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WO2014118997A1 - 新規多価アルコール基剤ソフトカプセル製剤 - Google Patents

新規多価アルコール基剤ソフトカプセル製剤 Download PDF

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WO2014118997A1
WO2014118997A1 PCT/JP2013/052640 JP2013052640W WO2014118997A1 WO 2014118997 A1 WO2014118997 A1 WO 2014118997A1 JP 2013052640 W JP2013052640 W JP 2013052640W WO 2014118997 A1 WO2014118997 A1 WO 2014118997A1
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WO
WIPO (PCT)
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glycyrrhizic acid
soft capsule
mass
oral administration
solvent
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2013/052640
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English (en)
French (fr)
Inventor
健二郎 古閑
展司 吉川
義孝 西原
鈴木　智也
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cokey Systems Co Ltd
Original Assignee
Cokey Systems Co Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Cokey Systems Co Ltd filed Critical Cokey Systems Co Ltd
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Priority to PCT/JP2014/051939 priority patent/WO2014119614A1/ja
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
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    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
    • A61K36/484—Glycyrrhiza (licorice)
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Definitions

  • the present invention relates to an oral preparation in which glycyrrhizic acid and its salt or licorice extract have improved gastrointestinal absorbability and transferability to the liver and other organs.
  • the present invention also relates to an oral preparation of extracts for Chinese medicine and the like using a polyhydric alcohol base that is easy to take and dissolves easily in the digestive tract.
  • Glycyrrhizic acid and its derivatives, or salts thereof, alone or in combination with amino acids and the like, have various pharmacological actions such as anti-cortisone action, decholesterol action, anti-allergy action, anti-inflammatory action, detoxification action, gastric ulcer repair action
  • Anti-chronic hepatitis action is known.
  • For the treatment of chronic hepatitis mainly intravenous injections are used. By the way, in the case of chronic hepatitis treatment, a large amount of drugs must be administered over a relatively long period. For this reason, in intravenous administration, several 20 ml ampoules are combined into about 100 ml at a time. In this administration method, not only pain is given to the patient, but also administration has a problem that the tissue at the injection site is thickened every day and for a long time.
  • oral preparations based on glycyrrhizic acid are the best means to solve these problems.
  • currently available oral preparations of glycyrrhizic acid have low absorption from the digestive tract. It has been reported that there is a problem in the transferability into the blood due to enzymatic degradation. Therefore, in the case of chronic hepatitis, the distribution to the liver, which is the site of action of the drug, is estimated to be slight. Therefore, many preparation studies for increasing absorption of glycyrrhizic acid from the digestive tract have been conducted.
  • a dosage form that replaces the oral preparation of glycyrrhizic acid a suppository containing a surfactant such as witebsol or labrasol has been reported.
  • a surfactant such as witebsol or labrasol
  • BA biological effectiveness
  • an object of the present invention is to provide a novel soft capsule preparation for oral administration of glycyrrhizic acid with a polyhydric alcohol base that is excellent in absorbability from the gastrointestinal tract and distribution to the liver, is easy to take and dissolves easily in the gastrointestinal tract Is to provide.
  • Another object of the present invention is to provide an orally administered soft capsule preparation of extracts for Chinese medicine and the like based on a polyhydric alcohol base that is easy to take and dissolves easily in the digestive tract.
  • a polyhydric alcohol such as glycerin / polyethylene glycol or a mixture thereof as a solvent
  • a drug solution dissolved at a higher concentration than usual using water as a solvent in an appropriate ratio with an aqueous gelatin solution
  • Molded as a soft capsule and made into an oral formulation Molded as a soft capsule and made into an oral formulation.
  • Such soft capsules are quickly liquefied in the body at body temperature, and glycyrrhizic acid dissolved in the solvent in the capsules is quickly absorbed from the digestive tract.
  • glycyrrhizic acid improves the absorbability.
  • a high-concentration solution can be obtained by using a polyhydric alcohol such as glycerin / polyethylene glycol or a mixture thereof as a solvent.
  • a polyhydric alcohol such as glycerin / polyethylene glycol or a mixture thereof as a solvent.
  • These polyhydric alcohols are additives commonly used in pharmaceuticals and foods, and do not need to be considered toxic.
  • the gastrointestinal tract is not damaged as in the case of surfactants, it is excellent in that it can be taken with peace of mind even in long-term administration.
  • This mixing ratio is permissible up to 0.5 to 5 volumes of an aqueous gelatin solution with respect to 1 volume of a glycerin solution of glycyrrhizic acid.
