[go: up one dir, main page]

WO2015108440A1 - Фармацевтическая композиция в форме таблетки и способ ее получения - Google Patents

Фармацевтическая композиция в форме таблетки и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
WO2015108440A1
WO2015108440A1 PCT/RU2014/000164 RU2014000164W WO2015108440A1 WO 2015108440 A1 WO2015108440 A1 WO 2015108440A1 RU 2014000164 W RU2014000164 W RU 2014000164W WO 2015108440 A1 WO2015108440 A1 WO 2015108440A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
glutaryl histamine
composition
pharmaceutical composition
sieved
lactose monohydrate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2014/000164
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Valenta Intellect LLC
Original Assignee
Valenta Intellect LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Valenta Intellect LLC filed Critical Valenta Intellect LLC
Priority to CN201480006100.3A priority Critical patent/CN105307650B/zh
Priority to SG11201505385VA priority patent/SG11201505385VA/en
Priority to HK16102807.1A priority patent/HK1214767B/xx
Publication of WO2015108440A1 publication Critical patent/WO2015108440A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Definitions

  • the invention relates to medicine, the pharmaceutical industry and relates to agents having nootropic and neuromodulatory activity.
  • the glutaryl histamine of the formula is mixed with various excipients to obtain a solid form of glutaryl histamine.
  • the solid form is a tablet form; in other embodiments, it is a capsule.
  • An additional aspect of the present invention includes a method for preparing glutaryl histamine formulations.
  • Other aspects of the present invention include the use of these compositions for the treatment of a viral disease in a mammal in need thereof, which comprises administering to the mammal a therapeutically effective amount of the compositions of the present invention.
  • Influenza is one of the most dangerous, in an epidemic respect, infection. For example, annually, in the Russian Federation, about 7 million cases of influenza infection are recorded, per 142 million people. Which is about 20% in the structure of infectious and parasitic diseases and this is a significant indicator.
  • One of the evolutionary features of the influenza virus is its high ability for rapid mutations due to antigenic variation. Influenza viruses are common in both humans and some animal species, including mammals and birds. So the influenza viruses of some animals, for example, birds and pigs, are the most pathogenic.
  • Vaccine therapy has good indicators of preventing morbidity and / or a decrease in the intensity of the disease. And even such events cannot stop the massive outbreaks of the disease, especially in the cold season.
  • One of the adverse events is the fulminant form, the so-called, rapid development of hemorrhagic toxic pulmonary edema and death from respiratory and cardiovascular failure [Int. J. Tuberc. Lung dis. // 2007- V.11. - N7. - S.710-721].
  • amantadine and remantadine which are antiviral against influenza virus strains, have been widely used and are still being used.
  • the antiviral drug Remantadine has spread. It is used to treat and prevent infection caused by type A influenza viruses. A pronounced therapeutic effect, the drug showed against the influenza virus subtype H3N2.
  • the mechanism of action on the virus is associated with the blocking of the function of the viral protein inside the membrane. Inhibition of viral activity occurs at the stages of receptor-mediated endocytosis, decapsidation in the phagolysosome, as well as the assembly and budding of viral particles [Vestnik RAMS // 1993. - N 3. - P.10-15].
  • remantadine as a representative of the adamantane group, has limitations in its use. At high doses, side effects from the central nervous system occur, in particular, it can cause convulsive effects. It also has an adverse effect on the liver and kidneys, which makes it unlikely to be used in people with diseases of these organs.
  • influenza A and B virus neuraminidase inhibitors are widely used - oseltamivir phosphate (oseitamivir) and zanamivir (zanamivir), which, when combined with the hydrophobic portion of the active portion of the influenza virus neuraminidase, blocks the ability of the latter to cleave sialic acid residues from the surface of the infected cell, thereby most suppressing the exit from it of newly formed virions.
  • Oseltamivir is the trade name of Tamiflu ®
  • zanamivir is the trade name of Relenza ®
  • Currently, there are cases of resistance to oseltamivir and zanamivir [Menno D. de Jong, Tran Tan Thanh, Truong Huu Khanh et al. Oseitamivir Resistance during Treatment of Influenza A (H5N1) Infection // N. Engi.
  • Highly pathogenic viral diseases also include severe acute respiratory syndrome (SARS), a new acute coronavirus disease caused by a causative agent of genotype IV and characterized by a mortality rate of up to 10% [Revised U.S. Surveillance case definition for severe acute respiratory syndrome (SARS) and update on SARS cases - United States and worldwide, December 2003 // MMWR Wkly Rep. - 2003. - Vol. 52, N. 49. - P. 1202-1206].
  • SARS severe acute respiratory syndrome
  • SARS severe acute respiratory syndrome
  • the present invention provides the manufacture of a glutaryl histamine composition, not containing magnesium salts of silicic acids and / or talc.
  • Other embodiments include glutaryl histamine compositions with one or more diluents, disintegrants, binders, and lubricants.
  • a composition is provided which consists of glutaryl histamine with one or more diluents, disintegrating agents, binders and lubricants.
  • the composition comprises glutaryl histamine, one or more diluents, wherein the diluent is selected from starch, lactose monohydrate or microcrystalline cellulose, one or more disintegrants, each independently selected from pregelatinized starch or cross-linked sodium carboxymethyl cellulose , binder and lubricant.
  • the binder is selected from polyvinylpyrrolidone
  • the lubricant is selected from the magnesium salt of silicic acid.
  • the diluent is selected from lactose monohydrate
  • the disintegrant is selected from the group consisting of croscarmellose sodium
  • the binder the substance is povidone.
  • Excipients are selected to deliver an appropriate amount of glutaryl histamine in an industrially manufactured dosage form. All excipients are selected and are inert, acceptable organoleptically and compatible with glutaryl histamine. Excipients that are used in solid oral formulations typically include fillers or diluents, binders, disintegrants, lubricants, release agents, glidants, moisturizers and surfactants, colorants, flavors, sweeteners, adsorbents and substances that improve organoleptic properties.
  • Excipients or diluents are added to the active substance in order to increase the volume of the tablet.
  • lactose which can be either crystalline or amorphous.
  • Various types of lactose include lactose monohydrate, alpha-lactose monohydrate, such as: anhydrous forms of lactose ( ⁇ -, ⁇ -) and agglomerated lactose.
  • Other diluents include sugars, such as derivatives of sugars.
  • One of the most used excipients is lactose monohydrate. Also use microcrystalline cellulose and in the form of microparticles.
  • starch and starch derivatives are referred to diluents and fillers.
  • starches include pregelatinized starch and sodium glycolate modified starch.
  • Starches and starch derivatives may also be disintegrants.
  • Other diluents include inorganic salts such as dibasic calcium phosphate, tribasic calcium phosphate and calcium sulfate.
  • Polyols such as mannitol, sorbitol and xylitol can also serve as diluents.
  • Many diluents also act as disintegrants and binders, and these additional properties must be taken into account when developing the formulation.
  • Disintegrants are included in tablet formulations for disintegrating tablets into particles of the active pharmaceutical component and excipients, which will facilitate the dissolution of the active component and increase the bioavailability of the active component.
