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WO2015128940A1 - 医薬用又は食品添加用酸化マグネシウム顆粒 - Google Patents

医薬用又は食品添加用酸化マグネシウム顆粒 Download PDF

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WO2015128940A1
WO2015128940A1 PCT/JP2014/054516 JP2014054516W WO2015128940A1 WO 2015128940 A1 WO2015128940 A1 WO 2015128940A1 JP 2014054516 W JP2014054516 W JP 2014054516W WO 2015128940 A1 WO2015128940 A1 WO 2015128940A1
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magnesium oxide
granules
tablet
oxide granules
present
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PCT/JP2014/054516
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French (fr)
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健尚 坂本
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Konoshima Chemical Co Ltd
Original Assignee
Konoshima Chemical Co Ltd
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Publication date
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    • C01P2006/00—Physical properties of inorganic compounds
    • C01P2006/80—Compositional purity

Definitions

  • the present invention relates to magnesium oxide granules for pharmaceutical use or food addition.
  • Magnesium oxide tablets are widely used as pharmaceutical laxatives and mineral supplements, etc. (eg, Patent Documents 1 to 3).
  • tablets are manufactured by compressing raw materials into tablets. Further, this compression molding step is called a tableting step. In the tableting process, the compression operation is performed continuously and at high speed. Under these conditions, stress and density are distributed inside the tablet, and the internal structure is never uniform, which is considered to be the main cause of tableting failure, quality characteristic abnormality, etc. Be
  • the tableting obstacles include capping, laminating, sticking, picking and the like.
  • Capping is a phenomenon in which the tablet peels like a hat after the tablet is molded and then discharged from the die or after discharging from the die
  • laminating is a phenomenon in which the capping is further exacerbated and the layer peels laterally along the top surface of the tablet.
  • Sticking is a phenomenon in which powder adheres to a ⁇ (compression rod) in a compression stroke and the tablet surface is damaged as if it were dented
  • chipping is also a phenomenon in which the tablet surface is slightly damaged for the same reason.
  • magnesium oxide is added to a method of calcining magnesium carbonate, calcium hydroxide is added to seawater or an aqueous solution of magnesium chloride (waste water or irrigation) to produce magnesium hydroxide, which is filtered and dried, There is a method of firing (Patent Document 4).
  • Magnesium oxide manufactured by calcining the above-mentioned magnesium hydroxide has different properties and uses at the calcination temperature. For example, magnesium hydroxide fired at a high temperature of 1500 ° C. or higher has little activity, has high temperature fire resistance performance, and is used as a material for basic refractory bricks and monolithic refractories as a refractory material. .
  • magnesium oxide obtained by firing magnesium hydroxide at 450 to 1300 ° C. has a relatively high activity and is a magnesia cement material, or an additive such as a fertilizer or a food as a mineral source, an antacid agent, an adjuvant and the like. It is used as a raw material for pharmaceuticals. Since this magnesium oxide is directly or indirectly ingested by the human body as a fertilizer, additives such as food, as a pharmaceutical raw material, or as a cosmetic raw material, it has a heavy metal content or content because it is to be in contact with the human body as a cosmetic raw material. Fewer, higher purity products are desired.
  • magnesium oxide which can be suitably used for pharmaceuticals or food additives, which has high purity and which can reduce problems when tableting.
  • the present invention makes it a main subject to provide magnesium oxide which can be conveniently used for medicine or food additives. Specifically, it is intended to provide magnesium oxide granules capable of reducing tableting problems when tableting as well as tablet quality characteristics abnormalities, and further reducing tableting defects and tablet quality characteristics abnormalities. It is an object of the present invention to provide magnesium oxide granules having a high content of heavy metals and high purity of magnesium oxide.
  • magnesium oxide granules having a BET specific surface area of about 7 to about 50 m 2 / g and an activity (see the description below) in a predetermined range. Provides the remarkable and excellent effect unique to the present invention, that unexpectedly, the tablet strength when tableted can be improved, and the tableting failure in the production of magnesium oxide tablets can be reduced. New findings were obtained and further studies were conducted to complete the present invention.
  • the present invention relates to the following.
  • Magnesium oxide granules for pharmaceutical use or food addition which have a BET specific surface area of 7 to 50 m 2 / g and a CAA 80 / CAA 40 of 2 to 7.
  • the magnesium oxide granule according to the above (1) which has a BET specific surface area of 10 to 45 m 2 / g and a CAA 80 / CAA 40 of 2.2 to 6.
  • the magnesium oxide granule according to the above (1) or (2) which has a bulk density of 700 to 1000 g / L.
  • the tableting disorder in manufacture of a magnesium oxide tablet can be reduced, and the quality characteristic abnormality of the magnesium oxide tablet resulting from the lack of strength of a tablet can be reduced. Furthermore, since the magnesium oxide granules of the present invention have a low content of heavy metals and high purity of magnesium oxide, the present invention provides safe magnesium oxide granules which can be suitably used for medicine or food additives. be able to.
  • One aspect of the present invention relates to magnesium oxide granules for pharmaceutical use or food addition.
  • the magnesium oxide granules of the present invention preferably, tableting problems when producing tablets and / or tablet strength when made into tablets can be improved.
  • magnesium oxide may be described as "MgO".
  • the magnesium oxide granules of the present invention generally have a BET specific surface area of about 7 to about 50 m 2 / g, preferably about 10 to about 45 m 2 /, from the viewpoint of improving tableting problems in tablet production or improving tablet strength. g, more preferably about 12 to about 40 m 2 / g.
  • the magnesium oxide granules of the present invention are generally about 2 to about 7 CAA 80 / CAA 40, preferably about 2.2 to about 7 from the viewpoint of improvement of tableting problems in tablet production and / or improvement of tablet strength. 6, more preferably about 2.4 to about 5.
