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WO2014194741A1 - 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐及其制备方法 - Google Patents

一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐及其制备方法 Download PDF

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WO2014194741A1
WO2014194741A1 PCT/CN2014/076794 CN2014076794W WO2014194741A1 WO 2014194741 A1 WO2014194741 A1 WO 2014194741A1 CN 2014076794 W CN2014076794 W CN 2014076794W WO 2014194741 A1 WO2014194741 A1 WO 2014194741A1
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WO
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methyl
formula
pyrrole
pyrrolo
hexahydrocyclopenta
Prior art date
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PCT/CN2014/076794
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English (en)
French (fr)
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孙飘扬
武乖利
高晓晖
沈灵佳
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to a hydrogensulfate salt of a JAK kinase inhibitor and a process for the preparation thereof.
  • the invention relates to (3aR,5s,6aS)-N-(3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-5-(methyl(7H-pyrrole[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl:)amino:)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2 (1 ⁇ carboxamide hydrogensulfate and preparation method thereof)
  • RA rheumatoid arthritis
  • JAK Janus kinase
  • Tofacitinib (tasocitinib, CP-690550), currently developed by Pfizer, is a JAK1 inhibitor.
  • Pfizer tofacitinib drug is significantly better than methotrexate (methotrexate;).
  • methotrexate methotrexate
  • the researchers randomized patients, one group taking 5 mg/10 mg of tofacitinib as monotherapy, and the other group taking 5 mg/10 mg of methotrexate (methotrexate: ).
  • methotrexate methotrexate
  • the object of the present invention is to provide a salt of a JAK kinase inhibitor which is more water-soluble and which can enhance its pharmacokinetic activity, and specifically provides a salt as shown in formula (I).
  • Another aspect of the invention provides (3aR,5 S ,6aS:)-NP-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-5- (as shown in formula (I)
  • Process for preparing methyl (7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2 1H formamide hydrogensulfate which comprises compound (IV) and Sulfuric acid salt
  • the above reaction can be carried out in a solvent which is a mixed solvent of a halogenated anthracene and an alcohol having a carbon number of less than or equal to 3, preferably a mixed solution of dichloromethane and methanol.
  • the reaction temperature of the above reaction is preferably from 10 to 30 ° C, and the reaction time is preferably from 0.5 to 4 hours.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising (3aR, 5s, 6aS)-N-(3-methoxy- 1 ,2,4-thiadiazole as shown in formula (I) -5-yl)-5-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d-mididin-4-yl:)amino:)hexahydrocyclopenta[c
  • a pharmaceutically acceptable carrier comprising (3aR, 5s, 6aS)-N-(3-methoxy- 1 ,2,4-thiadiazole as shown in formula (I) -5-yl)-5-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d-mididin-4-yl:)amino:)hexahydrocyclopenta[c
  • a pharmaceutically acceptable carrier comprising (3aR, 5s, 6aS)-N-(3-
  • Another aspect of the invention provides (3aR,5 S ,6aS)-N-(3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-5 as shown in formula (I) - (methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2 1H;)-carboxamide hydrogensulfate or comprising the above hydrogen sulfate
  • Use of a pharmaceutical composition for the manufacture of a medicament for the treatment of rheumatoid arthritis and rheumatoid arthritis.
  • the hydrogensulfate of the formula (I) prepared according to the process of the present invention does not contain or contains only a relatively low amount of residual solvent, and meets the requirements of the national pharmacopoeia for the residual solvent of the pharmaceutical product, and thus the hydrogen sulfate of the formula (I) of the present invention
  • the salt can be preferably used as a pharmaceutically active ingredient.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to dryness crystals crystals crystals crystalsssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssss
  • the experimental animals were 4 rhesus monkeys, half male and half female.
  • 0.5 mL was taken from the femoral vein, placed in heparin sodium anticoagulant tube, shaken, centrifuged at 3500 rpm for 10 min, plasma was separated, and stored at low temperature.

