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WO2007007737A1 - 緑内障を予防又は治療する薬剤 - Google Patents

緑内障を予防又は治療する薬剤 Download PDF

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WO2007007737A1
WO2007007737A1 PCT/JP2006/313740 JP2006313740W WO2007007737A1 WO 2007007737 A1 WO2007007737 A1 WO 2007007737A1 JP 2006313740 W JP2006313740 W JP 2006313740W WO 2007007737 A1 WO2007007737 A1 WO 2007007737A1
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WO
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glaucoma
carbonic anhydrase
rho kinase
combination
inhibitor
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PCT/JP2006/313740
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English (en)
French (fr)
Inventor
Ken Mizuno
Jiro Matsumoto
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Kowa Co Ltd
Original Assignee
Kowa Co Ltd
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Publication date
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Priority to JP2007524652A priority patent/JP4972552B2/ja
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a preventive or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension.
  • Glaucoma is classified into three types: congenital glaucoma, secondary glaucoma, and primary glaucoma.
  • Congenital glaucoma is a glaucoma that occurs due to a lack of growth in the corner and obstruction of the drainage of aqueous humor.
  • Secondary glaucoma is a glaucoma caused by obvious causes such as inflammation and injury, which may be caused by eyes such as uveitis or eye injury, bleeding due to diabetes, and long-term use of steroid hormones used to treat other diseases.
  • Primary glaucoma is a generic term for causes that cannot be determined, but is common among middle-aged and older people, and is the most common type of glaucoma.
  • Primary glaucoma and secondary glaucoma are further divided into two types, open-angle glaucoma and closed-angle glaucoma, depending on how the aqueous humor flows.
  • open-angle glaucoma and closed-angle glaucoma, depending on how the aqueous humor flows.
  • the primary goal of glaucoma treatment is to reduce intraocular pressure.
  • Treatment methods for glaucoma include laser therapy (laser trabeculoplasty) and surgical treatment when the intraocular pressure cannot be controlled with drugs or when patients with angle-closure glaucoma have a sudden glaucoma attack. Trabeculectomy and trabeculotomy are performed, but pharmacotherapy is used as the first choice.
  • sympathomimetic drugs non-selective stimuli such as epinephrine, a- stimulants such as apraclozine
  • sympathetic blockers timolol, befnolol, medical records
  • Oronore Nipurajironore, Betaxosonore, Levobunoronore, Mechiburanore (Metipra ⁇ -blockers such as nolol), ex-blockers such as bunazosin hydrochloride), parasympathomimetic drugs (such as pyrrole rubin), carbonic anhydrase inhibitors (such as acetazolamide), prostaglandins (isopropirunoprostone, Latanoprost, Trapoprost, Bimatoprost, etc.) are used.
  • Methodipra ⁇ -blockers such as nolol
  • ex-blockers such as bunazosin hydrochloride
  • parasympathomimetic drugs such as pyrrole rubin
  • carbonic anhydrase inhibitors such as acetazolamide
  • prostaglandins isopropirunoprostone, Latanoprost, Trapoprost, Bimatoprost, etc.
  • Non-patent Document 1 carbonic anhydrase inhibitors are known to decrease intraocular pressure by suppressing aqueous humor production in the ciliary body by oral administration or eye drops.
  • Rho kinase inhibitors have been found as candidates for therapeutic agents for glaucoma based on a new mechanism of action (Patent Documents 1 and 2). Rho kinase inhibitor lowers intraocular pressure by promoting aqueous humor outflow from the trabecular meshwork outflow pathway (Non-patent Document 2), and its action is due to cytoskeletal changes in fibrotic cells. Has been suggested (Non-Patent Document 2, Non-Patent Document 3).
  • a combination of drugs having an intraocular pressure lowering action is also used.
  • administration of a combination of a prostaglandin and a sympatholytic agent (Patent Document 3), or a method for treating glaucoma by administering several combinations of drugs having an action of lowering intraocular pressure to the eye (Patent Document) 4) etc. have been reported.
  • the therapeutic agents and methods for glaucoma and ocular hypertension as described above are still not satisfactory in terms of the strength of action and duration of the intraocular pressure lowering effect. hard.
  • lowering normal intraocular pressure is more difficult than lowering elevated intraocular pressure, and there are limitations to the treatment of normal-tension glaucoma with the existing drugs and their combinations. From the medical field, further enhancement of the intraocular pressure lowering effect is demanded.
  • Patent Document 1 International Publication WO00Z09162 Pamphlet
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 11-349482
  • Patent Document 3 Japanese Patent No. 2726672
  • Patent Document 4 International Publication WO02 / 38158 Pamphlet
  • Patent Document 5 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-182723
  • Patent Document 6 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-107335
  • Non-patent document 1 New ophthalmology, 15 (4), 481 -485 (1998)
  • Non-Patent Document 2 IOVS, 42 (1), 137-144 (2001)
  • Non-Patent Document 3 IOVS, 42 (5), 1029-1037 (2001)
  • An object of the present invention is to provide a preventive or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension, which has a strong intraocular pressure lowering action and a prolonged duration thereof.
  • the present invention relates to the following inventions.
  • a glaucoma preventive or therapeutic agent comprising a combination of a Rho kinase inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor.
  • a prophylactic or therapeutic agent for ocular hypertension comprising a combination of a Rho kinase inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor.
  • a method for preventing or treating glaucoma which comprises administering a Rho kinase inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor in combination.
  • FIG. 1 is a graph showing changes in intraocular pressure in each administration group over time. The intraocular pressure is indicated by the change from the initial intraocular pressure (mean value standard error).
  • ⁇ Brinzolamide alone administration group, mouth: (S) — (-) — 1— (4 Fluoro-5-isoquinoline sulfone) 2-methyl 1, 4 homopiperazine monotherapy group, ⁇ : Brinzolamide (S) -(I) 1— (4-Fluoro-5-isoquinoline sulfo) -2-methyl-1, 4 homopiperazine
  • FIG. 2 is a graph showing changes over time in intraocular pressure in each administration group.
  • the intraocular pressure is indicated by the change from the initial intraocular pressure (mean value standard error).