  • CAA is an index indicating the activity of magnesium oxide, and is represented by the time required for the reaction between citric acid and a predetermined amount of magnesium oxide.
  • CAA80 indicates the time taken for the reaction of 80 mol% of the total amount of magnesium oxide to be added after the addition of a predetermined amount of magnesium oxide to citric acid
  • CAA 40 similarly shows a predetermined amount of citric acid. It shows the time taken from the addition of magnesium oxide to the reaction of 40 mol% of the total amount of magnesium oxide added.
  • CAA80 / CAA40 shows the ratio with respect to CAA40 of CAA80.
  • JP-A-7-187662 describes that the activity of magnesium oxide was measured by the same method.
  • the magnesium oxide granules have a BET specific surface area of about 7 to about 50 m 2 / g and a CAA 80 / CAA 40 of about 2 to about 7.
  • the surface area is about 12 to about 40 m 2 / g and the CAA 80 / CAA 40 is about 2.4 to about 5.
  • the bulk density of the magnesium oxide granules is not particularly limited as long as tableting failure or tablet strength is improved, but preferably about 700 to about 1000 g / L, Preferably, it is about 750 to about 990 g / L.
  • the "bulk density" is a bulk density defined in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the magnesium oxide granule has a BET specific surface area of about 7 to about 50 m 2 / g, a CAA 80 / CAA 40 of about 2 to about 7, and a bulk density of about 700 to about 1000 g / L. is there.
  • the particle diameter of the magnesium oxide granules is not particularly limited as long as tableting failure or tablet strength is improved, but the granules having a particle diameter of less than about 150 ⁇ m usually have a total weight of about 10 % Or less, preferably about 9% by weight or less, more preferably about 8% by weight or less.
  • the average particle size of the magnesium oxide granules is not particularly limited, but for example, usually about 150 to about 425 ⁇ m, preferably from about 180 to about 400 ⁇ m, more preferably about 200 to about from the viewpoint of tableting failure or tablet strength improvement. It is about 380 ⁇ m.
  • any method may be used as long as it is a method generally used in this field.
  • the values obtained by any measurement method are within the technical scope of the present invention as long as they fall within the above range.
  • the pure portion (Assay) of the magnesium oxide granules is preferably at least about 96%, more preferably at least about 96.5%, from the viewpoint of use for medicine or food addition. Particularly preferably, it is 97% or more.
  • the pure content (Assay) of magnesium oxide granules is a value determined according to the United States Pharmacopoeia (USP). Specifically, 0.5 g of magnesium oxide which has been calcined at 800 ° C. and has a constant mass is weighed, dissolved in 30 ml of 1N sulfuric acid and dissolved, and the solution is titrated with 1N caustic soda.
  • the magnesium oxide granules contain about 20 ppm or less of lead (Pb) and about 4 ppm or less of arsenic (As) in the total weight of the magnesium oxide granules. More preferably, the content of Pb is about 10 ppm or less and the content of As is about 3 ppm or less.
  • Pb lead
  • As arsenic
  • the magnesium oxide used for producing the magnesium oxide granules of the present invention may be produced according to a known method, a method known per se or a method analogous thereto.
  • the magnesium oxide is produced by calcining magnesium hydroxide.
  • the method for producing magnesium hydroxide used in the present invention is well established in the past, and may be followed in the present invention. Moreover, you may use a commercially available thing for magnesium hydroxide.
  • magnesium oxide obtained by firing magnesium hydroxide at a firing temperature of about 1000 ° C. to about 2000 ° C. is referred to as “low active magnesium oxide”, and is fired at a firing temperature of about 450 ° C. to about 900 ° C.
  • the magnesium oxide obtained is called "medium active magnesium oxide”.
  • the firing time is not particularly limited, and for example, it is usually about 30 minutes to about 5 hours, preferably about 1 hour to about 3 hours.
  • the low active magnesium oxide preferably has a BET specific surface area of about 0.05 to about 15 m 2 / g, more preferably about 0.1 to about 10 m 2 / g. Also, the low activity magnesium oxide preferably has a CAA 80 of about 550 to about 850 seconds, more preferably about 600 to about 800 seconds, and CAA 40 preferably of about 250 to about 550 seconds, more preferably about 300. Seconds to about 500 seconds.
  • the medium active magnesium oxide preferably has a BET specific surface area of about 20 to about 80 m 2 / g, more preferably about 25 to about 75 m 2 / g.
  • the medium active magnesium oxide preferably has a CAA 80 of about 100 to about 300 seconds, more preferably about 100 to about 250 seconds, and CAA 40 preferably of about 50 to about 100 seconds, more preferably about 60. Seconds to about 95 seconds.
  • the method of measuring the BET specific surface area is not particularly limited as long as it is a method generally used in this field.
  • the values obtained by any measurement method are within the technical scope of the present invention as long as they fall within the above range.
  • the measurement method (magnesium oxide granules) subjected to heat treatment in a nitrogen gas atmosphere as pretreatment is measured by a nitrogen gas adsorption method using a BET specific surface area measuring device. It is also good.
  • the pretreatment may be performed, for example, at about 130 ° C. for about 30 minutes under a nitrogen gas atmosphere.
  • the apparatus used to perform pretreatment and the BET specific surface area measuring apparatus are not particularly limited, and any apparatus generally used in this field may be used.
  • the magnesium oxide granules are produced by mixing the low activity magnesium oxide and the medium activity magnesium oxide, applying pressure and then grinding.
  • the mixing ratio of the low active magnesium oxide to the medium active magnesium oxide is not particularly limited, but from the viewpoint of setting the physical properties of the obtained magnesium oxide granules to a desired value
  • the active magnesium oxide content is preferably in the range of 10:90 to 80:20. Further, the mixing ratio may be appropriately selected in order to make the obtained magnesium oxide granules have desired physical properties. When the proportion of low active magnesium oxide is high, the bulk density and the net content become high, while the BET specific surface area and the tablet strength become low.