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Abstract

本发明涉及一种JAK激酶抑制剂的硫酸氢盐及其制备方法。更具体地，本发明涉及如式(I)所示的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯 -2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐及其制备方法和用途。如式(I)所示的硫酸氢盐可很好地作为JAK激酶抑制剂应用于临床，用来治疗风湿及类风湿性关节炎。

Description

一种 JAK激酶抑制剂的硫酸氢盐及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种 JAK激酶抑制剂的硫酸氢盐及其制备方法。 具体 地说， 本发明涉及 (3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基 -1,2,4-噻二唑 -5-基) -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基：)氨基：)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1Η 甲酰胺硫 酸氢盐及其制备方法。 背景技术
关节炎是全世界最常见的慢性疾病， 导致关节炎的原因很多， 引 起关节损伤也各有不同。 目前， 治疗风湿性关节炎的主要药物有美国 雅培制药公司的阿达木单抗 (Hrnrnra;),辉瑞和安进公司共同研发的依那 西普 (Enbrel)以及 Janssen制药公司的英利昔单抗 (Remicade), 这些药物 都是当前医药市场的畅销药物， 但值得注意的是， 这些畅销药物都只 是注射型药物， 常用的口服药甲氨蝶呤 (methotrexate;), 虽然药效显著， 但毒性也非常大。
研究表明， 在类风湿性关节炎RA)病理生理学过程中， 多重细胞 因子信号通路失调发挥重要作用， 一系列失控的细胞因子介导的炎症 级联反应导致 RA相关的多种细胞， 包括 T细胞、 B细胞、 单核细胞、 巨噬细胞和破骨细胞处于长期激活状态， 从而引发持续炎症及关节结 构性损伤。 而 Janus激酶 (JAK)信号通路对 RA相关细胞的促炎活性有 调控作用， 其中 JAK是炎症细胞因子网络信号传导中枢蛋白， RA关 节滑膜组织中 JAK水平显著增高。 目前由辉瑞公司开发的 tofacitinib (tasocitinib, CP-690550)为 JAK1抑制剂。 经临床三期试验结果， 辉瑞 tofacitinib药物药效明显优于甲氨蝶呤 （methotrexate；)。在该实验中，研 究人员对患者进行随机分组， 其中一组患者服用 5 毫克 /10 毫克的 tofacitinib药物作为单一疗法， 另外一组患者则服用 5毫克 /10毫克剂 量的甲氨蝶呤 (methotrexate：)。 研究结果显示， 在六个月的时间里， tofacitinib 药物在抑制人体内部结构损伤方面的药效比甲氨蝶呤 (methotrexate)略胜一筹， 可以有效改善风湿性关节炎患者的各种综合 症。 我们从研制 JAK激酶抑制剂的思路出发， 紧跟国际上同类药物发 展方向， 基于 tofacitmib的结构， 开发出一系列具有体内、 外活性， 高 吸收的药物， 成功得到了 JAK激酶抑制剂化合物 （IV) , 关于式 （IV) 所示化合物， 其信息已完整记载于申请人与他人共同申请的 PCT专利 申请 PCT/CN2012/086922 在此全文引入作为参考。
Figure imgf000004_0001
由于化合物 （IV) 的溶解度较低， 为了进一歩提高化合物的溶解 度和生物利用度， 我们对化合物 （IV) 进行了成盐研究， 考察的酸包 括柠檬酸、 盐酸和硫酸， 通过成盐后产物的溶解度及动物的药代实验 结果， 令人^ t喜地发现， 式（I)化合物有望成为 JAK激酶抑制剂的优 选化合物， 在治疗风湿及类风湿性关节炎方面， 具有重要的研究意义。 发明内容
本发明的目的是提供一种水溶性较好的、能增强其药代活性的 JAK 激酶抑制剂的盐， 具体来说是提供一种如式 （I ) 所示的
(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基 -1,2,4-噻二唑 -5-基) -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4-基：)氨基：)六氢环戊并 [c]吡咯 -2 1H 甲酰胺硫酸氢盐及其制备方 法。
Figure imgf000004_0002
