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WO2013110812A1 - Composition sous forme d'une gelule comprenant de la poudre de gingembre et un agent enrobant - Google Patents

Composition sous forme d'une gelule comprenant de la poudre de gingembre et un agent enrobant Download PDF

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Publication number
WO2013110812A1
WO2013110812A1 PCT/EP2013/051586 EP2013051586W WO2013110812A1 WO 2013110812 A1 WO2013110812 A1 WO 2013110812A1 EP 2013051586 W EP2013051586 W EP 2013051586W WO 2013110812 A1 WO2013110812 A1 WO 2013110812A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
composition
composition according
ginger powder
capsule
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2013/051586
Other languages
English (en)
Inventor
Benjamin Abrat
Jacques Vandermander
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DENALI PHARMA
Original Assignee
DENALI PHARMA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DENALI PHARMA filed Critical DENALI PHARMA
Publication of WO2013110812A1 publication Critical patent/WO2013110812A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/906—Zingiberaceae (Ginger family)
    • A61K36/9068—Zingiber, e.g. garden ginger
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/10—Natural spices, flavouring agents or condiments; Extracts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics

Definitions

  • the present invention relates to a composition containing ginger powder, associated with an excipient, its method of preparation, and its use for the treatment or prevention of nausea and / or vomiting and / or heartburn, lifts acids, and / or gastroesophageal reflux, preferably in the pregnant woman, especially as a dietary supplement.
  • ginger or ginger preparations have the property of alleviating or even suppressing digestive disorders such as nausea and vomiting (see Borrelli et al Obstetrics and Gynecology 2005, 105, No. 4, 849-856).
  • the exact mechanism of action of ginger is not definitively confirmed, but it is very likely that it induces a local action on gastric motility and a central action in the central nervous system (see White et al American Family Physician 2007 , 75, No. 1, 1689-1691).
  • Ginger contains many components with a strong taste and smell, including a volatile fraction, the main components of which are Gingerols and Shogaols.
  • this odor is difficult to withstand by some people and can be a nuisance, especially in people with nausea.
  • ginger has a rapid antiemetic action when it comes into contact with the stomach, particularly through the interaction of the stomach wall with the volatile components mentioned above (see Bryer et al Journal of Midwifery). and Women's Health, 2005, 50, No. 1, el-e3). It therefore seems important to obtain a dosage form that both masks the smell of ginger while allowing a quick release in the stomach of the ginger powder.
  • the daily effective dose is 1 g divided into four daily administrations of 250 mg (see White et al American Family Physician 2007, 75 No. 11, 1689-1691).
  • the object of the present invention is therefore to provide patients in need of this treatment, an oral composition for the daily administration of an effective dose of ginger powder, for example a dose of 250 mg per intake of said powder.
  • the technical problem to be solved for obtaining a dosage form for oral administration of a composition based on ginger powder intended for the treatment of nausea, in particular in pregnant women, is therefore antithetical, since it is necessary at the same time to mask taste of the ginger root and increase the stability of the ginger powder, which involves the use of a large amount of excipient as described in the prior art, and minimize the amount of excipient since it is it is preferable to obtain a capsule of typically size 1 comprising a quantity of ginger root that is large enough for an effective treatment (for example 250 mg).
  • the present invention therefore proposes to solve this problem.
  • the inventors have shown that it is possible to obtain a filling composition comprising ginger powder associated with excipients comprising an effective amount of ginger powder, typically 250 mg, and which can be contained in a capsule easy to swallow for a nauseated patient, particularly a pregnant woman.
  • This filling composition can therefore be used, for example, to fill capsules of size 1 (useful volume 0.49 ml) allowing the administration of a unit dose of ginger powder.
  • This size is below the avalability limit. It makes it possible to avoid difficulties in swallowing the capsule and to improve the observance of the treatment, which makes it possible to relieve more effectively people suffering from digestive disorders such as nausea and vomiting. It is also conceivable to use capsules of size 0 (useful volume 0.68 mL) in certain particular cases.
  • the present invention thus relates to a composition in the form of a capsule containing a filling composition comprising, by weight relative to the total weight of the filling composition: 94 to 99.95% of ginger powder, and
  • such a composition comprises between 220 mg and 280 mg of coated ginger powder.
  • the present invention provides a capsule composition containing a fill composition comprising, by weight based on the total weight of the fill composition:
  • filling composition according to the invention is meant the composition that will be contained in the capsule in the final oral composition.
  • Capsule according to the invention means hard shell capsules. Indeed this type of capsule makes it possible to exert compression during the filling of the capsule with the filling composition.
  • the envelopes of the capsules according to the invention are preferably based on gelatin or any other polymer other than gelatin, such as, for example, hydroxypropylmethylcellulose, by methods well known to those skilled in the art.
  • the capsules according to the invention are advantageously of size 1, possibly of size 0 in certain particular cases, although size 1 is preferable.
  • the envelope of the capsule consists of hydroxypropylmethylcellulose.
  • This polymer is indeed water-soluble.
  • this polymer is a polysaccharide of plant origin, which makes it possible to avoid the absorption of products of animal origin by the patients who wish to avoid it.
  • the capsule according to the invention is intended for oral administration.
  • the capsule is swallowed directly by the patient as is, with water for comfort.
  • the ginger powder according to the invention is a powder of ginger rhizome, more commonly called ginger root.
  • Ginger powder is well known to those skilled in the art. It is preferably from organic farming, to minimize the amount of toxic residues, especially for the fetus. It can be obtained by methods well known to those skilled in the art.
