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WO2013064161A1 - Polyguanidinsilikat und dessen verwendung - Google Patents

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WO2013064161A1
WO2013064161A1 PCT/EP2011/005515 EP2011005515W WO2013064161A1 WO 2013064161 A1 WO2013064161 A1 WO 2013064161A1 EP 2011005515 W EP2011005515 W EP 2011005515W WO 2013064161 A1 WO2013064161 A1 WO 2013064161A1
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WO
WIPO (PCT)
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polyguanidine
silicate
salt
polymeric
silicate according
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/EP2011/005515
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English (en)
French (fr)
Inventor
Oskar Schmidt
Nikita SCHMIDT
Christoph Schmidt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MINDINVEST HOLDINGS Ltd
Original Assignee
MINDINVEST HOLDINGS Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MINDINVEST HOLDINGS Ltd filed Critical MINDINVEST HOLDINGS Ltd
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Priority to US13/639,967 priority patent/US20140228528A1/en
Publication of WO2013064161A1 publication Critical patent/WO2013064161A1/de
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C08L79/02—Polyamines

Definitions

  • the present invention relates to a polyguanidine silicate, as well as its preparation and use.
  • the present invention further relates to pharmaceutical compositions containing a polyguanidine silicate as an active ingredient.
  • Biocidal polymeric guanidine salts based on diamines are i.a. from the AT 406163 B and the AT 41 1060 B known. Chlorides of these polymers are prepared by dissolving the diamine, e.g. Hexamethylenediamine or triethyleneglycol diamine is reacted with guanidine hydrochloride. This forms a cationic polymer (polyguanidinium cation) with chloride as the counterion. It is known that this
  • Compound has pronounced biocidal properties.
  • Example 9 of AT 41 1060 B relates to the preparation of a silicate by reacting triethylene glycol diamine with guanidine silicate to form polytriethylene glycol guanidine silicate. However, it has been shown that this implementation is not as in the AT
  • Disinfection is used and contains the following ingredients: chlorosulfurized polyethylene, polyhexamethyleneguanidine, water, an organic solvent and dialkylphosphoric acid. This composition may further contain 0.1-0.3% sodium silicate.
  • a bactericidal detergent composition which contains: to 0.1-5% by weight of a polyhexamethyleneguanidine salt, to 0.5-3% by weight of a silicate, to 1-10% by weight of a first alkylene oxide adduct of a secondary alcohol, and to 1-10% by weight of a second alkylene oxide adduct.
  • GB 1 202 303 describes a guanidine silicate with a molar ratio of
  • CONFIRMATION COPY described, which can be obtained by polymerization of this guanidine silicate with eg formaldehyde.
  • Filler is made by e.g. at room temperature, mix a l-30% aqueous solution of polymeric guanidine hydrochloride into fine, solid Aerosil types. In this mixing, the polymeric binds
  • Guanidine derivatives to the silicate is so strong that they are virtually insoluble in water, but still have their microbiocidal activity. Without being bound by theory, it is stated that the hydrochloride is still present as such upon attachment to the silicate, that is, that the counterion to the cationic guanidine is still the chloride. M.a.W., it is not a
  • Microbiocidal polymers based on guanidinium hydrochloride in particular their activity against Escherichia c® bacteria, are also already known (see WO 01/85676). Furthermore, it is already known that such guanidine derivatives can be used as fungicidal agents (compare WO 2006/047800). Of particular importance are the polymers Akacid ®, poly- [2- (2-ethoxy) -ethoxyethyl- guanidinium chloride] and Akacid plus ®, a 3: 1 mixture of poly (hexamethylene guanidinium chloride) and poly [2 - (2-ethoxy) ethoxyethyl) guanidinium chloride] (cf.
  • microbicidal polymers belong to the group of cationic antiseptics which comprise chemically very different substances, but which as a common characteristic have strongly basic groups bound to a rather massive lipophilic molecule.
  • the main representatives are among the
  • Quaternary ammonium compounds benzoniconium chloride and cetrimide among the bisbiguanides chlorhexidine and alexidine; and among the polymeric biguanides polyhexamethylene biguanide (PHMB).
  • antimicrobial substances have a high binding affinity to the negatively charged cell walls and membranes of bacteria. By disrupting this Attacks come first to the reduction of the membrane fluidit t and to a disturbance of the osmoregulatory and physiological cell functions. Subsequently, hydrophilic pores are formed in the phospholipid membrane and the protein function is disturbed. The end result is a lysis of the target cell. This membrane-damaging mechanism of action could also be used for the polymeric
  • WO 99/54291 discloses polyhexamethyleneguanidines which, because of their microbiocidal activity, can be used as disinfectants. These substances are prepared by polycondensation of guanidine with an alkylenediamine, especially hexamethylenediamine. The received
  • Condensation product has a good biocidal effect.
  • a polymeric condensation product is known, which can be obtained by reacting guanidine or its salt with an alkylenediamine and an oxyalkylenediamine.
  • This condensation product is biocidal and especially fungicidal.
  • a representative of this condensation product is as well as "Akacid Plus" in the trade.
  • WO 2008/080184 A2 discloses the preparation and use of polymeric guanidinium hydroxides based on a diamine which
  • Oxyalkylene chains and / or alkylene groups between two amino groups is obtainable by polycondensation of a guanidine acid addition salt with the diamine, wherein a polycondensation product is obtained in salt form, which is then converted by basic anion exchange in the hydroxide form, for controlling microorganisms.
  • compositions which contain the polymeric guanidine derivatives as active ingredients, have antimicrobial activity and are described in US Pat
  • the object of the present invention is to provide a biocidally active, polymeric guanidine salt which is easy to prepare and does not have the abovementioned disadvantages.
  • the polyguanidine salt according to the invention should furthermore be as little as possible soluble in water and alcohol.
  • the object is achieved with a polyguanidine silicate which is obtainable by mixing a first aqueous solution which is a salt of a polymeric
  • guanidine Containing guanidine with an inorganic or organic acid, with a second aqueous solution containing dissolved sodium and / or potassium silicate, wherein the Polyguanidinsilikat as a solid and a sodium and / or potassium salt of inorganic or organic acid, which in dissolved form is present forms.
  • the precipitated as a solid polyguanidine silicate can be easily removed from the reaction mixture. It can be washed by washing any remaining starting products and any remaining sodium and / or
  • Potassium salt of inorganic or organic acid are freed.
  • a chemical analysis of the thus purified product showed that virtually no chloride was present, so that all chloride ions were replaced by silicate ions.
  • Polyguanidinsilikats used water-soluble polymeric guanidine salts known in the art. Preferred representatives of this class of compounds are described below.
  • polymeric guanidine salt is present in an aqueous solution and is reacted with an aqueous solution of a sodium and / or potassium silicate. This can be done by simple mixing, the polyguanidine silicate according to the invention precipitating immediately as a powder from the aqueous solution.
  • aqueous solution of a sodium and / or potassium salt it is preferable to use "water glass.”
  • a “water glass” there are generally commercially available aqueous solutions of alkali silicates
  • quartz sand and potash or quartz sand and soda or Glauber's salt / carbon melt in water and mainly the salts M 2 SiO 3 and M 2 Si 2 0. 5 (Holleman-Wiberg, "Lehrbuch der anorganischen Chemie", 1964, page 330).
  • polymeric guanidine salt a polymeric bisguanidine salt is preferably used.
  • a preferred representative of the bisguanidine salts is the polyhexamethylene biguanide (polyhexanide) known in the art.
  • Polyguanidinsiiikats is that the polymeric guanidine salt is obtainable by reacting a guanidine salt with an alkylenediamine and / or a
  • Oxyalkylenediamine Such polymeric guanidine salts are e.g. from AT 406,163 B, AT 408,302 B, AT 41 1,060 B and WO 2006/047800 AI.
