RU2704795C2 - Кристаллическая форма бисульфата ингибитора jak и способ ее получения - Google Patents
Кристаллическая форма бисульфата ингибитора jak и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2704795C2 RU2704795C2 RU2017114689A RU2017114689A RU2704795C2 RU 2704795 C2 RU2704795 C2 RU 2704795C2 RU 2017114689 A RU2017114689 A RU 2017114689A RU 2017114689 A RU2017114689 A RU 2017114689A RU 2704795 C2 RU2704795 C2 RU 2704795C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- crystalline form
- formula
- jak
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 11
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 4
- -1 3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 5
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- DNBCBAXDWNDRNO-FOSCPWQOSA-N (3aS,6aR)-N-(3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-5-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxamide Chemical compound COC1=NSC(NC(=O)N2C[C@H]3CC(C[C@H]3C2)N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=N1 DNBCBAXDWNDRNO-FOSCPWQOSA-N 0.000 description 1
- 101100223811 Caenorhabditis elegans dsc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940126397 ivarmacitinib Drugs 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретение относится к кристаллической форме I (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-формамида бисульфата, отличающейся тем, что кристалл имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, полученную с использованием излучения Cu-Kα и характеризующуюся углами 2θ и межплоскостными расстояниями, как показано на Фиг. 1, содержащую характеристические пики при приблизительно 6,38 (13,85), 10,38 (8,51), 10,75 (8,23), 14,49 (6,11), 15,07 (5,88), 15,58 (5,69), 16,23 (5,46), 17,84 (4,97), 18,81 (4,72), 19,97 (4,44), 20,77 (4,27), 22,12 (4,02), 23,19 (3,83), 24,12 (3,69), 25,51 (3,49), 26,62 (3,35), 27,38 (3,26), 28,56 (3,12) и 29,91 (2,99). Соединение формулы (I) в кристаллической форме предназначено для получения лекарственного средства для лечения связанного с JAK заболевания, такого как ревматический и ревматоидный артрит. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 4 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к кристаллической форме I (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-формамида бисульфата и способу ее получения и ее применению. Соединение формулы (I), полученное согласно способу по настоящему изобретению, может применяться при лечении артрита.
Уровень техники
Артрит является самым распространенным хроническим заболеванием в мире, существует множество причин его возникновения, и также различны поражения суставов, вызванные артритом. На сегодняшний день тофацитиниб (CP-690550) является новым пероральным ингибитором пути JAK (Янус-киназы, от англ. Janus kinase), разработанным Pfizer Inc. (Пфайзер Инк.), и тофацитиниб является первым в своем классе лекарственным средством, разработанным для лечения ревматоидного артрита. После того как тофацитиниб был получен в лабораториях Pfizer, ожидалось, что лекарственно средство станет лидером продаж. Успех лекарственного средства станет большой победой для подвергнутой значительной критике научно-исследовательской деятельности Pfizer. Результаты III фазы клинических испытаний показали, что эффективность тофацитиниба от Pfizer была значительно лучше, чем метотрексата.
Исходя из структуры тофацитиниба, был разработан целый ряд ингибирующих JAK соединений, которые являются активными in vitro и in vivo и высоко абсорбируемыми, см. WO 2013091539. Соединения, раскрытые в WO 2013091539, проверяли и получали в виде солей, в ходе чего получили (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-формамида бисульфат формулы (I), способ его получения раскрыт в PCT заявке № PCT/CN2014/076794 (заявка, ранее поданная заявителем). Ожидается, что соединение формулы (I) будет предпочтительным соединением среди ингибиторов JAK, и обладает большим значением для исследования лечения ревматического и ревматоидного артрита.
Кристаллическая структура фармацевтически активного ингредиента часто влияет на химическую стабильность лекарственного средства. Разные условия кристаллизации и условия хранения могут приводить к изменениям в кристаллической структуре соединения и иногда сопутствующему образованию других форм кристаллической формы. В общем, аморфный лекарственный препарат не имеет регулярной кристаллической структуры и часто обладает другими недостатками, такими как низкая стабильность препарата, меньший размер частиц, трудная фильтрация, легкая аггломерация и низкая текучесть. Таким образом, необходимо улучшать различные свойства вышеуказанного препарата. Существует необходимость в поиске новой кристаллической формы, обладающей высокой чистотой и хорошей химической стабильностью.
