RS55504A

RS55504A - Farmaceutski oblici na bazi derivata azetidina

Info

Publication number: RS55504A
Application number: YUP-555/04A
Authority: RS
Inventors: Sophie Cote; Valerie Bobineau; Maria-Teresa Peracchia
Original assignee: Aventis Pharma S.A.,
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2002-12-20
Publication date: 2007-06-04
Also published as: AU2002364866B2; HUP0402586A2; AP1754A; ZA200404338B; JP2005516945A; EP1458413A2; OA12750A; TWI256304B; IL162563A0; TW200301108A; HUP0402586A3; AR037687A1; MA27086A1; AU2002364866A1; WO2003053431A3; CO5590911A2; CN1602206A; KR20040068308A; CA2470443A1; JP5021887B2

Abstract

Stabilan farmaceutski oblik koji sadrži najmanje jedan derivat azetidina opšte formule (Ia) ili (Ib) gde: Ar je aromatična ili heteroaromatična grupa po potrebi supstituisana sa jednim ili više (C1-C4)alkil, halogen, NO2, CN, (C1-C4)alkoksi ili OH po potrebi u kombinaciji sa drugim aktivnim principom koji je u stanju da potencira dejstvo derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (Ib), u sistemu koji se sastoji od još najviše dva glavna ekscipijenta odabraa od površinski aktivnog nejonskog agensa hidrofilnog karaktera koji je u stanju da poveća rastvorljivost derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (Ib) i u pojedinim slučajevima aktivan princip koji može da potencira dejstvo derivata azetidina i koji je u stanju da izazove stvaranje koloidnog sistema, uz eventualni dodatak još jednog ekscipijenta lipofilne prirode, što stabilizuje formulaciju. Farmaceutski oblici koji sadrže derivate azetidina formule (Ia) ili (Ib) su posebno korisni zbog visokog afiniteta rečnih derivata prema kanabinoidnim receptorima.

Description

FARMACEUTSKIOBLICI NABAZI DERIVATA AZETIDINA

Ovaj pronalazak se odnosi na stabilne farmaceutske oblike derivata azetidina.

Derivati azetidina koji se koriste u farmaceutskim oblicima prema ovom pronalasku mogu se opisati opštom formulom (Ia) ili (lb) kao što je navedeno napred:

gde Ar je aromatična ili heteroaromatična grupa eventualno supstituisana sa jednim ili više (Ci-C4)alkil, halogen, N02, CN, (Cl-C4)alkoksi ili OH.

U definiciji derivata azetidina koji su navedeni, pod aromatičnom grupom se podrazumeva pre svega fenil ili naftil grupa. Pod heteroaromatičnom grupom se smatra pre svega piridil, furil, tienil, tiazolil, imidazolil, oksazolil grupa a pod halogenom fluor, hlor, brom ili jod.

U patentnim prijavama WO 00/15609, WO 01/64633, WO/64634, WO 99/01451 opisani su derivati azetidina opšte formule (Ia) ili (lb) kao i njihova primena. Pre svega derivati azetidina su interesantni zbog njihovog velikog afiniteta za kanabinoidne receptore a posebno za receptore tipa CB1.

Na nesreću derivati azetidina su proizvodi koji se slabo rastvaraju u vodi. Sve do sada bilo je uobičajeno davanje derivata azetidina opšte formule (Ia) i (lb), pre svega oralno, u obliku komprimata gde su ovi farmaceutski oblici sadržavali između ostalih celulozu, laktozu kao i druge ekscipijente. Međutim ovakve formulacije nisu uvek zadovoljavajuće prilagođene ovim slabo rastvorljivim proizvodima i na taj način daju slabu biološku raspoloživost.

U mnogim dokumentima navode se načini da se poveća rastvorljivost i/ili poboljša bioraspoloživost aktivnih hidrofobnih principa. No i pored toga načini sa kojima se eksperimentisalo su se do sada pokazali neefikasnim u pripremanju farmaceutskih oblika koji sadrže derivate azetidina koji su opisani, stabilnih, bioraspoloživih i kod kojih derivat azetidina je rastvorljiv do koncentracije koja je delotvorna.

Pre svega, J. Pharm Sciences, 89(8), 967 (2000) i Pharmaceutical Technologv Europe, p. 20, september 200.0 spominju farmaceutski oblik sa aktivnim principom kolji je slabo rastvorljiv u vodi, u trigliceridima srednjeg niza. Međutim praktične probe sa formulacijama na bazi Miglvol<®>, dale su slabe rezultate sa tačke gledišta bioraspoloživosti.

Uz to, međunarodna patentna prijava WO 95/24893 opisuje farmaceutske oblike koji sadrže jestiva ulja, jedan površinski aktivan lipofil ijedan površinski aktivan hidrofil namenjen poboljšanju bioraspoloživosti aktivnih principa koji su hidrofobni. Na nesreću derivati azetidina koji su prethodno navedeni su se pokazali kao slabo bioraspoloživi u ovakvim formulacijama. Pre svega formulacije tih derivata azetidina u sistemu Miglyol<®>/Capryol<®>/Cremophor<®>su se pokazale nedovoljnim in vivo sa stnovišta farmakokinetike.