  • a preferably used polymeric guanidine salt is obtainable by a
  • Oxyalkylenediamine 0.8 to 1.2 moles of guanidine salt thereof.
  • a further preferred polymeric guanidine salt is obtainable by a reaction in which the alkylenediamine and the oxyalkylenediamine in the
  • the amino groups of the alkylenediamine and / or the oxyalkylenediamine are preferably terminal.
  • alkylenediamine a compound of the general formula is further preferred
  • n is an integer between 2 and 10, in particular 6.
  • oxyalkylenediamine it is further preferred to provide a compound of the general formula H 2 [(CH 2 ) 2 O)] n (CH 2 ) 2 NH 2 , in which n is an integer between 2 and 5, in particular 2.
  • polymeric guanidine salt used is in the range between 500 and 3,000.
  • a hydrochloride is preferably provided.
  • the polyguanidine silicate according to the invention has a pronounced biocidal effect and can be used as a biocidal agent or as a biocidal additive.
  • the polyguanidine silicate of the invention may e.g. Colors, paints, silicone compounds, other building materials, plastics or cosmetics may be added to protect them from harmful microbes or to prevent the spread of such unwanted germs.
  • the subject invention fulfills the intended protection by incorporating the biocide according to the invention, in particular in powder form.
  • the biocide according to the invention offers a significant advantage in that it is not water-soluble. In this way, antimicrobial materials with the least
  • biocide according to the invention can not reach the groundwater.
  • the silicate as the largest component of the earth's surface is not harmful.
  • the biocide of the invention e.g. in powder form, to be added to the other fillers during the manufacturing process and so forth e.g.
  • Coating materials biocide invention fulfills its task to equip the materials antimicrobial.
  • the preparation is carried out in the aqueous phase, wherein either the Polyguanidinsalz or the solution of silicate, especially water glass, are introduced and the reactants with vigorous stirring slowly is added. When clogging the reactant immediately falls
  • Polyguanidinsilikat invention upon formation of a potassium or sodium salt, which remains in the aqueous solution of.
  • polymeric guanidine salt a polymeric bisguanidine salt is preferably used.
  • a preferred representative of the bisguanidine salts is the polyhexamethylene biguanide (polyhexanide) known in the art.
  • polyguanidine silicate disclosed in the pharmaceutical composition of the invention is that the polymeric guanidine salt is obtainable by reacting a guanidine salt with an alkylenediamine and / or an oxyalkylenediamine.
  • polymeric guanidine salts are e.g. from AT 406,163 B, AT 408,302 B, AT 41 1,060 B and WO 2006/047800 AI.
  • a preferably used polymeric guanidine salt is obtainable by a
  • Oxyalkylenediamine 0.8 to 1.2 moles of guanidine salt thereof.
  • a further preferred polymeric guanidine salt is obtainable by a reaction in which the alkylenediamine and the oxyalkylenediamine in the
  • the amino groups of the alkylenediamine and / or the oxyalkylenediamine are preferably terminal.
  • alkylenediamine a compound of the general formula is further preferred
  • n is an integer between 2 and 10, in particular 6.
  • oxyalkylenediamine further preferred is a compound of the general formula
  • n is an integer between 2 and 5, in particular 2.
  • Triethylene glycol diamine (relative molecular mass: 148)
  • polyoxypropylene diamine (relative molecular mass: 230)
  • / or polyoxyethylene diamine (relative molecular mass: 600) are used in particular as oxyalkylenediamine.
  • the average molecular mass of the polymeric guanidine salt used is in the range between 500 and 3,000.
  • a hydrochloride is preferably provided.
  • the polyguanidine silicate contained in the drug according to the invention as a drug has a pronounced biocidal effect and can be used as a biocidal agent or as a biocidal additive.
  • biocide according to the invention can not reach the groundwater.
  • the silicate as the largest component of the earth's surface is not harmful.
  • the preparation is carried out in the aqueous phase, wherein either the Polyguanidinsalz or the solution of silicate, especially water glass, are introduced and the reactants are added slowly with vigorous stirring. When clogging the reactant immediately falls
  • Polyguanidinsilikat invention upon formation of a potassium or sodium salt, which remains in the aqueous solution of.
  • polyguanidine silicate according to the invention is practically insoluble in water, fat-soluble and also not alcohol-soluble. It is all the more astonishing that the polyguanidine silicate according to the invention nevertheless develops its biocidal action (see also below). In addition, it is well tolerated in oral intake of humans and animals.
  • Polyguanidinesilikat also as an additive to foods in order to preserve them better.
  • Polyguanidinsilikat can be added. In this way, it is also possible to replace those antibiotics that are used in factory farming, although this use is increasingly banned in more and more countries. Also in fish farming, the polyguanidine silicate according to the invention can be used. Since the polyguanidine silicate according to the invention also displays its biocidal activity in humans and animals, a further preferred embodiment of the present invention is a drug which, as active ingredient, is the inventive compound
  • Polyguanidinsilikat contains.
  • the medicament according to the invention is suitable
  • Example 1 the preparation of a preferred representative of the polyguanidine according to the invention is described.
  • Examples 2 to 6 document the properties of the polyguanidine silicate prepared in Example 1.
  • polyguanidine silicate for the preparation of a polyguanidine silicate according to the invention, the polymeric guanidine salt known from AT 406.163 B was used, namely
  • Polyhexamethylene guanidine hydrochloride was carried out according to the method described in AT 406.163 B.
  • the powder can also be washed with water to remove the sodium chloride formed, including any remaining starting substances wash out.
  • the powder was filtered off and the filter cake dried in a drying oven.
  • Polyguanidine chloride were replaced by silicate ions.
  • Example 1 The powder obtained in Example 1 was tested for oral toxicity. The method was applied according to OECD Guideline 423, 1996 and Directive 96/54 / EC, method B. l. Tris. The powder was suspended in deionized water and administered once by stomach intubation to six male and six female rats (Crl: CD (SD) IGS BR). The result: LD 50 orally of PGS as active substance is higher than 5000 mg / kg body weight. No toxic effects were observed.
  • test tubes Since PGS is insoluble in water and the powder deposited in a short time on the bottom of the test tubes, the test tubes were incubated lying on a shaker at 35 ° C in the dark overnight. In this way, the PGS particles were kept in motion and thus came into sufficient contact with the bacteria.
  • PGS At a concentration of PGS and 5 ⁇ g / mL, the
  • Liquids in the test tubes cloudy, i. Here grew the bacteria. But at concentrations of 10, 50 and 100 ⁇ g / mL, bacterial growth no longer took place. Thus, the minimum inhibitory concentration in this dilution series was 10 g / mL.
  • the PGS has a good bactericidal effect, the minimum inhibitory concentration being between 5 and 10 ⁇ g / ml.
  • Potato dextrose agar described against the molds Aspergillus brasiliensis (niger) DSM 1957 and Penicillium funiculosum (pinophilum) DSM 1944.
  • Molds are present in great diversity throughout the environment, of which the genera Aspergillus and Penicillium are most prevalent in mold
  • the fungi Aspergillus brasiliensis (niger) DSM 1957 and Penicillium pinophilum (funiculosum) DSM 1944 were selected to test the fungicidal action of PGS against these microorganisms.
  • Potato dextrose agar medium had a fungicidal activity against the fungi tested. No mycelial growth could be observed on the agar surface. In the control without PGS the Petri dishes were already after a week with
  • Sax Walith Power Acrylic Interior Dispersion Paint is a commercial grade
  • the fungicidal activity of the dry paint surfaces was measured with the test germs Aspergillus brasiliensis DSM 1957 and Penicillium pinophilum DSM 1944 in
  • Diameter 90mm located potato dextrose nutrient medium. Medium and samples were then inoculated with a spore solution of the two test germs.