Краткое описание изобретения
Целью настоящего изобретения является обеспечение стабильной кристаллической формы соединения формулы (I) и способа ее получения.
Изобретатель исследовал целый ряд кристаллических продуктов соединения формулы (I), полученных при различных условиях кристаллизации, с помощью измерений рентгеновской дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Было обнаружено, что стабильная кристаллическая форма соединения формулы (I), называемая кристаллической формой I, может быть получена в условиях нормальной кристаллизации. График ДСК кристаллической формы I соединения формулы (I) согласно настоящей заявке демонстрирует эндотермический пик плавления приблизительно при 220°C. Порошковая рентгеновская дифрактограмма, полученная с использованием излучения Cu-Kα и характеризующаяся углами 2θ и межплоскостными расстояниями (величина d), показана на фиг. 1 и содержит характеристические пики при 6,38 (13,85), 10,38 (8,51), 10,75 (8,23), 14,49 (6,11), 15,07 (5,88), 15,58 (5,69), 16,23 (5,46), 17,84 (4,97), 18,81 (4,72), 19,97 (4,44), 20,77 (4,27), 22,12 (4,02), 23,19 (3,83), 24,12 (3,69), 25,51 (3,49), 26,62 (3,35), 27,38 (3,26), 28,56 (3,12) и 29,91 (2,99).
В способе получения кристаллической формы I по настоящему изобретению существующая форма соединения формулы (I), используемая в качестве исходного вещества, конкретно не ограничена, и можно использовать любую кристаллическую форму или аморфное твердое вещество. Способ получения кристаллической формы I соединения формулы (I) по настоящему изобретению включает:
применение нескольких низших органических растворителей, предпочтительно спиртов, имеющих 3 или менее атомов углерода, и более предпочтительно метанола, в качестве растворителей для перекристаллизации.
В частности, в настоящем изобретении предложен способ получения кристаллической формы I соединения формулы (I), включающий следующие стадии:
(1) растворение твердого соединения формулы (I) в любой форме в соответствующем количестве органического растворителя при нагревании, затем выпаривание части растворителя;
(2) отфильтровывание полученного кристалла, затем его промывка и сушка.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения органический растворитель на стадии (1) представляет собой спирт, имеющий 3 или менее атомов углерода, более предпочтительно органический растворитель представляет собой метанол.
Способ перекристаллизации отличается от общепринятого способа перекристаллизации. Любую форму соединения формулы (I) растворяют в органическом растворителе при нагревании, и затем часть растворителя выпаривают при атмосферном давлении; по окончании кристаллизации полученный кристалл отфильтровывают и сушат с получением целевого кристалла. Кристалл, полученный в ходе фильтрации, обычно сушат в вакууме при приблизительно 30-100°C, предпочтительно 40-60°C, для удаления растворителя для перекристаллизации.
Кристаллическую форму полученного соединения формулы (I) определяют с помощью графика ДСК и рентгеновской дифрактограммы. При этом также определяют остаточный растворитель в полученном кристалле.
Кристаллическая форма I соединения формулы (I), полученная согласно способу по изобретению, не содержит или содержит только относительно низкое количество остаточного растворителя, что удовлетворяет требованию национальной фармакопеи касательно ограничения содержания остаточного растворителя в лекарственных препаратах. Таким образом, кристалл по настоящему изобретению подходит для использования в качестве фармацевтически активного ингредиента.
В настоящем изобретении дополнительно предложена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму I соединения формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель выбран из по меньшей мере одного из лактозы, маннита, микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилметилцеллюлозы, повидано и стеарата магния. Содержание кристаллической формы I в фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет 0,5 мг-200 мг.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению кристаллической формы I соединения формулы (I) или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения связанного с JAK заболевания, предпочтительного ревматического и ревматоидного артрита.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы I соединения формулы (I) (обозначенной на фигуре символом SHR0302).
На фиг. 2 показан график ДСК кристаллической формы I соединения формулы (I).
