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WO2012163905A1 - Procede de préparation d'un compose organique fluore - Google Patents

Procede de préparation d'un compose organique fluore Download PDF

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Publication number
WO2012163905A1
WO2012163905A1 PCT/EP2012/060022 EP2012060022W WO2012163905A1 WO 2012163905 A1 WO2012163905 A1 WO 2012163905A1 EP 2012060022 W EP2012060022 W EP 2012060022W WO 2012163905 A1 WO2012163905 A1 WO 2012163905A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
atom
organic compound
alkyl
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2012/060022
Other languages
English (en)
Inventor
Olivier Buisine
Michael DEJOUX
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhodia Operations SAS
Original Assignee
Rhodia Operations SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR1154836A external-priority patent/FR2975992B1/fr
Application filed by Rhodia Operations SAS filed Critical Rhodia Operations SAS
Priority to EP12726073.5A priority Critical patent/EP2714663A1/fr
Priority to JP2014513154A priority patent/JP5969598B2/ja
Priority to US14/119,470 priority patent/US9278935B2/en
Priority to KR1020137030882A priority patent/KR101649018B1/ko
Priority to CN201280026749.2A priority patent/CN103582631B/zh
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to a process for preparing a fluorinated organic compound.
  • the present invention particularly relates to a process for the preparation of a fluoromethylpyrazole compound whose pyrazole ring is substituted in the 4-position by a carboxylic acid function or a function derived from said acid. More specifically, the invention relates to a process for preparing said compounds according to a halogen exchange reaction.
  • the known techniques for preparing fluorinated organic compounds use either fluohydric acid or fluoride ions as fluorinating agents. They are carried out in an anhydrous medium, because water is generally recognized as harmful to the fluorination reaction of organic compounds.
  • the solvent of choice is typically a polar aprotic solvent (see Organic Chemistry Third Edition, K. Peter C. Vollhardt, Niel E. Schore Ed FREMAN 1998, page 231).
  • the competitive hydrolysis reaction to the fluorination reaction may be the majority reaction making the fluorination reaction industrially unattractive under such conditions.
  • fluorination reaction is preferably understood to mean a reaction in which the fluorinated organic compound (s) is (are) obtained in a majority proportion relative to the other compounds formed, considered secondary.
  • the present invention aims to facilitate the reaction conditions for the fluorination of organic compounds on an industrial scale.
  • the present invention is intended in particular to avoid the use of anhydrous potassium fluoride or hydrofluoric acid HF.
  • Another object of the present invention is to propose a new route for the synthesis of fluorinated organic compounds.
  • the object of the invention is to solve these technical problems on an industrial scale, reliably and by reducing the production costs of the fluorinated organic compounds.
  • Rhodia has discovered a new fluorination route, described in the French patent application No. FR 10/03283 filed on August 5, 2010, which gave rise to the international application PCT / EP201 1/062779 filed on 26.07.201 1.
  • This application specifically covers the preparation of difluoroacetic acid, its salts or its esters, in particular by a halogen exchange reaction.
  • this new synthetic route is not limited to the preparation of difluoroacetic acid (DFA), its salts or its esters.
  • this fluorination reaction by the use of at least one salt providing at least one fluoride anion was specific to the synthesis of DFA at a pressure of less than 7 megaPascal (MPa) (about 70 bar). Surprisingly, this reaction is in no way limited to the fluorination of a specific substrate. This reaction is all the more surprising for the di- and tri-fluorinated compounds.
  • the invention relates to a process for the preparation of a fluorinated organic compound (II) from an organic compound (I) comprising at least one nucleofugal group Nu, said process comprising the reaction, in an aqueous or hydro-organic medium, enter said organic compound (I) and at least one salt providing at least one fluoride anion, and replacing at least one Nu nucleofuge group of the compound (I) with a fluorine atom to obtain the fluorinated organic compound (II).
  • the process of the invention does not cover the preparation of difluoroacetic acid, its salts or its esters by a halogen exchange reaction.
  • the organic compound (I) of the invention has the following formula:
  • o C is a carbon atom linked by covalent bonds to the R and Nu groups
  • o -Nu is an atom or grouping nucleofuge
  • o -R is independently selected from:
  • ⁇ A is an O or S atom
  • R1 is H, a group -G1, -G2, or -G3,
  • R2 and R3 are identical or different and selected from: H, -G1, -G2, or -G3,
  • M being a cation; and preferably with M being an alkali metal, alkaline earth metal or one of the elements of columns 3 to 10;
  • ⁇ -C ( N-R4)
  • R5, R4 and R5 being identical or different or together forming a cyclic group G1 or G2,
  • ⁇ -OR6, R6 being selected from: -H, -G1, -G2, and -G3
  • ⁇ -SR7, R7 being chosen from: -H, -G1, -G2, and -G3
  • ⁇ -NR8R9, R8 and R9 being identical or different and selected from: H, -G1, -G2, or -G3,
  • ⁇ R10 being chosen from:
  • said group G1, G2; or G3 may include the C-carbon atom and form a ring;
  • n 1, 2 or 3.
  • the fluorinated organic compound (II) formed has, for example, the following formula:
  • Groups G1, G2 and / or G3 may be substituted. They may in particular comprise one or more nu nucleofug groups, as defined in the description.
  • the organic compound (I) can therefore be fluorinated according to the reaction of the invention with one or more fluorine atoms.
  • alkyl such as the group G1, covers in particular a linear, branched or cyclic, saturated hydrocarbon-based chain which may contain one or more (N, O, S) heteroatoms, which may contain one or more unsaturations, and which may contain one or more several substituents, unless otherwise indicated.
  • such a linear or branched chain comprises from 1 to 15 carbon atoms, and preferably from 1 to 2 to 10 carbon atoms.
  • the saturated hydrocarbon linear chains include, in particular: methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl and n-decyl.
  • the saturated branched chains include: isopropyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4 methylmethyl, 5-methylhexyl, 2,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylpentyl, 2,4-dimethylpentyl, 2,3-dimethylhexyl, 2,4-dimethylhexyl, 2,5-dimethylhexyl, 2,2-dimethylpentyl, 2-methylhexyl 2-dimethylhexyl, 3,3-dimethylpentyl, 3,3-dimethylhexyl, 4,4-dimethylhexyl, 2-ethylpentyl, 3-ethylpentyl, 2-ethylhexyl, 3-e
  • cycloalkyl especially a cyclic alkyl which may be a fused or non-fused monocyclic or polycyclic (for example: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl).
  • this ring comprises from 3 to 12 atoms and can form a heterocycle when it comprises at least one heteroatom.
  • cycloalkyl is meant in particular a cyclic hydrocarbon group, preferably monocyclic, comprising from 3 to 8 carbon atoms.
  • heterocycle is preferably understood to mean a saturated or unsaturated 5- to 6-membered ring comprising 1, 2, 3, or 4 heteroatoms chosen from nitrogen, sulfur and oxygen, which can itself carry one or more substituents. selected from halogen, hydroxy, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methoxy, carboxy, amine, oxo, nitro or cyano.
  • halogen is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • heterocycloalkyl especially covers a monocyclic or polycyclic group comprising at least one heteroatom particularly selected from O, N and S, and which has in particular 2 to 1 carbon atoms, saturated or comprising one or more unsaturations, but which is not aromatic.
  • Examples include: piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, hydantoinyl, valerolactamyl, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydropyrindinyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydrothiopyranyl sulfone, tetrahydrothiopyranyl sulfoxide, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl sulfoxide, thiomorpholinyl sulfone, 1,3-dioxolane, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl-2-one, tetrahydrothienyl, and
  • monocyclic heterocycloalkyls consist of 3 to 7 atoms.
  • the preferred 3 to 7 membered monocyclic heterocycloalkyls are those with 5 or 6 atoms included in the ring.
  • the heterocycloalkyls may be substituted by one or more substituents.
  • aromatic such as the group G 2 especially covers a monocyclic or polycyclic aryl or heteroaryl radical comprising carbon and hydrogen atoms.
  • the aryl or heteroaryl radical is preferably a 5- to 6-membered aromatic ring comprising, for example, 1, 2, 3, 4, or 5 heteroatoms chosen in particular from nitrogen, sulfur and oxygen.
  • the aryl or heteroaryl radicals may themselves carry one or more substituents, for example chosen from the halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methoxy, carboxy, amine, oxo, nitro or cyano group.
  • aromatic groups include, but are not limited to, phenyl, tolyl, anthracenyl, fluorenyl, indenyl, azulenyl, and naphthyl, benzofused carbocyclic radicals such as 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl.
  • An aromatic group may be substituted with one or more substituents or unsubstituted.
  • the aromatic group is a monocyclic ring with 6 carbon atoms.
  • heteroaryls include pyridyl, 1-oxo-pyridyl, furanyl, benzo [1,3] dioxolyl, benzo [1,4] dioxinyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, quinolinyl, pyrazolyl, isothiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, triazolyl, thiadiazolyl, isoquinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, benzofuryl, indolizinyl, imidazopyridyl, tetrazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzoxadiazolyl, indolyl, tetrahydroindolyl, azain
  • a heteroatom may be substituted with a substituent, such as, for example, a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom may be substituted by a tert-butoxycarbonyl group.
  • a heteroaryl may be substituted with one or more substituents.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms of the group in question are replaced by one or more "substituents".
  • the substituents may be the following: A first example of substituents is in particular: halogen (chlorine, iodine, bromine, fluorine gold); alkyl (in particular methyl, ethyl or other linear alkyls); alkenyl; alkynyl; hydroxy; alkoxy; nitro; thiol; thioether; imine; cyano; amido; phosphonato; phosphine; carboxyl; thiocarbonyl; sulfonyl; sulfonamide; ketone; aldehyde; ester; oxygen (0); haloalkyl (for example: trifluoromethyl); cycloalkyl, which may be a fused or non-fused monocyclic or polycyclic (for example: cyclopropyl, cyclobuty
  • a second example of substituents is in particular: -C (O) NR 13 R 14, -NR 13 C (O) R 14, halogen, -OR 13, cyano, nitro, haloalkoxy, -C (O) R 13, -NR 13 R 14, -SR 13, -C (O) OR13, -OC (O) R13, -NR13C (O) NR13R14, -OC (O) NR13R14, -NR13C (O) OR14, -S (O) rR13, -NR13S (O) rR14, -0S (O) rR14, S (O) rNR13R14, -O, -S, and -N-R13, where r is 1 or 2; and R13 and R14 are selected from the substituents described according to the first example of substituents.