  • the mushrooms were separately cultivated on a malt extract agar culture medium in Petri dishes (diameter 90 mm) at 24 ° C. in the dark. After two weeks, aqueous spore solutions were prepared from the well-growing and sporulating fungal cultures and spotted on a hemocytometer
  • Spore solutions were mixed 1: 1 and spread on the sample surfaces and uncovered surfaces of the nutrient medium using a hand sprayer (30mL) to form fine droplets on the surfaces.
  • test substance is considered to be fungistatic.
  • the PGS-enriched samples were colonized only marginally by the test fungi.
  • the unflated potato dextrose nutrient medium in the Petri dishes was completely overgrown with fungal mycelium from the first week.
  • Polyguanidinsilikats invention in a representative of Enterobacteriacaea, namely Campylobacter jejuni, tested in chickens.
  • Pathogen-free (SPF) chicks of the breed VALO Fa Lohmann, Cuxhaven
  • VALO Pathogen-free chicks of the breed VALO (Fa Lohmann, Cuxhaven) were sent to the clinic for poultry, ornamental birds, reptiles and fish, veterinary University of Vienna, hatched and kept in isolators under SPF conditions.
  • the animals were infected orally on the 14th day of life with 1 x 10 8 CFU / animal.
  • the bacterial isolate used was a strain present in pure culture at the clinic for poultry, ornamental birds and reptiles, which had already been used in earlier experiments.
  • the PGS was administered to the animals in a total concentration of 500 mg / kg body weight by means of a cropping probe twice a day.
  • the killing took place in accordance with animal protection by euthanasia or by kicking the neck with bleeding.
  • Group 1 Medication with PGS and infection with Campylobacter jejuni
  • Group 2 Medication with PGS and no infection with Campylobacter jejuni
  • Table 4 Results of the bacteriological examination of cloacal swabs on C. jejuni using the bacterial enrichment method
  • Campylobacter positive (Table 4). No animals from groups 2 and 4 that were not infected with C. jejuni were found to be bacteria.
  • the inventor of this invention got vomiting diarrhea through an infection, then took 2 heaped teaspoons of PGS in yoghurt, and already after one hour the decline of discomfort was observed.

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Abstract

Polyguanidinsilikat, erhältlich durch Umsetzen eines in wässeriger Lösung vorliegenden, polymeren Guanidinsalzes mit einer wässerigen Lösung eines Natrium- und/oder Kaliumsilikates.

Description

Polyguanidinsilikat und dessen Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Polyguanidinsilikat, sowie dessen Herstellung und Verwendung. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, welche ein Polyguanidinsilikat als Wirkstoff enthalten.
Biozide polymere Guanidinsalze auf Basis von Diaminen sind u.a. aus der AT 406.163 B und der AT 41 1.060 B bekannt. Chloride dieser Polymeren werden hergestellt, indem das Diamin, z.B. Hexamethylendiamin oder Triethylenglycoldiamin, mit Guanidinhydrochlorid umgesetzt wird. Dabei bildet sich ein kationisches Polymer (Polyguanidinium-Kation) mit Chlorid als Gegenion. Es ist bekannt, dass diese
Verbindung ausgeprägte biozide Eigenschaften besitzt.
Weitere Salze dieser polymeren Guanidine können gemäß AT 41 1.060 B hergestellt werden, indem statt des Hydrochlorids ein anderes Salz des Guanidins eingesetzt wird. In der AT 41 1.060 B werden auf diese Weise die kationischen Polymere
(Polyguanidinium-Kationen) mit Dihydrogenphosphat, Carbonat, Nitrat,
Dehydroacetat oder Citrat als Gegenion hergestellt. Das Beispiel 9 der AT 41 1.060 B bezieht sich zwar auf die Herstellung eines Silikats, indem Triethylenglykoldiamin mit Guanidinsilikat umgesetzt wird, wobei sich Polytriethylenglykol-Guanidinsilikat bilden soll. Es hat sich aber gezeigt, dass diese Umsetzung nicht wie in der AT
41 1.060 B beschrieben funktioniert und kein polymeres Guanidinsilikat hergestellt werden kann. Ein Silikat wäre aber wünschenswert, da dieses bei der Anwendung die Umwelt weniger belastet als andere polymere Guanidine.
Aus der RU 2 236 428 Cl ist ein Beschichtungsmaterial bekannt, welches zur
Desinfektion verwendet wird und folgende Inhaltsstoffe enthält: chlorsulfuriertes Polyethylen, Polyhexamethylenguanidin, Wasser, ein oganisches Lösungsmittel und Dialkylphosphorsäure. Diese Zusammensetzung kann ferner 0,1-0,3% Natriumsilikat enthalten.
Aus der JP 2009108184 A ist eine bakterizide Detergenszusammensetzung bekannt, welche enthält: zu 0,1-5 Masse% ein Polyhexamethylenguanidinsalz, zu 0,5-3 Masse% ein Silikat, zu 1-10 Masse% ein erstes Alkylenoxidaddukt aus einem sekundären Alkohol, und zu 1-10 Masse% ein zweites Alkylenoxidaddukt.
Die GB 1 202 303 beschreibt ein Guanidinsilikat mit einem Molverhältnis von
Guanidiniumionen/Silikationen von 1,5 - 0,65. Es wird auch ein polymeres Produkt
BESTÄTIGUNGSKOPIE beschrieben, welches durch Polymerisation dieses Guanidinsilikates mit z.B. Formaldehyd erhalten werden kann.
Aus der WO 2009/009815 ist ein silikatischer Füllstoff für Kunststoffe bekannt, der mit einem biozid wirkenden polymeren Guanidinderivat modifiziert ist. Dieser
Füllstoff wird hergestellt, indem z.B. eine l-30%ige wässerige Lösung des polymeren Guanidinhydrochlorids bei Raumtemperatur in feine, als Feststoff vorliegende Aerosil- Typen eingemischt wird. Bei diesem Mischen bindet das polymere
Guanidinhydrochlorid an das in fester Form vorliegende Silikat. Das Wasser wird anschließend durch Trocknen wieder entfernt. Die Bindung der polymeren
Guanidinderivate an das Silikat ist so fest, dass sie praktisch nicht mehr wasserlöslich sind, aber trotzdem noch ihre mikrobiozide Wirkung aufweisen. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, wird festgehalten, dass das Hydrochlorid nach der Bindung an das Silikat noch als solches vorliegt, d.h., dass das Gegenion zum kationischen Guanidin nach wie vor das Chlorid ist. M.a.W., es handelt sich nicht um ein
Polyguanidiniumsilikat, also einem kationischen Polyguanidinium mit einem Silikat als Gegenion.
Mikrobiozid wirkende Polymere auf der Basis von Guanidinium-Hydrochlorid, insbesondere deren Wirkung gegen Escherichia c<?//-Bakterien, sind ebenfalls bereits bekannt (vgl. WO 01/85676). Weiterhin ist bereits bekannt, dass solche Guanidin- Derivate als fungizide Mittel verwendet werden können (vgl. WO 2006/047800). Von besonderer Bedeutung sind die Polymere Akacid®, das Poly-[2-(2-ethoxy)-ethoxyethyl- guanidiniumchlorid], und Akacid plus®, eine 3: 1 -Mischung aus Poly-(hexamethylen- guanidiniumchlorid) und Poly-[2-(2-ethoxy)-ethoxyethyl)-guanidiniumchlorid] (vgl.
