[go: up one dir, main page]

WO2012108794A2 - 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid derivatives for use in therapy - Google Patents

1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid derivatives for use in therapy Download PDF

Info

Publication number
WO2012108794A2
WO2012108794A2 PCT/RU2012/000085 RU2012000085W WO2012108794A2 WO 2012108794 A2 WO2012108794 A2 WO 2012108794A2 RU 2012000085 W RU2012000085 W RU 2012000085W WO 2012108794 A2 WO2012108794 A2 WO 2012108794A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
ylthioglycolic
pharmaceutical composition
chlorophenyl
triazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2012/000085
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Other versions
WO2012108794A3 (en
Inventor
Андрей Александрович ВИННИК
Петр Олегович ФЕДИЧЕВ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of WO2012108794A2 publication Critical patent/WO2012108794A2/en
Publication of WO2012108794A3 publication Critical patent/WO2012108794A3/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Definitions

  • influenza and other acute respiratory viral infections are very relevant in human viral pathology. This is due to the fact that according to the World Health Organization, these are the most common diseases that cause enormous damage to the health of the world's population and the economies of all countries. Most often, influenza and viral infections affect children: children under the age of one year are 3 times more likely than other preschool children and 5 times more likely than adults. The elderly are also very vulnerable. These infections contribute to the formation of chronic respiratory diseases, are one of the causes of pneumonia, aggravate the course of other diseases, contributing to their adverse outcome. Even in the inter-epidemic time, influenza and acute respiratory viral infections account for up to 40% of all diseases registered in medical institutions of the Russian Federation among adults and more than 60% among children. However, to prevent these diseases there are no guaranteed specific vaccines, and in their treatment are used, in mainly pathogenetic and symptomatic agents, since the arsenal of etiotropic antiviral drugs is small.
  • Amantadine and remantadine are widely used for the treatment of influenza in medical practice, as antiviral prophylactic and therapeutic agents that have antiviral activity against influenza virus strains [Am. J. Med. - 1997. - V.102 (3A) - N17. - P.55-60], [Watts J. “Asian nations step up action to curb spread of avian influenza” // Lancet. - 2004. - V.363 - N 9406. - P. 373].
  • the antiviral drug Remantadine has spread. It is used to treat and prevent infection caused by type A influenza viruses. A pronounced therapeutic effect, the drug showed against the influenza virus subtype H3N2.
  • the mechanism of action on the virus is associated with blocking the function of the viral protein within the membrane. Inhibition of viral activity occurs at the stages of receptor-mediated endocytosis, decapsidation in the phagolysosome, as well as the assembly and budding of viral particles [Vestnik RAMS // 1993. - N 3. - P.10-15].
  • remantadine as a representative of the adamantane group, has limitations in its use. At high doses, side effects from the central nervous system occur, in particular, it can cause convulsive effects. It also has an adverse effect on the liver and kidneys, which makes it unlikely to be used in people with diseases of these organs.
  • oseltamivir phosphate oseltamivir
  • zanamivir zanamivir
  • Oseltamivir the trade name Tamiflu®
  • zanamivir the trade name Relenza®
  • Relenza® are considered one of the most effective antiviral drugs.
  • oseltamivir and zanamivir there are currently reported cases of resistance to oseltamivir and zanamivir [Menno D. de Jong, Tran Tan Thanh, Truong Huu Khanh et al. Oseltamivir Resistance during Treatment of Influenza A (H5N1) Infection // N. Engi. J. Med. - 2005. - N 353. - P.2667-2572]
  • neuraminidase inhibitors have pronounced CNS side effects. So, the experts of the British Health Protection Agency gave recommendations to the British government that oseltamivir, or Tamiflu, should not be prescribed to children for the prevention of A / H1N1 flu due to the large number of undesirable side effects.
  • the aim of this invention is the development of new approaches to treatment by using previously unused compounds in therapy that are derivatives of 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid, including their use for the treatment of viral diseases, including influenza (including influenza A and influenza B), new methods of treating influenza, new ways of using these substances.
  • viral diseases including influenza (including influenza A and influenza B)
  • influenza including influenza A and influenza B
  • new methods of treating influenza new ways of using these substances.
  • no publications, studies and / or reports on the use of this class of organic compounds in therapy and the presence of antiviral activity have been found.
  • the scope of the invention relates to the use of patentable compounds, their pharmacologically acceptable salts, salt adducts or solvates and pharmaceutical compositions based on them for use in therapy, including for the treatment of diseases caused by various viral infections.
  • each of R1 and R2 is independently selected from hydrogen, Cl-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C3-6-cycloalkyl, aryl, heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, aryl, heteroaryl, Cl-6-alkyl, Cl-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, OC1-6-alkyl, and a dialkyl group;
  • R3 is selected from hydrogen, Cl-6-alkyl, aryl
  • R4 is selected from hydrogen, Cl-6-alkyl
  • each of R5 and R6 is independently selected from hydrogen, Cl-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C3-6-cycloalkyl, aryl, heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, aryl, heteroaryl, Cl-6-alkyl, Cl-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, heterocyclyl, OC 1-6-alkyl, OC1-6-alkenyl, OC2-6-alkynyl, ⁇ 02 ⁇ , ⁇ , OCH2Ph and dialkylamino groups .
  • the present invention relates to the use of derivatives of 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid of formula (I) in therapy.
  • the present invention relates to the use of derivatives of 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid of the formula (I) in the treatment of humans and / or animals.
  • the present invention relates to the use of derivatives of 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid of formula (I) in the treatment of viral disease.
  • the present invention relates to the use of derivatives of 1, 2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid of formula (I) in therapy for the prevention and / or treatment of influenza.
  • the present invention relates to the use of derivatives of 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid of formula (I) in therapy for prophylaxis and / or treating type A flu
  • the present invention relates to the use of derivatives of 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid of formula (I) in therapy for the prevention and / or treatment of type B influenza.
  • compositions comprising, as a therapeutically active agent, at least one 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid derivative of the formula (I) or a prodrug thereof.
  • the present invention relates to a method for producing pharmaceutical compositions containing, as a therapeutically active agent, at least one 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid derivative of the formula (I) or a prodrug thereof, by mixing at least at least one therapeutically active agent with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention relates to dosage forms for the prevention and / or treatment of viral diseases, containing as a therapeutically active agent, at least one derivative of 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid of the formula (I) or a prodrug thereof .
  • the present invention relates to a method for treating a viral disease of a human and / or animal by administering a pharmaceutical composition containing, as a therapeutically active agent, at least one 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid derivative of the formula (I ) or a prodrug thereof in a therapeutically effective amount.
  • the present invention relates to a method for treating a human and / or animal viral disease caused by an influenza virus by administering a pharmaceutical composition comprising, as a therapeutically active agent, at least one 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic derivative an acid of formula (I) or a prodrug thereof in a therapeutically effective amount.
  • the present invention relates to a method for treating a human and / or animal viral disease caused by influenza A virus by administering a pharmaceutical composition containing as a therapeutically active an agent, at least one 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid derivative of the formula (I) or a prodrug thereof in a therapeutically effective amount.
  • the present invention relates to a method for treating a human and / or animal viral disease caused by influenza B virus by administering a pharmaceutical composition comprising, as a therapeutically active agent, at least one derivative of 1, 2,4-triazole-3- ilthioglycolic acid of formula (I) or a prodrug thereof in a therapeutically effective amount.
  • a compound comprising a 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid derivative of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, salt adduct or solvate thereof
  • each of R1 and R2 is independently selected from hydrogen, C1 -6 -alkyl, C 2-6 - alkenyl, C 2-6 -alkynyl, C 3-6 -cycloalkyl, aryl, heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents, independently selected from halogen, aryl, heteroaryl, C] -6 alkyl, C ⁇ b-alkenyl, C 2-6 alkynyl, OC1. 6- alkyl and dialkylamino groups;
  • R3 is selected from hydrogen, Ci-b. Alkyl, aryl;
  • R4 is selected from hydrogen, C ⁇ b. Alkyl
  • each of R5 and R6 is independently selected from hydrogen, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 - alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, aryl, heteroaryl, C 1-6 - alkyl, Ci- b-alkenyl, C 2-6 alkynyl, heterocyclyl, OC] -6 alkyl, OC ] -6 alkenyl, OC 2 b-alkynyl, C0 2 CH 3 , OCOCH 3 , OCH 2 Ph and dialkylamino groups,
  • the compound according to claim 1 characterized in that it is used in the treatment of humans and / or animals.
  • a pharmaceutical composition comprising, as a therapeutically active agent, at least one compound according to claim 1 or a prodrug thereof.
  • composition according to claim 19 for the treatment of a viral disease.
  • composition according to claim 19 for the prevention of viral disease.
  • composition according to any one of claims 19-24 containing 5- (4-tert-butylphenyl) -4-phenyl-1,2,4-triazole-3 as therapeutically active agent (3-benzyloxyphenyl) methylidenehydrazide - ilthioglycolic acid.
  • composition according to any one of claims 19-24 containing (3,4,5-trimethoxyphenyl) methylidenehydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4- (4-methylphenyl) -1, 2 as therapeutically active agent , 4-triazole-Z - ylthioglycolic acid.
  • alkyl means a monovalent saturated hydrocarbon group, which may be linear or branched, or may be a combination thereof.
  • Representative alkyl groups include, as examples, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butip, pgret-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n nonyl, n-decyl, etc.
  • a certain number of carbon atoms is meant in the case of the particular term used here, the number of carbon atoms is indicated before the term itself.
  • C ] -6 alkyl means an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms.
  • alkenyl means a monovalent unsaturated hydrocarbon group that contains at least one carbon-carbon double bond, usually 1 or 2 carbon-carbon double bonds and which may be linear or branched or may be a combination thereof.
  • alkenyl groups include, as examples, vinyl, allyl, isopropenyl, but-2-enyl, n-pent-2-enyl, n-hex-2-enyl, n-hept-2-enyl, n-oct -2-enyl, c-non-2-enyl, n-dec-4-enyl, n-dec-2,4-dienyl, etc.
  • alkynyl means a monovalent unsaturated hydrocarbon group that contains at least one carbon-carbon triple bond, usually 1 carbon-carbon triple bond, and which may be linear or branched or may be a combination thereof.
  • Representative alkynyl groups include, as examples, ethynyl, propargyl, but-2-ynyl, etc.
  • cycloalkyl means a monovalent saturated carbocyclic group, which may be monocyclic or multicyclic.
  • Representative cycloalkynyl groups include, as examples, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, etc.
  • aryl means a monovalent aromatic hydrocarbon having a single ring (i.e., phenyl) or fused rings (i.e., naphthyl). Unless otherwise indicated, such aryl groups typically contain from 6 to 10 ring carbon atoms. Representative aryl groups include, as examples, phenyl and naphthalen-1-yl, naphthalen-2-yl, etc.
  • heteroaryl means a monovalent aromatic group having a single ring or two fused rings and containing at least one heteroatom in this ring (usually 1 to 3 heteroatoms) selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Unless otherwise indicated, such heteroaryl groups typically contain from 5 to 10 total ring atoms.
  • heteroaryl groups include, by way of example, pyrroyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyridyl (or, equivalently, pyridinyl), oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thyryl, furyl pyridazinyl, pyrazinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolyl, indolyl, isoquinolyl, etc., where the point of attachment is any available ring carbon or nitrogen atom.
  • heterocyclyl or heterocyclic ring means a monovalent saturated or partially unsaturated cyclic non-aromatic group, which may be monocyclic or multicyclic (for example, fused or bridged) and which contains at least one heteroatom (usually from 1 to 3 heteroatoms) selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Unless otherwise indicated, such heterocyclyl groups typically contain from 5 to 10 total ring atoms.
  • heterocyclic groups include, by way of example, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolidinyl, morpholinyl, indolyl-3-yl, 2-imidazolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl, quinuclidinyl and the like.
  • halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • terapéuticaally effective amount means an amount sufficient for effective treatment when administered to a patient, if treatment is necessary.
  • pharmaceutically acceptable salt means a salt derived from a base or acid that is acceptable for administration to a patient, a human or an animal. Such salts may be prepared from pharmaceutically acceptable inorganic or organic bases and from pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids.
  • Salts derived from pharmaceutically acceptable acids include, but are not limited to, salts of acetic, benzenesulfonic, benzoic, camphosulfonic, citric, ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glutamic, hydrobromic, hydrochloric, lactic, maleic, malic, mandelic, almond nitric, pantothenic, phosphoric, succinic, sulfuric, tartaric, and-toluenesulfonic acids and others.
  • salts derived from fumaric, hydrobromic, hydrochloric, acetic, sulfuric, methanesulfonic, citric and tartaric acids are especially preferred.
  • Salts derived from pharmaceutically acceptable inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese III), manganese (II), potassium, sodium, zinc and etc. Particularly preferred are salts of ammonium, calcium, magnesium, potassium and sodium.
  • Salts derived from pharmaceutically acceptable organic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, including substituted amines, cyclic amines, naturally occurring amines, etc., such as arginine, betaine, caffeine, choline, ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine , diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, ⁇ -ethylmorpholine, ⁇ -ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperine, piperine, piperine, piperine , Theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine, and so forth.
  • arginine betaine
  • caffeine choline
  • solvate means a complex or aggregate formed by one or more molecules of a solute, i.e. a compound according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more solvent molecules. Such solvates are typical solid crystals having a substantially fixed molar ratio of solute to solvent. Representative solvents include, but are not limited to, water, ethanol, isopropanol, acetic acid, etc. When the solvent is water, the solvate formed is a hydrate.
  • acylhydrazines 1.1 interact with thioisocyanates of various nature 1.2 with the formation of acylthiosemicarbazides 1.3, which, under the action of alkalis, cyclize to form 5-mercapto-1,2,4-triazoles 1.4.
  • S-alkylation with various derivatives of chloroacetic acid hydrazide 1.9 leads to the target compounds 1.5.
  • the synthesis of chloro derivatives of 1.9 was carried out using ethyl chloroacetate and its homologues 1.6, hydrazine or its derivative 1.7, aldehydes or ketones 1.8.
  • the precipitate formed is filtered off, washed with water, dried and, if necessary, crystallized from aqueous ethanol.
  • Intermedia TM 1.9 is synthesized according to the methods: Helvetica Chim. Acta, 47, 2449 and Bull. Chem. Soc. Jpn., 43, 1970, 2257.
  • Target products 1.5.01-1.5.11 were synthesized according to the method: J. Med. Chem., 1984,
  • 20 animals are used. 20 further include control animals for toxicity compound as its maximum dose used, 20 animals (herd control -. Saline) and 20 animals (untreated infected group). To control antiviral activity, a group treated with Tamiflu — 20 animals is used.
  • mice 120 mice (6 groups of 20 animals each) are required.
  • a virus-containing suspension is injected into both nostrils of white mice under light ether anesthesia in a volume of 50 ⁇ l.
  • the infectious dose is 10 - 30 LD 5 of influenza virus A / Aichi / 2/68 (H3N2) for 20 mice in each group. Observation of animals is carried out within 14 days from the moment of infection, recording their death.
  • the invention also includes derivatives of substances described in this application (including so-called prodrugs).
  • Prodrugs as a rule (but not always), have less activity on the target protein than those substances into which they are converted. Prodrugs are particularly useful when the reception of the desired active compound is difficult or ineffective, e.g., because of low solubility or other problems of the active substance.
  • prodrug may be found in Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, and Drugs, 1985.29, pp. 455-473.
  • the present invention may also include all possible forms of the substances described in this application, including, but not limited to, complex salts of salts, salt adducts of stereoisomeric forms of substances, as biologically active substances.
  • the present invention also relates to any pharmacologically acceptable carrier that assists in the delivery as an active substance to any of the substances described in this application, any of its forms or prodrugs.
  • compositions of the dosage forms any examples of compositions and / or dosage forms commonly used for systemically used drugs can be given.
  • compositions for the purpose of making a variant of the pharmaceutical composition of the present invention, but not limited to these examples, an effective amount of a substance from the class described or covered by this application or its salt can be taken. It is also possible in a mixture (composition) with a pharmaceutically acceptable carrier (vehicle), where the carriers can be a wide variety of forms and substances depending on the composition that is supposed to be administered to the patient. It is more convenient that these pharmaceutical compositions be in standardized doses, for example, for oral administration or parenteral administration.
  • the carrier may be sterile water, saline, or other ingredients, for example, substances that improve solubility.
  • the solutions for injection for example, the carrier may comprise a physiological saline solution or glucose solution, or a mixture of saline and glucose solution, buffer.
  • suspension for injection can also be produced in a suitable in each particular case or cases the number of representative or representatives of liquid carriers, dispersing agents and similar substances and compositions.
  • Also in the present invention include a therapeutically active agent as described herein or covered it, in the form of powder which is assumed shortly prior to receiving transfer in liquid form.
  • the pharmaceutical composition may also contain various other ingredients known from the prior art, such as stabilizing agents, a lubricant, a buffer, an emulsifier, a viscosity and / or tackifier, a surfactant, a preservative, an antioxidant, a dye, other additives and things like that.
  • stabilizing agents such as stabilizing agents, a lubricant, a buffer, an emulsifier, a viscosity and / or tackifier, a surfactant, a preservative, an antioxidant, a dye, other additives and things like that.
  • the pharmaceutical composition described above in the form of a dosage (unit dosage form).
  • the dosage in the description is used as a physically separate part, used for a single application. Such a portion contains a certain amount of the active ingredient necessary to obtain a therapeutic effect together with an acceptable pharmaceutical carrier.
  • Examples of such dosages are tablets of various shapes and appearance, capsules, powder sachets, lozenges, plates, suppositories, suppositories, injection solutions and so on, as well as various combinations of the above.
  • composition mg per tablet:
  • Hydroxypropylmethyl cellulose 20 When creating a solid dosage form in the form of tablets of the claimed medicinal product, starch in an amount of 1 mg to 10 mg per tablet was used as a filler to give better flowability and compressibility of the active substance. Potato and / or modified starch may be used.
  • stearic acid As lubricants and glidants, stearic acid, aerosil or collidone are used. These materials provide good flowability and uniform supply tabletiruemyh mass from the hopper into the matrix, and consequently provides a higher accuracy and constancy of the dosage of the drug substance. Contribute to the easier ejection of tablets from the matrix, preventing the formation of scratches on their faces.
  • lactose In order to give acceptable organoleptic properties to the composition, up to 60 mg lactose may be administered.
  • the result is a mixture of substances having good technological properties in the process of granulation and tableting.
  • the manufactured tablets have properties that meet the requirements of a pharmaceutical agent. They have a marketable appearance without chips and cracks, with the necessary strength and disintegration, and are stored for at least 2 years.
  • the new pharmaceutical formulation is in the form of a solid dosage form, preferably, but not necessarily, coated in the form of a tablet.
  • the presence of the shell of the claimed composition gives, firstly, the stability of the composition during storage, and secondly, improves its appearance and organoleptic properties.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to 1,2,4-triazol-3-ylglycolic acid derivatives and to pharmaceutically acceptable salts, salt adducts or solvates thereof, and also to pharmaceutical compositions containing said derivatives, for use in therapy.