  • a desirable ratio is 0.5 to 2 volumes of gelatin aqueous solution with respect to 1 volume of glycerin solution of glycyrrhizic acid.
  • the glycyrrhizic acid high-concentration solution may be gelled under a low pH such as the stomach.
  • a phosphate mixture such as disodium monohydrogen phosphate or potassium dihydrogen phosphate
  • the object can be achieved by adding 5% to 10% of the mixed solution prepared above.
  • the soft capsule quickly liquefies due to body temperature in the digestive tract and is absorbed from the digestive tract. Furthermore, by coating this with an enteric coating and making it an oral formulation, the drug will be delivered to the lower digestive tract (lower intestine or large intestine) by oral administration, and glycyrrhizic acid or its salt at a higher concentration in the body. Can also be absorbed. Moreover, the particle size of the soft capsule can be controlled, and a small particle size product having a diameter of about 1 mm can be manufactured. Such a small particle size product is expected to dissolve quickly in the body and is also effective in preventing dose fluctuation due to product variations sometimes seen in large particle size products.
  • glycyrrhizic acid is soluble in glycerin at a high concentration
  • amino acids such as glycine and methionine, which are subcomponents of oral preparations, are preferably aqueous solutions.
  • a soft capsule composed of a plurality of active ingredients by mixing a glycerin solution of glycyrrhizic acid. Further, by reducing the particle size, it is easy to take, and it is easy to deal with administration tests using small rodent animals.
  • the administration becomes easy and the absorption in the digestive tract can be accelerated.
  • the licorice extract preparation contains glycyrrhizic acid, it is effective in improving the absorbability of glycyrrhizic acid, which is the main component. Structure of the invention
  • (1) at least one main drug selected from glycyrrhizic acid and its salt or licorice extract is made into a high-concentration solution with a polyhydric alcohol such as glycerin / polyethylene glycol or a mixture thereof as a solvent, gelatin
  • the present invention relates to a preparation for oral administration of glycyrrhizic acid, characterized in that a mixture obtained by mixing with an aqueous solution in which is dissolved is softly encapsulated.
  • the soft capsule prepared here is characterized in that the configuration is different from that of a normal soft capsule.
  • ordinary soft capsules include oils and fats containing active ingredients in a film mainly composed of gelatin.
  • the soft capsule concerning this invention can also be coat
  • the salt of glycyrrhizic acid as the active ingredient in the preparation of the present invention is not limited as long as it is provided as a pharmaceutical.
  • Salts of alkali metals potassium, sodium, etc.
  • salts of alkaline earth metals calcium, magnesium, etc.
  • ammonium salts Pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylammonium, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine , N-methyl-D-glucamine and the like).
  • glycyrrhizic acid disodium salt glycyrrhizic acid dipotassium salt, or glycyrrhizic acid monoammonium salt is preferable.
  • These can be used alone or in combination of two kinds.
  • the present invention can also be applied to the fatty acid esters of glycyrrhizic acid (for example, stearyl glycyrrhizinate and glyceryl glycyrrhizinate).
  • this technique can also be used for extracts for traditional Chinese medicine.
  • any gelatin that is usually used for drugs can be used.
  • another water-soluble medicinal component eg, amino acids
  • stabilizers, surfactants, diluents, additives, lubricants, preservatives may be included as necessary.
  • the glycyrrhizic acid content in the present invention is not particularly limited as long as it is an amount capable of exhibiting a medicinal effect, and varies depending on symptoms, age, etc., but preferably 1 to 500 mg per dose, and administered once to several times a day. it can.
  • FIG. 1 is a graph showing basic experimental results.
  • FIG. 2 is a graph showing Example 1.
  • FIG. 3 is a graph showing one result of Example 2.
  • FIG. 4 is a graph showing another result of Example 2.
  • Preparation was performed by dissolving monoammonium glycyrrhizinate in glycerin so that the glycyrrhizic acid concentration in the formulation was 25 mg / ml and 50 mg / ml.
  • the upper cecum was lightly ligated with a suture, the lower small intestine was taken out, and the glycerin solution was slowly injected using a microsyringe. Thereafter, bile was collected. The liver was collected at the end of the test. The concentration of glycyrrhizic acid in these bile and liver was quantified by HPLC method. The results are shown in FIG.
  • the glycyrrhizic acid excretion rate up to 24 hours was 4.67% of the dose at 2.5 mg / rat and 4.55% of the dose at 5 mg / rat.
  • the bile glycyrrhizic acid concentration is also at a very high level, with a maximum value of 17.1 ⁇ g / ml after 4 hours in the 2.5 mg / rat administration and a maximum value of 62. after 1.5 hours in the 5 mg / rat administration. It showed 0 ⁇ g / ml.
