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WO2012105674A1 - 緑内障予防又は治療のための薬物療法 - Google Patents

緑内障予防又は治療のための薬物療法 Download PDF

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WO2012105674A1
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homopiperazine
fluoro
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isoquinolinesulfonyl
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憲 水野
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Kowa Co Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to pharmacotherapy for the prevention or treatment of glaucoma or ocular hypertension.
  • Glaucoma is a disease in which intraocular pressure increases due to various etiologies, the optic nerve is damaged and atrophy occurs, visual field abnormalities occur, and visual acuity decreases. Since the optic nerve that has once atrophy does not recover, if the glaucoma is left unattended, it leads to blindness, and even if the treatment is successful, the current state is maintained, and it is an intractable disease that cannot be recovered. In addition, ocular hypertension, which is not accompanied by visual field abnormalities but is likely to develop into glaucoma in the long term, entails similar risks.
  • Glaucoma can be divided into three types: congenital glaucoma, secondary glaucoma, and primary glaucoma.
  • Congenital glaucoma is a glaucoma that occurs due to a lack of growth in the corner and obstruction of aqueous humor discharge.
  • Secondary glaucoma is a glaucoma caused by obvious causes such as inflammation and injury, which may be caused by eyes such as uveitis or eye injury, bleeding due to diabetes, long-term use of steroid hormones used for treatment of other diseases, etc.
  • Primary glaucoma is a collective term, although the cause is not clear. It is common among middle-aged and older people, and is the most common type of glaucoma.
  • Primary glaucoma and secondary glaucoma are further divided into two types, open-angle glaucoma and closed-angle glaucoma, depending on how the aqueous humor flows.
  • open-angle glaucoma and closed-angle glaucoma, depending on how the aqueous humor flows.
  • the primary goal of glaucoma treatment is to decrease intraocular pressure.
  • Treatment methods for glaucoma include laser therapy (laser trabeculoplasty) and surgical therapy (trabeculectomy) when intraocular pressure cannot be controlled with drugs or when acute glaucoma attacks occur in patients with angle-closure glaucoma. Surgery and trabeculotomy) etc. are performed, but pharmacotherapy is used as the first choice.
  • sympathomimetic drugs non-selective stimulants such as epinephrine, ⁇ 2 stimulants such as apraclonidine
  • sympathetic blockers timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxol, levobunolol, metipranol ( ⁇ -blockers such as Metipranolol, ⁇ 1-blockers such as bunazosin hydrochloride), parasympathomimetic drugs (such as pilocarpine), carbonic anhydrase inhibitors (such as acetazolamide), prostaglandins (isopropyl unoprostone, latanoprost, travoprost) , Bimatoprost, tafluprost, etc.) are used.
  • prostaglandins are types of drugs that reduce the intraocular pressure by promoting the outflow of aqueous humor from the uveal sclera outflow pathway (Non-patent Document 1). ).
  • Rho kinase inhibitors have been found as candidates for glaucoma therapeutic drugs based on a new mechanism of action (Patent Documents 1 and 2). Rho kinase inhibitors decrease intraocular pressure by promoting aqueous humor outflow from the trabecular meshwork outflow pathway (Non-Patent Document 2), and further suggest that the action is due to changes in cytoskeleton in trabecular meshwork cells. (Non-Patent Document 2, Non-Patent Document 3).
  • a drug having an intraocular pressure lowering action is also used in combination for the purpose of enhancing the intraocular pressure lowering action.
  • administration of a combination of a prostaglandin and a sympatholytic agent (Patent Document 3) or a method for treating glaucoma by administering a combination of several drugs having a lowering effect on intraocular pressure to the eye (Patent Document 4) Etc. have been reported.
  • glaucoma therapeutic agents in combination with prostaglandins as Rho kinase inhibitors (Patent Documents 5 to 7).
  • the present invention relates to providing a pharmacotherapy for the prevention or treatment of glaucoma or ocular hypertension, which has a strong intraocular pressure lowering action and an extended duration.
  • the present invention relates to the following inventions.