  • the ginger powder preferably has a content of 6-Shogaol of the order of 0.2 to 0.5% by weight, and / or a content of 6-gingerol of 0.3 to 1.3% by weight, and / or a content of 8- gingerol of 0.05 to 0.3% by weight, and / or a gingerol content of 0.10 to 0.5% by weight, based on the total weight of the powder.
  • the coating agent is pharmaceutically or nutraceutically acceptable.
  • pharmaceutically or nutraceutically acceptable is meant within the meaning of the present invention that the product, here the excipient, is compatible with a pharmaceutical or nutraceutical use of the compound, that is, that is, it is not toxic to humans when used in a pharmaceutical or nutraceutical composition.
  • the polysaccharide water-soluble polymeric coating agents are preferably selected from the group consisting of gum arabic and hydroxypropyl methylcellulose and mixtures thereof.
  • the coating agent according to the invention is hydroxypropylmethylcellulose, it is chosen from hydroxypropylmethylcelluloses of low molecular weight, less than 10,000 Daltons, preferably less than 1,000 Daltons.
  • the polysaccharide water-soluble polymeric coating agent is gum arabic.
  • the composition further comprises an anti-caking or lubricating agent, preferably with a content of 0.5% to 3% by weight relative to the total weight of the filling composition.
  • anti-caking or lubricating agents examples include talc, colloidal silica, magnesium stearate.
  • the anti-caking agent or lubricant has the role of preventing the powder from forming clumps during transport and filling of the capsule.
  • the percentages are expressed as percentages by weight (w / w) relative to the total weight of the filling composition.
  • the filling composition according to the invention comprises, based on the total weight of the filling composition, from 94 to 99.95% (w / w), for example from 95 to 99.5%, of ginger and 0.05 to 3%) (w / w), for example 0.5 to 2%, gum arabic and / or hydroxypropyl methylcellulose.
  • the filling composition according to the present invention comprises between 95.5 and 99.5% (w / w) of ginger powder and between 0.5 and 1.5% (w / w) of coating agent such as gum arabic and or hydroxypropyl methylcellulose.
  • the filling composition comprises between 98 and 99.5% (w / w) of ginger powder and between 0.5 and 1.5% (w / w) of gum arabic.
  • composition according to the invention can be used to produce unit administration doses each comprising the amount of ginger powder that is to be administered to a patient (for example 250 mg).
  • compositions according to the invention preferably allow the oral administration of a quantity of ginger powder of between 220 mg and 280 mg, preferably between 240 mg and 260 mg, even more preferably equal to 250 mg, in a single dose (for example a capsule).
  • the compositions according to the invention thus comprise between 220 mg and 280 mg, preferably 250 mg of ginger powder per unit (capsule).
  • compositions according to the invention are nutraceutical or pharmaceutical.
  • such compositions are used for the treatment and / or prevention of nausea and / or vomiting, particularly in pregnant women. They can also be used in patients undergoing chemotherapy who are suffering from or are likely to experience nausea and / or vomiting.
  • said compositions are used for the treatment and / or prevention of heartburn, acid reflux and / or gastroesophageal reflux, particularly in pregnant women.
  • the present invention also relates to a process for preparing the composition according to the present invention.
  • the coating of the ginger powder is carried out according to the so-called "fluidized air bed” method, optionally preceded by a step of debacterization of the ginger powder.
  • This technique of fluidized air bed consists of suspending a powder in a hot air stream and spraying a polymer solution over the powder. The droplets of polymer solution will be deposited on the powder particles, and the temperature of the air flow will allow a virtually immediate evaporation of the solvent, allowing a polymer deposition on the surface of the particles.
  • the solvent used to form the polymer solution is preferably water.
  • the concentration of the polysaccharide water-soluble polymeric coating agent in the spray solution is typically from 0.1 to 10% by weight, preferably 1% by weight of the total solution.
  • the concentration of the solution is chosen so that the viscosity of this solution is about 5 mPa / s.
  • the temperature of the solution is advantageously between 25 and 65 ° C, even more advantageously, it is 45 ° C.
  • the ginger powder is heated at a temperature between 30 ° C and 50 ° C, preferably between 40 ° C and 50 ° C, for the implementation of the step coating by the so-called "fluidized air bed" technique.
  • the flow rate of the solution comprising the coating agent is between 200 g. min -1 and 1000 g min -1 , preferably between 500 g. min -1 and 1500 g min -1 and the spray pressure of said solution is advantageously between 1 and 3 bar, more advantageously it is about 2 bar.
  • the drying time is advantageously between 10 and 30 min, while the cooling time of the powder is preferably between 10 and 30 min.
  • the method comprises a step of debacterization of the filling composition prior to encapsulation.
  • the conditions for carrying out the debacterization step are well known to those skilled in the art, and include, for example, the heating of the powder for a short time in an oven, in a fluidized air bed or on a worm heating.
  • the operating temperature is preferably between 50 ° C and 80 ° C.
  • An alternative method consists in wetting the powder with a water-ethanol mixture followed by a drying step, however the temperatures and drying times necessary for the complete evaporation of the water can, under certain conditions, lead to losses of active substances.
  • the ginger powder coated according to the invention is thus subjected to a moderate temperature which makes it possible not to degrade the volatile active ginger molecules while advantageously proceeding to the debacterization of said coated ginger powder.
  • the present invention further relates to the use of a composition as a dietary supplement.