  • the concentration of glycyrrhizic acid in bile does not change rapidly as a whole and is maintained at 10-17 ⁇ g / ml in 2.5 mg / rat administration, and 42.4 ⁇ g / ml in 1 hour after administration in 5 mg / rat administration. Even after 24 hours, a high level of 13.3 ⁇ g / ml was maintained. Although the utilization rate for the dose is about 5%, maintaining a highly practical level of glycyrrhizic acid in bile for more than 24 hours after administration suggests the possibility of a practical formulation that can exert therapeutic effects in humans. To do.
  • part means part by weight.
  • Production Example 1 Glycerin aqueous solution formulation 50 g of glycerin was collected, added to 510 g of water and dissolved by stirring to prepare a glycerin aqueous solution.
  • Production Example 2 Monoammonium glycyrrhizinate, gelatin dispersion formulation 20 g of monoammonium glycyrrhizinate is weighed and mixed with 100 g of gelatin. This is added to the aqueous glycerin solution of Production Example 1 while stirring and dispersing. This was heated to 70 ° C. and dissolved to prepare a soft capsule adjustment solution.
  • Production Example 3 Soft Capsule Production Wet capsules were produced using a dripping type soft capsule production machine.
  • Test example 1 The soft capsules produced in the above production example with only 5 mg per rat as glycyrrhizic acid were orally administered using a sonde. Glycyrrhizic acid excretion from bile was 3.6% by 24 hours after administration. Formulation-2 in FIG. 2 shows the corresponding results. Comparative example
  • a suspension of 7% glucose solution of glycyrrone tablets was prepared so as to be about 5 mg / ml as glycyrrhizic acid, and 1 ml was administered to rats using a sonde.
  • Glycyrrhizic acid excretion from bile was 1.4% by 24 hours after administration. This result is shown in Formulation-1 in FIG.
  • Production Example 4 Glycerin aqueous solution formulation 50 g of glycerin was collected, dissolved in 510 g of water and dissolved by stirring to prepare a glycerin aqueous solution.
  • Production Example 5 Monoammonium glycyrrhizinate, gelatin dispersion formulation 20 g of monoammonium glycyrrhizinate is weighed and mixed with 100 g of gelatin. This is added to the glycerin aqueous solution of Production Example 4 while stirring and dispersing. This was heated to 70 ° C. and dissolved to prepare a soft capsule adjustment solution.
  • Production Example 6 Soft capsule production Wet capsules were produced using a drop type soft capsule production machine.
  • Test example 2 The soft capsule produced in the above Production Example 6 in an amount of 5 mg per rat as glycyrrhizic acid was orally administered using a sonde. The maximum concentration of glycyrrhizic acid excreted from bile was 7 ⁇ g / ml up to 8 hours after administration. Formulation-3 in FIG. 4 shows the corresponding results. In Formulation-2 (Production Example 3 of Example 1) in FIG. 3, the maximum amount remained at 4.5 ⁇ g / ml, indicating the usefulness of L-arginine as an adjuvant.
  • Production Example 7 Glycerin aqueous solution formulation 50 g of glycerin was collected, added to 510 g of water and dissolved by stirring to prepare a glycerin aqueous solution.
  • Production Example 8 Licorice extract powder, gelatin dispersion liquid formulation Licorice extract powder 20 g and L-arginine 8 g are weighed and mixed with 100 g of gelatin. This is added to the aqueous glycerin solution of Production Example 7 while stirring and dispersing. This was heated to 70 ° C. and dissolved to prepare a soft capsule adjustment solution. It was confirmed that this adjusting solution was solidified at room temperature and dissolved at 37 ° C.
  • a soft capsule of a glycyrrhizic acid / glycerin solution can be determined as an optimal dosage form. Moreover, it was confirmed that the addition of L-arginine contributes to the improvement of absorbability.
  • licorice extract powder can be prepared as a main drug instead of glycyrrhizic acid, and this preparation can be applied to a Chinese herbal extract.

