DE69605899T2

DE69605899T2 - Gel zur lokalen hormontherapie der vaginalen trockenheit

Info

Publication number: DE69605899T2
Application number: DE69605899T
Authority: DE
Inventors: Catherine Meignant; Corinne Vieillard-Baron
Original assignee: Laboratoires Innothera SAS
Current assignee: Laboratoires Innothera SAS
Priority date: 1995-10-05
Filing date: 1996-10-04
Publication date: 2000-07-27
Anticipated expiration: 2016-10-05
Also published as: DE69605899D1; ES2143230T3; FR2739559A1; FR2739559B1; ATE188120T1; CN1198672A; WO1997012618A1; EP0813412A1; CA2233923A1; JPH11512732A; AU7220596A; EP0813412B1

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur lokalen Behandlung von im wesentlichen nicht systemischer Trockenheit der Vagina.
Die nachteiligen Folgen der Trockenheit der Vagina, insbesondere bei Frauen in der Menopause, sind bekannt: Dyspareunie, urogenitale Atrophie, die Störungen der Harnleiterfunktion nach sich ziehen kann, Gefahr von Infektionen aufgrund einer unzureichend entwickelten Flora.
Eine Aufgabe der Erfindung ist, eine für die im wesentlichen nicht systemische Behandlung geeignete Zusammensetzung bereitzustellen, die sich somit von substitutiven Hormontherapiebehandlungen unterscheidet, wobei das Hormon per os, auf transcutanem Weg oder intravaginal verabreicht werden kann.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung unterscheidet sich insbesondere von Zusammensetzungen für die substitutive Hormontherapie, die auf vaginalem Weg verabreicht werden, beispielsweise in Form von Cremes, die eine hohe Dosis an Estrogenen enthalten.
FR-A-2 355 510 beschreibt ein insbesondere an die vaginale Anwendung angepaßtes Gel, das neben anderen Wirkstoffen einen hormonalen Wirkstoff wie Estradiol enthalten kann. Eine derartige Formulierung erlaubt, eine Hormontherapie durch intravaginale Verabreichung zu verwirklichen, aber es handelt sich in diesem Fall einfach darum, die verglichen mit dem oralen Weg bessere systemische Passage des vaginalen Weges auszunutzen, insbesondere unter Berücksichtigung der fehlenden Metabolisierung der Estrogene bei Verwendung dieses Weges. Das Dokument schlägt darüber hinaus vor, ein Gel von geringer oder mittlerer Viskosität, nämlich von 5000 bis 100 000 Centipoise (g/m·s oder mPa·s), aus zuwählen, um die Absorption des Wirkstoffes durch den Organismus zu beschleunigen.
Die Erfindung zielt im Gegensatz dazu auf die Verwirklichung einer lokalen Behandlung ab, mit minimaler oder keiner systemischen Passage, durch direktes Einbringen eines natürlichen Estrogens, insbesondere von 17β-Estradiol, welche lokale Beschwerden zu erleichtern erlaubt, indem die systemischen Nebenwirkungen, die bei bestimmten Patienten auftreten können, insbesondere das Auftreten einer endometrialen Hyperplasie, vermieden werden.
Lokale Behandlungen dieses Typs sind bereits vorgeschlagen worden, beispielsweise in Form eines Vaginalringes (anneau vaginal) in Form eines Torus, der ein Estrogen einschließt, das durch die poröse Membran des Ringes diffundiert und auf diese Weise eine kontinuierliche Freisetzung über einen langen Zeitraum erlaubt.
Diese Ringe weisen jedoch den Nachteil auf, wie alle intravaginalen Vorrichtungen, daß sie auf der einen Seite die Gegenwart von nicht abbaubaren Fremdkörpern im Organismus mit sich bringen, und auf der anderen Seite Manipulationen zum Einführen und Entfernen erforderlich sind. Darüber hinaus bringt sie keine Lubrifizierung der Schleimhaut mit sich, und es kann notwendig sein, zusätzlich ein neutrales Gleitmittel (das keinen Wirkstoff enthält) zu verwenden.
Es ist ebenfalls eine galenische Form enthaltend 17β-Estradiol zur lokalen Behandlung in Form von Vaginaltabletten, die täglich verabreicht werden, vorgeschlagen worden. Diese Tabletten sind matrizielle Tabletten enthaltend einen Exzipienten wie ein Cellulosepolymer, der verbliebene Spuren von Feuchtigkeit in der Vagina absorbiert, wobei die den Wirkstoff enthaltende Matrix durchtränkt und dieser fortlaufend freigesetzt wird.
