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WO2014079840A1 - Verwendung und anwendungsregime einer pharmazeutischen zusammensetzung enthaltend levonorgestrel und einen cox-inhibitor zur bedarfsweisen ("on-demand") kontrazeption - Google Patents

Verwendung und anwendungsregime einer pharmazeutischen zusammensetzung enthaltend levonorgestrel und einen cox-inhibitor zur bedarfsweisen ("on-demand") kontrazeption Download PDF

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WO2014079840A1
WO2014079840A1 PCT/EP2013/074167 EP2013074167W WO2014079840A1 WO 2014079840 A1 WO2014079840 A1 WO 2014079840A1 EP 2013074167 W EP2013074167 W EP 2013074167W WO 2014079840 A1 WO2014079840 A1 WO 2014079840A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
levonorgestrel
cox inhibitor
naproxen
piroxicam
diclofenac
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/EP2013/074167
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Bernhard Lindenthal
Katrin WAELLNITZ
Peter Serno
Stefanie Lindemann
Ulrike Fuhrmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to AP2015008437A priority patent/AP2015008437A0/xx
Priority to MA38110A priority patent/MA38110B1/fr
Priority to CA2891854A priority patent/CA2891854A1/en
Priority to EP13792038.5A priority patent/EP2922552A1/de
Priority to JP2015543410A priority patent/JP6254605B2/ja
Priority to SG11201503275RA priority patent/SG11201503275RA/en
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Definitions

  • a method for female controlled on-demand contraception comprising a pharmaceutical preparation containing levonorgestrel (LNG) and a COX inhibitor selected from the group of indomethacin, diclofenac, naproxen, ibuprofen, nimesulide, ketoprofen, meloxicam, piroxicam if necessary in a period of up to 24, preferably in a period of 0-12 hours before one
  • LNG levonorgestrel
  • COX inhibitor selected from the group of indomethacin, diclofenac, naproxen, ibuprofen, nimesulide, ketoprofen, meloxicam, piroxicam if necessary in a period of up to 24, preferably in a period of 0-12 hours before one
  • the pharmaceutical preparation used in the process can also consist of 2 tablets, the first being taken before sexual intercourse and the second immediately after sexual intercourse.
  • Another object of the invention relates to an application regime for "on-demand" contraception, in which an oral pharmaceutical composition containing a COX inhibitor and levonorgestrel in a dose of 50-500 micrograms in a period of 0-12 hours before sexual intercourse, followed by another oral pharmaceutical composition containing 500 to 1500 ⁇ g of LNG and optionally a COX inhibitor in a period of up to 48 hours after the
  • Another object of the invention relates to a kit for "on demand"
  • Suitable COX inhibitors are the abovementioned COX inhibitors.
  • the hormonal contraception with daily administered orally low
  • IUS intrauterine system
  • Oral contraception requires a continuous, daily intake of hormone-based pills, regardless of the frequency of sexual intercourse and thus the need for contraceptive protection.
  • contraception demand In the literature, the terms contraception demand, precoale contraception, and pericontal contraception are also used as synonyms for a contraception as required.
  • pericontal contraception In a study conducted in Ghana in 2003, it is reported that women take norethisterone tablets for the treatment of various gynecological
  • Levonorgestrel despite generally good tolerability, is very high. Thus, this amount corresponds to a dose such as would otherwise be given over a period of 2 months with regular intake of a hormone-containing pill (such as Microgynon®). If such an emergency contraceptive pill is used several times a month, the monthly hormone dose can easily lead to a 10-fold higher hormone load than would be achieved with regular oral contraceptive use.
  • a hormone-containing pill such as Microgynon®
  • WO 2010/1 19030 describes an "on-demand" preparation in which progestogen levonorgestrel or norgestrel in a dose range of 0.5 to 1, 5 mg are used, the preparation used 24 hours before sexual intercourse
  • This product does not show the desired efficacy, as demonstrated by Family Health International's Contraception on Demand (CoD) study of 0.75 mg levonorgestrel, which showed a Pearl Index of only 18.3% (95%
  • Condoms and other barrier methods in typical use see, for example: United Nations Development Program / United Nations Population Fund / World Health Organization / World Bank Special Program of Research, Development and
  • Brache et al. have also studied the effect of a single vaginal administration of levonorgestrel gel on ovulation immediately before sexual intercourse (Brache et al, Contraception, 2007; 76: 1 1 1 -1 16).
  • a vaginal application of levonorgestrel or norgestrel for on-demand contraception is also proposed in WO 2010/1 19030 (Ulmann et al.).
  • the active ingredients are preferably administered via a vaginal ring, which is used 24 hours before sexual intercourse.
  • Oral, transdermal, buccal, sublingual, parenteral or rectal administration is also suggested there.
  • the dose range claimed by Ulmann is within the range of the emergency contraceptive dose (750 - 1500 ⁇ g LNG).
  • WO2007 / 045513 (Schering AG) describes a gestagen (i.a.
  • Levonorgestrel and ethinyl estradiol-containing patch for "on-demand” contraception in which the active substance is administered transdermally.
  • On-demand hormonal contraception failed in practice because the methods described do not provide the contraceptive safety achieved by the regular intake of a hormone-containing "pill", which is explained, inter alia, by the effect of the drug on the inhibition of ovulation Only a certain time after taking the drug occurs, so that one can not speak of an "on-demand" drug in the true sense.
  • a dose would be required at least 1 to 2 days before sexual intercourse, if a similar effectiveness as with a regular pill intake should be achieved.
  • the duration of action of such a premature administration is too short, so that a pregnancy can occur even with timely ingestion, as sperm in the cervix are viable up to 5 days after sexual intercourse 4 .
  • the methods described do not provide the contraceptive safety achieved by the regular intake of a hormone-containing "pill”, which is explained, inter alia, by the effect of the drug on the inhibition of ovulation Only a certain time after taking the drug occurs, so that one can not speak of an "on-demand" drug in the true
  • the hormone burden in the user can lead to at least one cycle disorder.
  • the object of the present invention was therefore to provide a method for "on-demand" contraception, which in comparison to hormonal
  • Postcoital methods ensure a higher contraceptive safety, is under the control of the woman and is taken immediately before the planned sexual intercourse (up to a maximum of 24 hours previously). Furthermore, a higher
  • Compatibility can be achieved as with hormonal agents for emergency contraception by using only a reduced hormone dose.
  • this object is achieved by the use of a preparation containing levonorgestrel and a COX inhibitor selected from the group of indomethacin, diclofenac, naproxen, ibuprofen, nimesulide, ketoprofen, piroxicam, meloxicam.
  • a COX inhibitor selected from the group of indomethacin, diclofenac, naproxen, ibuprofen, nimesulide, ketoprofen, piroxicam, meloxicam.
  • the invention thus relates to a method for female controlled "on demand" Contrazeption, in which a pharmaceutical preparation containing levonorgestrel and a COX inhibitor selected from the group of indomethacin, diclofenac, naproxen, ibuprofen, nimesulides, ketoprofen, meloxicam , Piroxicam, if necessary in a period of 0-24 hours before an expected
  • Another object of the invention relates to the use of
  • COX inhibitors indomethacin, diclofenac, naproxen, ibuprofen, nimesulide, ketoprofen or piroxicam are preferred, indomethacin, diclofenac, naproxen, ibuprofen or piroxicam are particularly preferred.
  • Another object of the invention relates to an application regime for "on-demand" contraception, in which an oral pharmaceutical composition containing a COX inhibitor and levonorgestrel in a dose of 50-500 micrograms, preferably 100-200 micrograms of LNG in one Period of 0-24 hours, preferably 6-12 hours before intercourse, followed by another oral pharmaceutical composition containing a COX inhibitor and levonorgestrel in a dose of 50-500 micrograms, preferably 100-200 micrograms of LNG in one Period of 0-24 hours, preferably 6-12 hours before intercourse, followed by another oral
  • composition containing 500 to 1500 .mu.g LNG and optionally a COX inhibitor in a period of up to 48 hours after sexual intercourse, is taken.
  • sperm as previously stated, in the female genital tract a
  • the hormonal burden can be further reduced in cases where it has not come to the expected sexual intercourse, adding to the intake of the second tablet containing the higher
  • Hormone dose contains, is omitted.
  • Another object of the invention thus also relates to a kit for on-demand contraception containing 2 orally administered pharmaceutical
  • Piroxicam are preferred.
  • the single-dose preparation for on-demand hormonal contraception is preferably applied in the period of 0-24, preferably 6-12 hours before the planned intercourse. Further preferred is the intake of the single-dose preparation in a period of 0 - 1 h.
  • the single-dose preparation can also be taken up to a maximum of 2 hours after sexual intercourse.
  • Hormone-containing dosage forms for contraception such as vaginal rings (e.g., Nuvaring®) or hormone coils (e.g., Mirena®) are available.
  • vaginal rings e.g., Nuvaring®
  • hormone coils e.g., Mirena®
  • the preparation is administered as one or two tablets. It is also the gift in the form of other oral dosage forms such as hard capsules, orodispersible tablets, effervescent tablets or granules possible. Other forms of administration are also an option for on-demand applications, such as intravaginal rings, which are already widely used in contraception as an alternative to the "normal pill”.