  • the conditions for pressurizing the mixture of low activity magnesium oxide and medium activity magnesium oxide in the production of the magnesium oxide granules are not particularly limited, but usually magnesium oxide granules having desired physical properties of about 5 to about 35 MPa are obtained. From the point of view, preferably it is about 8 to about 30 MPa, more preferably about 10 to about 25 MPa.
  • the apparatus used when performing pressurization is not specifically limited, For example, you may use a roller compactor etc.
  • the grinding method in the grinding process after pressurization is not specifically limited, For example, you may grind
  • the grinding method may be, specifically, a method in which the pressed magnesium oxide is passed through a gap between the rotated rolls using a roll granulator in which the rolls are vertically set in three stages, and then crushed.
  • the present invention also includes within its scope a magnesium oxide tablet containing the above magnesium oxide granules.
  • the production of tablets may be followed accordingly, since the method for producing tablets is well established in the past.
  • the magnesium oxide tablet of the present invention may be produced by combining the magnesium oxide granules, the binder, the disintegrant and the like.
  • the binder is not particularly limited, and examples thereof include sodium carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, and starch (eg corn starch).
  • the disintegrant is not particularly limited, and examples thereof include carboxymethylcellulose calcium, carmellose, low substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, carmellose calcium and carboxystarch sodium.
  • the blending amount of the binder is not particularly limited, and may be, for example, about 1 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 8% by weight in a tablet.
  • the blending amount of the disintegrant is not particularly limited, and may be, for example, about 1 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight in a tablet.
  • the tablet may further contain an excipient, a lubricant and the like.
  • the excipient is not particularly limited, and examples thereof include lactose, sucrose, mannitol, corn starch, crystalline cellulose and the like.
  • the lubricant is not particularly limited, and examples thereof include sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, talc, stearic acid or stearate (Na, Mg or Ca salt).
  • the tablet may optionally contain additives such as plasticizers, coatings, anticoagulants, solubilizers, sweeteners, acidulants, flavoring agents, pH adjusters, solubilizers, colorants, or flavors, etc. You may contain more than.
  • plasticizer examples include triethyl citrate, glycerin fatty acid ester, polyethylene glycol and the like.
  • coating agent examples include ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose and the like.
  • anticoagulant examples include talc and calcium stearate.
  • solubilizer examples include sucrose fatty acid ester, sorbitan monostearate, sodium lauryl sulfate and the like.
  • sweetener examples include aspartame, saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, and stevia.
  • acidulant organic acid
  • acidulant organic acid
  • Examples of the flavoring agent include l-menthol, sodium chloride, acesulfame potassium, sucralose and the like.
  • Examples of the pH adjuster include citrate, phosphate, carbonate, acetate and the like.
  • Examples of the solubilizer include cyclodextrin, arginine, lysine, trisaminomethane and the like.
  • Examples of the colorant include yellow ferric oxide, ferric oxide, copper chlorophyllin sodium and the like.
  • Examples of the flavor include orange oil, lemon oil, peppermint oil, eucalyptus oil and the like.
  • the strength of the tablet of the present invention is preferably about 60 N to about 200 N from the viewpoint of improving quality characteristics.
  • the tablet is preferably an orally disintegrating tablet.
  • the disintegration time in the oral cavity of the tablet is not particularly limited, but is, for example, usually about 1 to about 60 seconds, preferably about 5 to 45 seconds, more preferably about 5 to 20 seconds.
  • ⁇ Tabletting method and measuring method of tablet strength > (1) 300 mg of magnesium oxide granules to which 4 to 10% by weight of a binder had been added was subjected to a pressure of 5 MPa with a tableting machine (HATA: HT-AP18SS-II type 750) to form pellets of 8 mm in diameter and 4 mm in thickness. Starch was used as a binder. (2) The tablet strength of the molded pellet was measured using a tablet breaking strength measuring instrument (Toyama Sangyo: TH303MP).
  • HATA HT-AP18SS-II type 750
  • Activated Magnesium Oxide A magnesium hydroxide (manufactured by Kamijima Chemical Industry Co., Ltd., grade name: # 200) was calcined at 900 ° C. for 2 hours in an electric furnace to produce activated magnesium oxide.
  • the medium active magnesium oxide thus obtained had a BET specific surface area of 51 m 2 / g.
  • Reference Example 2 Production of Low Active Magnesium Oxide Magnesium hydroxide (manufactured by Kamijima Chemical Industries, Ltd., grade name: # 200) was fired at 1100 ° C. for 2 hours in an electric furnace to produce low active magnesium oxide.
  • the low active magnesium oxide thus obtained had a BET specific surface area of 3 m 2 / g.
  • Example 2 Magnesium oxide granules were produced in the same manner as in Example 1 except that the mixing ratio of medium activity MgO to low activity MgO was set to 60:40 (% by weight).
  • Example 3 Magnesium oxide granules were produced in the same manner as in Example 1 except that the mixing ratio of medium activity MgO to low activity MgO was 40:60 (% by weight).
  • Example 4 Magnesium oxide granules were produced in the same manner as in Example 1 except that the mixing ratio of medium activity MgO to low activity MgO was 20:80 (% by weight).
  • Example 5 Magnesium oxide granules were produced in the same manner as in Example 1 except that the mixing ratio of medium activity MgO to low activity MgO was 10:90 (% by weight).
  • Comparative Example 1 Magnesium oxide granules were produced in the same manner as in Example 1 except that only medium-active MgO was used.
  • Comparative Example 2 Magnesium oxide granules were produced in the same manner as in Example 1 except that only low activity MgO was used.
  • Comparative Example 3 Magnesium oxide granules were produced in the same manner as in Example 1 except that magnesium oxide having a BET specific surface area of 22 m 2 / g was used.