  • the disintegrant is gelatinized starch.
  • Another disintegrant is cross-linked sodium carboxymethyl cellulose; also disintegrants include cross-linked polyvinylpyrrolidone (e.g. crospovidone), microcrystalline
  • Binders are used in wet granulation.
  • the binder performs the function of fluidity of the powder and for pressing.
  • the binders are cellulose derivatives such as microcrystalline cellulose, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose.
  • binders are polyvidone, polyvinylpyrrolidone, gelatin, natural gums, for example acacia, tragacanth, guar and pectin resins, starch paste, pregelatinized starch, sucrose, corn syrup, polyethylene enenglycols and sodium magnesium alginate, magnesium ammonium alginate, calcium magnesium ammonium aluminate, calcium ammonium aluminate, magnesium ammonium aluminate, calcium magnesium, ammonium alginate, calcium magnesium, ammonium alginate, magnesium alginate, calcium magnesium, ammonium alginate, magnesium alginate.
  • a preferred, but not exclusive, binder is polyvinylpyrrolidone, in particular povidone.
  • Lubricants are used in tablet formulations to prevent sticking of the tablet to the impact surface and to reduce friction during the pressing stages.
  • Lubricants typically include vegetable oils, such as corn oil, mineral oils, PEG polyethylene glycols, stearic acid salts such as calcium stearate, magnesium stearate and sodium stearyl fumarate, mineral salts, for example talc, inorganic salts, for example sodium chloride, organic salts, for example sodium benzoate, sodium acetate and sodium oleate ) and polyvinyl alcohols.
  • the lubricant is magnesium stearate.
  • Glidants are used in solid dosage forms to improve tablet flow.
  • the implementation of glutaryl histamine is from about 30-50% by weight of the composition.
  • This composition in this embodiment contains a diluent, which is lactose monohydrate, also a diluent selected from microcrystalline cellulose, a disintegrant selected from pregelatinized starch, a second disintegrant selected from cross-linked carboxymethyl cellulose, a binder a substance selected from polyvinylpyrrolidone; and a lubricant that is selected from magnesium stearate.
  • lactose monohydrate is about 25-40%
  • microcrystalline cellulose is about 5-15%
  • pregelatinized starch is about 5-15%
  • cross-linked sodium carboxymethyl cellulose is about 1-10%
  • polyvinylpyrrolidone is about 1-10 %
  • magnesium stearate is about 0.2-2.0%.
  • glutaryl histamine is about 40.0% by weight of the composition
  • lactose monohydrate is about 30%
  • microcrystalline cellulose is about 10.5%
  • pregelatinized starch is about 1 1%
  • croscamellose is about 4.0%
  • povidone is about 5.5%
  • magnesium stearate is about 0.5%.
  • glutaryl histamine comprises up to 80% (70-80%) by weight of the composition.
  • the composition may additionally contain lactose in an amount of 2.5-20% by weight of the composition; a disintegrating substance, namely, cross-linked carboxymethyl cellulose, in an amount of from 1-10% by weight of the composition; the binder selected for example, polyvinylpyrrolidone, in an amount of from 2-10% of mass of the composition; and a lubricant selected from the group of stearates, for example, magnesium (potassium) stearate, in an amount of 0.2-2.0% by weight of the composition.
  • lactose in an amount of 2.5-20% by weight of the composition
  • a disintegrating substance namely, cross-linked carboxymethyl cellulose
  • the binder selected for example, polyvinylpyrrolidone, in an amount of from 2-10% of mass of the composition
  • a lubricant selected from the group of stearates, for example, magnesium (potassium) stearate, in an amount of 0.2-2.0% by weight of the composition.
  • lactose monohydrate is selected as a diluent
  • sodium croscarmellose is selected as a disintegrant
  • povidone is used as a binder
  • magnesium stearate is used as a lubricant.
  • the content of glutaryl histamine is up to 80% by weight of the composition
  • lactose monohydrate is selected as a diluent, the content of which is 8-15% by weight of the composition
  • a disintegrant is selected cross-linked sodium carboxymethyl cellulose in an amount of 1-10% by weight of the composition
  • the binder is polyvinylpyrrolidone, with a content of 1-10% by weight of the composition
  • a binding agent of magnesium stearate with a content of 0.2-2.0% by weight of the composition.
  • the diluent is selected from lactose monohydrate, with a content of 9.5% by weight of the composition
  • the disintegrant is selected from croscarmellose sodium, and is 5% by weight of the composition
  • the binder is povidone, with a content of 5% by weight of the composition
  • lubricating the substance is magnesium stearate, and in an amount of 0.5% by weight of the composition.
  • glutaryl histamine comprises about 90% by weight of the composition.
  • the composition also contains a diluent, for example lactose monohydrate, in preferred amounts of 3-10% by weight of the composition; a disintegrant, such as cross-linked carboxymethyl cellulose, in an amount of 2-5% by weight of the composition; a binder, such as polyvinylpyrrolidone, in an amount of 2-5% by weight of the composition; a lubricant, such as magnesium stearate, in an amount of 0.2-2.0% by weight of the composition.
  • a diluent for example lactose monohydrate
  • a disintegrant such as cross-linked carboxymethyl cellulose
  • a binder such as polyvinylpyrrolidone
  • a lubricant such as magnesium stearate
  • the diluent is selected from lactose monohydrate, in an amount of 3.5% by weight of the composition
  • the disintegrant is selected from croscarmellose sodium, and it makes up about 3% by weight of the composition
  • the binder is povidone, with a content of about 3% by weight composition
  • the lubricant is selected from magnesium stearate with a content of about 1% by weight of the composition.
  • the present invention provides that the composition is glutaryl histamine, in an amount of 90 mg, where glutaryl histamine is contained in an amount of 40-90% by weight of the composition.
  • glutaryl histamine in the composition contains in the amount of 60-90% or may be in the amount of 70-80%.
  • these compositions may contain one or more of the starches, for example, corn starch, pregelatinized starch, cross-linked sodium salt of carboxymethyl ether starch, lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, cross-linked sodium carboxymethyl cellulose; hydroxypropyl methylcellulose; polyvinylpyrrolidone, a silicate salt, for example magnesium silicate; a stearic acid salt, for example potassium stearate; and a mineral compound such as talc.
  • starches for example, corn starch, pregelatinized starch, cross-linked sodium salt of carboxymethyl ether starch, lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, cross-linked sodium carboxymethyl cellulose; hydroxypropyl methylcellulose; polyvinylpyrrolidone, a silicate salt, for example magnesium silicate; a stearic acid salt, for example potassium stearate; and a mineral compound such as talc.
  • these compositions preferably, but not exclusively, contain one unit dose of glutaryl histamine.
  • the unit dose is in the form of a solid dosage form, such as a tablet or capsule, and more preferably is a tablet.
  • the tablet may include 30, 60, 100 and preferably 90 mg of glutaryl histamine in a solid dosage form of 250 mg.
  • a method for preparing a solid dosage form of glutaryl histamine by wet mixing glutaryl histamine and auxiliary substances with water, granulation, drying and grinding the granular mixture.
  • the final mixture is compressed into a tablet. In other embodiments, the final mixture is encapsulated.
  • the process includes the steps of dry mixing glutaryl histamine and one or more excipients to form a dry mixture; wetting the dry mixture with pre-prepared water to obtain a wet granulation mixture; drying to obtain a dry granulation mixture; grinding to obtain a crushed granulation mixture; mixing with the lubricant crushed granulation mixture to obtain the finished mixture; obtaining from the finished mixture a solid dosage form for oral administration.
