RU2546002C1 - Фармацевтическая композиция в форме таблетки и способ ее получения - Google Patents
Фармацевтическая композиция в форме таблетки и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2546002C1 RU2546002C1 RU2014101563/15A RU2014101563A RU2546002C1 RU 2546002 C1 RU2546002 C1 RU 2546002C1 RU 2014101563/15 A RU2014101563/15 A RU 2014101563/15A RU 2014101563 A RU2014101563 A RU 2014101563A RU 2546002 C1 RU2546002 C1 RU 2546002C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- glutaryl histamine
- composition
- lactose monohydrate
- pharmaceutical composition
- microcrystalline cellulose
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 90
- -1 glutaryl histamine Chemical compound 0.000 claims abstract description 71
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims abstract description 66
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Natural products NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 66
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims abstract description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 12
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 19
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 12
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 20
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 19
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 17
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 17
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 16
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 16
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 16
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 16
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 12
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 11
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 7
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 6
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 5
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910002018 Aerosil® 300 Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 4
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 4
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 2
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 2
- 206010074268 Reproductive toxicity Diseases 0.000 description 2
- OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N Rimantadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- FOJJCOHOLNJIHE-UHFFFAOYSA-N aluminum;azane Chemical compound N.[Al+3] FOJJCOHOLNJIHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 2
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 208000037801 influenza A (H1N1) Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 6-[4,6-dihydroxy-5-(2-hydroxyethoxy)-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-5-(2-hydroxypropoxy)oxane-3,4-diol Chemical compound CC(O)COC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OCCO)C(O)OC1CO RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical group C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N ammonia nh3 Chemical compound N.N XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000027645 antigenic variation Effects 0.000 description 1
- WQVVYEYAFFYPIX-UHFFFAOYSA-N azane;magnesium Chemical compound N.[Mg] WQVVYEYAFFYPIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N calcium;azane Chemical compound N.[Ca+2] DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- DEWPTISPUKDSLQ-UHFFFAOYSA-K magnesium potassium octadecanoate Chemical compound [Mg++].[K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O DEWPTISPUKDSLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JWSMTBMIGYJJJM-UHFFFAOYSA-N magnesium;azane Chemical compound N.[Mg+2] JWSMTBMIGYJJJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960002194 oseltamivir phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 210000000680 phagosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000030279 prolonged fever Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940061374 relenza Drugs 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000033458 reproduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N umifenovir Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической композиции в твердой лекарственной форме, обладающей вирусотропной и иммуногенной активностью. Указанная композиция включает в качестве субстанции активного начала глутарилгистамин в количестве 18,0 - 75,0 мас.%, а в качестве вспомогательных веществ - целлюлозу микрокристаллическую в количестве 18,0 - 71,0 мас.%, кроскармеллозу натрия в количестве 0,25 - 1,0 мас.%, кремния диоксид коллоидный в количестве 0,5 - 2,0 мас.%, кальция стеарат в количестве 0,5 - 2,0 мас.% и лактозы моногидрат. Также изобретение относится к способу получения указанной композиции. Изобретение характеризуется высокой биодоступностью активного компонента и высокой фармакологической активностью. 2 н. и 2 з. п. ф-лы, 6 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, химико-фармацевтической промышленности и касается средств, обладающих вирусотропной и иммуногенной активностью. Относится к новым композициям глутарилгистамина и способам их производства. В частности, глутарилгистамин формулы смешивают с различными эксципиентами с получением твердой формы глутарилгистамина.
В некоторых вариантах твердая форма представляет собой таблетированную форму, в других вариантах осуществления - это капсула.
Дополнительный аспект настоящего изобретения включает способ получения препаративных форм глутарилгистамина. Другие аспекты настоящего изобретения включают применение этих композиций для лечения вирусного заболевания у млекопитающего, нуждающегося в этом, которое включает введение данному млекопитающему терапевтически эффективного количества композиций по настоящему изобретению.
Среди вирусных заболеваний одну из наиболее серьезных проблем представляет грипп.
Грипп - это одно из наиболее опасных, в эпидемическом отношении, инфекций. Например, ежегодно, в Российской Федерации, фиксируется около 7 млн. случаев гриппозной инфекции на 142 млн. населения. Что составляет около 20% в структуре инфекционных и паразитических болезней, и это существенный показатель. Одной из эволюционных особенностей вируса гриппа - высокая способность к быстрым мутациям за счет антигенной изменчивости. Вирусы гриппа распространены как у людей, так и у некоторых видов животных, включая млекопитающих и птиц. Так вирусы гриппа некоторых животных, к примеру птиц и свиней, являются наиболее патогенными.
Самой распространенной формой воздействия на вирус гриппа является вакцинопрофилактика. Вакцинотерапия имеет хорошие показатели предотвращения заболеваемости и/или уменьшения интенсивности заболевания. И даже такие мероприятия не могут остановить массовые вспышки заболевания, особенно в холодное время года.
Смертность от некоторых форм гриппа, даже при высокотехнологичных методах лечения, составляет более 50%. При этом заболевание, впрочем, как и другие формы гриппа иной этиологии, характеризуется острым началом и тяжелым течением: высокой (40°C и более) температурой и длительной лихорадкой с симптомами интоксикации - головной болью, бессонницей, болевыми ощущениями в мышцах и суставах, менингеальными симптомами. Одно из неблагоприятных течений - это молниеносная форма, т.е. быстрое развитие геморрагического токсического отека легких и летальный исход от дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности [Int. J. Tuberc. Lung Dis. // 2007 - V.11. - N7. - С.710-721].
В терапии гриппа широко использовались и до сих пор используются препараты Амантадин и Ремантадин, которые являются противовирусными в отношении штаммов вируса гриппа. [Am. J. Med. - 1997. - V.102(ЗA) - N17. - P.55-60], [Watts J. «Asian nations step up action to curb spread of avian influenza» // Lancet. - 2004. - V.363 - N9406. - P.373]. В Российской Федерации получил распространение противовирусный препарат Ремантадин. Его применяют для лечения и профилактики инфекции, вызванной вирусами гриппа типа A. Выраженный терапевтический эффект препарат показал в отношении вируса гриппа подтипа H3N2. Механизм воздействия на вирус связан с блокировкой функции вирусного белка внутри мембраны. Ингибирование вирусной активности наступает на этапах рецептор-опосредованного эндоцитоза, декапсидации в фаголизосоме, а также сборки и почкования вирусных частиц [Вестник РАМН // 1993. - N 3. - Р.10-15]. Однако, у Ремантадина, как представителя группы адамантанов, имеются ограничения в применение. При высоких дозах возникают побочные эффекты со стороны ЦНС, в частности может вызывать судорожные явления. Он также оказывает неблагоприятное влияние на печень, почки, что делает маловероятным его применение у людей с заболеваниями данных органов.