  • a composition is intended for non-therapeutic treatment and / or prevention of nausea and / or vomiting, particularly in pregnant women, in order to relieve the patient of certain discomfort caused by nausea.
  • Patients taking chemotherapy are also prone to nausea and / or vomiting, which is caused by chemotherapy treatments. It is the same for patients following radiation therapy. Patients who have undergone anesthesia may also have postoperative nausea and / or vomiting.
  • compositions according to the invention can therefore also be used as a dietary supplement for the treatment and / or prevention of nausea and / or vomiting in patients following chemotherapy.
  • the compositions may also be used in patients undergoing radiotherapy, or in patients having undergone anesthesia.
  • compositions according to the invention may also be useful in the prevention of nausea and / or vomiting caused by motion sickness, particularly in children, who may experience some difficulty and / or apprehension to swallow a capsule. of size 00 for example.
  • the capsules according to the invention are particularly suitable.
  • the present invention therefore further relates to a composition according to the present invention for use as a herbal medicament.
  • composition according to the present invention for its use in the treatment and / or prevention of nausea, in particular in pregnant women.
  • the compositions according to the invention for their use in the treatment and / or prevention of nausea are also advantageously used in patients following chemotherapy. It is also advantageous to use them in patients undergoing radiotherapy, or in patients having undergone anesthesia.
  • composition according to the present invention may be administered in combination, simultaneously, separately or spread over time, with another drug or dietary supplement for use in the treatment of nausea, particularly in pregnant women.
  • Heartburn, acid reflux, and / or gastroesophageal reflux disease (GERD) are often associated with nausea and / or vomiting, especially during pregnancy. Because of its action on gastric motility, ginger seems particularly suitable for relieving patients suffering from these ailments.
  • the present invention relates to a composition according to the present invention for its use in the treatment and / or prevention of heartburn, acid reflux, and / or gastroesophageal reflux disease (GERD). ), especially in pregnant women, or in patients undergoing chemotherapy, radiotherapy or having undergone anesthesia.
  • the present invention relates to a composition comprising:
  • a first composition as defined above and especially in the form of a capsule containing a filling composition comprising, by weight relative to the total weight of the filling composition 94 to 99.95% of ginger powder, and 0.05 to 3% of at least one polysaccharide water-soluble polymeric coating agent; said composition advantageously comprising between 220 mg and 280 mg of ginger powder coated according to the invention, and
  • a second composition comprising at least one drug or dietary supplement intended for use in the treatment of heartburn, acid reflux, and / or gastroesophageal reflux, as a combination product for simultaneous, separate or spread use over time in the treatment and / or prevention of heartburn, acid reflux, and / or gastroesophageal reflux, especially in pregnant women.
  • composition according to the invention and a second composition comprising a drug or food supplement for use in the treatment of heartburn, acid reflux, and / or gastroesophageal reflux provoked a synergy of beneficial activity.
  • drug or food supplement for use in the treatment of heartburn, acid reflux, and / or gastroesophageal reflux is meant for example antacids, alginates, H2 antihistamines, and inhibitors of the pump. protons, or their mixtures.
  • Antacids include, in particular, aluminum, magnesium and calcium salts - such as magnesium hydroxide, calcium carbonate - or mixtures thereof, such as, for example, hydrotalcite (aluminum and magnesium salt).
  • Alginates include in particular alginic acid or sodium alginate.
  • H2 antihistamines are famotidine and cimetidine.
  • Proton pump inhibitors include pantoprazole, omeprazole and esomeprazole.
  • the taking of the two compositions by the patient is simultaneous.
  • the number of times the combination product is taken can vary from 2 to 6 per day, i.e., the first and second compositions are typically administered orally 2 to 6 times daily.
  • the second composition intended for use in the treatment of heartburn, acid reflux, and / or gastroesophageal reflux comprises at least one drug or dietary supplement selected from alginic acid. or sodium alginate, alone or in admixture with an antacid.
  • the antacid is an agent releasing carbon dioxide, in particular calcium carbonate, calcium bicarbonate, sodium carbonate and sodium bicarbonate.
  • the first composition advantageously comprises 250 mg of coated ginger powder according to the invention
  • the second composition comprises, for example, 400 mg of alginic acid or of sodium alginate and 200 mg of a releasing agent.
  • carbon dioxide especially sodium bicarbonate.
  • Figure 1 Diagram comparing the size of the different existing capsules (from size 000 to size 5). The size of the capsules (in mm) is given on the y-axis. The volume is also specified.
  • Coating process The coating of the ginger powder is carried out according to the so-called "fluidized air bed” method. This technique involves suspending a powder in a hot air stream and spraying a polymer solution over the powder. The droplets of polymer solution will be deposited on the powder particles and the temperature of the air flow will allow almost immediate evaporation of the solvent, allowing the polymer deposition on the surface of the particles.
  • Optimal parameters are as follows: Polymer Solvent: Water Polymer Solution Concentration: 1% Polymer Solution Temperature: 45 ° C Powder Temperature: 47 ° C
  • the density obtained is greater than 0.5 for the tests corresponding to a percentage of gum arabic of between 0.05% and 1.5% (tests 1 to 6)), and close to 0.5 for tests 12 and 13 thus allowing 250 mg Ginger powder (plus 3.75 mg GA for the 1.5% test) to be placed in a size 1 capsule.
  • This range of coating percentage also allows a very fast release of active in the stomach, which is almost immediate.
  • compositions comprising a percentage of water-soluble excipient of between 0.5 and 1.5%.
