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WO2014092419A1 - 복합체 형성용 조성물, 이로부터 형성된 복합체 및 이를 포함하는 경구 섭취용 조성물 - Google Patents

복합체 형성용 조성물, 이로부터 형성된 복합체 및 이를 포함하는 경구 섭취용 조성물 Download PDF

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WO2014092419A1
WO2014092419A1 PCT/KR2013/011375 KR2013011375W WO2014092419A1 WO 2014092419 A1 WO2014092419 A1 WO 2014092419A1 KR 2013011375 W KR2013011375 W KR 2013011375W WO 2014092419 A1 WO2014092419 A1 WO 2014092419A1
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WO
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complex
composition
weight
compound
cellulose
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PCT/KR2013/011375
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English (en)
French (fr)
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이성완
차재욱
홍준기
백현호
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Lotte Fine Chemical Co Ltd
Original Assignee
Samsung Fine Chemicals Co Ltd
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Publication date
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    • C08K5/05—Alcohols; Metal alcoholates
    • C08K5/053—Polyhydroxylic alcohols

Definitions

  • composition for forming a complex a complex formed therefrom and a composition for oral intake comprising the complex.
  • According to another aspect of the present invention comprises a cellulose-based compound and a polyphenol-based compound
  • the content of the polyphenol-based compound provides a composite including 1 to 40 parts by weight based on 100 parts by weight of the cellulose-based compound.
  • the composition for forming a composite includes a cellulose compound, a polyphenolic compound, and a solvent, and the content of the polyphenolic compound is 1 to 40 parts by weight based on 100 parts by weight of the cellulose compound.
  • the solvent includes at least one selected from water and ethanol.
  • the content of the solvent is 100 to 2000 parts by weight based on 100 parts by weight of the total weight of the cellulose compound and the polyphenol compound. When the content of the solvent is within the above range, the components constituting the composition for forming the composite are mixed evenly and the composite yield is excellent.
  • polyphenol-based compound examples include catechins.
  • the complex may further include a pH adjusting agent.
  • the composite-containing composition may further include additives such as plasticizers, lubricants, pigments, light-shielding agents, dissolution aids, pH adjusting agents, gelling agents and the like.
  • the second step is a process of obtaining a complex according to an embodiment of the present invention by removing the solvent from the composition for forming a complex to dry.
  • Each of the polyphenolic compound, the cellulose compound, and optionally the antioxidant is separately dissolved in water as a solvent, and each of them is stirred to obtain an aqueous solution of the polyphenolic compound, an aqueous solution of the cellulose compound, and optionally an aqueous solution of the antioxidant.
  • the oral composition may further include a solvent.
  • the complex has no toxicity and safety is secured by using a vegetable raw material such as green tea extract, can be used in a variety of food and medicine, etc., the manufacturing process is very simple, there is an advantage that the manufacturing cost is low. Or it may contain a polyphenol-based compound to impart physiologically active functions such as antioxidant activity, body fat reduction and the like to prevent the oxidation of the coating core material.
  • a mixed solvent of water and ethanol was added to hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) and green tea extract to obtain a composition for forming a complex.
  • HPMC hydroxypropyl methyl cellulose
  • sodium hydroxide was further added to the composition for forming a complex.
  • the green tea extract contains a polyphenolic compound, and the composition ratio of the polyphenolic compound is 33.89: 11.17: 2.31: 0.60 of EGCG: ECG: EC: EGC by weight.
  • the brittleness of the film was evaluated in the same manner as in Evaluation Example 1.

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Abstract

셀룰로오스계 화합물, 폴리페놀계 화합물 및 용매를 포함하며, 상기 폴리페놀계 화합물의 함량은 셀룰로오스계 화합물 100 중량부를 기준으로 하여 1 내지 40 중량부인 복합체 형성용 조성물, 이로부터 형성된 복합체 및 이를 포함하는 경구 섭취용 조성물을 제공한다. 상기 복합체는 셀룰로오스계 화합물과 폴리페놀계 화합물의 혼합비에 따라 다양한 pH 범위에서 용매에 용해되는 특성을 갖고 있다. 따라서 상기 복합체를 이용하면 복합체 필름을 용이하게 제조할 수 있고, 상기 복합체 필름은 pH 의존적인 필름 특성을 요구하는 의약, 식품 등의 분야에서 유용하다.

Description

복합체 형성용 조성물, 이로부터 형성된 복합체 및 이를 포함하는 경구 섭취용 조성물
복합체 형성용 조성물, 이로부터 형성된 복합체 및 이를 포함하는 경구 섭취용 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하기로는 pH 의존적 용해도를 갖는 복합체 형성용 조성물, 이로부터 형성된 복합체 및 상기 복합체를 포함하는 경구 섭취용 조성물에 관한 것이다.
의약 또는 식품 분야에서는 활성 주성분의 물리적, 화학적 보호를 획득하기 위하여 필름 코팅이 사용된다. 의약 분야에서의 필름 코팅은 습기, 산소, 빛 등의 환경으로부터 보호하고 활성 주성분의 맛, 냄새 또는 색을 차폐하여, 의약품의 품질을 향상시키는데 사용된다. 특히 pH 의존적 용해 특성을 지닌 화합물 중 내산성을 갖는 pH 범위가 약 4~7 부근에서 형성되는 화합물을 이용한 필름 코팅은 위액에 대한 정제의 내성을 증가하여 체내 장내 환경에서의 그의 방출을 신속하게 개질한다. 상술한 pH 의존적 용해 특성을 지닌 화합물을 이용한 필름 코팅을 장용 코팅이라 한다.
