WO2014067219A1

WO2014067219A1 - 一种(1s)-1-苯基-3,4-二氢-2(1h)-异喹啉甲酸酯的制备方法

Info

Publication number: WO2014067219A1
Application number: PCT/CN2013/000067
Authority: WO
Inventors: 黄悦; 郑飞
Original assignee: SHANGHAI JINGXIN BIOMEDICAL CO Ltd; Shangyu Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: SHANGHAI JINGXIN BIOMEDICAL CO Ltd; Shangyu Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-10-30
Filing date: 2013-01-21
Publication date: 2014-05-08
Anticipated expiration: 2015-04-30
Also published as: US9399624B2; CN103787969A; US20150225348A1; CN103787969B

Abstract

提供了（1S）-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉甲酸酯（式I化合物）的制备方法，包括在有机溶剂中，将（1S）-1-苯基-3,4-二氢-2（1H）-异喹啉（式II化合物）与二氧化碳、烷基化试剂R-LG反应，其反应式如式（III）。其中，R为脂肪烷基或取代的脂肪烷基；LG为离去基团。

Description

一种（IS)- 1-苯基 -3, 4-二氢 -2 (1H) -异喹啉甲酸酯的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备，具体涉及药物中间体制备，尤其涉及一种治疗膀胱过度活动症的 M3受体拮抗剂索非那新关键中间体（1S)-1-苯基 -3， 4-二氢- 2(1H) -异喹啉甲酸酯的制备方法。背景技术

索非那新， (3R) 小氮杂双环 [2.2.2]辛垸 -3-基 -(1S)小苯基 -3,4-二氢 -2 (1H) -异喹啉甲酸酯， Solifenacin) 及其盐对于毒蕈碱 M₃受体具有极佳的选择性拮抗作用，可用作泌尿疾病（例如神经性尿频、神经源性膀胱、夜尿症、不稳定膀胱、膀胱痉挛和慢性膀胱炎）以及呼吸疾病（例如慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、哮喘和鼻炎）的预防或治疗剂，其 CAS号为 242478-37-1，具有以下结构：

有关索非那新的合成，己有报道，涉及其制备的关键步骤在于通过 < 将异喹啉片段和奎宁醇片段的链接。实现此一步的方法主要有- 1) 三光气（包括光气）法：

式 II

式 III

专利文献，如 EP0801067; US6017927； WO2005105795公开了利用三光气引入羰基的链接部分，在强碱的存在下，合成索非那新的方法。而此方法在制备过程中，无可避免地要产生部分剧毒的光气，对安全的工作环境提出了较髙的要求，并且，杂质控制较困难，尤其是难以避免双异喹啉羰基化杂质的产生。

2) 氯甲酸酯工艺

式 III

其中， R为脂肪垸基或者取代的脂肪烷基；

文献 Drugs of the future 24,(8),871-874,1999 , 专利 WO2005075474， WO2007076116、 WO2008011462, WO2008019055等公开了此方法，此方法较好地避免了双异喹啉杂质的产生，但是由于在制备中间体（式 I化合物）中需要用到氯甲酸酯这一系列剧毒化合物，因此,该方法对操作安全和环境保护有影响。

3 ) 其他

专利 US2010029944公开了通过羰基二咪唑（CDI)、以及 CN1017U248公开了通过羰基三唑（CDT)，引入索非那新的羰基链接部分，由于 CDI和 CDT 成本的相对昂贵，其较大的分子量，无论从化学经济性还是成本考虑，此方法难以实现大规模工业化生产。

文献 Monatsh Chem (2011) 142:1181-1186以及专利 WO2010103529公开了二（4-硝基苯基）碳酸酯（NPC)作为羰基引入试剂的工艺，但是，该试剂刺激性、危害性大，因此，不利于工业化应用。发明内容本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计利于环保，成本低，操作简便，收率较髙的索非那新中间体的制备方法。