  • ⁇ Brinzolamide monotherapy group
  • mouth Hexahydro-1 mono (5 isoquinoline sulfol) 1H-1, 1,4 diazepine monotherapy group
  • A Brinzolamide monohexahydro mono 1- (5-isoquinoline sulfone) 1H—1, 4 Combined administration of diazepine
  • the Rho kinase inhibitor means a substance that inhibits Rho kinase, which is a phosphate enzyme of “Rho”, which is known as one of low molecular weight GTP-binding proteins.
  • Rho kinase inhibitors include isoquinoline derivatives described in JP-A-11-349482 (Patent Document 2), International Publication No. 05Z37198, International Publication No. 05Z37197, International Publication No. 05Z35501, International Publication No. Publication No. 05Z35506, International Publication No. 05Z35503, International Publication No. 05Z34866 Pamphlet, International Publication No.
  • Hexahydro-1- (5-isoquinolinesulfol) -1-H-1,4-diazepine can be produced by a known method, for example, a method described in JP-A-61-227581. . It can also be obtained and used as a pharmaceutical (Eril 1 "Note S (generic name: fasudil hydrochloride hydrate), Asahi Kasei Pharma).
  • Y-39983 lowers the intraocular pressure 1 hour after instillation in a normal intraocular maggot and exhibits the maximum intraocular pressure lowering effect 2 to 4 hours after instillation, and the effect is concentration-dependent. It is known as a compound with a maximum action of 15 mmHg at 0.1% concentration (BIO Clinica (2002), 17 (13), 1191– 1194; 4th Int Sym p Ocular Pharmacol Pharm (Feb 28 2002, Seville) 2002: 2.; Annu Meet Assoc Res Vision Ophthalmol (May 1 2005, Fort Lauderdale) 20 05: Abst 3787 / B145 .;).
  • (S) — (—) —1— (4 Fluoro-5-isoquinolinesulfol) 1 2-methyl 1, 4 —Homopiperazine and hexahydro-1- 1- (5-isoquinolinesulfol) -1 1H-1,4 Diazepine salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, etc.
  • organic acids such as acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citrate, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, etc.
  • examples include pharmaceutically acceptable salts such as salts, and hydrochloride is particularly preferable.
  • the carbonic anhydrase inhibitor means a CO hydrolysis reaction and carbonic acid dehydration.
  • a drug that inhibits carbonic anhydrase that catalyzes a reversible reaction (CO + H O H CO).
  • a plurality of isozymes such as type I and ⁇ -type are known as carbonic anhydrase, but the carbonic anhydrase inhibitor used in the present invention is preferably one that selectively inhibits the cocoon-type carbonic anhydrase.
  • Such carbonic anhydrase inhibitors include brinzolamide, dorzolamide hydrochloride, acetazolamide, metazolamide, etc. Among these, brinzolamide is preferred.
  • carbonic anhydrase inhibitors selectively inhibit the type II carbonic anhydrase that is most active in the ciliary body (Prog Retin Eye Res. 2000 Jan; 19 (l): 87- 112.), and is known to suppress secretion of aqueous humor, resulting in a decrease in intraocular pressure (A m J Ophthalmol. 1998 Sep; 126 (3): 400— 8.), known methods such as It can be produced by the method described in International Publication W091Z15486 pamphlet, US Pat. No. 4797413, US Pat. No. 2554816, and the like.
  • ophthalmic preparation it is possible to use “Ezopto R 1% ophthalmic solution” (Arcon Japan) or “Torsopt R 1% ophthalmic solution” (Ariyu Pharmaceutical Co., Ltd.), which is a glaucoma / ocular hypertension treatment .
  • the intraocular pressure lowering action has a strong and prolonged duration even from normal intraocular pressure. Use is allowed. Therefore, a medicine containing these is useful as a preventive or therapeutic agent for glaucoma and ocular hypertension.
  • glaucoma includes, for example, primary open-angle glaucoma, normal-tension glaucoma, excessive aqueous production glaucoma, ocular hypertension, acute closed-angle glaucoma, chronic closed-angle glaucoma, plateau iris syndrome, mixed glaucoma Steroid glaucoma, capsular glaucoma, pigment glaucoma, amyloid glaucoma, neovascular glaucoma, malignant glaucoma and the like.
  • Ocular hypertension also called ocular hypertension, is a condition that shows abnormally high intraocular pressure despite the absence of clear lesions in the optic nerve. Currently, many high intraocular pressure conditions are included.
  • the preventive or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension which is a combination of the Rho kinase inhibitor and the carbonic anhydrase inhibitor of the present invention, has a combination of effective amounts of each in an appropriate mixing ratio. It is also possible to use a kit formulated in such a dosage form, or a kit prepared by separately formulating drugs each containing an effective amount, at the same time or separately at intervals.
  • the above preparation may be a parenteral preparation or an oral preparation, and may be in the form of, for example, an ophthalmic preparation, injection, tablet, capsule, powder, granule, or liquid. These can be prepared by appropriately mixing known pharmaceutical carriers and using known techniques.
  • ophthalmic preparations particularly such eye drops that are preferably used as eye drops, are aqueous eye drops, non-aqueous eye drops, suspension eye drops, emulsion eye drops, eye ointments, etc. Good.
  • the preparation is prepared as a composition suitable for the dosage form, if necessary, as a pharmaceutically acceptable carrier, such as an isotonic agent, a chelating agent, a stabilizer, a pH adjusting agent, a preservative, an antioxidant, Auxiliaries, thickeners and the like can be blended and produced by methods known to those skilled in the art.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as an isotonic agent, a chelating agent, a stabilizer, a pH adjusting agent, a preservative, an antioxidant, Auxiliaries, thickeners and the like can be blended and produced by methods known to those skilled in the art.
  • tonicity agents include glucose, trehalose, latatose, fructose, mannitol, saccharides such as xylitol and sorbitol, polyhydric alcohols such as glycerin, polyethylene glycol and propylene glycol, sodium chloride sodium, Examples thereof include inorganic salts such as salty potassium and salty calcium, and the blending amount is preferably 0 to 5% by weight based on the total amount of the composition.