  • Nuvaring® which is described in the European patent
  • EP 00876815 B1 is described.
  • the Nuvaring® is worn over a period of 3 weeks and offers the user a cycle-consistent contraceptive protection.
  • this ring is not suitable for "on-demand” application because the release kinetics of this ring is set for long-term delivery, and fast, short-term drug release, as required for an on-demand situation, is not possible with such a ring to reach.
  • a ring for an "on-demand" application which guarantees a safe contraception shortly after insertion, contains according to the invention in addition to the hormone (levonorgestrel) as further active ingredient nor the COX inhibitor by a corresponding ring structure, for example by introducing the different active ingredients in different compartments of the ring, a different release kinetics can be achieved (2-phase ring).
  • the ring is 0-24 hours before the scheduled by the user
  • Sexual intercourse is used and then remains up to 148 hours, preferably 72 hours after sexual intercourse in the vagina.
  • the administration of the active ingredients via a vaginal ring has the advantage over a preparation as a tablet that the ring can be removed by the user, if it does not come to the planned sexual intercourse.
  • the hormone load of the user would thus further reduced, especially in a 2-phase ring, as it releases in the first 24 hours after insertion for the most part only the COX inhibitor.
  • Another advantage is that with a vaginal ring more constant drug levels over a longer period while avoiding very high peak plasma concentrations, such as occur shortly after oral administration, can be achieved. Compared to administration via a tablet, this leads overall to a reduced systemic load on active substances and thus to fewer undesired effects ("side effects").
  • Oral pharmaceutical preparations such as those used in the method for female controlled on-demand contraception, contain levonorgestrel in an amount of 50-1500, preferably 250-1500 ⁇ g, in the case of a single-dose preparation is an amount of levonorgestrel of 250 - 500 ⁇ g.
  • COX inhibitors are indomethacin, diclofenac, naproxen, ibuprofen, nimesulides, ketoprofen, piroxicam, meloxicam in question, with piroxicam, naproxen, ibuprofen, diclofenac and indomethacin are preferred.
  • the amount of COX inhibitor contained in the pharmaceutical preparation varies depending on the inhibitor selected. According to the invention, the following dose ranges are suitable for an "on demand" application:
  • Diclofenac 50-400 mg / day
  • Naproxen 500 - 3000 mg / day
  • Ibuprofen 500 - 5000 mg / day
  • Nimesulide 100-500 mg / day
  • Ketoprofen 100-500 mg / day
  • Piroxicam 10 - 80 mg / day
  • the oral pharmaceutical preparation as used in the method for female controlled “on demand” contraception, consists of 2 tablets, contains the first tablet in addition to one of the aforementioned COX inhibitors in said dose ranges also low metered LNG in a dose of 50-500 ⁇ g, preferably 100-200 ⁇ g LNG and the second tablet "high-dose” LNG in a dose of 500-1500 ⁇ g, preferably 500-1000 ⁇ g LNG, the second tablet optionally also in addition a COX inhibitor may contain.
  • Corresponding preparations containing LNG and a COX inhibitor can, as disclosed in EP 2445491 A1, be prepared by the active ingredients are mixed with the usual pharmaceutical excipients and then compressed into a tablet. Other manufacturing possibilities are disclosed in Examples 3-5 of the present application.
  • Doses of 20, 40 and 80 mg administered as a single oral dose In total, 72 women were treated, 18 of whom received 20 mg, 17 women 40 mg, 20 women 80 mg piroxicam, and 17 women a placebo supplement.
  • Ovulation inhibition or delay came.
  • 2 women showed an ovulation delay of at least plus 24 hours compared to the untreated pre-cycle.
  • 20 mg group was 8 women, in the 40 mg
  • Table 1.1 Number of women showing at least a 24-hour ovulation delay compared to the median duration between LH surge and ovulation in the untreated pre-cycle; final evaluation set
  • the rat is a particularly suitable animal model, since the cycle can be easily observed by vaginal smears and a mating reliably generates a high number of offspring.
  • the animals were housed in macroion cages in controlled exposed rooms (12 hours darkness: 12 hours brightness), fed on a standard diet and soaked in water ad libitum.
  • Levonorgestrel was dissolved in benzyl benzoate / castor oil (1 + 4 v / v) and the daily dose in a volume of 1 ml / kg body weight s.c. applied.
  • the animals were treated in the pro-oestrus, the day in the cycle at the evening of the LH peak, with the test substances either alone or in combination once. On the evening of the Pro- ⁇ strus a male rat took the
  • Table 2.2 Influence of a single application of levonorgestrel (LNG) or indomethacin alone or in combination on the fertility of the female rat.
  • LNG levonorgestrel
  • Table 2.4 Influence of a single application of levonorgestrel (LNG) or ibuprofen alone or in combination on the fertility of the female rat.
  • LNG levonorgestrel
  • Single dose has the same effect as piroxicam, indomethacin, diclofenac and ibuprofen on ovulation.
  • the method of female controlled on-demand contraception is characterized in that a pharmaceutical preparation containing levonorgestrel and naproxen is required and once in a period of 0-24 Is administered hours before expected sexual intercourse, the subject of the invention.
  • the cervical mucus plays an important role in the contraception, because it promotes cycle-dependent sperm migration from the vagina into the uterus.
  • the otherwise viscous cervical mucus under the influence of estrogen formed at this time is thin, clear and stringy.
  • the characteristic formation of fern-like NaCI crystals occurs in the dried cervical mucus (Ferning). This structure allows the sperm to ascend into the uterus.
  • the cervical mucus under the influence of progesterone loses this property and is viscous to sticky, of poppy consistency and closes as a natural barrier the cervix.
  • the cervical mucus on the infertile days prevents the migration of sperm into the uterus.
  • contraception of progestogen-containing contraceptives is due to the effect of progestogens on cervical mucus.
  • the effect of the progestogens on the cervical mucus is important for on-demand contraception compared to emergency contraception, as it contributes significantly to the efficacy of gestagens in on-demand contraception.
  • Granulating fluid which consists of 60 g of hydroxypropylmethylcellulose 5cP, 15 g of sodium lauryl sulfate and 1440 g of water. After drying the granules in the fluidized bed granulator and subsequent sieving, the granules with 15 g
  • Finish film powder powder consists of 50.56% of hypromellose 5cP, 10.12% macrogol3350, 10.12% talc, 23.20% titanium dioxide and 6.00% iron oxide yellow.
  • the tablets must be taken by the woman 6 - 12 hours before the scheduled sexual intercourse.
  • Example 4 Kit containing 100 mg diclofenac and 1 mg levonorgestrel
  • a carton is made containing Diclofenac Retard capsules 100 mg and Levonorgestrel tablets 1 mg.
  • the carton also contains a package leaflet which states that the diclofenac prolonged-release capsules are to be taken orally by the woman 6 to 12 hours before intercourse and the levonorgestrel tablets within 24 hours thereafter. It is also stated in the package leaflet that the intake of levonorgestrel tablets may be omitted if sexual intercourse does not occur.
  • the diclofenac sustained-release capsules 100 mg are prepared as described in EP 0519870B1.
  • levonorgestrel tablets 1 mg in a fluid bed granulator 17.6 g levonorgestrel, 907 g lactose, 459 g microcrystalline cellulose and 45 g croscarmellose sodium submitted.
  • the powder mixture is mixed with a
  • Example 2 The Diclofenac Retardkapseln and the levonorgestrel tablets are sealed in two blister pens of a blister strip, the blister strips have also printed a note that the capsule before and the tablet may be taken after sexual intercourse.
  • Example 5 Orodispersible tablets containing 75 mg indomethacin and 0.25 mg levonorgestrel
  • a premix of 31, 3 g of levonorgestrel and 0.282 kg of the above excipient mixture is prepared.
  • the premix is mixed with 9.38 kg indomethacin, 31, 1 kg of the above excipient mixture and 638 g peppermint flavor. It is added to 1, 06 kg of magnesium stearate and mixed again.
  • This press-ready mixture is compressed on a rotary tablet press to orally disintegrating tablets of 340 mg mass and a diameter of 10 mm.
  • Each 2 orodispersible tablets are sealed in an aluminum / aluminum blister and packed in a folding box together with a leaflet.
  • the package leaflet contains a note that at least 6 hours before the scheduled sexual intercourse, an orodispersible tablet and within 24 hours after intercourse, another orodispersible tablet is to be taken. If no sexual intercourse occurs, the intake of the 2nd orodispersible tablet can be omitted. Furthermore, the leaflet describes that the tablets are to be taken without water by placing in the mouth. The tablet disintegrates on the tongue and the resulting dispersion is swallowed. Description of the pictures:
  • Adapted Kaplan-Meier curve showing the ovulation delay after administration of piroxicam compared to administration of a placebo preparation.
  • the representation is based on the values shown in Table 1 .2.
  • the time after the LH surge is plotted in days.
  • the Y-axis shows the number of examined women who have not yet ovulated [%].
  • the individual curves represent the individual treatment groups: placebo group (continuous line); Piroxicam 20 mg (dashed line consisting of short dashes), 40 mg piroxicam (dashed line consisting of long dashes) and 80 mg piroxicam (dashed line consisting of alternate long and short dashes).