本发明提供了一种 (1 S)小苯基 -3,4-二氢 -2 ( 1H ) -异喹啉甲酸酯化合物（式 I化合物）的制备方法，本方法将（(1 S)-1 -苯基 -3,4-二氢 -2 ( 1H ) -异喹啉（式 II化合物），在有机溶剂中，与二氧化碳和烷基化试剂 R-LG反应，制备式 I化合物，其反应式如下：

式 II 式 I

其中， R为脂肪烷基或者取代的脂肪烷基；

LG为离去基团；

R优选为 d-C₄的脂肪垸基基团；更优选为甲基、乙基或丙基；

LG为离去基团； LG基团优选为 Cl、 Br或 I；

烷基化试剂 R-LG与式 II化合物的摩尔比为 1.0-5.0: 1 ;

本发明反应中二氧化碳的压力为小于等于 l .OMPa;

所述碱为无机碳酸盐或 1 ,8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳 -7-烯 (DBU)的一种或几种；无机碳酸盐选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯的一种或几种；

所述碱和式 II化合物的摩尔比为 1.0-10.0: 1 ; 优选为 2.0-7.0: 1 ;

有机溶剂选自非质子极性溶剂；优选为 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃或二氧六环的一种或几种；

反应温度为 0-50V ; 优选为 15-30°C。

反应时间 1-10小时；优选 1-5小时。

在反应过程中，在相应的反应温度下，通过加入二氧化碳气体至所需反应压强；另一个可选的二氧化碳加入方式为加入固态二氧化碳（干冰）。

本发明人对于上述方法进行了创造性的设计，获得了成功。

本发明人在研究索非那新的制备中，被其中难以在生产中规避的有毒有害试剂比如三光气、氯甲酸酯所困扰。因而，本发明人曾经试图通过碳酸二甲酯 (DMC ) , 来实现中间体（式 I化合物）的合成，尽管该方法可以实现，但是，由于其相对较高的成本，以及碳酸二甲酯较弱的反应活性，较长的反应时间，较高的反应温度，促使本发明人试图尝试使用比碳酸二甲酯更有利于环境保护，价格更便宜的二氧化碳。本发明人惊奇地发现，在碱的存在下，有机溶剂中，通入二氧化碳气体或者直接加入干冰，就能很容易地使式 II化合物转化形成氨基甲酸盐（RR，NHC0₂ +NH₂ RR，，文献 J.Org.Chem" 1995,60, 2820-2830; J.Org.Chem., 1998,67,1337-1338；也有专利认为形成的中间态可能也有碳酸盐， US4542214) 反应迅速并完全，而且反应条件温和，转化率几乎达到 100%。

尤其，令人惊奇的是，本发明人发现，式 II化合物与二氧化碳形成的氨基甲酸盐在极性有机溶剂中溶解度良好，后续烷基化反应活性好，较低的反应温度即能以高的转化率和高的纯度得到式 I化合物，此式 I化合物中间体无需进一步纯化，即可用于通过酯交换制备索非那新。

本发明方法利于环保，成本低，操作简便，收率较高，杂质控制容易，无需使用催化剂、能够很容易地实现工业化生产，有较大的应用价值。具体实施方式

本发明所公开的具体实施例和方法均是示例性而非限制性的。

本发明所示实施例的高压反应，均可以在容积为 500毫升的不锈钢反应釜中进行。

在反应过程中，在相应的反应温度下，通过加入二氧化碳至所需反应压强；另一个可选的二氧化碳加入方式为加入固态二氧化碳（干冰）

实施例所涉及的二氧化碳气体（钢瓶）和干冰（固体二氧化碳）均购自上海毅智工业气体有限公司

实施例 1

将（1 S)-1-苯基 -3,4-二氢 -2 ( 1H) -异喹啉 (1.05克， 5mmol)溶于 10毫升 N，N- 二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯 (10克， 30mmol)，室温（25°C ) 下通入二氧化碳气体 1小时，滴加正丙基溴（2克， 16.3mmol) ，继续通入二氧化碳气体至反应压强为 O.lM Pa, 反应 4.0小吋，过滤，旋转蒸发蒸去溶剂，加入 30毫升乙酸乙酯，用水 15毫升洗一次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶剂，得到 (1 S)-1 -苯基 -3，4- 二氢 -2 ( 1Η ) -异喹啉甲酸丙酯粗品 1.4g，收率 93.4% 。产品经检测确证。