  • the final blended mixture is compressed into tablets.
  • the final mixed mixture is encapsulated.
  • Glutaryl histamine sifted 100% - 3,000 (7,751) kg, dry sifted potato starch - 1,414 (3,652) kg, lactose (milk sugar) sifted - 4, 193 (10,832) kg, 5% starch paste - 2,028 (5,240) kg weighed scales in production tanks.
  • a high-speed mixer-granulator for example, GHL-250 GF-335 (for the minimum series: in the production capacity of GF-201), sieved glutaryl histamine is charged, dry sifted potato starch, sifted lactose (milk sugar) and sifted for 3-5 minutes. Next, add 5% starch paste and mix for 20-3 Osek, (for a minimum series: 2-3 minutes) until a uniformly moistened mass is obtained. When squeezed in the hand, the mass crumbles easily and breaks up with a light blow.
  • the wetted mass is transferred to the drying operation.
  • the moistened mixture is dried in a granulator in a fluidized bed FL-60 ⁇ -337 at a temperature of (45 ⁇ 5) ° ⁇ , for 20-45 min until a residual moisture content of 2.0-3.0% (Sartorius moisture analyzer at 100 ° ⁇ ) or (for the minimum series: the moistened mixture is dried in air, on trays, 10-12 hours).
  • a sample of the dried mass, before determining the moisture content in it on a Sartorius moisture analyzer, must be granulated in order to obtain a more accurate result.
  • the dried mixture is discharged into production tanks and passed through a universal granulator GR-1 GF-332 with a diameter of drum openings of 1.0-1.5 mm (for the smallest series: through a manual sieve GF-210 with a diameter of openings of 1000 microns in a VSH-fume hood 208 (1)) and collected in production tanks (KT-3; TP-3.2).
  • the tablet mass is averaged in a DR-5 GF-340 pelletizing boiler for 3-5 minutes, the sample of the tablet mass is analyzed for glutaryl histamine content and upon receipt positive results, the tablet mass is transferred to the stage of tabletting. (CT-3, TP-4.1)
  • Tableting is carried out on a rotary pressing machine MRC-30N GF-230 with a diameter of punches of 9 mm
  • the tablets should be flat or white with a creamy tint, flat-cylindrical with bevel and notch, with solid edges, smooth and uniform surface, without cracks and chips.
  • a label is indicated on the MRC-30N GF-230 rotary pressing machine indicating the name of the preparation, batch number, and tablet weight.
  • a tablet mass is loaded into the press hopper and tabletting is started. Filling the tablet mass and dedusting the tablets is automatic. During tabletting, check the average weight of the tablets, the deviation from the average weight of the tablets, description, strength.
  • Discard substandard tablets collect in containers GF-201 and send them to grind into a granulator universal GR-1 GF-332. Air-conditioned tablets are held for 6-8 hours to relax the stress inside the tablet resulting from high pressure during compression.
  • the moistened mass is collected in production tanks GF-201, 302 and transferred to the drying operation TP-3.2.
  • the wet mixture is dried in a granulator dryer ⁇ - ⁇ exerc ⁇ -219 (1, 2), a granulator in a fluidized bed FL-60 GF-337 at a temperature of (55 ⁇ 5) ° ⁇ for 40-60 min until the residual moisture content 2.0-3.0%.
  • the dried mixture is discharged into production tanks GF-201, GF-302 and passed through a universal granulator GR-1 GF-218 (2), GF-332 (2) with a diameter of the drum holes 1, 0-1, 5 mm and collected in production containers GF-201, GF-302 (CT-3; TP-3.2). Dry granulate is passed to the stage of obtaining the mixture for encapsulation TP-4.1.
  • Encapsulation is carried out on the MG Compact GF-237 capsule filling line, NJP-800C GF-338 automatic capsule filling machine, SF-100N GF-automatic capsule filling machine.
  • the capsule mixture is loaded into hopper 1 of the capsule machine and loaded into hopper 2 hard gelatin capsules and begin encapsulation.
  • the encapsulation mixture is added automatically as the bins are empty.
  • the objective of the invention is the expansion of the arsenal of funds with virusotropic and immunogenic activity.
  • a new pharmaceutical composition in solid dosage form with virusotropic and immunogenic activity, characterized in that it includes glutaryl histamine in the mass up to 94 wt% and excipients up to 100% as an active principle.
  • the content of glutaryl histamine may be from 80 to 94% of the mass.
  • the dosage form may contain lactose monohydrate, cellulose microcrystalline, croscarmellose sodium, silicon colloidal dioxide (Aerosil 300) and calcium stearate.
  • Such a high content of active principle is not disclosed in the prior art.
  • a special case of a new pharmaceutical composition in the form of tablets with virusotropic and immunogenic activity is a dosage form, characterized in that it includes glutaryl histamine as an active principle, lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, colloidal silicon dioxide (aerosil 300 ) and calcium stearate in the following ingredients, wt.%:
  • Glutaryl histamine 18.0-75 microcrystalline cellulose 18.0-71 croscarmellose sodium 0.25-1 silicon colloidal dioxide (Aerosil 300) 0.5-2 calcium stearate 0.5-2 lactose monohydrate else To further increase the stability of the composition, active substance pre-dried to a moisture content of not more than 1.5%. Examples of implementation:
  • Example L Composition.
  • Example B Composition.
  • lactose monohydrate BP / Eur.Ph. Or USP-NF
  • BP / Eur.Ph. Or USP-NF lactose monohydrate
  • the composition of glutaryl histamine can be attributed to relatively harmless drugs.
  • composition has no allergenic, mutagenic properties. 3.
  • composition of glutaryl histamine does not have reproductive toxicity.
  • composition in all studied doses (0.05, 0.5, 5.0 mg / kg glutaryl histamine) does not have carcinogenic activity, which was shown in a 24-month experiment.
  • mice weighing 15 g obtained from vivarium of the VTs NIIM MO RF.
  • the glutaryl histamine composition at a concentration of 100-200 ⁇ g / ml effectively inhibits the reproduction of influenza A virus (strain A / Aichi / 2/68 (H3N2) and A / chicken / Kurgan / Russia / 2/05 (H5N1)) when applied 2 hours after infection of the monolayer.
  • the 5 mg / kg glutaryl histamine composition is effective as a prophylactic against influenza A (H3N2 and H5N1).
  • the prophylactic efficacy of the glutaryl histamine composition is somewhat inferior to Tamiflu.
  • the composition of glutaryl histamine When used according to the emergency prevention and treatment regimen, the composition of glutaryl histamine is inferior to Tamiflu.
  • the optimal dose when using the glutaryl histamine composition according to this scheme is -15 mg / kg. 3.3. Study of the interferon-inducing and immunomodulating activity of the glutaryl histamine composition
  • glutaryl histamine composition oral administration.
  • a single oral administration in 73.3% of the donors causes an increase in the content of IFN in the blood within the upper limits of the physiological norm after 24-48 hours.
  • a single dose of the glutaryl histamine composition stimulates the production of gamma IFN.
  • the new composition showed high results of pharmacological activity and can be recommended for implementation in clinical practice.
  • the invention is applicable in the field of medicine, the pharmaceutical industry, in particular in the manufacture of agents having nootropic and neuromodulatory activity, and relates to new compositions of glutaryl histamine and methods for their production.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, химико-фармацевтической промышленности и касается средств, обладающих вирусотропной и иммунногенной активностью. Фармацевтическая композиция в форме таблетки, обладающая вирусотропной и иммунногенной активностью, характеризующаяся тем, что она включает в качестве активного начала глутарилгистамин, в качестве вспомогательных веществ лактозу моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил 300) и кальция стеарат.