В настоящее время широко используют ингибиторы нейраминидазы вирусов гриппа A и B - озельтамивир фосфат (оseltamivir) и занамивир (zanamivir), которые, соединяясь с гидрофобным участком активного участка нейраминидазы вируса гриппа, блокируют способность последнего отщеплять остатки сиаловой кислоты с поверхности инфицированной клетки, тем самым подавляя выход из нее новых сформировавшихся вирионов.
Озельтамивир - торговое наименование Тамифлю®, занамивир - торговое наименование Реленза® считаются одними из эффективных противовирусных препаратов [Cheung C.L., Rayner J.M., Smith G.J. et al. Distribution 20 of amantadine-resistant H5N1 avian influenza variants in Asia // J. Infect. Dis. - 2006. - Vol.193. - P. 1626-1629]. В настоящее время отмечаются случаи возникновения устойчивости к озельтамивиру и занамивиру [Menno D. de Jong, Tran Tan Thanh, Truong Huu Khanh et al. Oseltamivir Resistance during Treatment of Influenza A (H5N1) Infection // N. Engi. J. Med. - 2005. - N353. - P.2667-2572], [Smee D.F., Wong M.H., Bailey K.W., et al. Activities of oseltamivir and ribavirin used alone and in combination against infections in mice with recent isolates of influenza A (H1N1) and В viruses // Antivir Chem Chemother. - 2006. - V.17, N4. - P.185-192]. Это связано с мутациями в гене, кодирующем белок Мг, которые делают вирус устойчивым к этому классу соединений [Li K.S., Guan Y., Wang J., et al. Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia // Nature. - 2004. - V.430, N6996. - P.209-213], [Hui-Ling Y., Ilyshina N.A., Salomon R. et al. Neuraminidase ingibitor-resistant recombinant A/Vietnam/1203/04 (H5N1) influenza viruses retain their replication efficiency and pathogenicity in vitro and vivo // J. Virol. - 2007. - Vol.81. - P.12418-12426; Le Q.M., Kiso M., Someya K. et al. Avian flu: isolation of drug-resistant H5N1 virus // 30 Nature. - 2005. - Vol. 437. - P.1108]. Мутации, по некоторым данным, возникают примерно в 30% случаев. Ингибиторы нейраминидазы обладают также выраженными побочными эффектами в отношении ЦНС. Так эксперты британского Агентства по защите здоровья дали рекомендации британскому правительству о том, что озельтамивир или же Тамифлю не следует назначать детям для профилактики гриппа A/H1N1 из-за большого количества нежелательных побочных эффектов.
В РФ одним из наиболее распространенных препаратов для лечения и профилактики вирусных инфекций, в том числе гриппа, является Арбидол®. Однако при пероральном применении в отношении высокопатогенного штамма вируса гриппа A (H5N1) in vivo по схемам экстренной профилактики и лечения (135 мг/кг массы тела белых мышей) его защитная эффективность составляет лишь 25 и 10% соответственно. Данный уровень защиты не соответствует существующим национальным требованиям контроля к эффективности противовирусных химиопрепаратов (не менее 30%) [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2005. - С.541].
К числу высокопатогенных вирусных заболеваний также относится тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС) - новое острое коронавирусное заболевание, вызванное возбудителем IV генотипа и характеризующееся 5 летальностью до 10% [Revised U.S. Surveillance case definition for severe acute respiratory syndrome (SARS) and update on SARS cases - United States and worldwide, December 2003 // MMWR Wkly Rep. - 2003. - Vol.52, N.49. - P.1202- 1206].
В одном варианте настоящего изобретение предлагается изготовление композиции глутарилгистамина, не содержащей магниевые соли кремниевых кислот и/или тальк. Другие варианты осуществления включают композиции глутарилгистамина с одним или более разбавителями, дезинтегрирующими агентами, связующими веществами и смазывающими веществами. В практическом варианте осуществления предлагается композиция, которая состоит из глутарилгистамина с одним или более разбавителями, дезинтегрирующими агентами, связующими веществами и смазывающими веществами. В других предпочтительных, но не исключительно, вариантах осуществления композиция содержит глутарилгистамин, один или более разбавителей, где разбавитель выбран из крахмала, лактозы моногидрат или микрокристаллической целлюлозы, один или более дезинтегрирующих веществ, каждое независимо выбрано из предварительно желатинизированного крахмала или поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия, связующее вещество и смазывающее вещество. В других предпочтительных, но не исключительно, вариантах осуществления связующее вещество выбрано из поливинилпирролидона, а смазывающее вещество выбрано из магниевый соли кремниевой кислоты. В других предпочтительных вариантах осуществления разбавитель выбран из лактозы моногидрат, дезинтегрирующее вещество выбрано из группы и представляет собой кроскармеллозу натрия, а связующее вещество является повидоном. Вспомогательные вещества выбирают с целью доставки соответствующего количества глутарилгистамина в промышленно изготовленной лекарственной форме. Все вспомогательные вещества выбираются и являются инертными, приемлемыми органолептически и совместимыми с глутарилгистамином. Вспомогательные вещества, которые используются в твердых препаративных формах для перорального применения, как правило, включают наполнители или разбавители, связывающие вещества, дезинтегрирующие вещества, смазывающие вещества, антиадгезивные вещества, скользящие, увлажняющие и поверхностно-активные вещества, красители, ароматизаторы, подсластители, адсорбенты и вещества, улучшающие органолептические свойства.