Description

Производные 1,2,4-триазол-З-илтиогликолевой кислоты для применения в терапии  Derivatives of 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid for use in therapy

Область изобретения Field of Invention

Патентуются новые производные 1,2,4-триазол-З-илтиогликолевой кислоты и их фармакологически приемлемые соли, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и их использование для целей терапии, в том числе различных вирусных инфекций, включая грипп  New derivatives of 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid and their pharmacologically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing these compounds, and their use for therapeutic purposes, including various viral infections, including influenza, are patented

Основы создания изобретения Fundamentals of the invention

В современном мире проблема гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций является очень актуальной в вирусной патологии человека. Это связано с тем, что по данным Всемирной Организации здравоохранения, это самые распространенные заболевания, наносящие огромный урон здоровью населения Земли и экономикам всех стран. Особенно часто грипп и вирусные инфекции поражают детей: дети до года болеют в 3 раза чаще остальных детей дошкольного возраста и в 5 раз чаще, чем взрослые. Очень уязвимы и лица пожилого возраста. Эти инфекции способствуют формированию хронических заболеваний дыхательных путей, являются одной из причин возникновения пневмонии, отягощают течение других болезней, способствуя их неблагоприятному исходу. Даже в межэпидемическое время грипп и ОРВИ составляют до 40% всех заболеваний, зарегистрированных в медицинских учреждениях Российской Федерации, среди взрослого населения и более 60% среди детей. Вместе с тем для предупреждения этих заболеваний нет гарантированных специфических вакцин, а в их лечении используются, в основном, патогенетические и симптоматические средства, так как арсенал этиотропных противовирусных препаратов невелик. In the modern world, the problem of influenza and other acute respiratory viral infections is very relevant in human viral pathology. This is due to the fact that according to the World Health Organization, these are the most common diseases that cause enormous damage to the health of the world's population and the economies of all countries. Most often, influenza and viral infections affect children: children under the age of one year are 3 times more likely than other preschool children and 5 times more likely than adults. The elderly are also very vulnerable. These infections contribute to the formation of chronic respiratory diseases, are one of the causes of pneumonia, aggravate the course of other diseases, contributing to their adverse outcome. Even in the inter-epidemic time, influenza and acute respiratory viral infections account for up to 40% of all diseases registered in medical institutions of the Russian Federation among adults and more than 60% among children. However, to prevent these diseases there are no guaranteed specific vaccines, and in their treatment are used, in mainly pathogenetic and symptomatic agents, since the arsenal of etiotropic antiviral drugs is small.

Для терапии гриппа в медицинской практике широко используют препараты амантадин и ремантадин, в качестве противовирусных профилактических и лечебных средств, которые обладают противовирусной активностью в отношении штаммов вируса гриппа [Am. J. Med. - 1997. - V.102(3A) - N17. - P.55- 60], [Watts J. «Asian nations step up action to curb spread of avian influenza» // Lancet. - 2004. - V.363 - N 9406. - P. 373]. В Российской Федерации получил распространение противовирусный препарат Ремантадин. Его применяют для лечения и профилактики инфекции, вызванной вирусами гриппа типа А. Выраженный терапевтический эффект, препарат показал в отношении вируса гриппа подтипа H3N2. Механизм воздействия на вирус связан с блокировкой функции вирусного белка внутри мембраны. Ингибирование вирусной активности наступает на этапах рецептор-опосредованного эндоцитоза, декапсидации в фаголизосоме, а также сборки и почкования вирусных частиц [Вестник РАМН // 1993. - N 3. - Р.10- 15]. Однако у ремантадина, как представителя группы адамантанов, имеются ограничения в применении. При высоких дозах, возникают побочные эффекты со стороны ЦНС, в частности может вызывать судорожные явления. Он также оказывает неблагоприятное влияние на печень, почки, что делает маловероятным его применение у людей с заболеваниями данных органов.  Amantadine and remantadine are widely used for the treatment of influenza in medical practice, as antiviral prophylactic and therapeutic agents that have antiviral activity against influenza virus strains [Am. J. Med. - 1997. - V.102 (3A) - N17. - P.55-60], [Watts J. “Asian nations step up action to curb spread of avian influenza” // Lancet. - 2004. - V.363 - N 9406. - P. 373]. In the Russian Federation, the antiviral drug Remantadine has spread. It is used to treat and prevent infection caused by type A influenza viruses. A pronounced therapeutic effect, the drug showed against the influenza virus subtype H3N2. The mechanism of action on the virus is associated with blocking the function of the viral protein within the membrane. Inhibition of viral activity occurs at the stages of receptor-mediated endocytosis, decapsidation in the phagolysosome, as well as the assembly and budding of viral particles [Vestnik RAMS // 1993. - N 3. - P.10-15]. However, remantadine, as a representative of the adamantane group, has limitations in its use. At high doses, side effects from the central nervous system occur, in particular, it can cause convulsive effects. It also has an adverse effect on the liver and kidneys, which makes it unlikely to be used in people with diseases of these organs.

В настоящее время широко используют ингибиторы нейраминидазы вирусов гриппа А и В - озельтамивир фосфат (oseltamivir) и занамивир (zanamivir), которые, соединяясь с гидрофобным участком активного участка нейраминидазы вируса гриппа, блокирует способность последнего отщеплять остатки сиаловой кислоты с поверхности инфицированной клетки, тем самым подавляя выход из нее новых сформировавшихся вирионов.  Influenza A and B virus neuraminidase inhibitors oseltamivir phosphate (oseltamivir) and zanamivir (zanamivir), which, when combined with the hydrophobic portion of the active portion of the influenza neuraminidase, blocks the ability of the latter to cleave sialic acid residues from the surface of the infected cell, are currently widely used. suppressing the exit from it of newly formed virions.

Озельтамивир, торговое наименование Тамифлю®, занамивир, торговое наименование Реленза®, считаются одними из эффективных противовирусных препаратов. Однако в настоящее время отмечаются случаи возникновения устойчивости к озельтамивиру и занамивиру [Menno D. de Jong, Tran Tan Thanh, Truong Huu Khanh et al. Oseltamivir Resistance during Treatment of Influenza A (H5N1) Infection // N. Engi. J. Med. - 2005. - N 353. - P.2667-2572], [Smee D.F., Wong M.H., Bailey K.W., et al. Activities of oseltamivir and ribavirin used alone and in combination against infections in mice with recent isolates of influenza A (H1N1) and В viruses // Antivir. Chem. Chemother. - 2006. - V.17, N4. - P.185- 192]. Это связано с мутациями в гене, кодирующем белок М2, которые делают вирус устойчивым к этому классу соединений [Li K.S., Guan Y., Wang J., et al. Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia // Nature. - 2004. - Vol - 430. - N 6996. - P. 209-213]. Мутации, как правило, возникают примерно в 30% случаев. Помимо этого ингибиторы нейраминидазы обладают выраженными побочными эффектами в отношении ЦНС. Так эксперты британского Агентства по защите здоровья дали рекомендации британскому правительству о том, что озельтамивир, или же Тамифлю, не следует назначать детям для профилактики гриппа A/H1N1 из-за большого количества нежелательных побочных эффектов. Oseltamivir, the trade name Tamiflu®, zanamivir, the trade name Relenza®, are considered one of the most effective antiviral drugs. However, there are currently reported cases of resistance to oseltamivir and zanamivir [Menno D. de Jong, Tran Tan Thanh, Truong Huu Khanh et al. Oseltamivir Resistance during Treatment of Influenza A (H5N1) Infection // N. Engi. J. Med. - 2005. - N 353. - P.2667-2572], [Smee DF, Wong MH, Bailey KW, et al. Activities of oseltamivir and ribavirin used alone and in combination against infections in mice with recent isolates of influenza A (H1N1) and B viruses // Antivir. Chem. Chemother. - 2006. - V.17, N4. - P.185-192]. This is due to mutations in the gene encoding the M2 protein that make the virus resistant to this class of compounds [Li KS, Guan Y., Wang J., et al. Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia // Nature. - 2004. - Vol - 430. - N 6996. - P. 209-213]. Mutations typically occur in approximately 30% of cases. In addition, neuraminidase inhibitors have pronounced CNS side effects. So, the experts of the British Health Protection Agency gave recommendations to the British government that oseltamivir, or Tamiflu, should not be prescribed to children for the prevention of A / H1N1 flu due to the large number of undesirable side effects.