Description

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ ТАБЛЕТКИ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
Область техники
Изобретение относится к области медицины, химико- фармацевтической промышленности и касается средств, обладающих ноотропной и нейромодуляторной активностью. Относится к новым композициям глутарилгистамин и способам их производства. В частности, глутарилгистамин формулы смешивают с различными эксципиентами с получением твердой формы глутарилгистамин.
В некоторых вариантах - твердая форма представляет собой таблетированную форму, в других вариантах осуществления это капсула.
Дополнительный аспект настоящего изобретения включает способ получения препаративных форм глутарилгистамин. Другие аспекты настоящего изобретения включают применение этих композиций для лечения вирусного заболевания у млекопитающего, нуждающегося в этом, которое включает введение данному млекопитающему терапевтически эффективного количества композиций по настоящему изобретению. Предшествующий уровень техники
Среди вирусных заболеваний одну из наиболее серьезных проблем представляет грипп.
Грипп - это одно из наиболее опасных, в эпидемическом отношении, инфекцией. Например, ежегодно, в Российской Федерации, фиксируется около 7 млн. случаев гриппозной инфекции, на 142 млн. населения. Что составляет около 20% в структуре инфекционных и паразитических болезней и это существенный показатель. Одной из эволюционных особенностей вируса гриппа - высокая способность к быстрым мутациям за счет антигенной изменчивости. Вирусы гриппа распространены, как у людей, так и у некоторых видов животных, включая млекопитающих и птиц. Так вирусы гриппа некоторых животных, к примеру, птиц и свиней, являются наиболее патогенными.
Самой распространенной формой воздействия на вирус гриппа является вакцинопрофилактика. Вакцинотерапия имеет хорошие показатели предотвращения заболеваемости и/или уменьшение интенсивности заболевания. И даже такие мероприятия не могут остановить массовые вспышки заболевания, особенно в холодное время года.
Смертность от некоторых форм гриппа, даже при высокотехнологичных методах лечения, составляет более 50%. При этом, заболевание, впрочем как и другие формы гриппа иной этиологии, характеризуется острым началом и тяжелым течением: высокой (40°С и более) температурой и длительной лихорадкой с симптомами интоксикации - головной болью, бессонницей, болевыми ощущениями в мышцах и суставах, менингиальными симптомами. Одно из неблагоприятных течений, - это молниеносная форма, т.н., быстрое развитие геморрагического токсического отека легких и летальный исход от дыхательной и сердечно- сосудистой недостаточности [Int. J. Tuberc. Lung Dis. // 2007- V.11. - N7. - С.710-721].
В терапии гриппа широко использовался и до сих пор используется препараты амантадин и ремантадин, которые являются противовирусными в отношении штаммов вируса гриппа. [Am. J. Med. - 1997. - V.102(3 А) - N17. - Р.55-60], [Watts J. «Asian nations step up action to curb spread of avian influenza» // Lancet. - 2004. - V.363 - N 9406. - P. 373]. В Российской федерации получил распространение противовирусный препарат Ремантадин. Его применяют для лечения и профилактики инфекции, вызванной вирусами гриппа типа А. Выраженный терапевтический эффект, препарат показал в отношении вируса гриппа подтипа H3N2. Механизм воздействия на вирус связан с блокировкой функции вирусного белка внутри мембраны. Ингибирование вирусной активности наступает на этапах рецептор- опосредованного эндоцитоза, декапсидации в фаголизосоме, а также сборки и почкования вирусных частиц [Вестник РАМН // 1993. - N 3. - P.10- 15]. Однако, у ремантадина, как представителя группы адамантанов, имеются ограничения в применение. При высоких дозах, возникают побочные эффекты со стороны ЦНС, в частности может вызывать судорожные явления. Он также оказывает неблагоприятное влияние на печень, почки, что делает маловероятным его применение у людей с заболеваниями данных органов.
В настоящее время, широко используют ингибиторы нейраминидазы вирусов гриппа А и В - озельтамивир фосфат (oseitamivir) и занамивир (zanamivir), которые, соединяясь с гидрофобным участком активного участка нейраминидазы вируса гриппа, блокирует способность последнего отщеплять остатки сиаловой кислоты с поверхности инфицированной клетки, тем самым подавляя выход из нее новых сформировавшихся вирионов.
Озельтамивир - торговое наименование Тамифлю®, занамивир - торговое наименование Реленза®, считаются одними из эффективных противовирусных препаратов [Cheung C.L., Rayner J.M., Smith GJ. et al. Distribution 20 of amantadine-resistant H5N1 avian influenza variants in Asia // J. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 193. -P. 1626-1629]. В настоящее время отмечаются случаи возникновения устойчивости к озельтамивиру и занамивиру [Menno D. de Jong, Tran Tan Thanh, Truong Huu Khanh et al. Oseitamivir Resistance during Treatment of Influenza A (H5N1) Infection // N. Engi. J. Med. - 2005. - N 353. - P.2667-2572], [Smee D.F., Wong M.H., Bailey K.W., et al. Activities of oseltamivir and ribavirin used alone and in combination against infections in mice with recent isolates of influenza A (H1N1) and В viruses // Antivir Chem Chemother. - 2006. - V.17, N4. - Р.185-192]. Это связано с мутациями в гене, кодирующем белок М2, которые делают вирус устойчивым к этому классу соединений [Li K.S., Guan Y., Wang J., et al. Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia // Nature. - 2004. - V.430, N 6996. - P. 209-213], [Hui-Ling Y., Ilyshina N .A., Salomon R . et al. Neuraminidase ingibitor-resistant recombinant A/Vietnam/ 1203/04 (H5N1) influenza viruses retain their replication efficiency and pathogenicity in vitro and vivo // J. Virol. - 2007. - Vol. 81. - P. 12418-12426; Le Q.M., Kiso M., Someya K. et al. Avian flu: isolation of drug-resistant H5N1 virus // 30 Nature. - 2005. - Vol. 437. - P. 1 108]. Мутации, no некоторым данным, возникают примерно в 30% случаев. Ингибиторы нейраминидазы обладают, также, и выраженными побочными эффектами в отношении ЦНС. Так эксперты британского Агентства по защите здоровья дали рекомендации британскому правительству о том, что озельтамивир, или же Тамифлю, не следует назначать детям для профилактики гриппа A/H1N1 из-за большого количества нежелательных побочных эффектов. В РФ, одним из наиболее распространенных препаратов для лечения и профилактики вирусных инфекций, в том числе гриппа, является Арбидол®. Однако при его пероральном применении в отношении высокопатогенного штамма вируса гриппа A (H5N1) in vivo по схемам экстренной профилактики и лечения (135 мг/кг массы тела белых мышей) его защитная эффективность составляет лишь 25 и 10%, соответственно. Данный уровень защиты не соответствует существующим национальным требованиям контроля к эффективности противовирусных химиопрепаратов (не менее 30%) [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2005. - С. 541].
К числу высокопатогенных вирусных заболеваний также относится тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС) - новое острое коронавирусное заболевание, вызванное возбудителем IV генотипа и характеризующееся 5 летальностью до 10% [Revised U.S. Surveillance case definition for severe acute respiratory syndrome (SARS) and update on SARS cases - United States and worldwide, December 2003 // MMWR Wkly Rep. - 2003. - Vol. 52, N. 49. - P. 1202- 1206].
Раскрытие изобретения