Наполнители или разбавители добавляют к активному веществу с целью увеличения объема таблетки. К ним относятся лактоза: может быть либо кристаллической, либо аморфной. Различные типы лактозы включают в себя лактозы моногидрат, альфа-лактозы моногидрат, такие как: безводные формы лактозы (α-, β-) и агломерированную лактозу. Другие разбавители включают в себя сахара, такие как производные Сахаров. Одним из самых используемых наполнителем является лактозы моногидрат. Также используют микрокристаллическую целлюлозу и в виде микрочастиц.
Также к разбавителям и наполнителям относят и крахмал, и производные крахмала.
Другие крахмалы включают предварительно желатинированный крахмал и крахмал, модифицированный гликолатом натрия. Крахмалы и производные крахмалов могут выступать как дезинтегрирующие вещества. Другие разбавители включают в себя неорганические соли, такие как двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция и сульфат кальция. Разбавителями также могут служить такие полиолы, как маннит, сорбит и ксилит. Многие разбавители также действуют как дезинтегрирующие вещества и связующие вещества, и эти дополнительные свойства должны быть приняты в расчет при разработке состава. Дезинтегрирующие вещества включают в таблетированные составы для распадения таблеток на частицы активного фармацевтического компонента и вспомогательные вещества, что будет облегчать растворение активного компонента и увеличивать биодоступность активного компонента. Дезинтегрирующим веществом является желатинированный крахмал. Другим дезинтегрирующим веществом является поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, также дезинтегрирующие вещества включают поперечно-сшитый поливинилпирролидон (например Кросповидон), микрокристаллическую целлюлозу.
Связующие вещества используются при влажной грануляции. Связующее вещество выполняет функции текучести порошка и используется для прессования. Связующие вещества - это производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза. Другими связующими веществами являются поливидон, поливинилпирролидон, желатин, природные камеди, например акациевая, трагакантовая, гуаровая и пектиновая смолы, крахмальная паста, предварительно желатинированный крахмал, сахароза, кукурузная патока, полиэтиленгликоли и альгинат натрия, аммонийный альгинат кальция, алюмосиликат магния, полиэтиленгликоли. Предпочтительным, но не исключительным, связующим веществом является поливинилпирролидон, в частности повидон.
Смазывающие вещества используются в таблетированных препаративных формах для предотвращения склеивания таблетки с ударной поверхностью и для уменьшения трения во время стадий прессования. Смазывающие вещества обычно включают в себя растительные масла, например кукурузное масло, минеральные масла, полиэтиленгликоли PEG, соли стеариновой кислоты как, например стеарат кальция, стеарат магния и стеарилфумарат натрия, минеральные соли, например тальк, неорганические соли, например хлорид натрия, органические соли, например бензоат натрия, ацетат натрия и олеат натрия, и поливиниловые спирты. Предпочтительным в промышленном использовании смазывающим веществом является стеарат магния.
Скользящие вещества используют в твердых лекарственных формах для улучшения текучести таблет-массы. Обычно для этого используют микрокристаллическую целлюлозу, стеараты щелочных металлов, например стеарат магния или стеарат кальция; силикатные соли, например силикат магния, силикат кальция; крахмал и разновидности крахмалов и/или производные; тальк; коллоидный диоксид кремния, например известный Аэросил®.
В некоторых вариантах осуществления глутарилгистамин составляет примерно от 30-50% от массы композиции. Данная композиция в этом исполнении содержит разбавитель, который представляет собой лактозы моногидрат, также разбавитель, выбранный из микрокристаллической целлюлозы, дезинтегрирующее вещество, выбранное из предварительно желатинированного крахмала, второе дезинтегрирующее вещество, выбранное из карбоксиметилцеллюлозы поперечно-сшитой, связующее вещество, выбранное из поливинилпирролидона, и смазывающее вещество, которое выбрано из стеарата магния.
В ином варианте осуществления лактозы моногидрат составляет около 25-40%, микрокристаллическая целлюлоза составляет около 5-15%, предварительно желатинированный крахмал составляет около 5-15%, поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия составляет около 1-10%, поливинилпирролидон составляет около 1-10% и стеарат магния составляет около 0,2-2,0%.
В дополнительном варианте технологической применимости глутарилгистамин составляет около 40,0% от массы композиции, лактозы моногидрат составляет около 30%, микрокристаллическая целлюлоза составляет около 10,5%, предварительно желатинизированный крахмал составляет около 11%, кроскамеллоза составляет около 4,0%, повидон составляет около 5,5% и стеарат магния составляет около 0,5%. В других вариантах осуществления глутарилгистамин составляет до 80% (70-80%) от массы композиции. Композиция может содержать дополнительно лактозу в количестве 2,5-20% от массы композиции; дезинтегрирующее вещество, а именно, поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу в количестве от 1-10% от массы композиции; связывающее вещество, выбранный для примера поливинилпирролидон, в количестве от 2-10% от массы композиции; и смазывающее вещество, выбранное из группы стеаратов, например стеарат магния (калия), в количестве 0,2-2,0% от массы композиции.
В иных способах реализации по данному изобретению в качестве разбавителя выбран лактозы моногидрат, в качестве дезинтегрирующего вещества выбрана кроскармеллоза натрия, в качестве связующего вещества - повидон и в качестве смазывающего вещества - стеарат магния.
В других вариантах реализации содержание глутарилгистамина составляет до 80% от массы композиции, в качестве разбавителя выбран лактозы моногидрат, содержание которого составляет 8-15% от массы композиции; дезинтегрирующим веществом выбрано поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия в количестве 1-10% от массы композиции; связующее вещество - это поливинилпирролидон с содержанием 1-10% от массы композиции; связующий агент - стеарат магния с содержанием 0,2-2,0% от массы композиции. В более предпочтительном варианте изобретения разбавитель выбран из лактозы моногидрат с содержанием 9,5% от массы композиции, дезинтегрирующее вещество выбрано из кроскармеллозы натрия и составляет 5% от массы композиции, связующее вещество - это повидон с содержанием 5% от массы композиции, смазывающее вещество - это стеарат магния в количестве 0,5% от массы композиции. В дополнительных вариантах реализации глутарилгистамин составляет около 90% от массы композиции. Предпочтительно, но не исключительно, данная композиция также содержит разбавитель, например лактозы моногидрат, в предпочтительных количествах 3-10% от массы композиции; дезинтегрирующее вещество, такое как поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза, в количестве 2-5% от массы композиции; связующее вещество, такое как поливинилпирролидон, в количестве 2-5% от массы композиции; смазывающее вещество, такое как стеарат магния, в количестве 0,2-2,0% от массы композиции. В других предпочтительных вариантах реализации разбавитель выбран из лактозы моногидрат в количестве 3,5% от массы композиции, дезинтегрирующее вещество выбрано из кроскармеллозы натрия, оно составляет около 3% от массы композиции, связующее вещество - это повидон с содержанием около 3% от массы композиции, и смазывающее вещество выбрано из стеарата магния с содержанием около 1% от массы композиции.