  • the magnesium oxide granules of Examples 1 to 4 which are the practical products of the present invention have no problems such as sticking and capping at the time of tableting, and the strength of the obtained tablet is also sufficient.
  • the magnesium oxide granules of the present invention can reduce tableting problems in the production of magnesium oxide tablets, and can reduce the quality characteristics of magnesium oxide tablets caused by the lack of strength of the tablets, thereby producing magnesium oxide tablets. The efficiency can be significantly improved. Furthermore, since the magnesium oxide granules of the present invention have a low content of heavy metals and high purity of magnesium oxide, the present invention provides safe magnesium oxide granules which can be suitably used for medicine or food additives. be able to.

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Abstract

医薬用又は食品添加用として好適に使用できる酸化マグネシウムを提供すること、具体的には、錠剤にするときの打錠障害並びに錠剤の品質特性異常を低減することが可能な酸化マグネシウム顆粒を提供すること、さらには、打錠障害及び錠剤の品質特性異常を低減することが可能であり且つ重金属の混有量が低く酸化マグネシウムの純度の高い酸化マグネシウム顆粒を提供することを課題とする。 ＢＥＴ比表面積が７～５０ｍ２／ｇ、且つ、ＣＡＡ８０／ＣＡＡ４０が２～７である医薬用又は食品添加用の酸化マグネシウム顆粒を提供する。

Description

医薬用又は食品添加用酸化マグネシウム顆粒
　本発明は、医薬用又は食品添加用の酸化マグネシウム顆粒に関する。
　酸化マグネシウム錠剤は、医薬用緩下剤及びミネラル補給剤等として多岐に使用されている（例えば、特許文献１～３）。
　一般的に、錠剤は原材料を圧縮成形して錠剤の形にすることで製造される。また、この圧縮成形する工程を打錠工程という。打錠工程においては、圧縮操作が連続的で、しかも高速で行われる。このような条件下では、錠剤内部に応力や密度に分布が生じ、内部構造は決して均一なものにならず、これが打錠障害や品質特性異常等を引き起す主な原因になっていると考えられる。
　前記打錠障害としては、キャッピング、ラミネーティング、スティッキング、ピッキング等がある。キャッピングは、錠剤を成型した後、臼から排出する過程又は排出後に錠剤が帽子状に剥離する現象であり、ラミネーティングはキャッピングがさらにひどくなり、錠剤上面ではなく側面に沿って層状に剥離する現象である。スティッキングは、圧縮行程で杵（圧縮棒）に粉末が付着し、錠剤表面が凹んだように損傷する現象であり、チッピングも同様の理由により、錠剤表面がわずかに損傷する現象である。これら打錠障害は、主に原材料の性質に起因して生じる。
　また、前記品質特性異常として、通常の使用状況においても、錠剤に割れ、欠け、又は粉落ち等が発生するような状態が挙げられる。そのような品質特性異常は、主に錠剤の強度（硬度）が不足しているために生じる。
　酸化マグネシウム錠剤の製造においても、特に純度の高い酸化マグネシウムを原材料とした場合、上記した打錠障害や品質特性異常が発生しやすくなるという課題があった。
　ところで、酸化マグネシウムの製造法には、炭酸マグネシウムを焼成する方法と、海水あるいは塩化マグネシウム水溶液（苦汁または灌水）に水酸化カルシウムを加えて水酸化マグネシウムを生成させ、これをろ過、乾燥した後、焼成する方法とがある（特許文献４）。
　上記の水酸化マグネシウムを焼成して製造される酸化マグネシウムは、その焼成温度でその性質や用途が異なる。例えば、水酸化マグネシウムを１５００℃以上の高温で焼成したものは、活性がほとんどなく、高温耐火性能を有し、耐火物材料として塩基性耐火れんがや不定形耐火物の原料などに利用されている。また、水酸化マグネシウムを４５０～１３００℃で焼成して得られる酸化マグネシウムは、活性が比較的大きく、マグネシアセメント材料、あるいはミネラルの供給源として肥料、食品等の添加剤、制酸剤や下剤等の医薬品の原料などに利用されている。この酸化マグネシウムは肥料、食品等の添加剤、医薬品原料として、人体に直接あるいは間接的に摂取され、あるいは化粧品原料として人体に接触するためのものであるため、重金属の混有量もしくは含有量がより少なく、純度の高いものが望まれている。
　このように、医薬用又は食品添加用として好適に使用できる、高純度であり、また、錠剤にするときの問題を低減できる酸化マグネシウムの開発が望まれていた。
特開２００３－１４６８８９号公報 ＷＯ２０１１／０３０６５９号パンフレット 特開２００９－１３１１３号公報 特開２００１－２７５６１８号公報