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • GA gum arabic
  • the densities obtained made it necessary to use capsules of size 0 or even 00.
  • the density low but moreover it was necessary to take into account the quantity of polymer in the final weight of coating:
  • the 11.7% coating requires filling the capsule at 279 mg (250 mg + 250 ⁇ 11.7%); tests of use with pregnant women have shown that these sizes of capsules are not bearable for the majority of women.
  • Ginger compositions comprising different amounts of gum arabic are stored at room temperature for 4 months.
  • T 0 (T 0) and after 4 months of storage (T4 months) for the various compositions.
  • T4 months 4 months

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Description

COMPOSITION SOUS FORME D'UNE GELULE COMPRENANT DE LA POUDRE DE GINGEMBRE ET UN AGENT ENROBANT
La présente invention concerne une composition contenant de la poudre de gingembre, associée à un excipient, son procédé de préparation, ainsi que son utilisation pour le traitement ou la prévention des nausées et/ou vomissements et/ou des brûlures d'estomac, des remontées acides, et/ou du reflux gastro-œsophagien, avantageusement chez la femme enceinte, notamment comme complément alimentaire.
L'usage traditionnel, et plus récemment des études scientifiques publiées, ont démontré que le gingembre ou des préparations à base de gingembre ont la propriété d'atténuer, voire de supprimer les troubles digestifs de type nausées et vomissements (voir Borrelli et al Obstetrics and Gynecology 2005, 105, n°4, 849-856). Le mécanisme d'action exact du gingembre n'est pas définitivement confirmé, mais il est très probable qu'il induise une action locale sur la motricité gastrique et une action centrale au niveau du système nerveux central (voir White et al American Family Physician 2007, 75 n°l 1, 1689-1691).
Le gingembre contient de nombreux composants ayant un goût et une odeur intense, notamment une fraction volatile, dont les principaux composants sont les Gingérols et les Shogaols. Or, cette odeur est difficilement supportable par certaines personnes et peut constituer une gêne, en particulier chez les personnes souffrant de nausées.
En outre, le gingembre a une action antiémétique rapide lorsque celui-ci entre en contact avec l'estomac, notamment grâce à l'interaction de la paroi de l'estomac avec les composants volatiles cités plus haut (voir Bryer et al Journal of Midwifery and Women's Health, 2005, 50, n°l, el-e3). Il apparaît donc important d'obtenir une forme galénique qui permette à la fois de masquer l'odeur du gingembre tout en permettant une libération rapide dans l'estomac de la poudre de gingembre.
Typiquement, la dose effective journalière est de 1 g divisée en quatre administrations quotidiennes de 250 mg (voir White et al American Family Physician 2007, 75 n°l l, 1689-1691).
Le but de la présente invention est donc de fournir aux patients ayant besoin de ce traitement, une composition orale permettant l'administration quotidienne d'une dose effective de poudre de gingembre, par exemple une dose de 250 mg par prise de ladite poudre.
Cependant, il n'est pas envisageable de développer une composition de remplissage comprenant la dose de 250 mg de poudre de gingembre sous une présentation destinée à une administration par voie orale de gélules de taille 00 (volume 0.91 ml) ou 000 (volume 1.34 ml) par exemple. En effet, devant ce type de gélules, les patients nauséeux, en particulier les femmes enceintes, sont dissuadés de suivre le traitement car ils ressentent une gêne et éprouvent des difficultés pour avaler la gélule.
Le problème technique à résoudre pour l'obtention d'une forme galénique pour administration orale d'une composition à base de poudre de gingembre destinée au traitement des nausées en particulier chez la femme enceinte est donc antinomique, puisqu'il faut à la fois masquer le goût de la racine de gingembre et augmenter la stabilité de la poudre de gingembre, ce qui implique l'utilisation d'un grande quantité d'excipient comme décrit dans l'art antérieur, et minimiser la quantité d'excipient puisqu'il est préférable d'obtenir une gélule typiquement de taille 1 comprenant une quantité de racine de gingembre suffisamment importante pour un traitement efficace (250 mg par exemple).
La présente invention propose donc de résoudre ce problème. De façon totalement inattendue, les inventeurs ont montré qu'il était possible d'obtenir une composition de remplissage comprenant de la poudre de gingembre associée avec des excipients comprenant une quantité efficace de poudre de gingembre, typiquement 250 mg, et pouvant être contenue dans une gélule facile à avaler pour un patient nauséeux, en particulier une femme enceinte.
Cette composition de remplissage peut donc être par exemple utilisée pour remplir des gélules de taille 1 (volume utile 0.49 ml) permettant l'administration d'une dose unitaire de poudre de gingembre. Cette taille est inférieure à la limite d'avalabilité. Elle permet d'éviter les difficultés à avaler la gélule et d'améliorer l'observance du traitement, ce qui permet de soulager plus efficacement les personnes souffrant de troubles digestifs de type nausées et vomissements. Il est également envisageable d'utiliser des gélules de taille 0 (volume utile 0.68 mL) dans certains cas particuliers.
La présente invention concerne donc une composition sous forme d'une gélule contenant une composition de remplissage comprenant, en poids par rapport au poids total de la composition de remplissage : - 94 à 99.95% de poudre de gingembre, et
- 0.05 à 3 % d'au moins un agent enrobant polymérique hydrosoluble de type polysaccharide.