В дополнительном варианте реализации по настоящему изобретению предлагается, что композиция глутарилгистамина в количестве 90 мг, где глутарилгистамин содержится в количестве 40-90% от массы композиции. В другом варианте глутарилгистамин в композиции содержится в количестве 60-90% или же может быть в количестве 70-80%. В варианте осуществления данные композиции могут содержать один и/или более из крахмалов, например как кукурузный крахмал, предварительно желатинированный крахмал, поперечно-сшитую натриевую соль карбоксиметилового эфира крахмала, лактозы моногидрат, микрокристаллическую целлюлозу, поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия; гидроксипропилметилцеллюлозу; поливинилпирролидон, силикатную соль, например силикат магния; соль стеариновой кислоты, например стеарат калия; и минеральное соединение, такое как тальк.
В вариантах реализации данные композиции, предпочтительно, но не исключительно, содержат одну стандартную дозу глутарилгистамина. Предпочтительно стандартная доза находится в виде твердой лекарственной формы, такой как таблетка или капсула, и более предпочтительно представляет собой таблетку. В частности, данная таблетка может включать в себя 30, 60, 100 и предпочтительно 90 мг глутарилгистамина в твердой лекарственной форме 250 мг.
В технологическом варианте реализации по настоящему изобретению предусматривается способ получения фармацевтической композиции в форме таблетки следующим образом: просеянный порошок целлюлозы микрокристаллической тщательно перемешивают в течение 1÷2 мин, добавляют просеянный порошок глутарилгистамина и просеянную лактозу моногидрат, смесь тщательно перемешивают в течение 5÷7 мин, затем добавляют просеянный порошок кроскармеллозы натрия и перемешивают в течение 3÷5 мин, добавляют просеянные порошки кремния диоксида коллоидного и кальция стеарата и снова перемешивают в течение 2÷4 мин, таблетируют полученную смесь методом прямого прессования твердой лекарственной формы глутарилгистамина путем мокрого перемешивания глутарилгистамина и вспомогательных веществ с водой, грануляции, высушивания и измельчения гранулированной смеси. Возможно, конечную смесь прессовать в таблетку. Возможно, конечную смесь инкапсулировать. Процесс включает в себя стадии сухого перемешивания глутарилгистамина и одного или более вспомогательных веществ с образованием сухой смеси; смачивания сухой смеси предварительно подготовленной водой с получением влажной грануляционной смеси; высушивания с получением сухой грануляционной смеси; измельчения с получением измельченной грануляционной смеси; смешивания со смазывающим веществом измельченной грануляционной смесью с получением готовой смеси; получения из готовой смеси твердой лекарственной формы для перорального применения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления окончательную перемешанную смесь прессуют в таблетки. В других предпочтительных вариантах осуществления окончательную перемешанную смесь заключают в капсулы.
Пример 1.
Приготовление таблеток Глутарилгистамина 100 мг.
Получение сухого гранулята.
| Таблица 1. | ||
| Израсходовано на стадии (суммарно) | ||
| Наименование полупродуктов и сырья | Израсходовано | |
| масса, кг | ||
| Минимальная серия | Максимальная серия | |
| 1 | 2 | 3 |
| А. Полупродукты: | ||
| Глутарилгистамин просеянный, 100%, на серию | 3,000 | 23,252 |
| на партию | - | 7,751 |
| Крахмал картофельный сухой просеянный на серию | 1,414 | 10,956 |
| на партию | - | 3,652 |
| Лактоза (сахар молочный) просеянная на серию | 4,193 | 32,495 |
| на партию | - | 10,832 |
| 5%=ный крахмальный клейстер на серию | 2,028 | 15,720 |
| на партию | - | 5,240 |
| Итого: | 10,635 | 82,423 |
Получено на стадии (суммарно)
| Таблица 2. | |
| Наименование полупродуктов и сырья | Получено |
| масса, кг | |
| Минимальная серия | Максимальная серия | |
| 1 | 2 | 3 |
| А. Полупродукты: | ||
| Сухой гранулят, в т.ч.* | 8,534 | 66,139 |
| Глутарилгистамина | 2,700 | 22,787 |
| Б. Отходы: | ||
| Сметки с оборудования, в т.ч. | 0,087 | 0,675 |
| Глутарилгистамина | 0,150 | 0,233 |
| В. Потери: | ||
| В канализацию промстоков, в т.ч. | 0,058 | 0,450 |
| Глутарилгистамина | 0,100 | 0,155 |
| В атмосферу, в т.ч. | 0,029 | 0,225 |
| Глутарилгистамина | 0,050 | 0,077 |
| Унос влаги | 1,927 | 14,934 |
| Итого: | 10,635 | 82,423 |
Получение влажного гранулята.
Глутарилгистамин просеянный, 100% - 3,000 (7,751) кг, крахмал картофельный сухой просеянный - 1,414 (3,652) кг, лактоза (сахар молочный) просеянная - 4,193 (10,832) кг, 5%=ный крахмальный клейстер - 2,028 (5,240) кг отвешивают на весах в производственные емкости.
В скоростной смеситель-гранулятор, например GHL-250 ГФ-335 (для минимальной серии: в производственную емкость ГФ-201), загружают глутарилгистамин просеянный, крахмал картофельный сухой просеянный, лактозу (сахар молочный) просеянную и перемешивают 3-5 мин. Далее добавляют 5%=ный крахмальный клейстер и перемешивают в течение 20-30 с, (для минимальной серии: 2-3 мин) до получения равномерно увлажненной массы. При сжатии в руке масса легко комкуется и распадается при легком ударе.