Целью данного изобретения является разработка новых подходов к лечению путем использования в терапии ранее не использовавшихся соединений, являющихся производными 1,2,4-триазол-З-илтиогликолевой кислоты, включая использование их для лечения вирусных заболеваний, в том числе гриппа (в том числе гриппа А и гриппа В), новые методы лечения гриппа, новые способы использования данных веществ. В уровне техники не обнаружены публикации, исследования и/или сообщения об использовании этого класса органических соединений в терапии и о наличии у них противовирусной активности.  The aim of this invention is the development of new approaches to treatment by using previously unused compounds in therapy that are derivatives of 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid, including their use for the treatment of viral diseases, including influenza (including influenza A and influenza B), new methods of treating influenza, new ways of using these substances. In the prior art, no publications, studies and / or reports on the use of this class of organic compounds in therapy and the presence of antiviral activity have been found.

Краткое описание изобретения. A brief description of the invention.

Область изобретения относится к использованию патентуемых соединений, их фармакологически приемлемых солей, солевых аддуктов или сольватов и фармацевтических композиций на их основе для применения в терапии, в том числе для лечения заболеваний, вызванных различными вирусными инфекциями.  The scope of the invention relates to the use of patentable compounds, their pharmacologically acceptable salts, salt adducts or solvates and pharmaceutical compositions based on them for use in therapy, including for the treatment of diseases caused by various viral infections.

Соответственно, настоящее изобретение связано с соединениями формулы (I): Accordingly, the present invention relates to compounds of formula (I):

Figure imgf000005_0001
в которой каждый из R1 и R2 независимо выбран из водорода, Cl-6-алкила, С2-6- алкенила, С2-6-алкинила, СЗ-6-циклоалкила, арила, гетероарила, необязательно замещенных одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, арила, гетероарила, Cl-6-алкила, Cl-6-алкенила, С2-6-алкинила, ОС1-6-алкила и диал килам иногруппы ;
Figure imgf000005_0001
in which each of R1 and R2 is independently selected from hydrogen, Cl-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C3-6-cycloalkyl, aryl, heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, aryl, heteroaryl, Cl-6-alkyl, Cl-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, OC1-6-alkyl, and a dialkyl group;

R3 выбран из водорода, Cl-6-алкила, арила;  R3 is selected from hydrogen, Cl-6-alkyl, aryl;

R4 выбран из водорода, Cl-6-алкила;  R4 is selected from hydrogen, Cl-6-alkyl;

каждый из R5 и R6 независимо выбран из водорода, Cl-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, СЗ-6-циклоалкила, арила, гетероарила, необязательно замещенных одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, арила, гетероарила, Cl-6-алкила, Cl-6-алкенила, С2-6-алкинила, гетероциклила, ОС 1-6- алкила, ОС1-6-алкенила, ОС2-6-алкинила, С02СНЗ, ОСОСНЗ, OCH2Ph и диалкиламиногруппы.  each of R5 and R6 is independently selected from hydrogen, Cl-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C3-6-cycloalkyl, aryl, heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, aryl, heteroaryl, Cl-6-alkyl, Cl-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, heterocyclyl, OC 1-6-alkyl, OC1-6-alkenyl, OC2-6-alkynyl, С02СНЗ, ОСОСЗ, OCH2Ph and dialkylamino groups .

Помимо этого, настоящее изобретение связано с применением производных 1,2,4- триазол-3-илтиогликолевой кислоты формулы (I) в терапии. In addition, the present invention relates to the use of derivatives of 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid of formula (I) in therapy.

Помимо этого, настоящее изобретение связано с применением производных 1,2,4- триазол-3-илтиогликолевой кислоты формулы (I) в терапии человека и/или животных.  In addition, the present invention relates to the use of derivatives of 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid of the formula (I) in the treatment of humans and / or animals.

Кроме того, настоящее изобретение связано с применением производных 1,2,4- триазол-3-илтиогликолевой кислоты формулы (I) в терапии вирусного заболевания.  In addition, the present invention relates to the use of derivatives of 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid of formula (I) in the treatment of viral disease.

Кроме того, настоящее изобретение связано с применением производных 1 ,2,4- триазол-3-илтиогликолевой кислоты формулы (I) в терапии для профилактики и/или лечения гриппа.  In addition, the present invention relates to the use of derivatives of 1, 2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid of formula (I) in therapy for the prevention and / or treatment of influenza.

Кроме того, настоящее изобретение связано с применением производных 1,2,4- триазол-3-илтиогликолевой кислоты формулы (I) в терапии для профилактики и/или лечения гриппа типа А. In addition, the present invention relates to the use of derivatives of 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid of formula (I) in therapy for prophylaxis and / or treating type A flu

Кроме того, настоящее изобретение связано с применением производных 1,2,4- триазол-3-илтиогликолевой кислоты формулы (I) в терапии для профилактики и/или лечения гриппа типа В.  In addition, the present invention relates to the use of derivatives of 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid of formula (I) in therapy for the prevention and / or treatment of type B influenza.

Кроме того, настоящее изобретение связано с фармацевтическими композициями, содержащими в качестве терапевтически активного агента, по крайней мере, одно производное 1,2,4-триазол-З-илтиогликолевой кислоты формулы (I) или его пролекарство. In addition, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as a therapeutically active agent, at least one 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid derivative of the formula (I) or a prodrug thereof.

Кроме того, настоящее изобретение связано со способом получения фармацевтических композиций, содержащих в качестве терапевтически активного агента, по крайней мере, одно производное 1,2,4-триазол-З-илтиогликолевой кислоты формулы (I) или его пролекарство, путем смешения, по крайней мере, одного терапевтически активного агента с фармацевтически приемлемым носителем.  In addition, the present invention relates to a method for producing pharmaceutical compositions containing, as a therapeutically active agent, at least one 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid derivative of the formula (I) or a prodrug thereof, by mixing at least at least one therapeutically active agent with a pharmaceutically acceptable carrier.

Кроме того, настоящее изобретение связано с лекарственными формами для профилактики и/или лечения вирусных заболеваний, содержащими в качестве терапевтически активного агента, по крайней мере, одно производное 1,2,4-триазол-З- илтиогликолевой кислоты формулы (I) или его пролекарство.  In addition, the present invention relates to dosage forms for the prevention and / or treatment of viral diseases, containing as a therapeutically active agent, at least one derivative of 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid of the formula (I) or a prodrug thereof .

Кроме того, настоящее изобретение связано со -способом лечения вирусного заболевания человека и/или животного путем введения фармацевтической композиции, содержащей в качестве терапевтически активного агента, по крайней мере, одно производное 1,2,4-триазол-З-илтиогликолевой кислоты формулы (I) или его пролекарство в терапевтически эффективном количестве.  In addition, the present invention relates to a method for treating a viral disease of a human and / or animal by administering a pharmaceutical composition containing, as a therapeutically active agent, at least one 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid derivative of the formula (I ) or a prodrug thereof in a therapeutically effective amount.

Кроме того, настоящее изобретение связано со способом лечения вирусного заболевания человека и/или животного, вызванного вирусом гриппа, путем введения фармацевтической композиции, содержащей в качестве терапевтически активного агента, по крайней мере, одно производное 1,2,4-триазол-З-илтиогликолевой кислоты формулы (I) или его пролекарство в терапевтически эффективном количестве.  In addition, the present invention relates to a method for treating a human and / or animal viral disease caused by an influenza virus by administering a pharmaceutical composition comprising, as a therapeutically active agent, at least one 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic derivative an acid of formula (I) or a prodrug thereof in a therapeutically effective amount.

Кроме того, настоящее изобретение связано со способом лечения вирусного заболевания человека и/или животного, вызванного вирусом гриппа А, путем введения фармацевтической композиции, содержащей в качестве терапевтически активного агента, по крайней мере, одно производное 1,2,4-триазол-З-илтиогликолевой кислоты формулы (I) или его пролекарство в терапевтически эффективном количестве. In addition, the present invention relates to a method for treating a human and / or animal viral disease caused by influenza A virus by administering a pharmaceutical composition containing as a therapeutically active an agent, at least one 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid derivative of the formula (I) or a prodrug thereof in a therapeutically effective amount.

Кроме того, настоящее изобретение связано со способом лечения вирусного заболевания человека и/или животного, вызванного вирусом гриппа В, путем введения фармацевтической композиции, содержащей в качестве терапевтически активного агента, по крайней мере, одно производное 1 ,2,4-триазол-З-илтиогликолевой кислоты формулы (I) или его пролекарство в терапевтически эффективном количестве.  In addition, the present invention relates to a method for treating a human and / or animal viral disease caused by influenza B virus by administering a pharmaceutical composition comprising, as a therapeutically active agent, at least one derivative of 1, 2,4-triazole-3- ilthioglycolic acid of formula (I) or a prodrug thereof in a therapeutically effective amount.

Некоторые аспекты настоящего изобретения представляют из себя нижеследующее: 1. Соединение, представляющее собой производное 1,2,4-триазол-З- илтиогликолевой кислоты общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, солевой аддукт или сольват Some aspects of the present invention are as follows: 1. A compound comprising a 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid derivative of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, salt adduct or solvate thereof

Figure imgf000007_0001
в которой каждый из R1 и R2 независимо выбран из водорода, С1-6-алкила, С2-6- алкенила, С2-6-алкинила, С3-6-циклоалкила, арила, гетероарила, необязательно замещенных одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, арила, гетероарила, С]-6-алкила, С^б-алкенила, С2-6-алкинила, ОС1.6-алкила и диалкиламиногруппы;
Figure imgf000007_0001
wherein each of R1 and R2 is independently selected from hydrogen, C1 -6 -alkyl, C 2-6 - alkenyl, C 2-6 -alkynyl, C 3-6 -cycloalkyl, aryl, heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents, independently selected from halogen, aryl, heteroaryl, C] -6 alkyl, C ^ b-alkenyl, C 2-6 alkynyl, OC1. 6- alkyl and dialkylamino groups;

R3 выбран из водорода, Ci-б.алкила, арила;  R3 is selected from hydrogen, Ci-b. Alkyl, aryl;

R4 выбран из водорода, С^б.алкила;  R4 is selected from hydrogen, C ^ b. Alkyl;

каждый из R5 и R6 независимо выбран из водорода,

Figure imgf000007_0002
С2-6-алкенила, С2-6- алкинила, С3-6-циклоалкила, арила, гетероарила, необязательно замещенных одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, арила, гетероарила, С1-6- алкила, Ci-б-алкенила, С2-6-алкинила, гетероциклила, ОС]-6-алкила, ОС]-6-алкенила, ОС2- б-алкинила, С02СН3, ОСОСН3, OCH2Ph и диалкиламиногруппы, each of R5 and R6 is independently selected from hydrogen,
Figure imgf000007_0002
C 2-6 -alkenyl, C 2-6 - alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, aryl, heteroaryl, C 1-6 - alkyl, Ci- b-alkenyl, C 2-6 alkynyl, heterocyclyl, OC] -6 alkyl, OC ] -6 alkenyl, OC 2 b-alkynyl, C0 2 CH 3 , OCOCH 3 , OCH 2 Ph and dialkylamino groups,

для применения в терапии. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что его применяют в терапии человека и/или животных. for use in therapy. 2. The compound according to claim 1, characterized in that it is used in the treatment of humans and / or animals.

3. Соединение по любому из п.п.1-2, отличающееся тем, что его применяют в терапии для лечения вирусного заболевания.  3. The compound according to any one of claims 1 to 2, characterized in that it is used in therapy for the treatment of a viral disease.

4. Соединение по любому из п.п.1-2, отличающееся тем, что его применяют в терапии для профилактики вирусного заболевания.  4. The compound according to any one of claims 1 to 2, characterized in that it is used in therapy for the prevention of viral disease.

5. Соединение по любому из п.п.1-2, отличающееся тем, что его применяют в терапии для профилактики и/или лечения гриппа.  5. The compound according to any one of claims 1 to 2, characterized in that it is used in therapy for the prevention and / or treatment of influenza.

6. Соединение по любому из п.п.1-2, отличающееся тем, что его применяют в терапии для профилактики и/или лечения гриппа типа А.  6. The compound according to any one of claims 1 to 2, characterized in that it is used in therapy for the prevention and / or treatment of type A influenza.

7. Соединение по любому из п.п.1-2, отличающееся тем, что его применяют в терапии для профилактики и/или лечения гриппа типа В.  7. The compound according to any one of claims 1 to 2, characterized in that it is used in therapy for the prevention and / or treatment of type B influenza.

8. Соединение по любому из п.п.1-7, представляющее собой (4- диметиламинофенил)метилиденгидразид 5-(4-хлорфенил)-4-(4-этоксифенил)- 1,2,4- триазол-3-илтиогликолевую кислоту.  8. The compound according to any one of claims 1 to 7, which is (4-dimethylaminophenyl) methylidene hydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4- (4-ethoxyphenyl) -1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid .

9. Соединение по любому из п.п.1-7, представляющее собой (4-н- пентоксифенил)метилиденгидразид 5-фенил-4-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазол-3- илтиогликолевую кислоту.  9. The compound according to any one of claims 1 to 7, which is (4-n-pentoxyphenyl) methylidenehydrazide 5-phenyl-4- (4-chlorophenyl) -1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid.

10. Соединение по любому из п.п.1-7, представляющее собой (4- этоксикарбонилфенил)метилиденгидразид 5-(4-хлорфенил)-4-(4-этоксифенил)-1,2,4- триазол-3- илтиогликолевую кислоту.  10. The compound according to any one of claims 1 to 7, which is (4-ethoxycarbonylphenyl) methylidene hydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4- (4-ethoxyphenyl) -1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid .

1 1. Соединение по любому из п.п.1-7, представляющее собой (3,4- дихлорфенил)метилиденгидразид 5,4-ди-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3- илтиогликолевую кислоту.  1 1. The compound according to any one of claims 1 to 7, which is (3,4-dichlorophenyl) methylidenehydrazide 5,4-di- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid.

12. Соединение по любому из п.п.1-7, представляющее собой 4- ацетоксифенил)этилиденгидразид 5-(4-хлорфенил)-4-(4-метилфенил)- 1 ,2,4-триазол-З- илтиогликолевую кислоту.  12. The compound according to any one of claims 1 to 7, representing 4- acetoxyphenyl) ethylidenehydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4- (4-methylphenyl) - 1, 2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid.

13. Соединение по любому из п.п.1-7, представляющее собой (3- бензилоксифенил)метилиденгидразид 5-(4-трет-бутилфенил)-4-фенил-1,2,4-триазол-3- илтиогликолевую кислоту. 14. Соединение по любому из п. п.1-7, представляющее собой (3,4,5- триметоксифенил)метилиденгидразид 5-(4-хлорфенил)-4-(4-метилфенил)-1,2,4-триазол- 3- илтиогликолевую кислоту. 13. The compound according to any one of claims 1 to 7, which is (3-benzyloxyphenyl) methylidenehydrazide 5- (4-tert-butylphenyl) -4-phenyl-1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid. 14. The compound according to any one of claims 1 to 7, which is (3,4,5-trimethoxyphenyl) methylidene hydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4- (4-methylphenyl) -1,2,4-triazole- 3-ylthioglycolic acid.

15. Соединение по любому из п.п.1-7, представляющее собой (З-бром-4- метоксифенил)метилиденгидразид 5-(4-хлорфенил)-4-(4-метилфенил)- 1 ,2,4-триазол-З- илтиогликолевую кислоту.  15. The compound according to any one of claims 1 to 7, which is (3-bromo-4-methoxyphenyl) methylidene hydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4- (4-methylphenyl) -1, 2,4-triazole- 3-ylthioglycolic acid.

16. Соединение по любому из п.п.1-7, представляющее собой (4-бензилокси-З- метоксифенил)метилиденгидразид 5-(4-бромфенил)-4-фенил-1,2,4-триазол-3- илтиогликолевую кислоту.  16. The compound according to any one of claims 1 to 7, representing (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) methylidene hydrazide 5- (4-bromophenyl) -4-phenyl-1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid .

17. Соединение по любому из п.п.1-7, представляющее собой (4- бензилоксифенил)метилиденгидразид 5-(4-хлорфенил)-4-(4-метилфенил)- 1 ,2,4-триазол- 3- илтиогликолевую кислоту.  17. The compound according to any one of claims 1 to 7, which is (4-benzyloxyphenyl) methylidene hydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4- (4-methylphenyl) - 1, 2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid .

18. Соединение по любому из п.п.1-7, представляющее собой (2- этоксифенил)метилиденгидразид 5-(4-хлорфенил)-4-фенил-1,2,4-триазол-3- илтиогликолевую кислоту.  18. The compound according to any one of claims 1 to 7, which is (2-ethoxyphenyl) methylidenehydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4-phenyl-1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid.

19. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве терапевтически активного агента, по крайней мере, одно соединение по п.1 или его пролекарство.  19. A pharmaceutical composition comprising, as a therapeutically active agent, at least one compound according to claim 1 or a prodrug thereof.

20. Фармацевтическая композиция по п.19 для лечения вирусного заболевания. 20. The pharmaceutical composition according to claim 19 for the treatment of a viral disease.

21. Фармацевтическая композиция по п.19 для профилактики вирусного заболевания. 21. The pharmaceutical composition according to claim 19 for the prevention of viral disease.

22. Фармацевтическая композиция по п.19 для профилактики или лечения гриппа. 22. The pharmaceutical composition according to claim 19 for the prevention or treatment of influenza.

23. Фармацевтическая композиция по п.22 для профилактики или лечения гриппа типа А. 23. The pharmaceutical composition according to item 22 for the prevention or treatment of influenza type A.

24. Фармацевтическая композиция по п.22 для профилактики или лечения гриппа типа В.  24. The pharmaceutical composition according to item 22 for the prevention or treatment of influenza type B.

25. Фармацевтическая композиция по любому из п. п.19-24, содержащая в качестве терапевтически активного агента (4-диметиламинофенил)метилиденгидразид 5-(4- хлорфенил)-4-(4-этоксифенил)- 1 ,2,4-триазол-З -илтиогликолевую кислоту.  25. The pharmaceutical composition according to any one of claims 19-24, containing (4-dimethylaminophenyl) methylidenehydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4- (4-ethoxyphenyl) - 1, 2,4-triazole as therapeutically active agent 3-ylthioglycolic acid.

26. Фармацевтическая композиция по любому из п. п.19-24, содержащая в качестве терапевтически активного агента (4-н-пентоксифенил)метилиденгидразид 5-фенил-4- 26. The pharmaceutical composition according to any one of claims 19-24, containing (4-n-pentoxyphenyl) methylidenehydrazide 5-phenyl-4- as therapeutically active agent

(4-хлорфенил)-1,2,4-триазол-3- илтиогликолевую кислоту. 27. Фармацевтическая композиция по любому из п.п.19-24, содержащая в качестве терапевтически активного агента (4-этоксикарбонилфенил)метилиденгидразид 5-(4- хлорфенил)-4-(4-этоксифенил)-1,2,4-триазол-3- илтиогликолевую кислоту. (4-chlorophenyl) -1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid. 27. The pharmaceutical composition according to any one of claims 19-24, containing (4-ethoxycarbonylphenyl) methylidenehydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4- (4-ethoxyphenyl) -1,2,4-triazole as therapeutically active agent -3- ylthioglycolic acid.

28. Фармацевтическая композиция по любому из п.п.19-24, содержащая в качестве терапевтически активного агента (3,4-дихлорфенил)метилиденгидразид 5,4-ди-(4- метоксифенил)-1,2,4-триазол-3- илтиогликолевую кислоту.  28. The pharmaceutical composition according to any one of claims 19-24, containing (3,4-dichlorophenyl) methylidenehydrazide 5,4-di- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-triazole-3 as therapeutically active agent - ilthioglycolic acid.

29. Фармацевтическая композиция по любому из п.п.19-24, содержащая в качестве терапевтически активного агента 4-ацетоксифенил)этилиденгидразид 5-(4-хлорфенил)- 4-(4-метилфенил)-1,2,4-триазол-3- илтиогликолевую кислоту.  29. The pharmaceutical composition according to any one of claims 19-24, containing 4- acetoxyphenyl) ethylidenehydrazide 5- (4-chlorophenyl) - 4- (4-methylphenyl) -1,2,4-triazole- as therapeutically active agent 3-ylthioglycolic acid.

30. Фармацевтическая композиция по любому из п.п.19-24, содержащая в качестве терапевтически активного агента (З-бензилоксифенил)метилиденгидразид 5-(4-трет- бутилфенил)-4-фенил-1,2,4-триазол-3- илтиогликолевую кислоту.  30. The pharmaceutical composition according to any one of claims 19-24, containing 5- (4-tert-butylphenyl) -4-phenyl-1,2,4-triazole-3 as therapeutically active agent (3-benzyloxyphenyl) methylidenehydrazide - ilthioglycolic acid.

31. Фармацевтическая композиция по любому из п.п.19-24, содержащая в качестве терапевтически активного агента (3,4,5-триметоксифенил)метилиденгидразид 5-(4- хлорфенил)-4-(4-метилфенил)- 1 ,2,4-триазол-З - илтиогликолевую кислоту.  31. The pharmaceutical composition according to any one of claims 19-24, containing (3,4,5-trimethoxyphenyl) methylidenehydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4- (4-methylphenyl) -1, 2 as therapeutically active agent , 4-triazole-Z - ylthioglycolic acid.

32. Фармацевтическая композиция по любому из п.п.19-24, содержащая в качестве терапевтически активного агента (3-бром-4-метоксифенил)метилиденгидразид 5-(4- хлорфенил)-4-(4-метилфенил)-1 ,2,4-триазол-З- илтиогликолевую кислоту.  32. The pharmaceutical composition according to any one of claims 19-24, containing (3-bromo-4-methoxyphenyl) methylidene hydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4- (4-methylphenyl) -1, 2 as therapeutically active agent , 4-triazol-3-ylthioglycolic acid.

33. Фармацевтическая композиция по любому из п.п.19-24, содержащая в качестве терапевтически активного агента (4-бензилокси-3-метоксифенил)метилиденгидразид 5- 33. The pharmaceutical composition according to any one of claims 19-24, containing (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) methylidene hydrazide 5- as therapeutically active agent

(4-бромфенил)-4-фенил-1,2,4-триазол-3- илтиогликолевую кислоту. (4-bromophenyl) -4-phenyl-1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid.

34. Фармацевтическая композиция по любому из п.п. п.п.19-24, содержащая в качестве терапевтически активного агента (4-бензилоксифенил)метилиденгидразид 5- (4-хлорфенил)-4-(4-метилфенил)-1 ,2,4-триазол-З- илтиогликолевую кислоту.  34. The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. PP 19-24, containing (4-benzyloxyphenyl) methylidenehydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4- (4-methylphenyl) -1, 2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid as therapeutically active agent.

35. Фармацевтическая композиция по любому из п.п. п.п.19-24, содержащая в качестве терапевтически активного агента (2-этоксифенил)метилиденгидразид 5-(4- хлорфенил)-4-фенил-1,2,4-триазол-3- илтиогликолевую кислоту.  35. The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. PP 19-24, containing (2-ethoxyphenyl) methylidenehydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4-phenyl-1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid as therapeutically active agent.

36. Способ получения фармацевтической композиции по любому из п.п.19-35 путем смешения, по крайней мере, одного терапевтически активного агента с фармацевтически приемлемым носителем. 37. Лекарственная форма для профилактики и/или лечения вирусных заболеваний, полученная на основе фармацевтической композиции по любому из п.п.19-35. 36. A method of obtaining a pharmaceutical composition according to any one of claims 19-35 by mixing at least one therapeutically active agent with a pharmaceutically acceptable carrier. 37. Dosage form for the prevention and / or treatment of viral diseases, obtained on the basis of the pharmaceutical composition according to any one of claims 19-35.

38. Лекарственная форма по п.37 в виде таблеток, капсул, порошка, пастилок, пластинок, свечей, суппозиториев или инъекционных растворов.  38. The dosage form according to clause 37 in the form of tablets, capsules, powder, lozenges, plates, suppositories, suppositories or injection solutions.

39. Способ лечения вирусного заболевания человека и/или животного путем введения фармацевтической композиции по любому из п.п.20-36 в терапевтически эффективном количестве.  39. A method of treating a viral disease of a human and / or animal by administering a pharmaceutical composition according to any one of claims 20-36 in a therapeutically effective amount.

40. Способ по п.39, отличающийся тем, что вирусное заболевание вызвано вирусом гриппа.  40. The method according to § 39, wherein the viral disease is caused by an influenza virus.

41. Способ по п.40, отличающийся тем, что вирусное заболевание вызвано вирусом гриппа А.  41. The method according to p, characterized in that the viral disease is caused by influenza A.

42. Способ по п.40, отличающийся тем, что вирусное заболевание вызвано вирусом гриппа В. Определения  42. The method according to p, characterized in that the viral disease is caused by influenza virus B. Definitions

При описании соединений, композиций и способов согласно изобретению, если не указано иное, указанные ниже термины имеют указанные ниже значения.  When describing the compounds, compositions and methods according to the invention, unless otherwise indicated, the following terms have the following meanings.

Термин алкил означает моновалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной или же может быть их комбинацией. Репрезентативные алкильные группы включают в себя - в качестве примеров - метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутип, пгрет-бутил, н-пентил, н-гексил, н- гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и пр. Когда подразумевается определенное количество атомов углерода в случае конкретного используемого здесь термина, число атомов углерода указывают перед самим термином. Например, термин "С]-6-алкил" означает алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Термин алкенил означает моновалентную ненасыщенную углеводородную группу, которая содержит по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, обычно 1 или 2 двойные связи углерод-углерод и которая может быть линейной или разветвленной или может быть их комбинацией. Репрезентативные алкенильные группы включают в себя - в качестве примеров - винил, аллил, изопропенил, бут-2-енил, н-пент-2-енил, н- гекс-2-енил, н-гепт-2-енил, н-окт-2-енил, к-нон-2-енил, н-дек-4-енил, н-дек-2,4-диенил и пр. The term alkyl means a monovalent saturated hydrocarbon group, which may be linear or branched, or may be a combination thereof. Representative alkyl groups include, as examples, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butip, pgret-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n nonyl, n-decyl, etc. When a certain number of carbon atoms is meant in the case of the particular term used here, the number of carbon atoms is indicated before the term itself. For example, the term "C ] -6 alkyl" means an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms. The term alkenyl means a monovalent unsaturated hydrocarbon group that contains at least one carbon-carbon double bond, usually 1 or 2 carbon-carbon double bonds and which may be linear or branched or may be a combination thereof. Representative alkenyl groups include, as examples, vinyl, allyl, isopropenyl, but-2-enyl, n-pent-2-enyl, n-hex-2-enyl, n-hept-2-enyl, n-oct -2-enyl, c-non-2-enyl, n-dec-4-enyl, n-dec-2,4-dienyl, etc.

Термин алкинил означает моновалентную ненасыщенную углеводородную группу, которая содержит по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, обычно 1 тройную связь углерод-углерод и которая может быть линейной или разветвленной или может быть их комбинацией. Репрезентативные алкинильные группы включают в себя - в качестве примеров - этинил, пропаргил, бут-2-инил и пр. The term alkynyl means a monovalent unsaturated hydrocarbon group that contains at least one carbon-carbon triple bond, usually 1 carbon-carbon triple bond, and which may be linear or branched or may be a combination thereof. Representative alkynyl groups include, as examples, ethynyl, propargyl, but-2-ynyl, etc.