상기 장용 필름 코팅이 의약품 소재에서 이용되는 경우 폴리메타아크릴레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트, 폴리비닐아크릴레이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세트산 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세틸 석시네이트 등과 같은 화합물을 사용한다. 그리고 상기 장용 필름 코팅이 일부 식품 소재에서 이용되는 경우, 알지네이트(alginate)류, 쉘락 등을 제한적으로 사용한다. 필름 코팅은 예를 들어 정제에 상기 화합물을 함유하는 조성물을 도포하고 이를 건조한 후 보호필름을 형성하는 과정에 따라 이루어진다.
그런데, 상술한 필름은 일부 식품 소재에 사용이 불가능하고, 식품 소재에 사용 가능한 알지네이트류나 쉘락은 pH 의존적 용해 특성이 충분치 않아, 위 뿐만 아니라 장에서의 용해 속도 또한 느려 사용자가 원하는 장용 품질이 만족스럽지 않게 나타난다. 또한 상기에 기술한 의약품 소재들도 품질적인 측면에서 일부는 투명도가 낮고, 수분 농도가 낮은 조건에서는 깨지기 쉬우며, 끈적거리는 특성 때문에 가소제, 탈크 등의 추가 부형제를 많이 사용해야 하거나, 또는 프탈산이 있는 소재는 유리 프탈산 해리 등의 문제점으로 인하여 개선의 여지가 많다.
복합체 형성용 조성물, 이로부터 형성된 복합체 및 상기 복합체를 포함하는 경구섭취용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 한 측면에 따라 셀룰로오스계 화합물, 폴리페놀계 화합물 및 용매를 포함하며,
상기 폴리페놀계 화합물의 함량은 셀룰로오스계 화합물 100 중량부를 기준으로 하여 1 내지 40 중량부인 복합체 형성용 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따라 셀룰로오스계 화합물과 폴리페놀계 화합물을 포함하며,
상기 폴리페놀계 화합물의 함량은 셀룰로오스계 화합물 100 중량부를 기준으로 하여 1 내지 40 중량부를 포함하는 복합체를 제공한다.
상기 복합체 형성용 조성물은 상기 셀룰로오스계 화합물 100 중량부를 기준으로 하여 1 내지 10 중량부의 항산화제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따라 상술한 복합체를 포함하는 경구 섭취용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일구현예에 따른 복합체는 기존의 화학적 물질과 달리 독성이 전혀없고, 분해가 되어도 해로운 물질이 나오지 않으며, 식품소재로서, 전 산업영역에서 자유롭게 사용가능하다. 또한, 인체에 적용될 경우 최종적으로 항산화 등의 생리활성기능을 제공할 수 있으며, 녹차 등의 항산화 성분 또한 필름층에 존재하여, 물질의 산화를 막아 필름안의 성분을 보호해 줄 수 있다. 공정상으로도, 단순 용해 및 반응 후 세척 등으로 화학적 에너지가 추가로 필요하지 않아 매우 단순하고, 친환경적이며, 공정단가 또한 저렴하다. 추가적으로, 천연물인 폴리페놀계 화합물과 셀룰로오스계 화합물의 상호작용에서 발생할 수 있는 장기 보관 안정성 감소를 억제하기 위해 항산화제를 혼합함으로써 약 20배 가량의 장기 보관 안정성 향상 효과를 얻을 수 있다.
이하, 본 발명의 일구현예에 따른 복합체 형성용 조성물, 이로부터 형성된 복합체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 경구섭취용 조성물에 대하여 설명하기로 한다.
상기 복합체 형성용 조성물은 셀룰로오스계 화합물, 폴리페놀계 화합물 및 용매를 포함하며, 상기 폴리페놀계 화합물의 함량은 셀룰로오스계 화합물 100 중량부를 기준으로 하여 1 내지 40 중량부이다.
상기 용매는 물 및 에탄올 중에서 선택된 하나 이상을 포함한다. 상기 용매의 함량은 셀룰로오스계 화합물과 폴리페놀계 화합물의 총중량 100 중량부를 기준으로 하여 100 내지 2000 중량부이다. 용매의 함량이 상기 범위일 때 상기 복합체 형성용 조성물을 구성하는 성분들이 골고루 혼합되어 복합체 수율이 우수하다.
다른 측면에 따라 셀룰로오스계 화합물과 폴리페놀계 화합물을 포함하며, 상기 폴리페놀계 화합물의 함량은 셀룰로오스계 화합물 100 중량부를 기준으로 하여 1 내지 40 중량부인 복합체가 제공된다.
상기 폴리페놀계 화합물의 함량은 예를 들어 5 내지 30 중량부이다.
상기 폴리페놀계 화합물의 함량이 1 중량부 미만이면 복합체가 pH 선택적 용해도를 나타내기 어려울 수 있고 40 중량부를 초과하면 복합체 형성용 조성물로부터 형성된 복합체를 이용한 복합체 필름이 깨지기 쉽고 복합체 필름의 성막성이 저하될 수 있다.
폴리페놀류는 통상 천연물의 지상부 등에서 얻을 수 있으며, 여러 가지 차 류나 열매 류 등에서 얻을 수 있으며, 상기 폴리페놀계 화합물은 예를 들어 녹차 추출물에서 얻은 것이다.
본 발명에 사용된 녹차 추출물은 수분을 제외한 대부분 성분이 폴리페놀류로 구성되어 있으며, 카테킨류(catechin)로 대표되는 에피갈로카테킨갈레이트(EGCG), 에피카테킨갈레이트(ECG), 에피카테킨(EC), 에피갈로카테킨(EGC)이다. 상기에 기재된 성분과 유사성분을 포함할 시에는 폴리페놀계 화합물로 유효하다.
녹차 추출물은 당업계에서 널리 알려진 방법에 따라 얻어지며, 예를 들어 녹차를 에탄올과 물의 혼합 용매로 추출하고 이로부터 용매를 제거하여 건조하는 과정을 거쳐 제조 가능하다. 이러한 방법에 따라 얻어진 녹차 추출물은 예를 들어 페이스트 상태 또는 분말 상태를 가질 수 있다.