На фиг. 3 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма аморфного твердого соединения формулы (I).
На фиг. 4 показан график ДСК аморфного твердого соединения формулы (I).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение подробно проиллюстрировано следующими примерами, но примеры изобретения предназначены только для описания технического решения согласно изобретению, и не должны рассматриваться в качестве ограничивающих объем настоящего изобретения.
Измерительные приборы, использованные в исследованиях
1. График ДСК
Тип прибора: Система Mettler Toledo DSC 1 Staree
Продувочный газ: Азот
Скорость нагрева: 10,0°C/мин
Температурный диапазон: 40-300°C
2. Рентгеновская дифрактограмма
Тип прибора: порошковый рентгеновский дифрактометр D/Max-RA Japan rigaku
Излучение: монохроматические Cu-Kα лучи 
Режим сканирования: θ/2θ, диапазон углов: 2-40°
Напряжение: 40 кВ, сила тока: 40 мА
Пример 1: Образец соединения формулы (I) получали способом согласно примеру 2 PCT заявки № PCT/CN2014/076794
Получение (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-формамида бисульфата формулы (I)
140 г (0,34 моль) (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-формамида, 350 г безводного метанола и 2,0 кг дихлорметана добавляли в реакционную колбу объемом 10 л при перемешивании. 34,8 г (0,36 моль) серной кислоты медленно добавляли по каплям при комнатной температуре, затем реакционный раствор становился прозрачным, и его перемешивали в течение 30 минут. Нерастворимые вещества удаляли в ходе фильтрации, фильтрат концентрировали при пониженном давлении досуха с получением 135 г-168 г целевого продукта, выход: 80-90%.
МС (масс-спектрометрия) m/z (ЭСИ (ионизация электрораспылением)): 415,1651 [M+1].
1H ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (400 МГц, ДМСО (диметилсульфоксид)-d6): δ 12,75 (s, 1Н), 11,04 (s, 1Н), 8,37 (s, 1Н), 7,41-7,42 (t, 1Н), 6,89 (s, 1Н), 5,15-5,19 (m, 1Н), 3,89 (s, 3Н), 3,68-3,70 (m, 2Н), 3,38-3,40 (m, 2Н), 3,29 (s, 3Н), 2,95 (s, 2Н), 2,09-2,16 (m, 2Н), 1,92-1,97 (m, 2Н).
Пример 2: Измерение кристаллической формы образца из примера 1
Рентгеновская дифрактограмма твердого образца, полученного в примере 1, показана на фиг. 3, при этом на ней отсутствуют характеристические абсорбционные пики кристалла. График ДСК этого твердого образца показан на фиг. 4, при этом на нем отсутствует характеристический абсорбционный пик плавления ниже 300°C. Таким образом, продукт был определен как аморфное твердое вещество.
Пример 3
1,0 г (2,4 ммоль) соединения формулы (I) (полученного способом согласно примеру 1) и 100 мл метанола добавляли в одногорлую колбу объемом 250 мл и кипятили с обратным холодильником до появления прозрачного раствора, затем раствор кипятили с обратным холодильником в течение еще 10 минут. Около 90 мл метанола удаляли выпариванием при атмосферном давлении, и большое количество белого твердого вещества выпадало в осадок. Смесь фильтровали, пока она была горячей, и сушили с получением 784 мг белого твердого вещества с выходом 78,4%. Рентгеновская дифрактограмма этого кристаллического образца показана на фиг. 1 и содержит характеристические пики при 6,38 (13,85), 10,38 (8,51), 10,75 (8,23), 14,49 (6,11), 15,07 (5,88), 15,58 (5,69), 16,23 (5,46), 17,84 (4,97), 18,81 (4,72), 19,97 (4,44), 20,77 (4,27), 22,12 (4,02), 23,19 (3,83), 24,12 (3,69), 25,51 (3,49), 26,62 (3,35), 27,38 (3,26), 28,56 (3,12) и 29,91 (2,99). График ДСК этого кристаллического образца показан на фиг. 2, при этом на нем присутствует эндотермический пик плавления при 220,23°C. Эта кристаллическая форма была определена как кристаллическая форма I.