Термин циклоалкил означает моновалентную насыщенную карбоциклическую группу, которая может быть моноциклической или мультициклической. Репрезентативные циклоалкинильные группы включают в себя - в качестве примеров - циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и пр. The term cycloalkyl means a monovalent saturated carbocyclic group, which may be monocyclic or multicyclic. Representative cycloalkynyl groups include, as examples, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, etc.

Термин арил означает моновалентный ароматический углеводород, имеющий единственное кольцо (т.е. фенил) или слитые кольца (т.е. нафтил ). Если не указано иное, такие арильные группы обычно содержат от 6 до 10 кольцевых атомов углерода. Репрезентативные арильные группы включают в себя - в качестве примеров - фенил и нафталин- 1 -ил, нафталин-2-ил и пр. The term aryl means a monovalent aromatic hydrocarbon having a single ring (i.e., phenyl) or fused rings (i.e., naphthyl). Unless otherwise indicated, such aryl groups typically contain from 6 to 10 ring carbon atoms. Representative aryl groups include, as examples, phenyl and naphthalen-1-yl, naphthalen-2-yl, etc.

Термин гетероарил означает моновалентную ароматическую группу, имеющую единственное кольцо или два слитых кольца и содержащую в этом кольце по меньшей мере один гетероатом (обычно от 1 до 3 гетероатомов), выбранный из азота, кислорода и серы. Если не указано иное, такие гетероарильные группы обычно содержат от 5 до 10 суммарных кольцевых атомов. Репрезентативные гетероарильные группы включают в себя - в качестве примеров - пирроил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридил (или, эквивалентно, пиридинил), оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фурил, триазинил, тиенил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, хинолил, индолил, изохинолил и пр., где местом присоединения является любой доступный кольцевой атом углерода или азота. Термин гетероциклил или гетероциклическое кольцо означает моновалентную насыщенную или частично ненасыщенную циклическую неароматическую группу, которая может быть моноциклической или мультициклической (например, слитой или соединенной мостиками) и которая содержит по меньшей мере один гетероатом (обычно от 1 до 3 гетероатомов), выбранный из азота, кислорода и серы. Если не указано иначе, такие гетероциклильные группы обычно содержат от 5 до 10 суммарных кольцевых атомов. Репрезентативные гетероциклические группы включают в себя - в качестве примеров - пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолидинил, морфолинил, индолил-3-ил, 2-имидазолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, хинуклидинил и пр. The term heteroaryl means a monovalent aromatic group having a single ring or two fused rings and containing at least one heteroatom in this ring (usually 1 to 3 heteroatoms) selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Unless otherwise indicated, such heteroaryl groups typically contain from 5 to 10 total ring atoms. Representative heteroaryl groups include, by way of example, pyrroyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyridyl (or, equivalently, pyridinyl), oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thyryl, furyl pyridazinyl, pyrazinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolyl, indolyl, isoquinolyl, etc., where the point of attachment is any available ring carbon or nitrogen atom. The term heterocyclyl or heterocyclic ring means a monovalent saturated or partially unsaturated cyclic non-aromatic group, which may be monocyclic or multicyclic (for example, fused or bridged) and which contains at least one heteroatom (usually from 1 to 3 heteroatoms) selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Unless otherwise indicated, such heterocyclyl groups typically contain from 5 to 10 total ring atoms. Representative heterocyclic groups include, by way of example, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolidinyl, morpholinyl, indolyl-3-yl, 2-imidazolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl, quinuclidinyl and the like.

Термин галоген означает фтор, хлор, бром или иод. The term halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.

Термин терапевтически эффективное количество означает количество, достаточное для эффективного лечения при введении пациенту в случае необходимости лечения. The term “therapeutically effective amount” means an amount sufficient for effective treatment when administered to a patient, if treatment is necessary.

Термин фармацевтически приемлемая соль означает соль, полученную из основания или кислоты, которая приемлема для введения пациенту - человеку или животному. Такие соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот. The term pharmaceutically acceptable salt means a salt derived from a base or acid that is acceptable for administration to a patient, a human or an animal. Such salts may be prepared from pharmaceutically acceptable inorganic or organic bases and from pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids.

Соли, полученные из фармацевтически приемлемых кислот, включают в себя, не ограничиваясь перечисленным, соли уксусной, бензолсульфоновой, бензойной, камфосульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глюконовой, глутаминовой, бромистоводородной, соляной, молочной, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, муциновой, азотной, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной, и-толуолсульфоновой кислот и пр. Особенно предпочтительными являются соли, полученные из фумаровой, бромистоводородной, соляной, уксусной, серной, метансульфоновой, лимонной и винной кислот. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают в себя соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца III), марганца (II), калия, натрия, цинка и пр. Особо предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают в себя соли первичного, вторичного и третичного аминов, включая замещенные амины, циклические амины, природно образующиеся амины и пр., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2- диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперадин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и пр. Salts derived from pharmaceutically acceptable acids include, but are not limited to, salts of acetic, benzenesulfonic, benzoic, camphosulfonic, citric, ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glutamic, hydrobromic, hydrochloric, lactic, maleic, malic, mandelic, almond nitric, pantothenic, phosphoric, succinic, sulfuric, tartaric, and-toluenesulfonic acids and others. Especially preferred are salts derived from fumaric, hydrobromic, hydrochloric, acetic, sulfuric, methanesulfonic, citric and tartaric acids. Salts derived from pharmaceutically acceptable inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese III), manganese (II), potassium, sodium, zinc and etc. Particularly preferred are salts of ammonium, calcium, magnesium, potassium and sodium. Salts derived from pharmaceutically acceptable organic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, including substituted amines, cyclic amines, naturally occurring amines, etc., such as arginine, betaine, caffeine, choline, Ν, Ν'-dibenzylethylenediamine , diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, Ν-ethylmorpholine, Ν-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperine, piperine, piperine, piperine, piperine , Theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine, and so forth.

Термин сольват означает комплекс или агрегат, образуемый одной или более молекул растворенного вещества, т.е. соединением согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой солью и одной или более молекулами растворителя. Такие сольваты являются типичными твердыми кристаллами, имеющими по существу фиксированное молярное отношение растворенного вещества и растворителя. Репрезентативные растворители включают в себя, не ограничиваясь перечисленным, воду, этанол, изопропанол, уксусную кислоту и пр. Когда растворителем является вода, образуемый сольват представляет собой гидрат. The term solvate means a complex or aggregate formed by one or more molecules of a solute, i.e. a compound according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more solvent molecules. Such solvates are typical solid crystals having a substantially fixed molar ratio of solute to solvent. Representative solvents include, but are not limited to, water, ethanol, isopropanol, acetic acid, etc. When the solvent is water, the solvate formed is a hydrate.

Общие приемы синтеза General synthesis techniques

Соединения согласно патентуемому изобретению могут быть получены из доступных исходных химических соединений с помощью нижеследующих общих методов и приемов. Несмотря на то, что настоящее изобретение иллюстрируется представленной ниже схемой, для специалистов в данной области органической химии очевидно, что все аспекты данного изобретения могут быть получены с помощью описанных здесь способов или с использованием других способов, реагентов и исходных материалов, известных специалистам в данной области. Следует понимать также и то, что если взяты типичные или предпочтительные условия процесса (т.е. температуры реакций, их длительность, молярное отношение реагентов, растворители для проведения химических процессов и т.д.), то, если не указано иначе, могут быть использованы и другие условия процесса. Оптимальные условия реакции могут варьировать в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут определяться специалистами в данной области на основании общепринятых приемов оптимизации. Compounds according to the patented invention can be obtained from available starting chemical compounds using the following general methods and techniques. Although the present invention is illustrated the diagram below, for specialists in this field of organic chemistry, it is obvious that all aspects of the present invention can be obtained using the methods described here or using other methods, reagents and starting materials known to specialists in this field. It should also be understood that if typical or preferred process conditions are taken (i.e. reaction temperatures, their duration, molar ratio of reactants, solvents for chemical processes, etc.), then, unless otherwise indicated, other process conditions were used. Optimum reaction conditions may vary depending on the particular reagents or solvents used, but such conditions may be determined by those skilled in the art based on generally accepted optimization techniques.

Схема JVs 1 JVs circuit 1

R1

Figure imgf000015_0001
R1
Figure imgf000015_0001

Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0002

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Первоначально ацилгидразины 1.1 вступают во взаимодействие с тиоизоцианатами различной природы 1.2 с образованием ацилтиосемикарбазидов 1.3, которые при действии щелочей циклизируются с образованием 5-меркапто-1,2,4-триазолов 1.4. S- алкилирование различными производными гидразида хлоруксусной кислоты 1.9 приводит к целевым соединениям 1.5. Синтез хлорпрозводных 1.9 осуществлён при использовании этилхлорацетата и его гомологов 1.6, гидразина или его производного 1.7, альдегидов или кетонов 1.8. SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Initially, acylhydrazines 1.1 interact with thioisocyanates of various nature 1.2 with the formation of acylthiosemicarbazides 1.3, which, under the action of alkalis, cyclize to form 5-mercapto-1,2,4-triazoles 1.4. S-alkylation with various derivatives of chloroacetic acid hydrazide 1.9 leads to the target compounds 1.5. The synthesis of chloro derivatives of 1.9 was carried out using ethyl chloroacetate and its homologues 1.6, hydrazine or its derivative 1.7, aldehydes or ketones 1.8.

Общий метод получения 1 ,4-дизамещенных тиосемикарбазидидов (1.3, схема N° 1). The general method for producing 1,4-disubstituted thiosemicarbazidides (1.3, Scheme N ° 1).

К раствору 40 ммолей гидразида кислоты (R1C0NH2NH2, 1.1) в 100 мл абсолютного этанола прибавляют раствор алкил- (или арил-) изотиоцианата (R2NCS, 1.2). Реакционную массу перемешивают 16 часов. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают спиртом. To a solution of 40 mmol of acid hydrazide (R1C0NH 2 NH 2 , 1.1) in 100 ml of absolute ethanol is added a solution of alkyl (or aryl) isothiocyanate (R2NCS, 1.2). The reaction mass is stirred for 16 hours. The precipitate formed is filtered off and washed with alcohol.

Общий метод получения 5-алкил-(или арил)-1,2,4-триазолилтиолов-3 (1.4, схема N° General method for producing 5-alkyl- (or aryl) -1,2,4-triazolylthiols-3 (1.4, Scheme N °

1)· one)·

Тиосемикарбазид 1.3 (50 ммолей) прибавляют порциями к 50 мл 2N раствора Thiosemicarbazide 1.3 (50 mmol) is added in portions to 50 ml of a 2N solution

NaOH. Реакционную массу кипятят 1 час и подкисляют разбавленным НС1 до рН=5-6. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой сушат и при необходимости кристаллизуют из водного этанола. NaOH. The reaction mass is boiled for 1 hour and acidified with diluted HCl to pH = 5-6. The precipitate formed is filtered off, washed with water, dried and, if necessary, crystallized from aqueous ethanol.

Общий метод получения метилиденгидразидов хлоруксусной кислоты (1.9, схема  General method for the production of chloroacetic acid methylidene hydrazides (1.9, scheme

Интермедиа™ 1.9 синтезированы по методам: Helvetica Chim. Acta, 47, 2449 и Bull. Chem. Soc. Jpn., 43, 1970, 2257. Intermedia ™ 1.9 is synthesized according to the methods: Helvetica Chim. Acta, 47, 2449 and Bull. Chem. Soc. Jpn., 43, 1970, 2257.

Общий метод получения метилиденгидразидов тиогликолевой кислоты (1.5.01- 1.5.11):  The general method for the preparation of thioglycolic acid methylidene hydrazides (1.5.01-1.5.11):

Целевые продукты 1.5.01-1.5.11 синтезированы по методу: J. Med. Chem., 1984, Target products 1.5.01-1.5.11 were synthesized according to the method: J. Med. Chem., 1984,

27(12), 1565. В качестве примеров синтеза приведены следующие структуры, которые использовались для подтверждения активности на вирусе гриппа, доказательства изобретения нового метода лечения гриппа и других целей настоящего изобретения: 27 (12), 1565. The following structures are used as synthesis examples, which were used to confirm activity on the influenza virus, evidence of the invention of a new method for treating influenza, and other objectives of the present invention:

Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 1.5.03 SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) 1.5.03

(4-Этоксикарбонилфенил) метилиденгидразид 5-(4-хлорфенил)-4- (4-этоксифенил)- 1 ,2,4-триазол-З-илтиогликолевой кислоты (4-Ethoxycarbonylphenyl) methylidenehydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4- (4-ethoxyphenyl) - 1, 2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid

1.5.04 1.5.04

Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001

(3,4-Дихлорфенил) метилиденгидразид 5,4-ди-(4-метоксифенил)- 1 ,2,4-триазол-З-илтиогликолевой кислоты (3,4-Dichlorophenyl) methylidenehydrazide 5,4-di- (4-methoxyphenyl) - 1, 2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 1.5.05 SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) 1.5.05

Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001

(4-Ацетоксифенил) этилиденгидразид 5-(4-хлорфенил)-4-(4- метилфенил)- 1 ,2,4-триазол-З-илтиогликолевой кислоты  (4-Acetoxyphenyl) ethylidenehydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4- (4-methylphenyl) - 1, 2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid

1.5.06 1.5.06

Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0002

(З-Бензилоксифенил) метилиденгидразид 5-(4-трет-бутилфенил)-4- фенил-1,2,4-триазол-3-илтиогликолевой кислоты 5- (4-tert-butylphenyl) -4-phenyl-1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid (3-Benzyloxyphenyl) methylidenehydrazide

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)

Figure imgf000020_0001
SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
Figure imgf000020_0001

бромфенил)-4-фенил- 1 ,2,4-триазол-З-илтиогликолевой кислоты  bromophenyl) -4-phenyl-1, 2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)

Figure imgf000021_0001
SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
Figure imgf000021_0001

Экспериментальная оценка биологической активности веществ. Experimental evaluation of the biological activity of substances.