其中 (3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基 -1,2,4-噻二唑 -5-基) -5- (甲基 (7H-吡咯 并 [2,3-d]嘧啶 -4-基：)氨基：)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(：1¾-甲酰胺与硫酸的化 学配比为 1:1。
本发明的另一方面提供了如式 （I) 所示的 (3aR,5S,6aS:)-N-P-甲氧 基 -1,2,4-噻二唑 -5-基) -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环 戊并 [c]吡咯 -2 1H 甲酰胺硫酸氢盐的制备方法， 其包括化合物 （IV) 与硫酸成盐的
Figure imgf000005_0001
(IV) (I)
上述反应可在溶剂中进行， 所述的反应溶剂为碳原子数小于或等 于 3的卤代垸类与醇类的混合溶剂， 优选二氯甲垸与甲醇的混合溶液。
上述反应的反应温度优选为 10 - 30°C， 反应时间优选为 0.5 - 4小 时。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物， 其含有如式 （I) 所示 的（3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基 - 1 ,2,4-噻二唑 -5-基 )-5-(甲基 (7H-吡咯并 [2,3-d 密啶 -4-基：)氨基：)六氢环戊并 [c|吡咯 -2 1H 甲酰胺硫酸氢盐及药 学上可接受的载体。
本发明的另一方面提供了如式 （I) 所示的 (3aR,5S,6aS)-N-(3-甲氧 基 -1,2,4-噻二唑 -5-基) -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环 戊并 [c]吡咯 -2 1H;)-甲酰胺硫酸氢盐或包含上述硫酸氢盐的药物组合物 在制备治疗风湿及类风湿性关节炎的药物中的用途。
按照本发明的方法制备的式 （I) 硫酸氢盐不含有或仅含有较低含 量的残留溶剂， 符合国家药典规定的有关医药产品残留溶剂的限量要 求， 因而本发明的式（I)硫酸氢盐可以较好地作为医药活性成分使用。 具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明， 本发明的实施例仅用于 说明本发明的技术方案， 并非限定本发明的实质和范围。 买施例 1 : 式 (IV) 化合物的制备 (引自 PCT/CN2012/086922) 式 （IV) 化合物可依如下路线制备：
Figure imgf000006_0001
IV
其中化合物 d的制备方法如下:
Figure imgf000006_0002
具体的， 式 （IV) 化合物的制备包括如下两个部分:
第一部分： 制备化合物 d
(3aR,5r,6aS)-5- (甲基磺酰氧基：)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1Η)-甲酸叔丁 酉'
将 (3aR,5r,6aS 5-羟基六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸叔丁酯 Id (9 g， 40 mmol )溶于 150 mL二氯甲垸中，在 0°C下加入甲磺酰氯 (4.70 mL, 60 11111101 )和三乙胺(11.20 11^， 80 mmol ), 室温下反应 2小时。 向反应 液加入 200 mL饱和碳酸氢钠溶液， 分液， 有机相用饱和氯化钠溶液洗 涤 (200 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物 (3aR,5r,6aS 5- (甲基磺酰氧基：)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1Η 甲酸叔丁酯 2d (12.00 g, 黄色液体)， 产率： 98.4%。 (3aR,5s,6aS)-5- (甲基氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1Η)-甲酸叔丁酯 将 (3aR,5r,6aS)-5- (甲基磺酰氧基：)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1Η)-甲酸叔 丁酯 2d (60 mg， 0.2 mmol)溶解于 10 mL甲醇中， 加入 5 mL甲基胺， 于 40°C下反应 16 小时。 减压浓缩反应液， 得到粗品标题产物 (3aR,5s,6aS)-5- (甲基氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1Η)-甲酸叔丁酯 3d (60 mg， 褐色油状物：)， 不经纯化直接用于下一歩反应。
MS m/z (ESI): 241.5 [M+l].