Sada je pronađeno, i to je ono što čini predmet ovog pronalaska, da se mogu dobiti farmaceutski oblici koji su hemijski i fizički stabilni, koji sadrže derivat opšte formule (Ia) ili (lb), eventualno u kombinaciji sa još nekim aktivnim principom koji može da potencira dejstvo derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb), u sistemu koji ima najviše dva ekscipijenta principijelno odabranih od nejonskih površinski-aktivnih agenasa hidrofilnog karaktera sposobnih da povećaju rastvorljivost derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb) i u pojedinim slučajevima aktivni princip koji potencira dejstvo derivata azetidina i uzrokuje formiranje koloidalnog sistema, uz eventualni dodatak drugog ekscipijenta lipofilne prirode, koji stabilizuje formulaciju.

Prema ovom pronalasku, omiljeni farmaceutski oblici sadrže :

• najmanje jedan aktivni princip opšte formule (Ia) ili (lb),

• eventualno drugi aktivni princip koji je u stanju da potencira dejstvo derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb), • jedan nejonski površinski-aktivni agens hidrofilnog karaktera koji sadrži jedan HLB niži od 10 i stabilizuje farmaceutski oblik • eventualno komplementarne aditive odabrane između stabilizujućih agenasa, konzervansa, agenasa za podešavanje viskoznosti, ili agenas koji mogu na primer da modifikuju organoleptičke osobine.

Prema ovom pronalasku, površinski aktivni nejonski agensi hidrofilnog karaktera sposobni da povećaju rastvorljivost derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb) i u posebnim slučajevima gde aktivan princip koji potencira dejstvo derivata azetidina je u stanju da izazove formiranje koloidalnog sistema, može se odabratai od čvrstih agenasa ili polu-čvrstih, koji se tope na niskim temperaturama (T°C < 60°C), ili od tečnih agenasa, gde HLB je između 10 i 20, kao što su gliceridi polietilen glikola i zasićene masne kiseline.

Treba reći da u datoj definiciji, zasićene masne kiseline mogu da sadrže od 6 do 18 atoma ugljenika i da rečeni gliceridi polietilen glikola (PEG) i zasićenih masnih kiselina mogu biti prirodnog ili sintetičkog porekla. Kao primer može da posluži porvšinski aktivan nejonski agens hidrofilnog karaktera, koji može biti odabran od agenasa kao što su Labrasol<®>[kaprilkaproil makrogol-8 glicerid], Gelucire<®>, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, [lauroil (ili steroil, palmitoil) makrogol-32 glicerid].

Prema jednom od omiljenih načina iz ovog pronalaska, farmaceutski oblik može da sadrži podjednako jedan agens površinski aktivan lipofilnog karaktera koji sadrži niži HLB od 10 i koji ga stabilizuje. Ovaj agens može biti odabran od agenasa sposobnih da poboljšaju rastvorljivost derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb) i ukoliko je to potrebno pridruženog aktivnog principa. Prema ovom pronalasku, ovaj agens može biti odabran od glicerida polietilen glikola i masnih kiselina, pre svega nezasićenih masnih kiselina, od estara polietilen glikola i masnih kiselina ili od estara masnih kiselina i sorbitola. Gde gore naznačene masne kiseline mogu da sadrže od 6 do 18 atoma ugljenika.

Primera radi ovi agensi mogu biti odabrani od oleinske kiseline, između Labrafil<®>[oleoil(ili linoleoil)makrogol-8 glicerida] na primer Labrafil M1944CS, Capryol90<®>(monokaprilat polietilen glikola), ili Span 20<®>(monolaurat sorbitola). Ovaj spisak je dat bez namere da bude ograničavajuć.

Od ekscipijenata gore navedenih koji su najpovoljniji su pre sveg Labrasol<®>, Gćlucire<®>ili par Labrafil<®>/Labrasol<®>.

Takođe je poznato (mada nije publikovano do dana podnošenja ove prijave) da kod određenih tretmana na primer gojaznosti, može biti korisno davanje derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb) u isto vreme kada i sibutramin koji proizvodi sinergijski efekat u redukciji elementarne ishrane.

Sibutramin i njegovo dejstvo su opisani u sledećim referencama :

WO 90/061110 ; D.H. RYAN et coll., Obesity Research, 3(4), 553 (1995); H.C. JACKSON et coll., British Journal of Pharmacology, 121,1758 (1997); G. FANGHANEL et Coll., Inter. J. Obes., 24 (2), 144 (2000); G.A. BRAY et coll., Obes. Res., 7(2), 189 (1999).