Antibiotika Monitor, 22. Jahrgang, Heft 1/2/2006, Online- Ausgabe unter
httpV/vvww.antibiotikam
Die genannten mikrobizid wirkenden Polymere gehören zur Gruppe der kationischen Antiseptika, welche chemisch sehr unterschiedliche Substanzen umfassen, die aber als gemeinsames Charakteristikum stark basische Gruppen, gebunden an ein ziemlich massives lipophiles Molekül, besitzen. Die wichtigsten Vertreter sind unter den
Quarternären Ammoniumverbindungen Benzaikoniumchlorid und Cetrimid, unter den Bisbiguaniden Chlorhexidin und Alexidin und unter den polymerischen Biguaniden Polyhexamethylen-Biguanid (PHMB).
Aufgrund ihrer eigenen positiv geladenen Moleküle haben die kationisch
antimikrobiell wirksamen Substanzen eine hohe Bindungsaffinität an die negativ geladenen Zellwände und Membranen von Bakterien. Durch Störung dieser Angriffspunkte kommt es zunächst zur Herabsetzung der Membran fluidit t und zu einer Störung der osmoregulatorischen und physiologischen Zellfunktionen. In weiterer Folge entstehen hydrophile Poren in der Phospholipidmembran, und die Proteinfunktion wird gestört. Das Endresultat ist eine Lyse der Zielzelle. Dieser Membran-schädigende Wirkmechanismus konnte auch für die polymerischen
Guanidine gegenüber Escherichia coli demonstriert werden.
Aus der WO 99/54291 sind Polyhexamethylenguanidine bekannt, die aufgrund ihrer mikrobioziden Wirkung als Desinfektionsmittel eingesetzt werden können. Diese Stoffe werden durch Polykondensation von Guanidin mit einem Alkylendiamin, insbesondere Hexamethylendiamin, hergestellt. Das erhaltenene
Kondensationsprodukt besitzt eine gute biozide Wirkung.
Aus der WO 2006/047800 AI ist ein polymeres Kondensationsprodukt bekannt, das durch Umsetzen von Guanidin oder seinem Salz mit einem Alkylendiamin und einem Oxyalkylendiamin erhalten werden kann. Dieses Kondensationsprodukt wirkt biozid und insbesondere fungizid. Ein Vertreter dieses Kondensationsprodukts ist als auch als „Akacid Plus" im Handel.
Aus der WO 2008/080184 A2 wiederum ist bekannt die Herstellung und Verwendung von polymeren Guanidinium-Hydroxiden auf Basis eines Diamins, welches
Oxyalkylenketten und/oder Alkylengruppen zwischen zwei Aminogruppen enthält und erhältlich ist durch Polykondensation eines Guanidin- Säureadditionssalzes mit dem Diamin, wobei ein Polykondensationsprodukt in Salzform erhalten wird, welches anschließend durch basischen Anionenaustausch in die Hydroxidform überführt wird, zur Bekämpfung von Mikroorganismen.
Im Stand der Technik sind ferner Arzneimittel beschrieben, welche die polymeren Guanidinderivate als Wirkstoffe enthalten, antimikrobiell wirken und in der
Humanmedizin, wie auch in der Veterinärmedizin zur Bekämpfung von Infektionen eingesetzt werden können.
Es hat sich bei der Anwendung der Arzneimittel, z.B. im Veterinärbereich, gezeigt, dass Geflügel Trinkwasser verweigerte, dem das polymere Guanidinderivat zugesetzt worden war. Ähnliches wurde bei der Verfutterung an Schweinen beobachtet, also wenn granulatformiges polymeres Guanidinderivat dem Schweinefutter beigemischt wurde. Als weiterer Nachteil hat sich bei durchgeführten Resorptionsstudien gezeigt, dass bis zu 17% der aktiven Substanz aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert wurden.
Die vorliegende Erfindung stellt sich die Aufgabe, ein biozid wirkendes, polymeres Guanidinsalz zu schaffen, welches einfach herstellbar ist und die oben genannten Nachteile nicht aufweist. Das erfindungsgemäße Polyguanidinsalz soll ferner möglichst wenig wasser- und alkohollöslich sein.
Die Aufgabe wird mit einem Polyguanidinsilikat gelöst, welches erhältlich ist durch Vermischen einer ersten wässerigen Lösung, welche ein Salz eines polymeren
Guanidins mit einer anorganischen oder organischen Säure gelöst enthält, mit einer zweiten wässerigen Lösung, welche Natrium- und/oder Kaliumsilikat gelöst enthält, wobei sich das Polyguanidinsilikat als Feststoff und ein Natrium- und/oder Kaliumsalz der anorganischen oder organischen Säure, welches in gelöster Form vorliegt, bildet.
Das als Feststoff ausfallende Polyguanidinsilikat kann aus der Reaktionsmischung einfach abfütriert werden. Es kann durch Waschen von eventuell noch vorhandenen Ausgangsprodukten und von eventuell noch vorhandenem Natrium- und/oder
Kaliumsalz der anorganischen oder organischen Säure befreit werden. Eine chemische Analyse des so gereinigten Produktes ergab, daß praktisch kein Chlorid mehr vorhanden war, daß somit sämtliche Chlorid-Ionen durch Silikat-Ionen ersetzt wurden.
Wie oben bereits beschrieben, sind für die Synthese des erfindungsgemäßen
Polyguanidinsilikats verwendeten wasserlöslichen polymeren Guanidinsalze im Stand der Technik bekannt. Bevorzugte Vertreter dieser Verbindungsklasse werden weiter unten beschrieben.
Entscheidend ist, dass das polymere Guanidinsalz in einer wässerigen Lösung vorliegt und mit einer wässerigen Lösung eines Natrium- und/oder Kaliumsilikates umgesetzt wird. Dies kann durch einfaches Mischen geschehen, wobei das erfindungsgemäße Polyguanidinsilikat sofort als Pulver aus der wässerigen Lösung ausfällt.
In der vorliegenden Erfindung wird als wässerige Lösung eines Natrium- und/oder Kaliumsalzes bevorzugt„Wasserglas" verwendet. Als„Wasserglas" werden im allgemeinen im Handel erhältliche, wässerige Lösungen von Alkalisilikaten
bezeichnet, die durch Auflösen der aus Quarzsand und Pottasche oder aus Quarzsand und Soda bzw. Glaubersalz/Kohle („Natronwasserglas") erhaltenen Schmelze in Wasser gewonnen werden und in der Hauptsache die Salze M2SiO3 und M2Si205 enthalten (Holleman-Wiberg,„Lehrbuch der anorganischen Chemie", 1964, Seite 330).
Als das polymere Guanidinsalz wird bevorzugt ein polymeres Bisguanidinsalz eingesetzt werden. Ein bevorzugter Vertreter der Bisguanidinsalze ist das im Stand der Technik bekannte Polyhexamethylenbiguanid (Polyhexanid).
Eine weitere bevorzugte Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen
Polyguanidinsiiikats besteht darin, dass das polymere Guanidinsalz erhältlich ist durch Umsetzen eines Guanidinsalzes mit einem Alkylendiamin und/oder einem
Oxyalkylendiamin. Derartige polymere Guanidinsalze sind z.B. aus der AT 406.163 B, der AT 408.302 B, der AT 41 1.060 B und der WO 2006/047800 AI bekannt.
Ein bevorzugt eingesetztes polymeres Guanidinsalz ist erhältlich durch eine
Umsetzung, bei welcher pro Mol Diamin (Summe aus Alkylendiamin und
Oxyalkylendiamin) 0,8 bis 1,2 Mol Guanidinsalz davon eingesetzt werden.