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Abstract

本発明は、多価アルコール基剤による新規グリチルリチン酸経口投与ソフトカプセル製剤を提供する。また、本発明は、多価アルコール基剤による漢方医薬等向けエキス類の経口投与ソフトカプセル製剤を提供する。 溶媒としてグリセリン・ポリエチレングリコールなどの多価アルコール又はこれらの混合物を使用する。そして、水を溶媒とする通常の場合よりも高濃度に溶解させた薬物溶液を、ゼラチン水溶液と適切な比率にて混和後、ソフトカプセルとして成形し、経口製剤化する。かかるソフトカプセルは、体内において体温にて速やかに液状化し、カプセル中の溶媒に溶解しているグリチルリチン酸は速やかに消化管から吸収される。グリセリンは、吸収性の向上に有用であり、しかも、グリセリンなどの多価アルコール類には消化管傷害の問題もなく、安心である。また、主薬グリチルリチン酸以外に、グリシンやメチオニン等の副成分をゼラチン溶液に適切な比率で予め溶解させておくことも可能である。さらには、本技術はグリチルリチン酸を含有する甘草エキス、あるいは漢方医薬等向けエキス類にも適用可能である。

Description

新規多価アルコール基剤ソフトカプセル製剤
本発明は、グリチルリチン酸およびその塩または甘草エキスの消化管吸収性および肝臓その他臓器への移行性を高めた経口製剤に関する。また、服用が容易かつ消化管内において容易に溶解する多価アルコール基剤による漢方医薬等向けエキス類の経口製剤に関する。
　グリチルリチン酸およびその誘導体、またはそれらの塩は、単独で、またはアミノ酸などと配合され、各種の薬理作用、例えば抗コルチゾン作用、脱コレステロール作用、抗アレルギー作用、抗炎症作用、解毒作用、胃潰瘍修復作用、抗慢性肝炎作用が知られている。慢性肝炎治療用には、主に静脈注射剤が使用されている。ところで、慢性肝炎治療の場合、比較的長期にわたって多量の薬剤を投与しなければならない。そのため、静脈注射による投与では、一回につき、２０ｍｌのアンプル数本をまとめて１００ｍｌ程度にしたものが、点滴されている。この投与方法では、患者に疼痛を与えるばかりでなく、投与が連日かつ長期にわたるため、注射部位の組織に肥厚を生じさせるという問題もあった。
　そこで、グリチルリチン酸を主薬とする経口製剤がこれらの問題点を解決する最善の手段となるのであるが、現在市販されているグリチルリチン酸経口製剤は、消化管からの低い吸収性、消化管内での酵素による分解等のため、血中への移行性に問題があることが報告されている。そのため、慢性肝炎の場合、薬剤の作用部位である肝臓への分布も僅かと推測される。それゆえ、グリチルリチン酸の消化管からの吸収を高めるための製剤化検討が、従来数多く行われてきた。
　例えば、グリチルリチン酸経口製剤に代わる剤型として、坐剤に関してはウイテブゾールや、ラブラゾールなど界面活性剤を配合したものが報告されている。グリチルリチン酸の生物学的有効性（ＢＡ）に関しては、最大で５０％を超える事例（日本公開特許公報平３−１２３７３１）もあり、その有用性が期待された。
　しかしながら、注射剤ほどではないにしても、坐剤の長期投与には不満を訴える患者が多く、かつ配合されている界面活性剤による直腸への傷害も無視できない。やはり長期投与においては経口製剤が望まれている。ちなみに、グリチルリチン酸を経口製剤とすることに関しては、吸収促進を図っての界面活性剤や有機酸の添加、吸収部位としての下部消化管まで直接薬物を到達させるための腸溶性被膜による被覆製剤化が試みられてきた。
　ところが、これらの製剤でも、注射剤に比べると、体内へのグリチルリチン酸の充分な吸収が認められていない。最良の事例（日本公開特許公報平１０−２２６６５０）においても、投与したグリチルリチン酸およびその塩の吸収率は、６％未満であった。また、血中濃度を指標とした場合、吸収を示した動物種は犬に限られており、試験に頻繁に用いるラットあるいはマウスなどのげっ歯類では低い吸収性であった。さらに、これら事例において比較的好成績を収めた製剤では、界面活性剤が用いられている。界面活性剤による消化管への傷害は、直腸における場合と同様に問題となる。よって、長期投与を考慮した製剤においては、できるだけこれらを使用しないことが望まれる。
