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WO2015068744A1 - カルボキシメチルピペリジン誘導体 - Google Patents

カルボキシメチルピペリジン誘導体 Download PDF

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Publication number
WO2015068744A1
WO2015068744A1 PCT/JP2014/079384 JP2014079384W WO2015068744A1 WO 2015068744 A1 WO2015068744 A1 WO 2015068744A1 JP 2014079384 W JP2014079384 W JP 2014079384W WO 2015068744 A1 WO2015068744 A1 WO 2015068744A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
mixture
added
ethyl acetate
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2014/079384
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
清水　和夫
貴史 宮城
孝介 大野
康徳 上野
雄介 恩田
皓 鈴木
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to EP14860761.7A priority patent/EP3067349B1/en
Priority to JP2014555442A priority patent/JP5806420B1/ja
Priority to MX2016006004A priority patent/MX368070B/es
Priority to BR112016009811A priority patent/BR112016009811A2/pt
Priority to CN201480060999.7A priority patent/CN105745198B/zh
Priority to ES14860761.7T priority patent/ES2671418T3/es
Priority to CA2930008A priority patent/CA2930008A1/en
Priority to PL14860761T priority patent/PL3067349T3/pl
Priority to AU2014347644A priority patent/AU2014347644B2/en
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority to KR1020167013135A priority patent/KR20160078997A/ko
Priority to US15/034,808 priority patent/US10100030B2/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a carboxymethyl piperidine derivative useful as a pharmaceutical product.
  • the present invention has a substance P / neurokinin 1 (NK 1 ) receptor antagonistic activity and is useful as a preventive or therapeutic agent for nausea and vomiting (CINV) associated with the administration of an antineoplastic agent.
  • CINV nausea and vomiting
  • the present invention relates to a methylpiperidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • CINV is expressed by stimulation of the vomiting center present in the lateral medullary medulla.
  • Administration of an antineoplastic agent increases the secretion of serotonin from enterochromophilic (EC) cells present in the gastrointestinal tract, and serotonin vomits via the 5-Hydroxytryptamine 3 (5-HT 3 ) receptor in the gastrointestinal tract. Stimulate the center directly.
  • nausea and vomiting develop when serotonin stimulates the emetic center via a chemoreceptor trigger zone (CTZ) present in the last ventricle of the fourth ventricle.
  • CTZ chemoreceptor trigger zone
  • Substance P like serotonin, is present in EC cells of the gastrointestinal tract, and secretion is promoted by administration of an antineoplastic agent. Recently, substance P, via the NK 1 receptor present CTZ, or is shown to induce vomiting by binding to NK 1 receptors in the central nervous system, NK 1 receptors antiemetic It is attracting attention as a development target (Non-patent Document 1).
  • Aprepitant is the world's first selective NK 1 receptor antagonist approved as a prophylactic against nausea and vomiting associated with antineoplastic agents.
  • the mechanism of action of aprepitant is thought to prevent CINV by selectively inhibiting the binding of substance P, a central nervous system NK 1 receptor, which is one of the induction pathways of CINV.
  • Aprepitant is sold as a preventive for CINV (Non-patent Document 2).
  • Aprepitant is known to be metabolized by cytochrome P450 (CYP) 3A4. Aprepitant is also known to have a dose-dependent inhibitory effect on CYP3A4, an inducing action of CYP3A4, and an inducing action of CYP2C9. Therefore, aprepitant may cause drug-drug interactions with drugs that inhibit or induce CYP3A4, or drugs that are metabolized by CYP3A4 or CYP2C9.
  • CYP3A4 inhibitory action of aprepitant may inhibit dexamethasone metabolism, and dexamethasone has been reported to require dose adjustment when used in combination with aprepitant (Non-patent Document 3). For this reason, the use of aprepitant requires sufficient attention to the drug-drug interaction based on the CYP3A4 inhibitory action of aprepitant.
  • a novel NK 1 receptor antagonist with little drug-drug interaction is desired in the prevention or treatment of CINV.
  • Non-patent Document 4 Casopitant was in clinical trials in the United States and Europe as a preventive against nausea and vomiting associated with antineoplastic agents, but development was discontinued after application.
  • Netupitant is under development as a prophylactic agent against nausea and vomiting associated with administration of an antineoplastic agent, but has been reported to have an inhibitory effect on CYP3A4 and drug-drug interaction resulting therefrom (Non-patent Document 5).
  • Ezlopitant was in clinical trials in the United States as a prophylactic agent for nausea and vomiting associated with antineoplastic agents, but its development was discontinued.
  • Vofopitant was in clinical trials in Europe as a prophylactic agent against nausea and vomiting associated with the administration of antineoplastic agents, but its development was discontinued. Many of the above compounds resulted in discontinuation of development.
  • Patent Documents 1 to 16 Pyridine derivatives claimed to have NK 1 receptor antagonism are described in Patent Documents 1 to 16.
  • prodrugs of pyridine derivatives are described in Patent Documents 17 and 18.
  • the above document does not describe the carboxymethyl piperidine derivative of the present invention.
  • the present invention provides a novel compound useful for the prevention or treatment of nausea and vomiting associated with the administration of an antineoplastic agent, which has an NK 1 receptor antagonistic action and has a reduced inhibitory action of CYP3A4 compared to aprepitant. Let it be an issue. It is an object of the present invention to provide the compound preferably excellent in central transferability and sustained drug efficacy.
  • the present invention relates to a compound represented by the following formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1a , R 1b , R 1c , R 1d and R 1e are each independently a hydrogen atom, methyl or methoxy; ] Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • ring B is represented by the following formula: (Wherein (*), (**) and (***) have the same meaning as in the above [1]); Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 is methyl and n is 0 or 1, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the compound according to [2] represented by the following formula: Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention has an excellent NK 1 receptor antagonistic action. Moreover, the inhibitory action of CYP3A4 of the compound of the present invention is attenuated compared to aprepitant. Furthermore, the preferred compound of the present invention is excellent in central migration and sustained drug efficacy. Therefore, the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is useful as a preventive or therapeutic agent for nausea and vomiting associated with administration of an antineoplastic agent.
  • the bar graph is from the acute control group (Control), the compound of Example 1 3 mg / kg intravenous administration group (Ex. No 1, 3 mg / kg, iv), and Example 1 1 mg / kg oral administration group (Ex. No 1, 1 mg / kg, po), and delayed control group, compound 3 mg / kg intravenous administration group of Example 1, and implementation
  • the values of the 1 mg / kg oral administration group of the compound of Example 1 are shown respectively.
  • the vertical axis represents the number of retching and vomiting episodes (Retches + Vomites) (mean value of 5 control groups + standard error, mean value of 5 intravenous administration groups + standard error, and mean value of 2 oral administration groups) Indicates.
  • C 1-6 alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, and tert-butyl. Can be mentioned.
  • C 1-6 alkoxy refers to a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropoxy.
  • R 1 represents a substituent on the piperidine ring.
  • the present invention relates to a compound in which each asymmetric carbon atom is in R configuration, a compound in S configuration, and Compounds of any combination thereof are also included. Also included within the scope of the invention are those racemates, racemic mixtures, single enantiomers and diastereomeric mixtures.
  • the present invention includes any of the cis-trans isomers.
  • the determination of stereochemistry can also be performed by a method well known in the art (for example, “Special Lecture: NMR Stereochemistry” (Kodansha), 2012 issue, see page 59).
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof according to a conventional method as necessary.
  • salts include acid addition salts and salts with bases.
  • Acid addition salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, organic acids such as p-toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, benzoic acid, glutamic acid and aspartic acid
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, organic acids such as p-tolu
  • salts with bases include salts with inorganic bases such as lithium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, N-methyl-D-glucamine, N, N′-dibenzylethylenediamine, triethylamine, piperidine, Mention may be made of salts with organic bases such as morpholine, pyrrolidine, arginine, lysine and choline.
  • inorganic bases such as lithium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, N-methyl-D-glucamine, N, N′-dibenzylethylenediamine, triethylamine, piperidine
  • organic bases such as morpholine, pyrrolidine, arginine, lysine and choline.
  • the pharmacologically acceptable salt includes a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as water or ethanol.
  • n 0, 1 or 2.
  • L 1 and L 2 are each independently a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a trifluoromethanesulfonyloxy group
  • PG 1 is a protecting group
  • ring A, ring B, R 1 , R 2 , R 3 and n have the same meaning as described above.
  • Compound (4) can also be produced by subjecting compound (2) and compound (3) to a coupling reaction in an inert solvent in the presence of a base and a palladium catalyst.
  • Compound (6) can also be produced by subjecting compound (4) and compound (5) to a condensation reaction in the presence of a base in an inert solvent.
  • Compound (I) can also be produced by reacting compound (6) and compound (7) in an inert solvent in the presence or absence of a base and deprotecting.
  • the inert solvent include N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, xylene, and mixtures thereof A solvent is mentioned.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium fluoride, cesium fluoride, triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine, 2,6- Lutidine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature.
  • the reaction time varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 7 days.
  • the above reaction can also be performed using a microwave reactor (Biotage).
  • the pressure range is 1 to 30 bar
  • the output range is 1 to 400 W
  • the reaction temperature is room temperature to 300 ° C.
  • the reaction time although it varies depending on the raw material, solvent, and model to be used.
  • the reaction can be carried out under conditions of 1 minute to 1 day.
  • Compound (10) can also be produced by subjecting compound (9) to an olefination reaction with compound (8) in the presence of a base in an inert solvent.
  • the inert solvent include N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, xylene, and mixtures thereof A solvent is mentioned.
  • Examples of the base include sodium hydride, sodium methoxide, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene. Is mentioned.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C. to reflux temperature.
  • the reaction time varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 7 days.
  • the reaction can also be performed using a microwave reactor (Biotage).
  • the compound (7a) can also be produced by reducing the olefin from the compound (10) by a catalytic reduction method or the like and deprotecting it.
  • the catalytic reduction method can be performed, for example, by using compound (10) in a solvent in a solvent under a hydrogen atmosphere.
  • the solvent used include methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, and acetic acid.
  • the catalyst include palladium carbon powder, rhodium carbon powder, platinum carbon powder, and platinum carbon powder doped with vanadium.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature.
  • the reaction time varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 7 days.
  • the scheme shown above is an example of a method for producing the compound represented by the formula (I) of the present invention or a production intermediate thereof.
  • the above scheme can be modified in various ways as can be easily understood by those skilled in the art.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention and its production intermediate are, as necessary, solvent extraction, crystallization, recrystallization, isolation and purification means well known to those skilled in the art. It can also be isolated and purified by chromatography, preparative high performance liquid chromatography or the like.
  • the compound of the present invention has an excellent NK 1 receptor antagonistic action, it can also be used as a preventive or therapeutic agent for various diseases mediated by the NK 1 receptor.
  • the compound of the present invention is useful as an antiemetic agent, and particularly useful as a prophylactic agent for gastrointestinal symptoms (eg, nausea and vomiting) associated with administration of an antineoplastic agent (eg, cisplatin).
  • antineoplastic agent eg, cisplatin
  • Preferred compounds of the present invention are useful not only for acute nausea and vomiting associated with administration of antineoplastic agents, but also for late-stage nausea and vomiting associated with administration of antineoplastic agents.
  • the compounds of the present invention have excellent NK 1 receptor antagonism, such as postoperative nausea and vomiting (PONV), nausea and vomiting associated with radiation therapy, morphine-induced vomiting, Or prevention drugs for motion sickness, or schizophrenia, social anxiety disorder, anxiety and depression, alcoholism, irritable bowel syndrome, ulcerative colitis, cough, asthma, atopic dermatitis, psoriasis, pruritus, pain It can also be used as a treatment for migraine, tinnitus, benign prostatic hyperplasia, overactive bladder, or urinary incontinence.
  • PONV postoperative nausea and vomiting
  • nausea and vomiting associated with radiation therapy nausea and vomiting associated with radiation therapy
  • morphine-induced vomiting Or prevention drugs for motion sickness
  • schizophrenia social anxiety disorder, anxiety and depression, alcoholism, irritable bowel syndrome, ulcerative colitis, cough, asthma, atopic dermatitis, psoriasis, pruritus, pain It can also be used as a treatment for migraine, tinnitus, benign
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be used in various dosage forms depending on the usage.
  • dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, and oral or parenteral. Administered.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is prepared using a compound represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one pharmaceutical additive.
  • These pharmaceutical compositions are prepared according to pharmacologically known techniques depending on the dosage form, using appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, It can also be prepared by appropriately mixing, diluting or dissolving with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents.
  • the dose of the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as the active ingredient is determined by the age of the patient, It is determined as appropriate according to gender, weight, disease, degree of treatment, and the like.
  • the dose for adults should be determined in the range of, for example, 1 to 1000 mg / day, 0.1 to 500 mg / day, 0.1 to 100 mg / day, or 0.1 to 50 mg / day.