　上記状況に鑑み、本発明は、医薬用又は食品添加用として好適に使用できる酸化マグネシウムを提供することを主な課題とする。具体的には、錠剤にするときの打錠障害並びに錠剤の品質特性異常を低減することが可能な酸化マグネシウム顆粒を提供すること、さらには、打錠障害及び錠剤の品質特性異常を低減することが可能であり且つ重金属の混有量が低く酸化マグネシウムの純度の高い酸化マグネシウム顆粒を提供することを課題とする。
　上記課題を解決するため、本発明者等が鋭意研究を行い、ＢＥＴ比表面積が約７～約５０ｍ２／ｇかつ、活性度（後記する説明を参照。）が所定の範囲である酸化マグネシウム顆粒を用いることで、予想外にも、錠剤にしたときの錠剤強度を改善でき、並びに酸化マグネシウム錠剤の製造における打錠障害を低減できるという、本発明に特有の顕著にして優れた効果を奏するという新たな知見を得て、さらに検討を重ね、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は以下に関する。
（１）　ＢＥＴ比表面積が７～５０ｍ２／ｇ、且つ、ＣＡＡ８０／ＣＡＡ４０が２～７である医薬用又は食品添加用の酸化マグネシウム顆粒。
（２）　ＢＥＴ比表面積が１０～４５ｍ２／ｇ、且つ、ＣＡＡ８０／ＣＡＡ４０が２．２～６である前記（１）に記載の酸化マグネシウム顆粒。
（３）　かさ密度が７００～１０００ｇ／Ｌである前記（１）又は（２）に記載の酸化マグネシウム顆粒。
（４）　酸化マグネシウムの純分（Assay）が９６％以上である前記（１）～（３）のいずれか１項に記載の酸化マグネシウム顆粒。
（５）　粒子径１５０μｍ未満の顆粒が、全体の１０重量％以下である前記（１）～（４）のいずれか１項に記載の酸化マグネシウム顆粒。
（６）　前記酸化マグネシウム顆粒の重量中、Ｐｂの含有量が２０ｐｐｍ以下、Ａｓの含有量が４ｐｐｍ以下である前記（１）～（５）のいずれか１項に記載の酸化マグネシウム顆粒。
（７）　重量比で、中活性酸化マグネシウム：低活性酸化マグネシウムを１０：９０～８０：２０の割合で混合する工程、該混合物を加圧する工程、その後、混合物を粉砕する工程を含む、前記（１）～（６）のいずれか１項に記載の酸化マグネシウム顆粒の製造方法。
（８）　前記（１）～（６）のいずれか１項に記載の酸化マグネシウム顆粒を打錠することを特徴とする酸化マグネシウム錠剤の製造方法。
（９）　前記（１）～（６）のいずれか１項に記載の酸化マグネシウム顆粒を含有する酸化マグネシウム錠剤。
　本発明の酸化マグネシウム顆粒によれば、酸化マグネシウム錠剤の製造における打錠障害を低減でき、錠剤の強度不足に起因する酸化マグネシウム錠剤の品質特性異常を低減することができる。さらに、本発明の酸化マグネシウム顆粒は、重金属の含有量が少なく、酸化マグネシウムの純度が高いため、本発明によれば、医薬用又は食品添加用として好適に使用できる安全な酸化マグネシウム顆粒を提供することができる。
　本発明のひとつの態様は、医薬用又は食品添加用の酸化マグネシウム顆粒に関する。本発明の酸化マグネシウム顆粒を用いることで、好ましくは、錠剤を製造する際の打錠障害及び／又は錠剤にしたときの錠剤強度を改善することができる。
　まず、本発明の酸化マグネシウム顆粒の物性について説明する。
　なお、本明細書では酸化マグネシウムを「ＭｇＯ」と表記することもある。
　本発明の前記酸化マグネシウム顆粒は、通常、ＢＥＴ比表面積が約７～約５０ｍ２／ｇ、錠剤製造における打錠障害の改善又は錠剤強度の改善の観点から、好ましくは約１０～約４５ｍ２／ｇ、より好ましくは約１２～約４０ｍ２／ｇである。
　また、本発明の前記酸化マグネシウム顆粒は、通常、ＣＡＡ８０／ＣＡＡ４０が約２～約７、錠剤製造における打錠障害の改善及び／又は錠剤強度の改善の観点から、好ましくは約２．２～約６、より好ましくは約２．４～約５である。
　本発明において、「ＣＡＡ」は、酸化マグネシウムの活性度を示す指標であり、クエン酸と所定量の酸化マグネシウムとが反応するのに要する時間によって表す。また、ＣＡＡ８０とは、クエン酸に所定量の酸化マグネシウムを添加してから、添加総量の８０ｍｏｌ％の酸化マグネシウムが反応するまでに要した時間を示し、ＣＡＡ４０は同様に、クエン酸に所定量の酸化マグネシウムを添加してから、添加総量の４０ｍｏｌ％の酸化マグネシウムが反応するまでに要した時間を示す。具体的な測定方法については、後記する実施例の記載を参考にしてよい。
　また、「ＣＡＡ８０／ＣＡＡ４０」は、ＣＡＡ８０のＣＡＡ４０に対する比を示す。
　なお、ＣＡＡに関し、特開平７－１８７６６２号には、同様の方法で酸化マグネシウムの活性を測定したことが記載されている。
　本発明のひとつの態様において、前記酸化マグネシウム顆粒は、ＢＥＴ比表面積約７～約５０ｍ２／ｇ且つＣＡＡ８０／ＣＡＡ４０が約２～約７である。錠剤製造における打錠障害の改善及び／又は錠剤強度の改善の観点から、好ましくはＢＥＴ比表面積約１０～約４５ｍ２／ｇ且つＣＡＡ８０／ＣＡＡ４０が約２．２～約６、より好ましくはＢＥＴ比表面積約１２～約４０ｍ２／ｇ且つＣＡＡ８０／ＣＡＡ４０が約２．４～約５である。
　また、本発明の別のひとつの態様において、前記酸化マグネシウム顆粒の、かさ密度は、打錠障害又は錠剤強度が改善されれば、特に限定されないが、好ましくは約７００～約１０００ｇ／Ｌ、より好ましくは約７５０～約９９０ｇ／Ｌである。
　なお、本発明において前記「かさ密度」は、日本薬局方に規定されるかさ密度である。
　本発明のひとつの好ましい態様において、前記酸化マグネシウム顆粒は、ＢＥＴ比表面積約７～約５０ｍ２／ｇ、ＣＡＡ８０／ＣＡＡ４０が約２～約７、且つ、かさ密度が約７００～約１０００ｇ／Ｌである。