Uz ostale tretmane kao što je šizofrenija ili lečenje neuroloških poremećaja kao što je Parkinsonova bolest, može biti korisno davanje derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb) u isto vreme sa jednim ili više agenasa koji aktiviraju dopaminergičku neurotransmisiju u mozgu. Ove asocijacije omogućavaju potenciranje dejstvo dopaminske monoterapije (levodopa, dopaminski agonisti i inhibitori enzima) i omogućavaju redukovanje sekundarnih efekata, pogotovu diskinezije.

Među dopaminskim agonistima, možemo pre svega da citiramo sledeće proizvode: bromocriptine (Novartis), cabergoline (Pharmacia Corp.), adrogolide (Abbott Laboratories), BAM-1110 (Maruko Seiyaku Co Ltd), Duodopa<®>(Neopharma), L-dopa, dopadose (Neopharma), CHF 1512 (Chiesi), Neuro Cell-PD (Diacrin INc), pramipexole (Boehringer Ingelheim), rotigotine (Discovery Therapeutics, Lonhmann Therapie System), spheramine (Titan Pharmaceuticals), TV1203 (Teva pharmaceutical), uri dine (Polifarma).

Smatra se da farmaceutski oblici koji sadrže još jedan aktivni princip različit od derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb) a koji je u stanju da potencira njihovo dejstvo, mogu da sadrže proizvode koji su definisani u prethodnim paragrafima i gde rečeni farmaceutski oblici su takođe deo ovog pronalaska.

Prema ovom pronalasku, aktivan princip opšte formule (Ia) ili (lb) predstavlja 0,01 do 70% od ukupne težine farmaceutskog oblika. Najpogodnije je kada predstavlja od 0,05 do 50% težine ili još bolje, od 0,1 do 20% težine farmaceutskog oblika.

Poznato je da doziranje može da varira u zavisnosti od stepena ili prirode bolesti koja se leči. Takođe, količina aktivnog proizvoda u farmaceutskom obliku prema ovom pronalasku biće određena na taj način da odgovarajuća doza može biti prepisana. Na taj način količina derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb) varira u funkciji rastvorljivosti u smeši i u funkciji doze koja je odgovarajuća kod tretiranja pacijenata. Kod ljudi, dnevne doze koje se daju oralno su u glavnom između 0,1 i 100 mg derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb). Poznato je da bi se odabrala odgovarajuća doza, treba uzeti u obzir težinu pacijenta, njegovo opšte zdravstveno stanje, njegove godine i sve faktore koji mogu imati uticati na efikasnost tretmana. Po mogućstvu, farmaceutski oblici su tako napravljeni da jedinična doza sadrži od 0,1 do 50 mg aktivne supstance. Među derivatima azetidina opšte formule (Ia) ili (lb), posebno su pogodni sledeći proizvodi: • l-[bis( 4-hlorofenil)metiI]-3-[( 3,5-difiuorofenil)( metilsulfonil)metilen]-azetidin) ;

• N-{ l-[bis-( 4-hlorofenil)metil]azetidin-3-il}N-pirid-3-il-metilsulfonamid

• N-{ l-[bis-( 4-hlorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamid • N-{ l-[bis-( 4-hlorofenil)metil)-azetidin-3-il}-N-(6-hloropirid-2-il)-metilsulfonamid • N-{ l-[bis-( 4-hlorofenil )metil]azetidin-3-il}-N-hinol-6-il-metilsulfonamid

Poznato je da farmaceutski oblici prema ovom pronalasku, koji sadrže ove proizvode su posebno pogodni.

U alterativnom slučaju gde se uvodi još jedan aktivan princip, farmaceutski oblici mogu da sadrže 0,2 do 15 mg u slučaju kada je pridruženi proizvod sibutramin. Međutim ova količina može biti i manja i varirati između 0,2 do 10 mg.

U slučaju kada je pridruženi proizvod L-dopa, farmaceutski oblici mogu da sadrže 100 do 300 mg drugog aktivnog principa, poželjno je 250 mg.

Površinski aktivan nejonski agens, hidrofilnog karaktera sposobni da izazovu formiranje koloidnog sistema mogu da budu zastupljni od 20 do 100% u odnosu na ukupnu težinu prisutnog ekscipijenta u farmaceutskom obliku, po mogućstvu od 40 do 100% a preciznije od 60 do 100%.

U pojedinim slučajevima kada farmaceutski oblik sadrži takođe jedan lipofilni agens koji ima nizak HLB do 10, količina tog niskog HLB može da predstavlja od 0,1 do 60% u odnosu na ukupnu težinu prisutnih ekscipijenata u farmaceutskom obliku, a preciznije od 1 do 40%.

Ukoliko farmaceutski oblik sadrži još neke additive, ovi mogu biti agensi za stabilizovanje, konzervansi, agensi za podešavanje viskoznosti, ili agensi koji na primer utiču na organoleptičke osobine.