Aufgrund der Tatsache, daß diese Tabletten nicht mit der Gesamtheit der zu behandelnden Zone in Kontakt sind, und daß sich der Wirkstoff fortlaufend auf die se ausbreiten muß, muß ihre Dosis gleichwohl vergleichsweise hoch sein, um die gewünschten Ergebnisse zu liefern, typischerweise eine Dosis von 25 ug 17β- Estradiol pro Tablette (wobei eine Tablette einer Tagesdosis entspricht), um die angestrebte cytologische, histologische und klinische Verbesserung der Vaginalschleimhaut zu erlauben. Aufgrund dieser vergleichsweise hohen Dosis wurde nach klinischen Studien eine Wucherung des Endometriums bei bestimmten Patienten festgestellt, ein Zeichen für die systemische Passage von 17β-Estradiol: siehe insbesondere C. Felding et coll., Preoperative Treatment with Estradiol in Women Scheduled for Vaginal Operation for Genital Prolapse. A Randomised, Double-Blind Trial, Maturitas, 1992, 15, 241-249.
Außerdem bewirken diese Tabletten keine Lubrifizierung der Schleimhaut und es kann auch hier notwendig sein, zusätzlich neutrale Gleitmittel zu verwenden.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, innerhalb der vorstehend genannten spezifischen Indikation - nämlich der Behandlung der Trockenheit der Vagina - eine fertige Zusammensetzung mit einer besonderen galenischen Form bereitzustellen, welche die Dosierung von 17β-Estradiol zu verringern erlaubt, um die systemische Passage trotz der extremen Sensibilität der Vagmaschleimhaut für Estrogene zu vermeiden, aber gleichzeitig eine zufriedenstellende trophische Wirksamkeit zu liefern.
In anderen Worten geht es darum, eine besondere galenische Form zu finden, die durch Synergie zwischen dem Vektor und dem Wirkstoff die Wirkung des letzteren potenziert und somit die Dosis von 17β-Estradiol im Vergleich zum Stand der Technik sehr stark zu reduzieren erlaubt (weiter unten wird gezeigt werden, daß diese Verringerung der Dosis in der Größenordnung von 40 bis 90% liegt).
Im wesentlichen ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung gekennzeichnet durch die synergetische Kombination eines natürlichen Estrogens ausgewählt aus 17β-Estradiol und seinen Salzen und einem biologisch abbaubaren, hydrophilen und bioadhäsiven Gleit-Gel, wobei der Gehalt an Estrogen in der angewendeten Einheitsdosis höchstens 15 ug 17β-Estradiol, vorzugsweise zwischen 2,5 ug und 15 ug, vorzugsweise weniger als 10 ug beträgt, wobei die Zusammensetzung dazu bestimmt ist, auf die vulvo-vaginale Schleimhaut aufgetragen zu werden.
Der hydrophile Charakter des Exzipienten erlaubt insbesondere eine direkte passive Diffusion des Wirkstoffes zwischen dem Exzipienten und der Vagmaschleimhaut, mit welcher dieser in Kontakt ist. Der bioadhäsive Charakter (genauer: mucoadhäsiv) erlaubt, das Gel auf der Schleimhaut haftend zu machen, mit einem leichten Ausfluß, wodurch ein Verweilzeit bewirkt wird.
Diese lange Verweilzeit erlaubt es insbesondere, den Zeitraum zwischen den Anwendungen auszudehnen, die nur täglich oder sogar weniger häufig sein können (insbesondere in der Pflegephase (phase d'entretien)).
Der lubrifizierende Charakter des Gels nutzt in vorteilhafter Weise die verlängerte Verweildauer desselben auf der Schleimhaut aus, wodurch sich die Verwendung eines zusätzlichen Gleitmittels erübrigt.
Gemäß einer bestimmten Anzahl von vorteilhaften Merkmalen:
- beträgt die Viskosität des Gels zwischen 200 000 und 600 000 Centipoise (g/m·s oder mPa·s);
- liegt das Estrogen, vorteilhafterweise mikronisiert in dem Gel, entweder in freier oder in vektorisierter Form vor, insbesondere durch Einkapselung in Vektoren vom Typ der Nanopartikel wie supramolekulare Biovektoren;
- enthält das Gel einen hydrophilen, bioadhäsiven Gelbestandteil, ausgewählt aus Carboxyvinylsäuren, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose und Gelatine, Xanthangummi, Guargummi, Aluminiumsilikat und Gemischen davon;
- enthält das Gel einen hydrophilen weichmachenden Bestandteil, ausgewählt aus Glycerin, Propylenglykolen, Polyoxyethylenglykolen und Gemischen davon;
- enthält das Geld Carboxyvinylsäure, Glycerin, eine den pH einstellende Substanz, ein konservierendes Adjuvans und einen wäßrigen Exzipienten;
- ist die Zusammensetzung wie folgt: mikronisiertes 17β-Estradiol, frei oder vektorisiert, 0,0625 mg bis 0,375 mg (entsprechend einer Einheitsdodis von 2,5 ug bis 15 ug auf 4 g hergestelltes Gel); Carboxyvinylsäure, 1 bis 3 g; Glycerin, 5 bis 15 g; Methylparahydroxybenzoat, 0,025 g; Propylparahydroxybenzoat, 0,025 g; Natriumhydroxid q.s. pH + 0,5; gereinigtes Wasser q.s. 100 g.
Im folgenden werden die verschiedenen Aspekte der vorliegenden Erfindung im einzelnen beschrieben und anschließend verschiedene Formulierungsbeispiele gegeben.