Исследования проводились в коммерческой исследовательской компании  Research conducted in a commercial research company

«Вирапьюр» Сан-Диего, Калифорния.  Virapure San Diego, California.

Тест метод ингибирования розеткообразования (бляшкообразования) соединений, по воздействию, в отношении четырех современных вирусов гриппа.  Test method for inhibiting rosette formation (plaque formation) of compounds, by effect, against four modern influenza viruses.

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Таблица 1 SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Table 1

Эксперимент 1 Experiment 1

Все соединения VI - B/Brisbane60/2008 All compounds VI - B / Brisbane60 / 2008

исследовались в дозировке 5 мкМ tested at a dose of 5 μM

за исключением особо except especially

оговоренных agreed upon

Соединения в Тесте. Дата Количество розеток (бляшек) в двух  Compounds in the Test. Date Number of sockets (plaques) in two

Ноябрь.15.2010 экземплярах ячеек VI, V2 и V3 окрашенных November 15.2010 copies of cells VI, V2 and V3 stained

через 72 часа, V4 окрашенных через 48 часов after 72 hours, V4 stained after 48 hours

Соед. 1.5.08 83, 93 Connection 1.5.08 83, 93

Oseltamivir 2, 3  Oseltamivir 2, 3

Контроль (без лечения) 98, 95  Control (without treatment) 98, 95

Эксперимент 2Experiment 2

Все соединения V2 - исследовались в дозировке 5 мкМ A/California/07/2009 All V2 compounds were tested at a dose of 5 μM A / California / 07/2009

за исключением особо except especially

оговоренных agreed upon

Соединения в Тесте. Дата Количестворозеток (бляшек) в двух  Compounds in the Test. Date Number of sockets (plaques) in two

Ноябрь.15.2010 экземплярах ячеек VI, V2 и V3 окрашенных November 15.2010 copies of cells VI, V2 and V3 stained

через 72 часа, V4 окрашенных через 48 часов after 72 hours, V4 stained after 48 hours

Соед. 1.5.08 15, 7 Connection 1.5.08 15, 7

Oseltamivir 6, 0  Oseltamivir 6, 0

Контроль (без лечения) 95, 56  Control (without treatment) 95, 56

Эксперимент 3 Experiment 3

Все соединения V3 - A/New Caledonia/20/99 All V3 Connections - A / New Caledonia / 20/99

исследовались в дозировке 5 мкМ tested at a dose of 5 μM

за исключением особо except especially

оговоренных agreed upon

Соединения в Тесте. Дата Количество розеток (бляшек) в двух  Compounds in the Test. Date Number of sockets (plaques) in two

Ноябрь.15.2010 экземплярах ячеек VI, V2 и V3 окрашенных November 15.2010 copies of cells VI, V2 and V3 stained

через 72 часа, V4 окрашенных через 48 часов after 72 hours, V4 stained after 48 hours

Соед. 1.5.08 60, 37 Connection 1.5.08 60, 37

Oseltamivir 0, 0  Oseltamivir 0, 0

Контроль (без лечения) 152, 148  Control (without treatment) 152, 148

Эксперимент 4. Experiment 4.

Все соединения V4 - A/Perth/ 16/09 All V4 Connections - A / Perth / 16/09

исследовались в дозировке 5 мкМ tested at a dose of 5 μM

за исключением особо except especially

оговоренных agreed upon

Соединения в Тесте. Дата Количестворозеток (бляшек) в двух  Compounds in the Test. Date Number of sockets (plaques) in two

Ноябрь.15.2010 экземплярах ячеек VI, V2 и V3 окрашенных November 15.2010 copies of cells VI, V2 and V3 stained

через 72 часа, V4 окрашенных через 48 часов Соед. 1.5.08 36, 43 after 72 hours, V4 stained after 48 hours Connection 1.5.08 36, 43

Oseltamivir 0, 0  Oseltamivir 0, 0

Контроль (без лечения) 50, 61  Control (without treatment) 50, 61

Таблица 2.Table 2.

Экспериментальная активность соединений, ингибирование бляшкообразования, концентрация 5 μΜ, A/Wisconsin/67/2005, H3N2 Experimental activity of the compounds, inhibition of plaque formation, the concentration of 5 μΜ, A / Wisconsin / 67/2005, H3N2

Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001

На основании представленных сравнительных исследований с озельтамивиром (торговая марка - Тамифлю®), можно сделать вывод о том, что соединение 1.5.08 проявляет свою активность в отношении четырех современных вирусов гриппа. При этом соединение 1.5.08, в экспериментах in-vitro не имеет токсических эффектов в отношении культуры клеток. Экспериментальная оценка биологической активности заявляемых веществ in vivo. Based on the presented comparative studies with oseltamivir (brand name Tamiflu ® ), we can conclude that compound 1.5.08 is active against four modern influenza viruses. Moreover, compound 1.5.08, in in vitro experiments, has no toxic effects on cell culture. An experimental assessment of the biological activity of the claimed substances in vivo.

Исследования проводились на коммерческой основе в ФГУ «48 ЦНИИ Минобороны России - ВЦ».  The studies were conducted on a commercial basis in the Federal State Institution “48 Central Research Institute of the Ministry of Defense of Russia - CC”.

Оценивалась эффективность одного образца химиопрепарата в отношении экспериментальной формы гриппа А на белых мышах, интраназально инфицированных вирусом гриппа, штаммы A/Aichi/2/68 (H3N2). В работе использовался вирус гриппа, штамм A/Aichi/2/68 (H3N2), полученный в 2003 году в НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского, адаптированный к легким белых мышей. Для исследований использовались белые мыши массой 10 - 12 г, полученные из вивария филиала ФГУ «48 ЦНИИ Минобороны России - ВЦ».  The efficacy of one chemotherapy sample was evaluated in relation to the experimental form of influenza A on white mice infected intranasally with the influenza virus, strains A / Aichi / 2/68 (H3N2). We used the influenza virus strain A / Aichi / 2/68 (H3N2), resulting in 2003 in the Institute of Virology. DI. Ivanovsky, adapted to the lungs of white mice. For research use white mice, weighing 10 - 12 g, obtained from the vivarium branch FGU "48 Central Research Institute of the Russian Defense Ministry - VC."

За животными, содержащимися в виварии, предназначенном для неинфицированных животных при температуре (20,0±2,0) °С наблюдают в течение 3 суток до использования в работе.  For animals held in a vivarium, intended for non-infected animals at (20,0 ± 2,0) ° C were observed for 3 days before use in the operation.

Выбраковываются животные, у которых отмечены следующие признаки: угнетенное состояние, вялость, плохая подвижность, некоординированность движений, симптомы параличей или парезов конечностей, отсутствие конечностей или хвоста (или части этих органов), судороги, взъерошенность шерстяного покрова, грязно-сероватый цвет шерсти, катаральные явления, отсутствие аппетита, неумеренное питье или, наоборот, отказ от воды, кровянистые или желтоватые массы у корня хвоста, понос, метеоризм, кожные поражения  Animals with the following symptoms are rejected: depressed state, lethargy, poor mobility, lack of coordination of movements, symptoms of paralysis or paresis of limbs, absence of limbs or tail (or parts of these organs), convulsions, ruffled coat, dirty grayish color of coat, catarrhal phenomenon, lack of appetite, excessive drinking, or, conversely, denial of water, bloody or yellowish mass in the tail root, diarrhea, flatulence, skin lesions

Для выявления протективной активности исследуемого соединения в 2-х дозах используются по 20 животных. Дополнительно включают 20 животных для контроля токсичности соединения в максимально используемой его дозе, 20 животных (контроль стада - физ. раствор) и 20 животных (инфицированная не леченная группа). Для контроля противовирусной активности используется группа, леченная тамифлю— 20 животных.  To identify the protective activity of the test compound in 2 doses, 20 animals are used. 20 further include control animals for toxicity compound as its maximum dose used, 20 animals (herd control -. Saline) and 20 animals (untreated infected group). To control antiviral activity, a group treated with Tamiflu — 20 animals is used.

Таким образом, для проведения исследований по оценке протективности 1 исследуемого соединения в двух дозах, потребуется 120 мышей (6 групп по 20 животных).  Thus, to conduct studies to evaluate the protective performance of 1 test compound in two doses, 120 mice (6 groups of 20 animals each) are required.

Схема введения препарата, пероральное, через 1ч, 24ч, 48ч, 72ч, 96ч, 120ч, 144ч Вируссодержащая суспензия вводится в обе ноздри белых мышей под легким эфирным наркозом в объеме 50 мкл. Инфицирующая доза - 10 - 30 ЛД5о вируса гриппа A/Aichi/2/68 (H3N2) для 20 мышей каждой группы. Наблюдение за животными осуществляется в течение 14 суток с момента заражения, регистрируя их гибель. Scheme of drug administration, oral, after 1 hour, 24 hours, 48 hours, 72 hours, 96 hours, 120 hours, 144 hours A virus-containing suspension is injected into both nostrils of white mice under light ether anesthesia in a volume of 50 μl. The infectious dose is 10 - 30 LD 5 of influenza virus A / Aichi / 2/68 (H3N2) for 20 mice in each group. Observation of animals is carried out within 14 days from the moment of infection, recording their death.

Результаты изучения протективной активности препаратов у мышей, интраназально инфицированных вирусом гриппа А, штамм The results of a study of the protective activity of drugs in mice intranasally infected with influenza A virus, strain

A/Aichi/2/68 (H3N2),  A / Aichi / 2/68 (H3N2),

в дозе 10 - 30 ЛД50 (п=3) at a dose of 10 - 30 LD 50 (n = 3)

Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001

На основании представленных сравнительных исследований с озельтамивиром (торговая марка - амифлю®), ремантадином и арбидолом, можно сделать вывод, что соединение 1.5.08, обладает протективной активностью в отношении современных вирусов гриппа. Также по данным таблицы соединение 1.5.08 в экспериментах in-vivo не оказало токсического действия. Полученные результаты свидетельствуют о достижении целей, поставленных изобретением - обнаружен новый класс веществ, обладающих высокой противовирусной активностью с отсутствием токсических эффектов на культуре клеток и на животных моделях. Таким образом, изобретение является новым и промышленно применимым. Based on the presented comparative studies with oseltamivir (trade name - amiflu ® ), remantadine and arbidol, we can conclude that compound 1.5.08 has protective activity against modern influenza viruses. Also, according to the table, compound 1.5.08 did not have a toxic effect in in vivo experiments. The results obtained indicate the achievement of the goals set by the invention - a new class of substances with high antiviral activity with no toxic effects on cell culture and animal models has been discovered. Thus, the invention is new and industrially applicable.

Изобретение также включает в себя производные от описанных в настоящей заявке веществ (в том числе, так называемые пролекарства). Пролекарства, как правило (но не всегда), обладают меньшей активностью к белку-мишени, чем те вещества, в которые они преобразуются. Пролекарства особенно полезны тогда, когда прием желаемого активного вещества затруднителен или малоэффективен, например, из-за низкой растворимости или других проблем активного вещества.  The invention also includes derivatives of substances described in this application (including so-called prodrugs). Prodrugs, as a rule (but not always), have less activity on the target protein than those substances into which they are converted. Prodrugs are particularly useful when the reception of the desired active compound is difficult or ineffective, e.g., because of low solubility or other problems of the active substance.

Дальнейшие детали относительно «Пролекарств» могут быть найдены в Stella, V. J. et al.,"Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, and Drugs, 1985,29, pp. 455- 473.  Further details regarding the "prodrug" may be found in Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, and Drugs, 1985.29, pp. 455-473.

Настоящее изобретение также может включать в себя все возможные формы веществ, описанных в настоящей заявке, включая, но, не ограничиваясь, комплексные соли веществ, солевые аддукты стереоизомерные формы веществ, в качестве биологически активного вещества.  The present invention may also include all possible forms of the substances described in this application, including, but not limited to, complex salts of salts, salt adducts of stereoisomeric forms of substances, as biologically active substances.

Настоящее изобретение также имеет отношение к любому фармакологически приемлемому носителю, который оказывает помощь в доставке в организм в качестве активного вещества любое из описанных в настоящей заявке вещество, любую из его форм или пролекарств.  The present invention also relates to any pharmacologically acceptable carrier that assists in the delivery as an active substance to any of the substances described in this application, any of its forms or prodrugs.

Любое вариант вещества, описанный в настоящей заявке, может быть использован в любой приемлемой лекарственной форме. В качестве примера композиций лекарственных форм могут быть приведены любые примеры композиций и/или лекарственных форм, обычно применяемые для систематически применяемых лекарств.  Any variant of the substance described in this application can be used in any acceptable dosage form. As an example of the compositions of the dosage forms, any examples of compositions and / or dosage forms commonly used for systemically used drugs can be given.