  • the substituents of G1, G2 and G3 may be selected from the group consisting of: halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxy, amine, sulfonate, phosphonate, nitro, cyano, aryl or heteroaryl, alkyl, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio , alkylsulfonyl, alkylsulfamoyl, alkylsulfonylamino, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonylamino, said alkyl groups preferably comprising 1, 2, 3, 4, 5, or 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated, containing optionally one or more amine, amide, thioamide, sulphonyl, sulphonamide, carboxy, thiocar
  • alkoxy covers in particular an alkyl linked by covalent bonding to another alkyl radical through an oxygen atom.
  • alkoxy include in particular: methoxy, isopropoxy, ethoxy, tert-butoxy.
  • the alkoxy radicals may or may not be substituted by one or more substituents.
  • the organic compound (I) of the invention has the following formula:
  • C is a sp3 carbon atom linked by covalent bonds to the R and Nu groups.
  • organic compound (I) of the invention has the following formula:
  • C is a sp2 carbon atom bound by covalent bonds to the R and Nu groups and wherein the double bond links an R group to the C carbon atom.
  • the organic compound (I) of the invention has the following formula:
  • o C is a sp3 carbon atom linked by covalent bonds to the R and Nu groups;
  • o -Nu is an atom or grouping nucleofuge
  • o -R is independently selected from:
  • ⁇ A is an O atom
  • R1 is a hydrogen atom, or a group -G1, -G2, or -G3,
  • R2 and R3 are identical or different and selected from: H, -G1, -G2, or -G3, ⁇ -OM, M being a cation; and preferably with M being an alkali metal, alkaline earth metal or one of the elements of columns 3 to 10;
  • ⁇ R10 being chosen from:
  • n 1, 2 or 3.
  • Particularly preferred organic compounds (I) include at least one R group independently selected from:
  • ⁇ -G1 alkyl comprising 1 to 4 carbon atoms
  • ⁇ A is an O atom
  • ⁇ -G1 alkyl comprising 1 to 4 carbon atoms
  • R1 is H or G1 alkyl of 1 to 4 carbon atoms
  • M being a cation; and preferably with M being an alkali metal, alkaline earth or one of the elements of columns 3 to 10 a halogen atom F, Cl, Br, I;
  • R2 and R3 are identical or different and selected from: H, and G1 alkyl of 1 to 4 carbon atoms;
  • ⁇ R10 being chosen from:
  • n 1, 2 or 3.
  • n 2 or 3.
  • n 1
  • organic compounds (I) can be represented by formulas (Ia) (Ib) (Ie) and (Id) below:
  • Ra and Rb are independently selected such as:
  • Ra is R as defined above according to any one of the embodiments and variants, and preferably is independently selected from:
  • an alkyl group G1 preferably comprising 1 to 4 carbon atoms, and in particular is methyl, ethyl, or isopropyl,;
  • Rb is R as defined above according to any one of the embodiments and variants, and preferably is independently selected from:
  • an alkyl group G1 preferably comprising 1 to 4 carbon atoms
  • R1 is H or an alkyl group G1, preferably comprising 1 to 4 carbon atoms,
  • M being a cation; and preferably with M being an alkali metal, alkaline earth metal or one of the elements of columns 3 to 10,
  • R2 and R3 are identical or different and selected from: H, and an alkyl group G1, preferably comprising 1 to 4 carbon atoms;
  • Nu is a nucleofuge group
  • x is 1, 2, or 3, and z is 1 or 2.
  • the hydrogen atom or atoms optionally bonded to the carbon atom C are not represented.
  • Ra is independently selected from:
  • an alkyl group G1 preferably comprising 1 to 4 carbon atoms, and is especially methyl, ethyl, or isopropyl, and
  • R1 is preferably selected from H or an alkyl group G1 preferably having 1 to 4 carbon atoms; and ⁇ OM, M being a cation; and preferably with M being an alkali metal, alkaline earth metal or one of the elements of columns 3 to 10, and
  • R2 and R3 are identical or different and selected from: H, and an alkyl group G1, preferably comprising 1 to 4 carbon atoms.
  • x is 2 or 3
  • z is 2.
  • Ra and Rb are independently chosen such that:
  • Ra is independently selected from:
  • an alkyl group G1 preferably comprising 1 to 4 carbon atoms, and in particular is methyl, ethyl, or isopropyl,;
  • Rb is independently selected from:
  • R10 being chosen from:
  • an alkyl group G1 preferably comprising 1 to 4 carbon atoms, and in particular is methyl, ethyl or isopropyl, and
  • M is preferably lithium
  • the group G1 can comprise from 1 to 20 atoms, or more than 20 atoms.
  • G 1 represents in particular a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, t-butyl, hexyl, heptyl or octyl group.
  • Group G1 also covers sugars (oses), such as monosaccharides, disaccharides, or oligosaccharides, including: mannose, glucose; fructose, galactose, sucrose, lactose, maltose; or a polysaccharide such as cellulose, starch, mannan, glucan, fructan, galactan, and glucosamminoglycan.
  • oses such as monosaccharides, disaccharides, or oligosaccharides, including: mannose, glucose; fructose, galactose, sucrose, lactose, maltose; or a polysaccharide such as cellulose, starch, mannan, glucan, fructan, galactan, and glucosamminoglycan.
  • the group G 2 may comprise from 5 to 14 atoms, and in particular represents a phenyl, tolyl, naphthyl, trifluoromethylbenzene, chlorobenzene, aminobenzene, methoxybenzene, phenol, nitrobenzene or anthracene group.
  • G3 is substituted or not by one or more hydrogen atoms, a substituted heteroatom (N or O), or one or more alkyl groups such as G1.
  • the invention relates to the preparation of a fluorinated organic compound (II) comprising an acid function.
  • the invention relates to the preparation of a fluorinated organic compound (II) comprising a carbonyl function.
  • the invention relates to the preparation of a fluorinated organic compound (II) comprising an alcohol function, primary, secondary or tertiary.
  • the invention relates to the preparation of a fluorinated organic compound (II) comprising a diol function, including a geminal diol and a vicinal diol.
  • the invention relates to the preparation of a fluorinated organic compound (II) comprising an ester function.
  • the invention relates to the preparation of a fluorinated organic compound (II) comprising a sulphonate function.
  • the invention relates to fluroated organic compounds (II) in which at least one radical R comprises an acid, carbonyl, alcohol, diol, ester, sulphonate or epoxide function.
  • this function (acid, carbonyl, alcohol, diol, ester, sulphonate, or epoxide) is in the alpha position of the carbon C bearing the nucleofugal group Nu.
  • the organic compound (I) comprises one or more asymmetric carbon atoms carrying at least one nucleofugal Nu group. It has been discovered that the reaction according to the present invention is stereospecific. When the organic compound (I) is enriched in an enantiomer, the fluorinated organic compound (II) is also enriched in enantiomer.
  • the organic compound (I) is subjected to an exchange reaction between the nucleofugal group Nu and the fluorine introduced by a fluoride anion.
  • Nu nucleofuge group is understood to mean an atom or group of atoms bonded to a carbon atom whose nucleophilia for the carbon atom is lower than that of the fluorine atom of the salt bringing at least the fluoride anion. under the reaction conditions under consideration.
  • the nucleofugal nature can be measured in particular by the pKa of the conjugate acid of the nucleofuge group under consideration. More group pKa considered weak, better is its nucleofuge character.
  • the invention therefore covers, in particular, Nu nucleofugic groups having a pKa of less than 5 in water at 25 ° C. at atmospheric pressure (101325Pa).
  • the nucleofugal nature of an atom or group of atoms also depends on the surrounding atoms, that is to say on its position in the organic compound (I), and on the atoms of the organic compound (I).
  • the nucleofugal nature also depends on the reaction conditions influencing the lability of the nucleofuge under consideration.
  • the solvent may play an important role (cf. Comprehensive organic chemistry, by K. Peter, C. Vollhardt, Neil E. Schore, corresponding to the following work in French: Traotti de chimie organique, K. Peter, C. Vollhardt , Neil E. Schore).
  • said Nu nucleofuge group is selected from chlorine, bromine, iodine, and any of their mixtures.
  • said nucleofugal group Nu is chosen from O-alkyl, OSO 2 -alkyl, OAc, OCOalkyl, OCOCF 3 , OSO 2 CF 3 , OSO 2 CH 3 , OSO 2 -p-C 6 H 4 Me , SCN, and sulfonium.
  • the invention covers in particular the preparation of monofluorinated compounds.
  • the invention also covers the preparation of difluorinated compounds.
  • the preparation of difluorinated compounds can be carried out from compounds comprising two Nu nucleofug groups, or a Nu nucleofug group, and a fluorine atom.
  • the invention also covers the preparation of trifluorinated compounds.
  • the preparation of trifluorinated compounds can be carried out from compounds comprising three Nu nucleofug groups, or two Nu nucleofug groups and one fluorine atom, or a Nu nucleofug group and two fluorine atoms.
  • mono-, di- or trifluoro compounds are meant compounds comprising on a carbon atom one, two or three fluorine atoms, respectively.
  • a fluorinated organic compound (II) can comprise several mono-, di- or trifluorinated carbon atoms.
  • the invention covers in particular the preparation of the following compounds:
  • the invention also covers the preparation of 2-fluoropropionic acid, in particular from the corresponding starting derivatives, which may, for example, be prepared according to the following scheme which illustrates synthetic routes using different Nu nucleofug groups:
  • the invention also covers the preparation of alkyl fluoropropionate, for example from alkyl chloropropionate.