Eine weiters bevorzugt eingesetztes polymeres Guanidinsalz ist erhältlich durch eine Umsetzung, bei welcher das Alkylendiamin und das Oxyalkylendiamin im
Molverhältnis zwischen 4: 1 und 1 :4 eingesetzt werden.
Die Aminogruppen des Alkylendiamins und/oder des Oxyalkylendiamins sind bevorzugt endständig.
Als Alkylendiamin ist ferner bevorzugt eine Verbindung der allgemeinen Formel
NH2(CH2)nNH2 vorgesehen, in welcher n eine ganze Zahl zwischen 2 und 10, insbesondere 6, ist.
Als Oxyalkylendiamin ist ferner bevorzugt eine Verbindung der allgemeinen Formel H2[(CH2)2O)]n(CH2)2NH2 vorgesehen ist, in welcher n eine ganze Zahl zwischen 2 und 5, insbesondere 2, ist.
Als Oxyalkylendiamin wird insbesondere Triethylenglykoldiamin (relative
Molekularmasse: 148), Polyoxypropylendiamin (relative Molekularmasse: 230) und/oder Polyoxyethylendiamin (relative Molekularmasse: 600) eingesetzt. Die mittlere Molekularmasse des eingesetzten polymeren Guanidinsalzes liegt im Bereich zwischen 500 und 3.000.
Als Salz des Guanidins ist bevorzugt ein Hydrochlorid vorgesehen.
Das erfindungsgemäße Polyguanidinsilikat besitzt eine ausgeprägte biozide Wirkung und kann als biozides Mittel oder als biozid wirkender Zusatzstoff verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Polyguanidinsilikat kann z.B. Farben, Lacken, Silikonmassen, sonstige Baumaterialien, Kunststoffen oder Kosmetika zugegeben werden, um diese vor schädlichen Mikroben zu schützen bzw. die Verbreitung solcher unerwünschten Keime zu verhindern.
Die gegenständliche Erfindung erfüllt den angestrebten Schutz durch das Einarbeiten des erfindungsgemäßen Biozides, insbesondere in Pulverform. Einen wesentlichen Vorteil bietet das erfindungsgemäße Biozid insofern, als es nicht wasserlöslich ist. Auf diese Weise werden antimikrobiell wirksame Materialien mit geringster
Umweltbelastung hergestellt.
Das erfindungsgemäße Biozid kann ferner nicht ins Grundwasser gelangen. Das Silikat als größter Bestandteil der Erdoberfläche ist nicht schädlich.
Auch bei Produktionsprozessen, die viel Wasser in Anspruch nehmen, wie z.B. die Papierindustrie, kann das erfindungsgemäße Biozid, z.B. in Pulverform, den anderen Füllstoffen während des Herstellungsprozesses zugesetzt werden und so z.B.
Kartonagen gegen Schimmelbefall und vor Zersetzung schützen.
Zugesetzt zu Dispersionsfarben, Silikonfugenmassen und anderen
Beschichtungsmaterialien erfüllt das erfindungsgemäße Biozid seine Aufgabe, die Materialien antimikrobiell auszurüsten.
Der Zusatz von Bioziden ist an und für sich bekannt, doch wiesen sie bisher den Nachteil der Wasserlöslichkeit auf. Das erfindungsgemäße Polyguanidinsilikat ist jedoch nicht wasserlöslich. Dies ist ganz entscheidender Vorteil.
Wie bereits oben beschrieben, erfolgt die Herstellung in wässriger Phase, wobei entweder das Polyguanidinsalz oder die Lösung des Silikats, insbesondere Wasserglas, vorgelegt werden und der Reaktionspartner unter intensivem Rühren langsam zugesetzt wird. Beim Zusetzen des Reaktionspartners fällt sofort das
erfindungsgemäße Polyguanidinsilikat, bei Bildung eines Kalium- oder Natrium- Salzes, welches in der wässrigen Lösung verbleibt, aus.
Als das polymere Guanidinsalz wird bevorzugt ein polymeres Bisguanidinsalz eingesetzt werden. Ein bevorzugter Vertreter der Bisguanidinsalze ist das im Stand der Technik bekannte Polyhexamethylenbiguanid (Polyhexanid).
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des im erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaktenen Polyguanidinsilikats besteht darin, dass das polymere Guanidinsalz erhältlich ist durch Umsetzen eines Guanidinsalzes mit einem Alkylendiamin und/oder einem Oxyalkylendiamin. Derartige polymere Guanidinsalze sind z.B. aus der AT 406.163 B, der AT 408.302 B, der AT 41 1.060 B und der WO 2006/047800 AI bekannt.
Ein bevorzugt eingesetztes polymeres Guanidinsalz ist erhältlich durch eine
Umsetzung, bei welcher pro Mol Diamin (Summe aus Alkylendiamin und
Oxyalkylendiamin) 0,8 bis 1,2 Mol Guanidinsalz davon eingesetzt werden.
Eine weiters bevorzugt eingesetztes polymeres Guanidinsalz ist erhältlich durch eine Umsetzung, bei welcher das Alkylendiamin und das Oxyalkylendiamin im
Molverhältnis zwischen 4:1 und 1 :4 eingesetzt werden.
Die Aminogruppen des Alkylendiamins und/oder des Oxyalkylendiamins sind bevorzugt endständig.
Als Alkylendiamin ist ferner bevorzugt eine Verbindung der allgemeinen Formel
NH2(CH2)nNH2 vorgesehen, in welcher n eine ganze Zahl zwischen 2 und 10, insbesondere 6, ist. Als Oxyalkylendiamin ist ferner bevorzugt eine Verbindung der allgemeinen Formel
NH2[(CH2)2O)]n(CH2)2NH2 vorgesehen ist, in welcher n eine ganze Zahl zwischen 2 und 5, insbesondere 2, ist. Als Oxyalkylendiamin wird insbesondere Triethylenglykoldiamin (relative Molekularmasse: 148), Polyoxypropylendiamin (relative Molekularmasse: 230) und/oder Polyoxyethylendiamin (relative Molekularmasse: 600) eingesetzt.
Die mittlere Molekularmasse des eingesetzten polymeren Guanidinsalzes liegt im Bereich zwischen 500 und 3.000.
Als Salz des Guanidins ist bevorzugt ein Hydrochlorid vorgesehen.
Das im erfindungsgemäßen Arzneimittel als Wirkstoff enthaltene Polyguanidinsilikat besitzt eine ausgeprägte biozide Wirkung und kann als biozides Mittel oder als biozid wirkender Zusatzstoff verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Biozid kann ferner nicht ins Grundwasser gelangen. Das Silikat als größter Bestandteil der Erdoberfläche ist nicht schädlich.
Wie bereits oben beschrieben, erfolgt die Herstellung in wässriger Phase, wobei entweder das Polyguanidinsalz oder die Lösung des Silikats, insbesondere Wasserglas, vorgelegt werden und der Reaktionspartner unter intensivem Rühren langsam zugesetzt wird. Beim Zusetzen des Reaktionspartners fällt sofort das
erfindungsgemäße Polyguanidinsilikat, bei Bildung eines Kalium- oder Natrium- Salzes, welches in der wässrigen Lösung verbleibt, aus.
Es hat sich gezeigt, daß das erfindungsgemäße Polyguanidinsilikat praktisch nicht wasserlöslich, fettlöslich und auch nicht alkohollöslich ist. Umso erstaunlicher ist, daß das erfindungsgemäße Polyguanidinsilikat seine biozide Wirkung trotzdem entfaltet (siehe auch unten). Dazu kommt noch, daß es bei oraler Aufnahme von Mensch und Tier gut vertragen wird.