Agensi za stabilizovanje mogu biti na primer anti-oksidantni agensi pre svega odabrani od a-tokoferola, askorbil palmitata, BHT (butil hidroksi toluena), BHA (butil hidroksi anizola), propil galata ili jabučne kiseline na primer;

Agensi za konzerviranje mogu biti na primer odabrani od natrijum bisulfita, propilen glikola, etanola ili glirina;

Od agenasa koji mogu da podešavaju viskoznost, mogu se navesti na primer lecitini, fosfolipidi, alginati propilen glikola, natrijum alginat ili glicerin;

Agensi sposobni da modifikuju organoleptičke osobine farmaceutskog oblika su na primer jabučna kiselina, mravlja kiselina, glicerin, vanillin ili mentol.

Ukoliko se ovi aditivi koriste, oni mogu biti u količini od 0,001%) do 5% težinskih delova farmaceutskog oblika.

Prema ovom pronalasku, farmaceutski oblik može se dobiti mešanjem osnovnih ekscipijenata (nakon zagrevanja ukoliko je to potrebno, u slučajevima kada su ekscipijenti u čvrstom ili polu-čvrstom stanju), zatim ukoliko je to potrebno mešanjem sa odgovarajućim dodacima, zatim dodavanjem derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb) i u pojedinim slučajevima aktivanog principa koji je u stanju da potencira dejstvo derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb), zatim se sve to dobro izmeša kako bi se dobila homogena smeša.

Izvođenje ovog postupka je opisano detaljnije napred u primerima.

Farmaceutski oblici prema ovome pronalasku mogu biti u tečnom stanju, čvrstom ili polu-pastuoznom.

Oni su posebno prilagođeni za predstavljanje u obliku tableta ili topljivih kapsula ili u obliku rastvora koji se piju.

Farmaceutski oblici prema ovom pronalasku su posebno interesantni s obzirom na njihovu stabilnost kako fizičku tako i hemijsku i s obzirom na poboljšanu bioraspoloživost čime se obezbeđuje oralno davanje derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb).

Posebno su omiljeni farmaceutski oblici koji sadrže :

• najmanje jedan aktivan princip opšte formule (Ia) ili (lb),

• jedan površinski aktivan nejonski agens hidrofilnog karaktera sposoban da poboljša rastvorljivost derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb), i koji je u stanju da izazove formiranje koloidanog sistema, • eventualno jedan površinski aktivan agens lipofilnog karaktera koji sadrži jedan nizak HLB do 10, koji stabilizuje farmaceutski oblik, • eventualno odgovarajući dodatci odabrani od agenasa za stabilizovanje, konzervansa, agensa koji mogu da podešavaju viskoznost, ili agenasa koji mogu na primer da modifikuju organoleptičke osobine.

Prema alternativi za ovaj pronalazak, omijena jedinjenja tj. ona koja su prethodno opisana, koja sadrže najmanje jedan aktivan princip opšte formule (Ia) ili (lb), mogu se davati pre, istovremeno ili nakon davanja nekog aktivnog principa koji je u stanju da potencira dejstvo derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb).

Podrazumeva se da kitovi iz prezentacije koji sadrže sjedne strane jedan farmaceutski oblik koji sadrži aktivan princip prema pronalasku koji je pogodan kao što je definisano prethodno i s druge strane jedno jedinjenje koje sadrži aktivan princip koji je u stanju da potencira dejstvo derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb), su deo ovog pronalaska. Takođe se podrazumeva da kitovi iz prezentacije mogu da sadrže kao jedinjenja koja su u stanju da potenciraju dejstvo derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb), jedinjenja kao što je sibutramin, ili jedan agens koji je aktivator dopaminergične neurotransmisije u mozgu.

Sledeći primeri, daju bez toga da i ograničavaju, ilustraciju farmaceutskih oblika prema ovome pronalasku.

Primer 1

Smeša Labrasol/Labrafil M1944CS, odnos 60/40 (m/m) se priprema na sobnoj temperaturi (20°C), uz mešanje magnetom u trajanju od 15 minuta 14,4 g Labrasola i 9,6 g Labrafil M1944CS u mešaci. Primećuje se dobra izmešanost. 200 mg l-[bis( 4-hlorofenil)metiI]-3-[( 3,5-difluorofenil)( metilsulfonil)metilen] azetidina se uvede u drugu mešalicu i doda se do 20 g smeša Librasol/Labrafil M1944CS 60/40 kako bi se dobila krajnja koncentracija od 10 mg/g l-[bis( 4-hlorofenil)metiI]-3-[( 3,5-difluorofenil)( metilsulfonil)metilen]

azetidina. Smeša od tri konstituenta se meša sa magnetom u mešalici (300 ob/min) na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata kako bi se na kraju u potpunosti rastvorio l-[bis( 4-hlorofenil)metiI]-3"-[( 3,5-difluorofenil)( metilsulfonil)metilen] azetidin. Dobijeni rastvor se pakuje u porcijama od po 1 g u staklene flašice zapečati i drži na 5°C.

Hemijska i fizička stabilnost se pokazala zadovoljavajućom nakon mesec dana stajanja na temperaturi od 5°C.

Poboljšanje farmaceutskih parametara u faktoru od najmanje 2,5 je primećena u odnosu na farmaceutski oblik l-[bis( 4-hlorofenil)metiI]-3-[( 3,5-difluorofenil)( metilsulfonil)metilen] azetidina u Miglvol 812<®>.