  • Chelating agents include edetates such as disodium edetate, disodium calcium edetate, trisodium edetate, tetrasodium edetate, and calcium edetate, and ethyl ether. Ndiamine tetraacetate, utrililotriacetic acid or a salt thereof, sodium hexametaphosphate, citrate, and the like.
  • the blending amount is preferably 0 to 0.2% by weight based on the total amount of the composition.
  • Examples of the stabilizer include sodium bisulfite and the like, and the blending amount thereof is preferably 0 to 1% by weight based on the total amount of the composition.
  • Examples of the pH adjuster include acids such as hydrochloric acid, carbonic acid, acetic acid, citrate, phosphoric acid, and boric acid, and alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium carbonate, and the like.
  • Alkali metal carbonates or bicarbonates such as sodium acetate, alkali metal acetates such as sodium acetate, alkali metal citrates such as sodium citrate, bases such as trometamol, etc.
  • the content is preferably 0 to 20% by weight.
  • Examples of the preservatives include benzoic acid esters such as sorbic acid, potassium sorbate, methyl noroxybenzoate, ethoxyloxybenzoate, propyl noraoxybenzoate, and butyl noroxybenzoate, chlorhexidine dalconate, Quaternary ammonium salts such as benzalkonium chloride, salt ⁇ benzetonium, salt ⁇ cetyl pyridinium, alkyl polyaminoethylglycine, chlorobutanol, polyquad, polyhexamethylene biguanide, chlorhexidine
  • the blending amount is preferably 0 to 0.2% by weight based on the total amount of the composition.
  • antioxidants examples include sodium hydrogen sulfite, dry sodium sulfite, sodium pyrosulfite, concentrated mixed tocopherol, etc., and the blending amount thereof is 0 to 0.4% by weight based on the total amount of the composition. preferable.
  • solubilizers include sodium benzoate, glycerin, D-sorbitol, glucose, propylene glycol, hydroxypropinoremethinolecellulose, polyvinylpyrrolidone, macaque gall, D-mann-tol, and the like.
  • the amount is preferably 0 to 3% by weight based on the total amount of the composition.
  • Examples of the thickening agent include polyethylene glycol, methylcellulose, ethyl cellulose, carmellose sodium, xanthan gum, sodium chondroitin sulfate, hydroxyethylosenorerose, hydroxypropinoresenorelose, hydroxypropinoremethenoresenorelose, polybulurpyrrolidone, Examples include polybulal alcohol, and the blending amount is preferably 0 to 70% by weight based on the total amount of the composition.
  • an eye drop is prepared, for example, the desired components described above are dissolved in an aqueous solvent such as sterilized purified water and physiological saline, or a non-aqueous solvent such as vegetable oil such as cottonseed oil, soybean oil, sesame oil, and peanut oil.
  • an aqueous solvent such as sterilized purified water and physiological saline, or a non-aqueous solvent such as vegetable oil such as cottonseed oil, soybean oil, sesame oil, and peanut oil.
  • the suspension can be suspended, adjusted to a predetermined osmotic pressure, and subjected to sterilization such as filtration sterilization.
  • an ointment base may be included in addition to the various components described above.
  • the ointment base is not particularly limited, but is an oily base such as petrolatum, liquid paraffin, or polyethylene; an emulsion base in which an oil phase and an aqueous phase are emulsified with a surfactant; hydroxypropylmethylcellulose; Preferred examples include carboxymethylcellulose, water-soluble bases such as polyethylene glycol.
  • the preventive or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension of the present invention is used as a kit
  • the above-prepared drugs containing the Rho kinase inhibitor and the carbonic anhydrase inhibitor are separately prepared. It can be packaged and designed to take out and use each drug product at the time of administration.
  • each pharmaceutical preparation can be packaged in a form suitable for each combined administration.
  • the dosage of the preventive or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension of the present invention varies depending on the patient's body weight, age, sex, symptom, dosage form, number of times of administration, etc.
  • Inhibitors ⁇ even if it is a glaze ⁇ , 1 day 0.025 to 2000 8 , preferably ⁇ or 0.1 to 1 day: LOOO / zg, if it is an oral preparation or injection 0.1 to 1 day: LOOOmg
  • a carbonic anhydrase inhibitor is 10 to 2000 ⁇ g per day for eye drops, preferably 50 to L000 g per day, and ranges from 1 to 1500 mg per day for oral preparations or injections. It is done.
  • the number of administration is not particularly limited, but it is preferable to administer once or several times. In the case of liquid eye drops, in the case of oral preparations or injections that require one to several drops at a time. For administration, it may be administered once to several times a day.
  • each single preparation may be administered simultaneously, or may be administered at intervals of 5 minutes to 24 hours.
  • Example 1 In order to investigate the usefulness of a combination of a Rho kinase inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor, we compared the effects of lowering intraocular pressure when experimentally administered both drugs alone or in combination.
  • the intraocular pressure-lowering effect of hexahydro-1- (5-isoquinolinesulfol) -1-H-1,4-diazepine and brinzolamide was examined.
  • the intraocular pressure-lowering effect was also examined when brinzolamide was administered alone or hexahydro-1- (5-isoquinolinesulfol) -1-H-1,4-diazepine was administered alone.
  • the test results are shown in Figs.
  • the intraocular pressure indicates the change value of the initial intraocular pressure (average value standard error).
  • (S)-(—) — 1— (4 Fluoro 1-isoquinoline sulfone) -2-Methyl-1, 4
  • the combination administration of homopiperazine and brinzolamide is a single drug. It showed an intraocular pressure lowering effect superior to that of the group administered alone, ie, (S) (1) 1 (4 fluoro-5 isoquinoline sulfol) 2-methyl-1,4 homopiperazine administered group or brinzolamide administered group.
  • the effect of the intraocular pressure lowering effect disappeared 3 hours after the disappearance of the effect, and in the combination group, the effect persisted even after 4 hours.