  • a drug containing (S)-(-)-1- (4-fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methyl-1,4-homopiperazine and a drug containing prostaglandins A combination of the above 1) or 2), which is a kit comprising: 5) (S)-( ⁇ )-1- (4-fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methyl-1,4-homopiperazine or a salt thereof or a solvent thereof for preventing or treating ocular hypertension A combination of Japanese and prostaglandins. 6) The combination of 5) above, wherein the prostaglandins are latanoprost. 7) The combination of 5) or 6) above, which is a compounding agent.
  • a method for preventing or treating ocular hypertension characterized by comprising:
  • (S)-( ⁇ )-1- (4-Fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methyl-1,4-homopiperazine used in the present invention has substance P antagonistic activity, leukotriene D4 antagonistic activity and Rho kinase inhibition. It is a compound having an action, and can be produced by a known method, for example, a method described in International Patent Publication No. 99/20620 pamphlet.
  • Examples of the salt of (S)-( ⁇ )-1- (4-fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methyl-1,4-homopiperazine include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrofluoric acid, bromide.
  • Salts of inorganic acids such as hydrogen acid, or acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, camphorsulfone
  • inorganic acids such as hydrogen acid, or acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, camphorsulfone
  • examples thereof include salts with organic acids such as acids, and hydrochlorides are particularly preferable.
  • (S)-( ⁇ )-1- (4-Fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methyl-1,4-homopiperazine or a salt thereof is not only an unsolvated form but also a hydrate or a solvate Can exist as well. Hydrates are preferred, but in the present invention, all crystal forms and hydrates or solvates are included.
  • any prostaglandins may be used as long as they have an intraocular pressure lowering action and are useful for glaucoma treatment.
  • Specific examples of prostaglandins having an intraocular pressure lowering action include prostaglandins (particularly natural prostaglandins such as prostaglandin F2 ⁇ ) disclosed in JP-A-59-1418, Prostaglandins such as latanoprost disclosed in JP 3-501025, prostaglandins such as isopropyl unoprostone disclosed in JP-A-2-108, bimatoprost disclosed in JP-T 8-501310, etc.
  • Latanoprost ((+)-Isopropyl (Z) -7-[(1R, 2R, 3R, 5S) ) -3,5-dihydroxy-2-[(3R) -3-hydroxy-5-phenylpentyl] cyclopentyl] -5-heptenoate), isopropyl unoprostone ((+)-isopropyl (Z) -7-[(1R , 2R, 3R, 5S) -3,5-dihydroxy-2- (3-oxodecyl) cyclopentyl] hept-5-enoate), bimatoprost ((5Z) -7-[(1R, 2R, 3R, 5S) -3 , 5-Dihydroxy
  • the glaucoma and ocular hypertension can be prevented or treated by combining these and administering to humans (patients) in need of prevention or treatment of glaucoma and ocular hypertension.
  • glaucoma for example, primary open angle glaucoma, normal pressure glaucoma, aqueous humor hyperglycaract, ocular hypertension, acute closed angle glaucoma, chronic closed angle glaucoma, plateau iris syndrome, mixed glaucoma
  • Examples include steroid glaucoma, capsular glaucoma, pigment glaucoma, amyloid glaucoma, neovascular glaucoma, and malignant glaucoma.
  • Ocular hypertension also called ocular hypertension, refers to symptoms that show abnormally high intraocular pressure despite the absence of clear lesions in the optic nerve. High ocular pressure conditions are included.
  • (S)-( ⁇ )-1- (4-Fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methyl-1,4-homopiperazine or a salt thereof or a solvate thereof and a prostaglandin are separately prepared.
  • preparations can be prepared according to known methods. For example, the preparation of (S)-( ⁇ )-1- (4-fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methyl-1,4-homopiperazine or a salt thereof or a solvate thereof is disclosed in the international publication described above. It can be prepared with reference to formulation examples described in patent publications (WO00 / 09162, WO97 / 23222).
  • eye drops can be prepared according to a known method.
  • eye drops can be prepared using isotonic agents, buffering agents, surfactants, preservatives and the like as necessary.
  • the pH only needs to be within the range acceptable for ophthalmic preparations, and is preferably in the range of pH 4-8.