Primer 2

Postupajući kao prethodno u primeru 1, ali počevši od 16,8 g Labrasola i 7,2 g Labrafila M1944CS kako bi se dobila smeša Labrasol/Labrafil M1944CS 70/30 (m/m), pripremi se jedinjenje koje sadrži 200 mg l-[bis( 4-hlorofenil)metiI]-3-[( 3,5-difluorofenil)( metilsulfonil) metilen] azetidina koja se dopuni do 20 g sa Labrasol/Labrafil M1944CS 70/30, kako bi se dobila krajnja koncentracija od 10 mg/g l-[bis( 4-hlorofenil)metiI]-3-[( 3,5-difluorofenil)( metilsulfonil)metilen] azetidina.

Ovaj farmaceutski oblik je testiran na modelu in vitro, upoređivanjem sa farmaceutskim oblikom iz primera 1. 400 mg formulacije je inkubirano u 20 ml tečnosti koja simulira stomačnu sredinu (reference USP). Nakon inkubacije od 2 sata na 37°C jedna porcija CLHP je dobijena nakon filtracije na filteru od 2fam, kako bi se odredila koloidalna stabilnost formulacije.

Ponašanje ove formulacije je isto kao i kod formulacije iz primera 1.

Primer 3

Postupajući kao prethodno u primeru 1, počevši od 19.2 g Labrasola i 4,8 g Labrafil Ml 944 CS kako bi se dobila smeša Labrasol/Labrafil M1944CS u odnosu 80/20 (m/m), farmaceutski oblik se priprema tako što se 200 mg 1 -[bis( 4-hlorofenil)metiI]-3-[( 3,5-difluorofenil) (metilsulfonil) metilen] azetidin dopuni do 20 g sa smešom Labrasol,/ Labrafil M1944CS kako bi se dobila krajnja koncentracija od lOmg/g 1-[bis( 4-hlorofenil)metiI]-3-[( 3,5-difluorofenil)( metilsulfonil) metilen] azetidina. Hemijska i fizička stabilnost se pokazala zadovoljavajućom nakon mesec dana stajanja na temperaturi od 5°C.

Ovaj farmaceutski oblik je testiran u modelu in vitro, upoređivanjem sa farmaceutskim oblikom iz primera 1. 400 mg farmaceutskog oblika je inkubirano u 20 ml tečnosti koja simulira stoma.čnu tečnost (referenca USP). Nakon inkubacije od 2 sata na 37°C jedna proba CLHP je izvedena nakon filtracije sa na filteru od 2um, kako bi odredila koloidalna stabilnost formulacije.

Ponašanje ove formulacije je isto kao i kod formulacije iz primera 1.

Primer 4

Postupajući kao prethodno u primeru 1, počevši od 21,6 g Labrasola i 2,4 g Labrafil Ml 944 CS kako bi se dobila smeša Labrasol/Labrafil M1944CS u odnosu 90/10 (m/m), farmaceutski oblik se priprema tako što se 200 mg l-[bis( 4-hlorofenil)metiI]-3-[( 3,5-difiuorofenil) (metilsulfonil) metilen] azetidin dopuni do 20 g sa smešom Labrasol,/ Labrafil M1944CS kako bi se dobila krajnja koncentracija od lOmg/g 1-[bis( 4-hlorofenil)metiI]-3-[( 3,5-difluorofenil)( metilsulfonil) metilen] azetidina. Hemijska i fizička stabilnost se pokazala zadovoljavajućom nakon mesec dana stajanja na temperaturi od 5°C.

Ovaj farmaceutski oblik je testiran u modelu in vitro, upoređivanjem sa farmaceutskim oblikom iz primera 1. 400 mg farmaceutskog oblika je inkubirano u 20 ml tečnosti koja simulira stomačnu tečnost (referenca USP). Nakon inkubacije od 2 sata na 37°C jedna proba CLHP je izvedena nakon filtracije na filteru od 2 pm, kako bi odredila koloidalna stabilnost formulacije.

Ponašanje ove formulacije je isto kao i kod formulacije iz primera 1.

Primer 5

Postupajući kao prethodno u primeru 1, počevši samo od 24 g Labrasola, pripremi se farmaceutski oblik koji sadrži 200 mg l-[bis( 4-hlorofenil)metiI]-3-[( 3,5-difluorofenil)

( metilsulfonil)metilen] azetidina koji se dopuni do 20 g sa Labrasolom, kako bi se dobila krajnja koncentracija od lOmg/g l-[bis( 4-hlorofenil)metiI]-3-[( 3,5-difluorofenil)( metilsulfonil)metilen] azetidina.

Ovaj farmaceutski oblik je testiran u modelu in vitro, upoređivanjem sa farmaceutskim oblikom iz primera 1. 400 mg jedinjenja je inkubirano u 20 ml tečnosti koja simulira stomačnu tečnost (referenca USP). Nakon inkubacije od 2 sata na 37°C jedna proba CLHP je izvedena nakon filtracije na filteru od 2um, kako bi odredila koloidalna stabilnost formulacije.