　一方、漢方医薬等向けエキス類は、従来、乾燥したエキスを賦形剤と共に顆粒や錠剤に製剤化されていた。しかしながら、速やかに溶解しないため、消化管内の吸収が遅れる傾向にあった。この問題は、グリチルリチン酸を含有する甘草エキスにおいても同じである。とりわけ、主成分であるグリチルリチン酸吸収性の改善は、グリチルリチン酸製剤の場合と同様に重要な課題である。
日本公開特許公報平３−１２３７３１ 日本公開特許公報平１０−２２６６５０
　以上の点から、本発明の目的は、消化管からの吸収性および肝臓への分布性に優れ、服用が容易かつ消化管内において容易に溶解する多価アルコール基剤による新規グリチルリチン酸経口投与ソフトカプセル製剤を提供することである。また、本発明の他の目的は、服用が容易かつ消化管内において容易に溶解する多価アルコール基剤による漢方医薬等向けエキス類の経口投与ソフトカプセル製剤を提供することである。
溶媒としてグリセリン・ポリエチレングリコールなどの多価アルコール又はこれらの混合物を使用し、水を溶媒とする通常の場合よりも高濃度に溶解させた薬物溶液を、ゼラチン水溶液と適切な比率にて混和後、ソフトカプセルとして成形し、経口製剤化する。かかるソフトカプセルは、体内において体温にて速やかに液状化し、カプセル中の溶媒に溶解しているグリチルリチン酸は速やかに消化管から吸収される。従来の粉末錠剤とした製剤に比べ、粉末状の原薬が溶解する時間を要しない点で優れているだけでなく、グリセリンが配合されることにより、吸収性も改善される。さらに、消化管吸収性向上の為に経口製剤に添加されることもある界面活性剤が、しばしば消化管傷害を引き起こすのに対して、グリセリンなどの多価アルコール類にはそのような問題もないので、安心である。また、主薬グリチルリチン酸以外に、グリシンやメチオニン等の副成分をゼラチン溶液に適切な比率で予め溶解させておくことにより、主薬と副成分を個別に含有するソフトカプセルを製作することも可能である。これにより、現在市販されている経口用グリチルリチン酸錠剤と同等の有効成分配合を有する代替品を提供可能である。また、本技術はグリチルリチン酸を含有する甘草エキス、あるいは漢方医薬等向けエキス類にも適用可能である。
　グリチルリチン酸およびその塩または甘草エキスから選択される少なくとも１種の主薬は、溶媒としてグリセリン・ポリエチレングリコールなどの多価アルコール又はこれらの混合物を用いると高濃度の溶液を得ることが可能である。こうした多価アルコール類は、医薬品および食品によく使われている添加物であり、毒性を考慮する必要はない。また、界面活性剤におけるような消化管への傷害は生じないので、長期投与においても安心して服用できる点、たいへん優れている。
　このグリセリン溶液を、ラット回腸に投与すると、通常の水溶液投与時に比べて、吸収されたグリチルリチン酸の胆汁排泄率が有意に高くなった。なお、今般、グリチルリチン酸の消化管からの吸収性を評価する上で、胆汁排泄率に着目したのは、以下の理由による。
肝臓内におけるグリチルリチン酸の濃度や、胆汁からのグリチルリチン酸の排泄をモニターすることは、慢性肝炎に対するグリチルリチン酸製剤の効果を予測するために必要である。
　ところで、グリセリン溶液のままでは、経口投与製剤としては使い勝手に問題がある。例えカプセル化しても、液剤のままではソフトカプセルに封入しても、安定的に保存することは困難である。また、ソフトカプセル化を図るにしても、グリセリン溶液は基本的に水溶性であるため、植物油などのようにソフトカプセル製造プロセスにはそのまま適用できない。ところで、グリチルリチン酸は、水のある環境で高濃度になると、ゲル化する。このゲルは６５℃以上にしないと融解しない。そのため、高濃度のグリチルリチン酸を溶解したグリセリン溶液とゼラチン水溶液を混合すると、ゼラチン水溶液の性質として重要な、体温付近でゲルが融ける性質がなくなり、飲んでもゲルに留まることが危惧された。
ところが、グリチルリチン酸のグリセリン溶液をゼラチン水溶液と適切な比率にて混合することにより、室温ではゲル化しているものの、体温に近い３５℃付近以上では液状になるソフトカプセル素材が得られる事を見出した。この混合比率は、グリチルリチン酸のグリセリン溶液１容積に対して、ゼラチン水溶液０．５ないし５容積まで許容出来る。ただし、最終製剤としてのグリセリン濃度とグリチルリチン酸濃度の高さを考慮するならば、望ましい比率は、グリチルリチン酸のグリセリン溶液１容積に対して、ゼラチン水溶液０．５ないし２容積である。一方、グリチルリチン酸高濃度溶液は、胃などの低ｐＨ下においては、ゲル化のおそれがある。それを防止するには、高ｐＨ化を可能とするリン酸塩混合物（リン酸一水素二ナトリウムやリン酸二水素カリウムなど）およびゲル化を防止する作用を有するＬ−アルギニンを添加することが効果的である。上記で製される混合液に対して、何れも５ないし１０％の範囲で添加するとその目的は達成される。