Avantageusement, une telle composition comprend entre 220 mg et 280 mg de poudre de gingembre enrobée. Dans un mode de réalisation, la présente invention porte sur une composition sous forme d'une gélule contenant une composition de remplissage comprenant, en poids par rapport au poids total de la composition de remplissage :
- 95 à 99.5% de poudre de gingembre, et
- 0.5 à 2 % d'au moins un agent enrobant polymérique hydrosoluble de type polysaccharide.
Par « composition de remplissage » selon l'invention, on entend la composition qui sera contenue dans la gélule dans la composition orale finale. Par « gélule » selon l'invention, on entend des capsules à enveloppe dure. En effet ce type de gélule permet d'exercer une compression lors du remplissage de la gélule avec la composition de remplissage.
Les enveloppes des gélules selon l'invention sont préférentiellement à base de gélatine ou de tout autre polymère que la gélatine, tel que, à titre d'exemple non limitatif, hydroxypropylméthylcellulose, par des méthodes bien connues de l'homme du métier.
Les gélules selon l'invention sont avantageusement de taille 1, éventuellement de taille 0 dans certains cas particuliers, bien que la taille 1 soit préférable. Avantageusement, l'enveloppe de la gélule est constituée d'hydroxypropylméthylcellulose. Ce polymère est en effet hydrosoluble. De plus, ce polymère est un polysaccharide d'origine végétale, ce qui permet d'éviter l'absorption de produits d'origine animale par les patients qui désirent l'éviter.
La gélule selon l'invention est destinée à une administration par voie orale. La gélule est avalée directement par le patient telle quelle, avec de l'eau pour plus de confort.
Préférentiellement, la poudre de gingembre selon l'invention est une poudre de rhizome de gingembre, plus communément appelé racine de gingembre. La poudre de gingembre est bien connue de l'homme du métier. Elle est de préférence issue de l'agriculture biologique, pour minimiser la quantité de résidus toxiques, notamment pour le fœtus. Elle peut être obtenue par des procédés bien connus de l'homme du métier. La poudre de gingembre présente de préférence une teneur en 6-Shogaol de l'ordre de 0.2 à 0.5% en poids, et/ou une teneur en 6-gingérol de 0.3 à 1.3 % en poids, et/ ou une teneur en 8-gingérol de 0.05 à 0.3 % en poids, et/ou une teneur en 10- gingérol de 0.10 à 0.5 % en poids, par rapport au poids total de la poudre.
Avantageusement, l'agent enrobant est pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptable. Par « pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptable » on entend au sens de la présente invention que le produit, ici l'excipient, est compatible avec une utilisation pharmaceutique ou nutraceutique du composé, c'est- à-dire qu'il n'est pas toxique pour l'homme lorsqu'il est utilisé dans une composition pharmaceutique ou nutraceutique.
Les agents enrobant polymériques hydrosolubles de type polysaccharide sont de préférence choisis parmi le groupe constitué de la gomme arabique et de l'hydroxypropylméthylcellulose et leurs mélanges. De préférence, lorsque l'agent enrobant selon l'invention est de l'hydroxypropylméthylcellulose, celle-ci est choisie parmi les hydroxypropylméthylcelluloses de bas poids moléculaire, inférieur à 10 000 Daltons, préférentiellement inférieur à 1 000 Daltons.
Dans un mode de réalisation, l'agent enrobant polymérique hydrosoluble de type polysaccharide est la gomme arabique.
Selon une caractéristique particulière de l'invention, la composition comprend en outre un agent anti-agglomérant ou lubrifiant, de préférence avec une teneur de 0.5% à 3 % en poids par rapport au poids total de la composition de remplissage.
Des exemples d'agent anti-agglomérant ou lubrifiant incluent le talc, la silice colloïdale, le stéarate de magnésium. L'agent anti-agglomérant ou lubrifiant a pour rôle d'empêcher la poudre de former des amas lors du transport et du remplissage de la gélule.
Selon la présente invention, les pourcentages sont exprimés en pourcentage en poids (p/p) par rapport au poids total de la composition de remplissage. Dans un mode de réalisation préféré, la composition de remplissage selon l'invention comprend, par rapport au poids total de la composition de remplissage, de 94 à 99.95% (p/p), par exemple de 95 à 99.5%, de poudre de gingembre et de 0.05 à 3%) (p/p), par exemple de 0.5 à 2 %, de gomme arabique et/ou d'hydroxypropylméthylcellulose. Dans un mode de réalisation, la composition de remplissage selon la présente invention comprend entre 95.5 et 99.5% (p/p) de poudre de gingembre et entre 0.5 et 1.5% (p/p) d'agent enrobant tel que la gomme arabique et/ou l'hydroxypropylméthylcellulose. Selon un mode de réalisation de l'invention, la composition de remplissage comprend entre 98 et 99.5% (p/p) de poudre de gingembre et entre 0.5 et 1.5% (p/p) de gomme arabique.
La composition selon l'invention peut être utilisée pour produire des doses d'administration unitaires comprenant chacune la quantité de poudre de gingembre que l'on veut administrer à un patient (par exemple 250 mg).
Les compositions selon l'invention permettent préférentiellement l'administration orale d'une quantité de poudre de gingembre comprise entre 220 mg et 280 mg, préférentiellement comprise entre 240 mg et 260 mg, encore plus préférentiellement égale à 250 mg, en une seule dose (par exemple une gélule). Préférentiellement, les compositions selon l'invention comprennent donc entre 220 mg et 280 mg, préférentiellement 250 mg de poudre de gingembre par unité (gélule).