Ponašanje ove formulacije je isto kao i kod formulacije iz primera 1.

Primer 6

Postupajući kao u primeru 1, ali počevši od 24 g Geucire 44/14 umesto smeše Labrasol/Labrafil M1944CS.Gelucire 44/14 je prethodno istopljen na 55°C. 200 mg l-[bis( 4-hlorofenil)metiI]-3-[( 3,5-difluorofenil)( metilsulfonil)metilen] azetidina se sipa u mešalicu i dopuni do 20 g sa Gelucire 44/14 kako bi se dobila krajnja koncentracija odlO mg/g l-[bis( 4-hlorofenil)metiI]-3-[( 3,5-difluorofenil)( metilsulfonil)metilen] azetidina. Smeša dva konstituenta se meša u magnetnoj mešalici (300 ob/min) na 50-55°C u trajanju od 1 sat da bi se na kraju postiglo potpuno rastvaranje l-[bis( 4-hlorofenil)metiI]-3-[( 3,5-difluorofenil)( metilsulfonil) metilen] azetidina. Masa se prepakuje u tablete koje se drže u zamrzivaču preko noći na -20°C. Obloga preko tableta se zatim odvoji od čvrste mase sa unutrašnje strane uz pomoć noža. Uzorci se zatim konzerviraju u zapečaćenim staklenim bocama na 5°C.

Ovaj farmaceutski oblik je testiran u modelu in vitro, upoređivanjem sa farmaceutskim oblikom iz primera.l. 400 mg jedinjenja je inkubirano u 20 ml tečnosti koja simulira stomačnu tečnost (referenca USP). Nakon inkubacije od 2 sata na 37°C jedna proba CLHP je izvedena nakon filtracije na filteru od 2um, kako bi odredila koloidalna stabilnost formulacije.

Ponašanje ovog farmaceutskog oblika je isto kao i kod farmaceutskog oblika iz primera 1.

Primer 7

Smeša Labrasol/Labrafil M1944CS, u odnosu 60/40 se pripremi na sobnoj temperaturi (20°C), mešanjem sa megnetom u trajanju od 15 minuta 30 g Labrasola i 20 g Labrafila M1944CS u mešalici.Primećuje se odlična izmešanost. 20 mg l-[bis( 4-hlorofenil)metiI]-3-[( 3,5-difluorofenil)( metilsulfonil) metilen] azetidina se uvede u fiolu od 10 ml. Nakon što se dopuni do 10 ml sa neophodnom količinom smeše Librasol/Labrafil M1944CS 60/40, smeša od tri konstituenta se meša u magnetnoj mešalici (500 ob/min)na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata kako bi [ epostiglo potpuno rastvaranje l-[bis( 4-hlorofenil)metiI]-3-[( 3,5-difluorofenil)( metilsulfonil) metilen] azetidina. Dobijeni rastvor se podeli u frakcije od po 2,5 ml u zapečaćene staklene flašice i čuva na 5°C.

Ovaj farmaceutski oblik u koncentraciji od 2mg/ml l-[bis( 4-hlorofenil)metiI]-3-[( 3,5-difluorofenil)( metilsulfonil) metilen] azetidina je upotrebljen kako bi se ostvarile farmakokinetičke studije na majmunima nakon oralnog davanja u dozi od 1 mg/kg. Kako bi se napravio ovaj rastvor je razblažen deset puta u soku od jabuke kako bi se olakšalo davanje životinji. Dobijena emulzija nakon razblaživanja je stabilna fizički i hemijski najmanje jedan sat.

Primer 8

Smeša Labrasol/Labrafil M 1944 CS, odnos 60/40 (m/m) je pripremljena na sobnoj temperaturi (20°C), uz mešanje sa magnetom u trajanju od 15 minuta od 30 g Labrasola i 20 g Labrafil M1944CS u mešalici.Primećena je odlična izmešanost. 20 mg N-{ 1-[bis-( 4-hlorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) metilsulfonamida se uvede u posudu od 10 ml. Nakon što se dopuni do 10 ml sa količinom koja je neophodn sa smešom Labrasol/Labrafil M1944CS 60/40, smeša od tri komponente se stavi da se meša pod magnetom (500 ob/min) na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata kako bi se potpuno rastvorio N-{ l-[bis-( 4-hlorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) metilsulfonamid. Dobijeni rastvor se razdeli na porcije od po 2,5 ml i stavi u staklene flaše koje se zapečate i čuva na temperaturi od 5°C.

Ovaj farmaceutski oblik u koncentraciji od 2mg/ml N-{ l-[bis-( 4-hlorofenil)metil]azetidin-3-il} -N-(3,5-difluorofenil) metilsulfonamida je upotrebljen kako bi se ostvarile farmakokinetičke studije na majmunima nakon oralnog davanja u dozi od 1 mg/kg. Kako bi se napravio ovaj rastvor je razblažen deset puta u soku od jabuke kako bi se olakšalo davanje životinji. Dobijena emulzija nakon razblaživanja je stabilna fizički i hemijski najmanje jedan sat.