В одном варианте настоящего изобретение предлагается изготовление композиции глутарилгистамина, не содержащие магниевые соли кремниевых кислот и/или тальк. Другие варианты осуществления включают композиции глутарилгистамина с одним или более разбавителями, дезинтегрирующими агентами, связующими веществами и смазывающими веществами. В практическом варианте осуществления предлагается композиция, которая состоит из глутарилгистамина с одним или более разбавителями, дезинтегрирующими агентами, связующими веществами и смазывающими веществами. В других предпочтительных, но не исключительно, вариантах осуществления композиция содержит глутарилгистамин, один или более разбавителей, где разбавитель выбран из крахмала, моногидрата лактозы или микрокристаллической целлюлозы, один или более дезинтегрирующих веществ, каждое независимо выбрано из предварительно желатинизированного крахмала или поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия, связующее вещество и смазывающее вещество. В других предпочтительных, но не исключительно, вариантах осуществления связующее вещество выбрано из поливинилпирролидон, а смазывающее вещество выбрано из магниевый соли кремниевой кислоты. В других предпочтительных вариантах осуществления разбавитель выбран из моногидрата лактозы, дезинтегрирующее вещество выбрано из группы и представляет собой кроскармелозы натрия, а связующее вещество является повидоном. Вспомогательные вещества выбирают с целью доставки соответствующего количества глутарилгистамина в промышленно изготовленной лекарственной форме. Все вспомогательные вещества выбираются и являются из инертных, приемлемыми органолептически и совместимыми с глутарилгистамином. Вспомогательные вещества, которые используются в твердых препаративных формах для перорального применения, как правило, включают наполнители или разбавители, связывающие вещества, дезинтегрирующие вещества, смазывающие вещества, антиадгезивные вещества, скользящие, увлажняющие и поверхностно-активные вещества, красители, ароматизаторы, подсластители, адсорбенты и вещества, улучшающие органолептические свойства.
Наполнители или разбавители добавляют к активному веществу с целью увеличения объема таблетки. К ним относятся лактоза, может быть либо кристаллической, либо аморфной. Различные типы лактозы включают в себя моногидрат лактозы, моногидрат альфа-лактозы , такие как: безводные формы лактозы (α-, β-) и агломерированную лактозу. Другие разбавители включают в себя сахара, такие как производные Сахаров. Одним из самых используемых наполнителем является моногидрат лактозы. Также используют микрокристаллическую целлюлозу и в виде микрочастиц.
Также к разбавителям и наполнителям относят и крахмал, и производные крахмала.
Другие крахмалы включают предварительно желатинированный крахмал и крахмал, модифицированный гликолатом натрия. Крахмалы и производные крахмалов могут выступать и дезинтегрирующие вещества. Другие разбавители включают в себя неорганические соли, такие как двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция и сульфат кальция. Разбавителями также могут служить такие полиолы, как маннит, сорбит и ксилит. Многие разбавители также действуют как дезинтегрирующие вещества и связующие вещества, и эти дополнительные свойства должны быть приняты в расчет при разработке состава. Дезинтегрирующие вещества включают в таблетированные составы для распадения таблеток на частицы активного фармацевтического компонента и вспомогательные вещества, что будет облегчать растворение активного компонента и увеличивать биодоступность активного компонента. Дезинтегрирующим веществом является желатинированный крахмал. Другим дезинтегрирующим веществом является поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия также дезинтегрирующие вещества включают поперечно-сшитый поливинилпирролидон (например, Кросповидон), микрокристаллическую целлюлозу.
Связующие вещества используются при влажной грануляции. Связующее вещество выполняет функцию текучести порошка и для прессования. Связующие вещества это производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза. Другими связующими веществами являются поливидон, поливинилпирролидон, желатин, природные камеди, например акациевая, трагакантовая, гуаровая и пектиновая смолы, крахмальную пасту, предварительно желатинированный крахмал, сахарозу, кукурузную патоку, полиэтил енгликоли и альгинат натрия, аммонийный альгинат кальция, алюмосиликат магния, полиэтиленгликоли. Предпочтительным, но не исключительным, связующим веществом является поливинилпирролидон, в частности Повидон.
Смазывающие вещества используются в таблетированных препаративных формах для предотвращения склеивания таблетки с ударной поверхностью и для уменьшения трения во время стадий прессования. Смазывающие вещества обычно включают в себя растительные масла, например, кукурузное масло, минеральные масла, полиэтиленгликоли PEG, соли стеариновой кислоты как, например, стеарат кальция, стеарат магния и стеарилфумарат натрия, минеральные соли, например, тальк, неорганические соли, например, хлорид натрия, органические соли, например, бензоат натрия, ацетат натрия и олеат натрия) и поливиниловые спирты. Предпочтительным в промышленном использовании, смазывающим веществом является стеарат магния.
Скользящие вещества используют в твердых лекарственных формах для улучшения текучести таблет- массы. Обычно для этого используют микрокристаллическую целлюлозу, стеараты щелочных металлов, например, стеарат магния или стеарат кальция; силикатные соли, например, силикат магния, силикат кальция; крахмал и разновидности крахмалов и/или производные; тальк; коллоидный диоксид кремния, например, известный Аэросил®.
В некоторых вариантах осуществления глутарилгистамин составляет примерно от 30-50% от массы композиции. Данная композиция в этом исполнении содержит разбавитель, который представляет собой моногидрат лактозы, также разбавитель, выбранный из микрокристаллической целлюлозы, дезинтегрирующее вещество, выбранное из предварительно желатинированного крахмала, второе дезинтегрирующее вещество, выбранное из карбоксиметилцеллюлозы поперечно-сшитой, связующее вещество, выбранное из поливинилпирролидон, и смазывающее вещество, которое выбранное из стеарата магния.
В ином варианте осуществления моногидрат лактозы составляет около 25-40%, микрокристаллическая целлюлоза составляет около 5-15%, предварительно желатинированный крахмал составляет около 5-15%, поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия составляет около 1-10%, поливинилпирролидон составляет около 1-10% и стеарат магния составляет около 0,2-2,0%.
В дополнительном варианте технологической применимости глутарилгистамин составляет около 40,0% от массы композиции, моногидрат лактозы составляет около 30%, микрокристаллическая целлюлоза составляет около 10,5%, предварительно желатинизированный крахмал составляет около 1 1%, кроскамелоза составляет около 4,0%, повидон составляет около 5,5% и стеарат магния составляет около 0,5%. В других вариантах осуществления глутарилгистамин составляет до 80% (70-80%) от массы композиции. Композиция может содержать дополнительно, лактозу, в количестве 2,5-20% от массы композиции; дезинтегрирующее вещество, а именно, поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза, в количстве от 1-10% от массы композиции; связывающее вещество, выбранный для примера, поливинилпирролидон, в количестве от 2-10% от массы композиции; и смазывающее вещество, выбранный из группы стеаратов, например, стеарат магния (калия), в количестве 0,2-2,0% от массы композиции.
В иных способах реализации по данному изобретению в качестве разбавителя выбрана моногидрат лактозы, в качестве дезинтегрирующего вещества выбрана кроскармелоза натрия, в качестве связующего вещества - повидон и в качестве смазывающего вещества - стеарат магния.
В других вариантах реализации содержание глутарилгистамина составляет до 80% от массы композиции, в качестве разбавителя выбрана моногидрат лактоза, содержание которой составляет 8-15% от массы композиции; дезинтегрирующее вещество выбрана поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлоза натрия в количестве 1-10%о от массы композиции; связующее вещество это поливинилпирролидон, с содержанием 1-10% от массы композиции; связующий агент стеарат магния, с содержанием 0,2-2,0% от массы композиции. В более предпочтительном варианте изобретения разбавитель выбран из моногидрата лактозы, с содержанием 9,5% от массы композиции, дезинтегрирующее вещество выбрано из кроскармелозы натрия, и составляет 5% от массы композиции, связующее вещество это повидон, с содержанием 5% от массы композиции, смазывающее вещество есть стеарат магния, и в количестве 0,5% от массы композиции. В дополнительных вариантах реализации глутарилгистамин составляет около 90% от массы композиции. Предпочтительно, но не исключительно, данная композиция также содержит разбавитель, например моногидрат лактозы, в предпочтительных количествах 3-10% от массы композиции; дезинтегрирующее вещество, такое как, поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза, в количестве 2-5% от массы композиции; связующее вещество, такое как, поливинилпирролидон, в количестве 2-5% от массы композиции; смазывающее вещество, такое как, стеарат магния, в количестве 0,2-2,0% от массы композиции. В других предпочтительных вариантах реализации разбавитель выбран из моногидрата лактозы, в количестве 3,5% от массы композиции, дезинтегрирующее вещество выбрано из кроскармелозы натрия, и оно составляет около 3% от массы композиции, связующее вещество это повидон, с содрежанием около 3% от массы композиции, и смазывающее вещество представляет выбрано из стеарата магния с содержанием около 1% от массы композиции.