상기 폴리페놀계 화합물의 예로는 카테킨류(catechin)를 들 수 있다.
상기 셀룰로오스계 화합물은 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 메틸 셀룰로오스(MC), 카르복시 메틸 셀룰로오스(CMC), 그 유도체 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
상기 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스에서 메톡시기의 함량은 16.5 내지 30.0 중량%이고, 히드록시프로폭실기의 함량은 4 내지 32 중량%이고, 바람직하게는 메톡시기의 함량은 28 내지 30 중량%이고, 히드록시프로폭실기의 함량은 7 내지 12 중량%이다. 이와 같은 작용기 함량을 갖는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 사용하면, 소수성기와 친수성기가 적절한 균형을 가지고 있어 복합체 형성에 유리하며, 복합체 형성 후에도 성막성이 우수하여, 장용 코팅 필름 제조시 우수한 필름 품질을 확보할 수 있는 이점이 있다.
상기 복합체 형성용 조성물 및 이로부터 제조된 복합체는 상기 셀룰로오스계 화합물 100 중량부를 기준으로 하여 1 내지 10 중량부의 항산화제를 더 포함할 수 있다. 상기 항산화제의 함량이 상기 범위이내이면, 장기 보관 안정성 향상 효과가 우수하면서도, 장용성 기능을 갖는 필름을 제공할 수 있다.
상기 항산화제는 아스코르브산(ascorbic acid), 부틸히드록시아니솔(butylhydroxyanisole), 에리소르빈산(erythorbic acid), 프로필갈레이트(propyl gallate), 로즈마리 오일(rosemary oil), 디부틸히드록시톨루엔(dibutyl hydroxy toluene), 케르세틴(quercetin), 토코페롤(tocopherol) 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다.
상기 복합체는 pH 조절제를 더 포함할 수 있다.
상기 pH 조절제는 복합체가 목적하는 pH 용액에 용해될 수 있도록 부가하여 그 양을 조절한다.
상기 pH 조절제는 알칼리제를 포함한다.
상기 알칼리제는 비제한적인 예로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
상기 pH 조절제의 함량은 셀룰로오스계 화합물 100 중량부를 기준으로 하여 10 중량부 이하, 예를 들어 0.01 내지 7 중량부이다. pH 조절제의 함량이 상기 범위일 때 복합체를 이용하여 형성된 복합체 필름의 탁도 및 강도가 우수하다.
본 발명의 일구현예에 따른 복합체는 안전한 식품 소재만을 사용하여, 선택적인 pH 의존 용해도를 가지게 되어, 의약품용 화합물로 이루어진 장용 코팅 필름 소재와 동등한 장용 특성을 가질 수 있다. 뿐만 아니라 폴리페놀이 가지는 산화 방지 효과와 함께 건강에 이로운 효과를 동시에 줄 수 있으며, 상기에 기재된 의약품용 소재의 열위한 특성이 극복된 형태의 품질을 구현할 수 있다.
본 발명의 복합체는 상기에 기술된 일반 필름 코팅과, 장용 코팅에만 용도를 국한하는 것이 아니라 pH 의존적 용해 특성이 사용될 수 있는 분야라면 모두 다 적용 가능하다. 예를 들면 상기 복합체가 pH 1~3 또는 그 이상에서 용해되는 특성을 갖는 물질이면, 산화 방지와 기능성이 구현된 일반코팅 및 결합제로 사용 가능하며, pH 4~7 또는 그 이상에서 용해되는 특성을 갖는 물질이면 상술한 장용 코팅 또는 장용 소재로 사용될 수 있다. 그리고 상기 복합체가 pH 7 또는 그 이상에서 용해되는 특징을 갖는다면 서방형 코팅 기재, 서방형 필러 또는 결합제로 사용 가능하다.
상기 복합체는 폴리페놀계 화합물과 셀룰로오스계 화합물의 혼합비에 따라 다양한 pH 범위에서 물과 같은 용매에 용해되는 특성을 갖고 있다. 그리고 일부 유기용매 예를 들면 8:2 중량비의 에탄올과 물의 혼합 용매에 용해 후 용매를 제거시 성막성이 우수하며, 본래 가진 pH 의존 용해도 성질을 유지한다. 따라서 복합체를 이용하면 복합체 필름을 용이하게 제조할 수 있고, 상기 복합체 필름은 pH 의존적인 필름 특성을 요구하는 의약, 식품 등의 분야에서 유용하다.
상기 복합체는 예를 들어 pH 1.0 내지 9.5 범위에서 용매에 대한 용해도 특성이 우수하다. 일구현예에 의하면 상기 복합체의 가용 pH 범위가 4.0 내지 7.0, 보다 구체적으로 5.0 내지 5.5이다. 이러한 가용 pH 범위를 갖는 복합체는 장용성 코팅이나 캡슐용 기재 등으로 사용될 수 있다.
상기 용어 「가용 pH」는 복합체의 용해도가 급격하게 변하는 pH 지점을 말하며, 예를 들어 가용 pH가 5라 함은 pH 5 미만에서는 용해되지 않고, pH 5 또는 그 이상에서는 용해됨을 나타낸다.
상기 복합체가 장용성 코팅 또는 캡슐용 기재로 사용되는 경우 복합체 함유 조성물은 가소제, 활택제, 색소, 차광제, 용해 보조제, pH 조절제, 겔화제 등과 같은 첨가제를 더 포함할 수 있다.
이하, 상기 복합체 형성용 조성물을 이용하여 복합체를 제조하고, 상기 복합체를 이용하여 경구 섭취용 조성물을 제조하는 방법을 상세히 설명한다. 상기 제조방법은 하기 단계들을 포함한다.
첫번째 단계는 폴리페놀계 화합물, 셀룰로오스계 화합물 및 선택적으로 항산화제를 용매에 용해하여 복합체 형성용 조성물을 얻는 단계이다.