  • the daily dose may be divided into 1, 2, 3 or 4 divided doses.
  • parenteral administration for example, it can be determined within the range of 1 to 1000 mg / day, 0.1 to 500 mg / day, 0.1 to 100 mg / day, or 0.1 to 50 mg / day.
  • the dose may be divided into 1, 2, 3, or 4 times.
  • the pharmaceutical composition of the present invention when used as a pharmaceutical composition for the prevention of nausea and vomiting associated with administration of an antineoplastic agent, it can be administered after the administration of the antineoplastic agent.
  • romiplostim can be administered immediately before administration of an antineoplastic agent to 1 hour 30 minutes before administration and administered in the morning after the second day.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used in combination with other drugs other than the NK 1 receptor antagonist.
  • Other drugs that can be used in combination include, for example, corticosteroids and 5-HT 3 receptor antagonistic antiemetics.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, and another drug are used in combination, a preparation containing these active ingredients together, or these effective
  • a preparation containing these active ingredients together, or these effective Each of the components can be administered as a separately formulated formulation.
  • the formulations can be administered separately or simultaneously.
  • the administration of the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may be appropriately reduced according to the dose of other drugs used in combination.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and stirred at room temperature for 15 minutes.
  • the reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain tert-butyl 4-ethoxycarbonylmethyl-3-methylpiperidine-1-carboxylate (0.64 g).
  • ethyl acetate 10 mL
  • hydrochloric acid ethyl acetate solution, 10 mL
  • Reference examples 2 and 3 In the same manner as in Reference Example 1, the compounds of Reference Examples 2 and 3 were synthesized using corresponding raw materials.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by aminopropylated silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane-ethyl acetate) to obtain the title compound (1.56 g).
  • potassium bis (trimethylsilyl) amide (0.500 mol / mL) was added to a solution of (6-chloro-4-ortho-tolylpyridin-3-yl) methylamine (0.54 g) in tetrahydrofuran (12 mL) under ice cooling.
  • L toluene solution, 6.0 mL) was added and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • a solution of the residue in tetrahydrofuran (6 mL) was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the mixture was stirred at 180 ° C. for 1 hour under microwave irradiation.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • N-dimethylformamide (6 mL) was added sodium cyanide (0.27 g) at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 5 hours and at 80 ° C. for 13 hours. .
  • sodium cyanide (0.22 g) and sodium iodide (0.02 g) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 8 hours.
  • potassium cyanide (0.72 g), and the mixture was stirred at 140 ° C. for 17 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with an n-hexane-ethyl acetate (1/4) mixture.
  • the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • a mixture of the obtained compound (0.53 g) and concentrated hydrochloric acid (12 mL) was stirred at 110 ° C. for 47 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water (24 mL), aqueous sodium hydroxide solution (2.0 mol / L, 45 mL) and di-tert-butyl dicarbonate (0.51 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hr.
  • the solvent was concentrated under reduced pressure, water and hydrochloric acid (2.0 mol / L, 3 mL) were added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to obtain tert-butyl 4-carboxymethyl-4-methylpiperidine-1-carboxylate (0.34 g).
  • -Butyl (0.28 g) was obtained.
  • Hydrogen chloride (4.0 mol / L 1,4-dioxane solution, 5.0 mL) was added to a solution of the obtained compound (0.28 g) in 1,4-dioxane (5 mL) at room temperature. Stir for hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, hydrochloric acid (1.0 mol / L, 3.0 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • the compound on the high polarity side was the compound of Reference Example 28, and the compound on the low polarity side was the compound of Reference Example 29.
  • Example 1 [5 ′- ⁇ [2- (3,5-Bistrifluoromethylphenyl) -2-methylpropionyl] methylamino ⁇ -4 ′-(4-fluoro-2-methylphenyl) -3,4,5,6- Tetrahydro-2H- [1,2 '] bipyridinyl-4-yl] acetic acid [5'- ⁇ [2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2-methylpropionyl] methylamino ⁇ -4 '-(4 -Fluoro-2-methylphenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2 '] bipyridinyl-4-yl] ethyl acetate (0.38 g) in tetrahydrofuran (6 mL) -methanol (6 mL) -Lithium hydroxide monohydrate (0.12 g) was added to a water (2 mL) mixture at room temperature, and the
  • Example 2 (5 '- ⁇ [2- (3,5-Bistrifluoromethylphenyl) -2-methylpropionyl] methylamino ⁇ -4'-ortho-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1, 2 ′] bipyridinyl-4-yl) acetic acid (5 ′- ⁇ [2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2-methylpropionyl] methylamino ⁇ -4′-ortho-tolyl-3,4,5 , 6-tetrahydro-2H- [1,2 '] bipyridinyl-4-yl) ethyl acetate (0.30 g) in a mixture of tetrahydrofuran (4 mL) -methanol (2 mL) -water (2 mL) at room temperature with lithium hydroxide Monohydrate (0.084 g) was added and stirred at room temperature for 3 hours.
  • tetrahydrofuran (4 mL
  • Example 4 [5 ′- ⁇ [2- (3,5-Bistrifluoromethylphenyl) -2-methylpropionyl] methylamino ⁇ -4 ′-(4-fluoro-2-methylphenyl) -3-methyl-3,4, 5,6-tetrahydro-2H- [1,2 '] bipyridinyl-4-yl] acetic acid [5'- ⁇ [2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2-methylpropionyl] methylamino ⁇ -4 '-(4-Fluoro-2-methylphenyl) -3-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2'] bipyridinyl-4-yl] ethyl acetate (0.040 g) in tetrahydrofuran To a mixture of (1 mL) -ethanol (0.5 mL) -water (0.5 mL) was added lithium hydroxide monohydrate (0.011 g) at room
  • Example 6 [5 '- ⁇ [2- (3,5-Bistrifluoromethylphenyl) -2-methylpropionyl] methylamino ⁇ -6'-cyano-4'-(4-fluoro-2-methylphenyl) -3,4 , 5,6-tetrahydro-2H- [1,2 '] bipyridinyl-4-yl] acetic acid [5'- ⁇ [2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2-methylpropionyl] methylamino ⁇ - Ethyl 6'-cyano-4 '-(4-fluoro-2-methylphenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2'] bipyridinyl-4-yl] acetate (0.02 g) To a mixed solution of tetrahydrofuran (0.30 mL) -methanol (0.15 mL) -water (0.15 mL) was added lithium hydroxide monohydrate (
  • Example 7 2- [5 '- ⁇ [2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2-methylpropionyl] methylamino ⁇ -4'-(4-fluoro-2-methylphenyl) -3,4,5 6-Tetrahydro-2H- [1,2 '] bipyridinyl-4-yl] -2-methylpropionic acid 2- [5'- ⁇ [2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2-methylpropionyl] Methylamino ⁇ -4 ′-(4-fluoro-2-methylphenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2 ′] bipyridinyl-4-yl] -2-methylpropionate ( 0.14 g), a sodium hydroxide aqueous solution (1.0 mol / L, 0.60 mL), tetrahydrofuran (0.6 mL) and methanol (1.8 mL) were stirred at 140 ° C.
  • Example 8 2- [5 ′- ⁇ [2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2-methylpropionyl] methylamino ⁇ -6′-cyano-4 ′-(4-fluoro-2-methylphenyl) -3 , 4,5,6-Tetrahydro-2H- [1,2 '] bipyridinyl-4-yl] propionic acid 2- [5'- ⁇ [2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2-methylpropionyl ] Methylamino ⁇ -6'-cyano-4 '-(4-fluoro-2-methylphenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2'] bipyridinyl-4-yl] propionic acid Lithium hydroxide monohydrate (0.008 g) was added to a mixture of ethyl (0.03 g) in tetrahydrofuran (0.4 mL) -methanol (0.2 mL
  • Example 9 [5 ′- ⁇ [2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2-methylpropionyl] methylamino ⁇ -4 ′-(4-fluoro-2-methylphenyl) -4-methyl-3,4, 5,6-tetrahydro-2H- [1,2 '] bipyridinyl-4-yl] acetic acid [5'- ⁇ [2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2-methylpropionyl] methylamino ⁇ -4 '-(4-Fluoro-2-methylphenyl) -4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2'] bipyridinyl-4-yl] acetic acid ethyl (0.03 g), tetrahydrofuran (0.375 mL), methanol (0.375 mL) and water (0.15 mL) to a mixture of lithium hydroxide monohydrate (0.02 g) at room
  • Example 10 [5 ′- ⁇ [2- (3,5-Bistrifluoromethylphenyl) -2-methylpropionyl] methylamino ⁇ -6′-cyano-4 ′-(4-fluoro-2-methylphenyl) -4-methyl -3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2 '] bipyridinyl-4-yl] acetic acid [5'- ⁇ [2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2-methylpropionyl] Methylamino ⁇ -6'-cyano-4 '-(4-fluoro-2-methylphenyl) -4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2'] bipyridinyl-4-yl Lithium hydroxide monohydrate (0.02 g) was added to a mixture of ethyl acetate (0.06 g), tetrahydrofuran (0.50 mL), methanol (0.25 m
  • Tables 1 to 7 show the chemical structural formulas of Reference Examples 1 to 32 above, the chemical structural formulas of Examples 1 to 12, and physical property values. Abbreviations in the table are Ref. No. Are reference example numbers, Ex. No. Is an example number, Str. Represents a chemical structural formula, Physical data represents a physical property value, 1 H-NMR represents a hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum, DMSO-d6 represents dimethyl sulfoxide-d6, and CDCl 3 represents chloroform-d1. MS indicates mass spectrometry, and ESI_APCI indicates that measurement was performed by a multi ionization method of electrospray ionization method-atmospheric pressure chemical ionization method.
  • Test example 1 Affinity for human NK 1 receptor (1) Preparation of human NK 1 receptor expression vector Forward primer shown in SEQ ID NO: 1, using human adult normal tissue-derived brain cDNA (biochain) as a template, shown in SEQ ID NO: 2 PCR was performed with the PCR enzyme PrimeSTAR Max DNA Polymerase or PrimeSTAR GXL DNA Polymerase (registered trademark, Takara Bio) using the reverse primer. The amplification product was incorporated into a plasmid (pCR-BluntII-TOPO (registered trademark), Life Technologies) using Zero Blunt PCR Cloning Kit (registered trademark, Life Technologies). E.
  • coli (One-shot TOP10 competent cell, Life Technologies) was transformed by a conventional method using a plasmid in which the amplification product was incorporated.
  • This Escherichia coli was cultured on an LB agar medium containing 50 ⁇ g / mL kanamycin for 1 day. After culture, colonies were selected and cultured in LB medium containing 50 ⁇ g / mL kanamycin. After the culture, the plasmid was purified using Quantum Prep Plasmid Miniprep Kit (BioRad).
  • This plasmid was double-digested with restriction enzymes XhoI and HindIII (New England Biolabs) for about 2 hours, followed by 1% agarose electrophoresis, and the cleaved fragment was recovered and purified using TaKaRa RICOCHIP (Takara Bio).
  • the plasmid was also purified from E. coli transformed with a vector (pcDNA3.1 ( ⁇ ) (registered trademark), Life Technologies), double digested with restriction enzymes XhoI and HindIII (New England Biolabs) for about 2 hours, 1% agarose electrophoresis was performed, and the cleaved vector was recovered and purified using TaKaRa RICOCHIP (Takara Bio).
  • a fragment cleaved from pCR-Blunt-II and a pcDNA3.1 ( ⁇ ) vector treated with a restriction enzyme were subjected to a ligation reaction using DNA Ligation Kit ⁇ Mighty Mix> (Takara Bio).
  • Escherichia coli one-shot TOP10 competent cell, Life Technologies
  • NK 1 receptor-expressing cells (2-1) Culture of 293T cells 293T cells (RIKEN) are antibiotic penicillin-streptomycin solution (Rice Technologies, final concentration: 100 U / mL as penicillin, 100 ⁇ g streptomycin) / ML) and fetal bovine serum (final concentration: 10%) using D-MEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) liquid medium (containing low glucose, L-glutamine, Wako Pure Chemical Industries), 5% The cells were cultured at 37 ° C. in an incubator under CO 2 gas conditions.
  • D-MEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
  • the suspended cells are diluted with the above liquid medium, and the number of cells is 5 ⁇ 10 4 cells / well in a 96-well microplate (BD Biocoat (registered trademark), Nippon Becton Dickinson) coated with poly D-lysine. was prepared to be 100 ⁇ L / well and seeded. After seeding, the cells were cultured at 37 ° C. for about 4 to 5 hours in an incubator under 5% CO 2 gas conditions to obtain human NK 1 receptor expression plasmid introduction cells. (2-4) was used for the introduction human NK 1 receptor expression plasmid introduced into 293T cells of the human NK 1 receptor expression plasmid, Lipofectamine 2000 (TM, Life Technologies) was.