  • the above preparation is preferably used for ophthalmic preparations, particularly for eye drops.
  • eye drops may be any of aqueous eye drops, non-aqueous eye drops, suspension eye drops, emulsion eye drops, eye ointments, etc. Good.
  • Such a preparation is prepared as a composition suitable for the dosage form, if necessary, as a pharmaceutically acceptable carrier, for example, an isotonic agent, a chelating agent, a stabilizer, a pH adjusting agent, a preservative, an antioxidant. , A solubilizing agent, a thickening agent, and the like, and can be produced by a (formulation) method known to those skilled in the art.
  • an ointment base can be included in addition to the various components described above.
  • the ointment base is not particularly limited, but is an oily base such as petroleum jelly, liquid paraffin, or polyethylene; an emulsion base obtained by emulsifying a cocoon oil phase and an aqueous phase with a surfactant, etc .; ⁇ ⁇ ⁇ hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose A water-soluble base composed of polyethylene glycol or the like is preferred.
  • (S)-( ⁇ )-1- (4-fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methyl-1 formulated as described above , 4-Homopiperazine or a salt thereof, or a solvate thereof, and a drug containing prostaglandins are separately packaged, and each pharmaceutical preparation is packaged from each package at the time of administration. It can be designed to be taken out and used.
  • Each pharmaceutical preparation can also be packaged in a form suitable for each combined administration.
  • the dosage when used for the prevention or treatment of ocular hypertension, the dosage varies depending on the patient's weight, age, sex, symptom, dosage form, number of administrations, etc.
  • ( ⁇ )-1- (4-Fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methyl-1,4-homopiperazine or a salt thereof or a solvate thereof is 0.025 to 10,000 ⁇ g per day, preferably 0.8.
  • Prostaglandins are 0.1 to 1000 ⁇ g per day, preferably 1 to 300 ⁇ g. The range of g is mentioned.
  • the number of administrations is not particularly limited, but it is preferable to administer once or several times. In the case of liquid eye drops, one to several drops may be instilled at a time. In the case of a kit, individual preparations may be administered simultaneously, or may be administered at intervals of 5 minutes to 24 hours.
  • the present invention will be described in more detail, but the present invention is not limited thereto.
  • Example 1 In order to examine the usefulness of the combination of (S)-( ⁇ )-1- (4-fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methyl-1,4-homopiperazine and prostaglandins, The effect of lowering intraocular pressure when the drugs were administered alone or in combination was compared.
  • the test results are shown in FIG.
  • the intraocular pressure indicates a change value from the initial intraocular pressure.
  • Microsoft Excel 2000 SP-3 and Paired t-test were used.
  • FIG. 1 the combination group of (S)-( ⁇ )-1- (4-fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methyl-1,4-homopiperazine and latanoprost That is, it exhibits an intraocular pressure lowering action superior to the (S)-( ⁇ )-1- (4-fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methyl-1,4-homopiperazine administration group or the latanoprost administration group. And also showed an improvement in the duration of its action.