Primer 9

Smeša Labrasol/Labrafil M 1944 CS, odnos 60/40 (m/m) je pripremljena na sobnoj temperaturi (20°C), uz mešanje sa magnetom u trajanju od 15 minuta od 30 g Labrasola i 20 g Labrafil M1944CS u mešalici. Primećena je odlična izmešanost. 10 mg N-{ 1-[bis-( 4-hlorofenil)metil] azetidin-3-il}-N-pirid-3-il- metilsulfonamida se uvede u posudu od 10 ml. Nakon što se dopuni do 10 ml sa neophodnom količinom smeše Labrasol/Labrafil M1944CS 60/40, smeša od tri komponente se stavi da se meša sa magnetom (500 ob/min) na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata kako bi se potpuno rastvorio N-{ l-[bis-( 4-hlorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-pirid-3-il- metilsulfonamid. Dobijeni rastvor se razdeli na porcije od po 2,5 ml i stavi u staklene flaše koje se zapečate i čuva na temperaturi od 5°C.

Ovaj farmaceutski oblik u koncentraciji od 1 mg/ml N-{ l-[bis-( 4-hlorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-pirid-3-il- metilsulfonamida je upotrebljen kako bi se ostvarile farmakokinetičke studije na pacovima nakon oralnog davanja u dozi od 1 mg/kg.

Primer 10

Postupajući kao u prethodnom primeru 9, ali polazeći od 30 mg N-{ l-[bis-( 4-hlorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-pirid-3-il- metilsulfonamida koji se kompletira do 10 ml sa smešom Labrasol/Labrafil M 1944CS 60/40, dobij a se rastvor od 3 mg/ml N-{ 1-[bis-( 4-hlorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-pirid-3-il- metilsulfonamida.

Ovaj farmaceutski oblik u koncentraciji od 3mg/ml N-{ l-[bis-( 4-hlorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-piridil-3-il- metilsulfonamida je upotrebljen kako bi se ostvarile farmakokinetičke studije na pacovima nakon oralnog davanja u dozi od 3 mg/kg.

Primer 11

Postupajući kao u primeru 9, ali polazeći od 50 mg N-{ l-[bis-( 4-hlorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-pirid-3-il- metilsulfonamida koji se kompletira do 5 ml sa smešom Labrasol/Labrafil M 1944CS 60/40, dobija se rastvor od 10 mg/ml N-{ 1-[bis-( 4-hlorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-pirid-3-il- metilsulfonamida.

Ovaj farmaceutski oblik u koncentraciji od 10 mg/ml N-{ l-[bis-( 4-hlorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-piridil-3-il- metilsulfonamida je upotrebljen kako bi se ostvarile farmakokinetičke studije na pacovima nakon oralnog davanja u dozi od 10 mg/kg.

Claims

1. Stabilan farmaceutski oblik koji sadrži najmanje jedan derivat azetidin^opšte ; formule : gdeArje aromatična ili heteroaromatična grupa po potrebi supstituisana sa jednim ili više (Ci-C4)alkil, halogen, NO2, CN, (Ci-C4)alkoksi ili OH, po potrebi u kombinaciji sa drugim aktivnim principom koji je u stanju da potencira dejstvo derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb), u sistemu koji sc sastoji od najviše još dva glavna ekscipijenta odabrana od površinski aktivnog nejonskog agensa hidrofilnog karaktera koji je u stanju da poveća rastvorljivost derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb) i u pojedinim slučajevima aktivan princip koji može da potencira dejstvo derivata azetidina i koji je u stanju da izazove stvaranje koloidnog sistema, uz eventualni dodatak još jednog ekscipijenta lipofilne prirode,što stabilizuje formulaciju.

2. Farmaceutski oblik prema zahtevu 1, naznačen time, što sadrži : • Najmanje jedan derivat azetidina opšte formule (Ia) ili (lb), prema zahtevu 1, • po potrebi drugi aktivni princip koji je u stanju da potencira dejstvo derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb), • nejonski površinski aktivan agens hidrofilnog karaktera sposoban da poveća rastvorljivost derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb) i u pojedinim slučajevima aktivni princip koji potencira dejstvo derivata azetidina i koji je ustanju da izazove stvaranje koloidnog sistema, • po potrebi površinski aktivan agens lipofilnog karaktera koji ima HLB niži do 10, i koji stabilizuje formulaciju, • po potrebi odgovarajući aditivi odabrani od stabilizujućih agenasa, konzervansa, agenasa pomoću kojih se podešava viskoznost ili agenasa koji mogu da , na primer, utiču na organoleptičke osobine.