Aufgrund all dieser Eigenschaften eignet sich das erfindungsgemäße
Polyguanidinsilikat auch als Zusatz zu Lebensmitteln, um sie besser konservieren zu können.
Ein weiteres Einsatzgebiet sind Tierfuttermittel, denen das erfindungsgemäße
Polyguanidinsilikat beigegeben werden kann. Auf diese Weise können im übrigen jene Antibiotika ersetzt werden, die in der Massentierhaltung gerne eingesetzt werden, wenngleich dieser Einsatz in immer mehr Ländern zunehmend verboten wird. Auch in der Fischaufzucht („fish farming") kann das erfindungsgemäße Polyguanidinsilikat eingesetzt werden. Da das erfindungsgemäße Polyguanidinsilikat auch in Mensch und Tier seine biozide Wirkung entfaltet, ist eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Arzneimittel, welche als Wirkstoff das erfindungsgemäße
Polyguanidinsilikat enthält. Das erfindungsgemäße Arzneimittel eignet sich
insbesondere zur Bekämpfung von Infektionen, und zwar bei Mensch und Tier.
Mit den nachfolgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen der
Erfindung noch näher beschrieben, wobei mit dem Beispiel 1 die Herstellung eines bevorzugten Vertreters des erfindungsgemäßen Polyguanidinsilikats beschrieben wird. Die Beispiele 2 bis 6 dokumentieren die Eigenschaften des in Beispiel 1 hergestellten Polyguanidinsilikats.
Beispiel 1
Für die Herstellung eines erfindungsgemäßen Polyguanidinsilikats wurde das aus der AT 406.163 B bekannte polymere Guanidinsalz verwendet, und zwar das
Polyhexamethylenguanidin-hydrochlorid.
In einem 50 L-Faß wurden 24 1 einer wässerigen, 1%-igen Lösung von
Polyhexamethylenguanidin-hydrochlorid vorgelegt. Die Herstellung des
Polyhexamethylenguanidinhydrochlorids erfolgte gemäß dem in der AT 406.163 B beschriebenen Verfahrens.
In diese Lösung wurden unter Rühren 1,5 1 20%-ige Lösung von Natriumwasserglas mittels Tropftrichter langsam (über ca. 2h) eingetropft. Bei diesem Vorgang fiel die erfindungsgemäße Substanz als weißes Pulver aus. Dieses Pulver kann auf
verschiedenen Wegen abgetrennt werden. Falls notwendig, kann das Pulver dabei auch mit Wasser gewaschen werden, um das entstandene Natriumchlorid zu entfernen samt etwaig noch vorhandenen Ausgangssubstanzen auszuwaschen.
Das Pulver wurde abfiltriert und der Filterkuchen im Trockenschrank getrocknet.
Mittels chemischer Analyse wurde nachgewiesen, daß das Produkt praktisch kein nachweisbares Chlorid mehr aufwies, daß somit sämtliche Chlorid-Ionen des
Polyguanidinchlorids durch Silikat-Ionen ausgetauscht wurden.
Es hat sich gezeigt, dass das erfindungsgemäße Verfahren auch in technischem
Maßstab gut und ökonomisch durchführbar ist. Das nach Beispiel 1 gewonnene Pulver wurde auf orale Toxizität untersucht. Die Methode wurde die nach OECD-Richtlinie 423, 1996 und Direktive 96/54/EC, method B. l .tris angewandt. Das Pulver wurde in entionisiertem Wasser suspendiert, und einmal mittels Magenintubierung bei sechs männlichen und sechs weiblichen Ratten (Crl:CD(SD)IGS BR) verabreicht. Das Resultat: LD 50 oral von PGS als aktive Substanz ist höher als 5000 mg/kg Körpergewicht. Es wurden keine toxischen Effekte beobachtet.
Die antimikrobielle bzw. biozide Wirkung des erfindungsgemäßen Pulvers wurde getestet und in den nachfolgenden Beispielen beschrieben.
Beispiel 2
In diesem Beispiel wird die bakterizide Wirkung des in Beispiel 1 beschriebenen Pulvers (nachfolgend als„PGS" bezereichnet) in Müller Hinton Bouillon (MHB) gegen das Bakterium Escherichia coli ATCC 10536 dokumenteiert.
Material und Methode
Um die bakterizide Wirksamkeit des PGS zu testen, wurde ein Versuch zur
Feststellung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) in Reagenzgläsern mit Schraubdeckeln durchgeführt. Die jeweiligen Verdünnungsreihen wurden mit Müller Hinton Bouillon geprüft, die mit E. coli mit 105 KBE/mL versetzt waren. Jeweils 10 ml der Flüssigkeiten wurden in Reagenzgläser (20 ml) pipettiert.
Da PGS nicht wasserlöslich ist und sich das Pulver in kurzer Zeit auf den Boden der Reagenzgläser absetzte, wurden die Reagenzgläser liegend auf einem Schüttler bei 35°C im Dunkeln über Nacht inkubiert. Auf diese Weise wurden die PGS-Partikel in Bewegung gehalten und kamen so in ausreichenden Kontakt mit den Bakterien.
Nach der ersten Auswertung wurden die Proben noch weitere 96 Stunden bei
Zimmertemperatur (20°C ± 2°C) inkubiert. Eine Trübung der transparenten
Ausgangsflüssigkeiten zeigt Bakterien Wachstum an. Die niedrigste Konzentration in der kein Bakterienwachstum stattfindet, also die Flüssigkeit transparent bleibt, gibt die minimale Hemmkonzentration an.
Die Verdünnungsreihen wurden in 3 Wiederholungen mit den Konzentrationen 0, 1, 5, 10, 50, 100μg/mL hergestellt. Gestestet wurde PGS 1 1 und Müller Hinton Bouillon ohne Zusatz als Kontrolle für das Bakterienwachstum. In Tabelle 1 sind die Ergebnisse des Versuches zusammengefasst.
Tabelle 1 : Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration von PGS gegen
Figure imgf000012_0001
1. Müller Hinton Bouillon: Die Kontrolle für das Bakterienwachstum war positiv, d.h. in allen 3 Reagenzgläsern waren die Flüssigkeiten trübe.
2. PGS: Bei einer Konzentration von PGS und 5μg/mL waren die
Flüssigkeiten in den Reagenzgläsern trübe, d.h. hier wuchsen die Bakterien. Aber bei Konzentrationen von 10, 50 und 100 μg/mL fand kein Bakterienwachstum mehr statt. Somit lag die minimale Hemmkonzentration in dieser Verdünnungsreihe bei 10 g/mL.
Der Tabelle 1 kann entnommen werden, dass das PGS eine gute bakterizide Wirkung hat, wobei die minimale Hemmkonzentration zwischen 5 und 10μg/ml liegt.
Beispiel 3
In diesem Beispiel wird die fungizide Wirkung von PGS, welches in
Kartoffeldextrose-Agar eingearbeitet ist, gegen die Schimmelpilze Aspergillus brasiliensis (niger) DSM 1957 und Penicillium funiculosum (pinophilum) DSM 1944 beschrieben.
Schimmelpilze sind in großer Vielfalt überall in der Umwelt vorhanden, von denen die Gattungen Aspergillus und Penicillium als Schimmelbildner am häufigsten in
Innenräumen auftreten. Die Pilze Aspergillus brasiliensis (niger) DSM 1957 und Penicillium pinophilum (funiculosum) DSM 1944 wurden ausgewählt, um die fungizide Wirkung des PGS gegen diese Mikroorganismen zu testen.