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur hormonalen weiblichen kontrollierten „On Demand" Kontrazeption, bei dem eine einen COX-Inhibitor und Levonorgestrel enthaltende pharmazeutische Zubereitung bedarfsweise vor einem erwarteten Geschlechtsverkehr eingenommen wird. Weitere Gegenstände der Erfindung betreffen pharmazeutische Zusammensetzungen und Anwendungsregime zur „On-Demand" Kontrazeption.

Description

Verwendung und Anwendungsregime einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend Levonorgestrel und einen COX-lnhibitor zur bedarfsweisen
(„On-Demand") Kontrazeption
[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen
gekennzeichneten Gegenstand, d.h.
(a) ein Verfahren zur weiblichen kontrollierten„On-Demand" Kontrazeption, bei dem eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend Levonorgestrel (LNG) und ein COX-lnhibitor ausgewählt aus der Gruppe von Indomethacin, Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen, Nimesulide, Ketoprofen, Meloxicam, Piroxicam bedarfsweise in einem Zeitraum von bis zu 24, vorzugsweise in einem Zeitraum von 0-12 Stunden vor einem
Geschlechtsverkehr verabreicht wird und
(b) die Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung, enthaltend als Wirkstoffe Levonorgestrel und einen COX-lnhibitor, insbesondere Diclofenac, Piroxicam, Naproxen, Ibuprofen oder Indomethacin zur„On-Demand" Kontrazeption, bei dem die
pharmazeutische Zubereitung bedarfsweise und einmalig vor einem erwarteten
Geschlechtsverkehr verabreicht wird.
[0002] Alternativ kann die in dem Verfahren eingesetzte pharmazeutisch Zubereitung auch aus 2 Tabletten bestehen, wobei die erste vor dem Geschlechtsverkehr und die zweite unmittelbar nach dem Geschlechtsverkehr eingenommen wird.
[0003] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Anwendungsregime zur„On- Demand" Kontrazeption, bei dem eine orale pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen COX-lnhibitor und Levonorgestrel in einer Dosis von 50-500 μg in einem Zeitraum von 0-12 Stunden vor dem Geschlechtsverkehr, gefolgt von einer weiteren oralen pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend 500 bis 1500 μg LNG und ggf. einen COX-lnhibitor in einem Zeitraum von bis zu 48 Stunden nach dem
Geschlechtsverkehr, ein-genommen wird.
[0004] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Kit zur„On Demand"
Kontrazeption enthaltend 2 oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitungen, bei denen die erste Zubereitung einen COX-lnhibitor und niedrig dosiertes LNG in einer
Dosis von 50-500 μg und die zweite Zubereitung„hochdosiertes" LNG in einer Dosis von 500-1500μ9 enthält, wobei die 2-te Zubereitung gegebenenfalls zusätzlich ebenfalls einen COX-lnhibitor enthalten kann. Als COX-lnhibitoren kommen die zuvor genannten COX-lnhibitoren in Frage.
[0005] Die hormonale Kontrazeption, mit täglich oral verabreichten niedrigen
Dosierungen von synthetischen Gestagenen und Estrogenen, ist neben der
Verabreichung eines Gestagens mittels eines Intrauterinen Systems (IUS), wie z.B. Mirena ®, zur Zeit die Methode, die die beste Wirksamkeit in der Verhinderung von Schwangerschaften in klinischen Studien gezeigt hat.
[0006] Die orale Kontrazeption erfordert eine kontinuierliche, tägliche, Einnahme von hormonbasierten Pillen, unabhängig von der Häufigkeit des Geschlechtsverkehrs und damit von der Notwendigkeit eines kontrazeptiven Schutzes.
[0007] Für Frauen mit unregelmäßigem bzw. seltenem Geschlechtsverkehr, kommt es somit zu einer unnötig hohen und langen Exposition an Hormonen. Gerade für diese Nutzerinnengruppe besteht daher der Bedarf an einem Präparat, das nur bei Bedarf und zeitnah vor bzw. gegebenenfalls auch unmittelbar nach dem Geschlechtsverkehr eingenommen werden kann, gleichzeitig aber einen ähnlich hohen
(empfängnisverhütenden) Schutz bietet, wie die klassischen oralen Kontrazeptiva.
[0008] Obwohl ein solcher Bedarf seit Jahrzehnten besteht (Canzler et al, Zbl.
Gynäkol, 1984, 106:1 182-1 191 ), gibt es bis heute kein Päparat, das eine„On-Demand" Empfängnisverhütung erlaubt (Aitken et al, Contraception, 2008, 78: S28-S35).
[0009] Hilfsweise greifen Frauen daher häufig auf Produkte zurück, die eigentlich für die Notfallverhütung oder andere Anwendungen erprobt und zugelassen sind. Zu nennen ist hier insbesondere eine Pille, bei der 1 ,5 mg Levonorgestrel als Einmaldosis innerhalb von 72 Stunden nach dem Koitus eingenommen wird. Dieses Präparat ist z.B. unter dem Handelnamen Postinor®, Plan B ® oder Levonelle® bekannt und wird z.B. in der EP 1448207 beschrieben.
1 In der Literatur werden für eine bedarfsweise Empfängnisverhütung auch die Begriffe Contraception Demand, Praekoitale Kontrazeption, Perikoitale Kontrazeption als Synonym verwendet. [0010] In einer in 2003 in Ghana durchgeführten Studie wird berichtet, dass Frauen Norethisteron Tabletten, die für die Behandlung verschiedener gynäkologischer
Erkrankungen zugelassen sind, als "On-Demand" Kontrazeptivum einsetzen.
[0011] Anekdotische Berichte und Daten, die bei Family Health International gesammelt wurden, bestätigen, dass Frauen in vielen, insbesondere Schwellenländern in Süd-Amerika und Afrika aber auch in Ländern wie Grossbritannien bewusst die für die Notfallverhütung entwickelten Präparate auch für„On-Demand" Kontrazeption einsetzen.
[0012] Dabei wird jedoch übersehen, dass die verabreichte Dosis von 1 ,5 mg
Levonorgestrel, trotz im allgemeinen guter Verträglichkeit, sehr hoch ist. So entspricht diese Menge, einer Dosis wie sie sonst verteilt über einen Zeitraum von 2 Monaten bei einer regelmäßigen Einnahme einer hormonhaltigen Pille (wie z.B. Microgynon®) zugeführt wird. Wird eine solche, für die Notfallverhütung gedachte Pille, gar mehrfach im Monat verwendet, kann die monatliche Hormondosis leicht zur einer 10-fach höheren Hormonbelastung führen, wie sie bei regelmäßiger Einnahme eines oralen Kontrazeptivs erreicht werden würde.
[0013] Eine solch hohe Dosis ist bei einer Einmalanwendung, wie sie bei der
Notfallverhütung erforderlich ist, vertretbar, für eine„On-Demand" Situation, die auch mehrfach im Monat eintreten kann, weniger vorteilhaft. So sind aufgrund der allgemein guten Verträglichkeit von LNG, auch bei Mehrfachgabe einer hohen Dosis, zwar keine ernsthaften Nebenwirkungen zu erwarten, allerdings hat eine solche Mehrfachgabe Auswirkungen auf den Zyklus der Anwenderin, der deutlich gestört wird.
[0014] Darüber hinaus übersehen die Anwenderinnen bei der off-label Nutzung von Präparaten für die Notfallverhütung in der„On-Demand" Kontrazeption, dass diese Präparate nicht annährend die gleiche kontrazeptive Sicherheit bieten2, wie ein regelmäßig eingenommenes, hormonhaltiges orales Kontrazeptivum.
[0015] Die WO 2010/1 19030 beschreibt ein„On-Demand" Präparat, bei dem als Gestagen Levonorgestrel oder Norgestrel in einem Dosisbereich von 0,5 bis 1 ,5 mg zur Anwendung kommen, wobei das Präparat 24 Stunden vor dem Geschlechtsverkehr angewendet werden soll. Da dieses Produkt jedoch im Grunde mit den vorhandenen Produkten zur Notfallverhütung identisch ist, zeigt auch dieses Produkt nicht die gewüschte Effektivität, wie in einer durch Family Health International durchgeführten Studie zu„Contraception on Demand" (CoD) mit 0,75 mg Levonorgestrel gezeigt wurde. So konnte in dieser Studie ein Pearl Index von nur 18,3 erreicht werden (95%
confidence interval [Cl] 5.0, 47.0)3.
[0016] Weitere bereits vor Jahrzehnten durchgeführte Studien zeigen, dass in verschiedenen Dosierungen postkoital verabreichtes Levonorgestrel einen
kontrazeptiven Schutz bietet, der in etwa vergleichbar mit der Wirksamkeit von
Kondomen und anderen Barriere-Methoden bei typischem Einsatz ist (siehe z.B.: United Nations Development Programme / United Nations Population Fund/World Health Organization / World Bank Special Programme of Research, Development and
Research Training in Human Reproduction; Task Force on Post-Ovulatory Methods of Fertility Regulation;„Efficacy and side effects of immediate postcoital levonorgestrel used repeatedly for contraception", Contraception 2000; 61 :303 - 308).