Avantageusement les compositions selon l'invention sont nutraceutiques ou pharmaceutiques. De manière particulièrement avantageuse, de telles compositions sont utilisées pour le traitement et/ou la prévention des nausées et/ou vomissements, en particulier chez la femme enceinte. Elles peuvent également être utilisées chez des patients suivant une chimiothérapie qui souffrent ou sont susceptibles de souffrir de nausées et/ou vomissements. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, lesdites compositions sont utilisées pour le traitement et/ou la prévention des brûlures d'estomac, des remontées acides et/ou du reflux gastro-œsophagien, en particulier chez la femme enceinte.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de la composition selon la présente invention.
Dans le procédé selon la présente invention, l'enrobage de la poudre de gingembre est réalisé selon la méthode dite de « lit d'air fluidisé », optionnellement précédée d'une étape de débactérisation de la poudre de gingembre. Cette technique de lit d'air fluidisé consiste à mettre en suspension dans un flux d'air chaud une poudre et de pulvériser au-dessus de la poudre une solution de polymère. Les gouttelettes de solution de polymère vont se déposer sur les particules de poudre, et la température du flux d'air va permettre une évaporation pratiquement immédiate du solvant, permettant un dépôt de polymère en surface des particules.
L'agent enrobant polymérique hydrosoluble de type polysaccharide étant hydrosoluble, le solvant utilisé pour former la solution de polymère est de préférence l'eau.
La concentration de l'agent enrobant polymérique hydrosoluble de type polysaccharide dans la solution à pulvériser est typiquement de 0.1 à 10% en poids, de préférence de 1% en poids de la solution totale. De préférence, la concentration de la solution est choisie de manière que la viscosité de cette solution soit d'environ 5 mPa/s. En outre, la température de la solution est avantageusement comprise entre 25 et 65°C, encore plus avantageusement, elle est de 45°C. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la poudre de gingembre est chauffée à une température comprise entre 30°C et 50°C, de préférence entre 40°C et 50°C, pour la mise en œuvre de l'étape d'enrobage par la technique dite de « lit d'air fluidisé ». Ce mode de réalisation permet un meilleur enrobage de la poudre par l'agent enrobant polymérique hydrosoluble de type polysaccharide. Dans ce mode de réalisation, le débit de la solution comprenant l'agent enrobant est compris entre 200 g. min"1 et 1000 g. min"1, de préférence entre 500 g. min"1 et 1500 g. min"1 et la pression de pulvérisation de ladite solution est avantageusement comprise entre 1 et 3 bars, encore plus avantageusement elle est d'environ 2 bars.
Le temps de séchage est avantageusement compris entre 10 et 30 min, tandis que le temps de refroidissement de la poudre est de préférence compris entre 10 et 30 min.
De manière générale, l'homme du métier sait adapter ces différents paramètres les uns en fonction des autres à partir des fourchettes fournies de manière à obtenir un enrobage permettant de mettre en œuvre l'invention. Les femmes enceintes constituent une population présentant des risques particuliers. Il est en effet important que les femmes enceintes ne soient pas exposées à certains agents pathogènes provoquant des maladies, telles que la listériose ou la toxoplasmose par exemple. Il est donc préférable que le procédé comprenne une étape de débactérisation de la composition de remplissage préalable à l'encapsulation. Les conditions de mise en œuvre de l'étape de débactérisation sont bien connues de l'homme du métier, et incluent par exemple le chauffage de la poudre pendant un temps court en étuve, en lit d'air fluidisé ou sur une vis sans fin chauffante. La température de mise en œuvre est de préférence comprise entre 50°C et 80°C. Un procédé alternatif consiste à effectuer un mouillage de la poudre avec un mélange eau-éthanol suivi d'une étape de séchage, cependant les températures et temps de séchage nécessaires pour l'évaporation complète de l'eau peuvent, dans certaines conditions, entraîner des pertes de substances actives.
La poudre de gingembre enrobée selon l'invention est ainsi soumise à une température modérée qui permet de ne pas dégrader les molécules actives volatiles du gingembre tout en procédant avantageusement à la débactérisation de ladite poudre de gingembre enrobée.
La présente invention concerne en outre l'utilisation d'une composition en tant que complément alimentaire. De préférence, celui-ci est destiné au traitement non thérapeutique et/ou la prévention des nausées et/ou vomissements, en particulier chez la femme enceinte, afin de soulager le patient de inconfort certain causé par les nausées.
Les patients suivant une chimiothérapie sont également sujets aux nausées et/ou vomissements, qui sont ici causés par les traitements de chimiothérapie. Il en est de même pour les patients suivant une radiothérapie. Les patients ayant subi une anesthésie peuvent également présenter des suites opératoires de type nausées et/ou vomissements.
Pour ces patients, la problématique est la même que pour les femmes enceintes : masquer le goût de la racine de gingembre tout en utilisant une forme galénique suffisamment petite, telle qu'une gélule de taille 1, afin que le patient nauséeux ne soit pas rebuté au moment de la prise de la gélule. Les compositions selon l'invention peuvent donc également être utilisées en tant que complément alimentaire destiné au traitement et/ou la prévention des nausées et/ou vomissements chez les patients suivant une chimiothérapie. Lesdites compositions peuvent également être utilisées chez les patients suivant une radiothérapie, ou chez les patients ayant subi une anesthésie.