　この混合物の性質より、経口投与後、本ソフトカプセルは、消化管内において体温により速やかに液状化し、消化管から吸収されることが推測される。さらに、これを腸溶性被膜で被覆し、経口製剤化することにより、経口投与によって消化管下部（小腸下部もしくは大腸）に薬剤が送達することになり、グリチルリチン酸あるいはその塩をさらに高濃度で体内に吸収させることも可能となる。また、そのソフトカプセルの粒径は、制御可能であり、直径１ｍｍ程度までの小粒径品も製せられる。こうした小粒径品は、体内において早い溶解が期待される上、かつ大粒径品に時に見受けられる製品バラツキによる投与量変動の防止にも有効と考えられる。複数の小粒径品を服用することで、こうした粒子毎のバラツキの相殺が期待できるからである。また、グリチルリチン酸はグリセリンに高濃度にて溶解するものの、経口製剤として副成分とされているグリシンやメチオニンなどのアミノ酸は水溶液とすることが望ましいことから、これらをゼラチン水溶液に溶解させたものとグリチルリチン酸のグリセリン溶液を混合し、複数の有効成分からなるソフトカプセルを制作することも可能である。また、小粒径化することにより、服用は容易になり、げっ歯類小動物による投与試験にも対応が容易となる。
　一方、漢方医薬等向けエキス類においては、この手法を取り入れることにより、服用は容易になり、かつ消化管内の吸収を迅速化できる。甘草エキス製剤の場合は、グリチルリチン酸を含有しているので、主成分であるグリチルリチン酸の吸収性改善に有効である。
発明の構成
　本発明は、（１）グリチルリチン酸およびその塩または甘草エキスから選択される少なくとも１種の主薬を、溶媒としてのグリセリン・ポリエチレングリコールなどの多価アルコール又はこれらの混合物にて高濃度溶液化し、ゼラチンを溶解させた水溶液と混合したものをソフトカプセル化することを特徴とするグリチルリチン酸経口投与製剤に関する。ここで調製されるソフトカプセルは、通常のソフトカプセルとは、構成が異なる点に特徴がある。つまり、通常のソフトカプセルでは、ゼラチンを主成分とする皮膜の中に有効成分を含有させた油脂が包含されるからである。また、本発明に関わるソフトカプセルは、必要に応じて腸溶化皮膜で被覆し、腸溶化製剤とすることも可能である。
　本発明製剤における主薬のグリチルリチン酸の塩としては、医薬として供されるものであればよく、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩があげられる。特に、グリチルリチン酸・２ナトリウム塩、グリチルリチン酸・２カリウム塩またはグリチルリチン酸・モノアンモニウム塩が好ましい。これらは単独で、または２種類を併用して用いることができる。また、上記グリチルリチン酸の脂肪酸エステル類（例えばグリチルリチン酸ステアリル、グリチルリチン酸グリセリルなど）にも適用できる。さらには、漢方医薬等向けエキス類にもこの手法を利用することができる。
　本発明製剤におけるゼラチンとしては、薬剤に通常用いられるものであればよい。ゼラチン水溶液には、必要に応じ、別の水溶性薬効成分（例：アミノ酸類）を配合することもできる。製剤化に関しては、必要に応じて安定剤、界面活性剤、希釈剤、添加物、潤滑剤、防腐剤を含有させても良い。本発明におけるグリチルリチン酸含量は、薬効が発現できる量であれば特に制限はなく、症状、年齢等によって異なるが、好ましくは１回量が１−５００ｍｇで、１日１~数回投与することができる。
　本製剤技術を利用することにより、現行の経口製剤よりも高い薬理効果が得られる経口投与剤の実現が可能と考えられた。
図１は基本的な実験結果を示すグラフである。 図２は実施例１を示すグラフである。 図３は実施例２の一結果を示すグラフである。 図４は実施例２の他の結果を示すグラフである。
　本発明の新規多価アルコール基剤ソフトカプセル製剤の実施形態について説明する。