[0017] Brache et al. haben darüber hinaus den Einfluss einer einmaligen vaginalen Verabreichung eines Levonorgestrel Gels unmittelbar vor dem Geschlechtsverkehr auf die Ovulation untersucht (Brache et al, Empfängnisverhütung, 2007; 76:1 1 1 -1 16).
[0018] Eine vaginale Anwendung von Levonorgestrel bzw. Norgestrel zur On-Demand Kontrazeption wird auch in der WO 2010/1 19030 (Ulmann et al.) vorgeschlagen. Dort sollen die Wirkstoffe vorzugsweise über einen vaginalen Ring, der 24 Stunden vor dem Geschlechtsverkehr eingesetzt wird, verabreicht werden. Eine orale, transdermale, buccale, sublinguale, parenterale bzw. rektale Verabreichung wird dort ebenfalls vorgeschlagen. Der von Ulmann beanspruchte Dosisbereich liegt jedoch im Bereich der bei der Notfallverhütung angewendeten Dosis (750 - 1500 μg LNG).
[0019] Die WO2007/045513 (Schering AG) beschreibt ein Gestagen (u.a.
Levonorgestrel) und Ethinylestradiol haltiges Pflaster zur„On-Demand" Kontrazeption, bei dem der Wirkstoff transdermal verabreicht wird.
2 Raymond et al. Obstet Gynecol 201 1 ;1 17:673-81
3 http://f1000.com/717797870 (visited October 17. 2012) [0020] Weitere Arzneimittelzubereitungen zur Notfallverhütung, wie sie z.B. in der EP 2445491 beschrieben werden, enthalten neben dem Hormon auch noch einen COX- Inhibitor, mit dem Ziel die Wirksamkeit des Präparates weiter zu steigern. [0021] Alle in der Literatur und Patentliteratur beschriebenen Ansätze zur
bedarfsweisen hormonellen Kontrazeption scheiterten in der Praxis jedoch daran, dass die beschriebenen Methoden nicht die kontrazeptive Sicherheit bieten, wie sie durch die regelmäßige Einnahme einer hormonhaltigen„Pille" erreicht wird. Dieses erklärt sich u.a. daraus, dass der Effekt des Wirkstoffs auf die Inhibition der Ovulation erst eine gewisse Zeit nach der Einnahme des Präparates eintritt, so dass man nicht von einem„On- Demand" Präparat im eigentlichen Sinne sprechen kann. So wäre eine Einnahme im Prinzip mindestens 1 bis 2 Tage vor dem Geschlechtsverkehr erforderlich, wenn eine ähnliche Effektivität, wie bei einer regelmäßigen Pilleneinnahme erreicht werden sollte. Aber selbst wenn man diesen Nachteil in Kauf nehmen würde, ist die Wirkdauer einer so frühzeitig eingenommen Einmalverabreichung zu kurz, so dass auch bei rechtzeitiger Einnahme eine Schwangerschaft auftreten kann, da Spermien in der Zervix bis zu 5 Tage nach dem Geschlechtsverkehr lebensfähig sind4. Darüber hinaus ist die
erforderliche Hormondosis sehr hoch, so dass bei einer Mehrfacheinnahme, wie sie bei einer„On-Demand" Situation eintreten kann, die Hormonbelastung bei der Anwenderin zumindest zu einer Zyklusstörung führen kann.
[0022] Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein Verfahren zur„On- Demand" Kontrazeption bereitzustellen, welches im Vergleich zu hormonalen
postkoitalen Methoden eine höhere kontrazeptive Sicherheit gewährleistet, unter der Kontrolle der Frau steht und unmittelbar vor dem geplanten Geschlechtsverkehr (bis zu maximal 24 Stunden zuvor) eingenommen wird. Weiterhin soll eine höhere
Verträglichkeit als bei hormonalen Mitteln zur Notfallkontrazeption erreicht werden, indem eine nur reduzierte Hormondosis zum Einsatz kommt.
[0023] Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Verwendung eines Präparates enthaltend Levonorgestrel und einen COX-lnhibitor ausgewählt aus der Gruppe von Indomethacin, Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen, Nimesulide, Ketoprofen, Piroxicam, Meloxicam, gelöst.
4 Weinberg CR, Wilcox AJ, Biometrics 1995, 51 : 405-412 [0024] Der Erfindung liegt die überraschende Erkenntnis zugrunde, dass durch die prae-coitale Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung, wie sie in der EP 2445491 A1 offenbart wird, eine hohe kontrazeptive Sicherheit erreicht werden kann und darüber hinaus die Wirkstoffspiegel und wichtiger noch der Effekt auf das Ovar, bereits nach sehr kurzer Zeit eintritt. Dieses konnte wie nachfolgend beschrieben durch klinische Daten gezeigt werden.
[0025] Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur weiblichen kontrollierten„on demand"-Kontrazeption, bei welchem eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend Levonorgestrel und einen COX-lnhibitor, ausgewählt aus der Gruppe von Indomethacin, Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen, Nimesulide, Ketoprofen, Meloxicam, Piroxicam, bedarfsweise in einem Zeitraum von 0-24 Stunden vor einem erwarteten
Geschlechtsverkehr verabreicht wird.
[0026] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung von
pharmazeutischen Mitteln enthaltend Levonorgestrel und einen COX-lnhibitor ausgewählt aus der Gruppe Indomethacin, Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen, Nimesulide, Ketoprofen, Piroxicam, Meloxicam in der bedarfsweisen hormonalen Kontrazeption („Contraception on Demand" oder kurz CoD). Unter den genannten COX-lnhibitoren sind Indomethacin, Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen, Nimesulide, Ketoprofen oder Piroxicam bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Indomethacin, Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen oder Piroxicam.
[0027] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Anwendungsregime zur„On- Demand" Kontrazeption, bei dem eine orale pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen COX-lnhibitor und Levonorgestrel in einer Dosis von 50-500 μg, vorzugsweise 100-200 μg LNG in einem Zeitraum von 0-24 Stunden, vorzugsweise von 6-12 Stunden vor dem Geschlechtsverkehr, gefolgt von einer weiteren oralen
pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend 500 bis 1500μg LNG und ggf. einen COX-lnhibitor in einem Zeitraum von bis zu 48 Stunden nach dem Geschlechtsverkehr, eingenommen wird.
[0028] Diesem Anwendungsregime liegt die Erkenntnis zugrunde, dass der COX- Inhibitor, wie die klinischen Daten belegen, bereits unmittelbar nach der Einnahme eine Wirkung auf die Ovulation hat. Demgegenüber wirkt das Levonorgestrel im Wesentlichen nur vor dem LH (luteinisierendes Hormon) - Peak5.
[0029] Durch ein entsprechendes Anwendungsregime kann erreicht werden, dass für einen ausreichend langen Zeitraum ausreichend hohe (Hormon-) Spiegel im Blut Plasma erreicht werden, um einer ungewollten Schwangerschaft entgegenzuwirken. So weisen Spermien, wie zuvor bereits ausgeführt, im weiblichen Genitaltrakt eine
Lebensfähigkeit von ca. 5 Tagen auf.
[0030] Durch ein entsprechendes Anwendungsregime kann somit eine noch bessere Wirksamkeit des Präparates erreicht werden. Auch kann die Hormonbelastung in den Fällen weiter reduziert werden, wo es nicht zum erwarteten Geschlechtsverkehr gekommen ist, indem auf die Einnahme der zweiten Tablette, die die höhere
Hormondosis enthält, verzichtet wird.
[0031] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft somit auch ein Kit zur„On Demand" Kontrazeption enthaltend 2 oral zu verabreichende pharmazeutische
Zubereitungen, bei denen die erste Zubereitung einen COX-lnhibitor und niedrig dosiertes LNG in einer Dosis von 50-50C^g, vorzugsweise 100-20C^g LNG und die zweite Zubereitung„hochdosiertes" LNG in einer Dosis von 500-150C^g, vorzugsweise 500-1000μg LNG enthält, wobei die 2-te Zubereitung gegebenenfalls zusätzlich ebenfalls einen COX-lnhibitor enthalten kann. Als COX-lnhibitoren kommen
Indomethacin, Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen, Nimesulide, Ketoprofen, Piroxicam, Meloxicam in Frage, wobei Indomethacin, Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen und
Piroxicam bevorzugt sind.
[0032] Sofern es sich um ein Einmaldosispräparat zur bedarfsweisen hormonalen Kontrazeption handelt, wird dieses vorzugsweise im Zeitraum von 0-24, vorzugsweise 6-12 Stunden vor dem geplanten Geschlechtsverkehr angewendet. Weiterhin bevorzugt ist die Einnahme des Einmaldosispräparates in einem Zeitraum von 0 - 1 h.
[0033] In einer alternativen Ausführungsform kann das Einmaldosispräparat auch bis zu maximal 2 Stunden nach dem Geschlechtsverkehr eingenommen werden.