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Abstract

　眼圧下降作用が強力で且つその持続時間が延長された、緑内障予防若しくは高眼圧症の予防又は治療するための薬物療法の提供。　緑内障予防又は治療のための、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とプロスタグランジン類との組み合わせ。

Description

緑内障予防又は治療のための薬物療法
　本発明は、緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療のための薬物療法に関する。
　緑内障とは、種々の病因により眼圧が上昇し、視神経が障害され萎縮し、視野異常を来たし、視力が低下していく病気である。一度萎縮を起こした視神経は回復しないため、緑内障を放置すると失明に至る上、治療に成功しても現状維持にとどまり、回復は望めない難治性の疾患である。また、視野異常は伴わないものの、長期的に緑内障に発展する可能性が高い高眼圧症も、同様の危険性を孕んでいる。
　緑内障は先天緑内障、続発緑内障、原発緑内障の３タイプに分けられる。先天緑内障は生まれつき隅角に発育不全があり、房水の排出が妨げられるために起こる緑内障である。続発緑内障は炎症やけがなど明らかな原因により起こる緑内障で、ぶどう膜炎や眼のけがなど眼に原因があるものの他、糖尿病による出血、他の病気の治療で使うステロイドホルモンの長期使用などによっても発症する。原発緑内障は原因がはっきりしないものの総称で、中高年の人に多くみられ、緑内障の中でも最も多いタイプである。原発緑内障と続発緑内障は、房水の流れのつまり方により、さらに開放隅角緑内障と閉塞隅角緑内障の２タイプに分けられる。また、眼圧の上昇を伴わない、正常眼圧緑内障を発症する患者も多数存在するが、いずれにせよ緑内障治療の第一目標は、眼圧を下降させることである。
　緑内障の治療方法は、薬物で眼圧を制御できない時や閉塞隅角緑内障患者が急性緑内障発作を起こした場合には、レーザー治療法（レーザー線維柱帯形成術）や手術療法（線維柱帯切除術と線維柱帯切開術）等が行われるが、薬物療法が第一選択として用いられる。緑内障の薬物療法には、交感神経刺激薬（エピネフリン等の非選択性刺激薬、アプラクロニジン等のα2刺激薬）、交感神経遮断薬（チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソール、レボブノロール、メチプラノール（Metipranolol）等のβ遮断薬、塩酸ブナゾシン等のα1遮断薬）、副交感神経作動薬（ピロカルピン等）、炭酸脱水酵素阻害薬（アセタゾラミド等）、プロスタグランジン類（イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト等）等が使用されている。
　これら薬剤の中で、プロスタグランジン類はぶどう膜強膜流出経路からの房水の流出を促進して眼圧を下げるタイプの薬剤であり、臨床的にも汎用されている（非特許文献１）。
　一方、新たな作用機序に基づく緑内障治療薬の候補として、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が見出されている（特許文献１～２）。Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は、線維柱帯流出経路からの房水流出を促進することで眼圧を下降させ（非特許文献２）、さらにその作用は線維柱帯細胞における細胞骨格の変化によることが示唆されている（非特許文献２、非特許文献３）。
　さらに、緑内障や高眼圧症では、眼圧下降作用を増強する目的で、眼圧下降作用を有する薬剤を組み合わせて使用することも行われている。例えば、プロスタグランジン類と交感神経遮断薬との組み合わせの投与（特許文献３）や、眼圧下降作用を有する薬剤をいくつか組み合わせて眼に投与することによる緑内障の治療方法（特許文献４）などが報告されている。Ｒｈｏキナーゼ阻害剤においても、プロスタグランジン類との組み合わせによる緑内障治療剤の報告もある（特許文献５～７）。
　しかしながら、上記で知られているような緑内障や高眼圧症の治療剤や治療方法は、眼圧下降効果の作用強度や持続時間の面において未だ満足できるものとは言い難い。特に正常眼圧緑内障の場合、正常眼圧を下降させることは、上昇した眼圧を下降させるより困難であって、上記の既存薬やそれらの組み合わせでは正常眼圧緑内障の治療には限界があり、医療現場からはさらなる眼圧下降作用の増強が求められている。
国際公開ＷＯ００／０９１６２号パンフレット 特開平１１－３４９４８２号公報 特許第２７２６６７２号公報 国際公開ＷＯ０２／３８１５８号パンフレット 特開２００４－１０７３３５号公報 国際公開ＷＯ０７／０２６６６４号パンフレット 国際公開ＷＯ０８／１０５０５８号パンフレット
あたらしい眼科，１５（４），４７５－４８０（１９９８） ＩＯＶＳ，４２（１），１３７－１４４（２００１） ＩＯＶＳ，４２（５），１０２９－１０３７（２００１）
　本発明は、眼圧下降作用が強力で且つその持続時間が延長された、緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療のための薬物療法を提供することに関する。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とプロスタグランジン類とを組み合わせて投与することにより、強力な眼圧下降作用が発揮され、且つその持続時間が延長されることを見出した。
　すなわち、本発明は以下の発明に係るものである。
　１）緑内障予防又は治療のための、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とプロスタグランジン類との組み合わせ。
　２）プロスタグランジン類が、ラタノプロストである上記１）の組み合わせ。
　３）配合剤である上記１）又は２）の組み合わせ。
　４）（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンを含有してなる薬剤とプロスタグランジン類を含有してなる薬剤からなるキットである上記１）又は２）の組み合わせ。
　５）高眼圧症予防又は治療のための、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とプロスタグランジン類との組み合わせ。