  • TM Lipofectamine 2000
  • the human NK 1 receptor expression plasmid was diluted with Opti-MEM (registered trademark) I Reduced-Serum Medium (Life Technologies) to a concentration of 0.2 ⁇ g / 25 ⁇ L / well.
  • Lipofectamine 2000 (registered trademark, Life Technologies) was diluted with Opti-MEM (registered trademark) I Reduced-Serum Medium (Life Technologies) to 0.4 ⁇ L / 25 ⁇ L / well and incubated at room temperature for 5 minutes. . After 5 minutes, the diluted human NK 1 receptor expression plasmid and diluted Lipofectamine 2000 were mixed and incubated at room temperature for 20-25 minutes for complex formation of human NK 1 receptor expression plasmid / Lipofectamine 2000.
  • Human NK 1 receptor-expressing cells were prepared by preparing a membrane fraction buffer (50 mM Tris (Wako Pure Chemical Industries), 120 mM sodium chloride (Wako Pure Chemical Industries), 5 mM potassium chloride (Wako Pure Chemical Industries), 1 mM ethylenediaminetetraacetic acid ( Sigma), 0.002 mg / mL chymostatin (Peptide Laboratories), 0.04 mg / basidacrine (Wako Pure Chemical Industries), 0.005 mg / mL phosphoramidon (Peptide Laboratories), 0.5 mM phenylmethylsulfonyl fluoride (Wako Pure) And collected at pH 7.4), centrifuged at 1,880 g for 10 minutes, and the cell sediment was suspended in a buffer for membrane fraction preparation.
  • a membrane fraction buffer 50 mM Tris (Wako Pure Chemical Industries), 120 mM sodium chloride (Wako Pure Chemical Industries), 5 mM potassium chloride (Wako Pure Chemical
  • the cells were disrupted using a Dounce type homogenizer (under ice cooling, 1000 rpm, 20 times). The disrupted cell suspension was centrifuged at 20,000 rpm for 10 minutes, and the supernatant was discarded to obtain a cell precipitate. The cell pellet was resuspended in the membrane fraction preparation buffer and then disrupted using a Dounce type homogenizer (under ice cooling, 1000 rpm, 30 times), and the cell suspension was centrifuged at 20,000 rpm for 10 minutes, The supernatant was discarded and cell sedimentation was obtained. Similar disruption and centrifugation were repeated again to obtain final cell sedimentation.
  • a Dounce type homogenizer under ice cooling, 1000 rpm, 20 times.
  • the disrupted cell suspension was centrifuged at 20,000 rpm for 10 minutes, and the supernatant was discarded to obtain a cell precipitate.
  • the cell pellet was resuspended in the membrane fraction preparation buffer and then disrupted using a Dounce type
  • Receptor binding test buffer 50 mM Tris (Wako Pure Chemical Industries), 3 mM Manganese chloride (Wako Pure Chemical Industries), 0.002 mg / mL chymostatin (Peptide Institute), 0.04 mg / vasidrasin (Japanese) (Hikari Pure Chemical Industries, Ltd.), 0.02% bovine serum albumin (Sigma), pH 7.4), and the protein concentration was measured using BCA Protein Assay Kit (Pierce).
  • Receptor binding test A test prepared by dispensing 22.5 ⁇ L / well of the above-mentioned receptor binding test buffer to a 96-well assay plate (Gleiner) and preparing 100% dimethyl sulfoxide (DMSO) at an 80-fold concentration.
  • 125 I-Substance P (Substance P, [125 I ] Tyr 8 -, Perkin Elmer) was used.
  • 125 I-Substance P was diluted with receptor binding test buffer to 125 pmol / 25 ⁇ L / well, added to a 96-well assay plate, and mixed.
  • the membrane fraction prepared from human NK 1 receptor-expressing cells is diluted with a receptor binding test buffer so as to be 8 to 10 ⁇ g / well, and is uniformly suspended until it can pass smoothly through a 27 G syringe needle.
  • Test example 2 Inhibitory action on human NK 1 receptor (1) Preparation of human NK 1 receptor-expressing cells The cells were prepared in the same manner as in Test Example 1, 2-3 and 2-4.
  • a test compound DMSO solution prepared with 100% dimethyl sulfoxide (DMSO) at an 80-fold concentration was added by 2.5 ⁇ L / well (final concentrations: 0.1, 1, 10 ⁇ M), mixed, and further at 37 ° C. Incubated for 30 minutes in incubator. The intracellular calcium concentration was measured immediately after 30 minutes. The intracellular calcium concentration was measured as a fluorescence signal using FDSS (registered trademark) 7000 (Hamamatsu Photonics). The fluorescence signal was substance P (prepared to 0.4 ⁇ M or 4 ⁇ M in assay buffer (containing 20 mM HEPES / Hank's Balanced Salt Solution (HBSS) pH 7.3, 0.1% bovine serum albumin) 10 seconds after the start of reading).
  • FDSS registered trademark
  • 7000 Haamamatsu Photonics
  • Intracellular calcium concentration% (fluorescence signal of the test compound addition group) / (fluorescence signal of the medium addition group) ⁇ 100 This intracellular calcium concentration% was defined as the substance P agonist activity residual activity (Substance P-Response Remaining: SPRR).
  • Test example 3 Inhibitory effect on CYP3A4
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • test compound having a concentration 1000 times the evaluation concentration
  • the enzyme reaction was carried out by incubation at 37 ° C. for 10 minutes in potassium buffer (pH 7.4).
  • the reaction volume was 50 ⁇ L / well.
  • Table 10 shows the results of measurement of IC 50 values in the 30-minute preincubation group of the test compound by the above measurement method.
  • Ex. No. Indicates an example number
  • IC 50 ( ⁇ M) indicates a 50% inhibitory concentration. It was revealed that the CYP3A4 inhibitory activity of the compound of the present invention was attenuated compared to aprepitant. Therefore, the compound of the present invention is expected to have less drug-drug interaction based on CYP3A4 inhibitory action than aprepitant.
  • Test example 4 Action on foot tapping
  • (1) Action on foot tapping After anesthetizing male gerbils (Nihon SLC) with isoflurane, 0.3 mg / kg of the test compound was administered from the jugular vein.
  • GR73632 5 pmol / 5 ⁇ l
  • an NK 1 receptor agonist was administered into the ventricle 1 mm laterally and 4.5 mm deep of the head bregma.
  • Results Table 11 shows the results of measuring the effect on foot tapping by the above test method.
  • Ex. No. Indicates an example number
  • Inhibition (%) is a suppression rate of foot tapping
  • Conc. (NM) indicates the brain drug concentration.
  • the compounds of the present invention exhibited central migration and exhibited excellent NK 1 receptor antagonism even in vivo.
  • Test Example 5 Ferret pharmacokinetic test (1) Test method Test compound solution was medium (50% N, N-dimethylformamide (Wako Pure Chemical Industries), 30% propylene glycol (Wako Pure Chemical Industries), 4% 2-hydroxypropyl- ⁇ -Prepared by dissolving in cyclodextrin (Wako Pure Chemical Industries). Under isoflurane anesthesia, 0.3 mg / kg of the test compound was intravenously administered to a male ferret (Marshall Bioresources Japan) from the jugular vein. In the case of oral administration, 1 mg / kg of the test compound was orally administered under awakening. After administration of the test compound, blood was collected over time from the forearm scalp vein, and the test compound concentration in plasma was measured by quantitative analysis using liquid chromatography mass spectrometry (LC / MS).
  • LC / MS liquid chromatography mass spectrometry
  • Test Example 6 (1) Test method (1-1) Intravenous administration test Test compound solution is vehicle (50% N, N-dimethylformamide (Wako Pure Chemical Industries), 30% propylene glycol) (Wako Pure Chemical Industries) and 4% 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin (mixture of Wako Pure Chemical Industries). The control group received vehicle alone. Under isoflurane anesthesia, a male ferret (Marshall Bioresources Japan) was intravenously administered with 3 mg / kg of the test compound from the jugular vein. One hour after dosing, 5 mg / kg of cisplatin heated to 40-50 ° C. was intraperitoneally administered.
  • vehicle 50% N, N-dimethylformamide (Wako Pure Chemical Industries), 30% propylene glycol) (Wako Pure Chemical Industries) and 4% 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin (mixture of Wako Pure Chemical Industries).
  • the control group received vehicle alone. Under isoflurane anesthesia, a
  • test compound One hour after the first oral administration of the test compound, it was administered intraperitoneally at 5 mg / kg of cisplatin heated to 40-50 ° C. Ferrets were observed from 72 hours after the administration of cisplatin, and the number of occurrences of retching (periodic abdominal contraction without gastric emptying) and vomiting was measured.
  • Test Example 7 Evaluation for hERG Current (1) Test Method A dimethyl sulfoxide (DMSO) solution of a test compound having a concentration 1000 times the evaluation concentration (10 ⁇ M) was prepared and diluted to prepare a solution having a final application concentration. The hERG current was measured by a whole cell method using a patch clamp system by placing a cover glass seeded with human embryonic kidney (HEK) 293 cells expressing hERG channels on a perfusion tank and allowing the perfusate to flow. .
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent NK 1 receptor antagonistic action, it is useful as a preventive or therapeutic agent for nausea and vomiting associated with administration of an antineoplastic agent.
  • SEQ ID NO: 1 is the sequence of the forward primer used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 3.
  • SEQ ID NO: 2 is the reverse primer sequence used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 3.
  • SEQ ID NO: 3 is the DNA sequence of the protein expression site amplified using the primers of SEQ ID NOS: 1 and 2 so as to express human tachykinin receptor 1.