基本的な実験
　処方中のグリチルリチン酸濃度が２５ｍｇ／ｍｌおよび５０ｍｇ／ｍｌになるように、グリチルリチン酸モノアンモニウム原末をグリセリンに溶解し、調製した。
　ラット小腸下部投与実験においては、盲腸上部を縫合糸で軽く結紮し、小腸下部を外に取り出し、マイクロシリンジを用いてグリセリン溶液をゆっくり注入した。その後、胆汁を採取した。また、試験終了時に肝臓を採取した。これら胆汁および肝臓中のグリチルリチン酸濃度は、ＨＰＬＣ法にて定量した。この結果は、図１に示した。
　２．５ｍｇ／ｒａｔ投与では、投与後３０分間に２．５８μｇのグリチルリチン酸が胆汁中に排泄された。その後、排泄量は経時的に増大し、２時間までに１６．０μｇ、８時間までに６５．７μｇ、２４時間までに１１６．６μｇを示した。
　５ｍｇ／ｒａｔ投与では、投与後３０分間に２．７１μｇのグリチルリチン酸が胆汁中に排泄された。その後、排泄量は経時的に増大し、２時間までに５４．１μｇ、８時間までに１５１．０μｇ、２４時間までに２２７．５μｇを示した。これらの値は水溶液などの処方と比べて有意に高く、腸管からのグリチルリチン酸の吸収が速やかに進行したことを反映する。２４時間までのグリチルリチン酸排泄率は、２．５ｍｇ／ｒａｔにおいて投与量の４．６７％、５ｍｇ／ｒａｔにおいて投与量の４．５５％であった。胆汁中　グリチルリチン酸　濃度も非常に高いレベルにあり、２．５ｍｇ／ｒａｔ投与においては、４時間後に最大値１７．１μｇ／ｍｌを、５ｍｇ／ｒａｔ投与においては、１．５時間後に最大値６２．０μｇ／ｍｌを示した。胆汁中
グリチルリチン酸
濃度は全体的に急激な変動はなく、２．５ｍｇ／ｒａｔ投与においては、１０−１７μｇ／ｍｌを保持し、５ｍｇ／ｒａｔ投与においては、投与後１時間に４２．４μｇ／ｍｌ、２４時間後においても１３．３μｇ／ｍｌと、高いレベルを維持した。
　投与量に対する利用率は５％程度であるが、実用性のある高い胆汁中
グリチルリチン酸
レベルを投与後２４時間以上にわたって保持したことは、ヒトにおける治療効果を発揮できる処方化実用の可能性を示唆する。
　以下、製造例および実験例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。以下の例中、部は重量部を意味する。
製造例１：グリセリン水溶液処方
グリセリン５０ｇを採取し、水５１０ｇに加え攪拌溶解させ、グリセリン水溶液を調整した。
製造例２：グリチルリチン酸モノアンモニウム、ゼラチン分散液処方
グリチルリチン酸モノアンモニウム２０ｇを秤取し、ゼラチン１００ｇと混合させる。これを製造例１のグリセリン水溶液へ攪拌分散させながら加える。
これを７０℃に加温して溶解させ、ソフトカプセル調整液とした。
製造例３：ソフトカプセル製造
このソフトカプセル調整液を滴下式ソフトカプセル製造機にて湿潤カプセルの製造を行った。その後、回転ドラム式乾燥機を用いて乾燥を行い、最終的なソフトカプセルとした。
試験例１
グリチルリチン酸としてラットあたり５ｍｇとなるだけの上記製造例にて製したソフトカプセルを、ゾンデを用いて経口投与した。胆汁からのグリチルリチン酸排泄は、投与後２４時間までで３．６％であった。図２の製剤−２がそれに相当する結果を示している。
比較例
グリチルリチン酸として５ｍｇ／ｍｌあたりとなるようグリチロン錠の７％ブドウ糖溶液懸濁液を調製し、ゾンデを用いて１ｍｌをラットに投与した。胆汁からのグリチルリチン酸排泄は、投与後２４時間までで１．４％であった。
この結果は、図２の製剤−１に示している。
製造例４：グリセリン水溶液処方
グリセリン５０ｇを採取し、水５１０ｇに加え攪拌溶解させ、グリセリン水溶液を調整した。
製造例５：グリチルリチン酸モノアンモニウム、ゼラチン分散液処方
グリチルリチン酸モノアンモニウム２０ｇを秤取し、ゼラチン１００ｇと混合させる。これを製造例４のグリセリン水溶液へ攪拌分散させながら加える。
これを７０℃に加温して溶解させ、ソフトカプセル調整液とした。
製造例６：ソフトカプセル製造
このソフトカプセル調整液を滴下式ソフトカプセル製造機にて湿潤カプセルの製造を行った。その後、回転ドラム式乾燥機を用いて乾燥を行い、最終的なソフトカプセルとした。
試験例２