  • the invention further relates to the preparation of methyl fluoropropionate, and more specifically to methyl 2-fluoropropionate.
  • the invention notably covers the preparation of the LiTFSI compound, that is to say lithium bis (trifluoromethanesulfonyl) imide ((CF 3 S0 2 ) 2 NLi).
  • the organic compound (I) comprises several N nucleofug groups, for example from those mentioned above.
  • the organic compound (I) comprises 2 Nucleofugal Nu groups.
  • the organic compound (I) is symmetrical in the sense that it comprises at least one pair of Nu nucleofug groups with an identical nucleofuge character.
  • the salt providing at least one fluoride anion has no preference for one or other of the Nu nucleofugic groups of a symmetrical organic compound (I) and will preferably replace the pair of Nu nucleofugic groups present in the organic compound. (I).
  • the invention covers the preparation of a symmetrical fluorinated organic compound (II), in the sense that the molecule has a point, an axis, or a plane of symmetry.
  • the organic compound (I) is soluble in water.
  • the invention does not concern the preparation of a fluoromethylpyrazole compound.
  • the fluoromethylpyrazole compounds of formula (MA) described below are understood.
  • the invention relates to the preparation of a fluoromethylpyrazole compound.
  • the fluoromethylpyrazole compounds whose pyrazole ring is substituted at the 4-position by a carboxylic acid function or a function derived from said acid are of great interest in pharmaceutical and agrochemical applications. Also to overcome the aforementioned drawbacks and facilitate the production of this class of fluoromethylpyrazole compounds, the present invention proposes the implementation of an innovative alternative method.
  • an object of the present invention is a process for preparing a fluoromethylpyrazole compound of formula (IIA)
  • R ' represents a hydroxyl group OH, a group OR where R is chosen from an alkyl moiety and a cycloalkyl moiety, an OMe group wherein Me is a metal cation, an amide group or a halogen atom Z,
  • Q represents a hydrogen atom, a halogen atom or an OH hydroxyl group
  • P represents an alkyl group or an aryl group
  • X represents a chlorine and / or bromine atom
  • the halomethylpyrazole compound of formula (IA) containing at least one halogen atom X different from the fluorine atom is subjected to an exchange reaction between the said one (s) halogen atoms X and fluorine introduced by a fluoride anion.
  • said halogen atom X is chosen from chlorine, bromine and the mixture of chlorine and bromine.
  • the halomethylpyrazole compound of formula (IA), used as a reagent in the preparation process according to the invention, may be in esterified form such that the radical R 'present in the COR' function carried by the heterocycle in position 4, is a group OR wherein R is selected from an alkyl moiety and a cycloalkyl moiety.
  • R is selected from an alkyl moiety and a cycloalkyl moiety.
  • the hydrogen atom present in the acid form of the compound of formula (IA) is replaced by an alkyl moiety or a cycloalkyl moiety.
  • said alkyl moiety R is selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and t-butyl.
  • said alkyl moiety R is selected from methyl, ethyl, propyl and butyl and even more preferably, said alkyl moiety R is selected from methyl and ethyl.
  • Said cycloalkyl moiety R is preferably cyclopentyl or cyclohexyl, most preferably cyclohexyl.
  • one or more hydrogen atoms present in the fragment R selected from said alkyl moiety and said cycloalkyl moiety as defined above can be replaced by a substituent (for example a halogen, especially a fluorine atom), insofar as it does not interfere with obtaining the desired compound of fluorinated formula (MA).
  • the fragment R may represent a fluorinated or perfluorinated alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms and from 1 to 21 fluorine atoms, preferably from 3 to 21 fluorine atoms.
  • the halomethylpyrazole compound of formula (IA), used as a reagent in the preparation process according to the invention, may also be in salified form such that the radical R 'present in the COR' function carried by the heterocycle in the 4-position, is an OMe group where Me is a metal cation.
  • the hydrogen atom present in the acid form of the compound of formula (IA) is replaced by a metal cation.
  • Said metal cation is preferably a cation of a mono- or divalent metal. There may be mentioned more particularly an alkali metal or alkaline earth metal cation.
  • alkali metal cations preferably lithium, sodium, potassium or cesium
  • alkaline earth metal cations preferably magnesium, calcium, barium.
  • the preferred metal cations are sodium or potassium cations.
  • the halomethylpyrazole compound of formula (IA), used as a reagent in the preparation process according to the invention, can also be in amide form such that the radical R 'present in the COR' function carried by the heterocycle in position 4 is preferably a -NH 2 , -NHR 1 or -NR 1 R 1 'group where R 1 and R 1' are alkyl moieties having the same meaning as that given for the R fragment described above for the esterified form of the halomethyl pyrazole compound of formula (IA) .
  • R1 and R1 ' are chosen from methyl, ethyl, propyl and butyl.
  • the halomethylpyrazole compound of formula (IA), used as a reagent in the preparation process according to the invention, may also be in a form such that the radical R 'present in the COR' function carried by the heterocycle in position 4 is consisting of a halogen atom Z selected from chlorine, bromine and fluorine. According to the invention, the presence of said halogen Z atom does not interfere with obtaining the compound of formula (MA) desired.
  • the halomethylpyrazole compound of formula (IA), used as a reagent in the preparation process according to the invention, has a substituent Q at position 5 on the heterocycle.
  • Said substituent Q represents a hydrogen atom, a halogen atom or an OH hydroxyl group.
  • said substituent Q is a hydrogen atom, a fluorine atom or an OH hydroxyl group.
  • the halomethylpyrazole compound of formula (IA), used as a reagent in the preparation process according to the invention, has a substituent P in connection with the nitrogen atom in position 1 on the heterocycle.
  • Said substituent P represents an alkyl group or an aryl group.
  • P is a hydrocarbon chain preferably having 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 5 carbon atoms. More particularly, P is a methyl group or an ethyl group.
  • P is preferably a phenyl group -C 6 H 5 .
  • the at least one halogen atom (s) present in the compound of formula (IA) is (are) one or more chlorine atoms or one or more bromine atoms. again a mixture of chlorine and bromine atoms.
  • all the halogen atoms X are chlorine atoms.
  • said substituent CH q XiF (3-q- i ) is devoid of the presence of fluorine.
  • halomethylpyrazole compound of formula (IA) is such that it is chosen from compounds for which
  • Q H;
  • P CH 3 ;
  • X Cl;
  • the chlorine and / or bromine atom (s), preferably the chlorine atom (s), present in the compound of formula (IA) is are) exchanged with at least one fluorine atom so that the fluoromethylpyrazole compound of formula (MA) desired contains more fluorine atoms than the compound of formula (IA) (i> r).
  • the nature of said salt providing at least said fluoride anion may be varied in nature.
  • the fluoride ion supplying agent may be represented by a compound of the formula M'F where F is the fluorine atom and M 'a cation.
  • said salt is chosen from metal fluorides, onium fluorides and mixtures thereof.
  • Said metal fluorides are preferably fluorides in which the metal cations belong to groups IA, MA and MB of the periodic table of elements.
  • suitable cations for carrying out the process of the invention mention may be made more particularly of the Group IA of the Periodic Table of Elements, lithium, sodium, potassium and cesium, among the MA groupings of the periodic table of elements, magnesium and calcium, and among the cations of the MB group of the periodic table of elements, zinc.
  • potassium fluoride and sodium fluoride are preferably chosen.
  • the invention covers, in particular, the use of double salts such as aluminum and sodium or potassium double fluorides and sodium or potassium fluosilicates.
  • Said onium fluorides are preferably chosen from ammonium fluorides, phosphonium fluorides, imidazolium fluorides and pyridinium fluorides, taken alone. or in mixture.
  • Ammonium fluorides and phosphonium fluorides are salts whose cation corresponds in particular to the following formula (III):
  • - W represents N or P
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 which are identical or different, represent:
  • an aryl group having 6 to 10 carbon atoms optionally substituted by one or more heteroatoms or alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy, alkoxycarbonyl, alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or halogen.
  • Ammonium fluorides and phosphonium fluorides preferably used for carrying out the process according to the invention, have a cation which corresponds to formula (III) in which W is a nitrogen or phosphorus atom and R 2 , R 3 , R 4 and R 5 , which may be identical or different, are chosen from a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a benzyl group.
  • tetrabutylammonium methyltri (n-butyl) ammonium, N-methyl-N, N, N-trioctylammonium, trimethylphenylphosphonium, tetrabutylphosphonium, methyltri (n-butyl) fluorides.
  • phosphonium methyltri (isobutyl) phosphonium, diisobutyl-n-octylmethylphosphonium.
  • Imidazolium fluorides and pyridinium fluorides are salts providing fluoride anions and whose cation respectively corresponds to formula (IV) or formula (V) below:
  • the group R 6 represents an alkyl group having from 1 to 20 carbon atoms
  • the group R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms,
  • the group R 8 represents an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms
  • the group R 9 represents an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms.
  • imidazolium fluorides there may be mentioned 1-alkyl-2,3-dimethylimidazolium fluorides such as 1-ethyl-2,3-dimethylimidazolium fluoride, 1-butyl-2,3-dimethylimidazolium 1-hexyl-2,3-dimethylimidazolium; 1-butyl-2,3-dimethylimidazolium tetrafluoroborate, 1-hexyl-2,3-dimethylimidazolium; 1-alkyl-3-methylimidazolium fluorides, such as 1-ethyl-3-methylimidazolium fluoride, 1-hexyl-3-methylimidazolium fluoride, 1-octyl-3-methylimidazolium, 1-decyl-3-methylimidazolium, 1-dodecyl-3-methylimidazolium, 1-tetradecyl-3-methylimidazolium, 1-hexade
  • the preferred imidazolium fluorides are 1-butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate, 1-butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate.