  • hexahydro-1- (5-isoquinolinesulfol) -1H-1-4 a combination administration group of brinzolamide with diazepine is a drug single administration group, that is, hexahydro-1 (5 Isoquinoline sulfol) -1H-1, 4 Diazepine administration group or bronzolamide administration group showed superior intraocular pressure lowering action.
  • the effect of the intraocular pressure lowering effect disappeared at 4 hours and 5 hours later, and the effect was maintained in the combination group even after 5 hours.

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Abstract

　眼圧下降作用が強力で且つその持続時間が延長された、緑内障予防若しくは高眼圧症の予防又は治療剤を提供する。 　Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と炭酸脱水酵素阻害薬とを組み合わせてなる緑内障予防又は治療剤。

Description

明 細 書
緑内障を予防又は治療する薬剤
技術分野
[0001] 本発明は緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤に関する。
背景技術
[0002] 緑内障とは、種々の病因により眼圧が上昇し、？見神経が障害され萎縮し、視野異常 を来たし、視力が低下していく病気である。一度萎縮を起こした視神経は回復しない ため、緑内障を放置すると失明に至る上、治療に成功しても現状維持にとどまり、回 復は望めない難治性の疾患である。また、視野異常は伴わないものの、長期的に緑 内障に発展する可能性が高い高眼圧症も、同様の危険性を孕んでいる。
[0003] 緑内障は先天緑内障、続発緑内障、原発緑内障の 3タイプに分けられる。先天緑 内障は生まれつき隅角に発育不全があり、房水の排出が妨げられるために起こる緑 内障である。続発緑内障は炎症やけが等明らかな原因により起こる緑内障で、ぶどう 膜炎や眼のけが等眼に原因があるものの他、糖尿病による出血、他の病気の治療で 使うステロイドホルモンの長期使用等によっても発症する。原発緑内障は原因がはつ きりしないものの総称で、中高年の人に多くみられ、緑内障の中でも最も多いタイプ である。原発緑内障と続発緑内障は、房水の流れのつまり方により、さらに開放隅角 緑内障と閉塞隅角緑内障の 2タイプに分けられる。また、眼圧の上昇を伴わない、正 常眼圧緑内障を発症する患者も多数存在するが、いずれにせよ緑内障治療の第一 目標は、眼圧を下降させることである。
[0004] 緑内障の治療方法は、薬物で眼圧の制御できない時や閉塞隅角緑内障患者が急 性緑内障発作を起こした場合には、レーザー治療法 (レーザー線維柱帯形成術)や 手術療法 (線維柱帯切除術と線維柱帯切開術)等が行われるが、薬物療法が第一選 択として用いられる。
緑内障の薬物療法には、交感神経刺激薬 (ェピネフリン等の非選択性刺激薬、ァ プラクロ-ジン等の a刺激薬）、交感神経遮断薬 (チモロール、べフノロール、カルテ
2
オローノレ、二プラジローノレ、ベタキソーノレ、レボブノロ一ノレ、メチブラノーノレ（Metipra nolol)等の β遮断薬、塩酸ブナゾシン等の exェ遮断薬)、副交感神経作動薬 (ピロ力 ルビン等）、炭酸脱水酵素阻害薬 (ァセタゾラミド等）、プロスタグランジン類 (イソプロ ピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラポプロスト、ビマトプロスト等）等が使用されてい る。
[0005] これらのうち、炭酸脱水酵素阻害薬は、内服あるいは点眼により毛様体における房 水産生を抑制することで、眼圧を下降させることが知られて 、る (非特許文献 1)。
[0006] 一方、新たな作用機序に基づく緑内障治療薬の候補として、 Rhoキナーゼ阻害剤 が見出されている (特許文献 1〜2)。 Rhoキナーゼ阻害剤は、線維柱帯流出経路か らの房水流出を促進することで眼圧を下降させ (非特許文献 2)、さらにその作用は線 維柱帯細胞における細胞骨格の変化によることが示唆されている（非特許文献 2、非 特許文献 3)。
[0007] さらに、緑内障や高眼圧症では、眼圧下降作用を増強する目的で、眼圧下降作用 を有する薬剤を組み合わせて使用することも行われている。例えば、プロスタグランジ ン類と交感神経遮断薬との組み合わせの投与 (特許文献 3)や、眼圧下降作用を有 する薬剤をいくつ力、組み合わせて眼に投与することによる緑内障の治療方法 (特許 文献 4)等が報告されている。さらに Rhoキナーゼ阻害剤と 遮断薬の組み合わせ（ 特許文献 5)や、 Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類の組み合わせ (特許文 献 6)による緑内障治療剤の報告もある。
[0008] し力しながら、上記で知られているような緑内障や高眼圧症の治療剤や治療方法 は、眼圧下降効果の作用強度や持続時間の面において未だ満足できるものとは言 い難い。特に正常眼圧緑内障の場合、正常眼圧を下降させることは、上昇した眼圧 を下降させるより困難であって、上記の既存薬やそれらの組み合わせでは正常眼圧 緑内障の治療には限界があり、医療現場からはさらなる眼圧下降作用の増強が求め られている。
[0009] このような状況の中、 Rhoキナーゼ阻害剤と炭酸脱水酵素阻害薬との組み合わせ による緑内障治療に関する報告はなぐその組み合わせによる併用効果の記載もな かった。
特許文献 1：国際公開 WO00Z09162号パンフレット 特許文献 2：特開平 11― 349482号公報
特許文献 3：特許第 2726672号公報
特許文献 4:国際公開 WO02/38158号パンフレット
特許文献 5 :特開 2004— 182723号公報
特許文献 6：特開 2004— 107335号公報
非特許文献 1 :あたらしい眼科， 15 (4) , 481 -485 (1998)
非特許文献 2 :IOVS, 42 (1) , 137- 144 (2001)