5 Baird DT; RBMOnline - Vol. 18 Suppl. 1 . 2009 32-36 [0034] Die Anwendungshäufigkeit eines„On-Demand" Präparates sollte auf bis zu sechsmal pro Zyklus beschränkt werden, da es bei häufigerer Anwendung zu vermehrten Nebenwirkungen, d.h. insbesondere zu Zyklusstörungen kommen kann. Bei Anwenderinnen, bei denen eine„On-Demand" Situation häufiger besteht, empfiehlt sich hingegen z.B. die Verwendung eines konventionellen hormonellen Kontrazeptivums. Hier sind im Markt eine Vielzahl von hormonhaltigen„Pillen" oder anderen
hormonhaltigen Dareichungsformen zur Empfängnisverhütung, wie Vaginalringe (z.B. Nuvaring ®) oder Hormonspiralen (z.B. Mirena®) verfügbar.
[0035] Wie zuvor ausgeführt, ist es eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, dass das Präparat als eine oder zwei Tabletten verabreicht wird. Es ist auch die Gabe in Form anderer oraler Darreichungsformen wie beispielsweise Hartkapseln, Schmelztabletten, Brausetabletten oder Granulat möglich. Weitere Dareichungsformen kommen für eine„On-Demand" Anwendung aber ebenfalls in Frage. Zu nennen sind hier in erste Linie Intravaginale Ringe. Solche Ringe sind in der Kontrazeption bereits eine weitläufig etablierte Alternative zur„normalen Pille". Zu nennen ist hier an erster Stelle das weit angewendete Marktprodukt Nuvaring®, welches in dem Europäischen Patent
EP 00876815 B1 beschrieben wird. Der Nuvaring® wird dabei über einen Zeitraum von 3 Wochen getragen und bietet der Nutzerin somit einen zyklus-durchgängigen kontrazeptiven Schutz. Für eine„On-Demand" Anwendung ist dieser Ring jedoch nicht geeignet, da die Freisetzungskinetik dieses Ringes auf eine Langzeitabgabe eingestellt ist. Eine schnelle kurzfristige Wirkstofffreigabe, wie sie für eine„On-Demand" Situation erforderlich ist, ist mit einem solchen Ring nicht zu erreichen.
[0036] Ein Ring für eine„On-Demand" Anwendung, der bereits kurze Zeit nach dem Einsetzen eine sichere Empfängnisverhütung garantiert, enthält erfindungsgemäß neben dem Hormon (Levonorgestrel) als weiteren Wirkstoff noch den COX-lnhibitor. Wie bei oraler Anwendung kann auch hier durch einen entsprechenden Ringaufbau, z.B. durch Einbringen der unterschiedlichen Wirkstoffe in verschiedene Kompartimente des Rings, eine unterschiedliche Freisetzungskinetik erreicht werden (2-Phasen Ring).
Entsprechend aufgebaute 2-Phasen Ringe sind erfindungsgemäß bevorzugt. [0037] Der Ring wird von der Anwenderin 0-24 Stunden vor dem geplanten
Geschlechtsverkehr eingesetzt und verbleibt dann bis zu 148 Stunden, vorzugsweise 72 Stunden nach dem Geschlechtsverkehr in der Vagina. [0038] Die Verabreichung der Wirkstoffe über einen Vaginalring hat gegenüber einer Zubereitung als Tablette den Vorteil, dass der Ring von der Nutzerin entfernt werden kann, falls es nicht zum geplanten Geschlechtsverkehr kommt. Die Hormonbelastung der Anwenderin wäre damit weiter reduziert, insbesondere bei einem 2-Phasenring, da dieser in den ersten 24 Stunden nach dem Einsetzen zum überwiegenden Teil nur den COX-lnhibitor freisetzt. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass mit einem Vaginalring konstantere Wirkstoffspiegel über einen längeren Zeitraum unter Vermeidung von sehr hohen Peakplasmakonzentrationen, wie sie kurz nach einer oralen Gabe auftreten, erreicht werden können. Im Vergleich zur Verabreichung über eine Tablette führt dies insgesamt zu einer reduzierten systemischen Belastung an Wirkstoffen und damit zu weniger unerwünschten Wirkungen („Nebenwirkungen").
[0039] „Bedarfsweise" bedeutet bei diesem erfindungsgemäßen Verfahren und bei der erfindungsgemäßen Anwendung nicht optional. Vielmehr muss die Frau, um nicht schwanger zu werden, das erfindungsgemäße Verfahren in jedem Fall, in dem sie eine nicht erwünschte Schwangerschaft erwarten kann, anwenden.
[0040] Orale pharmazeutische Zubereitungen, wie sie in dem Verfahren zur weiblichen kontrollierten„on demand"-Kontrazeption zur Anwendung kommen, enthalten sofern es sich um ein Einmaldosispräparat handelt, Levonorgestrel in einer Menge von 50 - 1500 vorzugsweise 250 - 1500 μg. Weiterhin bevorzugt ist eine Menge an Levonorgestrel von 250 - 500 μg.
[0041] Als COX-lnhibitoren kommen Indomethacin, Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen, Nimesulide, Ketoprofen, Piroxicam, Meloxicam infrage, wobei Piroxicam, Naproxen, Ibuprofen, Diclofenac und Indomethacin bevorzugt sind.
[0042] Die in dem pharmazeutischen Präparat enthaltene Menge an COX-lnhibitor variiert, je nach gewähltem Inhibitor. Erfindungsgemäß kommen die folgenden Dosisbereiche bei einer„On Demand" Anwendung in Frage:
Indomethacin: 50 - 400 mg/Tag6
Diclofenac: 50 - 400 mg/Tag
Naproxen: 500 - 3000 mg/Tag
Ibuprofen: 500 - 5000 mg/Tag
Nimesulide: 100 - 500 mg/Tag
Ketoprofen: 100 - 500 mg/Tag
Piroxicam: 10 - 80 mg/Tag
Meloxicam: 5 - 60 mg/Tag
[0043] Sofern die orale pharmazeutische Zubereitung, wie sie in dem Verfahren zur weiblichen kontrollierten „on demand"-Kontrazeption zur Anwendung kommt, aus 2 Tabletten besteht, enthält die erste Tablette neben einem der zuvor genannten COX- Inhibitoren in den genannten Dosisbereichen auch niedrig dosiertes LNG in einer Dosis von 50-500μg, vorzugsweise 100-200μg LNG und die zweite Tablette„hochdosiertes" LNG in einer Dosis von 500-1500μg, vorzugsweise 500-1000μg LNG, wobei die 2-te Tablette gegebenenfalls zusätzlich ebenfalls einen COX-lnhibitor enthalten kann.
[0044] Entsprechende Präparate enthaltend LNG und einen COX-lnhibitor können, wie in der EP 2445491 A1 offenbart, hergestellt werden, indem die Wirkstoffe mit den üblichen pharmazeutischen Hilfstoffen vermengt und anschließend zu einer Tablette verpresst werden. Weitere Herstellungsmöglichkeiten sind in den Beispielen 3-5 der vorliegenden Anmeldung offenbart.
[0045] Nachstehend wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen weiter erläutert. Diese Ausführungsbeispiele dienen lediglich der Erläuterung, sie wirken daher in keiner Weise beschränkend auf den Schutzgegenstand der vorliegenden Erfindung.
6 Sofern es sich um eine Tablette zur Einmalgabe handelt, entspricht die angegebene Menge, der in der Tablette enthaltenen Menge an COX-lnhibitor Beispiel 1 :
Einfluss einer einmaligen Gabe von Piroxicam auf die Ovulation der Frau
In einer klinischen Phase IIa Studie (monozentrisch, doppel-blind, Placebo kontrolliert, randomisiert, Parallelgruppen) wurde Frauen im fertilen Alter Piroxicam in den
Dosierungen 20, 40 und 80 mg als orale Einmaldosis verabreicht. Insgesamt wurden 72 Frauen behandelt, von denen 18 Frauen 20 mg, 17 Frauen 40 mg, 20 Frauen 80 mg Piroxicam und 17 Frauen ein Placebopräparat erhielten. Ziel der Studie war es, zu untersuchen, ob die orale Einmalgabe von Piroxicam nach dem Beginn des LH- Anstieges einen Effekt auf die Ovulation im Vergleich zum Placebo bei gesunden, jungen Frauen hat. Als Effekt wurde eine Ovulationshemmung oder - Verzögerung um mindestens plus 24 Stunden länger als die mediane Dauer zwischen LH-Anstieg und Ovulation im unbehandelten Vorzyklus der Studienpopulation gewertet. Dazu wurden transvaginale Ultraschalluntersuchungen und Hormonspiegelmessungen durchgeführt. In die finale Studienauswertung wurden ausschließlich Frauen (n=64) ohne gravierende Protokollabweichungen, die das Studienziel hätten beeinflussen können,
eingeschlossen.