　さらに、本発明のひとつの態様において、前記酸化マグネシウム顆粒の粒子径は、打錠障害又は錠剤強度が改善されれば特に限定されないが、粒子径約１５０μｍ未満の顆粒が、通常全体の約１０重量％以下、好ましくは約９重量％以下、より好ましくは約８重量％以下である。
　また、酸化マグネシウム顆粒の平均粒子径は、特に限定されないが、例えば、通常約１５０～約４２５μｍ、打錠障害又は錠剤強度改善の観点から、好ましくは約１８０～約４００μｍ、より好ましくは約２００～約３８０μｍである。なお、酸化マグネシウム顆粒の粒子径の測定方法は、通常この分野で用いられる方法であれば、いずれの方法を用いてもよい。いずれの測定方法により得られた値であっても、上記範囲に入れば、本発明の技術的範囲内である。
　本発明の別のひとつの態様において、前記酸化マグネシウム顆粒の純分（Assay）は、医薬用又は食品添加用に用いる観点から、好ましくは約９６％以上、より好ましくは約９６．５％以上、特に好ましくは９７％以上である。
　なお、本発明において酸化マグネシウム顆粒の純分（Assay）は、米国薬局方（ＵＳＰ）に従って決定した値である。具体的には、８００℃で焼成し、恒量となった酸化マグネシウムを０．５ｇ量りとり、１Ｎ硫酸３０ｍｌを加えて溶解させ、該溶液を１Ｎ苛性ソーダで滴定することにより求める。
　また、本発明のひとつの好ましい態様において、前記酸化マグネシウム顆粒は、酸化マグネシウム顆粒の総重量中、鉛（Ｐｂ）の含有量が約２０ｐｐｍ以下且つヒ素（Ａｓ）の含有量が約４ｐｐｍ以下であり、より好ましくはＰｂの含有量が約１０ｐｐｍ以下且つＡｓの含有量が約３ｐｐｍ以下である。このような酸化マグネシウム顆粒であれば、医薬用又は食品添加用として安全に使用することができる。
　続いて、本発明の前記酸化マグネシウム顆粒の製造方法について説明する。
　本発明の前記酸化マグネシウム顆粒の製造に用いる酸化マグネシウムは、公知方法、自体公知の方法又はそれらに準じる方法に従って製造してよい。
　本発明のひとつの態様において、前記酸化マグネシウムは、水酸化マグネシウムを焼成することによって製造する。なお、本発明に用いる水酸化マグネシウムの製造方法は、従来十分に確立されていて、本発明においてもそれに従ってよい。また水酸化マグネシウムは市販のものを使用してもよい。
　本発明のひとつの態様において、前記水酸化マグネシウムを焼成して酸化マグネシウムを製造する場合、水酸化マグネシウムの焼成温度を変化させることにより、活性度の異なる酸化マグネシウムを製造することが好ましい。
　ここで、本発明において、水酸化マグネシウムを焼成温度約１０００℃～約２０００℃で焼成して得られる酸化マグネシウムを「低活性酸化マグネシウム」といい、焼成温度約４５０℃～約９００℃で焼成して得られる酸化マグネシウムを「中活性酸化マグネシウム」という。また、焼成時間は、特に限定されないが、例えば、通常約３０分～約５時間、好ましくは約１時間～約３時間である。
　前記低活性酸化マグネシウムは、ＢＥＴ比表面積が、好ましくは約０．０５～約１５ｍ２／ｇ、より好ましくは約０．１～約１０ｍ２／ｇである。また、前記低活性酸化マグネシウムは、ＣＡＡ８０が、好ましくは約５５０～約８５０秒、より好ましくは約６００～約８００秒であり、ＣＡＡ４０が、好ましくは約２５０～約５５０秒、より好ましくは約３００秒～約５００秒である。
　前記中活性酸化マグネシウムは、ＢＥＴ比表面積が、好ましくは約２０～約８０ｍ２／ｇ、より好ましくは約２５～約７５ｍ２／ｇである。また、前記中活性酸化マグネシウムは、ＣＡＡ８０が、好ましくは約１００～約３００秒、より好ましくは約１００～約２５０秒であり、ＣＡＡ４０が、好ましくは約５０～約１００秒、より好ましくは約６０秒～約９５秒である。
　本発明において、ＢＥＴ比表面積の測定方法は、通常この分野で用いられる方法であればよく、特に限定されない。いずれの測定方法により得られた値であっても、上記範囲に入れば本発明の技術的範囲内である。ＢＥＴ比表面積の測定方法は、具体的には、例えば、前処理として窒素ガス雰囲気下で加熱処理した測定試料（酸化マグネシウム顆粒）を、ＢＥＴ比表面積測定装置にて窒素ガス吸着法で測定してもよい。前処理は、例えば、窒素ガス雰囲気下、約１３０℃で約３０分間としてもよい。前処理を行う際に用いる装置及びＢＥＴ比表面積測定装置は、特に限定されず、通常この分野で用いられるいずれの装置を用いてもよい。
　本発明の好ましいひとつの態様において、好ましくは、前記酸化マグネシウム顆粒は、前記低活性酸化マグネシウムと前記中活性酸化マグネシウムを混合し、圧力をかけた後に粉砕することにより製造する。本態様において、低活性酸化マグネシウムと中活性酸化マグネシウムの混合比率は特に限定されないが、得られる酸化マグネシウム顆粒の物性を所望の値とする観点から、通常、重量％で、中活性酸化マグネシウム：低活性酸化マグネシウム＝１０：９０～８０：２０の範囲であることが好ましい。また、上記混合割合は、得られる酸化マグネシウム顆粒を所望の物性とするために適宜選択してよい。低活性酸化マグネシウムの割合を高くすると、かさ密度及び純分が高くなる一方、ＢＥＴ比表面積及び錠剤強度が低くなる。
　前記酸化マグネシウム顆粒の製造において、低活性酸化マグネシウムと中活性酸化マグネシウムの混合物を加圧するときの条件は、特に限定されないが、通常、約５～約３５ＭＰａ、所望の物性を有する酸化マグネシウム顆粒を得る観点から、好ましくは約８～約３０ＭＰａ、より好ましくは約１０～約２５ＭＰａである。また、加圧を行うときに用いる装置は特に限定されないが、例えば、ローラーコンパクター等を用いてもよい。