Wahl des Wirkstoffs

Für die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird ein Estrogen, ausgewählt aus 17β-Estradiol, seinen Salzen und seinen Derivaten, gewählt.
Diese Gruppe umfaßt die Klasse von Verbindungen, deren chemische Struktur der allgemeinen Formel entspricht:
Für R = H ist die Verbindung 17β-Estradiol, das natürliche Hormon, das physiologisch von den Ovarien fruchtbarer Frauen produziert wird und dessen Mangel für die funktionellen Störungen verantwortlich ist, die von Patienten in der Menopause verspürt werden.
17β-Estradiol ist ein physiologischer Estrogen-Agonist. Seine trophische Wirkung auf die vulvo-vaginale Schleimheit ist bekannt und ausführlich beschrieben worden, genauso wie die Reversibilität von histologischen funktionellen und klinischen Störungen durch Verabreichung von 17β-Estradiol. Estradiol und seine Derivate (Salze) verringern den pH in der Vagina und erhöhen die transvaginale Potentialdifferenz, die Menge der Vaginalsekretionen und den lokalen Blutdurchfluß.
Bei Frauen sind Rezeptoren mit hoher Affinität für Estradiol im Vaginal-Epithel nachgewiesen worden. Diese weisen für radiomarkiertes Estradiol eine Affinität nahe derjenigen auf, die für die Rezeptoren des Myometriums berechnet worden ist, aber ihre Zahl scheint geringer zu sein. Diese Rezeptoren sind durch eine fallende Affinität für die folgenden Verbindungen gekennzeichnet: 17β-Estradiol > Estriol > Estron.
Aber während 17β-Estradiol ein reiner Agonist ist, ist Estriol, sein natürlicher Metabolit, durch Eigenschaften eines partiellen Agonisten oder sogar Antagonisten gekennzeichnet. Gegenüber natürlichem Estrogen könnte sich eine antagonistische Wirkung manifestieren.
Eine Behandlung mit 17β-Estradiol weist folglich den Vorteil der Additivität der Wirkungen in Gegenwart von endogenem Estradiol auf während eine Behandlung mit Estriol den Nachteil einer antagonistischen Wirkung gegenüber endogenem Estradiol aufweist. Darüber hinaus ist Estriol wegen seiner verglichen mit 17β-Estradiol geringeren intrinsischen Aktivität weniger wirksam als dieses (eini ge Autoren erklären dieses Phänomen mit einer höheren Dissoziationsgeschwindigkeit seiner Kernrezeptoren).
Da die Aktivität eines partiellen Agonisten stärker von der Zahl der Rezeptoren abhängt als diejenige eines vollständigen Agonisten, ist der Aktivitätsunterschied zwischen diesen beiden estrogenen Verbindungen umso ausgeprägter, als die Zahl der vaginalen Geweberezeptoren im Myometrium geringer zu sein scheint.
Folglich ist angesichts der hohen Affinität von 17β-Estradiol für die vaginalen Estrogen-Rezeptoren und vor allem seines Aktivitätsprofils als vollständiger Agonist dieses natürliche Estrogen eine bessere Wahl als Estriol, um eine lokale trophische Wirkung zu erhalten.
Die gleichen Überlegungen gelten für Estron, das ein Estriol-Vorläufer ist, sowie für die synthetischen Derivate von Estradiol, wie insbesondere Estradioldietheroxid (Promestrien, DCI).