　６）プロスタグランジン類が、ラタノプロストである上記５）の組み合わせ。
　７）配合剤である上記５）又は６）の組み合わせ。
　８）（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンを含有してなる薬剤とプロスタグランジン類を含有してなる薬剤からなるキットである上記５）又は６）の組み合わせ。
　９）（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とプロスタグランジン類とを組み合わせて投与することを特徴とする緑内障予防又は治療方法。
　１０）（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とプロスタグランジン類とを組み合わせて投与することを特徴とする高眼圧症予防又は治療方法。
　本発明によれば、眼圧下降作用が強力で、且つその持続時間が延長された緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療手段を提供することができる。
各投与群の眼圧の経時変化を示すグラフである。眼圧は初期眼圧からの変化値（平均値±標準誤差）で示す。□：ラタノプロスト(Latanoprostと記載)単独投与群、○：（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン（化合物１と記載）単独投与群、●：ラタノプロスト(Latanoprostと記載)と（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン（化合物１と記載）の併用投与群、統計解析：*p<0.05 vs. 化合物1群、#p<0.05, ##p<0.01 vs. ラタノプロスト群。
　本発明に用いる（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンは、サブスタンスＰ拮抗作用、ロイコトリエンＤ４拮抗作用及びＲｈｏキナーゼ阻害作用を有する化合物であり、公知の方法、例えば、国際特許公開第９９／２０６２０号パンフレットに記載の方法により製造することができる。
　（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンの塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の無機酸の塩、又は酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸との塩が挙げられ、特に塩酸塩が好ましい。
　（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン又はその塩は、未溶媒和型のみならず水和物又は溶媒和物としても存在することができる。水和物が好ましいが、本発明においては、全ての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものである。
　一方、プロスタグランジン類としては眼圧下降作用を有して緑内障治療に有用なものであればよい。眼圧下降作用を有するプロスタグランジン類の具体例としては、特開昭５９－１４１８に開示されているプロスタグランジン類（特にプロスタグランジンＦ２αのような天然のプロスタグランジン）、特表平３－５０１０２５に開示されているラタノプロスト等のプロスタグランジン類、特開平２－１０８に開示されているイソプロピルウノプロストン等のプロスタグランジン類、特表平８－５０１３１０に開示されているビマトプロスト等のプロスタグランジン類、特開平１０－１８２４６５に開示されているトラボプロスト等のプロスタグランジン類、特開平１１－０７１３４４に開示されているタフルプロスト等のプルスタグランジン類などが例示され、特に緑内障治療薬として販売されているラタノプロスト（(+)-Isopropyl(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-[(3R)-3-hydroxy-5-phenylpentyl]cyclopentyl]-5-heptenoate）、イソプロピルウノプロストン（(+)-isopropyl(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-(3-oxodecyl)cyclopentyl]hept-5-enoate）、ビマトプロスト（(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-[(1E,3S)-3-hydroxy-5-phenylpent-1-en-1-yl]cyclopentyl]-N-ethylhept-5-enamide）、トラボプロスト（Isopropyl(5Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-[(1E,3R)-3-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl) phenoxy]but-1-enyl]cyclopentyl)hept-5-enoate）またはタフルプロスト（1-Methylethyl(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-difluoro-4-phenoxy-1-butenyl]-3,5-dihydroxycyclopentyl]-5-heptenoate）が好適に使用される。
　（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とプロスタグランジン類を組み合わせて用いた場合、後記実施例に示すように、正常眼圧からでも強力且つ持続時間が延長された眼圧下降作用が認められる。従って、これらの組み合わせは、緑内障や高眼圧症の予防又は治療剤として有用である。また、これらの組み合わせは、緑内障や高眼圧症の予防又は治療剤を製造するために使用することができる。また、これらを組み合わせて緑内障や高眼圧症の予防又は治療を必要とするヒト（患者）に投与することにより、当該緑内障や高眼圧症を予防又は治療することができる。ここで、緑内障としては、例えば原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、ｐｌａｔｅａｕ　ｉｒｉｓ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ、混合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶体の嚢性緑内障、色素緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障等が挙げられる。また、高眼圧症とは、眼性高血圧症とも呼ばれ、視神経に明確な病変が認められないにもかかわらず異常に高い眼圧を示す症状をいい、術後の高眼圧発現等、多くの高眼圧状態が包含される。