(3aR,5s,6aS)-5- (甲基 (7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基：)氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(：11¾-甲酸叔丁酯
将 (3aR,5s,6aS)-5- (甲基氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H)-甲酸叔丁酯 3d(200 mg， 0.8 mmol)和 4-氯 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 4d (127 mg， 0.8 mmol)溶解于 5 mL正丁醇中，滴加三乙胺 (168 mg， 1.6 mmol),于 100°C 下反应 48小时。 减压浓缩反应液， 加入 10 mL水和 10 mL乙酸乙酯， 分液， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用 HPLC 制备得到标题产物3aR,5s,6aS;)-5- (甲基 (7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基:)氨 基:)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1Η)-甲酸叔丁酯 5d(5 mg， 白色固体：)， 产率： 5.0%。
MS m/z (ESI): 358.5[M+1]
¾ NM (400 MHz, CDC13): δ 10.07 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.50 (s,
1H), 6.55(s, 1H), 5.58-5.54 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.27-3.23 (m,5H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.49 (s, 6H).
第四歩
Ν·甲基 _N_((3aR,5s,6aS)-八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4-胺盐酸盐
将 (3aR,5s,6aS)-5- (甲基 (7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基：)氨基)六氢环戊 并 [c]吡咯 -2(1Η)-甲酸叔丁酯 5d(1.5 g， 4.2 mmol)溶解于 20 mL 1 M氯 化氢的甲醇溶液中， 反应 16小时。 减压浓缩反应液， 得到粗品标题产 物 N-甲基 -N-((3aR,5s,6aS)-八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4-胺盐酸盐 d (1.5 g， 褐色固体：)。
MS m/z (ESI): 258.1 [M+l].
第二部分： 式 （IV) 化合物的制备 3-甲氧基 -1 ,2,4-噻二唑 -5-基氨基甲酸苯酯
将 3-甲氧基 -1,2,4-噻二唑 -5-胺 a (500 mg， 3.82 mmol)和氯甲酸苯 酯 b (600 mg， 3.82 mmol)溶解于 20 mL二氯甲垸中， 滴加三乙胺 (0.8 mL, 5.73 mmol), 滴毕反应 16小时。 向反应液中加入 30 mL水稀释， 分液， 水相用二氯甲垸萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残 余物， 得到标题产物 3-甲氧基 -1,2,4-噻二唑 -5-基氨基甲酸苯酯 C (200 mg， 白色固体：)， 产率： 20.8%。
MS m/z (ESI): 252.0 [M+l].
(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基 -1,2,4-噻二唑 -5-基) -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-yl)胺)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H)-甲酰胺
将根据第一部分所述方法制备得到的化合物 d (120 mg， 0.47 mmol) 溶解于 15 mL四氢呋喃中， 加入 3-甲氧基 -1,2,4-噻二唑 -5-基氨基甲酸 苯酯 c (117 mg， 0.47 mmol), 滴加三乙胺 (0.13 mL， 0.94 mmol), 滴毕 于 60°C下反应 5小时。 向反应液中加入 30 mL水， 用二氯甲垸萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2), 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所 得残余物， 得到标题产物 (3aR,5s,6aS)-N-P-甲氧基 -1 ,2,4-噻二唑 -5- 基) -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2,3 -d]嘧啶 -4-基） 氨基))六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H)-甲酰胺 (IV) (50 mg, 白色固体)， 产率： 25.9%。
MS m/z (ESI): 412.9 [M-l].
¾ NM (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H), 5.48-5.44 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.90-2.88 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 2H). 实施例 2: (3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基 -1,2,4-噻二唑 -5-基) -5- (甲基 (7H-吡 咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基：)氨基：)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1Η 甲酰胺硫酸氢盐 的制备 (式 I)
在 10L反应瓶中投入化合物 （IV) 140g(0.34mol), 加入无水甲醇 350g，二氯甲垸 2.0kg，悬浮搅拌，室温下缓慢滴加硫酸 34.8g(0.36moi;)， 反应液溶清， 搅拌反应 30min。 过滤除去不溶物， 滤液减压浓缩干， 干 燥， 得目标产物 135g〜168g， 产率： 80〜90%。
MS m/z (ESI): 415.1651 [M+l].