HPLC 纯度: 98.4%

手性纯度: 99%

MS(ESI): m/z; (M+H⁺) 296.2； (M+Na⁺) 318.2；

'HNMR(400 MHz, CDC1₃): δ 7.33-7.08 (m， 9H)， 6.47(brs, 1H), 4.16-4.07(m,

3H，), 3.32-3.27(m, 1 H),3.03(m, 1 H),2.82-2.77(m, 1 H), 1.72-1.71(m, 2H)， 0.99(t, 3H) 实施例 2

将 (1 S)-1-苯基 -3,4-二氢 -2 (IB -异喹啉 (1.05g, 5mmol)溶于 10ml 乙腈中，加入碳酸钾 (5.5g，40mmol)，加热并保持反应温度为 40°C，通入二氧化碳气体 1小时，滴加正丙基溴（2g， 16.3mmol) ，继续通入二氧化碳至反应压强为 l.OMPa，反应 5.0小时，过滤，减压除去溶剂，加入 30毫升乙酸乙酯，水 15毫升洗一次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶剂，得到 (l S)-l -苯基 -3,4-二氢 -2 ( 1H ) -异喹啉甲酸丙酯粗品 1.28g, 收率 76.9%；

产品经检测确证。

HPLC 纯度：88.7%。实施例 3

将（1 S)-1-苯基 -3,4-二氢 -2 (1H) -异喹啉 (1.05g， 5mmol)溶于 10毫升 N，N- 二甲基甲酰胺中，加入碳酸钠 (3.2g, 30mmol), 通入二氧化碳气体 1小时，滴加溴乙垸（2.7g, 25mmol) , 加热并保持反应温度为 50 ；，继续通入二氧化碳气体至反应压强为 0.5MPa，反应 9.0小时。过滤，旋转蒸发蒸去溶剂，加入 30毫升乙酸乙酯，水 15毫升洗一次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶剂，得到 (1 S)-1- 苯基 -3,4-二氢 -2 ( 1H ) -异喹啉甲酸乙酯粗品 1.0克，收率： 70.0% 。

产品经检测确证。

HPLC 纯度: 97.2%

手性纯度: 99%

MS(ESI): m/z; (M+H十） 282.2； (M+Na⁺) 304.1；

¾NMR(400 MHz, CDCI3): δ 7.33-7.07 ( m, 9H ) , 6.47(br, 1H)， 4.25-4.14(m, 2H，)， 4.14-4.06(br, 1H), 3.31-3.24 (m,lH) ， 3.02(m,lH), 1.33-1.29(t,3H) 实施例 4

将（l S)- 苯基 -3，4-二氢 -2 \ -异喹啉 (1.05克， 5mmol)溶于 10毫升 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯 (16.3克， 50mmol)，室温（30°C ) 下通入二氧化碳气体 1小时，滴加碘甲垸（2.8克， 20mmol) , 继续通入二氧化碳至反应压强为 0.2MPa, 反应 2.0小时。过滤，旋转蒸发蒸去溶剂，加入 30毫升乙酸乙酯，水 15毫升洗一次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶剂，得到 (1 S)-1-苯基 -3,4- 二氢 -2 ( 1H ) -异喹啉甲酸甲酯粗品 1.12克，收率 82.2% 。

产品经检测确证。

HPLC 纯度: 98.0%

手性纯度: 99%

MS(ESI): m/z; (M+H⁺) 268.2； (M+Na⁺) 291.2；

'HNMR(400 MHz, CDC1₃): δ 7.31-7.07 ( m, 9H ) ， 6.47(br, 1H), 4.14-4.06(br, 1H), 3.794 ( s， 1H) ， 3.32-3.25 (m, 1H) ， 3.01(m,lH), 2.82 -2.76(m, 1H) 实施例 5