상기 첫번째 단계는 폴리페놀계 화합물, 셀룰로오스계 화합물 및 선택적으로 항산화제를 용매에 동시에 부가하여 폴리페놀계 화합물, 셀룰로오스계 화합물 및 선택적으로 항산화제를 상기 용매에 한꺼번에 용해하는 공정을 포함할 수 있다. 또는, 상기 첫번째 단계는 폴리페놀계 화합물, 셀룰로오스계 화합물 및 선택적으로 항산화제를 각각 용매에 용해하여 폴리페놀계 화합물 용액, 셀룰로오스계 화합물 용액 및 선택적으로 항산화제 용액을 얻고 이들을 서로 혼합하는 공정을 포함할 수 있다.
상기 용매의 비제한적인 예는 물 및 에탄올 중에서 선택된 하나 이상을 포함한다. 상기 용매로서 예를 들어 물과 에탄올 5:5~2:8 중량비의 혼합 용매를 사용한다.
상기 용매의 함량은 셀룰로오스계 화합물의 분자량에 따라 점도가 상이하여 가변적이지만, 예를 들어, 폴리페놀계 화합물, 셀룰로오스계 화합물 및 선택적으로 항산화제의 총중량 100 중량부를 기준으로 하여 100 내지 2000 중량부 범위로 사용된다. 용매의 함량이 상기 범위일 때 용매에 폴리페놀계 화합물, 셀룰로오스계 화합물 및 선택적으로 항산화제가 균일하게 용해된 복합체 형성용 조성물을 얻을 수 있다.
두번째 단계는 상기 복합체 형성용 조성물에서 용매를 제거하여 건조함으로써 본 발명의 일구현예에 따른 복합체를 얻는 과정이다.
상기 복합체 형성용 조성물을 건조하는 과정은 예를 들어 감압 증발, 분무건조 또는 자연건조 등의 방법을 사용할 수 있다.
상기 건조는 15 내지 150℃, 예를 들어 50 내지 60℃에서 실시한다. 건조 온도가 상기 범위일 때 복합체의 변성 없이 용매가 쉽게 제거될 수 있다.
상기 과정에 따라 얻은 복합체를 복합체 불용성 용매로 세정하여 미반응 물질, 불순물 등을 제거하는 단계를 더 거칠 수 있다. 이러한 단계를 거치면 고순도의 복합체를 얻을 수 있다.
상기 복합체 불용성 용매는 복합체가 용해되는 pH 범위보다 낮은 pH를 가진 용매라면 모두 다 사용 가능하다. 상기 복합체 불용성 용매의 비제한적인 예는 pH 버퍼능이 없는 물을 포함한다.
본 발명의 다른 일구현예에 따르면, 복합체는 하기 제조방법에 따라 얻을 수 있다.
폴리페놀계 화합물, 셀룰로오스계 화합물 및 선택적으로 항산화제 각각을 따로 용매인 물에 용해하고, 이들을 각각 교반하여 폴리페놀계 화합물 수용액, 셀룰로오스계 화합물 수용액 및 선택적으로 항산화제 수용액을 얻는다.
상기 폴리페놀계 화합물 수용액, 셀룰로오스계 화합물 수용액 및 선택적으로 항산화제 수용액을 얻는 단계에서 pH 조절제를 더 부가할 수 있다. pH 조절제의 함량 및 종류는 상술한 바와 같다.
이어서, 상기 폴리페놀계 화합물 수용액, 셀룰로오스계 화합물 수용액 및 선택적으로 항산화제 수용액을 혼합 및 교반하면 이 두 물질 또는 세 물질이 반응하여 복합체를 형성한다. 상기 복합체는 물에 용해되지 않는 침전물 상태로 얻어진다. 이와 같이 얻어진 침전물을 건조하면 복합체를 얻을 수 있다.
상기 건조는 예를 들어 15 내지 90℃에서 실시 가능하다.
본 발명의 다른 구현예는 상기 복합체를 함유하는 복합체를 함유하는 경구 섭취용 조성물을 제공한다.
상기 경구 섭취용 조성물은 정제, 캡슐제, 과립, 산제 등의 고체 상태의 제형일 수 있고, 식품, 건강기능식품 또는 의약품일 수 있다.
상기 경구 섭취용 조성물 중 상기 복합체의 함량은 0.5 내지 80 중량%일 수 있다. 상기 복합체의 함량이 상기 범위 이내이면, 우수한 생리조절활성기능을 제공할 수 있는 경구 섭취용 조성물을 얻을 수 있다.
상기 경구 섭취용 조성물은 pH 조절제를 더 포함할 수 있다.
상기 pH 조절제의 종류 및 함량은 상술한 바와 같다.
상기 경구 섭취용 조성물은 용매를 더 포함할 수 있다.
상기 용매는 예를 들어 물 및 에탄올 중에서 선택된 하나 이상을 포함한다.
상기 용매의 함량은 특별하게 제한되지는 않지만 경구 섭취용 조성물을 직접적으로 코팅 용도로 사용할 시에는 경구 섭취용 조성물의 최종 점도가 500cps 이하 범위일 때 코팅 공정이 용이하다.
용매는 예를 들어 복합체의 총중량 100 중량부를 기준으로 하여 100 내지 2000 중량부의 양으로 사용된다. 상기 용매는 예를 들어 에탄올과 물의 혼합물을 포함한다. 상기 물과 에탄올의 중량비는 5:5 내지 2:8이다.
본 발명의 복합체는 구성성분의 혼합비에 따라 목적하는 가용 pH 영역을 변화시킬 수 있다. 따라서 이를 이용하면 정제(tablet)의 결합제 또는 필러, 캡슐 또는 정제 등의 코팅, 장용성 경질 또는 연질 캡슐 기재의 다양한 분야에 적용 가능하다.