  • pyridinium fluorides mention may be made of 1-alkylpyridinium salts such as 1-ethylpyridinium fluoride, 1-butylpyridinium fluoride, 1-hexylpyridinium fluoride; 1-butylpyridinium hexafluorophosphate, 1-hexylpyridinium; 1-Butylpyridinium tetrafluoroborate, 1-hexylpyridinium.
  • the invention covers the use of the halogenated precursors of said fluoride ions, chloride or bromide, the corresponding fluorides can be formed in situ, by reaction with a metal fluoride as defined above, preferably potassium fluoride.
  • the process according to the invention can be implemented using a mixture of the different salts defined above providing a fluoride anion.
  • a mixture of a metal fluoride, such as potassium fluoride, and an onium fluoride as defined above.
  • the amount of onium fluoride may represent from 1 to 10 mol%, expressed relative to the organic compound of formula (I).
  • the reaction between said salt providing at least one fluoride anion and said compound of formula (I), called the exchange reaction is carried out at a temperature of between 80.degree. 250 ° C, preferably between 100 and 170 ° C.
  • the reaction is carried out at a temperature greater than or equal to 100 ° C. It has surprisingly been found that when the temperature is lower, a competitive hydrolysis reaction can be observed mainly, decreasing the selectivity towards the synthesis of the fluorinated organic compound (II).
  • the temperature is below 200 ° C.
  • the reaction temperature is less than 190 ° C., and preferably less than 170 ° C. and more preferably less than 150 ° C.
  • the starting organic compound (I) is in liquid or solid form at the reaction temperature.
  • the reaction of at least said salt providing a fluoride anion and at least said halomethylpyrazole compound of formula (IA) containing at least one halogen atom X selected from chlorine, bromine and the mixture of chlorine and bromine is implemented in aqueous medium.
  • An aqueous medium within the meaning of the present invention means a medium which may comprise a single aqueous phase (monophasic medium) or a biphasic medium comprising a liquid aqueous phase and a liquid organic phase immiscible with the aqueous phase.
  • the variant according to which said reaction is carried out in a monophasic aqueous medium is preferred.
  • the invention covers two variants: (a) water as sole reaction solvent and (b) a medium in which the water as reaction solvent is in the presence of an organic solvent miscible with water.
  • the process according to the invention is carried out in a monophasic, or biphasic (or even multiphasic) medium but does not comprise any raw material in the gas phase.
  • the reaction can be carried out in a liquid / liquid or liquid / solid medium.
  • the molar ratio water / anion fluoride is between 1 and 20, preferably between 1 and 10, and preferably between 1, 2 and 5. It has also been observed that a ratio H 2 0 / M'F greater than or equal to 1, 2 makes it possible to improve the selectivity towards the synthesis of the fluorinated organic compound (II).
  • a ratio H 2 0 / M'F, and in particular H 2 0 / KF, of between 1, 2 and 10, and preferably between 1, 2 and 5, is used.
  • the reagents used namely at least said salt providing at least one fluoride anion and said halomethylpyrazole compound of formula (IA) are used in a proportion such as 1 to 20, preferably 4 to 10, molar equivalents of fluoride anions per halogen atom X is (are) used.
  • Said organic solvent is advantageously chosen from alcohols, aromatic compounds, chlorinated compounds, such as dichloroethane, chlorinated aromatic compounds, compounds having an ester function, linear or branched alkanes having from 5 to 10 carbon atoms, and DMF (dimethylformamide), DMSO (dimethylsulfoxide), adiponitrile, acetonitrile, and any of their mixtures.
  • said solvent is preferably chosen from aliphatic primary alcohols having from 1 to 5 carbon atoms, particularly methanol and ethanol.
  • a mixture of alcohols, mixed with water to form an aqueous-alcoholic medium is also advantageous.
  • aromatic compounds used as solvents preferentially mixed with water, chlorobenzene, dichlorobenzene, toluene, xylene, ethylbenzene, mesitylene, cresol and anisole are preferred.
  • alkanes used as solvents preferentially mixed with water the cyclohexane, methylcyclohexane, decane, decalin, heptane, petroleum cuts are preferred.
  • the amount of organic solvent used for the implementation of said particular mode is such that the weight ratio water / solvent is between 10/90 and 98/2.
  • a stoichiometric excess of the salt providing the fluoride ions is used.
  • an excess of potassium fluoride can be used to ensure good selectivity.
  • an excess of salt providing the fluoride ions in particular KF
  • an excess of salt providing the fluoride ions greater than 2 molar equivalents, and more preferably greater than 5 molar equivalents, relative to the organic compound (I) (1 molar equivalent) is used.
  • Said exchange reaction is carried out under atmospheric pressure or under autogenous pressure of the reactants, preferably at atmospheric pressure.
  • the reaction conditions are optimized to promote the fluorination reaction at the expense of the hydrolysis reaction.
  • the reaction pressure is atmospheric pressure (about 101,325 Pa).
  • said reaction is preferably carried out at a pressure of less than 7 megaPascal (MPa) (approximately 70 bar), and preferably less than 5 megaPascal (MPa) (approximately 50 bar), and even more preferably less than at 2 megaPascal (MPa) (about 20 bar). More preferably the reaction is carried out at a pressure below 1 megaPascal (MPa) (about 10 bar), and even more preferably at a pressure below 0.5 megaPascal (MPa) (about 5 bar). In particular the reaction can be carried out under autogenous pressure lower than the aforementioned pressures.
  • the exchange reaction is generally carried out preferably under a controlled atmosphere of inert gases. It is possible to establish an atmosphere of rare gases, preferably argon, but it is more economical to use nitrogen.
  • the reagents can be introduced in any order according to different variants but some are preferred.
  • a preferred embodiment consists in mixing the water, optionally containing organic solvent, and at least one salt providing at least one fluoride anion as defined above in the present description, for example a potassium fluoride. This mixture is heated to the desired reaction temperature, between 80 and 250%, preferably between 100 and 170%, and then said compound of formula (I) is introduced therein. The reaction mixture is advantageously stirred for the duration during which the heating is maintained.
  • the compound of formula (I) is introduced pure, in solution in water or in said organic solvent or in a water-solvent mixture. Said compound of formula (I) can be introduced at one time or gradually, by fraction.
  • Another preferred embodiment of said first variant of the process according to the invention consists in simultaneously introducing at least said salt providing at least one fluoride anion and said compound of formula (I) into water, optionally supplemented with an organic solvent. and then heating said reaction mixture to the desired reaction temperature.
  • the pH is advantageously adjusted during the reaction to a value of between 3 and 9.
  • the pH adjustment can be carried out in particular with the aid of an anhydrous acid, such as hydrofluoric acid, or a basic aqueous solution, such as a solution comprising KOH or NaOH.
  • the heating of the reaction mixture is maintained for a variable period.
  • the heating of the reaction mixture is maintained for a period of between 30 minutes and 48 hours, more preferably between 1 and 10 hours and even more preferably between 1 and 5 hours.
  • the fluorinated organic compound is preferably obtained in acidic, esterified or salified form, depending on the form used of the starting organic compound.
  • Said fluorinated organic compound (II) or fluorométhylpyrazole of formula (MA) has an atom number of fluorine present in the fluorinated moiety (for fluorométhylpyrazole (MA):.. F q X r F (r 3 q)), greater than that present in the fragment to be fluorinated (for fluoromethylpyrazole (MA): CH q XiF (3-q- i ) borne by the halomethylpyrazole compound of formula (IA)).
  • the fluorinated organic compound of formula (II) is recovered from the reaction mixture according to all conventional techniques known to those skilled in the art, for example by liquid-liquid extraction followed by purification by crystallization or distillation.
  • a separation technique for the recovery of the fluorinated organic compound of formula (II), particularly when it is in a salified form, is for example described in the patent application WO 2010/03986.
  • the process of the invention carried out in an aqueous or hydro-organic medium is advantageously carried out in equipment capable of withstanding the corrosion of the reaction medium.
  • the material constituting said apparatus is chosen from graphite materials and fluorinated polymers, and their derivatives.
  • fluoropolymers polytetrafluoroethylene
  • PVDF polyvinylidene fluoride
  • PFA perfluoroalkyl resins
  • silicon carbide are also suitable.
  • alloys based on molybdenum, chromium, cobalt, iron, copper manganese, titanium, zirconium, aluminum, carbon and tungsten sold under the trademarks HASTELLOY® or nickel alloys , chromium, iron, manganese with added copper and / or molybdenum sold under the name Inconel® and more particularly alloys HASTELLOY C 276 or INCONEL 600, 625 or 718.
  • Stainless steels such as austenitic steels can also be selected [Robert H. Perry et al, Perry's Chemical Engineers' Handbook, Sixth Edition (1984), page 23-44]. and more particularly 304, 304 L, 316 or 316 L stainless steels.
  • the 304 and 304 L steels have a nickel content ranging between 8 and 12% and the 316 and 316 L steels have a nickel content ranging between 10 and 14%.
  • the reaction between said salt providing at least one fluoride anion and said compound of formula (I), for example of formula (IA), called the exchange reaction can be carried out in the presence of a biphasic medium comprising in addition to the water an organic solvent which is preferably selected from DMF (dimethylformadide), DMSO (dimethylsulfoxide), sulfolane, DMI (dimethylimidazolidinone), adiponitrile, acetonitrile, formamide, toluene, xylenes, chlorobenzene, dichlorobenzene.
  • a biphasic medium comprising in addition to the water an organic solvent which is preferably selected from DMF (dimethylformadide), DMSO (dimethylsulfoxide), sulfolane, DMI (
  • the amount of compound (I), for example of formula (IA), engaged in the aqueous solvent / organic solvent, monophasic or biphasic reaction medium, comprising said salt and said compound (I), for example of formula ( IA), is such that the mass concentration of said compound (I), for example of formula (IA), is between 1 and 50% by weight, preferably between 20 and 40% by weight, relative to the total weight of said polar aprotic solvent .