Wahl der Gelform

Die Verwendung eines Gels als galenische Form weist zahlreiche Vorteile hinsichtlich des angestrebten Ziels auf.
Erstens gewährleistet sie einen direkten und verlängerten Kontakt über die gesamte Ausdehnung der zu behandelnden Schleimhaut und gewährleistet so eine optimale trophische Wirkung auf dieser.
Zweitens kann man dem Gel bewußt eine hohe Viskosität geben, um es auf der Schleimhaut haftend zu machen, um eine verlängerte Verweilzeit und einen schwachen Ausfluß zu ermöglichen (Phänomen der "Bioadhäsion" oder "Mucoadhäsion"). Quantitativ entspricht dies einer Viskosität zwischen 200 000 und 600 000 Centipoise (g/m·s oder mPa·s).
Diese Eigenschaft ist insbesondere vorteilhaft insofern, als sie erlaubt, den Zeitraum zwischen den Anwendungen auszudehnen, typischerweise bis zur täglichen Anwendung oder sogar seltener.
In den weiter unten angegebenen Formulierungsbeispielen hat man auf diese Weise festgestellt, daß das Gel selbst vierundzwanzig Stunden nach der Untersuchung noch vorhanden war und in einer noch beträchtlichen Menge, in einem solchen Maße, daß die Untersuchung gestört wurde.
Ein weiterer Vorteil der Wahl eines Gels ist, daß dieses lubrifizierende Eigenschaften aufweist und so, falls erforderlich, die zusätzliche Anwendung eines lubrifizierenden neutralen Agens überflüssig macht. Außerdem bleibt, da das Gel, wie oben angegeben, länger am Ort bleibt, die lubrifizierende Wirkung eine lange Zeit erhalten.

Wahl der Dosierung

Die Dosierung muß derart gewählt werden, daß die lokalen Beschwerden erleichtert werden und die transvaginale Absorption in einem Höchstmaß vermieden wird.
Um diese Ziele zu erreichen, wird eine Dosis von 10 ug 17β-Estradiol, entsprechend einer Einheitsdosis von 4 g des hergestellten Gels, gewählt (einmalige tägliche Anwendung oder sogar seltener).
Wenn 17β-Estradiol in dieser Dosis in freier mikronisierter Form in dem Gel vorliegt, wird nur eine leichte systemische Passage beobachtet, in Form einer einfachen plasmatischen Spitze, ungefähr eine Stunde nach Verabreichung in Einheitsdosis; die maximale plasmatische Konzentration der Spitze ist von derselben Größenordnung wie die mittlere physiologische Ziffer, die bei fruchtbaren Frauen in der ersten Woche der follikulären Phase beobachtet wird, aber sie ist offensicht lich von sehr kurzer Dauer, denn nach vier bis sechs Stunden erreichen die plasmatischen Konzentrationen wieder Werte in der Nähe der Basiswerte.
Diese leichte systemische Passage wird die meiste Zeit von den Patienten sehr gut vertragen, bei denen keine Nebenwirkungen festgestellt werden.
Die Abwesenheit von Nebenwirkungen ist gleichwohl nicht systematisch, und es kann wünschenswert sein, die systemische Passage noch weiter zu verringern, typischerweise indem eine plasmatische Konzentration, die immer unterhalb von 50 ug/ml bei allen Patienten bleibt, durchgesetzt wird, um alle Kontraindikationen der Estrogene zu vermeiden.
Eine erste Lösung besteht darin, den Wirkstoffgehalt zu verringern, typischerweise auf Dosen von 5 ug oder selbst 2,5 ug pro Einheitsanwendung. In diesem Fall wird keine signifikante systemische Passage beobachtet (im oben genannten Sinn, d. h. daß die plasmatische Konzentration von 17β-Estradiol niemals 50 ug/ml überschreitet).
Eine andere Möglichkeit besteht darin, den Wirkstoff zu vektorisieren, anstatt ihn in freier Form dem Vehikel zuzugeben, wobei das hydrophile lubrifizierende Vehikel beibehalten wird.
Im folgenden wird erklärt, warum diese Vektorisierung von Nutzen ist, und die Art und Weise, auf die sie verwirklicht werden kann.