3. Farmaceutski oblik prema jednom od zahteva od 1 ili 2, naznačen time, što sadrži: • najmanje jedan derivat azetidina opšte formule (Ia) ili (lb), iz zahteva 1, • nejonski površinski aktivan agens hidrofilnog karaktera sposoban da poveća rastvorljivost derivata azetidina iz zahteva 1 i koji je ustanju da izazove stvaranje koloidnog sistema, • po potrebi površinski aktivan agens lipofilnog karaktera koji ima HLB niži do 10, i koji stabilizuje formulaciju • po potrebi odgovarajući aditivi odabrani od stabilizujućih agenasa, konzervansa, agenasa pomoću kojih se podešava viskoznost ili agenasa koji mogu da , na primer, utiču na organoleptičke osobine

4. Farmaceutski oblik prema jednom od zahtva od 1 do 3, gde aromatična grupa azetidin derivata opšte formule (Ia) ili (lb) je fenil ili naftil grupa.

5. Farmaceutski oblik prema jednom od zahteva od 1 do 3, gde heteroaromatična grupa može biti piridil, furil, tienil, tiazol, imidazolil ili oksazolil grupa.

6. Farmaceutski oblik prema jednom od zahteva od 1 do 5, gde nejonski površinski aktivan agens sa hidrofilnim karakteristikama koji je u stanju da poboljša rastvorljivost derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb) i kada je to potrebno, aktivni sastojak koji potencira dejstvo derivata azetidina i koji je u stanju da prouzrokuje formiranje koloidnog sistema, je odabran od glicerida polietilen glikola i zasićenih masnih kiselina, čiji HLB je između 10 i 20.

7. Farmaceutski oblik prema zahtevu 6, gde gliceridi polietilen glikola i zasićenih masnih kiselina su gliceridi polietilen glikola i zasićenih masnih kiselina koje sadrže od 6 do 18 ugljenikovih atoma.

8. Farmaceutski oblik prema zahtevima od 6 do 7, naznačen time, što gliceridi mogu biti prirodnog ili sintetičkog porekla.

9. Farmaceutski oblik prema jednom od zahteva od 1 do 8, naznačen time, što ekscipijent lipofilnog karaktera, koji stabilizuje formulaciju je odabran od glicerida polietilen glikola i masnih nezasićenih kiselina, od estara polietilenglikola i masnih kiselina ili od estara masnih kiselina i sorbitola, koji imaju HLB manji od 10.

10. Farmaceutski oblik prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačen time, što sistem sadrži najviše 2 eksciijenta a to su Labrasol®, Gelucire® ili para Labrafil®/Labrasol®

11. Farmaceutski oblik prema jednom od zahteva 1 do 10 , naznačen time, što aktivan princip derivata azetidina, definisan u zahtevima 1, je prisutan u količini od 0,01 do 70 % od ukupne težine formulacije.

12. Farmaceutski oblik prema jednom od zahteva od 1 do 11 naznačen time, što površinski aktivan nejonski agens hidrofilnog karaktera koji je u stanju da poveća rastvorljivost derivata azetidina prema zahtevu 1, je u stanju da izazove formiranje koloidnog sistema, i prisutan je u količini od 20 do 100% u odnosu na ukupnu težinu ekscipijenata u formulaciji.

13. Farmaceutski oblik prema jednom od zahteva od 1 do 12, naznačen time, što u pojedinim slučajevima, agens lipofdnog karaktera, koji stabilizuje formulaciju je prisutan u količini od 0,1 do 60% u odnosu na ukupnu težinu svih ekscipijenata u formulaciji.

14. Farmaceutski oblik prema jednom od zahteva od 1 do 13, naznačen time, što je derivat azetidina, N- {1 -[bis-(4-hlorfenil)metil]azetiđin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)metilsulfonamid.

15. Postupak za dobijanje farmaceutskog oblika prema jednom od zahteva od 1 do 14, karakterističan po tome što se u pojedinim priprema slučajevima smešu glavnih ekscipijenata, nakon zagrevanja, ukoliko je to potrebno, u slučajevima kada su ekscipijenti u čvrstom ili polu-čvrstom stanju, zatim u pojedinim slučajevima smešu sa odgovarajućim dodacima, zatim se doda derivat azetidina definisan prema zahtevu 1, i u pojedinim slučajevima aktivni princip koji je u stanju da potencira dejstvo derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb) definisan u zahtevu 1, zatim uz mešanje se na kraju dobije homogena smeša.

16. Komplet za prezentaciju koji sadrži farmaceutski oblik prema zahtevu 3 i farmaceutski oblik koji sadrži aktivan princip koji je u stanju da potencira dejstvo derivata azetidina definisanih u zahtevu 1.

17. Komplet za prezentaciju prema zahtevu 16 koji sadrži farmaceutski oblik prema zahtevu 3 ijedan farmaceutski oblik koji sadrži sibutramin.

18. Komplet za prezentaciju prema zahtevu 16 koji sadrži farmaceutski oblik prema zahtevu 3 ijedan farmaceutski oblik koji sadži aktivirajući agens za dopaminergičku neurotransmisiju u mozgu.