  • the reagents used namely at least said salt providing at least one fluoride anion and at least said compound (I), for example of formula (IA), are used in a proportion such that 1 to 20, and preferably 1 to 2 molar equivalents of fluoride anions is (are) implemented by Nu group present, and in particular by halogen atom present when the N groups present are all halogen atoms.
  • reagents can be introduced in any order according to different variants but some are preferred.
  • a preferred embodiment consists of introducing the compound (I), for example of formula (IA), pure or present in solution in the reaction solvent, onto a suspension or solution of at least one salt. providing at least said fluoride anion in said solvent, said suspension or solution having been previously heated to the chosen reaction temperature.
  • the heating of the reaction mixture is advantageously maintained for a time varying between 2 and 20 hours, preferably between 2 and 10 hours.
  • the fluorinated organic compound (II), for example of formula (MA), preferably in acid, esterified or salified form, according to the form used of the compound of formula, is obtained at the end of the reaction. (IA).
  • the fluorinated organic compound (II) is recovered from the reaction mixture, according to all conventional techniques known to those skilled in the art, for example by liquid-liquid extraction or crystallization after filtration of the salts (excess fluorides).
  • the process according to the invention can be advantageously carried out in an apparatus capable of resisting corrosion of the aqueous solvent / organic solvent reaction mixture.
  • the method of the invention can be implemented continuously or discontinuously.
  • the method according to the invention used in aqueous medium is particularly advantageous because it does not require heating the reaction mixture at an elevated temperature.

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé organique fluoré (II) à partir d'un composé organique (I) comprenant au moins un groupe nucléofuge Nu, ledit procédé comprenant la réaction, en présence d'eau, entre ledit composé organique (I) et au moins un sel apportant au moins un anion fluorure, et le remplacement d'au moins un groupe nucléofuge Nu du composé (I) par un atome de fluor pour obtenir le composé organique fluoré (II). La présente invention couvre la préparation de différents composés organiques particuliers, dont notamment un composé fluorométhylpyrazole.

Description

PROCEDE DE PREPARATION D'UN COMPOSE ORGANIQUE FLUORE
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé organique fluoré.
La présente invention a notamment pour objet un procédé de préparation d'un composé fluorométhylpyrazole dont le cycle pyrazole est substitué en position 4 par une fonction acide carboxylique ou une fonction dérivée dudit acide. Plus précisément, l'invention concerne un procédé de préparation desdits composés selon une réaction d'échange d'atomes d'halogène.
Les techniques connues de préparation de composés organiques fluorés mettent en œuvre soit l'acide fluohydrique soit des ions fluorures comme agents de fluoration. Elles se réalisent en milieu anhydre, car l'eau est généralement reconnue comme néfaste à la réaction de fluoration de composés organiques.
La préparation d'un composé organique par fluoration à l'échelle industrielle pose également le problème de l'utilisation de réactifs toxiques comme l'acide fluorhydrique (HF) sous forme gazeuse ou liquide. L'acide fluorhydrique est utilisé comme réactif mais peut aussi être utilisé en tant que solvant. On souhaite donc éviter l'utilisation de l'acide fluorhydrique. On peut également utiliser pour la réaction de fluoration les fluorures alcalins et notamment le fluorure de potassium (KF). Cependant ce réactif nécessite l'utilisation de solvants anhydres, et se réalise à température généralement élevée (voir Chemistry of organic fluoride compounds, a laboratry manual with comprehensive literature coverage, 2nd édition; Milos HUDLICKY; Ed Ellis Horwood Limited 1977, p1 12). Or travailler en condition anhydre avec un tel réactif est particulièrement difficile.
Par exemple, il est connu selon JP-A 06-228043, de préparer l'acide difluoroacétique selon une réaction entre un Ν,Ν-dichloroacétamide et du fluorure de potassium anhydre, dans du glycol à 150 Ό.
Pour obtenir un ion fluorure très nucléophile le solvant de choix est typiquement un solvant aprotique polaire (voir Organic Chemistry third édition K. Peter C. Vollhardt; Niel E. Schore Ed FREMAN 1998, page 231 ). De plus, en présence d'eau la réaction d'hydrolyse compétitive à la réaction de fluoration peut-être la réaction majoritaire rendant la réaction de fluoration industriellement peu intéressante dans de telles conditions.
Dans le cadre de l'invention on entend de préférence par réaction de fluoration une réaction dans laquelle le ou les composés organiques fluorés sont obtenus en quantité majoritaire par rapport aux autres composés formés, considérés secondaires.
II a également été décrit la préparation spécifique du 1 ,1 ,1 ,2-tétrafluoroéthane en présence d'un sel de fluorure en milieu aqueux. Ainsi le brevet US 4,31 1 ,863 décrit une telle préparation à haute température sous pression autogène. Les températures utilisées sont toutefois trop élevées pour être réalisable industriellement en raison notamment de la corrosion élevée des matériaux métalliques utilisés pour le réacteur. De plus la pression utilisées est supérieure à 100 bars (environ 1500 psig) ce qui empêche toute industrialisation à grande échelle.
Buts de l'invention
La présente invention a pour but de faciliter les conditions de réaction pour la fluoration de composés organiques à l'échelle industrielle.
La présente invention a notamment pour but d'éviter l'utilisation du fluorure de potassium anhydre ou d'acide fluorhydrique HF.
La présente invention a encore pour but de proposer une nouvelle voie de synthèse de composés organiques fluorés.
L'invention a pour but de résoudre ces problèmes techniques à l'échelle industrielle, de manière fiable et en diminuant les coûts de production des composés organiques fluorés.
Description de l'invention
Pour palier les inconvénients précités, Rhodia a découvert une nouvelle voie de fluoration, décrite dans la demande de brevet français n ° FR 10/03283 déposée le 05.08.2010, qui a donnée lieu à la demande internationale PCT/EP201 1 /062779 déposée le 26.07.201 1 . Cette demande couvre spécifiquement la préparation de l'acide difluoroacétique, ses sels ou ses esters, notamment par une réaction d'échange d'atomes d'halogène.
Or il a été découvert de manière surprenante pour l'homme du métier que cette nouvelle voie de synthèse n'est nullement limitée à la préparation d'acide difluoroacétique (DFA), ses sels ou ses esters.
Les inventeurs pensaient que cette réaction de fluoration par l'utilisation d'au moins un sel apportant au moins un anion fluorure était spécifique à la synthèse du DFA, à pression inférieure à 7 mégaPascal (MPa) (environ 70 bars). Or de manière surprenante cette réaction n'est nullement limitée à la fluoration d'un substrat spécifique. Cette réaction est d'autant plus surprenante pour les composés di- et tri-fluorés.
Ainsi l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé organique fluoré (II) à partir d'un composé organique (I) comprenant au moins un groupe nucléofuge Nu, ledit procédé comprenant la réaction, en milieu aqueux ou hydro-organique, entre ledit composé organique (I) et au moins un sel apportant au moins un anion fluorure, et le remplacement d'au moins un groupe nucléofuge Nu du composé (I) par un atome de fluor pour obtenir le composé organique fluoré (II). Selon une variante, le procédé de l'invention ne couvre pas la préparation de l'acide difluoroacétique, ses sels ou ses esters par une réaction d'échange d'atomes d'halogène.
Selon un mode de réalisation, le composé organique (I) de l'invention présente la formule suivante :
R(4-n)-C-(Nu)n
où :
o C est un atome de carbone lié par des liaisons covalentes aux groupements R et Nu ;
o -Nu est un atome ou groupement nucléofuge
o -R est choisi indépendamment parmi :
■ -H (atome d'hydrogène),
■ -F (atome de fluor),
■ un groupe alkyle -G1 ,
■ un groupe aromatique -G2,
■ un groupe alcényle -G3,
■ -C(=A)-R' avec
■ A est un atome O ou S,
■ -R' =
■ -H,
■ un groupe -G1 , -G2, ou -G3,
■ -OR1 , où R1 est H, un groupe -G1 , -G2, ou -G3,
■ -NR2R3, où R2 et R3 sont identiques ou différents et choisis parmi : H, -G1 , -G2, ou -G3,
■ -OM, M étant un cation ; et de préférence avec M étant un métal alcalin, alcalinoterreux ou l'un des éléments des colonnes 3 à 10;
■ un atome d'halogène F, Cl, Br, I
■ -C(=N-R4)R5, R4 et R5 étant identiques ou différents ou formant ensemble un groupe cyclique G1 ou G2, ■ -OR6, R6 étant choisi parmi : -H, -G1 , -G2, et -G3
■ -SR7, R7 étant choisi parmi : -H, -G1 , -G2, et -G3
■ -NR8R9, R8 et R9 étant identiques ou différents et choisis parmi : H, -G1 , -G2, ou -G3,
■ -S(=O)pR10, où:
■ p = 1 ou 2
■ R10 étant choisi parmi :
Indépendamment parmi les groupements R' définis précédemment
■ -NHM où M est tel que défini précédemment
■ -NHS(=0)mR1 1 avec m= 1 ou 2, R1 1 étant lié à l'atome de soufre S, et R1 1 étant choisi parmi : H, -G1 , -G2, et -G3 ;
■ -NMS(=0)mR12 avec m=0, 1 , ou 2, les atomes de soufre S et d'azote N étant liés par une liaison covalente et M un cation, R12 étant lié à l'atome de soufre S et R12 étant choisi parmi : H, -G1 , -G2, et -G3 ;
■ ledit groupe G1 , G2 ; ou G3 pouvant inclure l'atome de carbone C et former un cycle ;
> n est 1 , 2 ou 3.
Le composé organique fluoré (II) formé présente par exemple la formule suivante :
R4-nC(F)k(Nu)n-k avec k = 1 , 2 ou 3 avec k < n.
Lorsque plusieurs atomes ou groupements Nu sont présents, ils peuvent être égaux ou différents.
Lorsque plusieurs atomes ou groupements R sont présents ils peuvent être égaux ou différents.