Es konnte gezeigt werden, dass es in allen Behandlungsgruppen zu einer
Ovulationshemmung bzw. -Verzögerung kam. In der Placebogruppe zeigten 2 Frauen eine Ovulationsverzögerung von mindestens plus 24 Stunden im Vergleich zum unbehandelten Vorzyklus. In der 20 mg Gruppe wurde bei 8 Frauen, in der 40 mg
Gruppe bei 7 Frauen und in der 80 mg Gruppe bei 1 1 Frauen eine Ovulationshemmung bzw. Verzögerung von mindestens plus 24 Stunden demonstriert. Das Resultat dieser Studie zeigt in allen drei Piroxicam Dosisgruppen einen ausgeprägteren Effekt auf die Ovulation als in der Placebogruppe. Die größte Ansprechrate war in der höchsten Piroxicam Dosierung (80mg) zu erkennen (siehe Tabelle 1 ; Abbildung 1 /1 )
Tabelle 1.1 : Anzahl der Frauen, die im Vergleich zur medianen Dauer zwischen LH- Anstieg und Ovulation im unbehandelten Vorzyklus eine mindestens plus 24 stündige Verzögerung der Ovulation zeigten; finales Auswerteset
Figure imgf000013_0001
Des Weiteren ist zu erkennen, dass mit zunehmender Dosis an Piroxicam der Zeitraum (Median) zwischen LH-Anstieg und Ovulation im Behandlungszyklus im Vergleich zum Vorzyklus verlängert ist: Placebo - 3 Stunden; 20 mg Piroxicam - 17 Stunden; 40 mg Piroxicam - 15 Stunden und 80 mg Piroxicam - 228 Stunden (siehe Tabelle 1 .2 und Abbildung 1/1 ). Tabelle 1.2: Dauer [Stunden] vom LH-Anstieg bis zur Ovulation pro Zyklus; finales Auswerteset
Placebo 20 mg 40 mg 80 mg
Piroxicam Piroxicam Piroxicam N = 16 N = 16 N = 16 N = 16
Zeit [Stunden] vom LH- Mittelwert 47 48 44 58 Anstieg bis zur Ovulation Median 47 47 47 49 im Vorzyklus Bereich 35 - 58 33 - 72 24 - 58 32 - 96
Zeit [Stunden] vom LH- Mittelwert 55 133 121 219 Anstieg bis zur Ovulation Median 50 65 63 276 im Behandlungszyklus Bereich 33 - 72 38 - 416 37 - 384 48 - 386
Beispiel 2:
Einfluss der Einmalapplikationen von Levonorgestrel und COX-lnhibitoren alleine oder in Kombination auf die Fertilität der Ratte
Zum Nachweis der Wirkung von Substanzen auf die Fertilität ist die Ratte ein besonders geeignetes Tiermodel, da sich der Zyklus anhand von Vaginalabstrichen leicht beobachten lässt und eine Anpaarung zuverlässig eine hohe Anzahl an Nachkommen generiert.
In den nachfolgenden Versuchen wurden weibliche Han Wistar Ratten mit einem
Gewicht von 200-270 g eingesetzt. Die Tiere wurden in Makroionkäfigen in kontrolliert belichteten Räumen (12 Stunden. Dunkelheit: 12 Stunden Helligkeit) gehalten, mit einer Standard-Diät ernährt und mit Wasser ad libitum getränkt.
Levonorgestrel wurden in Benzylbenzoat/Rizinusöl (1 +4 v/v) gelöst und die tägliche Dosis in einem Volumen von 1 ml/kg Körpergewicht s.c. appliziert.
Die COX-lnhibitoren wurden in einer Trägerflüssigkeit (85 mg Myrj®53
Polyoxyl(50)stearat; CAS Nr. 9004-99-3) in 100 ml 0,9 % w/v NaCI-Lösung) suspendiert und die der Behandlungsgruppe entsprechende Dosis in einem Volumen von 2 ml / kg Körpergewicht oral verabreicht.
Es wurden zwei Zyklen anhand von Vaginalabstrichen vor Versuchsbeginn beobachtet. Nur Tiere mit einem regelmäßigen 4-Tage-Zyklus kamen in den Versuch. Die Zuordnung zu den Behandlungsgruppen erfolgte randomisiert.
Die Tiere wurden im Pro-Östrus, dem Tag im Zyklus an dem abends der LH-Peak erfolgte, mit den Testsubstanzen entweder alleine oder in Kombination einmalig behandelt. Am Abend des Pro-Östrus erfolgte durch eine männliche Ratte die
Anpaarung der weiblichen Tiere. Eine erfolgreiche Anpaarung wurde durch einen vaginalen Spermien Nachweis im Vaginalabstrich am nächsten Morgen geprüft. Der Einfluss auf die Fertilität wurde 9-15 Tage nach der Anpaarung durch die Anzahl der Implantationsstellen der Tiere ermittelt. Die Gruppengröße betrug n=6 Tiere pro Gruppe.
Wie aus den Tabellen 2.1 und 2.2 hervorgeht, zeigten bei diesen Versuchen Piroxicam und Indomethacin in Kombination mit Levonorgestrel einen starken antifertilen Effekt, wohingegen die Einzelgaben keinen oder nur einen deutlich geringeren Effekt aufwiesen. Bei den Versuchen mit Diclofenac und Ibuprofen zeigten die Kombinationen mit Levonorgestrel ebenfalls den jeweils stärksten Effekt im Vergleich zur Applikation der jeweiligen Einzelsubstanzen (Tabellen 2.3 und 2.4).
Tabelle 2.1 : Einfluss von einer einmaligen Applikation von Levonorgestrel (LNG) oder Piroxicam alleine oder in Kombination auf die Fertilität der weiblichen Ratte.
Figure imgf000015_0001
Tabelle 2.2: Einfluss von einer einmaligen Applikation von Levonorgestrel (LNG) oder Indomethacin alleine oder in Kombination auf die Fertilität der weiblichen Ratte.
Figure imgf000015_0002
* Daten von n=5 Tieren, da ein Tier nicht angepaart wurde (kein Spermiennachweis im Vaginalabstrich) Tabelle 2.3: Einfluss von einer einmaligen Applikation von Levonorgestrel (LNG) oder Diclofenac alleine oder in Kombination auf die Fertilität der weiblichen Ratte.
Figure imgf000016_0001
* Daten von n=5 Tieren, da ein Tier nicht angepaart wurde (kein Spermiennachweis im Vaginalabstrich)
Tabelle 2.4: Einfluss von einer einmaligen Applikation von Levonorgestrel (LNG) oder Ibuprofen alleine oder in Kombination auf die Fertilität der weiblichen Ratte.
Behandlungsgruppe Zeitpunkt der Summe der Implantationen pro
Behandlung Implantationsstellen Tier (Mittelwert ± SD) (Uhrzeit) von 6 Tieren
Vehikel 17:00 76 12,7 ± 2,0
LNG 0,5mg/Tier 17:00 63 10,5 ± 4,5
Ibuprofen 12,5mg/Tier 17:00 65 10,8 ± 3,2
Ibuprofen 25mg/Tier 17:00 68 1 1 ,3 ± 2,6
LNG 0,5mg/Tier + 17:00 27 4,5 ± 3,9 Ibuprofen 12,5mg/Tier
LNG 0,5mg/Tier + 17:00 47 7,8 ± 3,4 Ibuprofen 25mg/Tier Tabelle 2.5: Einfluss von einer einmaligen Applikation von Levonorgestrel (LNG) oder Naproxen alleine oder in Kombination auf die Fertilität der weiblichen Ratte.
Figure imgf000017_0001
* Daten von n=5 Tieren, da ein Tier während der Schwangerschft verstorben
** Daten von n=4 Tieren, da zwei Tiere während der Schwangerschft verstorben
Die Gabe von 10 mg/Tier Naproxen alleine bewirkte eine Reduktion der Fertilität in der Ratte (siehe Tabelle 2.5). Die Kombination von Naproxen und Levonorgestrel führte jedoch zu keiner darüber hinausgehenden Reduktion der Implantationsstellen im Rattenfertilitätstest. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass die Prostaglandin E2 (PEG2) Synthese in den Ovarien unter Einwirkung von Naproxen verringert wurde, jedoch der Anstieg der PEG2-Konzentration in den Ovarien vor der Ovulation nicht vollständig inhibieren wurde (siehe Tabelle 2.6.). Die unvollständige Inhibition des Anstieges der PEG2-Konzentration in den Ovarien hat wahrscheinlich dazu geführt, dass die Gabe von Naproxen nicht die antifertile Wirkung von Levonorgestrel in dem Rattenfertilitätsmodell verstärkt hat. Eine höhere Dosis an Naproxen, die zu einer vollständigen Inhibition der PEG2-Synthese in den Ovarien geführt hätte, kann jedoch aus technischen Gründen (Löslichkeit von Naproxen, keine weiteren Applikationen während des Anpaarprozesses) in diesem Rattenmodell nicht getestet werden. Smith et al. hat beobachtet, dass die Einnahme von Naproxen über einen längeren Zeitraum zur Behandlung von Morbus Bechterew, eine antifertile Wirkung hatte [Smith et al. Br J Rheumatol. 1996;35(5):458-62]. Diese Beobachtungen zeigen, dass Naproxen die Fertilität im Menschen hemmt. Sie geben jedoch keinen Hinweis, ob bereits die
Einmalgabe von Naproxen in Kombination mit einem Gestagen vor dem
Geschlechtsverkehr eine antifertile Wirkung hat. Auf Grund der gezeigten Inhibition der PEG2-Synthese in den Ovarien ist jedoch anzunehmen, dass Naproxen nach
Einmalgabe die gleiche Wirkung wie Piroxicam, Indomethacin, Diclofenac und Ibuprofen auf die Ovulation hat.
Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die Gabe von Naproxen die PEG2-Synthese im Plasma stark inhibiert (siehe Tabelle 2.6). Jonsson und Hammarström konnten in einer klinischen Studie zeigen, dass die Gabe von einem Prostaglandin-Synthese- Inhibitor (Diclofenac), zu einer Reduktion der Zervixsekretion geführt hat [Jonsson und Hammarström. Human Reproduction 1993; 8(8) :1 168-1 172]. Des Weiteren ist bekannt, dass die Prostaglandin-Konzentrationen im Zervixschleim zum Zeitpunkt der Ovulation sehr hoch sind und die Migration der Spermien im Zervixschleim positiv beeinflusst
[Charbonnel et al. Fertility and Sterility 1982; 38:109-1 1 1 ; Eskin et al. Obstet Gynecol. 1973 Mar;41 (3):436-9]. Somit könnte die Inhibition der PEG2-Synthese im Plasma durch die Gabe von Naproxen einen Effekt auf den Zervixschleim haben und die antifertile Wirkung von Gestagenen auf den Zervixschleim verstärken.
Da die Daten eine Inhibition der PEG2-Synthese durch die Gabe von Naproxen belegen, ist das Verfahren zur weiblichen kontrollierten "On Demand"-Kontrazeption, dadurch gekennzeichnet, dass eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend Levonorgestrel und Naproxen bedarfsweise und einmalig in einem Zeitraum von 0-24 Stunden vor einem erwarteten Geschlechtsverkehr verabreicht wird, Gegenstand der Erfindung.
Tabelle 2.6: PEG2 Konzentration [pg/500μg Gewebe] in den Ovarien 2, 4, und 6
Stunden nach oraler Applikation von 20 mg/kg Naproxen (Gabe erfolgte um 16:00 Uhr).
Zeitpunkt Prostaglandin E2 in den Ovarien Prostaglandin E2 im Plasma der [pg/500μg Gewebe] [pg/500μg Gewebe]
Probenahme
(Uhrzeit) Vehikel Naproxen Vehikel Naproxen
Mittelwert SE Mittelwert SE Mittelwert SE Mittelwert SE
18:00 60,8 16,8 12,9 0,9 120,7 65,0 21 ,5 3,5
20:00 141 ,7 85,7 32,1 10,3 100,6 21 ,0 23,3 7,8
22:00 290,5 139,2 72,4 19,0 184,0 63,1 20,5 4,4 Beispiel 2a:
Einfluss der Einmalapplikationen von Levonorgestrel und COX-lnhibitoren alleine oder in Kombination auf die Fertilität der Ratte - Einfluss auf den Zervixschleim
Der Zervixschleim spielt in der Kontrazeption eine wichtige Rolle, da er zyklusabhängig die Spermienmigration von der Vagina in den Uterus begünstigt bzw. verhindert. An den Tagen um den Eisprung herum wird der sonst zähflüssige Zervixschleim unter dem Einfluss des zu dieser Zeit gebildeten Estrogen dünnflüssig, glasklar und fadenziehend. Es tritt die charakteristische Bildung von farnkrautähnlichen NaCI-Kristallen im getrockneten Zervixschleim auf (Ferning). Diese Struktur ermöglicht ein Aufsteigen der Spermien in den Uterus. An den unfruchtbaren Tagen verliert der Zervixschleim unter dem Einfluss von Progesteron diese Eigenschaft und ist zähflüssig bis klebrig, von pappiger Konsistenz und verschließt als eine natürliche Barriere den Muttermund. Somit verhindert der Zervixschleim an den unfruchtbaren Tagen die Migration der Spermien in den Uterus. Die Empfängnisverhütung von Gestagen-haltigen Verhütungsmitteln beruht unter anderem auch auf der Wirkung der Gestagene auf den Zervixschleim.
Die Wirkung der Gestagene auf den Zervixschleim ist für die Bedarfskontrazeption im Vergleich zur Notfallkontrazeption (Emergency contraception) wichtig, da sie wesentlich zur Wirksamkeit der Gestagene bei der Bedarfskontrazeption beiträgt. Bei der
Notfallkontrazeption spielt die Wirkung der Gestagene auf den Zervixschleim keine Rolle, da die Anwendung des Verhütungsmittels mehrere Stunden nach dem
Geschlechtsverkehr erfolgt und somit die Spermien zum Zeitpunkt der Einnahme bereits in den Uterus gewandert sind. Der Einfluss von pharmakologischen Verhütungsmitteln auf den Zervixschleim wird mit Hilfe des Spermien-Migrationstestes (Sperm-Swim-up analyses) und mit der Analyse des Einflusses auf die Bildung der farnkrautähnlichen NaCI-Kristallen im getrockneten Zervixschleim (Ferning) untersucht.
Beispiel 3:
Kombinationstabletten enthaltend 60 mg Piroxicam und 0,5 mg Levonorgestrel
In einem Wirbelschichtgranulator werden 4,17 g Levonorgestrel, 500 g Piroxicam, jeweils 422,9 g Laktosemonohydrat und Mikrokristalline Cellulose sowie 60 g
Croscarmellose Natrium vorgelegt. Diese Pulvermischung wird mit einer
Granulierflüssigkeit granuliert, welche aus 60 g Hydroxypropylmethylcellulose 5cP, 15 g Natriumlaurylsulfat und 1440 g Wasser besteht. Nach dem Trocknen des Granulates im Wirbelschichtgranulator und nachfolgendem Sieben wird das Granulat mit 15 g
Magnesiumstearat für 5 Minuten nachgemischt. Die Pulvermischung wird dann auf einer Rundlauftablettenpresse zu runden Tabletten von 180 mg Masse und einem
Durchmesser von 8 mm verpresst. Nachfolgend werden die Tabletten mit einer
Dispersion aus 44,2 g Fertigfilmlackpulver und 250,3 g Wasser überzogen. Das
Fertigfilmlackpulver besteht zu 50,56 % aus Hypromellose 5cP, 10,12 % Macrogol3350, 10,12 % Talkum, 23,20 % Titandioxid und 6,00 % Eisenoxid gelb. Die Tabletten müssen 6 - 12 Stunden vor dem geplanten Geschlechtsverkehr von der Frau eingenommen werden.
Beispiel 4: Kit enthaltend 100 mg Diclofenac und 1 mg Levonorgestrel
Es wird eine Faltschachtel gefertigt, welche Diclofenac Retardkapseln 100 mg sowie Levonorgestrel Tabletten 1 mg enthält. Ferner enthält die Faltschachtel eine Packungsbeilage, die beschreibt, dass die Diclofenac Retardkapseln von der Frau 6 bis 12 Stunden vor dem Geschlechtsverkehr und die Levonorgestrel Tabletten innerhalb von 24 Stunden danach oral einzunehmen sind. Ferner wird in der Packungsbeilage darauf hingewiesen, dass die Einnahme der Levonorgestrel Tabletten entfallen kann, wenn es nicht zum Geschlechtsverkehr kommt.
Die Diclofenac Retardkapseln 100 mg werden wie in EP 0519870B1 beschrieben hergestellt.
Zur Herstellung der Levonorgestrel Tabletten 1 mg werden in einem Wirbelschichtgranulator 17,6 g Levonorgestrel, 907 g Milchzucker, 459 g mikrokristalline Cellulose und 45 g Croscarmellose Natrium vorgelegt. Die Pulvermischung wird mit einer
Granulierflüssigkeit aus 60 g Hydroxypropylmethylcellulose 5cP und 1440 g Waser granuliert. Nach dem Trocknen und Sieben wird mit 12 g Magnesiumstearat
nachgemischt und zu runden Tabletten von 85 mg Masse und einem Durchmesser von 6 mm auf einer Rundlauftablettenpresse verpresst. Die Tabletten werden mit 35,3 g Fertigfilmlackpulver überzogen, welches dieselbe Zusammensetzung hat wie in Beispiel 2 angegeben. Die Diclofenac Retardkapseln und die Levonorgestrel Tabletten werden in zwei Blisternäpfe eines Blisterstreifens eingesiegelt, wobei auch die Blisterstreifen noch einen Hinweis aufgedruckt haben, dass die Kapsel vor und die Tablette gegebenenfalls nach dem Geschlechtsverkehr einzunehmen sind.
Beispiel 5 Schmelztabletten mit 75 mg Indomethacin und 0,25 mg Levonorgestrel
Es wird eine Hilfsstoffmischung bestehend aus Mannitol, Sorbitol, Polyplasdone XL und Syloid hergestellt wie in WO2003051338 Beispiel 1 Formulierung A beschrieben.