Vektorisierung von 17β-Estradiol

Das erste Ziel der Vektorisierung von 17β-Estradiol ist hauptsächlich, die systemische Passage des Wirkstoffs auszuschalten durch eine stärker fortschreitende Freisetzung des letzteren, die eine Ausdehnung der plasmatischen Spitze unter Verringerung ihrer maximalen Amplitude bewirken wird, die stets unterhalb von 50 βg/ml plasmatischer Konzentration bleiben kann.
Vorteilhafterweise wird die Vektorisierung auch eine Erhöhung der Dauer der lokalen Wirkung des Wirkstoffs erlauben.
Diese beiden Ziele können auf die folgende Weise erreicht werden.
Um die systemische Passage zu vermeiden, muß die Größe des Vektors ausreichend hoch sein, damit er das Vaginal-Epithel nicht durchdringt. Eine Größe in der Größenordnung von 200 nm Durchmesser entspricht diesem Kriterium. Natürlich muß der Vektor mit 17β-Estradiol kompatibel sein, seine fortschreitende Freisetzung erlauben, mit dem Vaginalmucos kompatibel sein und absolut verträglich sein.
Um die Wirkungsdauer zu erhöhen, kann ein System der Bioadhäsion durch elektrostatische Wechselwirkungen gewählt werden. Der Vaginalmucos ist nämlich unter normalen Umständen von saurer Natur (pH in der Größenordnung von 4), während dieser pH während der Menopause die Tendenz hat, auf ungefähr 6 anzusteigen. Es ist also günstig, an der Peripherie des Vektors positive Ladungen bereitzustellen, die mit den negativen Ladungen des Mucos wechselwirken können.
Es muß bedacht werden, daß die sauren Eigenschaften, die für eine maximale Wechselwirkung zwischen dem Mucos und dem Vektor erforderlich sind, während der Phase der Menopause verringert sind (pH in der Größenordnung von G), aber daß schwach saure Bedingungen für eine Wechselwirkung mit den Vektoren ausreichend sein können.
Ein Vektor, der diesen verschiedenen Bedingungen entspricht, besteht beispielsweise aus Nanopartikeln (d. h. Partikeln, deren Durchmesser in der Größenordnung von einigen zehn oder höchstens einigen hundert Nanometern liegt), wie den "supramolekularen Biovektoren" (BVSM), die in der WO-A-89/11271 (Centre National de la Recherche Sientifique) beschrieben sind und von Biovector Therapeutics S. A. hergestellt werden.
Diese BVSM, die an sich bekannte Vektoren sind, umfassen einen hydrophilen, nicht flüssigen Kern, eine innere Hülle von lipider Natur, die an den Kern durch kovalente Bindungen gebunden ist, und eine amphiphile äußere Hülle, die an die lipide innere Hülle durch hydrophobe Wechselwirkungen gebunden ist.
Diese Vektoren können mit Wirkstoff beladen sein, hier mit 17β-Estradiol (das lipophil ist), das in den Vektor eingekapselt ist, wobei die Gesamtheit also ein biomimetisches Transportmittel des Wirkstoffs aus endogenen Transportsystemen, wie den Lipoproteinen, bildet.