Les groupes G1 , G2 et/ou G3 peuvent être substitués. Ils peuvent notamment comprendre un ou plusieurs groupements nucléofuges Nu, tels que définis dans la description. Le composé organique (I) peut donc être fluoré selon la réaction de l'invention par un ou plusieurs atomes de fluor. Le terme "alkyle", comme le groupe G1 , couvre notamment une chaîne hydrocarbonée linéaire, ramifiée ou cyclique, saturée, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes (N, O, S), pouvant contenir une ou plusieurs insaturations, et pouvant contenir un ou plusieurs substituants, sauf indication contraire. De préférence une telle chaîne, linéaire ou ramifiée, comprend de 1 à 15 atomes de carbone, et de préférence de 1 ou 2 à 10 atomes de carbone. On parle pour les alkyles cycliques de cycloalkyles.
Les chaînes linéaires hydrocarbonées saturées incluent notamment : méthyl, éthyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl et n-décyl.
Les chaînes saturées branchées incluent notamment : isopropyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, 2-méthylbutyl, 3-méthylbutyl, 2-méthylpentyl, 3- méthylpentyl, 4-méthylpentyl, 2-méthylhexyl, 3-méthylhexyl, 4-méthylhexyl, 5- méthylhexyl, 2,3-diméthylbutyl, 2,3-diméthylpentyl, 2,4-diméthylpentyl, 2,3- diméthylhexyl, 2,4-diméthylhexyl, 2,5-diméthylhexyl, 2,2-diméthylpentyl, 2,2-diméthylhexyl, 3,3- diméthylpentyl, 3,3-diméthylhexyl, 4,4-diméthylhexyl, 2-éthylpentyl, 3-éthylpentyl, 2- éthylhexyl, 3-éthylhexyl, 4-éthylhexyl, 2-méthyl-2-éthylpentyl, 2-méthyl-3-éthylpentyl, 2- méthyl-4-éthylpentyl, 2-méthyl-2-éthylhexyl, 2-méthyl-3-éthylhexyl, 2- méthyl-4-éthylhexyl, 2,2-diéthylpentyl, 3,3-diéthylhexyl, 2,2-diéthylhexyl, 3,3- diéthylhexyl. Les radicaux alkyles peuvent être ou non substitués par un ou plusieurs substituants.
On entend par « cycloalkyle », notamment un alkyl cyclique qui peut être un monocyclique ou polycyclique fusionné ou non-fusionné (par exemple : cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, ou cyclohexyl). De préférence ce cycle comprend de 3 à 12 atomes et peut former un hétérocycle lorsqu'il comprend au moins un hétéroatome. Par cycloalkyle, on entend en particulier un groupe hydrocarboné cyclique, préférentiellement monocyclique, comprenant de 3 à 8 atomes de carbone.
On entend par « hétérocycle » de préférence un cycle saturé ou insaturé de 5 à 6 chaînons comprenant 1 , 2, 3, ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène, pouvant lui-même porter un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe halogène, hydroxy, oxo, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthoxy, carboxy, aminé, oxo, nitro ou cyano.
On entend par halogène un atome de fluor, chlore, brome ou iode.
Le terme "hétérocycloalkyle" couvre notamment un groupe monocyclique ou polycyclique comprenant au moins un hétéroatome notamment choisi parmi O, N et S, et qui présente notamment de 2 à 1 1 atomes de carbone, saturé ou comprenant une ou plusieurs insaturations, mais qui n'est pas aromatique. Des exemples incluent notamment: pipéridinyl, pipérazinyl, 2- oxopipérazinyl, 2-oxopipéridinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 4-pipéridonyl, pyrrolidinyl, hydantoinyl, valerolactamyl, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydropyrindinyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydrothiopyranyl sulfone, tetrahydrothiopyranyl sulfoxide, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl sulfoxide, thiomorpholinyl sulfone, 1 ,3-dioxolane, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl-2-one, tetrahydrothienyl, et tetrahydro-1 ,1 -dioxothienyl.
Typiquement, les hétérocycloalkyles monocycliques sont constitués de 3 à 7 atomes. Les hétérocycloalkyles monocycliques de 3 à 7 membres préférés sont ceux à 5 ou 6 atomes compris dans le cycle.
Les hétérocycloalkyles peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants. Le terme "aromatique", comme le groupement G2, couvre notamment un radical aryle ou hétéroaryle monocyclique ou polycyclique comprenant des atomes de carbone et d'hydrogène. Le radical aryle ou hétéroaryle est de préférence un cycle aromatique de 5 à 6 chaînons comprenant par exemple 1 , 2, 3, 4, ou 5 hétéroatomes choisis notamment parmi l'azote, le soufre et l'oxygène. Les radicaux aryle ou hétéroaryle peuvent eux- mêmes porter un ou plusieurs substituants par exemple choisis parmi le groupe halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthoxy, carboxy, aminé, oxo, nitro ou cyano. Des exemples de groupes aromatiques incluent sans y être limités, phényl, tolyl, anthracényl, fluorényl, indényl, azulényl, et naphthyl, les radicaux carbocycliques benzo- fusionnés tels que le 5,6,7,8-tétrahydronaphthyl. Un groupe aromatique peut être substitué avec un ou plusieurs substituants ou non substitué.
Selon une variante le groupe aromatique est un noyau monocyclique avec 6 atomes de carbone.
Des exemples d'hétéroaryles incluent pyridyl, 1 -oxo-pyridyl, furanyl, benzo[l,3]dioxolyl, benzo[l,4]dioxinyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, quinolinyl, pyrazolyl, isothiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, triazolyl, thiadiazolyl, isoquinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, benzofuryl, indolizinyl, imidazopyridyl, tetrazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzoxadiazolyl, indolyl, tetrahydroindolyl, azaindolyl, imidazopyridyl, quinazolinyl, purinyl, pyrrolo[2,3]pyrimidinyl, pyrazolo[3,4]pyrimidinyl, imidazo[l,2-a]pyridyl, purine et benzo(b)thienyl, sans y être limités.
Un hétéroatome peut être substitué avec un substituant, comme par exemple un atome d'hydrogène lié à un atome d'azote peut être substitué par un groupe tert- butoxycarbonyl.
Un hétéroaryle peut être substitué avec un ou plusieurs substituants.
Le terme « substitué » signifie qu'un ou plusieurs atomes d'hydrogène du groupe considéré sont remplacés par un ou plusieurs « substituants ». Les substituants peuvent être les suivants : Un premier exemple de substituants est notamment : halogène (chlore, iode, brome, or fluor); alkyl (en particulier méthyl, éthyl ou d'autres alkyles linéaires); alcényl; alcynyl; hydroxy; alcoxy; nitro; thiol; thioéther; imine; cyano; amido; phosphonato; phosphine; carboxyl; thiocarbonyl; sulfonyl; sulfonamide; cétone; aldéhyde; ester; oxygène (0 ); haloalkyl (par exemple : trifluorométhyl); cycloalkyl, qui peut être un monocyclique ou polycyclique fusionné ou non-fusionné (par exemple : cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, ou cyclohexyl), ou un hétérocycloalkyl, qui peut être un monocyclique ou polycyclique fusionné ou non-fusionné (par exemple : pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, ou thiazinyl), un aryle ou hétéroaryle, qui peut être monocyclique ou polycyclique fusionné ou non-fusionné (par exemple : phényl, naphthyl, pyrrolyl, indolyl, furanyl, thiophényl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tétrazolyl, pyrazolyl, pyridyl, quinolinyl, isoquinolinyl, acridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzothiophényl, ou benzofuranyl); aminé (primaire, secondaire, ou tertiaire); C02CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; S02NH2; OCHF2; CF3; OCF3.
Un second exemple de substituants est notamment : -C(0)NR13R14, - NR13C(0)R14, halogène, -OR13, cyano, nitro, haloalcoxy, -C(0)R13, -NR13R14, -SR13, -C(0)OR13, -OC(0)R13, -NR13C(0)NR13R14, -OC(0)NR13R14, -NR13C(0)OR14, - S(0)rR13, -NR13S(0)rR14, -0S(0)rR14, S(0)rNR13R14, -O, -S, and -N-R13, où r est 1 ou 2; et R13 et R14 sont choisis parmi les substituants décrits selon le premier exemple de substituants.
Les substituants de G1 , G2 et G3 peuvent être choisis dans le groupe constitué par : halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, aminé, sulfonate, phosphonate, nitro, cyano, aryle ou hétéroaryle, alkyle, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfamoyl, alkylsulfonylamino, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonylamino, lesdits groupes alkyles comprenant de préférence 1 , 2, 3, 4, 5, ou 6 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux aminé, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, hydroxyimine, éther ou thioéther et pouvant eux-mêmes porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis de préférence parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, carbonyle, aminé, nitro, urée, aryle ou hétéroaryle.
Le terme "alcoxy" couvre notamment un alkyl lié par liaison covalente à un autre radical alkyl par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Des exemples d'alcoxy incluent notamment: méthoxy, isopropoxy, éthoxy, tert-butoxy. Les radicaux alcoxy peuvent être ou non substitués par un ou plusieurs substituants.
Selon une variante préférée, le composé organique (I) de l'invention présente la formule suivante :
R(4-n)-C-(Nu)n
où C est un atome de carbone sp3 lié par des liaisons covalentes aux groupements R et Nu.
Selon une autre variante, le composé organique (I) de l'invention présente la formule suivante :
R(4-n)-C-(Nu)n
où C est un atome de carbone sp2 lié par des liaisons covalentes aux groupements R et Nu et où la double liaison relie un groupement R à l'atome de carbone C.