Nachfolgend wird eine Vormischung aus 31 ,3 g Levonorgestrel und 0,282 kg obiger Hilfsstoffmischung hergestellt. Die Vormischung wird mit 9,38 kg Indomethacin, 31 ,1 kg obiger Hilfsstoffmischung und 638 g Pfefferminzaroma gemischt. Es wird noch 1 ,06 kg Magnesiumstearat zugesetzt und erneut gemischt. Diese pressfertige Mischung wird auf einer Rundlauftablettenpresse zu Schmelztabletten (orally disintegrating tablets) von 340 mg Masse und einem Durchmesser von 10 mm verpresst. Jeweils 2 Schmelztabletten werden in einem Alu/Alu - Blister eingesiegelt und in eine Faltschachtel zusammen mit einem Beipackzettel verpackt. Der Beipackzettel enthält einen Hinweis, dass spätestens 6 Stunden vor dem geplanten Geschlechtsverkehrl Schmelztablette und innerhalb von 24 Stunden nach erfolgtem Geschlechtsverkehr eine weitere Schmelztablette einzunehmen ist. Wenn kein Geschlechtsverkehr zustande kommt, kann die Einnahme der 2. Schmelztablette entfallen. Ferner beschreibt der Beipackzettel, dass die Tabletten ohne Wasser durch Einlegen in den Mund einzunehmen sind. Die Tablette zerfallen auf der Zunge und die entstehende Dispersion wird geschluckt. Beschreibung der Abbildungen:
Abbildung 1/1
Adaptierte Kaplan-Meier Kurve zur Darstellung der Ovulationsverzögerung nach Gabe von Piroxicam im Vergleich zur Gabe von einem Placebopräparat. Die Darstellung basiert auf den Werten, die in Tabelle 1 .2 gezeigt sind. Auf der X-Achse ist die Zeit nach dem LH-Anstieg in Tagen aufgetragen. Die Y-Achse zeigt die Anzahl der untersuchten Frauen, bei denen noch keine Ovulation stattgefunden hat [%]. Die einzelnen Kurven stellen die einzelnen Behandlungsgruppen dar: Placebogruppe (durchgehende Linie); 20 mg Piroxicam (gestrichelte Linie bestehend aus kurzen Strichen), 40mg Piroxicam (gestrichelte Linie bestehend aus langen Strichen) und 80 mg Piroxicam (gestrichelte Linie bestehend aus alternierenden langen und kurzen Strichen).

Claims

Patentansprüche:
1 . Verfahren zur weiblichen kontrollierten "On DemancT-Kontrazeption, dadurch gekennzeichnet, dass eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend Levonorgestrel und einen COX-lnhibitor, ausgewählt aus der Gruppe von Indomethacin, Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen, Nimesulide, Ketoprofen, Piroxicam, bedarfsweise und einmalig in einem Zeitraum von 0-24 Stunden vor einem erwarteten Geschlechtsverkehr verabreicht wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zubereitung frühestens 24 Stunden vor dem erwarteten Geschlechtsverkehr verabreicht wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zubereitung einmalig 0 - 6 Stunden vor dem erwarteten Geschlechtsverkehr verabreicht wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3 dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zubereitung einmalig 0 - 1 Stunde vor dem erwarteten Geschlechtsverkehr verabreicht wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 4 dadurch gekennzeichnet, dass als COX-lnhibitor Diclofenac, Indomethacin, Ibuprofen, Naproxen oder Piroxicam verwendet wird.
6. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend Levonorgestrel und einen COX-lnhibitor ausgewählt aus der Gruppe von Indomethacin, Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen, Nimesulide, Ketoprofen, Piroxicam für die„On-Demand" Kontrazeption.
7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als COX-lnhibitor Diclofenac, Indomethacin, Ibuprofen, Naproxen oder Piroxicam eingesetzt wird.
8. Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass als COX- lnhibitor Diclofenac eingesetzt wird.
9. Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass als COX- lnhibitor Indomethacin eingesetzt wird.
10. Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass als COX- Inhibitor Naproxen eingesetzt wird.
1 1 . Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass als COX- Inhibitor Ibuprofen eingesetzt wird.
12. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die nachfolgenden Mengen an COX-lnhibitor verwendet werden
Indomethacin: 50 - 400 mg/Tag
Diclofenac: 50 - 400 mg/Tag
Naproxen: 500 - 3000 mg/Tag
Ibuprofen: 500 - 5000 mg/Tag
Nimesulide: 100 - 500 mg/Tag
Ketoprofen: 100 - 500 mg/Tag
Piroxicam: 10 - 80 mg/Tag
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 - 12, dadurch gekennzeichnet, dass 50 -1500 μg Levonorgestrel eingesetzt werden.
14. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 - 12, dadurch gekennzeichnet, dass 250 - 1500 μg Levonorgestrel eingesetzt werden.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 - 12, dadurch gekennzeichnet, dass 250 - 500 μg Levonorgestrel eingesetzt werden.
16. Verfahren zur hormonalen weiblichen kontrollierten "On Demand"-Kontrazeption, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Zeitraum von 0 - 24 Stunden vor einem zu erwarteten Geschlechtsverkehr zunächst eine pharmazeutische Zubereitung und in einem Zeitraum von 0 - 48 Stunden nach dem Geschlechtsverkehr eine zweite pharmazeutische Zubereitung eingenommen wird, wobei die vor und nach dem Geschlechtsverkehr eingenommenen Zubereitungen identisch sind und sowohl (a) einen COX-lnhibitor ausgewählt aus der Gruppe von Indomethacin, Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen, Nimesulide, Ketoprofen, oder Piroxicam als auch (b) Levonorgestrel enthalten.
17. Verfahren zur hormonalen weiblichen kontrollierten "On Demand"- Kontrazeption, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Zeitraum von 0 - 24 Stunden vor einem zu erwarteten Geschlechtsverkehr zunächst eine
pharmazeutische Zubereitung und in einem Zeitraum von 0 - 48 Stunden nach dem Geschlechtsverkehr eine zweite pharmazeutische Zubereitung
eingenommen wird, wobei die vor dem Geschlechtsverkehr eingenommene Zubereitung (a) einen COX-lnhibitor ausgewählt aus der Gruppe von
Indomethacin, Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen, Nimesulide, Ketoprofen, Piroxicam und (b) Levonorgestrel in einer Dosis von 50-500 μg enthält und die nach dem Geschlechtsverkehr eingenommene Zusammensetzung
Levonorgestrel in einer Dosis von 500 - 1500 μg und gegebenenfalls zusätzlich den jeweils in der ersten Tablette gewählten COX-lnhibitor enthält.
18. Verfahren zur hormonalen weiblichen kontrollierten "On Demand"-Kontrazeption, dadurch gekennzeichnet, dass ein vaginaler Ring enthaltend Levonorgestrel und einen COX-lnhibitor, ausgewählt aus der Gruppe von Indomethacin, Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen, Nimesulide, Ketoprofen, Piroxicam, in einem Zeitraum von 0 - 24 Stunden vor einem erwarteten Geschlechtsverkehr eingesetzt wird und bis zur 148 Stunden nach dem Geschlechtsverkehr getragen wird.
19. Anwendungsregime zur hormonalen weiblichen kontrollierten "On Demand"- Kontrazeption, dadurch gekennzeichnet, dass eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend Levonorgestrel und einen COX-lnhibitor, ausgewählt aus der Gruppe von Indomethacin, Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen, Nimesulide, Ketoprofen, Piroxicam in einem Zeitraum von 0 - 24 Stunden vor einem erwarteten
Geschlechtsverkehr und in einem Zeitraum von 0 - 48 Stunden nach dem Geschlechtsverkehr eingenommen wird.
20. Anwendungsregime nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die erste, vor dem Geschlechtsverkehr eingenommene Tablette (a) einen COX-lnhibitor ausgewählt aus der Gruppe von Indomethacin, Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen, Nimesulide, Ketoprofen, Piroxicam und (b) Levonorgestrel in einer Dosis von 50- 500 μg enthält und die zweite nach dem Geschlechtsverkehr eingenommene Tablette Levonorgestrel in einer Dosis von 500-1500 μg und gegebenenfalls zusätzlich den jeweils in der ersten Tablette gewählten COX-lnhibitor enthält.
21 . Anwendungsregime nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass die erste vor dem Geschlechtsverkehr eingenommene Tablette als COX-lnhibitor
Indomethacin: 50 - 400 mg/Tag
Diclofenac: 50 - 400 mg/Tag
Naproxen: 500 - 3000 mg/Tag
Ibuprofen: 500 - 5000 mg/Tag
Nimesulide: 100 - 500 mg/Tag
Ketoprofen: 100 - 500 mg/Tag
Piroxicam: 10 - 80 mg/Tag in der genannten Dosis enthält.
22. Kit zur Bereitstellung eines Anwendungsregimes zur hormonalen weiblichen kontrollierten "On Demand"-Kontrazeption, enthaltend jeweils eine Tablette zur Einnahme vor und eine Tablette zur Einnahme nach dem Geschlechtsverkehr.
23. Kit nach Anspruch 22 dadurch gekennzeichnet, dass beide Tabletten sowohl einen COX-lnhibitor ausgewählt aus der Gruppe von Indomethacin, Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen, Nimesulide, Ketoprofen, Piroxicam und Levonorgestrel enthalten.
24. Kit nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die erste, vor dem
Geschlechtsverkehr eingenommene Tablette, einen COX-lnhibitor ausgewählt aus der Gruppe von Indomethacin, Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen, Nimesulide, Ketoprofen, Piroxicam und Levonorgestrel in einer Dosis von 50 - 500 μg enthält und die zweite nach dem Geschlechtsverkehr eingenommene Tablette
Levonorgestrel in einer Dosis von 500 - 1500 μg, gegebenenfalls mit dem jeweils in der ersten Tablette gewählten COX-lnhibitor enthält.
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