Пример 4
Аморфный образец, полученный в примере 1, и кристаллическую форму I, полученную в примере 3, распределяли по поверхности на воздухе, чтобы исследовать их стабильность в условиях освещенности (4500 лк), нагревания (40°C, 60°C) и высокой влажности (ОВ (относительная влажность) 75%, ОВ 90%). Исследовали продолжительность измерения 5 дней и 10 дней, и чистота, определенная с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), приведена в таблице 1.
После того распределения кристаллической формы I и аморфного образца соединения формулы (I) по поверхности на воздухе для исследования устойчивости в условиях освещенности, высокой температуры, высокой влажности, результаты исследования устойчивости показали, что высокая влажность не оказывает существенного воздействия на оба образца, но в условиях освещенности и высокой температуры устойчивость кристаллической формы I значительно выше, чем аморфного образца.
Claims (5)
1. Кристаллическая форма I (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-формамида бисульфата, отличающаяся тем, что кристалл имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, полученную с использованием излучения Cu-Kα и характеризующуюся углами 2θ и межплоскостными расстояниями, как показано на Фиг. 1, содержащую характеристические пики при приблизительно 6,38 (13,85), 10,38 (8,51), 10,75 (8,23), 14,49 (6,11), 15,07 (5,88), 15,58 (5,69), 16,23 (5,46), 17,84 (4,97), 18,81 (4,72), 19,97 (4,44), 20,77 (4,27), 22,12 (4,02), 23,19 (3,83), 24,12 (3,69), 25,51 (3,49), 26,62 (3,35), 27,38 (3,26), 28,56 (3,12) и 29,91 (2,99).
2. Фармацевтическая композиция для лечения связанного с JAK заболевания, содержащая кристаллическую форму I (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-формамида бисульфата по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что содержание кристаллической формы I (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-формамида бисульфата составляет 0,5 мг-200 мг.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель выбран из по меньшей мере одного из лактозы, маннита, микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилметилцеллюлозы, повидона и стеарата магния.
4. Применение кристаллической формы I по п. 1 или фармацевтической композиции по п. 2 для получения лекарственного средства для лечения, связанного с JAK заболевания.
5. Применение кристаллической формы I по п. 1 или фармацевтической композиции по п. 2 для получения лекарственного средства для лечения ревматического и ревматоидного артрита.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410529863.8A CN105566327A (zh) | 2014-10-09 | 2014-10-09 | 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的i型结晶及其制备方法 |
| CN201410529863.8 | 2014-10-09 | ||
| PCT/CN2015/089223 WO2016054959A1 (zh) | 2014-10-09 | 2015-09-09 | 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的结晶形式及其制备方法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017114689A RU2017114689A (ru) | 2018-11-14 |
| RU2017114689A3 RU2017114689A3 (ru) | 2019-01-22 |
| RU2704795C2 true RU2704795C2 (ru) | 2019-10-31 |
Family
ID=55652569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017114689A RU2704795C2 (ru) | 2014-10-09 | 2015-09-09 | Кристаллическая форма бисульфата ингибитора jak и способ ее получения |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10150770B2 (ru) |
| EP (1) | EP3205653B1 (ru) |
| JP (1) | JP6830888B2 (ru) |
| KR (1) | KR20170057441A (ru) |
| CN (2) | CN105566327A (ru) |
| AU (1) | AU2015330554B2 (ru) |
| BR (1) | BR112017005564A2 (ru) |
| CA (1) | CA2963581C (ru) |
| DK (1) | DK3205653T3 (ru) |
| ES (1) | ES2836100T3 (ru) |
| HU (1) | HUE052924T2 (ru) |
| PL (1) | PL3205653T3 (ru) |
| PT (1) | PT3205653T (ru) |