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Abstract

　本発明は、ＮＫ１受容体拮抗作用を有し、アプレピタントに比べＣＹＰ３Ａ４の阻害作用が減弱された、抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐の予防又は治療に有用な新規化合物を提供する。すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）で表される、カルボキシメチルピペリジン誘導体、又はその薬理学的に許容される塩に関する。式中、環Ａは、ベンゼン環等であり、環Ｂは、ピリジン環等であり、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、Ｒ２及びＲ３は、水素原子又はメチルであり、ｎは、０から５の整数を表す。

Description

カルボキシメチルピペリジン誘導体
　本発明は、医薬品として有用なカルボキシメチルピペリジン誘導体に関する。
　さらに詳しく述べれば、本発明は、サブスタンスＰ／ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体拮抗作用を有し、抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐（ＣＩＮＶ）等の予防又は治療薬として有用なカルボキシメチルピペリジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩に関する。
　ＣＩＮＶは、延髄外側網様体に存在する嘔吐中枢が刺激を受けることによって発現する。延髄の最後野及び孤束核にはＮＫ１受容体が存在し、ＮＫ１受容体は、嘔吐に強く関与していると考えられている。
　抗悪性腫瘍剤の投与により、消化管に存在する腸クロム親和性（ＥＣ）細胞からのセロトニン分泌が亢進し、セロトニンが消化管の５－Hydroxytryptamine３（５－ＨＴ３）受容体を介して嘔吐中枢を直接刺激する。また、セロトニンが第４脳室最後野に存在する化学受容器引金帯（ＣＴＺ）を介して嘔吐中枢を刺激することにより、悪心及び嘔吐が発現する。サブスタンスＰは、セロトニンと同様、消化管のＥＣ細胞内に存在し、抗悪性腫瘍剤投与により分泌が促進される。近年、サブスタンスＰが、ＣＴＺに存在するＮＫ１受容体を介して、又は中枢神経系のＮＫ１受容体に結合することにより嘔吐を誘発することが明らかにされ、ＮＫ１受容体が制吐剤の開発ターゲットとして注目されている（非特許文献１）。
　アプレピタント（Aprepitant）は、抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐に対する予防薬として承認された、世界初の選択的ＮＫ１受容体拮抗剤である。アプレピタントの作用機序は、ＣＩＮＶの誘発経路の１つである、サブスタンスＰと中枢神経系ＮＫ１受容体の結合を選択的に阻害し、ＣＩＮＶを予防すると考えられている。アプレピタントは、ＣＩＮＶの予防薬として販売されている（非特許文献２）。
　アプレピタントは、チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４により代謝されることが知られている。また、アプレピタントは、ＣＹＰ３Ａ４に対する用量依存的阻害作用、ＣＹＰ３Ａ４の誘導作用及びＣＹＰ２Ｃ９の誘導作用を有していることも知られている。そのため、アプレピタントは、ＣＹＰ３Ａ４を阻害若しくは誘導する薬剤、又はＣＹＰ３Ａ４若しくはＣＹＰ２Ｃ９により代謝される薬剤と薬物間相互作用を起こす可能性がある。例えば、アプレピタントのＣＹＰ３Ａ４阻害作用によって、デキサメタゾンの代謝が阻害される場合があり、デキサメタゾンは、アプレピタントと併用する場合に用量調整が必要になるとする報告がある（非特許文献３）。
　そのため、アプレピタントの使用には、アプレピタントのＣＹＰ３Ａ４阻害作用に基づく薬物間相互作用に十分な注意が必要である。
　以上のことから、ＣＩＮＶの予防又は治療において、薬物間相互作用が少ない新規なＮＫ１受容体拮抗剤が望まれている。
　Casopitant、Netupitant、Ezlopitant、Rolapitant、Vestipitant及びVofopitant等のＮＫ１受容体拮抗作用を有する化合物が知られている。
　しかしながら、Casopitantは、ＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用及びそれに起因する薬物間相互作用を有することが報告されている（非特許文献４）。Casopitantは、米国及び欧州において抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐に対する予防薬として臨床試験が実施されていたが、申請後に開発が中止された。Netupitantは、抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐に対する予防薬として開発中であるが、ＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用及びそれに起因する薬物間相互作用を有することが報告されている（非特許文献５）。Ezlopitantは、米国において抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐に対する予防薬として臨床試験が実施されていたが、その開発は中止された。Vofopitantは、欧州において抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐に対する予防薬として臨床試験が実施されていたが、その開発は中止された。
　上記化合物には、開発中止という結果になった化合物が多い。
　ＮＫ１受容体拮抗作用を有すると主張されるピリジン誘導体が、特許文献１～１６に記載されている。また、ピリジン誘導体のプロドラッグが、特許文献１７及び１８に記載されている。
　しかしながら、上記文献には、本願発明のカルボキシメチルピペリジン誘導体は、記載されていない。
米国特許第６，４７９，４８３号明細書 米国特許第６，７７０，６３７号明細書 米国特許第７，９３９，５３３号明細書 欧州特許第１，１０３，５４５号明細書 米国特許第７，２１１，５７９号明細書 米国特許出願公開第２００６／００３０６００号明細書 米国特許第６，５７６，７６２号明細書 米国特許第６，２２５，３１６号明細書 米国特許第７，６８３，０５６号明細書 米国特許第８，３４４，００５号明細書 国際公開第２０１１／０５４７７３号 米国特許出願公開第２００７／００７１８１３号明細書 米国特許出願公開第２００３／００８３３４５号明細書 米国特許出願公開第２００３／０００４１５７号明細書 米国特許第６，８４９，６２４号明細書 米国特許第６，２９７，３７５号明細書 米国特許第６，５９３，４７２号明細書 米国特許第８，４２６，４５０号明細書
P. J. Heskethら、「European Journal of Cancer」、２００３年、第３９巻、ｐ．１０７４－１０８０ Toni M. Dandoら、「Drugs」、２００４年、第６４巻、第７号、ｐ．７７７－７９４ Jacqueline B. McCreaら、「CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS」、２００３年、第７４巻、第１号、ｐ．１７－２４ Stefano Zamunerら、「British Journal of Clinical Pharmacology」、２０１０年、第７０巻、第４号、ｐ．５３７－５４６ Corinna Lanzarottiら「Support Care Cancer」、２０１３年、第２１巻、第１０号、ｐ．２７８３－２７９１
　本発明は、ＮＫ１受容体拮抗作用を有し、アプレピタントに比べＣＹＰ３Ａ４の阻害作用が減弱された、抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐の予防又は治療に有用な新規化合物を提供することを課題とする。本発明は、好ましくは、中枢移行性及び薬効の持続性に優れた前記化合物を提供することを課題とする。
　本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
　すなわち、本発明は、下記の〔１〕～〔１２〕等に関する。
〔１〕式（Ｉ）で表される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 〔式中、
環Ａは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 で表される基であり；
環Ｂは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 で表される基であり；
（ただし、（＊）を付された結合は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 との結合部位であり；
（＊＊）を付された結合は、環Ａとの結合部位であり；
（＊＊＊）を付された結合は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 との結合部位を表す。）；
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素原子、又はメチルであり；
ｎは、０、１、２、３、４又は５；である。〕
又はその薬理学的に許容される塩。
〔２〕式（Ｉa）で表される、前記〔１〕に記載の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 〔式中、
環Ａ、Ｒ１、及びｎは、前記〔１〕と同じ意味であり；
環Ｂｂは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 で表される基であり；
（式中、（＊）を付された結合は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 との結合部位であり；
（＊＊）、及び（＊＊＊）は、前記〔１〕と同じ意味である。）；である。〕
又はその薬理学的に許容される塩。
〔３〕式（Ｉｂ）で表される、前記〔２〕に記載の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 〔式中、
環Ａ及び環Ｂｂは、前記〔２〕と同じ意味であり；
（ただし、（＊）を付された結合は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 との結合部位であり；
（＊＊）及び（＊＊＊）は、前記〔２〕と同じ意味である。）；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子、メチル又はメトキシ；である。〕
又はその薬理学的に許容される塩。
〔４〕環Ｂが、以下の式で表される、前記〔１〕に記載の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、（＊）、（＊＊）及び（＊＊＊）は、前記〔１〕と同じ意味である。）；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔５〕Ｒ１がメチルであり、ｎが０、又は１である、前記〔４〕に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
〔６〕以下の式で表される、前記〔２〕に記載の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 又はその薬理学的に許容される塩。
〔７〕以下の式で表される、前記〔２〕に記載の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 又はその薬理学的に許容される塩。
〔８〕以下の式で表される、前記〔２〕に記載の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 又はその薬理学的に許容される塩。
〔９〕以下の式で表される、前記〔２〕に記載の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 又はその薬理学的に許容される塩。
〔１０〕以下の式で表される、前記〔１〕に記載の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 又はその薬理学的に許容される塩。
〔１１〕前記〔１〕～〔１０〕の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
〔１２〕抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐の予防用の医薬組成物である、前記〔１１〕に記載の医薬組成物。
　本発明の化合物は、優れたＮＫ１受容体拮抗作用を有する。また、本発明の化合物のＣＹＰ３Ａ４の阻害作用は、アプレピタントに比べ減弱されている。さらに、本発明の好ましい化合物は、中枢移行性及び薬効の持続性に優れる。
　したがって、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐の予防又は治療薬として有用である。
試験例６のシスプラチン誘発急性及び遅発性嘔吐反応に対する作用を示す。図中、棒グラフは左から、急性期（Acute）の対照群（Control）、実施例１の化合物３ｍｇ／ｋｇ静脈内投与群（Ex. No 1、3 mg/kg、 iv）、及び実施例１の化合物１ｍｇ／ｋｇ経口投与群（Ex. No 1、1 mg/kg、 po）の値、並びに遅発期（Delayed）の対照群、実施例１の化合物３ｍｇ／ｋｇ静脈内投与群、及び実施例１の化合物１ｍｇ／ｋｇ経口投与群の値をそれぞれ示す。縦軸は、レッチング及び嘔吐の発現回数（Retches + Vomites）（対照群５例の平均値＋標準誤差、静脈内投与群５例の平均値＋標準誤差、及び経口投与群２例の平均値）を示す。
　本発明において、各用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
　「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素数１～６の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ」とは、炭素数１～６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基をいい、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシが挙げられる。
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１は、ピペリジン環上の置換基を表す。
　以下に、本発明をより詳細に説明する。
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、１つ又はそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は、各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物及びそれらの任意の組み合わせの化合物も包含する。また、それらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー及びジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、シス－トランス異性体が存在する場合、本発明は、そのシス－トランス異性体のいずれも包含する。
　本発明において、立体化学の決定は、当技術分野で周知の方法で行うこともできる（例えば、「特論　ＮＭＲ立体化学」（講談社）、２０１２年発行、５９ページ参照）。
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて常法に従い、その薬理学的に許容される塩にすることもできる。このような塩としては、酸付加塩又は塩基との塩を挙げることができる。
　酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
　塩基との塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、アルギニン、リジン、コリン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
　本発明において、薬理学的に許容される塩には、水又はエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物の一つの実施態様において、ｎは、０、１又は２である。
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下の方法若しくはそれに準じた方法、又は文献記載の方法若しくはそれに準じた方法に従い、製造することができる。
スキーム１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
  
　式中のＬ１およびＬ２は、それぞれ独立して塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基であり、ＰＧ１は保護基であり、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは前記と同じ意味を持つ。
工程１（Process 1）
　化合物（２）と化合物（３）とを、不活性溶媒中、塩基及びパラジウム触媒存在下、カップリング反応を行い、化合物（４）を製造することもできる。
工程２（Process 2）
　化合物（４）と化合物（５）とを、不活性溶媒中、塩基存在下、縮合反応させることにより化合物（６）を製造することもできる。
工程３（Process 3）
　化合物（６）と化合物（７）とを、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、反応させ、脱保護することにより化合物（Ｉ）を製造することもできる。
　不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、これらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、２，６－ルチジン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセンが挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分～７日間である。上記反応は、マイクロウェーブ反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて行うこともできる。マイクロウェーブ反応装置を用いて反応を行う場合、使用する原料物質、溶媒、及び機種などにより異なるが、圧力範囲：１～３０ｂａｒ、出力領域：１～４００Ｗ、反応温度：室温～３００℃、反応時間：１分～１日間の条件下で反応を行うことができる。
スキーム２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
  
　式中のＰＧ１、ＰＧ２は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記と同じ意味を持つ。
工程４（Process 4）
　化合物（９）を不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（８）とオレフィン化反応を行い化合物（１０）を製造することもできる。不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、これらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセンが挙げられる。反応温度は通常－７８℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分～７日間である。反応は、マイクロウェーブ反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて行うこともできる。
工程５（Process 5）
　化合物（１０）を接触還元法などによりオレフィンを還元し、脱保護することで化合物（７ａ）を製造することもできる。接触還元法は、例えば、化合物（１０）を水素雰囲気下、溶媒中、触媒を用いることにより行うことができる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸が挙げられる。触媒としては、例えば、パラジウム炭素粉末、ロジウム炭素粉末、白金炭素粉末、バナジウムでドープされた白金炭素粉末が挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分～７日間である。
　上記に示したスキームは、本発明の式（Ｉ）で表される化合物又はその製造中間体を製造する為の方法の例示である。上記スキームは、当業者の容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。
　上記に示したスキームにおいて、官能基の種類により保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入及び脱離の操作を組み合わせて実施をすることもできる。