非特許文献 3 :IOVS, 42 (5) , 1029- 1037 (2001)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 本発明は、眼圧下降作用が強力で且つその持続時間が延長された、緑内障若しく は高眼圧症の予防又は治療剤を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、 Rhoキナーゼ阻害 剤と炭酸脱水酵素阻害薬とを組み合わせて投与することにより、強力な眼圧下降作 用が発揮され、且つその持続時間が延長されることを見出した。
[0012] すなわち、本発明は以下の発明に係るものである。
1) Rhoキナーゼ阻害剤と炭酸脱水酵素阻害薬とを組み合わせてなる緑内障予防 又は治療剤。
2) Rhoキナーゼ阻害剤と炭酸脱水酵素阻害薬とを組み合わせてなる高眼圧症予 防又は治療剤。
3)緑内障予防又は治療剤を製造するための Rhoキナーゼ阻害剤と炭酸脱水酵素 阻害薬の組み合わせの使用。
4)高眼圧症予防又は治療剤を製造するための Rhoキナーゼ阻害剤と炭酸脱水酵 素阻害薬の組み合わせの使用。
5) Rhoキナーゼ阻害剤と炭酸脱水酵素阻害薬とを組み合わせて投与することを特 徴とする緑内障予防又は治療方法。
6) Rhoキナーゼ阻害剤と炭酸脱水酵素阻害薬とを組み合わせて投与することを特 徴とする高眼圧症予防又は治療方法。
発明の効果
[0013] 本発明によれば、眼圧下降作用が強力で、且つその持続時間が延長された緑内 障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤を提供することができる。
図面の簡単な説明
[0014] [図 1]各投与群の眼圧の経時変化を示すグラフである。眼圧は初期眼圧からの変化 値 (平均値士標準誤差)で示す。〇:ブリンゾラミド単独投与群、口：（S)— (-)— 1— (4 フルオロー 5—イソキノリンスルホ -ル） 2—メチル 1, 4 ホモピぺラジン単 独投与群、△:ブリンゾラミドと（S) - (一） 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスル ホ -ル）ー2—メチルー 1, 4 ホモピぺラジンの併用投与群
[0015] [図 2]各投与群の眼圧の経時変化を示すグラフである。眼圧は初期眼圧からの変化 値 (平均値士標準誤差)で示す。〇：ブリンゾラミド単独投与群、口：へキサヒドロ— 1 一（5 イソキノリンスルホ -ル） 1H—1, 4 ジァゼピン単独投与群、 A：ブリンゾラ ミドとへキサヒドロ一 1— (5—イソキノリンスルホ-ル）一 1H—1, 4 ジァゼピンの併 用投与群
発明を実施するための最良の形態
[0016] 本発明にお 、て、 Rhoキナーゼ阻害剤とは、低分子量 GTP結合タンパク質の一つ として知られる「Rho」のリン酸ィヒ酵素である Rhoキナーゼを阻害する物質を意味する 斯カる Rhoキナーゼ阻害剤としては、特開平 11― 349482号公報 (前記特許文献 2)記載のイソキノリン誘導体を始め、国際公開第 05Z37198号パンフレット、国際 公開第 05Z37197号パンフレット、国際公開第 05Z35501号パンフレット、国際公 開第 05Z35506号パンフレット、国際公開第 05Z35503号パンフレット、国際公開 第 05Z34866号パンフレツ卜、国際公開第 04Z84813号パンフレツ K特開 2004 250410公報、国際公開第 04Z39796号パンフレット、国際公開第 04/22541 号パンフレット、国際公開第 03Z59913号パンフレット、国際公開第 03Z62227号 パンフレット、国際公開第 01Z68607号パンフレット、国際公開第 01Z56988号パ ンフレット記載の化合物や、（S) （一） 1一（4 フルオロー 5 イソキノリンスルホ -ル） 2—メチルー 1, 4 ホモピぺラジン（国際公開第 99Z20620号パンフレット） 、へキサヒドロ一 1— (5—イソキノリンスルホ-ル）一 1H—1, 4 ジァゼピン（Bioche m. Biophys. Res. Commun. 1999262 : 1 (211— 215) )、 Y— 39983 (BIO CI inica (2002) , 17 (13) , 1191— 1194 ;4th Int Symp Ocular Pharmacol Pharm (Feb 28 2002, Seville) 2002 : 2. ； Annu Meet Assoc Res Visio n Ophthalmol (May 1 2005, Fort Lauderdale) 2005 : Abst 3787/B14 5. )等が挙げられる。
[0017] このうち、 （S)— (― )— 1— (4 フルオロー 5—イソキノリンスルホ-ル）一 2—メチ ルー 1, 4 ホモピぺラジン又はその塩、へキサヒドロー 1一（5 イソキノリンスルホニ ル）— 1H— 1, 4 ジァゼピン又はその塩、及び Y— 39983力 S好ましく、特に（S) - ( — )— 1— (4 フルォロ 5 イソキノリンスルホ -ル） 2 メチル 1, 4 ホモピぺ ラジンの塩が好ましい。
[0018] (S)— (— )—1— (4 フルオロー 5—イソキノリンスルホ-ル）一 2—メチル 1, 4 ホモピぺラジンは、 Rhoキナーゼ阻害作用の他にサブスタンス P拮抗作用及びロイ コトリェン D4拮抗作用を有する化合物であり、公知の方法、例えば、国際公開第 99 Z20620号パンフレットに記載の方法により製造することができる。
[0019] へキサヒドロ一 1— (5—イソキノリンスルホ-ル）一 1H—1, 4 ジァゼピンは、公知 の方法、例えば、特開昭 61— 227581号公報に記載の方法により製造することがで きる。また、医薬品（エリル1"注 S (—般名：塩酸ファスジル水和物）、旭化成ファーマ） として入手し、使用することもできる。
[0020] また、 Y— 39983は、正常眼圧ゥサギにおいて点眼投与 1時間後から眼圧を下降 させ、点眼 2〜4時間後に最大の眼圧下降作用を示し、その作用は濃度依存的であ り、 0. 1%濃度において最大眼圧下降値が 15mmHgと強力な作用を示すィ匕合物と して知られている（BIO Clinica (2002) , 17 (13) , 1191— 1194 ;4th Int Sym p Ocular Pharmacol Pharm(Feb 28 2002, Seville) 2002 : 2. ； Annu M eet Assoc Res Vision Ophthalmol (May 1 2005, Fort Lauderdale) 20 05 : Abst 3787/B145.；)。