Material und Methode Die Pilze Aspergillus brasiliensis DSM 1957 und Penicillium pinophilum DSM 1944 wurden auf einem Kartoffeldextrose- Agar-Nährboden in Petrischalen (Durchmesser 90mm) bei 24°C im Dunkeln angezogen. Nach zwei Wochen wurden von den gut wachsenden und sporulierenden Pilzkulturen wässrige Sporenlösungen hergestellt und mittels eines Hamocytometers auf eine Sporenkonzentration von jeweils 104
Sporen/mL eingestellt.
Die beiden Sporenlösungen von Aspergillus brasiliensis und Penicillium pinophilum wurden unvermischt oder 1 : 1 vermischt auf die Oberfllächen von frischem
Kartoffeldextrose-Agar-Nährboden in Petrischalen mit Hilfe eines Handsprühers (30ml) so verteilt, dass sich auf den Oberflächen feine Tröpfchen bildeten ohne zusammen zu laufen. Die geprüften Konzentrationen des PGS im Agar wurden auf 0, 10, 20, 40 und 80μg/ml eingestellt. Alle Versuchsglieder wurden in dreifacher Wiederholung getestet. Das Pilzwachstum wurde in wöchentlichen Abständen evaluiert.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 angegeben. Der Tabelle 2 kann entnommen werden, dass das PGS nach 21 Tagen in allen geprüften Konzentrationen im
Kartoffeldextrose-Agar-Nährboden eine fungizide Wirkung gegen die getesteten Pilze besaß. Es konnte kein Myzelwachstum auf der Agar-Oberfläche beobachtet werden. In der Kontrolle ohne PGS waren die Petrischalen bereits nach einer Woche mit
Pilzmyzel vollständig überwachsen. Das bedeutet, dass das PGS mit weniger als 10μ /mL diese Pilze am Wachstum hindern kann.
Tabelle 2: Antimikrobielle Wirksamkeit von PGS eingearbeitet in Kartoffeldextrose- Agar-Nährboden gegen die Schimmelpilze Aspergillus brasiliensis und P. pinophilum unvermischt oder 1 : 1 vermischt nach 21 Tagen nach Inokulation, (x = Pilze wachsen; o = Pilze wachsen nicht).
Konzentration A. brasiliensis P. pinophilum A. brasiliensis +
^g PGS pro mL) P. pinophilum
0 x X X
10 0 0 0
20 0 o o
40 0 0 o
80 0 0 o Beispiel 4
In diesem Beispiel wird die fungizide Wirkung von PGS in Acryl- Innendispersionsfarbe gegen die Schimmelpilze Aspergillus brasiliensis (niger) DSM 1957 und Penicillium pinophilum (funiculosum) DSM 1944 beschrieben.
Material und Methode
Sax Walith Power Acryl-Innendispersionsfarbe ist ein handelsüblicher
wasserverdünnbarer Acryldispersionslack der Firma Sax Farben AG, CH Urdorf. In die Dispersionsfarbe wurde das erfindungsgemäße Pulver mit einer Endkonzentration von 1% (w/w) gleichmäßig eingerührt. Anschließend wurde die dickflüssige Farbe und die Farbmischung mit einem Pinsel auf jeweils vier Filterpapierblättchen (5cm x 5cm) in einer gleichmäßigen Schicht aufgetragen. Diese Beschichtungen wurden 24 Stunden bei 22°C zur Austrocknung gelagert.
Die fungizide Wirksamkeit der trockenen Farboberflächen wurde mit den Testkeimen Aspergillus brasiliensis DSM 1957und Penicillium pinophilum DSM 1944 in
Anlehnung an die Standardmethode der„American Society for Testing and Materials" ASTM D 5590 (2005)„Determining the resistance of paint films and related coatings to fungal defacement by accelerated four-week agar plate assay" durchgeführt. Je stärker die Pilze wachsen, desto schwächer ist die Wirksamkeit des zu testenden Materials. Zur Evaluierung wurden die Farbproben auf ein in Petrischalen
(Durchmesser 90mm) befindliches Kartoffeldextrose-Nährmedium gelegt. Medium und Proben wurden dann mit einer Sporenlösung der beiden Testkeime beimpft.
Dazu wurden die Pilze nach Art getrennt auf einem Malzextraktagar-Nährboden in Petrischalen (Durchmesser 90mm) bei 24°C im Dunkeln angezogen. Nach zwei Wochen wurden von den gut wachsenden und sporulierenden Pilzkulturen wässrige Sporenlösungen hergestellt und mittels eines Hämocytometers auf eine
Sporenkonzentration von jeweils 104 Sporen/mL eingestellt. Die beiden
Sporenlösungen wurden 1 : 1 vermischt und auf die Probeflächen und die nicht bedeckten Flächen des Nährmediums mit Hilfe eines Handsprühers (30mL) so verteilt, dass sich auf den Oberflächen feine Tröpfchen bildeten.
Die visuelle Bewertung des Pilzwachstums erfolgte einen Monat lang in
wöchentlichen Abständen nach folgender Skala:
0 = Kein Pilzwachstum auf den Platten 1 = <10% der Platte mit Pilzen bewachsen (Spuren)
2 = 10-30% der Platte mit Pilzen bewachsen (wenig Wachstum)
3 = > 30-60% der Platte mit Pilzen bewachsen (mittleres Wachstum)
4 = > 60-100% der Platte mit Pilzen bewachsen (starkes Wachstum)
Treten Werte von gleich oder kleiner als 1 auf, so wird die Prüfsubstanz als fungistatisch angesehen.
Die Ergebnisse der fungiziden Wirksamkeit der Farboberflächen sind in Tabelle 3 dargestellt. Das Pilzwachstum auf den Probeflächen ohne (0%) und mit PGS (1%) wurde ab der ersten Woche nach der Inokulation sichtbar. In den nachfolgenden Wochen entwickelten sich die Testpilze auf den Proben ohne PGS wesentlich stärker als auf den Proben mit PGS, was auch an den Zahlenwerten in Tabelle 3 deutlich sichtbar wurde. Die für die Pilze wachstumshemmende Wirkung des PGS hielt bis zum Versuchsende, vier Wochen nach Inokulation, an.
Die mit PGS angereicherten Proben wurden von den Testpilzen nur vom Rand her besiedelt. Das nicht mit Probeblättchen bedeckte Kartoffeldextrose-Nährmedium in den Petrischalen war ab der ersten Woche vollständig mit Pilzmyzel überwachsen.
Tabelle 3 : Bestimmung der fungiziden Wirkung von Sax Walith Power
Innendispersionsfarbe mit oder ohne PGS-Pulverzusatz auf Filterpapierblättchen (5x5cm) gegen Aspergillus brasilensis und Penicillium pinophilum in Anlehnung an ASTM international: D 5590 2005), n = 4. Gesamtdauer des Versuches = 4 Wochen.
Figure imgf000015_0001
Beispiel 5
Mit diesem Infektionsexperiment wurde die mikrobiozide Wirkung des
erfindungsgemäßen Polyguanidinsilikats bei einem Vertreter der Enterobacteriacaea, namentlich Campylobacter jejuni, bei Hühnern getestet.
Material und Methoden
Tiere und Infektion
Pathogen freie (SPF) Küken der Rasse VALO (Fa. Lohmann, Cuxhaven) wurden an der Klinik für Geflügel, Ziervögel, Reptilien und Fische, Veterinärmedizinische Universität Wien, ausgebrütet und unter SPF-Bedingungen in Isolatoren gehalten. Für die vorliegende Studie wurden 60 Tiere in vier Gruppen (ä 15 Tiere) getrennt gehalten. Zu Beginn des Versuches wurden die Tiere mittels Swiftack individuell markiert.