또한, 상기 복합체는 녹차 추출물과 같은 식물성 원료 물질을 이용하여 독성이 없고 안전성이 확보되며, 식품 및 의약품 등에 다양하게 사용가능하며, 제조공정이 매우 단순하여 제조단가가 저렴한 이점이 있다. 또는 폴리페놀계 화합물을 함유하여 항산화작용, 체지방감소 등의 생리활성 기능성을 부여할 수 있고 코팅 코어 물질의 산화를 막아주는 기능성을 부여한다.
이하, 하기 실시예를 들어 설명하기로 하되, 본 발명이 하기 실시예로 한정되는 것을 의미하는 것은 아니다.
하기 실시예에서 사용된 녹차 추출물은 유기용매인 주정을 이용하여 추출한 후 이를 농축 건조하여 얻은 페이스트로, 폴리페놀계 화합물은 녹차 추출물 100 중량부를 기준으로 하여 약 60 중량부 함유되어 있다.
상기 폴리페놀계 화합물에서 에피갈로카테킨갈레이트(EGCG: epigallocatechingallate)를 포함한 카테킨(Catechin)류는 폴리페놀계 화합물 100 중량부를 기준으로 하여 약 48중량부의 함량으로 포함된다. 그리고 상기 EGCG는 카테킨류 100 중량부를 기준으로 하여 약 34 중량부가 함유되어 있다.
하기 실시예에서 사용된 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)로는 삼성정밀화학의 HPMC2910(AnyCoat-C® AN Grade)을 사용한다.
실시예 1-7: 복합체의 제조
하기 표 1에 나타난 바와 같이, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC)와 녹차 추출물에 물과 에탄올의 혼합용매를 부가하여 복합체 형성용 조성물을 얻었다. 하기 표 1에 기술된 바와 같이 실시예 1, 3, 5 내지 7에서는 상기 복합체 형성용 조성물에 수산화나트륨을 더 부가하였다. 상기 녹차 추출물은 폴리페놀계 화합물을 함유하고, 상기 폴리페놀계 화합물의 구성비는 중량 기준으로 EGCG:ECG:EC:EGC가 33.89:11.17:2.31:0.60이다.
상기 복합체 형성용 조성물에서 고형분(HPMC와 녹차 추출물)의 총 함량이 복합체 형성용 조성물 100 중량부를 기준으로 하여 약 15 중량부가 되도록 상기 혼합용매의 함량을 조절하였다. 상기 혼합용매 중 에탄올의 함량은 80 중량%이고 물의 함량은 20 중량%이다.
이어서, 상기 결과물을 50~60℃에서 회전 증발기(Rotary evaporator)로 용매를 제거하여 HPMC와 폴리페놀계 화합물의 복합체를 얻었다.
표 1
구분 HPMC(g) 녹차 추출물(g) 폴리페놀계 화합물(g) HPMC 100 중량부 대비 폴리페놀계 화합물(중량부) 수산화나트륨(g)
실시예 1 0.65 0.30 0.18 27.55 0.05
실시예 2 0.70 0.30 0.18 25.58 0.00
실시예 3 0.80 0.15 0.09 11.11 0.05
실시예 4 0.87 0.13 0.08 9.30 0.00
실시예 5 0.68 0.30 0.18 26.52 0.02
실시예 6 0.82 0.15 0.09 11.17 0.03
실시예 7 0.81 0.16 0.10 11.87 0.03
실시예 8-15: 복합체의 제조
하기 표 2에 나타난 바와 같이, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), EGCG 및 아스코르브산에 물과 에탄올의 혼합용매를 부가하여 복합체 형성용 조성물을 얻었다. 상기 혼합용매 중 에탄올의 함량은 80 중량%이고 물의 함량은 20 중량%이다.
이어서, 상기 결과물을 50~60℃에서 회전 증발기(Rotary evaporator)로 용매를 제거하여 HPMC, EGCG 및 아스코르브산의 복합체를 얻었다.
표 2
구분 함량
EGCG(g) 아스코르브산(g) HPMC(g) 혼합용매(ml)
실시예 8 0.5585 0.1379 9.31 100
실시예 9 0.5536 0.275 9.1796 100
실시예 10 0.6977 0.1733 9.1957 100
실시예 11 1.0873 0.5482 8.3674 100
실시예 12 1.1176 0.2716 8.5948 100
실시예 13 1.0083 0.1451 8.8468 100
실시예 14 1.1367 0.1151 8.7418 100
실시예 15 1.0998 0.381 8.5238 100
비교예 1 0 0 0 100
실시예 16: 고순도 복합체의 제조
상기 실시예 7에 따라 얻은 복합체 50g을 복합체 불용성 용매인 정제수 500ml에 부가하고 이를 약 5분 동안 교반하였다.
상기 결과물을 여과하여 고체를 얻고 이 고체를 약 80℃의 오븐에서 건조하여 불순물 및 미반응 물질이 제거된 HPMC와 폴리페놀계 화합물을 포함하는 고순도 복합체를 얻었다.
실시예 17: 복합체의 제조
HPMC 2g을 증류수 18g에 용해하여 10 중량%의 HPMC 수용액을 제조하였다. 이 HPMC 수용액 20g을 균질기(Homogenizer)로 약 4000rpm으로 강하게 교반하며, 여기에 녹차 추출물 페이스트 1.3g을 천천히 적가하여 침전물을 형성하였다.
상기 결과물을 여과하여, 침전물을 얻고 이를 80℃의 오븐에서 건조하여 HPMC와 폴리페놀계 화합물을 함유하는 복합체를 얻었다.