В дополнительном варианте реализации по настоящему изобретению предлагается, что композиция глутарилгистамина, в количестве 90 мг, где глутарилгистамин содержится в количестве 40-90% от массы композиции. В другом варианте глутарилгистамин в композиции содержится в количестве 60-90% или же может быть в количестве 70- 80% . В варианте осуществления данные композиции могут содержать один и/или более из крахмалов, например как кукурузный крахмал, предварительно желатинированный крахмал, поперечно-сшитую натриевую соль карбоксиметилового эфира крахмала моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия; гидроксипропилметилцеллюлозу; поливинилпирролидон, силикатную соль, например силикат магния; соль стеариновой кислоты, например стеарат калия; и минеральное соединение, такую как тальк.
В вариантах реализации данные композиции, предпочтительно, но не исключительно, содержат одну стандартную дозу глутарилгистамина. Предпочтительно стандартная доза находится в виде твердой лекарственной формы, такой как таблетка или капсула, и более предпочтительно представляет собой таблетку. В частности, данная таблетка может включать в себя 30, 60, 100 и предпочтительно 90 мг глутарилгистамина в твердой лекарственной форме 250 мг.
В технологическом варианте реализации по настоящему изобретению предусматривается способ получения твердой лекарственной формы глутарилгистамин путем мокрого перемешивания глутарилгистамина и вспомогательных веществ с водой, грануляции, высушивания и измельчения гранулированной смеси. В одном из вариантов осуществления конечную смесь прессуют в таблетку. В других вариантах осуществления конечную смесь инкапсулируют. Процесс включает в себя стадии сухого перемешивания глутарилгистамина и одного или более вспомогательных веществ с образованием сухой смеси; смачивания сухой смеси предварительно подготовленной водой, с получением влажной грануляционной смеси; высушивания с получением сухой грануляционной смеси; измельчения с получением измельченной грануляционной смеси; смешивания со смазывающим веществом измельченной грануляционной смесью с получением готовой смеси; получения из готовой смеси твердой лекарственной формы, для перорального применения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления окончательную перемешанную смесь прессуют в таблетки. В других предпочтительных вариантах осуществления окончательную перемешанную смесь заключают в капсулы.
Лучший пример осуществления изобретения
Пример 1.
Приготовление таблеток Глутарилгистамина 100 мг
Получение сухого гранулята Таблица 1 .
Израсходовано на стадии (суммарно)
Израсходовано
масса, кг
Наименование полупродуктов и сырья
Минимальная Максимальная серия серия
1 2 3
А. Полупродукты:
Глутарилгистамин просеянный, 100 %,
на серию 3,000 23,252 на партию - 7,751
Крахмал картофельный сухой просеянный
на серию 1,414 10,956 на партию - 3,652
Лактоза (сахар молочный) просеянная
на серию 4,193 32,495 на партию - 10,832
5 % крахмальный клейстер
на серию 2,028 15,720 на партию - 5,240
Итого: 10,635 82,423
Получено на стадии (суммарно)
Таблица 2.
Figure imgf000019_0001
Получение влажного гранулята
Глутарилгистамин просеянный, 100 % - 3,000 (7,751) кг, крахмал картофельный сухой просеянный - 1,414 (3,652) кг, лактоза (сахар молочный) просеянная - 4, 193 (10,832) кг, 5 % крахмальный клейстер - 2,028 (5,240) кг отвешивают на весах в производственные емкости.
В скоростной смеситель-гранулятор, например GHL-250 ГФ-335 (для минимальной серии: в производственную емкость ГФ-201) загружают глутарилгистамин просеянный, крахмал картофельный сухой просеянный, лактозу (сахар молочный) просеянную и перемешивают 3-5 мин. Далее добавляют 5 % крахмальный клейстер и перемешивают в течение 20-3 Осек, (для минимальной серии: 2-3 мин) до получения равномерно увлажненной массы. При сжатии в руке масса легко комкуется и распадается при легком ударе.
Увлажненную массу передают на операцию сушки.
Сушка и сухое гранулирование
Увлажненную смесь сушат в грануляторе в кипящем слое FL-60 СШ-337 при температуре (45±5) °С, в течение 20-45 мин до содержания остаточной влаги 2,0-3,0 % (анализатор влажности Sartorius при 100 °С) или (для минимальной серии: увлажненную смесь сушат на воздухе, на лотках, 10-12 ч). Образец подсушенной массы, перед определением в нем содержания влаги на анализаторе влажности Sartorius, должен быть програнулирован, с целью получения более точного результата.
Высушенную смесь выгружают в производственные емкости и пропускают через гранулятор универсальный ГР- 1 ГФ-332 с диаметром отверстий барабана 1,0-1 ,5 мм (для минимальной серии: через сито ручное ГФ-210 с диаметром отверстий 1000 мкм в вытяжном шкафу ВШ-208 (1)) и собирают в производственные емкости (КТ-3; ТП-3.2).
Выход глутарилгистамина на стадии: 90,00 (98,00) %. Допускается отклонение от регламентного выхода (98,00±0,50) %: (65,808-66,470) кг или (90,00±0,50) %: (8,491- 8,577) кг сухого грану тята. Получение таблеток глутарилгистамина 100 мг
Приготовление таблетмассы
Сухой гранулят - 8,534 (22,046) кг, кислота стеариновая размолотая просеянная - 0,081 (0,228) кг, магния стеарат просеянный - 0,081 (0,228) кг, тальк прокаленный просеянный - 0,081 (0,228) кг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) просеянный - 0,020 (0,057) кг, размол некондиционных таблеток и отсевы - 0,025 (0,107) кг отвешивают на весах в производственные емкости ГФ-201, ГФ-302. (КТ-1, ТП-4.1)
В дражировочный котел ДР-5 ГФ-340 (для минимальной серии: в производственную емкость ГФ-201) загружают сухой гранулят, кремния диоксид коллоидный (аэросил) просеянный, размол некондиционных таблеток и отсевы, перемешивают 1-2 мин. Затем добавляют магния стеарат просеянный, тальк прокаленный просеянный, кислоту стеариновую размолотую просеянную, перемешивают 2-3 мин. (КТ-2; ТП-4.1)
Таблет-массу усредняют в дражировочном котле ДР-5 ГФ-340 в течение 3-5 мин, пробу табле-массы анализируют на содержание глутарилгистамина и при получении положительных результатов таблет-массу передают на стадию таблетирования. (КТ-3, ТП-4.1)
Таблетирование и отбраковка
Таблетирование проводят на роторном автомате прессования MRC-30N ГФ-230 с диаметром пуансонов 9 мм. Таблетки должны быть белого или белого с кремоватым оттенком цвета плоскоцилиндрические с фаской и риской, с цельными краями, гладкой и однородной поверхностью, без трещин и сколов.
Перед началом таблетирования на роторный автомат прессования MRC-30N ГФ-230 наклеивают этикетку с указанием наименования препарата, номера серии, массы таблеток. В бункер пресса загружают таблет-массу и приступают к таблетированию. Подсыпка таблет-массы и обеспыливание таблеток производится автоматически. Во время таблетирования проверяют среднюю массу таблеток, отклонение от средней массы таблеток, описание, прочность.
Отбраковывают некондиционные таблетки, собирают в емкости ГФ-201 и направляют их на размол в гранулятор универсальный ГР-1 ГФ-332. Кондиционные таблетки выдерживают в течение 6-8 ч для релаксации напряжения внутри таблетки, возникающего в результате высокого давления при прессовании.
Пример 2.
Получение сухого гранулята
Таблица 3.
Израсходовано на стадии (суммарно)
Израсходовано
масса, кг
Наименование Дозировка 30 мг Дозировка 90 мг полупродуктов и сырья Минималь Максима Минима Макси ная серия льная льная мальная серия серия серия
1 2 3 4 5
А. Полупродукты:
Глутарилгистамин
просеянный, 100 %, на 4,066 16,264 9,785 39,140 серию
на партию - 4,066 - 9,785
Лактоза просеянная
на серию 13,594 54,376 9,839 39,357 на партию - 13,594 - 9,839
Крахмал картофельный
сухой просеянный
на серию 5,970 23,880 3,561 14,245 на партию - 5,970 - 3,561
5 % крахмальный клейстер
на серию 4,480 17,900 5,100 20,400 на партию - 4,480 - 5,100
Итого: 28,110 112,420 28,285 113,142 Таблица 4.