Увлажненную массу передают на операцию сушки.
Сушка и сухое гранулирование.
Увлажненную смесь сушат в грануляторе в кипящем слое FL-60 СШ-337 при температуре (45±5)°C в течение 20-45 мин до содержания остаточной влаги 2,0-3,0% (анализатор влажности Sartorius при 100°C) или для минимальной серии: увлажненную смесь сушат на воздухе на лотках, 10-12 ч. Образец подсушенной массы, перед определением в нем содержания влаги на анализаторе влажности Sartorius, должен быть програнулирован с целью получения более точного результата.
Высушенную смесь выгружают в производственные емкости и пропускают через гранулятор универсальный ГР-1 ГФ-332 с диаметром отверстий барабана 1,0-1,5 мм (для минимальной серии: через сито ручное ГФ-210 с диаметром отверстий 1000 мкм в вытяжном шкафу ВШ-208 (1)) и собирают в производственные емкости (КТ-3; ТП-3.2).
Выход глутарилгистамина на стадии: 90,00 (98,00) %.
Допускается отклонение от регламентного выхода (98,00±0,50)%: (65,808-66,470) кг или (90,00±0,50)%: (8,491-8,577) кг сухого гранулята.
Получение таблеток глутарилгистамина 100 мг.
Приготовление таблет-массы.
Сухой гранулят - 8,534 (22,046) кг, кислота стеариновая размолотая просеянная - 0,081 (0,228) кг, магния стеарат просеянный - 0,081 (0,228) кг, тальк прокаленный просеянный - 0,081 (0,228) кг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) просеянный - 0,020 (0,057) кг, размол некондиционных таблеток и отсевы - 0,025 (0,107) кг отвешивают на весах в производственные емкости ГФ-201, ГФ-302, (КТ-1, ТП-4.1).
В дражировочный котел ДР-5 ГФ-340 (для минимальной серии: в производственную емкость ГФ-201) загружают сухой гранулят, кремния диоксид коллоидный (аэросил) просеянный, размол некондиционных таблеток и отсевы, перемешивают 1-2 мин. Затем добавляют магния стеарат просеянный, тальк прокаленный просеянный, кислоту стеариновую размолотую просеянную, перемешивают 2-3 мин. (КТ-2; ТП-4.1).
Таблет-массу усредняют в дражировочном котле ДР-5 ГФ-340 в течение 3-5 мин, пробу таблет-массы анализируют на содержание глутарилгистамина, и при получении положительных результатов таблет-массу передают на стадию таблетирования. (КТ-3, ТП-4.1).
Таблетирование и отбраковка.
Таблетирование проводят на роторном автомате прессования MRC-30N ГФ-230 с диаметром пуансонов 9 мм. Таблетки должны быть белого или белого с кремоватым оттенком цвета плоскоцилиндрические с фаской и риской, с цельными краями, гладкой и однородной поверхностью, без трещин и сколов.
Перед началом таблетирования на роторный автомат прессования MRC-30N ГФ-230 наклеивают этикетку с указанием наименования препарата, номера серии, массы таблеток. В бункер пресса загружают таблет-массу и приступают к таблетированию. Подсыпка таблет-массы и обеспыливание таблеток производится автоматически. Во время таблетирования проверяют среднюю массу таблеток, отклонение от средней массы таблеток, описание, прочность.
Отбраковывают некондиционные таблетки, собирают в емкости ГФ-201 и направляют их на размол в гранулятор универсальный ГР-1 ГФ-332. Кондиционные таблетки выдерживают в течение 6-8 ч для релаксации напряжения внутри таблетки, возникающего в результате высокого давления при прессовании.
Пример 2.
Получение сухого гранулята.
| Таблица 3 | ||||
| Израсходовано на стадии (суммарно) | ||||
| Наименование полупродуктов и сырья | Израсходовано | |||
| масса, кг | ||||
| Дозировка 30 мг | Дозировка 90 мг | |||
| Минимальная серия | Максимальная серия | Минимальная серия | Максимальная серия | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| А. Полупродукты: | ||||
| Глутарилгистамин просеянный, 100%, на серию | 4,066 | 16,264 | 9,785 | 39,140 |
| на партию | - | 4,066 | - | 9,785 |
| Лактоза просеянная на серию | 13,594 | 54,376 | 9,839 | 39,357 |
| на партию | - | 13,594 | - | 9,839 |
| Крахмал картофельный сухой просеянный на серию | 5,970 | 23,880 | 3,561 | 14,245 |
| на партию | - | 5,970 | - | 3,561 |
| 5%=ный крахмальный клейстер на серию | 4,480 | 17,900 | 5,100 | 20,400 |
| на партию | - | 4,480 | - | 5,100 |
| Итого: | 28,110 | 112,420 | 28,285 | 113,142 |
| Получено на стадии (суммарно) | ||||
| Наименование полупродуктов и сырья | Получено | |||
| масса, кг | ||||
| Дозировка 30 мг | Дозировка 90 мг | |||
| Минимальная серия | Максимальная серия | Минимальная серия | Максимальная серия | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| А. Полупродукты: | ||||
| Сухой гранулят, в т.ч.* | 23,341 | 93,364 | 22,937 | 91,746 |
| Глутарилгистамина | 3,979 | 15,915 | 9,574 | 38,297 |
| Б. Отходы: | ||||
| Сметки с оборудования, в т.ч. | 0,257 | 1,026 | 0,252 | 1,008 |
| Глутарилгистамина | 0,044 | 0,175 | 0,106 | 0,422 |
| В. Потери: | ||||
| В канализацию промстоков, в т.ч. | 0,171 | 0,684 | 0,168 | 0,672 |
| Глутарилгистамина | 0,029 | 0,116 | 0,070 | 0,281 |
| В атмосферу, в т.ч. | 0,085 | 0,341 | 0,083 | 0,336 |
| Глутарилгистамина | 0,014 | 0,058 | 0,035 | 0,140 |
| Унос влаги | 4,256 | 17,005 | 4,845 | 19,380 |
| Итого: | 28,110 | 112,420 | 28,285 | 113,142 |
Получение влажного гранулята.