　また、加圧後の粉砕工程における粉砕方法は、特に限定されず、例えば、グラニュレーターを用いて粉砕してもよい。前記グラニュレーターとしては、特に限定されないが、例えば、ロールグラニュレーターが挙げられる。粉砕方法は、具体的には、ロールを縦に３段セットしたロールグラニュレーターを用いて、回転させたロールの隙間に加圧した酸化マグネシウムを通過させて粉砕させる方法であってもよい。
　本発明は、また、前記酸化マグネシウム顆粒を含有する酸化マグネシウム錠剤もその権利範囲に包含する。錠剤の製造方法は、従来十分に確立されているから、本発明においても、錠剤の製造はそれに従ってよい。具体的には、例えば、本発明の酸化マグネシウム錠剤は、前記酸化マグネシウム顆粒、結合剤及び崩壊剤等を組合せることにより製造してもよい。本発明の前記酸化マグネシウム顆粒を用いることで、打錠の際のキャッピング、ラミネーティング、スティッキング、ピッキング等の打錠障害の発生が低減される。
　前記結合剤としては、特に限定されないが、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、またはデンプン（例えばトウモロコシデンプン）等が挙げられる。また、前記崩壊剤としては、特に限定されないが、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム又はカルボキシスターチナトリウム等が挙げられる。前記結合剤の配合量は、特に限定されないが、例えば、錠剤中約１～約１０重量％、好ましくは約１～約８重量％であってよい。また、前記崩壊剤の配合量は、特に限定されないが、例えば、錠剤中約１～約１０重量％、好ましくは約１～約５重量％であってよい。
　また、前記錠剤は、さらに、賦形剤、滑沢剤等を含有してもよい。前記賦形剤としては、特に限定されないが、例えば、乳糖、白糖、マンニトール、コーンスターチ、又は結晶セルロース等が挙げられる。また、前記滑沢剤としては、特に限定されないが、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸又はステアリン酸塩（Ｎａ、Ｍｇ、又はＣａ塩）等が挙げられる。
　さらに、前記錠剤は、所望により可塑剤、コーティング剤、凝集防止剤、可溶化剤、甘味料、酸味料、矯味料、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、着色料、又は香料等の添加剤を１以上含有してもよい。前記可塑剤としては、例えばクエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等があげられる。前記コーティング剤としては、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等があげられる。前記凝集防止剤としては、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム等があげられる。前記可溶化剤としては、例えばショ糖脂肪酸エステル、モノステアリン酸ソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウム等があげられる。前記甘味料としては、例えばアスパルテーム、サッカリン、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア等があげられる。前記酸味料（有機酸）としては、例えばクエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、フマル酸等があげられる。前記矯味剤としては、例えば、ｌ－メントール、塩化ナトリウム、アセスルファムカリウム、スクラロース等があげられる。前記ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酢酸塩等があげられる。前記溶解補助剤としては、例えばシクロデキストリン、アルギニン、リジン、トリスアミノメタン等があげられる。前記着色料としては、例えば黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、銅クロロフィリンナトリウム等があげられる。前記香料としては、例えばオレンジ油、レモン油、ハッカ油、ユーカリ油等があげられる。
　本発明の前記錠剤の強度は、品質特性の向上の観点から、好ましくは約６０Ｎ～約２００Ｎである。
　また、本発明の好ましいひとつの態様において、前記錠剤は、好ましくは口腔内崩壊錠である。本態様において、前記錠剤の口腔内での崩壊時間は、特に限定されないが、例えば、通常約１～約６０秒、好ましくは約５～４５秒、より好ましくは約５～２０秒である。
　次に、実験例、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。
　＜ＣＡＡの測定方法＞
（１）１００ｍＬの０．４Ｎクエン酸を３０℃に調整した。
（２）前記（１）のクエン酸にフェノールフタレイン液を１滴添加した。
（３）前記（２）の溶液に酸化マグネシウム顆粒を添加後（※）、マグネティックスターラーを５５０ｒｐｍで回転させることにより溶液を撹拌した。
（４）撹拌を開始してから、測定溶液の色が無色から赤紫色へと変化するまでに要した時間を測定し、この時間（秒）をＣＡＡ値とした。
※ＣＡＡ４０を測定する場合、上記酸化マグネシウム顆粒０．０５ｍｏｌを添加して測定した。酸化マグネシウム顆粒０．０２ｍｏｌ（全体の４０％）が反応すると、測定液の色が無色から赤紫色へと変化する。また、ＣＡＡ８０を測定する場合、上記酸化マグネシウム顆粒の添加量を０．０２５ｍｏｌとして測定した。
＜純分の測定方法＞
　酸化マグネシウム顆粒の純分は、米国薬局方（United States Pharmacopeia、ＵＳＰ）に従って測定した。
＜かさ密度の測定方法＞
　日本薬局方のかさ密度の測定方法の第１法に従って測定した。