Получено на стадии (суммарно)
Figure imgf000024_0001
Получение влажного гранулята
Глутарилгистамин просеянный, 100 % - 4,066 (9,785) кг, крахмал картофельный сухой просеянный - 5,970 (3,561) кг, лактозу просеянную - 13,594 (9,839) кг, 5 % крахмальный клейстер - 4,480 (5,100) кг отвешивают на весах в производственные емкости ГФ-201 , 302. (КТ- 1 , ТП-3.1 ) В скоростной смеситель-гранулятор GHL-250 ГФ-222 (2), ГФ-335 загружают лактозу просеянную, крахмал картофельный сухой просеянный, глутарилгистамин просеянный и перемешивают 3-5 мин. Далее добавляют 5 % крахмальный клейстер и перемешивают в течение 20-30 с. до получения равномерно увлажненной массы. При сжатии в руке масса легко комкуется и распадается при легком ударе. (КТ-2, ТП-3.1)
Увлажненную массу собирают в производственные емкости ГФ-201, 302 и передают на операцию сушки ТП-3.2.
Сушка и сухое гранулирование
Влажную смесь сушат в сушилке-грануляторе СГ-ЗОм СШ-219 (1 , 2), гра-нуляторе в кипящем слое FL-60 ГФ-337 при температуре (55±5) °С в течение 40-60 мин до содержания остаточной влаги 2,0-3,0%. Образец подсушенной массы, перед определением в нем содержания влаги на анализаторе влажности Sartorius, должен быть програнулирован, с целью получения более точного результата.
Высушенную смесь выгружают в производственные емкости ГФ-201, ГФ-302 и пропускают через гранулятор универсальный ГР-1 ГФ-218 (2), ГФ-332 (2) с диаметром отверстий барабана 1 ,0-1 ,5 мм и собирают в производственные емкости ГФ-201, ГФ-302 (КТ-3; ТП-3.2). Сухой гранулят передают на стадию получения смеси для капсулирования ТП-4.1.
Капсулирован ие
Капсулирование проводят на технологической линии для наполнения капсул MG Compact ГФ-237, автоматической машине для заполнения капсул NJP-800C ГФ-338, автоматической машине для заполнения капсул SF-100N ГФ- В бункер 1 капсульной машины загружают смесь для капсулирования, в бункер 2 загружают капсулы твердые желатиновые и приступают к капсулированию. Подсыпка смеси для капсулирования производится автоматически по мере освобождения бункеров.
Задачей изобретения является расширение арсенала средств, обладающих вирусотропной и иммунногенной активностью.
Задача решается новой фармацевтической композицией в твердой лекарственной форме, обладающих вирусотропной и иммунногенной активностью, характеризующейся тем, что она включает в качестве активного начала глутарилгистамин в массе до 94 мас% и вспомогательных веществ до 100%. В наиболее предпочтительном варианте содержание глутарилгистамин может составлять от 80 до 94% масс. В качестве вспомогательных веществ лекарственная форма может содержать лактозы моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил 300) и кальция стеарат. Такое высокое содержание активного начала не раскрыто в уровне техники.
Частным случаем новой фармацевтической композиции в форме таблетки, обладающих вирусотропной и иммунногенной активностью, является лекарственная форма, характеризующейся тем, что она включает в качестве активного начала глутарилгистамин, в качестве вспомогательных веществ лактозу моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил 300) и кальция стеарат при следующем содержании ингредиентов, масс.%:
Глутарилгистамин 18,0-75 целлюлоза микрокристаллическая 18,0-71 кроскармеллоза натрия 0,25-1 кремния диоксид коллоидный (аэросил 300) 0,5-2 кальция стеарат 0,5-2 лактозы моногидрат остальное Для дополнительного повышения стабильности композиции субстанцию активного начала предварительно высушивают до влажности не более 1 ,5%. Примеры осуществления:
Пример Л. Состав.
Активное вещество:
глутарилгистамин 30,00 мг
Вспомогательные вещества:
лактозы моногидрат
(BP Eur.Ph. или USP-NF) 34,00 мг целлюлоза микрокристаллическая
(BP/Eur.Ph. или USP-NF) 47,62 мг кроскармеллоза натрия
(BP/Eur.Ph. или USP-NF) 0,68 мг Аэросил 300
(ГОСТ 14922-77 или BP/Eur.Ph. или USP-NF) 1,35 мг кальция стеарат (BP/Eur.Ph. или USP-NF) 1 ,35 мг
Масса таблетки 135,00 мг
Пример Б. Состав.
Активное вещество:
глутарилгистамин 100,00 мг
Вспомогательные вещества:
лактозы моногидрат (BP/Eur.Ph. или USP-NF) 68,00 мг целлюлоза микрокристаллическая
(BP/Eur.Ph. или USP-NF) 95,25 мг кроскармеллоза натрия
(BP Eur.Ph. или USP-NF) 1,35 мг кремния диоксид коллоидный (аэросил)
(ГОСТ 14922-77 или BP/Eur.Ph. или USP-NF) 2,70 мг кальция стеарат (BP/Eur.Ph. или USP-NF) 2,70 мг
Масса таблетки 270,00 мг
Значения фармакокинетических параметров не показали существенных отклонений при исследовании.
Константа скорости элиминации 0,22±0,004
Константа скорости всасывания 1 ,695±0.028
Время достижения максимальной концентрации, Тмакс, ч 1,3=1=0,1
Максимальная концентрация, Смаке, мкг/мл 70,3±2,0
Пример 3. Исследования лекарственной формы
3.1. Токсикологические исследования (Таблицы 5, 6).
Результаты токсикологических исследований
1. По данным острой и хронической токсичности композицию глутарилгистамин можно отнести к относительно безвредным препаратам.
2. У композиции отсутствуют аллергизирующие, мутагенные свойства. 3. Композиция глутарилгистамина не обладает репродуктивной токсичностью.
4. Композиция во всех изученных дозах (0,05, 0,5, 5,0 мг/кг по глутарилгистамину) не обладает канцерогенной активностью, что было показано в условиях 24-месячного эксперимента.
Таблица 5.
Вид Виды Способы Дозы Длит. набл. исследования животных введения
Острая Крысы перорально, До 3000 14 дней токсичность мыши внутрибрюшинно мг/кг
субстанции
Хроническая Крысы перорально, 2,5 и 25 6 мес. токсичность внутрибрюшинно г/кг
субстанции
собаки перорально 2,5 мг/кг 3 мес.
Острая мыши перорально 150, 300, 14 дней токсичность на 450, 600 и
ГЛФ 750 мг
Подострая кролики перорально 12 и 36 1 мес. токсичность на мг/кг
ГЛФ Таблица 6.
Figure imgf000031_0001
3.2. Изучение эффективности композиции глутарилгистамина в отношении возбудителя гриппа А и аденовирусов в экспериментах in vitro и in vivo.
Материалы и методы:
Для исследований in vitro были использованы:
- штаммы A/Aichi/2/68 (H3N2) и А/курица/Курган/Россия/2/05 (H5N1); - постоянные культуры клеток почек зеленых мартышек GMK-AH-1, почек собаки MDCK;
- ростовая полусинтетическая среда ПС-4.
Для исследований in vivo были использованы
- белые беспородные мыши массой 15 г, полученные из вивария ВЦ НИИМ МО РФ.
Инфицирование лабораторных животных осуществлялось интраназально.
В исследованиях in vitro при инфицирующей дозе 0,1 ЦПД50/клетку композиция глутарилгистамина в концентрации 100-200 мкг/мл эффективно подавляет репродуцию вируса гриппа А (штамм A/Aichi/2/68 (H3N2) и А/курица/Курган/Россия/2/05 (H5N1)) при внесении через 2 часа после инфицирования монослоя.
В исследованиях in vivo композиция глутарилгистамина в дозе 5 мг/кг эффективна как профилактическое средство в отношении гриппа A (H3N2 и H5N1) .
Профилактическая эффективность композиции глутарилгистамина несколько уступает Тамифлю.
При использовании по схеме экстренной профилактики и лечения композиция глутарилгистамина уступает Тамифлю. Оптимальная доза при использовании композиции глутарилгистамина по данной схеме -15 мг/кг. 3.3. Исследование итерферониндуцирующей и иммуномодулирующей активности композиции глутарилгистамина
Препарат и дозы:
композиция глутарилгистамина, пероральное введение.
Исследуемый материал:
пробы крови 15 здоровых крыс до и после приема препарата. Материалы и методы:
Мониторинг показателей ИФН-статуса проводили через 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48 часов после приема препарата.
3.3.1. Результаты исследование интерферониндуцирующей и иммуномодулирующей активности композиции глутарилгистамина
Однократный пероральный прием вызывает у 73,3 % доноров повышение содержания ИФН в крови в пределах верхних границ физиологической нормы через 24-48 ч.
Стимулирует и нормализует сниженную альфа-ИФН- подуцирующию способность лейкоцитов через 24 часа у практически здоровых животных.
Однократный прием композиции глутарилгистамина стимулирует продукцию гамма-ИФН.
Таким образом, новая композиция показала высокие результаты фармакологической активности и может быть рекомендована к внедрению в клиническую практику. Промышленная применимость
Изобретение применимо в области медицины, химико- фармацевтической промышленности, а именно в производстве средств, обладающих ноотропной и нейромодуляторной активностью, и касается новых композиций глутарилгистамина и способов их производства.