[0021] (S)— (— )—1— (4 フルオロー 5—イソキノリンスルホ-ル）一 2—メチル 1, 4 —ホモピぺラジン及びへキサヒドロ一 1— (5—イソキノリンスルホ-ル）一 1H—1, 4 ジァゼピンの塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等 の無機酸の塩、又は酢酸、酒石酸、乳酸、クェン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク 酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、 ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩等の製薬上許容される 塩が挙げられ、特に塩酸塩が好ましい。
[0022] (S)— (— )—1— (4 フルオロー 5—イソキノリンスルホ-ル）一 2—メチル 1, 4 —ホモピぺラジン及びへキサヒドロ一 1— (5—イソキノリンスルホ-ル）一 1H—1, 4 ジァゼピン又はそれらの塩は、未溶媒和型のみならず水和物又は溶媒和物として も存在することができ、本発明においては、全ての結晶型及び水和若しくは溶媒和 物を含む。
[0023] 本発明にお 、て、炭酸脱水酵素阻害薬とは、 COの加水反応及び炭酸の脱水の
2
可逆的反応 (CO +H O H CO )を触媒する炭酸脱水酵素を阻害する薬剤を意
2 2 2 3
味する。炭酸脱水酵素は、 I型及び π型等の複数のアイソザィムが知られているが、 本発明に用いる炭酸脱水酵素阻害薬は、 Π型の炭酸脱水酵素を選択的に阻害する ものが好ましい。
斯カる炭酸脱水酵素阻害薬としては、ブリンゾラミド、塩酸ドルゾラミド、ァセタゾラミ ド、メタゾラミド等が挙げられ、このうちブリンゾラミドが好ましい。
[0024] これらの炭酸脱水酵素阻害剤は、毛様体において最も活性の高い II型炭酸脱水酵 素を選択的に阻害することにより（Prog Retin Eye Res. 2000 Jan; 19 (l) : 87 - 112. )、房水の分泌を抑制し、その結果眼圧を下降させることが知られており (A m J Ophthalmol. 1998 Sep ; 126 (3) :400— 8. )、公知の方法、例えば国際 公開 W091Z15486号パンフレット、米国特許第 4797413号明細書、米国特許第 2554816号明細書等に記載の方法により製造することができる。また、点眼用製剤 としては、緑内障 ·高眼圧症治療剤である「エイゾプト Rl%点眼液」（日本アルコン)や 「トルソプト Rl%点眼液」（萬有製薬)等を使用することができる。
[0025] Rhoキナーゼ阻害剤と炭酸脱水酵素阻害薬を組み合わせて用いた場合、後記実 施例に示すように、正常眼圧からでも強力且つ持続時間が延長された眼圧下降作 用が認められる。従って、これらを含有する医薬は、緑内障や高眼圧症の予防又は 治療剤として有用である。ここで、緑内障としては、例えば原発性開放隅角緑内障、 正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉 塞隅角緑内障、 plateau iris syndrome,混合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶 体の嚢性緑内障、色素緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障等 が挙げられる。また、高眼圧症とは、眼性高血圧症とも呼ばれ、視神経に明確な病変 が認められな ヽにもかかわらず異常に高 、眼圧を示す症状を 、 、、術後の高眼圧発 現等、多くの高眼圧状態が包含される。
[0026] 本発明の Rhoキナーゼ阻害剤と炭酸脱水酵素阻害薬とを組み合わせてなる緑内 障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤は、配合剤として、それぞれの有効量を適当 な配合比において一の剤型に製剤化したものでも、またそれぞれの有効量を含有す る薬剤を単独に製剤化したものを同時に又は間隔を空けて別々に使用できるように したキットであってもよい。
[0027] 上記製剤は、非経口投与製剤、経口投与製剤のいずれでもよぐ例えば眼科用製 剤、注射剤、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤等の形態とすることができる。こ れらは公知の製剤担体を適宜配合し、公知の技術を用いて調製することができる。 中でも、眼科用製剤、特に点眼剤として用いるのが好ましぐ斯カる点眼剤は、水性 点眼剤、非水性点眼剤、懸濁性点眼剤、乳濁性点眼剤、眼軟膏等のいずれでもよ い。当該製剤は、投与形態に適した組成物として、必要に応じて薬学的に許容され る担体、例えば等張化剤、キレート剤、安定化剤、 pH調節剤、防腐剤、抗酸化剤、 溶解補助剤、粘稠化剤等を配合し、当業者に公知の製剤方法により製造できる。
[0028] 等張化剤としては、グルコース、トレハロース、ラタトース、フルクトース、マン-トー ル、キシリトール、ソルビトール等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピ レンダリコール等の多価アルコール類、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウム、塩ィ匕カルシウム 等の無機塩類等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して 0〜5重量％が好 ましい。
[0029] キレート剤としては、ェデト酸ニナトリウム、ェデト酸カルシウムニナトリウム、ェデト 酸三ナトリウム、ェデト酸四ナトリウム、ェデト酸カルシウム等のェデト酸塩類、ェチレ ンジァミン四酢酸塩、ユトリロ三酢酸又はその塩、へキサメタリン酸ソーダ、クェン酸等 が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して 0〜0. 2重量％が好ましい。
[0030] 安定化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられ、その配合量は、組成物全 量に対して 0〜1重量％が好ましい。