De préférence, le composé organique (I) de l'invention présente la formule suivante :
R(4-n)-C-(Nu)n
où :
o C est un atome de carbone sp3 lié par des liaisons covalentes aux groupements R et Nu ;
o -Nu est un atome ou groupement nucléofuge
o -R est indépendamment choisi parmi :
■ -H (atome d'hydrogène),
■ -F (atome de fluor)
■ un groupe alkyle -G1 ,
■ un groupe aromatique -G2,
■ un groupe alcényle -G3,
■ -C(=A)-R' avec
■ A est un atome O,
■ -R' =
■ -H,
■ un groupe -G1 , -G2, ou -G3,
■ -OR1 , où R1 est un atome d'hydrogène, ou un groupe -G1 , -G2, ou -G3,
■ -NR2R3, où R2 et R3 sont identiques ou différents et choisis parmi : H, -G1 , -G2, ou -G3, ■ -OM, M étant un cation ; et de préférence avec M étant un métal alcalin, alcalinoterreux ou l'un des éléments des colonnes 3 à 10;
un atome d'halogène F, Cl, Br, I
■ -S(=O)pR10, où:
■ p = 1 ou 2
■ R10 étant choisi parmi :
Indépendamment parmi les groupements R' définis précédemment
■ -NHM où M est tel que défini précédemment
■ -NHS(=0)mR1 1 avec m= 1 ou 2, R1 1 étant lié à l'atome de soufre S, et R1 1 étant choisi parmi : H, -G1 , -G2, et -G3 ;
■ -NMS(=0)mR12 avec m=0, 1 , ou 2, les atomes de soufre S et d'azote N étant liés par une liaison covalente et M un cation, R12 étant lié à l'atome de soufre S et R12 étant choisi parmi : H, -G1 , -G2, et -G3 ;
> n est 1 , 2 ou 3.
Des composés organiques (I) particulièrement préférées comprennent au moins groupe R indépendamment choisi parmi :
■ -H (atome d'hydrogène),
■ -F (atome de fluor)
■ un groupe alkyle -G1 comprenant 1 à 4 atomes de carbone,
■ -C(=A)-R' avec
■ A est un atome O,
■ -R' =
■ -H,
■ un groupe alkyle -G1 comprenant 1 à 4 atomes de carbone
■ -OR1 , où R1 est H ou un groupe alkyle G1 comprenant 1 à 4 atomes de carbone,
■ -OM, M étant un cation ; et de préférence avec M étant un métal alcalin, alcalinoterreux ou l'un des éléments des colonnes 3 à 10 un atome d'halogène F, Cl, Br, I ;
■ -NR2R3, où R2 et R3 sont identiques ou différents et choisis parmi : H, et un groupe alkyle G1 comprenant 1 à 4 atomes de carbone ;
■ -S(=O)pR10, où:
■ p = 1 ou 2
■ R10 étant choisi parmi :
Indépendamment parmi les groupements R' définis précédemment
■ -NHM où M est tel que défini précédemment
■ -NHS(=0)mR1 1 avec m= 1 ou 2, R1 1 étant lié à l'atome de soufre S, et R1 1 étant choisi parmi : -H et un groupe alkyle G1 comprenant 1 à 4 atomes de carbone
■ -NMS(=0)mR12 avec m=0, 1 , ou 2, les atomes de soufre S et d'azote N étant liés par une liaison covalente et M un cation, R12 étant lié à l'atome de soufre S et R12 étant choisi parmi : -H et un groupe alkyle -G1 comprenant 1 à 4 atomes de carbone
> n est 1 , 2 ou 3.
Selon une variante des composés de formule (I) n vaut 2 ou 3.
Selon une autre variante des composés de formule (I) n vaut 1 .
Des composés organiques (I) particulièrement préférés peuvent être représentés par les formules (la) (Ib) (le) et (Id) ci-dessous :
C (Nu)x Ra C (Nu)z
( b)y (la) Rb (lb)> Ra Rb
Ra- Nu Ra- Nu
Rb Rb
(le), (Id)
Où Ra et Rb sont indépendamment choisis tel que :
- Ra est R tel que défini ci-dessus selon l'un quelconque des modes de réalisation et variantes, et de préférence est indépendamment choisi parmi :
un atome de fluor,
un groupe alkyle G1 , de préférence comprenant 1 à 4 atomes de carbone, et en particulier est méthyl, éthyl, ou isopropyl, ;
- Rb est R tel que défini ci-dessus selon l'un quelconque des modes de réalisation et variantes, et de préférence est indépendamment choisi parmi :
-C(=0)-R' avec
o -R' =
■ -H,
■ un groupe alkyle G1 , de préférence comprenant 1 à 4 atomes de carbone
■ -OR1 , où R1 est H ou un groupe alkyle G1 , de préférence comprenant 1 à 4 atomes de carbone,
■ -OM, M étant un cation ; et de préférence avec M étant un métal alcalin, alcalinoterreux ou l'un des éléments des colonnes 3 à 10,
■ NR2R3, où R2 et R3 sont identiques ou différents et choisis parmi : H, et un groupe alkyle G1 , de préférence comprenant 1 à 4 atomes de carbone ;
-S(=O)pR10, où:
• p = 1 ou 2 • R10 étant choisi parmi :
o Indépendamment parmi les groupements R' définis précédemment
o -NHM où M est tel que défini précédemment
o -NHS(=0)mR1 1 avec m= 1 ou 2, R1 1 étant lié à l'atome de soufre S, et R1 1 étant choisi parmi : -H, et -G1 , de préférence comprenant 1 à 4 atomes de carbone ;
o -NMS(=0)mR12 avec m=0, 1 , ou 2, les atomes de soufre S et d'azote N étant liés par une liaison covalente et M un cation, R12 étant lié à l'atome de soufre S et R12 étant choisi parmi : -H, et -G1 , de préférence comprenant 1 à 4 atomes de carbone ;
- y est 1 , 2, ou 3,
- Nu est un groupe nucléofuge,
- x vaut 1 , 2, ou 3, et z vaut 1 ou 2.
Le ou les atomes d'hydrogène éventuellement liés à l'atome de carbone C (tétravalent) ne sont pas représentés.
Selon une variante des composés de formule (la) (Ib) (le) et (Id) :
Ra est indépendamment choisi parmi :
■ un atome de fluor
■ un groupe alkyle G1 , de préférence comprenant 1 à 4 atomes de carbone, et en particulier est méthyl, éthyl, ou isopropyl, et
Rb est C(=0)-R' de préférence avec R' indépendamment choisi parmi :
■ H ;
■ OR1 , où R1 est de préférence choisi parmi H ou un groupe alkyle G1 de préférence comprenant 1 à 4 atomes de carbone ; et ■ OM, M étant un cation ; et de préférence avec M étant un métal alcalin, alcalinoterreux ou l'un des éléments des colonnes 3 à 10, et
■ NR2R3, où R2 et R3 sont identiques ou différents et choisis parmi : H, et un groupe alkyle G1 , de préférence comprenant 1 à 4 atomes de carbone.
Lorsque Ra ou Rb est présent plusieurs fois dans les formules (la) (Ib) (le) et (Id) Selon une variante particulière des composés (la) et (Ib), Nu n'est pas un atome d'halogène.
Selon une variante des composés de formule (la) (Ib) (le) et (Id), x vaut 2 ou 3, et z vaut 2.
Selon une variante des composés de formule (la) (Ib) (le) et (Id), x vaut 1 , et z vaut
1 .
Selon une variante des composés de formule (la) (Ib) (le) et (Id), Ra et Rb sont indépendamment choisis tel que :
- Ra est indépendamment choisi parmi :
un atome de fluor,
un groupe alkyle G1 , de préférence comprenant 1 à 4 atomes de carbone, et en particulier est méthyl, éthyl, ou isopropyl, ;
- Rb est indépendamment choisi parmi :
-S(=O)pR10, où:
• p = 1 ou 2
• R10 étant choisi parmi :
o un groupe alkyle G1 , de préférence comprenant 1 à 4 atomes de carbone, et en particulier est méthyl, éthyl, ou isopropyl, et
o -NHM où M est tel que défini précédemment
o -NHS(=0)mR1 1 avec m= 1 ou 2, R1 1 étant lié à l'atome de soufre S, et R1 1 étant choisi parmi : -H, et -G1 , de préférence comprenant 1 à 4 atomes de carbone ; o -NMS(=0)mR12 avec m=0, 1 , ou 2, les atomes de soufre S et d'azote N étant liés par une liaison covalente et M un cation, R12 étant lié à l'atome de soufre S et R12 étant choisi parmi : -H, et -G1 , de préférence comprenant 1 à 4 atomes de carbone.
En particulier Rb peut indépendamment représenter : -S(=O)pR10, où:
· p = 2
• -NHM où M est tel que défini précédemment
• -NHS(=0)mR1 1 avec m= 2, R1 1 étant lié à l'atome de soufre S, et R1 1 étant choisi parmi : -H, et -G 1 , de préférence comprenant 1 à 4 atomes de carbone ;
• -NMS(=0)mR12 avec m= 2, les atomes de soufre S et d'azote N étant liés par une liaison covalente et M un cation, R12 étant lié à l'atome de soufre S et R12 étant choisi parmi : -H, et -G1 , de préférence comprenant
1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Nu et/ou atomes de fluor
• et dans lequel M est de préférence le lithium.
Le groupe G1 peut comprendre de 1 à 20 atomes, ou plus de 20 atomes. G1 représente en particulier un groupe méthyl, éthyl, propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, t- butyl, hexyl, heptyl, octyl. Le groupe G1 couvre également les sucres (oses), tels que les monosaccharides, les disaccharides, ou les oligosaccharides, dont notamment : le mannose, le glucose ; le fructose, le galactose, le saccharose, le lactose, le maltose ; ou un polysaccharide comme par exemple la cellulose, l'amidon, les mannanes, les glucanes, les fructanes, les galactanes, et les glucosamminoglycanes.
Le groupe G2 peut comprendre de 5 à 14 atomes, et représente en particulier un groupe phényl, tolyl, naphtyl, trifluorométhylbenzene, chlorobenzene, aminobenzène, méthoxybenzène, phénol, nitrobenzène, anthracène. Le groupement alcényl G3 est typiquement un groupement hydrocarboné comprenant en position alpha de l'atome de carbone C de la formule (I) une insaturation (C=C).
Selon une variante G3 est substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'hydrogène, un hétéroatome (N ou O) substitué, ou un ou plusieurs groupes alkyles tel que G1 .