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物及びその製造中間体は、必要に応じて、当該技術分野の当業者にとって周知の単離及び精製手段である、溶媒抽出、晶析、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離及び精製することもできる。
　本発明の化合物は、優れたＮＫ１受容体拮抗作用を有するので、ＮＫ１受容体が介在する種々の疾患の予防又は治療薬としても使用できる。例えば、本発明の化合物は、制吐剤として有用であり、特に抗悪性腫瘍剤（例えば、シスプラチン）投与に伴う消化器症状（例えば、悪心及び嘔吐）の予防薬として有用である。本発明の好ましい化合物は、抗悪性腫瘍剤投与に伴う急性期の悪心及び嘔吐のみならず、抗悪性腫瘍剤投与に伴う遅発期の悪心及び嘔吐に対しても有用である。
　また、一つの実施態様として、本発明の化合物は、優れたＮＫ１受容体拮抗作用を有するので、例えば、術後の悪心及び嘔吐（ＰＯＮＶ）、放射線療法に伴う悪心及び嘔吐、モルヒネ誘発嘔吐、若しくは乗り物酔いの予防薬、又は統合失調症、社会不安障害、不安及びうつ病、アルコール依存症、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、咳嗽、喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、掻痒症、疼痛、偏頭痛、耳鳴、前立腺肥大症、過活動膀胱、若しくは尿失禁の治療薬としても用いることもできる。
　本発明の医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤を挙げることができ、経口又は非経口的に投与される。
　本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬品添加物を用いて調製される。これら医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解することにより調製することもできる。
　本発明の医薬組成物を予防又は治療に用いる場合、その有効成分である本発明の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定される。成人に対する投与量は、経口投与の場合、例えば、１～１０００ｍｇ／日、０．１～５００ｍｇ／日、０．１～１００ｍｇ／日、又は０．１～５０ｍｇ／日の範囲の範囲で定めることもでき、１日投与量を１回、２回、３回又は４回に分けて投与してもよい。また、非経口投与の場合、例えば、１～１０００ｍｇ／日、０．１～５００ｍｇ／日、０．１～１００ｍｇ／日、又は０．１～５０ｍｇ／日の範囲で定めることもでき、１日投与量を１回、２回、３回又は４回に分けて投与してもよい。
　本発明の医薬組成物を抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐の予防用の医薬組成物として用いる場合、抗悪性腫瘍剤の投与前に本薬を投与して用いることもできる。例えば、化学療法において、抗悪性腫瘍剤の投与直前～１時間３０分前に本薬を投与し、２日目以降は、午前中に投与して用いることもできる。
　一つの実施態様として、本発明の式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩は、ＮＫ１受容体拮抗薬以外の他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。組み合わせて使用することができる他の薬剤としては、例えば、コルチコステロイド、及び５－ＨＴ３受容体拮抗型制吐剤が挙げられる。
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩と他の薬剤とを組み合わせて使用する場合、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、又はこれらの有効成分の個々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々に、又は同時に投与することができる。
　また、本発明の式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩の投与は、組み合わせて使用する他の薬剤の投与量に応じて、適宜減量してもよい。
　本発明の内容を以下の参考例、実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものでない。
参考例１
(３－メチルピペリジン－４－イル)酢酸エチル
　氷冷下、水素化ナトリウム（含有率６０％、０．１７ｇ）のテトラヒドロフラン(５ｍＬ)懸濁液にホスホノ酢酸トリエチル（１．０４ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に室温にて３－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン(５ｍＬ)溶液を加え、５０℃にて２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、４－エトキシカルボニルメチレン－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６５ｇ）を得た。得られた化合物（０．６５ｇ）のエタノール（１２ｍＬ）溶液に室温にて１０％パラジウム－炭素（２５０ｍｇ，ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、室温にて１５分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、４－エトキシカルボニルメチル－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６４ｇ）を得た。得られた化合物（０．６４ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（酢酸エチル溶液、１０ｍＬ）を加え、室温にて３９時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、ジクロロメタン－イソプロピルアルコール（ジクロロメタン：イソプロピルアルコール＝３：１）混合溶媒にて２回抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下留去し、表題化合物（０．３９ｇ）を得た。
参考例２及び３　
　参考例１と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例２および３の化合物を合成した。
参考例４
(６－クロロ－４－ヨードピリジン－３－イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　アルゴンガス雰囲気下、(６－クロロピリジン－３－イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．０ｇ）およびＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルエタン－１，２－ジアミン（７．７ｇ）のジエチルエーテル（１２０ｍＬ）溶液に－７８℃にてｎ－ブチルリチウム溶液（２．６５ｍｏｌ／Ｌ　ｎ－ヘキサン溶液、２５ｍＬ）を滴下した。－１０℃にてその混合物を２時間撹拌後、－７８℃にてヨウ素（１１．４ｇ）のジエチルエーテル（４０ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を室温にて一日撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を１０％ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２．５９ｇ）を得た。
参考例５
(６－クロロ－４－ヨードピリジン－３－イル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル　
　(６－クロロ－４－ヨードピリジン－３－イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５９ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（含有率６０％、０．３２ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。氷冷下、その混合物にヨウ化メチル（２．６０ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２．６６ｇ）を得た。
参考例６
(６－クロロ－４－ヨードピリジン－３－イル)メチルアミン
　(６－クロロ－４－ヨードピリジン－３－イル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６６ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（８．２３ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物（１．８９ｇ）を得た。
参考例７
[６－クロロ－４－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)ピリジン－３－イル]メチルアミン
　(６－クロロ－４－ヨードピリジン－３－イル)メチルアミン（１．８９ｇ）および４－フルオロ－２－メチルフェニルボロン酸（１．３０ｇ）の１，２－ジメトキシエタン（２０ｍＬ）－水（２０ｍＬ）混合溶液に室温にて酢酸パラジウム（II）（０．１６ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．３７ｇ）および炭酸ナトリウム（３．７３ｇ）を加え、９０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．５６ｇ）を得た。
参考例８
(６－クロロ－４－オルト－トリルピリジン－３－イル)メチルアミン
　(６－クロロ－４－ヨードピリジン－３－イル)メチルアミン（０．７０ｇ）および２－メチルフェニルボロン酸（０．４２ｇ）の１，２－ジメトキシエタン（１０ｍＬ）－水（１０ｍＬ）混合溶液に室温にて酢酸パラジウム（II）（０．０５８ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．１４ｇ）および炭酸ナトリウム（１．３８ｇ）を加え、９０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、表題化合物（０．５４ｇ）を得た。
参考例９
２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－Ｎ－[６－クロロ－４－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)ピリジン－３－イル]－Ｎ－メチルイソブチルアミド
　２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオン酸（０．６６ｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に室温にて塩化オキサリル（０．５６ｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２滴）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を得た。アルゴンガス雰囲気下、[６－クロロ－４－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)ピリジン－３－イル]メチルアミン（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド（０．５００ｍｏｌ／Ｌ トルエン溶液、５．０ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。氷冷下、反応混合物に前記残渣のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に１．０ｍｏｌ／Ｌ重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．０３ｇ）を得た。
参考例１０
２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－Ｎ－(６－クロロ－４－オルト－トリルピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルイソブチルアミド
　２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオン酸（０．７７ｇ）のジクロロメタン溶液（１２ｍＬ）に室温にて塩化オキサリル（０．６５ｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２滴）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を得た。アルゴンガス雰囲気下、(６－クロロ－４－オルト－トリルピリジン－３－イル)メチルアミン（０．５４ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に氷冷下、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド（０．５００ｍｏｌ／Ｌ トルエン溶液、６．０ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。氷冷下、反応混合物に前記残渣のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に１．０ｍｏｌ／Ｌ重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．０ｇ）を得た。
参考例１１
[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]酢酸エチル
　２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－Ｎ－[６－クロロ－４－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)ピリジン－３－イル]－Ｎ－メチルイソブチルアミド（０．７９ｇ）、ピペリジン－４－イル酢酸エチル（０．３８ｇ）および炭酸カリウム（０．４１ｇ）のジメチルスルホキシド（４．５ｍＬ）懸濁液をマイクロ波照射下、１８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～６０／４０）で精製した。得られた精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～６０／４０）で精製し、表題化合物（０．３８ｇ）を得た。
参考例１２
(５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－オルト－トリル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル)酢酸エチル
　２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－Ｎ－(６－クロロ－４－オルト－トリルピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルイソブチルアミド（０．５０ｇ）、ピペリジン－４－イル酢酸エチル（０．２５ｇ）および炭酸カリウム（０．２７ｇ）のジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）懸濁液をマイクロ波照射下、１８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン－酢酸エチル＝１００／０～５０／５０）で精製し、表題化合物（０．３５ｇ）を得た。
参考例１３
５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]酢酸エチル
　２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－Ｎ－[６－クロロ－４－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)ピリジン－３－イル]－Ｎ－メチルイソブチルアミド（０．０５ｇ）および(３，３－ジメチルピペリジン－４－イル)酢酸エチル（０．０９４ｇ）の１－メチル－２－ピロリドン（０．５ｍＬ）溶液をマイクロ波照射下、１８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン－酢酸エチル＝１００／０～５０／５０）で精製し、表題化合物（０．０４３ｇ）を得た。
参考例１４
[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]酢酸エチル
　２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－Ｎ－[６－クロロ－４－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)ピリジン－３－イル]－Ｎ－メチルイソブチルアミド（０．０５ｇ）および(３－メチルピペリジン－４－イル)酢酸エチル（０．０８７ｇ）の１－メチル－２－ピロリドン（０．５ｍＬ）溶液をマイクロ波照射下、１８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン－酢酸エチル＝１００／０～５０／５０）で精製し、表題化合物（０．０４０ｇ）を得た。
参考例１５
[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３－メトキシ－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]酢酸エチル
　２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－Ｎ－[６－クロロ－４－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)ピリジン－３－イル]－Ｎ－メチルイソブチルアミド（０．０５ｇ）および(３－メトキシピペリジン－４－イル)酢酸エチル（０．０９４ｇ）の１－メチル－２－ピロリドン（０．５ｍＬ）溶液をマイクロ波照射下、１８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン－酢酸エチル＝１００／０～６０／４０）で精製し、表題化合物（０．０２５ｇ）を得た。
参考例１６
２－メチル－２－ピペリジン－４－イルプロピオン酸エチル
　アルゴンガス雰囲気下、リチウムジイソプロピルアミド（１．０９ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン－ｎ－ヘキサン溶液、３０．０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に－７８℃にてイソ酪酸エチル（３．４８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて１時間撹拌した。反応混合物に－７８℃にて４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（５．８３ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン－酢酸エチル＝９０／１０～１０／９０）で精製し、４－(１－エトキシカルボニル－１－メチルエチル)－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（６．１３ｇ）を得た。得られた化合物（６．１３ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に室温にて（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩（５．００ｇ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン－酢酸エチル＝１００／０～５０／５０）で精製し、４－(１－エトキシカルボニル－１－メチルエチル)－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ベンジル（５．８５ｇ）を得た。水素ガス雰囲気下、得られた化合物（５．８５ｇ）とパールマン触媒（０．６００ｇ）のメタノール（６５ｍＬ）－酢酸エチル（６５ｍＬ）混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物（３．１８ｇ）を得た。
参考例１７
２－ピペリジン－４－イルプロピオン酸エチル