Die Infektion der Tiere erfolgte oral am 14. Lebenstag mit 1 x 108 KBE/Tier. Bei dem verwendeten Bakterienisolat handelte es sich um einen an der Klinik für Geflügel, Ziervögel und Reptilien in Reinkultur vorliegenden Stamm, der auch schon in früheren Versuchen eingesetzt wurde. Das PGS wurde den Tieren in einer Gesamtkonzentration von 500mg/kg Körpergewicht mittels Kropfsonde 2x täglich verabreicht.
Die Tötung erfolgte tierschutzgerecht durch Euthanasie oder durch Genickschlag mit Ausbluten.
Gruppenzusammenstellungen und Probennahmen
Folgende Gruppenzusammenstellung der Küken erfolgte, um die Wirkung von PGS auf den Infektionserreger Campylobacter jejuni sowie den Gesundheitszustand der Tiere zu untersuchen:
Gruppe 1 : Medikation mit PGS und Infektion mit Campylobacter jejuni
Gruppe 2: Medikation mit PGS und keine Infektion mit Campylobacter jejuni
Gruppe 2: Ohne Medikation und Infektion mit Campylobacter jejuni
Gruppe 4: Ohne Medikation und keine Infektion mit Campylobacter jejuni
Bakteriologische Untersuchung von Kloakentupfern
Kloakentupfer zum Nachweis der Bakterienfreiheit wurden von allen Tieren am 14. Lebenstag entnommen. Die Entnahme von Kloakentupfern am 21. und 28. Lebenstag wurde von jeweils 5 Tieren pro Gruppe durchgeführt und diente einerseits der
Bestimmung der Bakterien- Ausscheidungsrate bei den mit C. jejuni infizierten Tieren, sowie dem Nachweis der Bakterienfreiheit bei den nicht-infizierten Tieren. Die
Untersuchungen erfolgten mit Hilfe des Bakterien-Anreicherungsverfahrens.
Ergebnisse
Allgemeinverhalten und Gesundheitsstatus der Küken
Es konnte kein signifikanter Unterschied im Allgemeinverhalten/Gesundheitsstatus zwischen den Tieren, denen PGS verabreicht wurde und jenen Tieren, die kein
Präparat erhielten (Negativkontrollgruppe) festgestellt werden.
Tabelle 4: Ergebnisse der bakteriologischen Untersuchung von Kloakentupfern auf C. jejuni mit Hilfe des Bakterien-Anreicherungsverfahrens
Figure imgf000017_0001
Bakteriologische Untersuchung von Kloakentupfern
Keiner der am 14. Lebenstag genommenen Kloakentupfern erwies sich als
Campylobacter-positiv (Tab. 4). Bei keinem Tier aus den Gruppen 2 und 4, die nicht mit C. jejuni infiziert worden sind, wurden Bakterien nachgewiesen.
Allerdings konnte ein signifikanter Unterschied in der Ausscheidungsrate zwischen den Tieren, die PGS erhalten hatten und mit C. jejuni infiziert worden sind und jenen Tieren, die kein PGS bekommen hatten und mit C. jejuni infiziert wurden, festgestellt werden. Diese Ergebnisse zeigen, dass durch die Verabreichung von PGS eine C. ye/w '-Infektion bei Hühnern verhindert werden kann.
Literatur
EFSA (2005)
Scientific Report of the Scientific Panel on Biological Hazards on the request from the Commission related to Campylobacter in animals and foodstuffs., pp. 1-105 Annex to The EFSA Journal (2005).
EU (2003)
Richtlinie 2003/99/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 17. November 2003, zur Überwachung von Zoonosen und Zoonoseeregern und zur Änderung der Entscheidung 90/424/EWG des Rates sowie zur Aufhebung der Richtlinie 92/117/EWG
Glünder, G. (1993)
Campylobacter-Infektionen beim Geflügel - Epizootologie, Bedeutung und Bekämpfungsmöglichkeiten -. Archiv f. Geflügelkunde, 57, 241-248.
Beispiel 6
Der Erfinder dieser Erfindung hat durch eine Infektion Brechdurchfall bekommen, hat dann 2 gehäufte Kaffeelöffel von PGS in Joghurt verrührt eingenommen, und bereits nach einer Stunde ist der Rückgang der Beschwerden beobachtet worden.

Claims

Patentansprüche:
1. Polyguanidinsilikat, erhältlich durch Vermischen einer ersten wässerigen Lösung, welche ein Salz eines polymeren Guanidins mit einer anorganischen oder organischen Säure gelöst enthält, mit einer zweiten wässerigen Lösung, welche Natrium- und/oder Kaliumsilikat gelöst enthält, wobei sich das Polyguanidinsilikat als Feststoff und ein Natrium- und/oder Kaliumsalz der anorganischen oder organischen Säure, welches in gelöster Form vorliegt, bildet, wonach der Feststoff abgetrennt wird.
2. Polyguanidinsilikat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Guanidinsalz ein polymeres Bisguanidinsalz ist.
3. Polyguanidinsilikat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Guanidinsalz erhältlich ist durch Umsetzen eines Guanidinsalzes mit einem Alkylendiamin und/oder einem Oxyalkylendiamin.
4. Polyguanidinsilikat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Guanidinsalz erhältlich ist durch eine Umsetzung, bei welcher pro Mol Diamin (Summe aus Alkylendiamin und Oxyalkylendiamin) 0,8 bis 1,2 Mol
Guanidinsalz eingesetzt werden.
5. Polyguanidinsilikat nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch
gekennzeichnet, dass das polymere Guanidinsalz erhältlich ist durch eine Umsetzung, bei welcher das Alkylendiamin und das Oxyalkylendiamin im Molverhältnis zwischen 4: 1 und 1 :4 eingesetzt werden.
6. Polyguanidinsilikat nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminogruppen des Alkylendiamins und/oder des Oxyalkylendiamins endständig sind.
7. Polyguanidinsilikat nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkylendiamin eine Verbindung der allgemeinen Formel NH2(CH2)nNH2 vorgesehen ist, in welcher n eine ganze Zahl zwischen 2 und 10, insbesondere 6, ist.
8. Polyguanidinsilikat nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Oxyalkylendiamin eine Verbindung der allgemeinen Formel
NH2[(CH2)2O)]n(CH2)2NH2 vorgesehen ist, in welcher n eine ganze Zahl zwischen 2 und 5, insbesondere 2, ist.
9. Polyguanidinsilikat nach einem der Ansprüche 3 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Oxyalkylendiamin Triethylenglykoldiamin (relative Molekularmasse: 148), Polyoxypropylendiamin (relative Molekularmasse: 230) und/oder
Polyoxyethylendiamin (relative Molekularmasse: 600) vorgesehen ist.
10. Polyguanidinsilikat nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die mittlere Molekularmasse des polymeren Guanidinsalzes im Bereich zwischen 500 und 3.000 liegt.
1 1. Polyguanidinsilikat nach einem der Ansprüche 3 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß als Salz des Guanidins ein Hydrochlorid vorgesehen ist.
12. Polyguanidinsilikat nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1, dadurch
gekennzeichnet, dass als wässerigen Lösung eines Natrium- und/oder Kaliumsilikates Wasserglas vorgesehen ist.
13. Polyguanidinsilikat nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung als biozides Mittel.
14. Polyguanidinsilikat nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung als biozid wirkender Zusatzstoff, insbesondere zu Lebensmittel und Tierfutter.
15. Polyguanidinsilikat nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung bei der Fischaufzucht.
16. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff ein Polyguanidinsilikat nach einem der Ansprüche 1 bis 12.
17. Arzneimittel nach Anspruch 16 zur Verwendung in der Veterinärmedizin.
18. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 16 oder 17 zur Bekämpfung von Infektionen.
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