[0031] pH調節剤としては、塩酸、炭酸、酢酸、クェン酸、リン酸、ホウ酸等の酸が挙げられ 、さらに水酸ィ匕ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム 等のアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属酢酸塩、 クェン酸ナトリウム等のアルカリ金属クェン酸塩、トロメタモール等の塩基等が挙げら れ、その配合量は、組成物全量に対して 0〜20重量％が好ましい。
[0032] 防腐剤としては、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ノ ラオキシ安息香酸メチル、パラ ォキシ安息香酸ェチル、ノラオキシ安息香酸プロピル、ノ ラオキシ安息香酸ブチル 等のパラォキシ安息香酸エステル、ダルコン酸クロルへキシジン、塩化ベンザルコ- ゥム、塩ィ匕べンゼトニゥム、塩ィ匕セチルピリジ-ゥム等の第 4級アンモ-ゥム塩、アル キルポリアミノェチルグリシン、クロロブタノール、ポリクオード、ポリへキサメチレンビグ アニド、クロルへキシジン等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して 0〜0. 2重量％が好ましい。
[0033] 抗酸化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリ ゥム、濃縮混合トコフエロール等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して 0 〜0. 4重量％が好ましい。
[0034] 溶解補助剤としては、安息香酸ナトリウム、グリセリン、 D—ソルビトール、ブドウ糖、 プロピレングリコール、ヒドロキシプロピノレメチノレセルロース、ポリビニルピロリドン、マク 口ゴール、 D—マン-トール等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して 0〜 3重量％が好ましい。
[0035] 粘稠化剤としては、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ェチルセルロース、 カルメロースナトリウム、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシェチ ノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 ポリビュルピロリドン、ポリビュルアルコール等が挙げられ、その配合量は、組成物全 量に対して 0〜70重量％が望まし 、。 [0036] 点眼剤を調製する場合、例えば、所望な上記成分を滅菌精製水、生理食塩水等の 水性溶剤、又は綿実油、大豆油、ゴマ油、落花生油等の植物油等の非水性溶剤に 溶解又は懸濁させ、所定の浸透圧に調整し、濾過滅菌等の滅菌処理を施すことによ り行うことができる。尚、眼軟膏剤を調製する場合は、前記各種の成分の他に、軟膏 基剤を含むことができる。前記軟膏基剤としては、特に限定されないが、ワセリン、流 動パラフィン、ポリエチレン等の油性基剤；油相と水相とを界面活性剤等により乳化さ せた乳剤性基剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース 、ポリエチレングリコール等力もなる水溶性基剤等が好ましく挙げられる。
[0037] 本発明の緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤をキットとする場合、以上のご とく製剤化された Rhoキナーゼ阻害剤と炭酸脱水酵素阻害薬を含有してなる薬剤を それぞれ別個にパッケージして、投与時にそれぞれのパッケージ力 各々の医薬品 製剤を取り出して使用するように設計することができる。また、それぞれの医薬品製剤 を、 1回毎の併用投与に適した形態でパッケージしておくこともできる。
[0038] 本発明の緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤の投与量は、患者の体重、 年齢、性別、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常、成人に対し て、 Rhoキナーゼ阻害剤 ίま、 Β艮剤であれ ίま、 1日 0. 025〜2000 8、好ましく ίま 0 . 1〜： LOOO /z g、経口製剤又は注射剤であれば、 1日 0. 1〜： LOOOmg、炭酸脱水酵 素阻害薬は、点眼剤であれば、 1日 10〜2000 μ g、好ましくは 50〜： L000 g、経口 製剤又は注射剤であれば、 1日 l〜1500mgの範囲が挙げられる。
投与回数は、特に限定されないが、 1回又は数回に分けて投与するのが好ましぐ 液体点眼剤の場合は、 1回に 1〜数滴点眼すればよぐ経口製剤又は注射剤の場合 には、 1日に 1〜数回投与すればよい。
キットとする場合は、それぞれ単独の製剤を同時に投与してもよいし、 5分〜 24時 間の間隔を空けて投与してもよ 、。
[0039] 以下、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない 実施例
[0040] 実施例 1 Rhoキナーゼ阻害剤と炭酸脱水酵素阻害薬との組み合わせによる有用性を調べる ため、実験動物に両薬物を単独又は併用投与した時の眼圧下降効果を比較検討し た。
[0041] 1.被験化合物溶液の調製
A. (S) (—）一1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスルホ -ル） 2—メチル 1, 4 ホモピぺラジン溶液の調製
(S) - (一） 1— (4 フルオロー 5—イソキノリンスルホ -ル） 2—メチル 1, 4 ホモピぺラジン一塩酸塩 ·二水和物を生理食塩水に溶解した後、リン酸二水素ナト リウム、水酸ィ匕ナトリウムを加えて溶液を中和し (pH6. 0)とし、所望の濃度の（S) - ( — )— 1— (4 フルォロ 5 イソキノリンスルホ -ル） 2 メチル 1, 4 ホモピぺ ラジン溶液を調製した。
[0042] B.へキサヒドロ一 1— (5—イソキノリンスルホ-ル）一 1H—1, 4—ジァゼピン溶液 の調製
市販の「エリル1"注 S」（旭化成ファーマ）をそのまま使用した。
[0043] C.ブリンゾラミド溶液の調製
市販の「エイゾプト Rl%点眼液」（日本アルコン)をそのまま使用した。
[0044] 2.試験方法
(S) - (一） 1— (4 フルオロー 5—イソキノリンスルホ -ル） 2—メチル 1, 4 ホモピぺラジンとブリンゾラミドとを併用投与した時の眼圧下降効果を検討した。比 較対照として、ブリンゾラミドを単独投与又は（S) （一） 1一（4 フルオロー 5—ィ ソキノリンスルホ -ル） 2—メチル 1, 4 ホモピぺラジンを単独投与した時の眼圧 下降効果につ 、ても検討した。