　本発明の緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療のための、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とプロスタグランジン類との組み合わせは、配合剤として、それぞれの有効量を適当な配合比において一の剤型に製剤化したものでも、またそれぞれの有効量を含有する薬剤を単独に製剤化したものを同時に又は間隔を空けて別々に使用できるようにしたキットであってもよい。
　（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とプロスタグランジン類とを別々に製剤化する場合は、それぞれ公知の方法に準じて製剤を調製することができる。例えば、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の製剤は、前記の国際公開特許公報（ＷＯ００／０９１６２、ＷＯ９７／２３２２２）に記載の製剤例を参考にして調製することができる。プロスタグランジン類の製剤としては、前記の日本公開特許公報または日本公表特許公報（特開昭５９－１４１８、特表平３－５０１０２５、特開平２－１０８、特表平８－５０１３１０、特開平１０－１８２４６５、特開平１１－０７１３４４）に記載の製剤例を参考にして調製することができ、特に既に緑内障治療薬として販売されているラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト等については市販の製剤を使用することもできる。
　（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とプロスタグランジン類とを配合した製剤を調製する場合も、公知の方法に準じて調製することができる。例えば点眼剤は、等張化剤、緩衝剤、界面活性剤、防腐剤などを必要に応じて使用して、調製することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよく、ｐＨ４～８の範囲が好ましい。
　上記製剤は、眼科用製剤、特に点眼用として用いるのが好ましく、斯かる点眼剤は、水性点眼剤、非水性点眼剤、懸濁性点眼剤、乳濁性点眼剤、眼軟膏等のいずれでもよい。このような製剤は、投与形態に適した組成物として、必要に応じて薬学的に許容される担体、例えば等張化剤、キレート剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解補助剤、粘稠化剤等を配合し、当業者に公知の（製剤）方法により製造できる。
　点眼剤を調製する場合、例えば、所望な上記成分を滅菌精製水、生理食塩水等の水性溶剤、又は綿実油、大豆油、ゴマ油、落花生油等の植物油等の非水性溶剤に溶解又は懸濁させ、所定の浸透圧に調整し、濾過滅菌等の滅菌処理を施すことにより行うことができる。尚、眼軟膏剤を調製する場合は、前記各種の成分の他に、軟膏基剤を含むことができる。前記軟膏基剤としては、特に限定されないが、ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレン等の油性基剤； 油相と水相とを界面活性剤等により乳化させた乳剤性基剤； ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール等からなる水溶性基剤等が好ましく挙げられる。
　（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とのプロスタグランジン類の組み合わせを、緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療のためのキットとする場合、以上のごとく製剤化された（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる薬剤とプロスタグランジン類を含有してなる薬剤をそれぞれ別個にパッケージして、投与時にそれぞれのパッケージから各々の医薬品製剤を取り出して使用するように設計することができる。また、それぞれの医薬品製剤を、１回毎の併用投与に適した形態でパッケージしておくこともできる。
　（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とプロスタグランジン類とを組み合わせて緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療のために用いる場合、その投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物として、１日０．０２５～１００００μｇ、好ましくは０．０２５～２０００μｇ、より好ましくは０．１～２０００μｇの範囲が挙げられ、プロスタグランジン類として、１日０．１～１０００μｇ、好ましくは１～３００μｇの範囲が挙げられる。プロスタグランジン類について具体例を挙げれば、例えばラタノプロストの場合１日１～５μｇ、イソプロピルウノプロストンの場合１日３０～３００μｇが通常使用される。
　尚、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とプロスタグランジン類とを配合した製剤として投与する場合には、１日の投与量が上記の各成分の量またはそれ以下になるように、配合割合を適宜選択した製剤を調製すればよい。
　また、投与回数は、特に限定されないが、１回又は数回に分けて投与するのが好ましく、液体点眼剤の場合は、１回に１～数滴点眼すればよい。キットとする場合は、それぞれ単独の製剤を同時に投与してもよいし、５分～２４時間の間隔を空けて投与してもよい。
　以下、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンとプロスタグランジン類との組み合わせによる有用性を調べるため、実験動物に両薬物を単独又は併用投与した時の眼圧下降効果を比較検討した。