　氷冷下、水素化ナトリウム（含有率６０％、０．７８ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(２０ｍＬ)懸濁液に２－(ジエトキシホスホリル)プロピオン酸エチル（４．４４ｇ）を加え、同温にて３０分間撹拌した。反応混合物に氷冷下にて４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３．５０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)溶液を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン－酢酸エチル＝１００／０～５０／５０）で精製し、４－(１－エトキシカルボニルエチリデン)ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４．６０ｇ）を得た。水素雰囲気下、得られた化合物（４．６０ｇ）と１０％パラジウム－炭素（５００ｍｇ，ｗｅｔ）のメタノール（５０ｍＬ）混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物（２．８５ｇ）を得た。
参考例１８
(４－メチルピペリジン－４－イル)酢酸エチル
　４－ヒドロキシメチル－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６７ｇ）とトリエチルアミン（０．４４ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に室温にてメタンスルホニルクロリド（０．４０ｇ）を加え、同温にて３時間撹拌した。反応混合物を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して４－メタンスルホニルオキシメチル－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８５ｇ）を得た。得られた化合物（０．８５ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に室温にてシアン化ナトリウム（０．２７ｇ）を加え、５０℃にて５時間、８０℃にて１３時間撹拌した。反応混合物にシアン化ナトリウム（０．２２ｇ）とヨウ化ナトリウム（０．０２ｇ）を加え、１２０℃にて８時間撹拌した。反応混合物にシアン化カリウム（０．７２ｇ）を加え、１４０℃にて１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、ｎ－ヘキサン－酢酸エチル（１／４）混合液にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン－酢酸エチル＝８０／２０～５０／５０）で精製し、４－シアノメチル－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５３ｇ）を得た。得られた化合物（０．５３ｇ）と濃塩酸（１２ｍＬ）の混合物を１１０℃にて４７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水（２４ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｏｌ／Ｌ、４５ｍＬ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５１ｇ）を加え、室温にて２１時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣に水、塩酸（２．０ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下留去して４－カルボキシメチル－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３４ｇ）を得た。得られた化合物（０．３４ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に室温にて炭酸カリウム（０．２７ｇ）及びヨウ化エチル（０．４１ｇ）を加え、同温にて２２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン－酢酸エチル＝１００／０～６０／４０）で精製し、４－エトキシカルボニルメチル－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２８ｇ）を得た。得られた化合物（０．２８ｇ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に室温にて塩化水素（４．０ｍｏｌ／Ｌ １，４－ジオキサン溶液、５．０ｍＬ）を加え、同温にて２６時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、ジクロロメタン－イソプロピルアルコール（３／１）混合液にて２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下留去して表題化合物（０．１７ｇ）を得た。
参考例１９
６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－カルボニトリル
　２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン（２．５０ｇ）のＮ－メチルピロリドン（２５ｍＬ）溶液に室温にてシアン化銅（Ｉ）（２．３２ｇ）を加え、１８０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチル及び水を加え、混合物をセライトろ過した。ろ液を飽和食塩水にて洗浄し、水層を酢酸エチルにて再抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～７０／３０）で精製し、表題化合物（０．９０ｇ）を得た。
参考例２０
３－アミノ－６－クロロピリジン－２－カルボニトリル
　６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－カルボニトリル（０．３２ｇ）及び濃塩酸（１．２ｍＬ）のエタノール（３．６ｍＬ）溶液に室温にて鉄粉（０．３４ｇ）を加え、３０分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、飽和重曹水を加えて塩基性にした。酢酸エチルを加えた後、混合物をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、表題化合物（０．２４ｇ）を得た。
参考例２１
３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロピリジン－２－カルボニトリル
　３－アミノ－６－クロロピリジン－２－カルボニトリル（０．２４ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に室温にてＮ－ブロモスクシンイミド（０．３７ｇ）を加え、同温にて終夜撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～５０／５０）にて精製し、表題化合物（０．３０ｇ）を得た。
参考例２２
３－アミノ－６－クロロ－４－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－２－カルボニトリル
　３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロピリジン－２－カルボニトリル（０．１５ｇ）、４－フルオロ－２－メチルフェニルボロン酸（０．０８ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７ｇ）、炭酸ナトリウム（０．２０ｇ）、１，２－ジメトキシエタン（３．２ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）にて精製し、表題化合物（０．１４ｇ）を得た。
参考例２３
２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－Ｎ－[６－クロロ－２－シアノ－４－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)ピリジン－３－イル]イソブチルアミド
　２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオン酸（０．３１ｇ）のジクロロメタン溶液（２．６ｍＬ）に室温にて塩化オキサリル（０．２６ｇ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２滴）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を得た。３－アミノ－６－クロロ－４－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－２－カルボニトリル（０．１４ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に氷冷下、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１．１ｍＬ）を滴下し、同温にて３０分間撹拌した。氷冷下、反応混合物に上記残渣のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５～４０／６０）にて精製し、表題化合物（０．２１ｇ）を得た。
参考例２４
２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－Ｎ－[６－クロロ－２－シアノ－４－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)ピリジン－３－イル]－Ｎ－メチルイソブチルアミド
　２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－Ｎ－[６－クロロ－２－シアノ－４－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)ピリジン－３－イル]イソブチルアミド（０．２１ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（含有率６０％、０．０１８ｇ）を加え、同温で５分間撹拌した。氷冷下、反応混合物にヨウ化メチル（０．１１ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０）にて精製し、表題化合物（０．０９ｇ）を得た。
参考例２５
[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－６'－シアノ－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]酢酸エチル
　２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－Ｎ－[６－クロロ－２－シアノ－４－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)ピリジン－３－イル]－Ｎ－メチルイソブチルアミド（０．０３ｇ）、ピペリジン－４－イル酢酸エチル（０．０５ｇ）及び炭酸カリウム（０．０２ｇ）のジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）懸濁液をマイクロ波照射下、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～２０／８０）で精製し、表題化合物（０．０２ｇ）を得た。
参考例２６
２－[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]－２－メチルプロピオン酸エチル
　２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－Ｎ－[６－クロロ－４－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)ピリジン－３－イル]－Ｎ－メチルイソブチルアミド（０．１５ｇ）、２－メチル－２－ピペリジン－４－イルプロピオン酸エチル（０．２８ｇ）及びＮ－メチルピロリドン（１．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下、１９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～６０／４０）で精製し、表題化合物（０．１４ｇ）を得た。
参考例２７
２－[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]プロピオン酸エチル
　２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－Ｎ－[６－クロロ－４－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)ピリジン－３－イル]－Ｎ－メチルイソブチルアミド（０．４８ｇ）、２－ピペリジン－４－イルプロピオン酸エチル（０．８３ｇ）及び炭酸カリウム（０．２５ｇ）のＮ－メチルピロリドン（３．６ｍＬ）懸濁液をマイクロ波照射下、１９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～５０／５０）で精製し、表題化合物（０．５１ｇ）を得た。　
参考例２８及び参考例２９
Ｎ－[４－[(Ｓ)－２－((Ｓ)－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル)－１－メチル－２－オキソエチル]－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－５'－イル]－２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－Ｎ－メチルイソブチルアミド（参考例２８）、及びＮ－[４－[(Ｒ)－２－((Ｓ)－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル)－１－メチル－２－オキソエチル]－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－５'－イル]－２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－Ｎ－メチルイソブチルアミド（参考例２９）
　２－[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]プロピオン酸エチル（０．５０ｇ）、水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、２．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びメタノール（６ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下、１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、塩酸（１．０ｍｏｌ／Ｌ、３．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）で精製し、２－[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]プロピオン酸（０．４２ｇ）を得た。アルゴン雰囲気下、(Ｓ)－４－ベンジルオキサゾリジン－２－オン（０．０６ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に－７８℃にてｎ－ブチルリチウム（２．６５ｍｏｌ／Ｌ ｎ－ヘキサン溶液、０．１２ｍＬ）を滴下し、同温にて３０分間撹拌して(Ｓ)－４－ベンジルオキサゾリジン－２－オンのリチウム溶液を得た。アルゴン雰囲気下、２－[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]プロピオン酸（０．２０ｇ）及びトリエチルアミン（０．０４ｇ）のジエチルエーテル（４ｍＬ）溶液に氷冷下にてピバロイルクロリド（０．０４ｇ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応混合物に－７８℃にて上記リチウム溶液を滴下し、氷冷下にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～１０／９０）で精製した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～５０／５０）で精製した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル厚０．５ｍｍ、溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、参考例２８の化合物（０．０９ｇ）及び参考例２９の化合物（０．０９ｇ）を得た。上記クロマトグラフィーにおいて、高極性側の化合物が参考例２８の化合物であり、低極性側の化合物が参考例２９の化合物であった。
参考例３０
２－[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－６'－シアノ－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]プロピオン酸エチル
　２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－Ｎ－[６－クロロ－２－シアノ－４－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)ピリジン－３－イル]－Ｎ－メチルイソブチルアミド（０．０６ｇ）、２－ピペリジン－４－イルプロピオン酸エチル（０．１０ｇ）及び炭酸カリウム（０．０３ｇ）のジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）懸濁液をマイクロ波照射下、１８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～６５／３５）で精製し、表題化合物（０．０５ｇ）を得た。
参考例３１
[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]酢酸エチル
　２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－Ｎ－[６－クロロ－４－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)ピリジン－３－イル]－Ｎ－メチルイソブチルアミド（０．０５ｇ）、(４－メチルピペリジン－４－イル)酢酸エチル（０．０９ｇ）及びＮ－メチルピロリドン（０．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下、１９０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～６０／４０）で精製し、表題化合物（０．０３ｇ）を得た。
参考例３２
[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－６'－シアノ－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]酢酸エチル
　２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－Ｎ－[６－クロロ－２－シアノ－４－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)ピリジン－３－イル]－Ｎ－メチルイソブチルアミド（０．０６ｇ）、(４－メチルピペリジン－４－イル)酢酸エチル（０．０９ｇ）及び炭酸カリウム（０．０３ｇ）のジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）懸濁液をマイクロ波照射下、１８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～６５／３５）で精製し、表題化合物（０．０６ｇ）を得た。
実施例１
[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]酢酸
　[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]酢酸エチル（０．３８ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）－メタノール（６ｍＬ）－水（２ｍＬ）混合液に室温にて水酸化リチウム一水和物（０．１２ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．５ｍＬ）を加え、中和し、その混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下留去し、表題化合物（０．３７ｇ）を得た。
実施例２
(５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－オルト－トリル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル)酢酸
　(５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－オルト－トリル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル)酢酸エチル（０．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）－メタノール（２ｍＬ）－水（２ｍＬ）混合液に室温にて水酸化リチウム一水和物（０．０８４ｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．１ｍＬ）を加え、中和し、その混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下留去し、表題化合物（０．２９ｇ）を得た。