С целью изготовления варианта фармацевтической композиции настоящего изобретения, но, не ограничиваясь этими примерами, может быть взято эффективное количество вещества из класса, описанного или покрываемого настоящей заявкой, или его соли. Также, возможно в смеси (композиции) с фармацевтически приемлемым носителем (транспортом), где носителями могут быть большое разнообразие форм и веществ в зависимости от состава, который предполагается вводить пациенту. Более удобно, чтобы эти фармацевтические композиции были в стандартизированных дозах, например, для перорального применения или парентерального введения. For the purpose of making a variant of the pharmaceutical composition of the present invention, but not limited to these examples, an effective amount of a substance from the class described or covered by this application or its salt can be taken. It is also possible in a mixture (composition) with a pharmaceutically acceptable carrier (vehicle), where the carriers can be a wide variety of forms and substances depending on the composition that is supposed to be administered to the patient. It is more convenient that these pharmaceutical compositions be in standardized doses, for example, for oral administration or parenteral administration.

Так, в приготовление твердых и жидких лекарственных форм для перорального применения, возможно использовать любое из обычно применяемых при изготовлении такого рода лекарств вещество или средство в различных комбинациях, например вода, гликоли, масла, крахмал, твердые носители такие, как, сахар, каолин, разбавители, смазочные материалы, вяжущие, расщепляющие агенты, дезинтегрирущие агенты, спирты и т.п.  So, in the preparation of solid and liquid dosage forms for oral administration, it is possible to use any of the substances or agents commonly used in the manufacture of this kind of medicine in various combinations, for example water, glycols, oils, starch, solid carriers such as sugar, kaolin, thinners, lubricants, binders, disintegrating agents, disintegrating agents, alcohols, etc.

Для парентеральных композиций, содержащих в себе любое из описанных в настоящей заявке веществ, носителем может быть стерильная вода, физиологический раствор, или иные ингредиенты, например, вещества, улучшающие растворимость. В растворах для инъекций, например, носитель может состоять из физиологического или солевого раствора, раствора глюкозы, или смеси из солевого раствора и раствора глюкозы, буфера. В случае приготовления суспензии для инъекций, могут также изготавливаться в подходящем для каждого конкретного случая или ряда случаев представителя или представителей жидких носителей, диспергирующих средств и подобных веществ и составов.  For parenteral compositions containing any of the substances described in this application, the carrier may be sterile water, saline, or other ingredients, for example, substances that improve solubility. The solutions for injection, for example, the carrier may comprise a physiological saline solution or glucose solution, or a mixture of saline and glucose solution, buffer. In the case of suspension for injection, can also be produced in a suitable in each particular case or cases the number of representative or representatives of liquid carriers, dispersing agents and similar substances and compositions.

Также в настоящее изобретение входит терапевтически активный агент, описанный в настоящей заявке или покрываемый ей, в виде порошка, которые предполагается перевести незадолго до приема в жидкую форму.  Also in the present invention include a therapeutically active agent as described herein or covered it, in the form of powder which is assumed shortly prior to receiving transfer in liquid form.

Фармацевтическая композиция может также содержать различные другие ингредиенты, известные из уровня техники, такие как стабилизирующие агенты, смазочный материал, буфер, эмульгатор, регулятор вязкости и/или липкости, какое-либо поверхностно-активное вещество, консервант, антиокислитель, краситель, прочие добавки и тому подобное. В настоящем изобретении возможно содержание сложного эфира, содержащий, по крайней мере, одно из веществ перечисленных выше или покрываемых настоящим изобретением.  The pharmaceutical composition may also contain various other ingredients known from the prior art, such as stabilizing agents, a lubricant, a buffer, an emulsifier, a viscosity and / or tackifier, a surfactant, a preservative, an antioxidant, a dye, other additives and things like that. In the present invention, it is possible to contain an ester containing at least one of the substances listed above or covered by the present invention.

Как вариант, но, не ограничиваясь им, возможно создание описанной выше фармацевтической композиции в виде дозировки (дозированной готовой лекарственной формы). Дозировка в описание, употребляется как физически отдельная часть, используемая для единого применения. Такая часть содержит определенное количество активного ингредиента, необходимого для получения терапевтического эффекта вместе с приемлемым фармацевтическим носителем. Alternatively, but not limited to, it is possible to create the pharmaceutical composition described above in the form of a dosage (unit dosage form). The dosage in the description is used as a physically separate part, used for a single application. Such a portion contains a certain amount of the active ingredient necessary to obtain a therapeutic effect together with an acceptable pharmaceutical carrier.

Примерами таких дозировок являются таблетки различных форм и внешнего вида, капсулы, пакетики с порошком, пастилки, пластинки, свечи, суппозитории, инъекционные растворы и так далее, а также различные комбинации перечисленного.  Examples of such dosages are tablets of various shapes and appearance, capsules, powder sachets, lozenges, plates, suppositories, suppositories, injection solutions and so on, as well as various combinations of the above.

Пример 1. Example 1

Состав, мг на таблетку:  Composition, mg per tablet:

Соединение (1.5.1-1.5.11) 25-75  Compound (1.5.1-1.5.11) 25-75

Микрокристаллическая целлюлоза 50  Microcrystalline Cellulose 50

Крахмал картофельный или модифицированный 10  Potato or modified starch 10

Поливинилпирролидон 10  Polyvinylpyrrolidone 10

Метилцеллюлоза 10  Cellulose 10

Двухосновный фосфат кальция 25  Dibasic Calcium Phosphate 25

Стеарат магния 2  Magnesium Stearate 2

Гидроксипропилметилцеллюлоза 20 При создании твердой лекарственной формы в виде таблеток заявляемого лекарственного средства для придания лучших сыпучести и прессуемости активного вещества в качестве наполнителя был использован крахмал в количестве от 1мг до 10 мг на таблетку. Возможно использование картофельного и/или модифицированного крахмала.  Hydroxypropylmethyl cellulose 20 When creating a solid dosage form in the form of tablets of the claimed medicinal product, starch in an amount of 1 mg to 10 mg per tablet was used as a filler to give better flowability and compressibility of the active substance. Potato and / or modified starch may be used.

В качестве смазывающих и скользящих веществ используют стеариновую кислоту, аэросил или коллидон. Эти вещества обеспечивают хорошую сыпучесть и равномерную подачу таблетируемых масс из бункера в матрицу, и как следствие дает более высокую точность и постоянство дозировки лекарственного вещества. Способствуют облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращая образование царапин на их гранях.  As lubricants and glidants, stearic acid, aerosil or collidone are used. These materials provide good flowability and uniform supply tabletiruemyh mass from the hopper into the matrix, and consequently provides a higher accuracy and constancy of the dosage of the drug substance. Contribute to the easier ejection of tablets from the matrix, preventing the formation of scratches on their faces.

С целью придания приемлемых органолептических свойств в состав композиции, может быть введена лактоза в количестве до 60 мг. In order to give acceptable organoleptic properties to the composition, up to 60 mg lactose may be administered.

В результате получают смеси веществ, имеющие хорошие технологические свойства в процессе гранулирования и таблетирования. Изготовленные таблетки обладают свойствами, удовлетворяющими требованиям на фармацевтическое средство. Обладают товарным видом без сколов и трещин, с необходимой прочностью и распадаемостью, хранятся не менее 2-х лет.  The result is a mixture of substances having good technological properties in the process of granulation and tableting. The manufactured tablets have properties that meet the requirements of a pharmaceutical agent. They have a marketable appearance without chips and cracks, with the necessary strength and disintegration, and are stored for at least 2 years.

Новый фармацевтический состав выполняется в виде твердой лекарственной формы, желательно, но не обязательно, покрытой оболочкой, в форме таблетки. Наличие оболочки заявленного состава придает, во-первых, стабильность композиции в ходе хранения, во-вторых, улучшает её внешний вид и органолептические свойства.  The new pharmaceutical formulation is in the form of a solid dosage form, preferably, but not necessarily, coated in the form of a tablet. The presence of the shell of the claimed composition gives, firstly, the stability of the composition during storage, and secondly, improves its appearance and organoleptic properties.

Проведенные опыты свидетельствуют о возможности использования заявляемых соединений для целей терапии, например для лечения и профилактики гриппа.  The experiments indicate the possibility of using the claimed compounds for therapeutic purposes, for example, for the treatment and prevention of influenza.