| RU (1) | RU2704795C2 (ru) |
| TW (1) | TWI675839B (ru) |
| WO (1) | WO2016054959A1 (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102522895B1 (ko) | 2014-11-05 | 2023-04-17 | 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 | Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법 |
| US10786507B2 (en) * | 2016-02-19 | 2020-09-29 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing JAK kinase inhibitor or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| US10774094B2 (en) * | 2016-11-23 | 2020-09-15 | Wuxi Fortune Pharmaceutical Co., Ltd | Crystal forms and salt forms of 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds and preparation method thereof |
| TW201827436A (zh) * | 2017-01-20 | 2018-08-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 一種ｊａｋ激酶抑制劑的硫酸氫鹽的晶型及其製備方法 |
| CN111205290B (zh) * | 2018-11-22 | 2021-10-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种jak激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法 |
| IL300006A (en) | 2020-07-28 | 2023-03-01 | Arcutis Biotherapeutics Inc | A formulation for external use containing a JAK inhibitor and Orat-4 |
| AU2021383606A1 (en) | 2020-11-17 | 2023-06-29 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for deep dermal drug delivery |
| CN118043051A (zh) * | 2021-08-12 | 2024-05-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 用于治疗或预防抗宿主病的吡咯并六元杂芳物 |
| JP2024544965A (ja) | 2021-11-11 | 2024-12-05 | アーキュティス・バイオセラピューティクス・インコーポレーテッド | 深部皮膚薬物送達のためのスピロノラクトンの医薬組成物 |
| JP2024544404A (ja) | 2021-12-15 | 2024-11-29 | アーキュティス・バイオセラピューティクス・インコーポレーテッド | Ｓｈｒ０３０２の安定な製剤 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1439010A (zh) * | 2000-06-26 | 2003-08-27 | 辉瑞产品公司 | 吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物作为免疫抑制剂 |
| CN1798559A (zh) * | 2003-04-04 | 2006-07-05 | 诺瓦提斯公司 | 用于治疗气管疾病的喹啉－2－酮衍生物 |
| WO2013091539A1 (zh) * | 2011-12-21 | 2013-06-27 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 吡咯并六元杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| WO2014194741A1 (zh) * | 2013-06-07 | 2014-12-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004057195A1 (de) * | 2004-11-26 | 2006-06-01 | Wilex Ag | Kristalline Modifikationen von N-Alpha-(2,4,6-Triisopropylphenylsulfonyl)-3-hydroxyamidino-(L)-phenylalanin-4-ethoxycarbonylpiperazid und/oder Salzen davon |
| JP2008526836A (ja) * | 2005-01-06 | 2008-07-24 | シージェー チェイルジェダン コーポレーション | シブトラミンの無機酸塩 |
| TWI405756B (zh) * | 2005-12-21 | 2013-08-21 | Array Biopharma Inc | 新穎硫酸氫鹽 |
| WO2012135338A1 (en) * | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Ratiopharm Gmbh | Processes for preparing tofacitinib salts |
-
2014
- 2014-10-09 CN CN201410529863.8A patent/CN105566327A/zh active Pending
-
2015
- 2015-09-09 ES ES15849469T patent/ES2836100T3/es active Active
- 2015-09-09 PT PT158494690T patent/PT3205653T/pt unknown
- 2015-09-09 DK DK15849469.0T patent/DK3205653T3/da active
- 2015-09-09 HU HUE15849469A patent/HUE052924T2/hu unknown
- 2015-09-09 BR BR112017005564A patent/BR112017005564A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-09-09 US US15/516,529 patent/US10150770B2/en active Active
- 2015-09-09 RU RU2017114689A patent/RU2704795C2/ru active
- 2015-09-09 WO PCT/CN2015/089223 patent/WO2016054959A1/zh not_active Ceased
- 2015-09-09 JP JP2017517304A patent/JP6830888B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-09-09 CN CN201580008157.1A patent/CN105980389B/zh active Active
- 2015-09-09 CA CA2963581A patent/CA2963581C/en active Active
- 2015-09-09 PL PL15849469.0T patent/PL3205653T3/pl unknown
- 2015-09-09 KR KR1020177011477A patent/KR20170057441A/ko not_active Abandoned
- 2015-09-09 EP EP15849469.0A patent/EP3205653B1/en active Active