＜Ｐｂ及びＡｓ含有量の測定方法＞
　ＩＣＰ－ＭＳ法によって測定した。具体的には、試料（酸化マグネシウム顆粒）を７Ｎ硝酸に溶解させ、この試料溶液を純水で希釈した後、ＳＰＱ－９０００型同軸ネブライザー（セイコーインスツルメンツ社製）を用いて測定した。別途、Ｐｂ及びＡｓの標準試料を用いて検量線を作成し、検量線法により、酸化マグネシウム顆粒中のＰｂ及びＡｓの含有量を算出した。
＜打錠方法及び錠剤強度の測定方法＞
（１）結合剤を４～１０重量％添加した酸化マグネシウム顆粒３００ｍｇを打錠機（ＨＡＴＡ：ＨＴ－ＡＰ１８ＳＳ－ＩＩ型７５０号）で５ＭＰａの圧力をかけてφ８ｍｍ、厚み４ｍｍのペレットを成型した。結合剤には、デンプンを用いた。
（２）錠剤破壊強度測定器（富山産業：ＴＨ３０３ＭＰ）を用いて成型したペレットの錠剤強度を測定した。
＜参考例１＞中活性酸化マグネシウムの製造
　水酸化マグネシウム（神島化学工業社製、グレード名：#200）を電気炉で、９００℃で２時間焼成して中活性酸化マグネシウムを製造した。このようにして得られた中活性酸化マグネシウムは、ＢＥＴ比表面積５１ｍ２／ｇであった。
＜参考例２＞低活性酸化マグネシウムの製造
　水酸化マグネシウム（神島化学工業社製、グレード名：#200）を電気炉で、１１００℃で２時間焼成して低活性酸化マグネシウムを製造した。このようにして得られた低活性酸化マグネシウムは、ＢＥＴ比表面積３ｍ２／ｇであった。
＜実施例１＞
　参考例１で製造したＢＥＴ比表面積５１ｍ２／ｇの中活性酸化マグネシウム（以降、中活性ＭｇＯという。）と、参考例２で製造したＢＥＴ比表面積３ｍ２／ｇの低活性酸化マグネシウム（以降、低活性ＭｇＯという。）の割合が、中活性ＭｇＯ：低活性ＭｇＯ＝８０：２０（重量％）となるように混合した混合物を、フロイント・ターボ製の横型ローラーコンパクターを用いてロール圧力１０ＭＰａをかけた。その後、グラニュレーター（日本グラニュレーター社製、型番：ＧＲＮ１０３１）を用いて粉砕を行った。
　粉砕後、振動篩（２０メッシュ及び６０メッシュ）で篩別を行い、２０メッシュオーバーと６０メッシュアンダーの顆粒を取り除いて酸化マグネシウム顆粒を作製した。
＜実施例２＞
　中活性ＭｇＯと低活性ＭｇＯの混合比を６０：４０（重量％）とする以外は、実施例１と同様にして酸化マグネシウム顆粒を作製した。
＜実施例３＞
　中活性ＭｇＯと低活性ＭｇＯの混合比を４０：６０（重量％）とする以外は、実施例１と同様にして酸化マグネシウム顆粒を作製した。
＜実施例４＞
　中活性ＭｇＯと低活性ＭｇＯの混合比を２０：８０（重量％）とする以外は、実施例１と同様にして酸化マグネシウム顆粒を作製した。
＜実施例５＞
　中活性ＭｇＯと低活性ＭｇＯの混合比を１０：９０（重量％）とする以外は、実施例１と同様にして酸化マグネシウム顆粒を作製した。
＜比較例１＞
　中活性ＭｇＯのみを用いた以外は、実施例１と同様にして酸化マグネシウム顆粒を作製した。
＜比較例２＞
　低活性ＭｇＯのみを用いた以外は、実施例１と同様にして酸化マグネシウム顆粒を作製した。
＜比較例３＞
　ＢＥＴ比表面積２２ｍ２／ｇの酸化マグネシウムを用いた以外は、実施例１と同様にして酸化マグネシウム顆粒を作製した。
　酸化マグネシウム顆粒の物性、錠剤強度、及び打錠障害の有無を表1に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　

　本発明の実施品である実施例１～４の酸化マグネシウム顆粒は、打錠時のスティッキングやキャッピング等の問題がなく、得られた錠剤の強度も十分なものであった。
　本発明の酸化マグネシウム顆粒によれば、酸化マグネシウム錠剤の製造における打錠障害を低減でき、錠剤の強度不足に起因する酸化マグネシウム錠剤の品質特性異常を低減することができるため、酸化マグネシウム錠剤の製造効率を格段に向上させることができる。さらに、本発明の酸化マグネシウム顆粒は、重金属の含有量が少なく、酸化マグネシウムの純度が高いため、本発明によれば、医薬用又は食品添加用として好適に使用できる安全な酸化マグネシウム顆粒を提供することができる。

Claims (9)

  1. 　ＢＥＴ比表面積が７～５０ｍ２／ｇ、且つ、ＣＡＡ８０／ＣＡＡ４０が２～７である医薬用又は食品添加用の酸化マグネシウム顆粒。
  2. 　ＢＥＴ比表面積が１０～４５ｍ２／ｇ、且つ、ＣＡＡ８０／ＣＡＡ４０が２．２～６である請求項１に記載の酸化マグネシウム顆粒。
  3. 　かさ密度が７００～１０００ｇ／Ｌである請求項１又は２に記載の酸化マグネシウム顆粒。
  4. 　酸化マグネシウム顆粒の純分（Assay）が９６％以上である請求項１～３のいずれか１項に記載の酸化マグネシウム顆粒。
  5. 　粒子径１５０μｍ未満の顆粒が、全体の１０重量％以下である請求項１～４のいずれか１項に記載の酸化マグネシウム顆粒。
  6. 　前記酸化マグネシウム顆粒の重量中、Ｐｂの含有量が２０ｐｐｍ以下、Ａｓの含有量が４ｐｐｍ以下である請求項１～５のいずれか１項に記載の酸化マグネシウム顆粒。
  7. 　重量比で、中活性酸化マグネシウム：低活性酸化マグネシウムを１０：９０～８０：２０の割合で混合する工程、該混合物を加圧する工程、その後、混合物を粉砕する工程を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の酸化マグネシウム顆粒の製造方法。
  8. 　請求項１～６のいずれか１項に記載の酸化マグネシウム顆粒を打錠することを特徴とする酸化マグネシウム錠剤の製造方法。
  9. 　請求項１～６のいずれか１項に記載の酸化マグネシウム顆粒を含有する酸化マグネシウム錠剤。
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