Claims

Формула изобретения Claim 1. Соединение, представляющее собой производное 1,2,4-триазол-З- илтиогликолевой кислоты общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, солевой аддукт или сольват 1. A compound which is a derivative of 1,2,4-triazol-Z- iltioglikolevoy acid of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate of a salt adduct
Figure imgf000030_0001
в которой каждый из R1 и R2 независимо выбран из водорода, С1-6-алкила, С2-6- алкенила, С2-6-алкинила, С3-6-циклоалкила, арила, гетероарила, необязательно замещенных одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, арила, гетероарила, С1-6-алкила, Ci-6-алкенила, С2-6-алкинила, ОС^б-алкила и диалки лам иногру ппы ;
Figure imgf000030_0001
wherein each of R1 and R2 is independently selected from hydrogen, C1 -6 -alkyl, C 2-6 - alkenyl, C 2-6 -alkynyl, C 3-6 -cycloalkyl, aryl, heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents, independently selected from halogen, aryl, heteroaryl, C1 -6 alkyl, Ci-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, OC b ^ alkyl and dialkyl llamas inogru ppy; R3 выбран из водорода, С1.6-алкила, арила; R3 is selected from hydrogen, C1. 6- alkyl, aryl; R4 выбран из водорода, С]-6.алкила; R4 is selected from hydrogen, C] -6. Alkyl; каждый из R5 и R6 независимо выбран из водорода, С]-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6- алкинила, С3-б-циклоалкила, арила, гетероарила, необязательно замещенных одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, арила, гетероарила, Ci-6- алкила,
Figure imgf000030_0002
each of R5 and R6 is independently selected from hydrogen, C] -6 alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 - alkynyl, C 3- b-cycloalkyl, aryl, heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, aryl, heteroaryl, Ci- 6 - alkyl,
Figure imgf000030_0002
 ОС2-б-алкинила, C02CH3, ОСОСН3, OCH2Ph и диалкиламиногруппы, OC 2- b-alkynyl, C0 2 CH 3 , OCOCH 3 , OCH 2 Ph and dialkylamino groups, для применения в терапии.  for use in therapy. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что его применяют в терапии человека и/или животных.  2. The compound according to claim 1, characterized in that it is used in the treatment of humans and / or animals. 3. Соединение по любому из п.п.1-2, отличающееся тем, что его применяют в терапии для лечения вирусного заболевания.  3. The compound according to any one of claims 1 to 2, characterized in that it is used in therapy for the treatment of a viral disease. 4. Соединение по любому из п.п.1-2, отличающееся тем, что его применяют в терапии для профилактики вирусного заболевания.  4. The compound according to any one of claims 1 to 2, characterized in that it is used in therapy for the prevention of viral disease. 5. Соединение по любому из п.п.1-2, отличающееся тем, что его применяют в терапии для профилактики и/или лечения гриппа. 5. The compound according to any one of claims 1 to 2, characterized in that it is used in therapy for the prevention and / or treatment of influenza. 6. Соединение по любому из п.п.1-2, отличающееся тем, что его применяют в терапии для профилактики и/или лечения гриппа типа А. 6. The compound according to any one of claims 1 to 2, characterized in that it is used in therapy for the prevention and / or treatment of type A influenza. 7. Соединение по любому из п.п.1-2, отличающееся тем, что его применяют в терапии для профилактики и/или лечения гриппа типа В.  7. The compound according to any one of claims 1 to 2, characterized in that it is used in therapy for the prevention and / or treatment of type B influenza. 8. Соединение по любому из п.п.1-7, представляющее собой (4- диметиламинофенил)метилиденгидразид 5-(4-хлорфенил)-4-(4-этоксифенил)- 1,2,4- триазол-3 -илтиоглико левую кислоту.  8. The compound according to any one of claims 1 to 7, which is (4-dimethylaminophenyl) methylidene hydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4- (4-ethoxyphenyl) -1,2,4-triazole-3-ylthioglycolic acid. 9. Соединение по любому из п.п.1-7, представляющее собой (4-н- пентоксифенил)метилиденгидразид 5-фенил-4-(4-хлорфенил)- 1 ,2,4-триазол-З- илтиогликолевую кислоту.  9. The compound according to any one of claims 1 to 7, which is (4-n-pentoxyphenyl) methylidenehydrazide 5-phenyl-4- (4-chlorophenyl) - 1, 2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid. 10. Соединение по любому из п.п.1-7, представляющее собой (4- этоксикарбонилфенил)метилиденгидразид 5-(4-хлорфенил)-4-(4-этоксифенил)- 1,2,4- триазол-3- илтиогликолевую кислоту.  10. The compound according to any one of claims 1 to 7, which is (4-ethoxycarbonylphenyl) methylidene hydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4- (4-ethoxyphenyl) -1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid . 1 1. Соединение по любому из п.п.1-7, представляющее собой (3,4- дихлорфенил)метилиденгидразид 5,4-ди-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3- илтиогликолевую кислоту.  1 1. The compound according to any one of claims 1 to 7, which is (3,4-dichlorophenyl) methylidenehydrazide 5,4-di- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid. 12. Соединение по любому из п.п.1-7, представляющее собой 4- ацетоксифенил)этилиденгидразид 5-(4-хлорфенил)-4-(4-метилфенил)-1,2,4-триазол-3- илтиогликолевую кислоту.  12. The compound according to any one of claims 1 to 7, representing 4- acetoxyphenyl) ethylidenehydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4- (4-methylphenyl) -1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid. 13. Соединение по любому из п.п.1-7, представляющее собой (3- бензилоксифенил)метилиденгидразид 5-(4-трет-бутилфенил)-4-фенил- 1 ,2,4-триазол-З- илтиогликолевую кислоту.  13. The compound according to any one of claims 1 to 7, which is (3-benzyloxyphenyl) methylidenehydrazide 5- (4-tert-butylphenyl) -4-phenyl-1, 2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid. 14. Соединение по любому из п.п.1-7, представляющее собой (3,4,5- триметоксифенил)метилиденгидразид 5-(4-хлорфенил)-4-(4-метилфенил)-1,2,4-триазол- 3- илтиогликолевую кислоту.  14. The compound according to any one of claims 1 to 7, which is (3,4,5-trimethoxyphenyl) methylidene hydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4- (4-methylphenyl) -1,2,4-triazole- 3-ylthioglycolic acid. 15. Соединение по любому из п.п.1-7, представляющее собой (З-бром-4- метоксифенил)метилиденгидразид 5-(4-хлорфенил)-4-(4-метилфенил)- 1 ,2,4-триазол-З- илтиогликолевую кислоту.  15. The compound according to any one of claims 1 to 7, which is (3-bromo-4-methoxyphenyl) methylidene hydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4- (4-methylphenyl) -1, 2,4-triazole- 3-ylthioglycolic acid. 16. Соединение по любому из п.п.1-7, представляющее собой (4-бензилокси-З- метоксифенил)метилиденгидразид 5-(4-бромфенил)-4-фенил-1 ,2,4-триазол-З- илтиогликолевую кислоту. 16. The compound according to any one of claims 1 to 7, which is (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) methylidene hydrazide 5- (4-bromophenyl) -4-phenyl-1, 2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid . 17. Соединение по любому из п.п.1-7, представляющее собой (4- бензилоксифенил)метилиденгидразид 5-(4-хлорфенил)-4-(4-метилфенил)- 1 ,2,4-триазол-17. The compound according to any one of claims 1 to 7, representing (4-benzyloxyphenyl) methylidenehydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4- (4-methylphenyl) - 1, 2,4-triazole- 3- илтиоглико левую кислоту. 3-ylthioglyclic acid. 18. Соединение по любому из п.п.1-7, представляющее собой (2- этоксифенил)метилиденгидразид 5-(4-хлорфенил)-4-фенил- 1 ,2,4-триазол-З- илтиогликолевую кислоту.  18. The compound according to any one of claims 1 to 7, which is (2-ethoxyphenyl) methylidenehydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4-phenyl-1, 2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid. 19. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве терапевтически активного агента, по крайней мере, одно соединение по п.1 или его пролекарство.  19. A pharmaceutical composition comprising, as a therapeutically active agent, at least one compound according to claim 1 or a prodrug thereof. 20. Фармацевтическая композиция по п.19 для лечения вирусного заболевания.  20. The pharmaceutical composition according to claim 19 for the treatment of a viral disease. 21. Фармацевтическая композиция по п.19 для профилактики вирусного заболевания. 21. The pharmaceutical composition according to claim 19 for the prevention of viral disease. 22. Фармацевтическая композиция по п.19 для профилактики или лечения гриппа. 22. The pharmaceutical composition according to claim 19 for the prevention or treatment of influenza. 23. Фармацевтическая композиция по п.22 для профилактики или лечения гриппа типа А. 23. The pharmaceutical composition according to item 22 for the prevention or treatment of influenza type A. 24. Фармацевтическая композиция по п.22 для профилактики или лечения гриппа типа В.  24. The pharmaceutical composition according to item 22 for the prevention or treatment of influenza type B. 25. Фармацевтическая композиция по любому из п. п.19-24, содержащая в качестве терапевтически активного агента (4-диметиламинофенил)метилиденгидразид 5-(4- хлорфенил)-4-(4-этоксифенил)-1,2,4-триазол-3-илтиогликолевую кислоту.  25. The pharmaceutical composition according to any one of p. 19-24, containing as therapeutically active agent (4-dimethylaminophenyl) methylidene hydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4- (4-ethoxyphenyl) -1,2,4-triazole -3-ylthioglycolic acid. 26. Фармацевтическая композиция по любому из п. п.19-24, содержащая в качестве терапевтически активного агента (4-н-пентоксифенил)метилиденгидразид 5-фенил-4- (4-хлорфенил)-1,2,4-триазол-3- илтиогликолевую кислоту.  26. The pharmaceutical composition according to any one of claims 19-24, containing (4-n-pentoxyphenyl) methylidenehydrazide 5-phenyl-4- (4-chlorophenyl) -1,2,4-triazole-3 as therapeutically active agent - ilthioglycolic acid. 27. Фармацевтическая композиция по любому из п.п.19-24, содержащая в качестве терапевтически активного агента (4-этоксикарбонилфенил)метилиденгидразид 5-(4- хлорфенил)-4-(4-этоксифенил)-1,2,4-триазол-3- илтиогликолевую кислоту.  27. The pharmaceutical composition according to any one of claims 19-24, containing (4-ethoxycarbonylphenyl) methylidenehydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4- (4-ethoxyphenyl) -1,2,4-triazole as therapeutically active agent -3- ylthioglycolic acid. 28. Фармацевтическая композиция по любому из п.п.19-24, содержащая в качестве терапевтически активного агента (3,4-дихлорфенил)метилиденгидразид 5,4-ди-(4- метоксифенил)-1,2,4-триазол-3- илтиогликолевую кислоту.  28. The pharmaceutical composition according to any one of claims 19-24, containing (3,4-dichlorophenyl) methylidenehydrazide 5,4-di- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-triazole-3 as therapeutically active agent - ilthioglycolic acid. 29. Фармацевтическая композиция по любому из п.п.19-24, содержащая в качестве терапевтически активного агента 4-ацетоксифенил)этилиденгидразид 5-(4-хлорфенил)- 29. The pharmaceutical composition according to any one of claims 19-24, containing 4- acetoxyphenyl) ethylidenehydrazide 5- (4-chlorophenyl) - as therapeutically active agent 4- (4-метилфенил)-1,2,4-триазол-3- илтиогликолевую кислоту. 4- (4-methylphenyl) -1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid. 30. Фармацевтическая композиция по любому из п.п.19-24, содержащая в качестве терапевтически активного агента (З-бензилоксифенил)метилиденгидразид 5-(4-трет- бутилфенил)-4-фенил-1,2,4-триазол-3- илтиогликолевую кислоту. 30. The pharmaceutical composition according to any one of claims 19-24, containing 5- (4-tert-butylphenyl) -4-phenyl-1,2,4-triazole-3 as therapeutically active agent (3-benzyloxyphenyl) methylidenehydrazide - ilthioglycolic acid. 31. Фармацевтическая композиция по любому из п.п.19-24, содержащая в качестве терапевтически активного агента (3,4,5-триметоксифенил)метилиденгидразид 5-(4- хлорфенил)-4-(4-метилфенил)-1 ,2,4-триазол-З- илтиогликолевую кислоту.  31. The pharmaceutical composition according to any one of claims 19-24, containing (3,4,5-trimethoxyphenyl) methylidenehydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4- (4-methylphenyl) -1, 2 as therapeutically active agent , 4-triazol-3-ylthioglycolic acid. 32. Фармацевтическая композиция по любому из п.п.19-24, содержащая в качестве терапевтически активного агента (3-бром-4-метоксифенил)метилиденгидразид 5-(4- хлорфенил)-4-(4-метилфенил)-1 ,2,4-триазол-З- илтиогликолевую кислоту.  32. The pharmaceutical composition according to any one of claims 19-24, containing (3-bromo-4-methoxyphenyl) methylidene hydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4- (4-methylphenyl) -1, 2 as therapeutically active agent , 4-triazol-3-ylthioglycolic acid. 33. Фармацевтическая композиция по любому из п.п.19-24, содержащая в качестве терапевтически активного агента (4-бензилокси-3-метоксифенил)метилиденгидразид 5- (4-бромфенил)-4-фенил-1,2,4-триазол-3- илтиогликолевую кислоту.  33. The pharmaceutical composition according to any one of claims 19-24, containing as therapeutically active agent (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) methylidene hydrazide 5- (4-bromophenyl) -4-phenyl-1,2,4-triazole -3- ylthioglycolic acid. 34. Фармацевтическая композиция по любому из п.п. п.п.19-24, содержащая в качестве терапевтически активного агента (4-бензилоксифенил)метилиденгидразид 5- (4-хлорфенил)-4-(4-метилфенил)- 1 ,2,4-триазол-З - илтиогликолевую кислоту.  34. The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. PP 19-24, containing (4-benzyloxyphenyl) methylidenehydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4- (4-methylphenyl) - 1, 2,4-triazole-3-ylthioglycolic acid as therapeutically active agent. 35. Фармацевтическая композиция по любому из п.п. п.п.19-24, содержащая в качестве терапевтически активного агента (2-этоксифенил)метилиденгидразид 5-(4- хлорфенил)-4-фенил-1,2,4-триазол-3- илтиогликолевую кислоту.  35. The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. PP 19-24, containing (2-ethoxyphenyl) methylidenehydrazide 5- (4-chlorophenyl) -4-phenyl-1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid as therapeutically active agent. 36. Способ получения фармацевтической композиции по любому из п.п.19-35 путем смешения, по крайней мере, одного терапевтически активного агента с фармацевтически приемлемым носителем.  36. A process for preparing a pharmaceutical composition according to any one p.p.19-35 by mixing at least one therapeutically active agent with a pharmaceutically acceptable carrier. 37. Лекарственная форма для профилактики и/или лечения вирусных заболеваний, полученная на основе фармацевтической композиции по любому из п.п.19-35.  37. Dosage form for the prevention and / or treatment of viral diseases, obtained on the basis of the pharmaceutical composition according to any one of claims 19-35. 38. Лекарственная форма по п.37 в виде таблеток, капсул, порошка, пастилок, пластинок, свечей, суппозиториев или инъекционных растворов.  38. The dosage form according to clause 37 in the form of tablets, capsules, powder, lozenges, plates, suppositories, suppositories or injection solutions. 39. Способ лечения вирусного заболевания человека и/или животного путем введения фармацевтической композиции по любому из п.п.20-36 в терапевтически эффективном количестве.  39. A method of treating a viral disease of a human and / or animal by administering a pharmaceutical composition according to any one of claims 20-36 in a therapeutically effective amount. 40. Способ по п.39, отличающийся тем, что вирусное заболевание вызвано вирусом гриппа. 40. The method according to § 39, wherein the viral disease is caused by an influenza virus. 41. Способ по п.40, отличающийся тем, что вирусное заболевание вызвано вирусом гриппа А. 41. The method according to p, characterized in that the viral disease is caused by influenza A. 42. Способ по п.40, отличающийся тем, что вирусное заболевание вызвано вирусом гриппа В.  42. The method according to p, characterized in that the viral disease is caused by influenza B.
PCT/RU2012/000085 2011-02-10 2012-02-10 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid derivatives for use in therapy Ceased WO2012108794A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011104686/04A RU2011104686A (en) 2011-02-10 2011-02-10 DERIVATIVES OF 1,2,4-TRIAZOL-3-ILTIOGLYCLOLIC ACID FOR USE IN THERAPY
RU2011104686 2011-02-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2012108794A2 true WO2012108794A2 (en) 2012-08-16
WO2012108794A3 WO2012108794A3 (en) 2012-10-26

Family

ID=46639113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2012/000085 Ceased WO2012108794A2 (en) 2011-02-10 2012-02-10 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid derivatives for use in therapy

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2011104686A (en)
WO (1) WO2012108794A2 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2626003C2 (en) * 2014-04-28 2017-07-21 Общество с ограниченной ответственностью "Квантум Фармасьютикалс" 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid amide with antiviral activity or its pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions, and their application for flu treatment and prevention

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3238903A1 (en) * 1982-10-21 1984-04-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen ANTIVIRAL MEDIUM

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2626003C2 (en) * 2014-04-28 2017-07-21 Общество с ограниченной ответственностью "Квантум Фармасьютикалс" 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid amide with antiviral activity or its pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions, and their application for flu treatment and prevention

Also Published As

Publication number Publication date
RU2011104686A (en) 2012-08-20
WO2012108794A3 (en) 2012-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101706624B1 (en) Agent for the prophylaxis and treatment of highly pathogenic infectious diseases
JP6615755B2 (en) Inhibitors of influenza virus replication
US8895561B2 (en) Compounds and methods for treating candidiasis and aspergillus infections
US10273233B2 (en) Inhibitors of influenza viruses replication
US20190134008A1 (en) Applications of novel thiazole derivative in treating virus infection
CN113416172B (en) Antiviral compound and preparation method thereof
KR100950428B1 (en) Diarylheptanoid Compounds Useful as Viral Inhibitors
US20210379058A1 (en) Arylamide Compounds For Treatment And Prevention Of Viral Infections
WO2012108794A2 (en) 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid derivatives for use in therapy
JP2013518048A (en) 5- (1H-pyrazol-5-yl) thiazole compounds for the treatment of eye diseases and disorders
US12396969B2 (en) Compounds and methods for the treatment of parasitic infections
JP5934647B2 (en) Selective antibiotics for Clostridium difficile infection
US20220306587A1 (en) Compounds and use thereof for the treatment of infectious diseases and cancer
US20190211024A1 (en) Small molecules having antiviral properties
US20160194286A1 (en) New anti-malarial agents
US20120283334A1 (en) Treatment of Viral Infections
CN108368043A (en) Indoline derivatives for the treatment and/or prevention of fibrotic diseases
US11787769B2 (en) Inhibitors of influenza viral entry
US20250019392A2 (en) Bicyclic heterocyclic compounds for prophylaxis andtreatment of viral infections
JP7758278B2 (en) Treatment or prevention of coronavirus infections
KR100931249B1 (en) New Diaryl Heptanoid Compounds and Their Uses
JP2023528229A (en) Use of aminoacetonitrile compounds for the treatment of infections and diseases
RU2552422C2 (en) Indole-3-carboxylic acid derivatives having antiviral activity
WO2020209215A1 (en) Anti-fungal agent
EP4093401A1 (en) Salicylamide derivatives and related methods of making

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12744535

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

NENP Non-entry into the national phase in:

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 12744535

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2