１．被験化合物溶液の調製
　Ａ．（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン溶液の調製
　（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン一塩酸塩・二水和物を生理食塩水に溶解した後、リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウムを加えて溶液を中和し（ｐＨ６．０）とし、所望の濃度の（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン溶液を調製した。
　Ｂ．プロスタグランジン類の調製
　市販のラタノプロスト（ファイザー社、０．００５％点眼液）をそのまま使用した。
２．試験方法
　（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンとラタノプロストとを併用投与した時の眼圧下降効果を検討した。比較対照として、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンを単独投与又はラタノプロストを単独投与した時の眼圧下降効果についても検討した。
　Ａ．試験に使用した薬剤及び動物
　（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン溶液：０．４％溶液（点眼量：２０μｌ）
　ラタノプロスト：０．００５％点眼液（点眼量：２０μｌ）
　実験動物：カニクイザル（性別：雄性、一群５匹）
　Ｂ．投与方法及び測定方法
（１）両薬剤の併用投与
　１）４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール０．４％液）を実験動物の両眼に一滴点眼し局所麻酔をした（データは点眼側のみ）。
　２）被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し初期眼圧とした。
　３）（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン溶液を実験動物の片眼に点眼し、続いてラタノプロスト溶液を同一眼に点眼した。
　４）両薬剤点眼の１時間、２時間，４時間及び６時間後に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ両眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。
（２）（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンの単独投与
　（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン単独点眼を行い，上記併用投与試験と同じ測定時間で試験をした。
（３）ラタノプロストの単独投与
　上記（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン単独投与の被検溶液をラタノプロストに代え、他は上記単独投与試験と同じ方法で試験をした。
３．結果及び考察
　試験の結果を図１に示す。眼圧は初期眼圧からの変化値を示す。なお、統計処理には、Microsoft Excel 2000 SP-3、Paired t-testを用いた。
　図１から明らかなように、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンとラタノプロストの併用群は、薬剤単独投与群、すなわち、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン投与群又はラタノプロスト投与群よりも優れた眼圧下降作用を示し、また、その作用の持続性の向上を示した。
　以上から、ラタノプロストと（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンを組み合わせることにより、より強い眼圧下降効果、並びに持続効果の向上が得られることがわかった。
　本発明の（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とプロスタグランジン類との組み合わせは、優れた眼圧下降効果、並びに持続効果を有しており、緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療のための医薬として有用である。

Claims (10)

  1. 　緑内障予防又は治療のための、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とプロスタグランジン類との組み合わせ。
  2. 　プロスタグランジン類が、ラタノプロストである請求項１に記載の組み合わせ。
  3. 　配合剤である請求項１又は２に記載の組み合わせ。
  4. 　（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンを含有してなる薬剤とプロスタグランジン類を含有してなる薬剤からなるキットである請求項１又は２に記載の組み合わせ。
  5. 　高眼圧症予防又は治療のための、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とプロスタグランジン類との組み合わせ。
  6. 　プロスタグランジン類が、ラタノプロストである請求項５に記載の組み合わせ。
  7. 　配合剤である請求項５又は６に記載の組み合わせ。
  8. 　（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンを含有してなる薬剤とプロスタグランジン類を含有してなる薬剤からなるキットである請求項５又は６に記載の組み合わせ。
  9. 　（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とプロスタグランジン類とを組み合わせて投与することを特徴とする緑内障予防又は治療方法。
  10. 　（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とプロスタグランジン類とを組み合わせて投与することを特徴とする高眼圧症予防又は治療方法。
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