Глутарилгистамин просеянный, 100% - 4,066 (9,785) кг, крахмал картофельный сухой просеянный - 5,970 (3,561) кг, лактозу просеянную - 13,594 (9,839) кг, 5% крахмальный клейстер - 4,480 (5,100) кг отвешивают на весах в производственные емкости ГФ-201, 302. (КТ-1, ТП-3.1)
В скоростной смеситель-гранулятор GHL-250 ГФ-222 (2), ГФ-335 загружают лактозу просеянную, крахмал картофельный сухой просеянный, глутарилгистамин просеянный и перемешивают 3-5 мин. Далее добавляют 5%=ный крахмальный клейстер и перемешивают в течение 20-30 с до получения равномерно увлажненной массы. При сжатии в руке масса легко комкуется и распадается при легком ударе. (КТ-2, ТП-3.1).
Увлажненную массу собирают в производственные емкости ГФ-201, 302 и передают на операцию сушки ТП-3.2.
Сушка и сухое гранулирование.
Влажную смесь сушат в сушилке-грануляторе СГ-30м СШ-219 (1,2), грануляторе в кипящем слое FL-60 ГФ-337 при температуре (55±5)°C в течение 40-60 мин до содержания остаточной влаги 2,0-3,0%. Образец подсушенной массы, перед определением в нем содержания влаги на анализаторе влажности Sartorius, должен быть програнулирован с целью получения более точного результата.
Высушенную смесь выгружают в производственные емкости ГФ-201, ГФ-302 и пропускают через гранулятор универсальный ГР-1 ГФ-218 (2), ГФ-332 (2) с диаметром отверстий барабана 1,0-1,5 мм и собирают в производственные емкости ГФ-201, ГФ-302 (КТ-3; ТП-3.2). Сухой гранулят передают на стадию получения смеси для капсулирования ТП-4.1.
Капсулирование.
Капсулирование проводят на технологической линии для наполнения капсул MG Compact ГФ-237, автоматической машине для заполнения капсул NJP-800C ГФ-338, автоматической машине для заполнения капсул SF-100N ГФ-.
В бункер 1 капсульной машины загружают смесь для капсулирования, в бункер 2 загружают капсулы твердые желатиновые и приступают к капсулированию. Подсыпка смеси для капсулирования производится автоматически по мере освобождения бункеров.
Задачей изобретения является расширение арсенала средств, обладающих вирусотропной и иммунногенной активностью.
Задача решается созданием новой фармацевтической композиции в твердой лекарственной форме, обладающей вирусотропной и иммунногенной активностью, характеризующейся тем, что она включает в качестве активного начала глутарилгистамин в массе до 94 мас.% и вспомогательные вещества до 100%. В наиболее предпочтительном варианте содержание глутарилгистамин может составлять от 80 до 94 мас.%. В качестве вспомогательных веществ лекарственная форма может содержать лактозы моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил 300) и кальция стеарат. Такое высокое содержание активного начала не раскрыто в уровне техники.
Частным случаем новой фармацевтической композиции в форме таблетки, обладающей вирусотропной и иммунногенной активностью, является лекарственная форма, характеризующейся тем, что она включает в качестве активного начала глутарилгистамин, в качестве вспомогательных веществ лактозы моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил 300) и кальция стеарат при следующем содержании ингредиентов, мас.%:
| глутарилгистамин | 18,0-75 |
| целлюлоза микрокристаллическая | 18,0-71 |
| кроскармеллоза натрия | 0,25-1 |
| кремния диоксид коллоидный (аэросил 300) | 0,5-2 |
| кальция стеарат | 0,5-2 |
| лактозы моногидрат | остальное |
Для дополнительного повышения стабильности композиции субстанцию активного начала предварительно высушивают до влажности не более 1,5%.
Примеры осуществления изобретения.
Пример А. Состав.
Активное вещество:
| глутарилгистамин | 30,00 мг |
Вспомогательные вещества:
лактозы моногидрат
| (BP/Eur.Ph. или USP-NF) | 34,00 мг |
целлюлоза микрокристаллическая
| (BP/Eur.Ph. или USP-NF) | 47,62 мг |
| кроскармеллоза натрия | 0,68 мг |
(BP/Eur.Ph. или USP-NF)
Аэросил 300
| (ГОСТ 14922-77 или BP/Eur.Ph. или USP-NF) | 1,35 мг |
| кальция стеарат (BP/Eur.Ph. или USP-NF) | 1,35 мг |
| Масса таблетки | 135,00 мг |
Пример Б. Состав.
Активное вещество:
| глутарилгистамин | 100,00 мг |
Вспомогательные вещества:
лактозы моногидрат
| (BP/Eur.Ph. или USP-NF) | 68,00 мг |
целлюлоза микрокристаллическая
| (BP/Eur.Ph. или USP-NF) | 95,25 мг |
кроскармеллоза натрия
| (BP/Eur.Ph. или USP-NF) | 1,3 5 мг |
кремния диоксид коллоидный (аэросил)
| (ГОСТ 14922-77 или BP/Eur.Ph. или USP-NF) | 2,70 мг |
| кальция стеарат (BP/Eur.Ph. или USP-NF) | 2,70 мг |
| Масса таблетки | 270,00 мг |
Значения фармакокинетических параметров не показали существенных отклонений при исследовании.
Константа скорости элиминации 0,22±0,004.
Константа скорости всасывания 1,695±0.028.
Время достижения максимальной концентрации, Тмакс. ч 1,3±0,1.
Максимальная концентрация, Cмакс, мкг/мл 70,3±2,0
Пример 3. Исследования лекарственной формы.