同様に、へキサヒドロ一 1— (5—イソキノリンスルホ-ル）一 1H—1, 4 ジァゼピン とブリンゾラミドとを併用投与した時の眼圧下降効果を検討した。比較対照として、ブ リンゾラミドを単独投与又はへキサヒドロ一 1— (5—イソキノリンスルホ-ル）一 1H—1 , 4 ジァゼピンを単独投与した時の眼圧下降効果についても検討した。
[0045] A.試験に使用した薬剤及び動物
(S) - (一） 1— (4 フルオロー 5—イソキノリンスルホ -ル） 2—メチル 1, 4 —ホモピぺラジン溶液 : 0. 5%溶液 (点眼量： 50 L)
へキサヒドロ一 1— (5—イソキノリンスルホ-ル）一 1H—1, 4 ジァゼピン溶液：塩 酸ファスジル水和物注射液（1. 5%溶液、商品名：エリル1"注 S、点眼量： 50 L) ブリンゾラミド溶液:ブリンゾラミド点眼液 (商品名：エイゾプト Rl%点眼液、点眼量: 5 0 ： L)
実験動物：日本白色ゥサギ (系統: JW、性別:雄性、一群 5匹）
[0046] B.投与方法及び測定方法
(1)両薬剤の併用投与
1) 4%塩酸ォキシブプロ力イン点眼液 (商品名：べノキシール 0. 4%液)を実験動 物の両眼に一滴点眼し局所麻酔をした (データは点眼側のみ)。
2)被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し初期眼圧とした。
3)ブリンゾラミド溶液を実験動物の片眼に点眼し、続いて (S) （一） 1一（4ーフ ルオロー 5—イソキノリンスルホ -ル） 2—メチル 1, 4 ホモピぺラジン溶液を同 一眼に点眼した。
4)両薬剤点眼の 1時間、 2時間、 3時間、 4時間及び 5時間後に 0. 4%塩酸ォキシ ブプロカイン点眼液を一滴ずつ両眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。
(2)薬剤の単独投与
(S) - (一） 1— (4 フルオロー 5—イソキノリンスルホ -ル） 2—メチル 1, 4 ホモピぺラジン溶液又はブリンゾラミド溶液の単独点眼を行 ヽ、上記併用投与試験 と同じ測定時間で試験をした。
[0047] 上記（1)、 （2)と同様の方法で、へキサヒドロー 1一（5 イソキノリンスルホ-ル）一 1 H- 1, 4—ジァゼピン溶液とブリンゾラミド溶液との併用投与又はそれぞれの単独投 与を行った。
[0048] 3.結果及び考察
試験の結果を図 1、及び図 2に示す。眼圧は初期眼圧力 の変化値 (平均値士標 準誤差)を示す。
図 1から明らかなように、 (S) - (—)—1— (4 フルォロ一 5—イソキノリンスルホ- ル）ー2—メチルー 1, 4 ホモピぺラジンとブリンゾラミドとの併用投与群は、薬剤単 独投与群、すなわち、（S) （一） 1 （4 フルオロー 5 イソキノリンスルホ -ル） 2—メチルー 1, 4 ホモピぺラジン投与群又はブリンゾラミド投与群よりも優れた眼 圧下降作用を示した。また、単独投与群では眼圧下降作用の効果が消失する 3時間 後、 4時間後でも併用群では作用が持続していることから、作用の持続性の向上を示 した。
[0049] 図 2においても同様に、へキサヒドロ一 1— (5—イソキノリンスルホ-ル）一 1H—1, 4 ジァゼピンとのブリンゾラミドの併用投与群は、薬剤単独投与群、すなわち、へキ サヒドロー 1 （5 イソキノリンスルホ -ル）—1H—1, 4 ジァゼピン投与群又はブリ ンゾラミド投与群よりも優れた眼圧下降作用を示した。また、単独投与群では眼圧下 降作用の効果が消失する 4時間後、 5時間後でも併用群では作用が持続しているこ とから、作用の持続性の向上を示した。
[0050] 以上から、ブリンゾラミドと（S) - (—)—1— (4 フルォロ一 5—イソキノリンスルホ- ノレ） 2—メチノレー 1, 4 ホモピぺラジン、或いはへキサヒドロ一 1—( 5—イソキノリン スルホニル） 1H—1, 4 ジァゼピンとを組み合わせることにより、より強い眼圧下 降効果、並びに持続効果の向上が得られることがわ力つた。

Claims

請求の範囲
[I] Rhoキナーゼ阻害剤と炭酸脱水酵素阻害薬とを組み合わせてなる緑内障予防又 は治療剤。
[2] Rhoキナーゼ阻害剤が（S) - (—)—1— (4—フルォロ一 5—イソキノリンスルホ- ル） 2—メチルー 1, 4 ホモピぺラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物であ る請求項 1記載の緑内障予防又は治療剤。
[3] 炭酸脱水酵素阻害薬がブリンゾラミドである請求項 1又は 2記載の緑内障予防又は 治療剤。
[4] 配合剤である請求項 1〜3のいずれか 1項記載の緑内障予防又は治療剤。
[5] Rhoキナーゼ阻害剤を含有してなる薬剤と炭酸脱水酵素阻害薬を含有してなる薬 剤からなるキットである請求項 1〜3のいずれ力 1項記載の緑内障予防又は治療剤。
[6] Rhoキナーゼ阻害剤と炭酸脱水酵素阻害薬とを組み合わせてなる高眼圧症予防 又は治療剤。
[7] Rhoキナーゼ阻害剤が（S) - (—)—1— (4—フルォロ一 5—イソキノリンスルホ- ル） 2—メチルー 1, 4 ホモピぺラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物であ る請求項 6記載の高眼圧症予防又は治療剤。
[8] 炭酸脱水酵素阻害薬がブリンゾラミドである請求項 6又は 7記載の高眼圧症予防又 は治療剤。
[9] 配合剤である請求項 6〜8のいずれか 1項記載の高眼圧症予防又は治療剤。
[10] Rhoキナーゼ阻害剤を含有してなる薬剤と炭酸脱水酵素阻害薬を含有してなる薬 剤からなるキットである請求項 6〜8のいずれ力 1項記載の高眼圧症予防又は治療剤
[II] 緑内障予防又は治療剤を製造するための Rhoキナーゼ阻害剤と炭酸脱水酵素阻 害薬の組み合わせの使用。
[12] 高眼圧症予防又は治療剤を製造するための Rhoキナーゼ阻害剤と炭酸脱水酵素 阻害薬の組み合わせの使用。
[13] Rhoキナーゼ阻害剤と炭酸脱水酵素阻害薬とを組み合わせて投与することを特徴 とする緑内障予防又は治療方法。 Rhoキナーゼ阻害剤と炭酸脱水酵素阻害薬とを組み合わせて投与することを特徴 とする高眼圧症予防又は治療方法。
PCT/JP2006/313740 2005-07-12 2006-07-11 緑内障を予防又は治療する薬剤 Ceased WO2007007737A1 (ja)

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