Claims

34 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция в твердой лекарственной форме, обладающая вирусотропной и иммунногенной активностью, характеризующаяся тем, что включает в качестве субстанции активного начала глутарилгистамина, в качестве вспомогательных веществ - лактозу моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил 300) и кальция стеарат при следующем содержании ингредиентов, масс. :
Глутарилгистамина 18,0-94
Вспомогательные вещества остальное
2. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что включает глутарилгистамина
92-94% масс.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что включает в качестве субстанции активного начала глутарилгистамина, в качестве вспомогательных веществ - лактозу моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил 300) и кальция стеарат при следующем содержании ингредиентов, масс.%:
Глутарилгистамин 18,0-75 целлюлоза микрокристаллическая 18,0-71 кроскармеллоза натрия 0,25-1 кремния диоксид коллоидный (аэросил 300) 0,5-2 кальция стеарат 0,5-2 лактозы моногидрат остальное
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что субстанцию активного начала предварительно высушивают до влажности не более 1,5%.
5. Способ получения фармацевтической композиции по любому из п.п. 1-4, характеризующийся тем, что просеянный порошок целлюлозы микрокристаллической тщательно перемешивают в течение 1+-2 мин, добавляют просеянный порошок глутарилгистамин и просеянную лактозу моногидрат, смесь тщательно перемешивают в течение 5-=-7 мин, затем добавляют просеянный порошок кроскармеллозы натрия и перемешивают в течение 3-^5 мин, добавляют просеянные порошки кремния диоксида коллоидного и кальция стеарата, и снова перемешивают в течение 2-^4 мин, таблетируют полученную смесь методом прямого прессования.
6. Способ получения фармацевтической композиции по любому из п.п. 1-4, характеризующийся тем, что, композицию глутарилгистамина изготавливают в виде капсулы.
PCT/RU2014/000164 2014-01-20 2014-03-14 Фармацевтическая композиция в форме таблетки и способ ее получения Ceased WO2015108440A1 (ru)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201480006100.3A CN105307650B (zh) 2014-01-20 2014-03-14 片剂形式的药物组合物及其制造方法
SG11201505385VA SG11201505385VA (en) 2014-01-20 2014-03-14 Pharmaceutical composition in the form of a tabletand a method for producing same
HK16102807.1A HK1214767B (en) 2014-01-20 2014-03-14 Tablet-formed pharmaceutical composition and preparation method thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014101563/15A RU2546002C1 (ru) 2014-01-20 2014-01-20 Фармацевтическая композиция в форме таблетки и способ ее получения
RU2014101563 2014-01-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015108440A1 true WO2015108440A1 (ru) 2015-07-23

Family

ID=53295691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2014/000164 Ceased WO2015108440A1 (ru) 2014-01-20 2014-03-14 Фармацевтическая композиция в форме таблетки и способ ее получения

Country Status (4)

Country Link
CN (1) CN105307650B (ru)
RU (1) RU2546002C1 (ru)
SG (1) SG11201505385VA (ru)
WO (1) WO2015108440A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2801042C2 (ru) * 2021-11-18 2023-08-01 Общество с ограниченной ответственностью "Гелеспон" Кристаллическая форма 4-[2-(1Н-имидазол-4-ил)-этилкарбамоил]-бутановой кислоты, способ её получения, фармацевтические композиции на ее основе, применение как противовирусного средства, способ её идентификации в фармацевтической продукции
WO2023204729A1 (ru) * 2022-04-19 2023-10-26 Общество с ограниченной ответственностью "Гелеспон" Фармацевтические композиции на основе новой субстанции 4-[2-(1н-имидазол-4-ил)-этилкарбамоил]-бутановой кислоты и способ получения субстанции

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2737086C2 (ru) * 2018-10-23 2020-11-24 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви
RU2770521C2 (ru) * 2020-02-11 2022-04-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви
RU2770518C2 (ru) * 2020-02-11 2022-04-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999001103A2 (en) * 1997-07-04 1999-01-14 Vladimir Evgenievich Nebolsin Peptide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for producing the same, use of said derivatives and pharmaceutical composition
WO2008031631A2 (en) * 2006-09-16 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oral modified release formulations
RU2373934C1 (ru) * 2008-03-19 2009-11-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Применение производных глутаровой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999001103A2 (en) * 1997-07-04 1999-01-14 Vladimir Evgenievich Nebolsin Peptide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for producing the same, use of said derivatives and pharmaceutical composition
WO2008031631A2 (en) * 2006-09-16 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oral modified release formulations
RU2373934C1 (ru) * 2008-03-19 2009-11-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Применение производных глутаровой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JACK ZHENG: "Formulation and analytical development for low-dose oral drag products.", PUBLICATION, 2009, pages 188 *
RAYMOND C. ROWE ET AL., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS., 2006, pages 102, 132, 188,211 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2801042C2 (ru) * 2021-11-18 2023-08-01 Общество с ограниченной ответственностью "Гелеспон" Кристаллическая форма 4-[2-(1Н-имидазол-4-ил)-этилкарбамоил]-бутановой кислоты, способ её получения, фармацевтические композиции на ее основе, применение как противовирусного средства, способ её идентификации в фармацевтической продукции
RU2801043C1 (ru) * 2022-04-19 2023-08-01 Общество с ограниченной ответственностью "Гелеспон" Фармацевтические композиции на основе новой субстанции 4-[-2-(1Н-имидазол-4-ил)-этилкарбамоил]-бутановой кислоты и способ получения субстанции
WO2023204729A1 (ru) * 2022-04-19 2023-10-26 Общество с ограниченной ответственностью "Гелеспон" Фармацевтические композиции на основе новой субстанции 4-[2-(1н-имидазол-4-ил)-этилкарбамоил]-бутановой кислоты и способ получения субстанции

Also Published As

Publication number Publication date
CN105307650B (zh) 2017-10-20
HK1214767A1 (zh) 2016-08-05
RU2546002C1 (ru) 2015-04-10
CN105307650A (zh) 2016-02-03
SG11201505385VA (en) 2015-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2685730C1 (ru) Составы соединений азаиндола
JP5899327B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルスを処置するための組成物および方法
KR101585584B1 (ko) 아레나바이러스 감염을 치료하기 위한 항바이러스 약물
KR102058097B1 (ko) 다루나비어 복합 제제
EP2729128B1 (en) Darunavir formulations
RU2546002C1 (ru) Фармацевтическая композиция в форме таблетки и способ ее получения
KR20160002177A (ko) 오셀타미비어 유리염기를 포함하는 약학 조성물
CN104940160B (zh) 改进的磷酸奥司他韦固体组合物及其制备方法
JP6476331B2 (ja) イソニアジドの顆粒およびリファペンチンの顆粒を含む分散性錠剤の形態の抗結核性の安定な医薬組成物ならびにその製造方法
US20230263768A1 (en) Water-soluble artesunate-based therapy for coronavirus infection
EP3801532B1 (en) Formulations of raltegravir
JP2023548863A (ja) テトラヒドロカンナビノールおよびそれを含む組成物を用いて急性呼吸不全および／または急性呼吸窮迫症候群を治療するための組成物および方法
CN111032031A (zh) 用于治疗hiv感染的药物纳米混悬液
CN114191404A (zh) 一种多替拉韦片剂及其制备方法
RU2451514C1 (ru) Противовирусное средство в капсулах и способ его получения
HK1214767B (en) Tablet-formed pharmaceutical composition and preparation method thereof
US20230263812A1 (en) Compositions and Methods for Treating COVID-19 and/or Acute Respiratory Failure and/or Acute Respiratory Distress Syndrome Using Tetrahydrocannabinol and Compositions Including Same
CN115463101B (zh) 一种稳定的多替拉韦钠片及其制备方法
RU2835854C1 (ru) Комбинированная фармацевтическая композиция и лекарственное средство для лечения коронавирусной инфекции
RU2163121C1 (ru) Средство от простуды
US20220305023A1 (en) Chlorophyllin Containing Pharmaceutical Composition For Prevention Of Pathogenesis Of Coronavirus Disease
CN107041873B (zh) 索氟布韦包衣片剂的制备方法
JP6283314B2 (ja) アナグリプチン含有固形製剤
EP3383402B1 (en) Pharmaceutical composition comprising darunavir and method for the preparation thereof
CN109125278B (zh) 一种伊潘立酮药物口服制剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201480006100.3

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14878828

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 14878828

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1