3.1. Токсикологические исследования.
| Таблица 5. | ||||
| Вид исследования | Виды животных | Способы введения | Дозы | Длит. набл. |
| Острая токсичность субстанции | Крысы мыши | перорально, внутрибрюшинно | До 3000 мг/кг | 14 дней |
| Хроническая токсичность субстанции | Крысы | перорально, внутрибрюшинно | 2,5 и 25 мг/кг | 6 мес. |
| собаки | перорально | 2,5 мг/кг | 3 мес. | |
| Острая токсичность на ГЛФ | мыши | перорально | 150, 300, 450, 600 и 750 мг | 14 дней |
| Подострая токсичность на ГЛФ | кролики | перорально | 12 и 36 мг/кг | 1 мес. |
| Таблица 6. | |||
| Вид исследования | Виды животных | Исследуемые дозы | Вид иссл. |
| Аллергенность | морские свинки, | 500, 5000 мкг/кг | in vivo |
| нелинейные мыши (n=12) | 11,5 мг/кг | in vivo | |
| Репродуктивная токсичность | крысы обоего пола | 2,5 и 25 мг/кг | in vivo |
| Мутагенность | мыши | 12,5 мг/кг | in vivo |
| Тест Эймса | 1,0, 10,0 100, 1000 и 10000 мкг/мл | in vitro | |
| Канцерогенность | крысы и мыши | 0,05, 0,5, 5,0 мг/кг | in vivo |
Результаты токсикологических исследований
1. По данным острой и хронической токсичности композицию глутарилгистамина можно отнести к относительно безвредным препаратам.
2. У композиции отсутствуют аллергизирующие, мутагенные свойства.
3. Композиция глутарилгистамина не обладает репродуктивной токсичностью.
4. Композиция во всех изученных дозах (0,05, 0,5, 5,0 мг/кг по глутарилгистамину) не обладает канцерогенной активностью, что было показано в условиях 24-месячного эксперимента.
3.2. Изучение эффективности композиции глутарилгистамина в отношении возбудителя гриппа A и аденовирусов в экспериментах in vitro и in vivo.
Материалы и методы:
Для исследований in vitro были использованы:
- штаммы A/Aichi/2/68 (H3N2) и А/курица/Курган/Россия/2/05 (H5N1);
- постоянные культуры клеток почек зеленых мартышек GMK-AH-1, почек собаки MDCK;
- ростовая полусинтетическая среда ПС-4.
Для исследований in vivo были использованы
- белые беспородные мыши массой 15 г, полученные из вивария ВЦ НИИМ МО РФ.
Инфицирование лабораторных животных осуществлялось интраназально.
В исследованиях in vitro при инфицирующей дозе 0,1 ЦПД50/клетку композиция глутарилгистамина в концентрации 100-200 мкг/мл эффективно подавляет репродукцию вируса гриппа А (штамм A/Aichi/2/68 (H3N2) и А/курица/Курган/Россия/2/05 (H5N1)) при внесении через 2 ч после инфицирования монослоя.
В исследованиях in vivo композиция глутарилгистамина в дозе 5 мг/кг эффективна как профилактическое средство в отношении гриппа A (H3N2 и H5N1).
Профилактическая эффективность композиции глутарилгистамина несколько уступает Тамифлю.
При использовании по схеме экстренной профилактики и лечения композиция глутарилгистамина уступает Тамифлю. Оптимальная доза при использовании композиции глутарилгистамина по данной схеме - 15 мг/кг.
3.3. Исследование интерферониндуцирующей и иммуномодулирующей активности композиции глутарилгистамина:
- препарат и дозы: композиция глутарилгистамина, пероральное введение
- исследуемый материал: пробы крови 15 здоровых крыс до и после приема препарата.
Материалы и методы:
мониторинг показателей ИФН-статуса проводили через 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48 ч после приема препарата.
3.3.1. Результаты исследование интерферониндуцирующей и иммуномодулирующей активности композиции глутарилгистамина:
однократный пероральный прием вызывает у 73,3% доноров повышение содержания ИФН в крови в пределах верхних границ физиологической нормы через 24-48 ч.
стимулирует и нормализует сниженную альфа-ИФН-продуцирующую способность лейкоцитов через 24 ч у практически здоровых животных.
однократный прием композиции глутарилгистамина стимулирует продукцию гамма-ИФН.
Таким образом, новая композиция показала высокие результаты фармакологической активности и может быть рекомендована к внедрению в клиническую практику.
Claims (4)
1. Фармацевтическая композиция в твердой лекарственной форме, обладающая вирусотропной и иммуногенной активностью, характеризующаяся тем, что включает в качестве субстанции активного начала глутарилгистамин, в качестве вспомогательных веществ - лактозы моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный и кальция стеарат при следующем содержании ингредиентов, мас.%:
глутарилгистамин 18,0-75,0
целлюлоза микрокристаллическая 18,0-71,0
кроскармеллоза натрия 0,25-1,0
кремния диоксид коллоидный 0,5-2,0
кальция стеарат 0,5-2,0
лактозы моногидрат остальное.
глутарилгистамин 18,0-75,0
целлюлоза микрокристаллическая 18,0-71,0
кроскармеллоза натрия 0,25-1,0
кремния диоксид коллоидный 0,5-2,0
кальция стеарат 0,5-2,0
лактозы моногидрат остальное.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что субстанцию активного начала предварительно высушивают до влажности не более 1,5%.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция глутарилгистамина использована в виде капсулы.
4. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп. 1-2, характеризующийся тем, что просеянный порошок целлюлозы микрокристаллической тщательно перемешивают в течение 1-2 мин, добавляют просеянный порошок глутарилгистамина и просеянную лактозу моногидрат, смесь тщательно перемешивают в течение 5-7 мин, затем добавляют просеянный порошок кроскармеллозы натрия и перемешивают в течение 3-5 мин, добавляют просеянные порошки кремния диоксида коллоидного и кальция стеарата и снова перемешивают в течение 2-4 мин, таблетируют полученную смесь методом прямого прессования.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014101563/15A RU2546002C1 (ru) | 2014-01-20 | 2014-01-20 | Фармацевтическая композиция в форме таблетки и способ ее получения |
| HK16102807.1A HK1214767B (en) | 2014-01-20 | 2014-03-14 | Tablet-formed pharmaceutical composition and preparation method thereof |
| PCT/RU2014/000164 WO2015108440A1 (ru) | 2014-01-20 | 2014-03-14 | Фармацевтическая композиция в форме таблетки и способ ее получения |
| SG11201505385VA SG11201505385VA (en) | 2014-01-20 | 2014-03-14 | Pharmaceutical composition in the form of a tabletand a method for producing same |
| CN201480006100.3A CN105307650B (zh) | 2014-01-20 | 2014-03-14 | 片剂形式的药物组合物及其制造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014101563/15A RU2546002C1 (ru) | 2014-01-20 | 2014-01-20 | Фармацевтическая композиция в форме таблетки и способ ее получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2546002C1 true RU2546002C1 (ru) | 2015-04-10 |
Family
ID=53295691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014101563/15A RU2546002C1 (ru) | 2014-01-20 | 2014-01-20 | Фармацевтическая композиция в форме таблетки и способ ее получения |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105307650B (ru) |
| RU (1) | RU2546002C1 (ru) |
| SG (1) | SG11201505385VA (ru) |
| WO (1) | WO2015108440A1 (ru) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020085952A1 (ru) * | 2018-10-23 | 2020-04-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Лекарственная форма для лечения гриппа и орви |
| RU2770521C2 (ru) * | 2020-02-11 | 2022-04-18 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви |
| RU2770518C2 (ru) * | 2020-02-11 | 2022-04-18 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви |
| RU2782532C2 (ru) * | 2020-03-24 | 2022-10-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023204729A1 (ru) * | 2022-04-19 | 2023-10-26 | Общество с ограниченной ответственностью "Гелеспон" | Фармацевтические композиции на основе новой субстанции 4-[2-(1н-имидазол-4-ил)-этилкарбамоил]-бутановой кислоты и способ получения субстанции |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2373934C1 (ru) * | 2008-03-19 | 2009-11-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Применение производных глутаровой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2141483C1 (ru) * | 1997-07-04 | 1999-11-20 | Небольсин Владимир Евгеньевич | Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция |
| EP2063870A2 (en) * | 2006-09-16 | 2009-06-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oral modified release formulations |
-
2014
- 2014-01-20 RU RU2014101563/15A patent/RU2546002C1/ru active
- 2014-03-14 CN CN201480006100.3A patent/CN105307650B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-14 WO PCT/RU2014/000164 patent/WO2015108440A1/ru not_active Ceased
- 2014-03-14 SG SG11201505385VA patent/SG11201505385VA/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2373934C1 (ru) * | 2008-03-19 | 2009-11-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Применение производных глутаровой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RAYMOND C. ROWE, "Handbook of pharmaceutical excipients", 5th ed., 2006, стр.102, 132, 188, 211. ЧУЕШОВ В. И. "Промышленная технология лекарств", т.2, 2002, стр.341, 567-568. JACK ZHENG, "Formulation and analytical development for low-dose oral drug products", 2009, стр.188 JENS T. CARSTENSEN, "Advanced pharmaceutical solids", 2001, стр.415. * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020085952A1 (ru) * | 2018-10-23 | 2020-04-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Лекарственная форма для лечения гриппа и орви |
| RU2737086C2 (ru) * | 2018-10-23 | 2020-11-24 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви |
| RU2770521C2 (ru) * | 2020-02-11 | 2022-04-18 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви |
| RU2770518C2 (ru) * | 2020-02-11 | 2022-04-18 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви |
| RU2782532C2 (ru) * | 2020-03-24 | 2022-10-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2015108440A1 (ru) | 2015-07-23 |
| CN105307650B (zh) | 2017-10-20 |
| HK1214767A1 (zh) | 2016-08-05 |
| CN105307650A (zh) | 2016-02-03 |
| SG11201505385VA (en) | 2015-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2685730C1 (ru) | Составы соединений азаиндола | |
| KR101585584B1 (ko) | 아레나바이러스 감염을 치료하기 위한 항바이러스 약물 | |
| RU2546002C1 (ru) | Фармацевтическая композиция в форме таблетки и способ ее получения | |
| KR101479824B1 (ko) | 용출 안정성 제제 | |
| JP6476331B2 (ja) | イソニアジドの顆粒およびリファペンチンの顆粒を含む分散性錠剤の形態の抗結核性の安定な医薬組成物ならびにその製造方法 | |
| EP3801532B1 (en) | Formulations of raltegravir | |
| RU2240784C1 (ru) | Лекарственное средство на основе арбидола | |
| RU2451514C1 (ru) | Противовирусное средство в капсулах и способ его получения | |
| JP2023548863A (ja) | テトラヒドロカンナビノールおよびそれを含む組成物を用いて急性呼吸不全および／または急性呼吸窮迫症候群を治療するための組成物および方法 | |
| US20230263812A1 (en) | Compositions and Methods for Treating COVID-19 and/or Acute Respiratory Failure and/or Acute Respiratory Distress Syndrome Using Tetrahydrocannabinol and Compositions Including Same | |
| RU2835854C1 (ru) | Комбинированная фармацевтическая композиция и лекарственное средство для лечения коронавирусной инфекции | |
| RU2846482C1 (ru) | Новая комбинированная фармацевтическая композиция и лекарственное средство для лечения коронавирусной инфекции | |
| HK1214767B (en) | Tablet-formed pharmaceutical composition and preparation method thereof | |
| RU2806643C1 (ru) | Новая комбинированная фармацевтическая композиция и лекарственное средство для лечения коронавирусной инфекции | |
| US20220305023A1 (en) | Chlorophyllin Containing Pharmaceutical Composition For Prevention Of Pathogenesis Of Coronavirus Disease | |
| US20120121722A1 (en) | Atazanavir formulations | |
| EP4319784B1 (en) | Pharmaceutical composition for use in a treatment of virus-induced disease | |
| RU2163121C1 (ru) | Средство от простуды | |
| RU2716709C1 (ru) | Пероральная лекарственная форма препарата в капсулах для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых ортопоксвирусами | |
| EP4059493A1 (en) | A chlorophyllin containing pharmaceutical composition for prevention of pathogenesis of coronavirus disease | |
| JP6283314B2 (ja) | アナグリプチン含有固形製剤 | |
| TH2101006598A (th) | องค์ประกอบเชิงเภสัชกรรมชนิดของแข็งซึ่งประกอบรวมด้วย tlr7 อะโกนิสต์ | |
| RU2313340C1 (ru) | Лекарственное средство, обладающее противомигренозным действием, и способ его изготовления | |
| WO2024159198A9 (en) | Compositions and methods using tetrahydrocannabinol and compositions including same for treating indications involving inflammation | |
| EP3383402B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising darunavir and method for the preparation thereof |