Formulierungsbeispiele

Im folgenden werden Beispiele für Formulierungen des erfindungsgemäßen Gels gegeben.
Eine typische Formulierung kann folgendermaßen aussehen:
mikronisiertes 17β-Estradiol, frei oder vektorisiert 0,0625 mg bis 0,375 mg entsprechend einer Einheitsdosis von 2,5 ug bis 15 ug auf 4 g hergestelltes Gel
Carboxyvinylsäure (Carbopol® 974 P) 2 g
Glycerin 10 g
Methylparahydroxybenzoat 0,025 g
Propylparahydroxybenzoat 0,025 g
Natriumhydroxid q.s. (höhere Qualität) pH 4 ± 0,5
gereinigtes Wasser q.s. (höhere Qualität) 100 g
Man beachte die sehr niedrige Endkonzentration an Wirkstoff, die für die oben angegebenen Einheitsdosen 0,625·10&supmin;&sup6; bis 3,75·10&supmin;&sup6; beträgt, insbesondere 2,5·10&supmin;&sup6; (0,00025%) im Fall der klinischen Versuche, von denen weiter unten berichtet werden wird.
Es können verschiedene Abwandlungen der Dosierung der verschiedenen Exzipienten ins Auge gefaßt werden. So kann die Dosis von Carbopol® 974 P zwischen 1 und 3 g liegen, und diejenige von Glycerin zwischen 5 und 15 g liegen.
Es ist auch möglich, die Zusammensetzung des Exzipienten zu modifizieren. So kann Carbopol® 974 P durch andere hydrophile gelbildende bioadhäsive Komponenten ersetzt werden wie:
- Hydroxypropylcellulose, zwischen 1 und 3 g,
- Carboxymethylcellulose, zwischen 1 und 5 g,
- Gelatine, zwischen 1 und 5 g,
Xanthangummi, zwischen 1 und 2 g,
- Guargummi, zwischen 1 und 2 g,
- Aluminiumsilikat, zwischen 1 und 2 g, oder
- einem Gemisch aus zwei oder mehreren der vorstehenden Komponenten.
Glycerin kann durch andere hydrophile weichmachende Bestandteile ersetzt werden, wie:
- Propylenglykol, zwischen 5 und 8 g,
- Polyoxyethylenglykol (PEG), zwischen 5 und 15 g, oder einem Gemisch der vorstehenden Bestandteile.

Klinische Versuche

Die erhaltenen Ergebnisse heben die folgenden Punkte hervor.
Nach wiederholter vaginaler Verabreichung von 10 ug 17β-Estradiol über einen Zeitraum von 13 Tagen war die klinische Verträglichkeit hervorragend bei dreizehn von sechszehn Personen. Drei Personen haben unerwünschte Wirkungen angezeigt (Kopfschmerzen, zeitweises Erbrechen und fliegende Hitze), die mit dem untersuchten Produkt in Verbindung gebracht werden können, unter Berücksichtigung der gemessenen systemischen Passage in diesem Versuch. Diese Ereignisse von geringer Intensität haben die Fortführung der Studie nicht behindert. Die biologische Verträglichkeit war hervorragend. Es wurde keine Anomalie mit klinischer Signifikanz berichtet. Vom pharmakodynamischen Gesichtspunkt wurde keine signifikante Änderung der Blutwerte FSH, LH und SHBG (Sexual Hormonal Binding Globulin) während der gesamten Zeit der Verabreichung beobachtet.
Die wiederholte Anwendung von 10 ug 17β-Estradiol in der Vagina über einen Zeitraum von 13 Tagen rief eine statistisch signifikante Regeneration von drei Zelltypen der vaginalen Schleimhaut vom Tag 7 an hervor. Diese statistisch signifikante Regeneration bestand noch zwischen dem Tag 7 und dem Tag 14 für die oberflächlichen vaginalen Zellen, die zu Beginn der Behandlung vollständig fehlten.
Diese Regeneration der Vagmaschleimhaut wird von einer Verringerung des vaginalen pH und einer Verbesserung der funktionellen Symptomatologie (Trockenheit der Vagina, Dyspareunie, Pruritus, rezidivierende deskamative Leukorröh und Dysurie) vom siebten Tag der Anwendung und ohne signifikante Änderung bis zum vierzehnten Tag der Anwendung fortdauernd begleitet.
Vom pharmakokinetischen Gesichtspunkt steigen die plasmatischen Konzentrationen von 17β-Estradiol vom ersten Tag der Anwendung des Vaginalgels an. Im Gleichgewichtszustand ist die plasmatische Estradiol-Spitze tendenziell schwächer und verzögert, wobei die Fläche unter der Kurve mit der nach der ersten Anwendung erhaltenen vergleichbar ist.
Die Erhöhung der Estron-Konzentrationen im Verhältnis zum Basiswert ist gering, verglichen mit derjenigen der 17β-Estradiol-Konzentrationen, wenn man die erste oder die letzte Anwendung des 17β-Estradiolgels betrachtet. Dies gibt auf der einen Seite das Fehlen eines Effekts der ersten Passage für 17β-Estradiol wieder und erklärt auf der anderen Seite den für das Verhältnis Estradiol - Estron erhaltenen Wert (1,83 + 0,90), der vergleichbar ist mit dem Verhältnis, das von Frauen vor der Menopause in der späten follikulären Phase berichtet worden ist. Man beachte, daß diese klinischen Versuche, die schon besonders beweiskräftig sind, mit der maximal vorgesehenen Dosis, und für mikronisiertes, nichtvektorisiertes 17β-Estradiol durchgeführt worden sind.
Die Nebenwirkungen, die bei einigen Personen auftreten, können verringert werden, indem die Dosis (beispielsweise die Einheitsdosen von 5 ug oder selbst 2,5 ug freies Estradiol) vermindert werden, und/oder indem 17β-Estradiol vektorisiert wird, um die Spitze der plasmatischen Konzentration zeitlich auszudehnen und so ihre maximale Höhe unter einen Wert von 50 ug/ml, der Nebenwirkungen induzieren kann, abzusenken.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur lokalen Anwendung bei der Behandlung von im wesentlichen nicht systemischer Trockenheit der Vagina, insbesondere bei Frauen in der Menopause, gekennzeichnet durch die synergetische Kombination eines natürlichen Estrogens ausgewählt aus 17β-Estradiol und seinen Salzen und einem biologisch abbaubaren, hydrophilen und bioadhäsiven Gleit-Gel,