제작예 1~15: 복합체 필름의 제조
상기 실시예 1~15에 따른 복합체 1g을 80중량% 에탄올 수용액 5ml에 용해하여 복합체 용액을 제조하였다. 이 복합체 용액을 캐스팅하고 이를 자연 건조하여 약 두께 60㎛의 복합체 필름을 얻었다. 이 경우, 제작예 n(n=1~15)의 복합체 필름은 실시예 n(n=1~15)의 복합체를 사용하여 제조한 것이다. 본 명세서에서, 「자연 건조」란 상온(약 25℃)에서 밤새도록(overnight) 방치하여 건조하는 것을 의미한다.
비교제작예 1
HPMC 10g을 80중량% 에탄올 수용액 100ml에 용해하여 HPMC 용액을 제조하였다. 상기 HPMC 용액을 캐스팅하고 이를 자연 건조하여 약 두께 60㎛의 HPMC 필름을 얻었다.
평가예 1: 취성(brittleness) 비교
상기 제작예 1-7에 따라 얻은 복합체 필름 및 비교제작예 1의 HPMC 필름에 실온 조건에서 직경 약 6 mm의 원형 천공 10개를 물리적으로 생성하여 천공되어 나온 원형 필름이 파손되는 정도에 따라 다음과 같이 취성을 평가하였다. 여기서, 「실온 조건」이란 필름을 밀폐 용기에 담아 온도가 25℃이고, 상대습도가 50%인 항온항습기에 보관하는 것을 의미한다.
◎: 필름에서 떨어져 나온 10개의 원형 필름이 원형을 유지하는 경우
○: 필름에서 떨어져 나온 10개의 원형 필름 중 8~9개가 원형을 유지하는 경우
×: 필름에서 떨어져 나온 10개의 원형 필름 중 3개 이상의 원형 필름이 손상되는 경우
상기 필름의 취성 평가 결과는 하기 표 3과 같다.
평가예 2: 필름 탁도
상기 제작예 1-7에 따라 얻은 필름 및 비교제작예 1의 HPMC 필름의 투명도를 육안 관찰하여 다음과 같이 필름의 탁도를 평가하였다.
◎: 필름이 투명한 경우:
○: 필름의 일부 영역이 뿌옇게 보이는 경우
×: 필름이 전체적으로 뿌옇게 보이는 경우
상기 필름의 탁도 평가 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
평가예 3: 가용 pH
상기 제작예 1-7에 따라 얻은 복합체 필름 및 비교제작예 1의 HPMC 필름을 브리튼-로빈손 버퍼(Britton-Robinson buffer)에 넣어, 이를 약 37℃에서 1시간 동안 교반하여 필름의 가용 pH를 조사하였다.
상기 브리튼-로빈슨 버퍼는 2.5mL 빙초산(Glacial acetic acid)에 2.7mL의 99.9 중량%의 인산, 및 2.47g의 붕산을 혼합하고 정제수를 넣어 1000mL로 만든 후 2N 수산화나트륨 용액을 적가하여 제조하였다.
상기 적가하는 2N 수산화나트륨 용액의 함량을 조절하여 여러가지 pH 범위를 갖는 브리튼-로빈슨 버퍼를 준비하였다.
상기 필름의 가용 pH 범위를 조사하여 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
표 3
구분 취성 필름 탁도 가용 pH
제작예 1 ○ ○ 7.00
제작예 2 ○ ◎ 9.25
제작예 3 ◎ ○ 1.00
제작예 4 ◎ ◎ 8.00
제작예 5 ◎ ◎ 8.00
제작예 6 ○ ○ 5.00
제작예 7 ○ ○ 5.50
비교제작예 1 ◎ ◎ 1.00 이하
상기 표 3을 참조하여, 실시예 1-7의 복합체 필름은 취성 및 탁도가 양호하거나 우수함을 알 수 있었다. 또한 실시예 1-7의 복합체 필름은 비교제작예 1의 HPMC 필름과 달리 녹차 추출물, HPMC 및 수산화나트튬의 함량에 따라 가용 pH가 다양함을 알 수 있었다.
평가예 4: 복합체 필름의 장기 보관 안정성 평가
상기 제작예 8-15에 따라 얻은 복합체 필름 및 비교제작예 1의 HPMC필름을 실온 조건 및 가속 조건에서 장기 보관한 후, EGCG 감소율, pH 의존성 용해 특성 및 취성을 평가하여, 그 결과를 하기 표 4 및 5에 각각 나타내었다. 표 4는 상기 각 복합체 필름을 실온 조건 또는 가속 조건에서 10주간 보관한 후 평가한 결과이고, 표 5는 상기 각 복합체 필름을 실온 조건 또는 가속 조건에서 18주간 보관한 후 평가한 결과이다. 본 명세서에서, 「실온 조건」이란 복합체 필름을 밀폐용기에 담아 온도가 25℃이고, 상대습도가 50%인 항온항습기에 보관하는 것을 의미하고, 「가속 조건」이란 복합체 필름을 밀폐용기에 담아 온도가 40℃이고, 상대습도가 75%인 항온항습기에 보관하는 것을 의미한다.
(EGCG 감소율 평가)
보관 전 필름, 및 상기 실온 조건 또는 가속 조건에서 보관 중인 필름을 200mg씩 채취하여, 이를 60 부피%의 메탄올과 40 부피%의 물이 혼합된 용액 10ml에 용해한 뒤 0.45um의 시린지 필터로 전처리하여 검액을 제조하였다. 이후, 상기 검액을 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 정량하였다. HPLC 칼럼으로는 내경 4.6mm 및 길이 250mm의 스테인레스스틸관에 5㎛의 옥타데실실리화한 실리카겔(octadecylsilanized silicagel)을 충전한 것을 사용하였다. 이동상으로는 물:메탄올 혼합액(95:5, 중량비 기준)과 아세토니트릴:메탄올 혼합액(95:5, 중량비 기준)을 사용하였다. 유속은 0.8ml/min이었으며, 자외/가시광선 검출기는 278nm에서 분석하였으며, 검액과 컬럼의 온도는 25℃이었다. 검액 주입량은 30㎕이었다. 채취된 용액을 HPLC로 분석하여 EGCG 함량을 측정하였다. 이후, 하기 수학식 1에 따라 EGCG 감소율을 얻었다.