グリチルリチン酸としてラットあたり５ｍｇとなるだけの上記製造例６にて製したソフトカプセルを、ゾンデを用いて経口投与した。胆汁から排泄されるグリチルリチン酸濃度は、投与後８時間までで最大７μｇ／ｍｌであった。図４の製剤−３がそれに相当する結果を示している。図３の製剤−２（実施例１の製造例３）では、最大４．５μｇ／ｍｌに留まっており、補助剤としてのＬ−アルギニンの有用性を示した。
製造例７：グリセリン水溶液処方
グリセリン５０ｇを採取し、水５１０ｇに加え攪拌溶解させ、グリセリン水溶液を調整した。
製造例８：甘草エキス末、ゼラチン分散液処方
甘草エキス末２０ｇおよびＬ−アルギニン８ｇを秤取し、ゼラチン１００ｇと混合させる。これを製造例７のグリセリン水溶液へ攪拌分散させながら加える。
これを７０℃に加温して溶解させ、ソフトカプセル調整液とした。この調整液は、室温にて凝固し、３７℃で溶解することを確認した。
　以上の実施例と比較例におけるように、グリチルリチン酸の消化管からの吸収性は、水溶液よりもグリセリン溶液およびソフトカプセルの方が高いことが明らかである。ただし、グリセリン溶液はソフトカプセルに近い吸収性を示したとはいえ、これの服用は耐え難いものと考えられる。グリセリンおよびグリチルリチン酸の持つ非常に強い甘味のためである。また、高粘度なグリセリン溶液を容器から一定量小分けしながら服用することも容易ではない。よって、経口剤としては、グリチルリチン酸・グリセリン溶液のソフトカプセルが最適な剤形と判断できる。また、Ｌ−アルギニンの添加は、吸収性の向上に寄与することが確認された。
　一方、グリチルリチン酸の代わりに甘草エキス末を主薬として調製することも可能であることが明らかになり、漢方方剤エキスへの本製剤適用も図りうる。

Claims (9)

  1. グリチルリチン酸およびその塩、または甘草エキス等の漢方医薬等向けエキス類から選択される少なくとも１種の主薬を高濃度に溶解させる溶媒を含む固形製剤とすることを特徴とする多価アルコール基剤ソフトカプセル経口投与製剤。
  2. グリチルリチン酸およびその塩または甘草エキス等の漢方医薬等向けエキス類から選択される少なくとも１種の主薬を高濃度に溶解させる溶媒が、グリセリン・ポリエチレングリコールなどの多価アルコール又はこれらの混合物の群から選択される請求項１に記載の多価アルコール基剤ソフトカプセル経口投与製剤。
  3. グリチルリチン酸およびその塩または甘草エキス等の漢方医薬等向けエキス類から選択される少なくとも１種の主薬を高濃度に溶解させる溶媒の補助剤として、Ｌ−アルギニン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム又はこれらの混合物の群から選択される請求項１・２に記載の多価アルコール基剤ソフトカプセル経口投与製剤。
  4. グリチルリチン酸およびその塩または甘草エキス等の漢方医薬等向けエキス類を溶解させる溶媒及び溶媒の補助剤が、固形製剤の乾燥質量に対して、５~８０質量％、好ましくは１０~６０質量％、さらに好ましくは２０~４０質量％である請求項１~３に記載の多価アルコール基剤ソフトカプセル経口投与製剤。
  5. 請求項１の溶液をゲル化剤水溶液と混和しゲル化させ球状固形製剤とすることを特徴とする多価アルコール基剤ソフトカプセル経口投与製剤。
  6. 球状固形製剤のゲル化剤が、ゼラチン・寒天・増粘多糖類、又はこれらの混合物からなる群から選択される請求項５に記載の多価アルコール基剤ソフトカプセル経口投与製剤。
  7. ゲル化剤の量は、球状固形製剤の乾燥質量に対して、５~８０質量％、好ましくは、２０~６０質量％、さらに好ましくは３０~５０質量％である請求項５・６に記載の多価アルコール基剤ソフトカプセル経口投与製剤。
  8. グリチルリチン酸およびその塩または甘草エキス等の漢方医薬等向けエキス類から選択される少なくとも１種の主薬を高濃度に溶媒に溶解させた溶液をゲル化剤水溶液と混和させた混合溶液において、溶液の質量に対し、主薬・溶媒・溶媒の補助剤・ゲル化剤からなる固形分が、５~７０質量％、好ましくは１５~５０質量％、さらに好ましくは２０~４０％である請求項５~７に記載の多価アルコール基剤ソフトカプセル経口投与製剤。
  9. 固形製剤の形状が、直径０．５~８．０ｍｍの均一な球形であることを特徴とする請求項５~８に記載の多価アルコール基剤ソフトカプセル経口投与製剤。
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