将（1 S)-1-苯基 -3,4-二氢 -2 ( 1H) -异喹啉（1.05克， 5mmol)溶于 10毫升乙腈中，加入碳酸锂 (1.48克， 20mmol)，室温（20°C )下通入二氧化碳气体 1小时，滴加碘甲烷（1.4克， lOmmol) ，加热并保持反应温度为 5(TC , 继续通入二氧化碳气体至反应压强为 0.2MPa，反应 7.0小时。过滤，旋转蒸发蒸去溶剂，加入 30毫升乙酸乙酯，水 15毫升洗一次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶剂，得到 (1 S)-1-苯基 -3,4-二氢 -2 ( 1Η ) -异喹啉甲酸甲酯粗品 1.09克，收率 81.6% 。

产品经检测确证。实施例 6

将（1 S)-1-苯基 -3,4-二氢 -2 W -异喹啉（1.05克， 5mmol)溶于 10毫升 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾 (1.38克， lOmmol), 室温 (25。C ) 下通入二氧化碳气体 1小时，滴加正丙基溴（0.6克， 5mm₀l) ，继续通入二氧化碳至反应压强为 O.lM Pa, 反应 4.0小时，过滤，旋转蒸发蒸去溶剂，加入 30毫升乙酸乙酯，水 15毫升洗一次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶剂，得到 (1 S)-1-苯基 -3,4- 二氢 -2 ( 1H ) -异喹啉甲酸丙酯粗品 1.18克，收率 80.2% 。

产品经检测确证。实施例 7

将（1 S)-1 -苯基 -3，4-二氢 -2 ( 1H) -异喹啉 (1.05克， 5mmol)溶于 10毫升四氢呋喃中，加入碳酸钠 (2.65克， 25mmol), 冰水浴保温 15°C温度下，通入二氧化碳气体 1小时，滴加 1-溴代丁垸（2.01克， 15mmol) , 继续通入二氧化碳至反应压强为 O.lM Pa, 反应 5.0小时，过滤，旋转蒸发蒸去溶剂，加入 30毫升乙酸乙酯，水 15毫升洗一次，有机层无水硫酸钠千燥，过滤，脱溶剂，得到 (1S)-1-苯基 -3,4-二氢 -2 ( 1H ) -异喹啉甲酸丁酯粗品 1.30克，收率 82.6% 。

产品经检测确证。

HPLC 纯度: 98.0%

手性纯度: 99%

MS(ESI): m/z; (M+H⁺) 310.1； (M+Na+) 332.2；

'HNMR(400 MHz, CDCh): δ 7.33-7.07 (m, 9H) , 6.47(brs， 1H)， 4.15-4.07 (m, 3H) ， 3.32-3.26 (m， 1H) ， 3.01 (m， 1H) ， 2.81-2.78(m， 1H,) , 1.73-1.63(m, 4H)， 0.96(t, 3H) 实施例 8

将（1 S)-1-苯基 -3,4-二氢 -2 ( 1H) -异喹啉 (1.05克， 5mmol)溶于 10毫升二氧六环中，加入碳酸钠 (2.65克， 25mmol)，室温（25 V ) 下通入二氧化碳气体 1 小时，滴加溴乙垸（1.1克， lOmmol) , 继续通入二氧化碳至反应压强为 O.lM Pa, 反应 4.0小吋，过滤，旋转蒸发蒸去溶剂，加入 30毫升乙酸乙酯，水 15毫升洗一次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶剂，得到 (1 S)-1-苯基 -3,4-二氢 -2 ΠΗ ) -异喹啉甲酸乙酯粗品 1.17克，收率 84.0% 。

产品经检测确证。将（1 S)-1-苯基 -3,4-二氢 -2 \Η -异喹啉 (1.05克， 5mmol)溶于 10毫升 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺中，加入 1,8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳 -7-烯（DBU4.56克， 30mmol)，室温（25 V )下通入二氧化碳气体 1小时，滴加正丙基溴（2克， 16.3mmol) , 继续通入二氧化碳气体至反应压强为 0.15 M Pa，反应 7.0小时，过滤，旋转蒸发蒸去溶剂，加入 30毫升乙酸乙酯，每次 15毫升的 1N的稀盐酸洗三次，每次 15 毫升的 1水洗三次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶剂，得到 (1 S)-1-苯基 -3,4- 二氢 -2 ( 1H ) -异喹啉甲酸丙酯粗品 0.7g，收率 46.7% 。