[수학식 1]
EGCG 감소율(wt%) = (보관전 EGCG 함량 - 보관 중 EGCG 함량)/ (보관전 EGCG 함량)*100
(pH 의존성 용해 특성 평가)
상기 평가예 2의 「가용 pH」의 측정장치 및 측정방법과 동일한 방법으로 「pH 의존성 용해 특성」을 평가하였다. 다만, 「pH 의존성 용해 특성」을 pH 1.2 에서는 용해되지 않고, pH 6.8에서는 용해되는 경우는 ○로, 그렇지 않은 경우는 ×로 구분하였다.
(필름 취성)
상기 평가예 1과 동일한 방법으로 필름의 취성을 평가하였다.
표 4
구분 실온 10주 가속 10주
EGCG감소율(wt%) pH 의존성용해 특성 필름취성 EGCG감소율(wt%) pH 의존성용해 특성 필름취성
제작예 8 7.6 ○ ◎ 24.3 ○ ◎
제작예 9 3.3 ○ ◎ 28.1 ○ ◎
제작예 10 8.6 ○ ◎ 24.9 ○ ◎
제작예 11 0.1 ○ ○ 13.4 ○ ○
제작예 12 9.7 ○ ○ 22.2 ○ ○
제작예 13 13.4 ○ ◎ 15.1 ○ ◎
제작예 14 5.2 ○ ○ 17.2 ○ ○
제작예 15 6.7 ○ ○ 27.4 ○ ○
비교제작예 1 - x ◎ - x ◎
상기 표 4를 참조하면, 10주 보관시, 제작예 8~15에서 제조된 복합체 필름은 비교제작예 1의 HPMC 필름에 비해, pH 의존성 용해 특성이 우수한 것으로 나타났다. 또한, 제작예 8~15에서 제조된 복합체 필름은 실온 10주 보관시 EGCG 감소율이 14wt% 이하이고, 가속 10주 보관시 EGCG 감소율이 30wt% 이하인 것으로 나타났다. 또한, 제작예 8~15에서 제조된 복합체 필름은, 10주 보관시, 필름 취성도 양호하거나 우수한 것으로 나타났다.
표 5
구분 실온 18주 가속 18주
EGCG감소율(wt%) pH 의존성용해 특성 필름취성 EGCG감소율(wt%) pH 의존성용해 특성 필름취성
제작예 8 8.80 ○ ◎ 23.90 ○ ◎
제작예 9 11.00 ○ ◎ 34.40 ○ ◎
제작예 10 12.10 ○ ◎ 26.00 ○ ◎
제작예 11 2.70 ○ x 21.40 x x
제작예 12 16.50 ○ x 27.20 ○ x
제작예 13 10.20 x ◎ 21.80 x ◎
제작예 14 7.00 ○ x 17.20 ○ x
제작예 15 11.50 ○ x 35.20 ○ x
비교제작예 1 - x ◎ - x ◎
상기 표 5를 참조하면, 18주 보관시, 제작예 8~15에서 제조된 복합체 필름은 조성에 따라 EGCG 감소율, pH 의존성 용해 특성 및 취성이 변화되는 것으로 나타났다.
실시예 18-24: 기타 항산화제를 포함하는 HPMC-EGCG 복합체의 제조
아스코르브산 대신에 하기 표 6에 열거된 것과 같은 기타 항산화제를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 8과 동일한 방법으로 복합체를 제조하였다. 실시예 n(n=18~24)의 복합체를 사용하여 하기 표 6의 제작예 n(n=18~24)의 복합체 필름을 제조하였다.
실시예 25: 아르코르브산을 포함하는 HPMC-EGCG 복합체의 제조
상기 실시예 8과 동일한 방법으로 복합체를 제조하였다. 실시예 25의 복합체를 사용하여 하기 표 6의 제작예 25의 복합체 필름을 제조하였다.
실시예 26: 항산화제를 포함하지 않는 HPMC-EGCG 복합체의 제조
아스코르브산을 사용하지 않은 것을 제외하고는, 상기 실시예 8과 동일한 방법으로 복합체를 제조하였다. 실시예 26의 복합체를 사용하여 하기 표 6의 제작예 26의 복합체 필름을 제조하였다.
제작예 18~26: 복합체 필름의 제조
상기 실시예 18-26에 따른 복합체 10g을 80중량% 에탄올 수용액 100ml에 용해하여 복합체 용액을 제조하였다. 이 복합체 용액을 캐스팅하고 이를 자연 건조하여 약 두께 60㎛의 복합체 필름을 얻었다.
평가예 4: 복합체 필름의 장기 보관 안정성 평가
상기 제작예 18-26에 따라 얻은 복합체 필름을 실온 조건 및 가속 조건에서 14주간 보관한 후, EGCG 감소율 및 pH 의존성 용해 특성을 상기 평가예 3과 동일한 방법으로 평가하여, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
표 6
구분 항산화제 실온 14주 가속 14주
EGCG감소율(wt%) pH 의존성 용해 특성 EGCG감소율(wt%) pH 의존성 용해 특성
제작예 18 Propyl Gallate 0.12 ○ 0.92 ○
제작예 19 Rosemary oil 1.29 ○ 5.81 ○
제작예 20 Butylhydroxy anisole 0.98 ○ 10.88 ○
제작예 21 Erythorbic acid 7.99 ○ 13.57 ○
제작예 22 Dibutyl hydroxy toluene 6.76 ○ 10.58 ○
제작예 23 Quercetin 5.19 ○ 9.13 ○
제작예 24 Tocopherol 4.79 ○ 12.24 ○
제작예 25 Ascorbic acid 7.90 ○ 19.60 ○
제작예 26 미첨가 10.80 ○ 23.60 ○
상기 표 6을 참조하여, 제작예 18~26에서 제조된 복합체 필름 중 항산화제가 첨가된 제작예 18~25의 복합체 필름은 항산화제가 첨가되지 않은 제작예 26의 복합체 필름에 비해 EGCG의 장기 보관 안정성이 크게 증가한 것으로 나타났다.
