6环烷基；
    R9为C1-6烷基、4-7元杂环基、氰基或OR1F；
    R1F选自氢或C1-6烷基；
    R1AA、R1BB或R1CC各自独立地选自氢或C1-6烷基。
  7. 如权利要求1-5任一项所述的式I化合物，其中，R1选自 且R1任选地被一个或多个羰基、羟基、C1-6烷基、3-10元杂环基、C3-6环烷基、C(O)OR1A或C(O)NR1BR1C取代，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个R8取代，所述C3-6环烷基或3-10元杂环基任选地被一个或多个R9取代，
    R1A、R1B和R1C各自独立地选自氢或C1-6烷基；
    R8选自C1-6烷氧基、4-7元杂环基、氰基、OR1AA、NR1BBR1CC或被羟基取代的C3-6环烷基；
    R9为C1-6烷基、4-7元杂环基、氰基、OR1F、C(O)R1DD或NR1BBR1CC；
    R1F选自氢或C1-6烷基；
    R1AA、R1BB、R1CC或R1DD各自独立地选自氢或C1-6烷基；
    优选地，R1选自 且R1任选地被一个或多个羰基、羟基、C1-6烷基、3-10元杂环基、C3-6环烷基、C(O)OR1A或C(O)NR1BR1C取代，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个R8取代，所述C3-6环烷基或3-10元杂环基任选地被一个或多个R9取代，
    R1A、R1B和R1C各自独立地选自氢或C1-6烷基；
    R8选自C1-6烷氧基、4-7元杂环基、氰基、OR1AA、NR1BBR1CC或被羟基取代的C3-6环烷基；
    R9为C1-6烷基、4-7元杂环基、氰基或OR1F；
    R1F选自氢或C1-6烷基；
    R1AA、R1BB或R1CC各自独立地选自氢或C1-6烷基。
  8. 如权利要求1-5任一项所述的式I化合物，其中，R1选自 且R1任选地被一个或多个羰基、羟基、甲基、 取代；
    优选地，R1选自
    更为优选地，R1选自
  9. 如权利要求1-8任一项所述的式I化合物，其中，R6选自C6-10芳基或5或6元杂芳基，所述C6-10芳基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个卤素或C1-3烷基取代；
    优选地，R6选自苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被一个或多个卤素或C1-3烷基取代；
    更为优选地，R6选自
  10. 如权利要求1-9任一项所述的式I化合物，其中，R6a选自氢或C1-6烷基；优选地，R6a选自C1-6烷基；更 优选地，R6a为甲基。
  11. 如权利要求1-10任一项所述的式I化合物，其中，为其中，表示和相连，表示和Y2相连；
    优选地，R7为卤素；更优选地，R7为氟。
  12. 下列化合物或其药学上可接受的盐：



  13. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
  14. 权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求13所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防AXL受体酪氨酸激酶诱发的病症的药物中的应用；
    优选地，所述AXL受体酪氨酸激酶诱发的病症是由AXL激酶功能亢进引起的病症、与AXL激酶功能亢进相关的病症和/或伴随AXL激酶功能亢进的病症；
    更为优选地，所述AXL受体酪氨酸激酶诱发的病症为癌症，所述癌症优选为实体瘤或血液癌症；更为优选地，所述AXL受体酪氨酸激酶诱发的病症为实体瘤癌症。
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