¾ NM (400 MHz, DMSO-d6): 512.75 (s, IH), 11.04 (s, IH), 8.37 (s;
IH), 7.41-7.42 (t, IH), 6.89 (s, IH), 5.15-5.19 (m, IH), 3.89 (s, 3H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.38-3.40 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.09-2.16 (m, 2H) , 1.92-1.97 (m, 2H) 实验例 3 :
(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基 -1,2,4-噻二唑 -5-基) -5- (甲基 (7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶 -4-基：)氨基：)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1Η 甲酰胺（式 IV化合物） 和其相应的柠檬酸盐、 盐酸盐、 硫酸盐和硫酸氢盐在水、 0.1N盐酸中 的溶解度比较试验， 结果表明成硫酸氢盐后， 溶解度大大提高， 同时 也远远大于其它盐。 详细结果见表 1。 表 1. 化合物 （IV) 成盐前后的溶解度比较试验
Figure imgf000009_0001
实验例 4:
考察式（IV)化合物及其不同盐形式在恒河猴体内的药动学行为， 详细评价不同化合物形式的性质， 试验动物为 4只恒河猴， 雌雄各半， 单次给予恒河猴 50mg/kg剂量； 采用多交叉试验设计给予动物不同药 物， 每个周期恢复三天； 分别于给药前 （O h) 及给药后 0.25 h、 0.5 h、 l h、 2 h、 4 h、 6 h、 8 h和 24 h经股静脉取血 0.5 mL， 置肝素钠抗凝 化试管中， 摇匀， 3500 rpm离心 10 min， 分离血浆， 并低温保存， 采 用 LC-MS/MS分别测定血浆中及肝脏中的药物浓度并采用 WinNonlin 5.3软件分析药动学参数， 实验结果如下： 表 2. 化合物 （IV) 及柠檬酸盐、 硫酸氢盐的药代参数结果
Figure imgf000010_0001
结论： 以上猴的药代试验结果显示， 式 （IV) 化合物体内暴露量 为 41111 ng/ml*小时， 但个体差异较大， 柠檬酸盐暴露量和碱基类似， 硫酸氢盐的体内暴露量较碱基提高了 50%,并且个体差异小， 由此可以 看出硫酸氢盐形式体内暴露量高， 个体差异小， 适合药用。

Claims

权利要求书：
1、 如式 ( I ) 所示的（3aR,5s,6aS)-N-(3-甲奪 ,基 -1,2,4-噻二唑 -5- 基 )-5-(甲基 (7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基）氨基）: 氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐，
Figure imgf000011_0001
α ) '
2、 根据权利要求 1所述的如式（I)所示的 (3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧 基 -1,2,4-噻二唑 -5-基) -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环 戊并 [c]吡咯 -2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐， 其中如式 （IV) 所示的化合物与 硫酸的化学配比为 1:1，
Figure imgf000011_0002
(IV) 3、 一种根据权利要求 1所述的如式（I)所示的 (3aR,5s,6aS)-N-(3- 甲氧基 -1,2,4-噻二唑 -5-基) -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2,
3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六 氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐的制备方法， 其包括化合物 (IV) 与硫酸成盐的歩骤，
Figure imgf000012_0001
(iv) (I)
4、根据权利要求 3所述的制备方法，其中成盐反应在溶剂中进行， 所述溶剂为碳原子数小于或等于 3 的卤代垸类与醇类的混合溶剂， 优 选二氯甲垸与甲醇的混合溶液。
5、 根据权利要求 4所述的制备方法， 其中成盐反应的反应温度为 10 - 30°C , 反应时间优选为 0.5 - 4小时。
6、 一种药物组合物， 其含有根据权利要求 1所述的如式（I)所 /」、 的（3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基 - 1 ,2,4-噻二唑 -5-基 )-5-(甲基 (7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐及药 学上可接受的载体。
7、 根据权利要求 1所述的如式（I)所示的 (3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧 基 -1,2,4-噻二唑 -5-基) -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环 戊并 [c]吡咯 -2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐， 或根据权利要求 6所述的药物组 合物在制备治疗风湿及类风湿性关节炎的药物中的用途。
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