제작예 27: 복합체를 이용한 젤라틴 캡슐 코팅
에탄올 80 wt%와 물 20 wt%의 혼합용매 150ml에 HPMC 9.5g과 EGCG 0.5g을 용해시켜 복합체 코팅 용액을 제조하였다. 이 복합체 용액을 코팅기(Freund, Hi-coater)에 연결하여 배기 온도 45℃, 흡기 온도 35℃, 복합체 용액의 공급속도 3g/min, 유입공기 유량(In air flow) 0.8m³/min, 팬 음압(pan static) -20Pa, 팬 속도(pan speed) 13rpm, 스프레이 공기압 0.2MPa 의 조건으로 연질 젤라틴 캡슐(종근당건강, 웰빙 오메가3 1000mg 연질 캡슐)에 코팅하였다. 코팅전 연질 젤라틴 캡슐 100wt% 대비 코팅량이 20wt%가 될 때까지 코팅을 실시하였다.
비교제작예 2: HPMC를 이용한 젤라틴 캡슐 코팅
에탄올 80 wt%와 물 20 wt%의 혼합 용매 150ml에 HPMC 10g을 용해시켜 코팅 용액을 제조하였다. 이 코팅 용액을 코팅기(Freund, Hi-coater)에 연결하여 상기 제작예 27과 동일한 조건으로 연질 젤라틴 캡슐(종근당건강, 웰빙 오메가 3 1000mg 연질 캡슐)에 코팅하였다. 코팅전 연질 젤라틴 캡슐 100wt% 대비 코팅량이 20wt%가 될 때까지 코팅을 실시하였다.
평가예 5: 인공위액 (pH 1.2), 인공장액 (pH 6.8)에서의 붕해 비교
상기 제작예 27 및 비교제작예 2에서 코팅된 연질 젤라틴 캡슐의 pH에 따른 붕해 성상을 하기와 같은 방법으로 비교 평가하였다. 즉, 대한약전(9개정) 붕해시험법에 따라 37℃의 온도에서 용출시험을 실시하였다. 용출액으로는 인공위액 (pH 1.2, 염산염 완충용액), 인공장액 (pH 6.8, 50mM 인산염 완충용액)을 각각 900ml씩 사용하였다. pH 1.2 의 인공위액에서 붕해시험 시작 후 2시간 뒤에 붕해기의 인공위액을 pH 6.8의 인공장액으로 변경하여 추가로 1시간을 더 붕해하여, 6개의 캡슐이 붕해되는 시간을 측정하였다.
붕해 실험 결과 제작예 27의 평균 붕해 시간은 2시간 20분이었으며, 비교제작예 2의 평균 붕해 시간은 40분이었다. 비교제작예 2의 경우 pH 의존성 용해 특성이 없어 pH 1.2의 인공위액에서도 쉽게 붕해되지만, 제작예 27은 pH 1.2의 인공위액에서는 2시간 동안 붕해되지 않다가 pH 6.8의 인공장액으로 옮긴 이후에 붕해됨을 확인할 수 있다.
본 발명은 실시예를 참고로 설명되었으나 이는 예시적인 것에 불과하며, 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 다른 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의하여 정해져야 할 것이다.

Claims (12)

  1. 셀룰로오스계 화합물, 폴리페놀계 화합물 및 용매를 포함하며,
    상기 폴리페놀계 화합물의 함량은 셀룰로오스계 화합물 100 중량부를 기준으로 하여 1 내지 40 중량부인 복합체 형성용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 폴리페놀계 화합물은 녹차 추출물에서 얻은 것인 복합체 형성용 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 셀룰로오스계 화합물은,
    히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 메틸 셀룰로오스(MC), 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC), 그 유도체 또는 그 혼합물인 복합체 형성용 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 용매는 물 및 에탄올 중에서 선택된 하나 이상을 포함하며,
    상기 용매의 함량은 셀룰로오스계 화합물과 폴리페놀계 화합물의 총중량 100 중량부를 기준으로 하여 100 내지 2000 중량부인 복합체 형성용 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 셀룰로오스계 화합물 100 중량부를 기준으로 하여 1 내지 10 중량부의 항산화제를 더 포함하는 복합체 형성용 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 항산화제는 아스코르브산(ascorbic acid), 부틸히드록시아니솔(butylhydroxyanisole), 에리소르빈산(erythorbic acid), 프로필갈레이트(propyl gallate), 로즈마리 오일(rosemary oil), 디부틸히드록시톨루엔(dibutyl hydroxy toluene), 케르세틴(quercetin), 토코페롤(tocopherol) 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 복합체 형성용 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    pH 조절제를 더 포함하는 복합체 형성용 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 pH 조절제가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 또는 이들의 혼합물을 포함하는 알칼리제인 복합체 형성용 조성물.
  9. 셀룰로오스계 화합물 및 폴리페놀계 화합물을 포함하며,
    상기 폴리페놀계 화합물의 함량은 셀룰로오스계 화합물 100 중량부를 기준으로 하여 1 내지 40 중량부인 복합체.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 셀룰로오스계 화합물 100 중량부를 기준으로 하여 1 내지 10 중량부의 항산화제를 더 포함하는 복합체.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 복합체는 pH 의존적인 용해도를 갖는 복합체.
  12. 제9항에 따른 복합체를 포함하는 경구 섭취용 조성물.
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