wobei der Gehalt an Estrogen in der angewendeten Dosiseinheit höchstens 15 ug 17β-Estradiol, vorzugsweise zwischen 2,5 ug und 15 ug, vorzugsweise weniger als 10 ug beträgt,

wobei die Zusammensetzung dazu bestimmt ist, auf die vulvo-vaginale Schleimhaut aufgetragen zu werden.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in welcher die Viskosität des Gels zwischen 200 000 und 600 000 Zentipoise (g/m.s oder mPa·s) beträgt.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in welcher das Estrogen in freier Form, vorteilhafterweise mikronisiert, in dem Gel vorliegt.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in welcher das Estrogen in vektorisierter Form, vorteilhafterweise mikronisiert, in dem Gel vorliegt.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, in welcher das Estrogen durch Einkapselung in Vektoren vom Typ der Nanopartikel vektorisiert ist. Zusammensetzung nach Anspruch 5, in welcher das Estrogen durch Einkapselung in Partikelvektoren vom Typ der supramolekularen Biovektoren vektorisiert ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in welcher das Gel einen hydrophilen, bioadhäsiven Gel-Bestandteil umfaßt, ausgewählt aus Carboxyvinylsäuren, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gelatine, Xanthangummi, Guargummi, Aluminiumsilikat und Gemischen davon.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in welcher das Gel einen hydrophilen weichmachenden Bestandteil umfaßt, ausgewählt aus Glycerin, Propylenglykolen, Polyoxyethylenglykolen und Gemischen davon.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in welcher das Gel Carboxyvinylsäure, Glycerin, eine den pH einstellende Substanz, ein konservierendes Adjuvans und einen wässrigen Excipienten umfaßt.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 9, enthaltend:

mikronisiertes 17β-Estradiol, frei oder vektorisiert 0,0625 mg bis 0,375 mg entsprechend einer Dosiseinheit von 2,5 ug bis 15 ug auf 4 g hergestelltes Gel

Carboxyvinylsäure (Carbopol 974P) 2 g

Glycerin 10 g

Methylparahydroxybenzoat 0,025 g

Propylparahydroxybenzoat 0,025 g

Natriumhydroxid q.s. bzw. höherer Qualität, pH 4 ± 0,5

gereinigtes Wasser q.s. bzw. höherer Qualität, 100 g