- 2015-09-09 AU AU2015330554A patent/AU2015330554B2/en not_active Ceased
- 2015-09-17 TW TW104130773A patent/TWI675839B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1439010A (zh) * | 2000-06-26 | 2003-08-27 | 辉瑞产品公司 | 吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物作为免疫抑制剂 |
| CN1798559A (zh) * | 2003-04-04 | 2006-07-05 | 诺瓦提斯公司 | 用于治疗气管疾病的喹啉－2－酮衍生物 |
| WO2013091539A1 (zh) * | 2011-12-21 | 2013-06-27 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 吡咯并六元杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| RU2618673C2 (ru) * | 2011-12-21 | 2017-05-10 | Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд. | Производные пирролопиримидина, полезные в качестве ингибиторов jak-киназы |
| WO2014194741A1 (zh) * | 2013-06-07 | 2014-12-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| RU 2618673 C2, дата приоритета 21.12.2011. Sherry L.Morissette et al. "High-throughput crystallization: polymorphs, salts, co-crystals and solvates of pharmaceutical solids", ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, 2004, v.56, pp.275-300. STEPHEN M.BERGE et al. Pharmaceuticals Salts, JOURNAL of PHARMACEUTICAL SCIENCES, 1977, v.66(1), p.1-19. * |
| Sherry L.Morissette et al. "High-throughput crystallization: polymorphs, salts, co-crystals and solvates of pharmaceutical solids", ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, 2004, v.56, pp.275-300. * |
| STEPHEN M.BERGE et al. Pharmaceuticals Salts, JOURNAL of PHARMACEUTICAL SCIENCES, 1977, v.66(1), p.1-19. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2017530146A (ja) | 2017-10-12 |
| JP6830888B2 (ja) | 2021-02-17 |
| RU2017114689A (ru) | 2018-11-14 |
| EP3205653A1 (en) | 2017-08-16 |
| CN105980389A (zh) | 2016-09-28 |
| TWI675839B (zh) | 2019-11-01 |
| CA2963581A1 (en) | 2016-04-14 |
| PT3205653T (pt) | 2020-12-15 |
| EP3205653B1 (en) | 2020-11-25 |
| WO2016054959A1 (zh) | 2016-04-14 |
| BR112017005564A2 (pt) | 2017-12-12 |
| HUE052924T2 (hu) | 2021-06-28 |
| AU2015330554A1 (en) | 2017-04-27 |
| CA2963581C (en) | 2022-07-12 |
| US10150770B2 (en) | 2018-12-11 |
| RU2017114689A3 (ru) | 2019-01-22 |
| EP3205653A4 (en) | 2018-06-20 |
| PL3205653T3 (pl) | 2021-03-22 |
| TW201613931A (en) | 2016-04-16 |
| KR20170057441A (ko) | 2017-05-24 |
| CN105980389B (zh) | 2017-12-19 |
| CN105566327A (zh) | 2016-05-11 |
| ES2836100T3 (es) | 2021-06-24 |
| US20180237438A1 (en) | 2018-08-23 |
| DK3205653T3 (da) | 2021-01-11 |
| AU2015330554B2 (en) | 2020-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2704795C2 (ru) | Кристаллическая форма бисульфата ингибитора jak и способ ее получения | |
| KR102522895B1 (ko) | Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법 | |
| CN105209437B (zh) | 心肌肌球蛋白激动剂的盐和制备盐的方法 | |
| JP2022531969A (ja) | 癌を治療するためのＲａｆ阻害剤としてのＮ－（３－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドの新規な結晶形態 | |
| WO2011095059A1 (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药物组合物 | |
| EA030142B1 (ru) | Соли дазатиниба | |
| DK3057965T3 (en) | SALT AND CRYSTAL FORMS OF PLK-4 INHIBITOR | |
| AU2014336929A1 (en) | Salt and crystal forms of PLK-4 inhibitor | |
| EP3430004B1 (en) | Solid state forms of nilotinib salts | |
| CN113840605B (zh) | N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2h-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺盐酸盐的结晶形式及其用途 | |
| EP2507250A1 (en) | Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and process for preparation thereof | |
| WO2017029408A1 (en) | Solid state forms of sofosbuvir | |
| JP2016534047A (ja) | テノホビルジソプロキシルの二水素リン酸塩 | |
| WO2016081538A1 (en) | Solid state forms of ceritinib and salts thereof | |
| SK562010A3 (sk) | Alpha crystalline form of Imatinib mesylate with new habit and method for its preparation and use |