実施例３
[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]酢酸
　５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]酢酸エチル（０．０４３ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）－エタノール（０．５ｍＬ）－水（０．５ｍＬ）混合液に室温にて水酸化リチウム一水和物（０．０１２ｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．１４ｍＬ）を加え、中和し、その混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下留去し、表題化合物（０．０３３ｇ）を得た。
実施例４
[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]酢酸
　[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]酢酸エチル（０．０４０ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）－エタノール（０．５ｍＬ）－水（０．５ｍＬ）混合液に室温にて水酸化リチウム一水和物（０．０１１ｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．１３ｍＬ）を加え、中和し、その混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下留去し、表題化合物（０．０３５ｇ）を得た。
実施例５
[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３－メトキシ－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]酢酸
　[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３－メトキシ－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]酢酸エチル（０．０２５ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）－エタノール（０．５ｍＬ）－水（０．５ｍＬ）混合液に室温にて水酸化リチウム一水和物（０．００６ｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．０７５ｍＬ）を加え、中和し、その混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下留去し、表題化合物（０．０２１ｇ）を得た。
実施例６
[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－６'－シアノ－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]酢酸
　[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－６'－シアノ－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]酢酸エチル（０．０２ｇ）のテトラヒドロフラン（０．３０ｍＬ）－メタノール（０．１５ｍＬ）－水（０．１５ｍＬ）混合液に室温にて水酸化リチウム一水和物（０．００７ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に酢酸を加えて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下留去し、表題化合物（０．０２ｇ）を得た。
実施例７
２－[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]－２－メチルプロピオン酸
　２－[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]－２－メチルプロピオン酸エチル（０．１４ｇ）、水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．６０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）及びメタノール（１．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下、１４０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｏｌ／Ｌ、０．５０ｍＬ）を加え、マイクロ波照射下、１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、塩酸（１．０ｍｏｌ／Ｌ、２．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去して表題化合物（０．１１ｇ）を得た。
実施例８
２－[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－６'－シアノ－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]プロピオン酸
　２－[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－６'－シアノ－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]プロピオン酸エチル（０．０３ｇ）のテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）－メタノール（０．２ｍＬ）－水（０．２ｍＬ）混合液に室温にて水酸化リチウム一水和物（０．００８ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に酢酸を加えて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝５０／５０／０～０／１００／０～０／９０／１０）で精製し、表題化合物（０．０２ｇ）を得た。
実施例９
[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]酢酸
　[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]酢酸エチル（０．０３ｇ）、テトラヒドロフラン（０．３７５ｍＬ）、メタノール（０．３７５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）の混合物に室温にて水酸化リチウム一水和物（０．０２ｇ）を加え、室温にて３時間、５０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、塩酸（２．０ｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去して表題化合物（０．０２５ｇ）を得た。
実施例１０
[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－６'－シアノ－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]酢酸
　[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－６'－シアノ－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－４－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]酢酸エチル（０．０６ｇ）、テトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）、メタノール（０．２５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）の混合物に室温にて水酸化リチウム一水和物（０．０２ｇ）を加え、室温にて１時間、５０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸を加えて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝２０／８０／０～０／１００／０～０／９０／１０）で精製し、表題化合物（０．０３ｇ）を得た。
実施例１１
(Ｓ)－２－[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]プロピオン酸
　Ｎ－[４－[(Ｓ)－２－((Ｓ)－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル)－１－メチル－２－オキソエチル]－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－５'－イル]－２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－Ｎ－メチルイソブチルアミド（０．０８ｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）－水（０．５ｍＬ）混合液に氷冷下にて水酸化リチウム一水和物（０．００８ｇ）及び過酸化水素水（３０％、０．０６ｍＬ）を加え、同温にて終夜撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％、０．７５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣に塩酸（１．０ｍｏｌ／Ｌ）を加えて酸性とし、酢酸エチルにて抽出した。水層を酢酸エチルにて再抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～１０／９０）で精製し、表題化合物（０．０１４ｇ）を得た。
実施例１２
(Ｒ)－２－[５'－{[２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－２－メチルプロピオニル]メチルアミノ}－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－４－イル]プロピオン酸
　Ｎ－[４－[(Ｒ)－２－((Ｓ)－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル)－１－メチル－２－オキソエチル]－４'－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－[１，２']ビピリジニル－５'－イル]－２－(３，５－ビストリフルオロメチルフェニル)－Ｎ－メチルイソブチルアミド（０．０４ｇ）のテトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）－水（０．２５ｍＬ）混合液に氷冷下にて水酸化リチウム一水和物（０．００４ｇ）及び過酸化水素水（３０％、０．０３ｍＬ）を加え、同温にて７時間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％、０．３７５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣に塩酸（１．０ｍｏｌ／Ｌ）を加えて酸性とし、酢酸エチルにて抽出した。水層を酢酸エチルにて再抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～１０／９０）で精製し、表題化合物（０．００４ｇ）を得た。
　上記参考例１～３２の化学構造式、並びに実施例１～１２の化学構造式、及び物性値を表１～７に示す。表中の略号は、Ｒｅｆ．Ｎｏ．は参考例番号、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号、Ｓｔｒ．は化学構造式、Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ｄａｔａは物性値、１Ｈ－ＮＭＲは水素核核磁気共鳴スペクトル、ＤＭＳＯ－ｄ６はジメチルスルホキシド－ｄ６、ＣＤＣｌ３はクロロホルム－ｄ１をそれぞれ示す。また、ＭＳは質量分析を示し、ＥＳＩ_ＡＰＣＩはエレクトロスプレーイオン化法－大気圧化学イオン化法のマルチイオン化法により測定したことを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
試験例１
ヒトＮＫ１受容体に対する親和性
（１）ヒトＮＫ１受容体発現ベクターの調製
　ヒト成人正常組織由来脳ｃＤＮＡ（バイオチェイン）を鋳型として、配列番号１に示したフォワードプライマー、配列番号２に示したリバースプライマーを用いて、ＰＣＲ酵素ＰｒｉｍｅＳＴＡＲ　Ｍａｘ　ＤＮＡ　Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ又はＰｒｉｍｅＳＴＡＲ　ＧＸＬ　ＤＮＡ　Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（登録商標、タカラバイオ）によりＰＣＲを実施した。増幅産物をＺｅｒｏ　Ｂｌｕｎｔ　ＰＣＲ　Ｃｌｏｎｉｎｇ　Ｋｉｔ（登録商標、ライフテクノロジーズ）を用いてプラスミド（ｐＣＲ－ＢｌｕｎｔＩＩ－ＴＯＰＯ　（登録商標）、ライフテクノロジーズ）に組み込んだ。常法により、増幅産物が組み込まれたプラスミドを用いて大腸菌（ワンショットＴＯＰ１０コンピテントセル、ライフテクノロジーズ）を形質転換した。この大腸菌を５０μｇ／ｍＬのカナマイシンを含むＬＢ寒天培地にて１日培養した。培養後、コロニーを選択し、５０μｇ／ｍＬのカナマイシンを含むＬＢ培地にて培養した。培養後、Ｑｕａｎｔｕｍ　Ｐｒｅｐ　Ｐｌａｓｍｉｄ　Ｍｉｎｉｐｒｅｐ　Ｋｉｔ（バイオラッド）を用いてプラスミドを精製した。このプラスミドを制限酵素ＸｈｏＩ及びＨｉｎｄＩＩＩ（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｂｉｏｌａｂｓ）で約２時間二重消化した後、１％アガロース電気泳動を行い、切断された断片をＴａＫａＲａ　ＲＩＣＯＣＨＩＰ（タカラバイオ）を用いて回収・精製した。別にベクター（ｐｃＤＮＡ３．１（－）（登録商標）、ライフテクノロジーズ）により形質転換された大腸菌からもプラスミドを精製し、制限酵素ＸｈｏＩ及びＨｉｎｄＩＩＩ（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｂｉｏｌａｂｓ）で約２時間二重消化した後、１％アガロース電気泳動を行い、切断されたベクターをＴａＫａＲａ　ＲＩＣＯＣＨＩＰ（タカラバイオ）を用いて回収・精製した。ｐＣＲ－Ｂｌｕｎｔ－ＩＩから切断された断片と制限酵素処理されたｐｃＤＮＡ３．１（－）ベクターをＤＮＡ　Ｌｉｇａｔｉｏｎ　Ｋｉｔ＜Ｍｉｇｈｔｙ　Ｍｉｘ＞（タカラバイオ）を用いてライゲーション反応を行った。ライゲーション後のプラスミドを用いて常法により、大腸菌（ワンショットＴＯＰ１０コンピテントセル、ライフテクノロジーズ）を形質転換した。この大腸菌を５０μｇ／ｍＬのアンピシリンを含むＬＢ寒天培地にて１日培養した。培養後、コロニーを選択し、５０μｇ／ｍＬのアンピシリンを含むＬＢ培地にて培養した後、Ｑｕａｎｔｕｍ　Ｐｒｅｐ　Ｐｌａｓｍｉｄ　Ｍｉｎｉｐｒｅｐ　Ｋｉｔ（バイオラッド）を用いてプラスミドを精製した。得られたプラスミドのタンパク質をコードする塩基配列（配列番号３）は、公知のデータベース（ＮＣＢＩ）に登録されているヒトタキキニン受容体１（ＴＡＣＲ１、ＮＫ１R）の塩基配列（ＮＭ＿００１０５８．３）と完全一致した。したがって、クローニングした遺伝子配列はヒトＮＫ１受容体の塩基配列であり、翻訳されるアミノ酸配列はヒトＮＫ１受容体であることが確認された。配列番号３に示した塩基配列が挿入されたｐｃＤＮＡ３．１（－）（登録商標）を、ヒトＮＫ１受容体発現プラスミドとした。
（２）ヒトＮＫ１受容体発現細胞の調製
（２－１）２９３Ｔ細胞の培養
　２９３Ｔ細胞（理化学研究所）は抗生物質ペニシリン－ストレプトマイシン溶液（ライステクノロジーズ、最終濃度：ペニシリンとして１００Ｕ／ｍＬ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬ）およびウシ胎児血清（最終濃度：１０％）を添加したＤ－ＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ　Ｍｅｄｉｕｍ）液体培地（低グルコース、Ｌ－グルタミン含有、和光純薬工業）を用いて、５％ＣＯ２ガス条件のインキュベーター内で３７℃にて培養した。
（２－２）２９３Ｔ細胞の継代
　ほぼコンフルエントに達した細胞をＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒｅｄ　Ｓａｌｉｎｅ、和光純薬工業）にて洗浄し、０．０５％トリプシン－ＥＤＴＡ（ライステクノロジーズ）にて剥がし、上記液体培地にて懸濁した。懸濁した細胞をスプレットレシオが１：１０になるように上記液体培地で希釈し、培養した。
（２－３）ヒトＮＫ１受容体発現細胞の準備
　コンフルエントに達した細胞をＰＢＳにて洗浄し、０．０５％トリプシン－ＥＤＴＡ（ライステクノロジーズ）にて剥がし、ウシ胎児血清（最終濃度：１０％）を添加したＤ－ＭＥＭ液体培地（低グルコース、Ｌ－グルタミン含有、和光純薬工業）に懸濁した。懸濁した細胞を上記液体培地で希釈し、ポリＤ－リジンコートした９６ウェルマイクロプレート（ＢＤ　Ｂｉｏｃｏａｔ（登録商標）、日本ベクトン・ディッキンソン）の各ウェルに細胞数５ｘ１０４個／ウェル、液体培地量が１００μＬ／ウェルになるように調製し、播種した。播種後、その細胞を５％ＣＯ２ガス条件のインキュベーター内で３７℃にて約４～５時間培養し、ヒトＮＫ１受容体発現プラスミド導入用細胞とした。
（２－４）ヒトＮＫ１受容体発現プラスミドの２９３Ｔ細胞への導入
　ヒトＮＫ１受容体発現プラスミド導入のために、リポフェクタミン２０００（登録商標、ライフテクノロジーズ）を使用した。ヒトＮＫ１受容体発現プラスミドを０．２μｇ／２５μＬ／ウェルになるようにＯｐｔｉ－ＭＥＭ（登録商標）Ｉ　Ｒｅｄｕｃｅｄ－Ｓｅｒｕｍ　Ｍｅｄｉｕｍ（ライフテクノロジーズ）にて希釈した。同時に、リポフェクタミン２０００（登録商標、ライフテクノロジーズ）を０．４μＬ／２５μＬ／ウェルになるようにＯｐｔｉ－ＭＥＭ（登録商標）Ｉ　Ｒｅｄｕｃｅｄ－Ｓｅｒｕｍ　Ｍｅｄｉｕｍ（ライフテクノロジーズ）にて希釈し、室温で５分間インキュベートした。５分後、ヒトＮＫ１受容体発現プラスミド／リポフェクタミン２０００の複合体形成のために、希釈したヒトＮＫ１受容体発現プラスミドと希釈したリポフェクタミン２０００とを混合し、室温で２０～２５分間インキュベートした。インキュベーション後、複合体液を上記ヒトＮＫ１受容体発現プラスミド導入用細胞に５０μＬ／ウェルずつ添加し、５％ＣＯ２ガス条件のインキュベーター内で３７℃にて約４８時間培養した。この４８時間培養後の細胞をヒトＮＫ１受容体発現細胞として各種アッセイに使用した。
（３）ヒトＮＫ１受容体結合親和性の測定
（３－１）ヒトＮＫ１受容体発現細胞からの膜画分の調製
　ヒトＮＫ１受容体発現細胞を１７５ｃｍ２　培養フラスコ（日本ベクトン・ディッキンソン）内で作製した。ヒトＮＫ１受容体発現プラスミドとリポフェクタミン２０００の複合体形成反応は上記２－４に記載の方法から培養面積の比率計算にてスケールアップして実施した。ヒトＮＫ１受容体発現細胞を膜画分調製用緩衝液（５０ｍＭトリス（和光純薬工業）、１２０ｍＭ塩化ナトリウム（和光純薬工業）、５ｍＭ塩化カリウム（和光純薬工業）、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（シグマ）、０．００２ｍｇ／ｍＬキモスタチン（ペプチド研究所）、０．０４ｍｇ／バシドラシン（和光純薬工業）、０．００５ｍｇ／ｍＬホスホラミドン（ペプチド研究所）、０．５ｍＭフェニルメチルスルフォニルフルオライド（和光純薬工業）、ｐＨ７．４）にて回収し、１，８８０ｇで１０分間遠心分離し、細胞沈査を膜画分調製用緩衝液に懸濁した。１回の凍結融解をした後、細胞をＤｏｕｎｃｅ型ホモジナイザー（氷冷下、１０００ｒｐｍ、２０回）を用いて破砕した。破砕した細胞懸濁液を２０，０００ｒｐｍ、１０分間遠心分離し、上清を捨て細胞沈査を得た。細胞沈査を膜画分調製用緩衝液に再懸濁後、Ｄｏｕｎｃｅ型ホモジナイザー（氷冷下、１０００ｒｐｍ、３０回）を用いて破砕し、細胞懸濁液を２０，０００ｒｐｍ、１０分間遠心分離し、上清を捨て細胞沈査を得た。同様の破砕と遠心分離操作を再度繰り返し、最終細胞沈査を得た。最終細胞沈査を受容体結合試験用緩衝液（５０ｍＭトリス（和光純薬工業）、３ｍＭ塩化マンガン（和光純薬工業）、０．００２ｍｇ／ｍＬキモスタチン（ペプチド研究所）、０．０４ｍｇ／バシドラシン（和光純薬工業）、０．０２％ウシ血清アルブミン（シグマ）、ｐＨ７．４）に懸濁し、ＢＣＡ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（ピアス）を用いてタンパク濃度を測定した。