Outre la grossesse et les conditions évoquées précédemment, le mal des transports peut également être à l'origine de nausées et/ou vomissements. Ainsi, les compositions selon l'invention peuvent également être utiles dans la prévention des nausées et/ou vomissements causées par le mal des transports tout particulièrement chez les enfants, qui peuvent éprouver une certaine difficulté et/ou de l'appréhension à avaler une gélule de taille 00 par exemple. Dans ce cas, les gélules selon l'invention sont particulièrement adaptées.
Dans les cas où les nausées et/ou vomissements sont très fréquents, ils peuvent causer une perte de poids et avoir un impact sur la santé du patient. La présente invention concerne donc en outre une composition selon la présente invention pour son utilisation en tant que médicament à base de plantes.
Elle concerne en particulier une composition selon la présente invention pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des nausées, en particulier chez la femme enceinte. Les compositions selon l'invention pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention des nausées sont également avantageusement utilisées chez les patients suivant une chimiothérapie. Il est également avantageux de les utiliser chez des patients suivant une radiothérapie, ou chez des patients ayant subi une anesthésie.
La composition selon la présente invention peut être administrée en association, de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps, avec un autre médicament ou complément alimentaire destiné à une utilisation dans le traitement des nausées, en particulier chez la femme enceinte. Les brûlures d'estomac, les remontées acides, et/ou le reflux gastro-œsophagien (RGO) sont souvent associés aux nausées et/ou vomissements, notamment durant la grossesse. De par son action sur la motilité gastrique, le gingembre semble particulièrement indiqué pour soulager les patients souffrant de ces maux. Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une composition selon la présente invention pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des brûlures d'estomac, des remontées acides, et/ou du reflux gastro-œsophagien (RGO), en particulier chez la femme enceinte, ou chez les patients suivant une chimiothérapie, une radiothérapie ou ayant subi une anesthésie. Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne une composition comprenant :
- une première composition telle que définie ci-dessus, et notamment sous forme d'une gélule contenant une composition de remplissage comprenant, en poids par rapport au poids total de la composition de remplissage 94 à 99.95% de poudre de gingembre, et 0.05 à 3 % d'au moins un agent enrobant polymérique hydrosoluble de type polysaccharide; ladite composition comprenant avantageusement entre 220 mg et 280 mg de poudre de gingembre enrobée selon l'invention, et
- une seconde composition comprenant au moins un médicament ou complément alimentaire destiné à une utilisation dans le traitement des brûlures d'estomac, des remontées acides, et/ou du reflux gastro-œsophagien, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement et/ou la prévention des brûlures d'estomac, des remontées acides, et/ou du reflux gastro-œsophagien, en particulier chez la femme enceinte.
En effet, il a été observé de manière fortuite que la prise simultanée de la composition selon l'invention et d'une seconde composition comprenant un médicament ou complément alimentaire destiné à une utilisation dans le traitement des brûlures d'estomac, des remontées acides, et/ou du reflux gastro-œsophagien provoquait une synergie d'activité bénéfique. Par médicament ou complément alimentaire destiné à une utilisation dans le traitement des brûlures d'estomac, des remontées acides, et/ou du reflux gastroœsophagien, on entend par exemple les antiacides, les alginates, les antihistaminiques H2, et les inhibiteurs de la pompe à protons, ou leurs mélanges. Les antiacides comprennent notamment les sels d'aluminium, de magnésium, de calcium - tels que l'hydroxyde de magnésium, le carbonate de calcium - ou leurs mélanges, tels que par exemple l'hydrotalcite (sel d'aluminium et de magnésium). Les alginates incluent en particulier l'acide alginique ou l'alginate de sodium. Des exemples d' antihistaminiques H2 sont la famotidine et la cimétidine. Les inhibiteurs de la pompe à protons incluent notamment le pantoprazole, l'oméprazole et l'ésoméprazole.
De préférence, la prise des deux compositions par le patient est simultanée.
Le nombre de prises du produit de combinaison peut varier de 2 à 6 par jour, c'est-à-dire que la première et la seconde composition sont typiquement administrées par voie orale de 2 à 6 fois par jour. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, la seconde composition destinée à une utilisation dans le traitement des brûlures d'estomac, des remontées acides, et/ou du reflux gastro-œsophagien comprend au moins un médicament ou complément alimentaire choisi parmi l'acide alginique ou l'alginate de sodium, seuls ou en mélange avec un antiacide. Avantageusement, l'antiacide est un agent libérant du gaz carbonique, notamment le carbonate de calcium, le bicarbonate de calcium, le carbonate de sodium et le bicarbonate de sodium.
Dans ce mode de réalisation, la première composition comprend avantageusement 250 mg de poudre de gingembre enrobée selon l'invention, et la seconde composition comprend par exemple 400 mg d'acide alginique ou d'alginate de sodium et 200 mg d'un agent libérant du gaz carbonique, notamment le bicarbonate de sodium. Légende des figures :
Figure 1 : Schéma comparant la taille des différentes gélules existant (de la taille 000 à la taille 5). La taille des gélules (en mm) est donnée en ordonnée. Le volume est également précisé.
L'invention est illustrée par les exemples ci-dessous, qui ne sont pas limitatifs. Exemples
Exemple 1 : Préparation de gélules selon Γ invention
1. Procédé d'enrobage L'enrobage de la poudre de Gingembre est réalisé selon la méthode dite « lit d'air fluidisé ». Cette technique consiste à mettre en suspension dans un flux d'air chaud une poudre et de pulvériser au-dessus de la poudre une solution de polymère. Les gouttelettes de solution de polymère vont se déposer sur les particules de poudre et la température du flux d'air va permettre une évaporation pratiquement immédiate du solvant, permettant le dépôt de polymère en surface des particules.