产品经检测确证。实施例 10

将（1 S)-1-苯基 -3,4-二氢 -2 ( 1H) -异喹啉（1.05克， 5mmol)溶于 10ml N，N- 二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯 (10克， 30mmol), 室温（20°C ) 下加入干冰（固体二氧化碳）至反应压强为 O.l M Pa, 搅拌 1小时，滴加正丙基溴（2克， 16.3mmol), 反应 1.0小时，过滤，旋转蒸发蒸去溶剂，加入 30毫升乙酸乙酯，每次 15毫升的 1N的稀盐酸洗三次，每次 15毫升的水洗三次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶剂，得到 (1 S)-1-苯基 -3,4-二氢 -2 ( 1H ) -异喹啉甲酸丙酯粗品 U8克，收率 93.1% 。

产品经检测确证。实施例 11

索利那新的制备

将 R-奎宁醇 (0.66克， 5.2mmol)和钠氢（0.21克， 5.2mmol，60%)溶于无水甲苯置于在反应瓶内，加热到 80 °C下搅拌反应 1小时，滴加将上述 (1 S)-1-苯基 -3,4-二氢 -2 ( 1H) -异喹啉甲酸丙酯 (1.4克， 4.75mmol)的 10毫升甲苯溶液中，加热至回流反应 18小时，不断用甲苯分出生成的丙醇（甲苯可适当补加）， TLC监控原料丙酯消失。冷至室温，水洗，分去水层，有机层用 1摩尔 /升盐酸 10毫升，分去有机层，水层加入饱和碳酸氢钠水溶液 20毫升，加入 20毫升乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶剂，得到黄色油状索非那新游离碱粗品 l.lg， 63.9%，经检测确证。

HPLC纯度: 95.8%。

手性纯度: 99%

MS(ESI): m/z; (M+H+) :363.2

'H M (400 MHz, CDC1₃): δ 7.32-7.07 ( m， 9H-2.90(m, IH), 3.36 -2.86 (m, 10H), 2.18-147 (m, 5H)

Claims

权利要求书

1，一种（1 S)-1-苯基 -3，4-二氢 -2 ( 1 H ) -异喹啉甲酸酯的制备方法，其特征在于，该方法将（(1 S)-1 -苯基 -3,4-二氢 -2 ( 1H) -异喹啉式 II化合物，在有机溶剂中，与二氧化碳、垸基化试剂反应制备得到，其反应式如下-

式 II 式 I

其中， R-LG为烷基化试剂。

2、根据权利要求 1所述的方法，其特征在于，所述 R为脂肪焼基或取代的脂肪垸基； LG为离去基团。

3、根据权利要求 1所述的方法，其特征在于，所述 R为 d-C₄的脂肪烷基基团；优选为甲基、乙基或丙基； LG基团为 Cl、 Br或 I。

4、根据权利要求 1或 2所述的方法，其特征在于，烷基化试剂 R-LG与式 II化合物的摩尔比为 1.0-5.0: 1。

5、根据权利要求 1所述的方法，其特征在于，所述二氧化碳为气体或固态二氧化碳；反应中二氧化碳的压力为小于或等于 1.0MPa。

6、根据权利要求 1所述的方法，其特征在于，碱选自无机碳酸盐或 1 ,8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳 -7-烯的一种或几种。

7、根据权利要求 1或 6任一项所述的方法，其特征在于，碱选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯的一种或者几种。

8、根据权利要求 1或 6任一项所述的方法，其特征在于，所述碱和式 II 化合物的摩尔比为 1.0-10.0: 1 ; 优选为 2.0-7.0:1 ; 有机溶剂为非质子极性溶剂。

9、根据根据权利要求 1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃或二氧六环的一种或几种。

10，根据权利要求 1所述的方法，其特征在于，反应温度为 O-50'C ; 优选为 15-30'C ; 反应时间 1-10小时；优选 1-5小时。