（３－２）受容体結合試験
　９６ウェルアッセイプレート（グライナー）に上記受容体結合試験用緩衝液２２．５μＬ／ウェルを分注し、８０倍濃度に１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製した試験化合物ＤＭＳＯ溶液を２．５μＬ／ウェル（最終濃度：１ｎＭ～１００ｎＭ）ずつ添加し、混合した。放射性標識リガンドは１２５Ｉ－サブスタンスＰ（Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ，［１２５Ｉ］Ｔｙｒ８－、パーキンエルマー）を使用した。１２５Ｉ－サブスタンスＰを１２５ｐｍｏｌ／２５μＬ／ウェルになるように受容体結合試験用緩衝液で希釈し、９６ウェルアッセイプレートに添加し、混合した。ヒトＮＫ１受容体発現細胞から調製した膜画分は８～１０μｇ／ウェルになるように受容体結合試験用緩衝液で希釈し、２７Ｇの注射針をスムーズに通過できるまで均一に懸濁し、１５０μＬ／ウェルで９６ウェルアッセイプレートに添加し、室温で６０分間振盪しながらインキュベートした。０．３％ポリエチレンイミンで前処理したマルチスクリーン９６ウェルフィルタープレート（ミリポア）にて反応液を吸引濾過し、洗浄液（５０ｍＭトリス、０．０２％ウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）で４回洗浄することにより反応を終結させた。マイクロプレート底部を６０℃で乾燥させた後、マイクロシンチ２０（パーキンエルマー）を１００μＬ／ウェルで分注し、プレート上部をトップシールＡ（パーキンエルマー）にて密栓し、５～１０分間振盪した後、トップカウントＮＸＴ（登録商標）（パーキンエルマー）にて放射活性を測定した。各ウェルの放射活性は、アプレピタント１０μＭ添加時の放射活性（非特異的結合）を差し引くことで算出した。１２５Ｉ－サブスタンスＰの結合率％　＝　（試験化合物添加群の放射活性）／（媒体添加群の放射活性）ｘ　１００を算出し、解析ソフトＧｒａｐｈＰａｄ　Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて結合率％を試験化合物濃度に対してのプロットを直線近似し、５０％阻害濃度ＩＣ５０を算出した。これらの結果を表８に示した。表中、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号を、ＩＣ５０（ｎＭ）は５０％阻害濃度をそれぞれ示す。
（４）結果
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
 　表８に示したように、本発明の化合物は、ヒトＮＫ１受容体に高い結合親和性を示すことが明らかとなった。
試験例２
ヒトＮＫ１受容体に対する阻害作用
（１）ヒトＮＫ１受容体発現細胞の調製
　試験例１の２－３及び２－４と同様な方法にて作製した。
（２）細胞内カルシウム濃度上昇抑制作用の検討
　ヒトＮＫ１受容体発現細胞を洗浄液（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ／Ｈａｎｋ’ｓ　Ｂａｌａｎｃｅｄ　Ｓａｌｔ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　（ＨＢＳＳ）　ｐＨ７．３）３００μL／ウェルで洗浄した。蛍光カルシウム指示薬（Ｆｌｕｏ－４　Ｄｉｒｅｃｔ　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ、ライフテクノロジーズ、０．４２ｍＭプロベネシド含有および０．１％ウシ血清アルブミン含有：同製品プロトコールにて調製）１５０μL／ウェルで各ウェルに添加し、３７℃にて３０分間インキュベーター内でインキュベーションした。その後、８０倍濃度に１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製した試験化合物ＤＭＳＯ溶液を２．５μＬ／ウェル（最終濃度：０．１、１、１０μＭ）ずつ添加し、混合後、さらに３７℃にて３０分間インキュベーター内でインキュベーションした。３０分後速やかに細胞内カルシウム濃度を測定した。
　細胞内カルシウム濃度は、ＦＤＳＳ（登録商標）７０００（浜松ホトニクス）を用いて蛍光シグナルとして測定した。蛍光シグナルは読み込み開始から１０秒後にアッセイバッファー（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ／Ｈａｎｋ’ｓ　Ｂａｌａｎｃｅｄ　Ｓａｌｔ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　（ＨＢＳＳ）　ｐＨ７．３、０．１％ウシ血清アルブミン含有）にて０．４μＭまたは４μＭに調製したサブスタンスＰ（ペプチド研究所）溶液を５０μＬ／ウェル（最終濃度：０．１または１μＭ）で自動添加し、１２０秒まで測定した。
　媒体（ＤＭＳＯ）を添加した群の蛍光シグナルを１００％、サブスタンスＰ添加前の蛍光シグナルを０％とし、各試験化合物添加時の細胞内カルシウム濃度％を次式により算出した。
細胞内カルシウム濃度％　＝　（試験化合物添加群の蛍光シグナル）／（媒体添加群の蛍光シグナル）ｘ　１００
　この細胞内カルシウム濃度％をサブスタンスＰのアゴニスト活性の残存活性（Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ－Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　Ｒｅｍａｉｎｉｎｇ：　ＳＰＲＲ）とした。これらの結果を表９に示した。表中、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号を示し、ＳＰＲＲ（％）はサブスタンスＰ濃度１μＭ、化合物濃度０．１μＭにおける結果を示す。
（３）結果
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
 　表９に示したように、本発明の化合物は、ヒトＮＫ１受容体拮抗作用を示すことが明らかとなった。
試験例３
ＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用
　評価濃度の１０００倍濃度の試験化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を調製し、それを希釈して反応溶液を調製した。１ｎＭ～２０μＭ　試験化合物、３．２ｍＭ塩化マグネシウム、０．２ｐｍｏｌ　Ｈｕｍａｎ　ＣＹＰ３Ａ４（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、０．５ｍＭ還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、及び３μＭ　Ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ－ＩＰＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を含むリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で３７℃１０分間インキュベーションさせることで酵素反応を行った。反応液量は５０μＬ／ウェルで行った。３０分プレインキュベーション群は、基質であるＬｕｃｉｆｅｒｉｎ－ＩＰＡ溶液（１２．５μＬ／ウェル）を添加する前に、３７℃で３０分間インキュベーションを行った。酵素反応終了時に５０μＬ／ウェルのＬｕｃｉｆｅｒｉｎ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加して室温で２０分置いた後、ｉｎｆｉｎｉｔｅ　Ｍ１０００（ＴＥＣＡＮ）で発光強度を測定した。試験化合物非添加群に対する酵素活性（％）を算出し、解析ソフトＧｒａｐｈＰａｄ　Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて用量反応曲線を作成し、５０％の阻害を示す化合物濃度ＩＣ５０を算出した。比較例として、ＮＫ１受容体拮抗剤であるアプレピタントを同様に試験した。
　上記の測定方法で、試験化合物の３０分プレインキュベーション群におけるＩＣ５０値を測定した結果を表１０に示す。表中、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号を示し、ＩＣ５０（μＭ）は５０％阻害濃度をそれぞれ示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
 　本発明の化合物のＣＹＰ３Ａ４の阻害活性は、アプレピタントに比べ減弱されていることが明らかとなった。そのため、本発明の化合物は、アプレピタントに比べＣＹＰ３Ａ４阻害作用に基づく薬物間相互作用が少ないことが期待される。
試験例４
フットタッピングに対する作用
（１）フットタッピングに対する作用
　雄性スナネズミ（日本エスエルシー）をイソフルランで麻酔後、試験化合物０．３ｍｇ／ｋｇを頸静脈より投与した。４時間後、イソフルラン麻酔下にて、頭部ブレグマの側方１ｍｍ、４．５ｍｍ深部にＮＫ１受容体アゴニストであるＧＲ７３６３２（５ｐｍｏｌ／５μｌ）を脳室内へ投与した。投与後、観察ケージにスナネズミを移動し、正向反射回復後５分間のフットタッピングを起こしている時間を測定した。試験化合物のフットタッピングの抑制率（％）は次式により算出した。
フットタッピングの抑制率（％）＝｛１－（試験化合物投与のフットタッピング時間）／（溶媒投与のフットタッピング時間）｝×１００
（２）薬物濃度の測定
　フットタッピング終了後、速やかにエーテル麻酔下開腹し、腹部大静脈より採血し、同時に脳を摘出した。液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）を用いた定量分析により、血漿中及び脳内の試験化合物濃度を測定した。
（３）結果
　上記の試験方法でフットタッピングに対する作用を測定した結果を表１１に示す。表中、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号を示し、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）はフットタッピングの抑制率、Ｃｏｎｃ．（ｎＭ）は脳内薬物濃度を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
 　本発明の化合物は、中枢移行性を示し、ｉｎ　ｖｉｖｏにおいても優れたＮＫ１受容体拮抗作用を発現した。
試験例５
フェレット薬物動態試験
（１）試験方法
　試験化合物溶液は、媒体（５０％Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（和光純薬工業）、３０％プロピレングリコール（和光純薬工業）、４％２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（和光純薬工業））に溶解して調製した。イソフルラン麻酔下で雄性フェレット（マーシャル・バイオリソーシス・ジャパン）に試験化合物０．３ｍｇ／ｋｇを頸静脈より静脈内投与した。経口投与の場合は、覚醒下にて試験化合物１ｍｇ／ｋｇを経口投与した。試験化合物投与後、前腕橈側皮静脈より経時的に採血を行い、血漿中の試験化合物濃度を液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）を用いた定量分析により測定した。
（２）結果
　上記の試験方法でフェレット薬物動態試験を実施した結果を表１２および表１３に示す。表中、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号を示し、ＣＬｔｏｔおよびＶｓｓはそれぞれ静脈内投与における血漿中濃度に基づく全身クリアランスおよび定常状態分布容積を示し、Ｃｍａｘ、ＡＵＣおよびＢＡはそれぞれ経口投与における最高血漿中試験化合物濃度、血漿中試験化合物濃度－時間曲線下面積およびバイオアベイラビリティーを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
 　表１２および表１３に示したように、本発明の化合物は、優れた薬物動態を示した。
試験例６
シスプラチン誘発急性及び遅発性嘔吐反応に対する作用
（１）試験方法
（１－１）静脈投与試験
　試験化合物溶液は、媒体（５０％Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（和光純薬工業）、３０％プロピレングリコール（和光純薬工業）、及び４％２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（和光純薬工業）の混合物）に溶解して調製した。対照群には、媒体のみを投与した。
　イソフルラン麻酔下で雄性フェレット（マーシャル・バイオリソーシス・ジャパン）に試験化合物３ｍｇ／ｋｇを頸静脈より静脈内投与した。投薬から１時間後に４０－５０℃に加温したシスプラチン５ｍｇ／ｋｇを腹腔内へ投与した。シスプラチン投与直後から７２時間後までフェレットを観察し、レッチング（胃内容物の排出のない腹部の周期的収縮）及び嘔吐の発現回数を計測した。
（１－２）経口投与試験
　試験化合物溶液は、媒体（１％Ｎ－メチル－２－ピロリドン、０．５％ツイーン８０、２０％ポリエチレングリコール４００、７８．５％生理食塩水）に溶解して調製した。対照群には、溶媒のみを投与した。
　雄性フェレット（マーシャル・バイオリソーシス・ジャパン）に試験化合物を経口投与した。経口投与は２４時間ごとに１ｍｇ／ｋｇを計３回行った。最初の試験化合物経口投与から１時間後に４０－５０℃に加温したシスプラチン５ｍｇ／ｋｇ腹腔内へ投与した。シスプラチン投与直後から７２時間後までフェレットを観察し、レッチング（胃内容物の排出のない腹部の周期的収縮）及び嘔吐の発現回数を計測した。
（２）結果
　結果を図１に示す。対照群では、急性期（シスプラチン投与後２４時間まで）及び遅発期（シスプラチン投与後２４時間以後７２時間まで）においてレッチング及び嘔吐の発現回数の増加が認められた。実施例１の化合物静脈内投与群及び経口投与群では、急性期及び遅発期においてレッチング及び嘔吐の発現回数の抑制が認められた。
　本発明の化合物は、優れた薬効持続性、並びにシスプラチン誘発急性及び遅発性嘔吐反応に対する抑制作用を示すことが明らかとなった。
試験例７
ｈＥＲＧ電流に対する評価
（１）試験方法
　評価濃度（１０μＭ）の１０００倍濃度の試験化合物のジメチルスルホキシド （ＤＭＳＯ）溶液を調製し、それを希釈して最終適用濃度の溶液を調製した。ｈＥＲＧ電流の測定は、ｈＥＲＧチャネルを発現させたhuman embryonic kidney（ＨＥＫ）２９３細胞を播種したカバーガラスを灌流槽上に置いて灌流液を流し、パッチクランプシステムを用いたホールセル法にて行った。データ取得解析ソフトｐＣＬＡＭＰ９（Ａｘｏｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，　Ｉｎｃ．）のパルスプロトコル（保持電位：－８０ｍＶ、脱分極パルス：＋２０ｍＶ：１．９秒、再分極パルス：－５０ｍＶ：２秒、１５秒間隔で刺激）により生じるｈＥＲＧチャネル由来の電流変化を測定した。測定条件は、流速：約１．５ｍＬ／ｍｉｎ、温度：約３３℃とした。試験化合物適用直前及び適用１０分直後のそれぞれ２波形を解析し、統計解析した。試験化合物適用前の値を１００％として、その値からの変化率を求めた。
（２）結果
　上記の方法で、試験化合物のｈＥＲＧ電流に対する評価を行った（結果を表１４に示す）。表中、Ex.No.は実施例番号を示し、結果は平均値±標準誤差で示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
 　表１４に示したように、本発明の化合物はｈＥＲＧ電流に対して、媒体対照（０．１％ＤＭＳＯ）と比べて統計学的に有意な変動を示さなかった。
　本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、優れたＮＫ１受容体拮抗作用を有するので、抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐の予防又は治療薬として有用である。
＜配列表１＞
　配列番号１は、配列番号３のＤＮＡを増幅するために使用されたフォワードプライマーの配列である。
＜配列表２＞
　配列番号２は、配列番号３のＤＮＡを増幅するために使用されたリバースプライマーの配列である。
＜配列表３＞
　配列番号３は、ヒトタキキニン受容体１を発現するように配列番号１及び２のプライマーを用いて増幅されたタンパク発現部位のＤＮＡ配列である。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、
    環Ａは、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表される基であり；
    環Ｂは、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で表される基であり；
    （ただし、（＊）を付された結合は、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     との結合部位であり；
    （＊＊）を付された結合は、環Ａとの結合部位であり；
    （＊＊＊）を付された結合は、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     との結合部位を表す。）；
    Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり；
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素原子、又はメチルであり；
    ｎは、０、１、２、３、４又は５；である。〕
    又はその薬理学的に許容される塩。
  2. 式（Ｉa）で表される、請求項１に記載の化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     〔式中、
    環Ａ、Ｒ１、及びｎは、請求項１と同じ意味であり；
    環Ｂｂは、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     で表される基であり；
    （式中、（＊）を付された結合は、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     との結合部位であり；
    （＊＊）、及び（＊＊＊）は、請求項１と同じ意味である。）；である。〕
    又はその薬理学的に許容される塩。
  3. 式（Ｉｂ）で表される、請求項２に記載の化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     〔式中、
    環Ａ及び環Ｂｂは、請求項２と同じ意味であり；
    （ただし、（＊）を付された結合は、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     との結合部位であり；
    （＊＊）及び（＊＊＊）は、請求項２と同じ意味である。）；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子、メチル又はメトキシ；である。〕
    又はその薬理学的に許容される塩。
  4. 環Ｂが、以下の式で表される、請求項１に記載の化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、（＊）、（＊＊）及び（＊＊＊）は、請求項１と同じ意味である。）；
    又はその薬理学的に許容される塩。
  5. Ｒ１がメチルであり、ｎが０、又は１である、請求項４に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
  6. 以下の式で表される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     又はその薬理学的に許容される塩。
  7. 以下の式で表される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     又はその薬理学的に許容される塩。
  8. 以下の式で表される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     又はその薬理学的に許容される塩。
  9. 以下の式で表される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     又はその薬理学的に許容される塩。
  10. 以下の式で表される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     又はその薬理学的に許容される塩。
  11. 請求項１～１０の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  12. 抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐の予防用の医薬組成物である、請求項１１に記載の医薬組成物。 
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