Les paramètres optimaux sont les suivants : Solvant du polymère : eau Concentration de la solution de polymère : 1% Température de la solution de polymère: 45°C Température de la poudre : 47°C
Débit de solution : 500 g/min Pression de pulvérisation : 2 bars Temps de séchage: 20 min Temps de refroidissement : 15 min 2. Mise en gélule
Des essais ont été réalisés avec la gomme arabique (GA). La densité obtenue en fonction de la quantité de gomme arabique utilisée est présentée dans le tableau 1 ci- dessous.
Figure imgf000014_0001
Tableau 1
On constate que la densité obtenue est supérieure à 0,5 pour les essais correspondant à un pourcentage de gomme arabique compris entre 0,05 % et 1,5 % (essais 1 à 6), et proche de 0.5 pour les essais 12 et 13, ce qui permet donc de mettre 250 mg de poudre de Gingembre (plus 3,75 mg de GA pour l'essai à 1,5 %) dans une gélule de taille 1.
Cette fourchette de pourcentage d'enrobage permet également une libération très rapide des actifs dans l'estomac, qui est quasiment immédiate.
En termes de masquage d'odeur et de stabilisation des actifs, les meilleurs résultats sont obtenus avec les compositions comprenant un pourcentage d'excipient hydrosoluble compris entre 0,5 et 1,5 %. Exemples comparatifs
Les essais comparatifs ont été réalisés
hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) et gomme arabique (GA).
La densité obtenue en fonction de la quantité de HPMC ou de GA utilisée est présentée dans le tableau 2 ci-dessous.
Figure imgf000015_0001
Tableau 2
Ces essais se sont avérés très satisfaisants pour les objectifs de masquage de l'odeur, stabilisation des actifs, libération rapide des actifs, pour les pourcentages d'enrobage compris entre 6 % et 1 1,7 %. Au-delà (14% et 16%), la libération des actifs dans l'estomac est retardée.
En revanche, les densités obtenues imposaient d'utiliser des gélules de taille 0, voire 00. En effet, non seulement la densité était faible, mais de plus il fallait tenir compte de la quantité de polymère dans le poids final d'enrobage : à titre d'exemple, l'enrobage à 11,7 % nécessite de remplir la gélule à 279 mg (250 mg + 250x11,7 %) ; les tests d'utilisation auprès de femmes enceintes ont démontré que ces tailles de gélules n'étaient pas supportables pour la majorité des femmes. Exemple 2 : Stabilité des composés de la poudre de gingembre
Des compositions de gingembre comprenant différentes quantités de gomme arabique sont conservées à température ambiante pendant 4 mois. Le pourcentage massique de composés volatiles (le 6-shogaol, 6-gingérol, 8-gingérol et 10-gingérol) sont mesurés à T = 0 (T 0) et après 4 mois de stockage (T4 mois) pour les différentes compositions. Les résultats sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous.
Figure imgf000016_0001
poids par rapport au poids total de la composition de départ au temps T0 Tableau 3 On constate qu'à partir de 0.5 %, la quantité de composés actifs volatiles reste stable après 4 mois de stockage à température ambiante.

Claims

Revendications
1- Composition sous forme d'une gélule contenant une composition de remplissage comprenant, en poids par rapport au poids total de la composition de remplissage :
- 94 à 99.95% de poudre de gingembre, et
- 0.05 à 3 % d'au moins un agent enrobant polymérique hydrosoluble de type polysaccharide;
ladite composition comprenant avantageusement entre 220 mg et 280 mg de poudre de gingembre enrobée.
2- Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition de remplissage comprend 0.5 à 2 % en poids dudit agent enrobant et 95 à 99.5% en poids de poudre de gingembre, par rapport au poids total de la composition de remplissage.
3- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la gélule est de taille 1.
4- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'agent enrobant polymérique hydrosoluble de type polysaccharide est choisi parmi la gomme arabique et l'hydroxypropylméthylcellulose.
5- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend 250 mg de poudre de gingembre.
6- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle la gélule est une gélule à enveloppe constituée d'hydroxypropylméthylcellulose.
7- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent anti-agglomérant ou lubrifiant, de préférence avec une teneur de 0.5% à 3% en poids par rapport au poids total de la composition de remplissage. 8- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle est pharmaceutique ou nutraceutique.
9- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour son utilisation pour le traitement et/ou la prévention des nausées et/ou vomissements, en particulier chez la femme enceinte.
10- Composition selon la revendication 9, chez les patients suivant une chimiothérapie ou une radiothérapie, ou ayant subi une anesthésie.
11- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour son utilisation pour le traitement et/ou la prévention des brûlures d'estomac, des remontées acides, et/ou du reflux gastro-œsophagien, en particulier chez la femme enceinte.
12- Procédé de préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'enrobage de la poudre de gingembre est réalisé selon la méthode de lit d'air fluidisé, optionnellement précédée d'une étape de débactérisation de la poudre de gingembre.
13- Composition comprenant :
- une première composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 7, et
- une seconde composition comprenant au moins un antiacide, un alginate, un antihistaminique H2, un inhibiteur de la pompe à protons, ou leurs mélanges, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement et/ou la prévention des brûlures d'estomac, des remontées acides, et/ou du reflux gastro-œsophagien, en particulier chez la femme enceinte.
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