Selon une variante, l'invention concerne la préparation d'un composé organique fluoré (II) comprenant une fonction acide.
Selon une autre variante, l'invention concerne la préparation d'un composé organique fluoré (II) comprenant une fonction carbonyle.
Selon une autre variante, l'invention concerne la préparation d'un composé organique fluoré (II) comprenant une fonction alcool, primaire, secondaire ou tertiaire.
Selon une autre variante, l'invention concerne la préparation d'un composé organique fluoré (II) comprenant une fonction diol, incluant un diol géminal et un diol vicinal.
Selon une variante, l'invention concerne la préparation d'un composé organique fluoré (II) comprenant une fonction ester.
Selon une autre variante, l'invention concerne la préparation d'un composé organique fluoré (II) comprenant une fonction sulfonate.
Ainsi l'invention concerne des composés organiques fluroés (II) dans lesquels au moins un radical R comprend une fonction acide, carbonyle, alcool, diol, ester, sulfonate, ou époxyde. De préférence cette fonction (acide, carbonyle, alcool, diol, ester, sulfonate, ou époxyde) est en position alpha du carbone C porteur du groupement nucléofuge Nu.
Selon une variante, le composé organique (I) comprend un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques porteurs d'au moins un groupement nucléofuge Nu. Il a été découvert que la réaction selon la présente invention est stéréospécifique. Lorsque le composé organique (I) est enrichi en un énantiomère, le composé organique fluoré (II) est également enrichi en énantiomère.
Conformément au procédé selon l'invention, on soumet le composé organique (I) à une réaction d'échange entre le groupe nucléofuge Nu et le fluor introduit par un anion fluorure.
On entend par un « groupe nucléofuge Nu » un atome ou groupe d'atomes liés à un atome de carbone dont la nucléophilie pour l'atome de carbone est inférieure à celle de l'atome de fluor du sel apportant au moins l'anion fluorure, dans les conditions réactionnelles considérées. On peut mesurer le caractère nucléofuge notamment par le pKa de l'acide conjugué du groupe nucléofuge considéré. Plus le pKa du groupe considéré est faible, meilleur est son caractère nucléofuge. L'invention couvre donc notamment les groupes nucléofuges Nu présentant un pKa inférieur à 5 dans l'eau à 25°C à pression atmosphérique (101325Pa). Le caractère nucléofuge d'un atome ou groupe d'atomes dépend en outre des atomes l'environnant, c'est-à-dire de sa position dans le composé organique (I), et des atomes du composé organique (I). Le caractère nucléofuge dépend également des conditions réactionnelles influençant la labilité du nucléofuge considéré. Le solvant peut notamment jouer un rôle important, (cf Comprehensive organic chemistry, de K. Peter, C. Vollhardt, Neil E. Schore, correspondant à l'ouvrage suivant en français : Traité de chimie organique, K. Peter, C. Vollhardt, Neil E. Schore).
Selon un mode de réalisation préféré, ledit groupe nucléofuge Nu est choisi parmi le chlore, le brome, l'iode, et l'un quelconque de leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation préféré, ledit groupe nucléofuge Nu est choisi parmi O-alkyl, OS02-alkyl, OAc, OCOalkyl, OCOCF3, OS02CF3 , OS02CH3, OS02-p- C6H4Me, SCN , et sulfonium.
L'invention couvre notamment la préparation de composés monofluorés. L'invention couvre également la préparation de composés difluorés. La préparation de composés difluorés peut être effectuée à partir de composés comprenant deux groupes nucléofuges Nu, ou un groupe nucléofuge Nu, et un atome de fluor. L'invention couvre également la préparation de composés trifluorés. La préparation de composés trifluorés peut être effectuée à partir de composés comprenant trois groupes nucléofuges Nu, ou deux groupes nucléofuges Nu et un atome de fluor, ou un groupe nucléofuge Nu et deux atomes de fluor. On entend par mono-, di- ou trifluorés des composés comprenant sur un atome de carbone un, deux ou trois atomes de fluor, respectivement. Un composé organique fluoré (II) peut comprendre plusieurs atomes de carbone mono-, di- ou trifluorés.
L'invention couvre en particulier la préparation des composés suivants :
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
L'invention couvre encore la préparation de l'acide 2-fluoropropionique, notamment à partir des dérivés de départ correspondants, qui peut par exemple être préparé selon le schéma suivant qui illustre des voies de synthèse utilisant des groupes nucléofuges Nu différents :
Figure imgf000018_0002
L'invention couvre également la préparation de fluoropropionate d'alkyle, par exemple à partir de chloropropionate d'alkyle. L'invention concerne encore la préparation de fluoropropionate de méthyle, et plus spécifiquement de 2-fluoropropionate de méthyle.
Parmi les composés organiques (I) on peut citer notamment les composés d'intérêts industriels suivants, sans que cette liste soit limitative : (CCI3S02)2NH, CCI3S02NH2; CCI3S02NHS02CHCI2, HCI2S02NHS02CHCI2, HCCI2S02NH2, CCI3S02NHS02CH2CH=CH2, leurs sels métalliques ou leurs dérivés N- alkyle. L'invention couvre en particulier les composés fluorés (II) préparés par exemple à partir de ces composés (I) symétriques : (CF3S02)2NH, CF3S02NH2; CF3S02NHS02CHF2, HF2S02NHS02CHF2, HCF2S02NH2, CF3S02NHS02CH2CH=CH2, leurs sels métalliques ou leurs dérivés N-alkyle. L'invention couvre notamment la préparation du composé LiTFSI, c'est-à-dire du bis(trifluorométhanesulfonyl)imide de lithium ((CF3S02)2NLi).
Selon un mode de réalisation particulier, le composé organique (I) comprend plusieurs groupes nucléofuges Nu, par exemple parmi ceux cités ci-dessus. Par exemple le composé organique (I) comprend 2 groupes nucléofuges Nu.
Selon une variante particulière, le composé organique (I) est symétrique au sens où il comprend au moins une paire de groupes nucléofuges Nu avec un caractère nucléofuge identique. Ainsi le sel apportant au moins un anion fluorure n'a aucune préférence pour l'un ou l'autre des groupes nucléofuges Nu d'un composé organique (I) symétrique et substituera sans préférence la paire de groupes nucléofuges Nu présents dans le composé organique (I).
Ainsi l'invention couvre la préparation d'un composé organique fluoré (II) symétrique, au sens où la molécule présente un point, un axe, ou un plan de symétrie.
Selon une variante de l'invention, le composé organique (I) est soluble dans l'eau. Selon une variante, l'invention ne concerne pas la préparation d'un composé fluorométhylpyrazole. On entend en particulier les composés fluorométhylpyrazole de formule (MA) décrite ci-dessous.
Selon une autre variante, l'invention concerne la préparation d'un composé fluorométhylpyrazole.
La fabrication de composés de type difluorométhylpyrazole par action de la méthyl-hydrazine sur un dérivé de type 2 éthyloxyméthylène-4,4-difluoro-3- oxobutyrate d'éthyle a déjà été décrite dans le brevet US 5,093,347. La fluoration directe du 3- dichlorométhyl-1 -méthyl-4-pyrazolecarboxylate d'éthyle par le complexe HF-Et3N sous irradiation de micro-ondes a aussi été décrite dans Tetrahedron Letters (2009), 50(26), 3665-3668. La production de ces composés de type fluorométhylpyrazole selon les méthodes connues présente en particulier l'inconvénient de nécessiter des conditions qui ne sont pas adaptées pour une mise en œuvre dans un environnement industriel.
Les composés fluorométhylpyrazole dont le cycle pyrazole est substitué en position 4 par une fonction acide carboxylique ou une fonction dérivée dudit acide présentent un grand intérêt dans des applications pharmaceutiques et agrochimiques. Aussi pour palier les inconvénients précités et faciliter la production de cette classe de composés fluorométhylpyrazole, la présente invention propose la mise en œuvre d'un procédé alternatif innovant.
Ainsi un objet de la présente invention est un procédé de préparation d'un composé fluorométhylpyrazole de formule (IIA)
Figure imgf000020_0001
(HA) dans laquelle :
R' représente un groupe hydroxyle OH, un groupe OR où R est choisi parmi un fragment alkyle et un fragment cycloalkyle, un groupe OMe où Me est un cation métallique, un groupe amide ou un atome d'halogène Z,
Q représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle OH,
P représente un groupe alkyle ou un groupe aryle,
X représente un atome de chlore et/ou de brome
avec 0 < q < 3 et 0≤r < 3 avec q + r < 3, q et r étant des nombres entiers, ledit procédé comprenant la réaction, en milieu aqueux, d'au moins un sel apportant au moins un anion fluorure et d'au moins un composé halogénométhylpyrazole de formule (IA) contenant au moins un atome d'halogène X choisi parmi le chlore, le brome et le mélange de chlore et de brome
Figure imgf000020_0002
où R', Q, P et X ont la même définition que celle donnée pour la formule (MA), avec 0 < q < 3 et 1 < i < 3 avec 0 <q + i < 3 et i est strictement supérieur à r. Conformément au procédé selon l'invention, on soumet le composé halogénométhylpyrazole de formule (IA) contenant au moins un atome d'halogène X différent de l'atome de fluor, à une réaction d'échange entre le(s)dit(s) atomes d'halogène X et le fluor introduit par un anion fluorure. Selon l'invention, ledit atome d'halogène X est choisi parmi le chlore, le brome et le mélange de chlore et de brome.
Le composé halogénométhylpyrazole de formule (IA), employé comme réactif dans le procédé de préparation selon l'invention, peut se présenter sous forme acide tel que le radical R' présent dans la fonction COR' portée par l'hétérocycle en position 4 est un groupe hydroxyle (R' = OH).
Le composé halogénométhylpyrazole de formule (IA), employé comme réactif dans le procédé de préparation selon l'invention, peut se présenter sous forme estérifiée telle que le radical R', présent dans la fonction COR' portée par l'hétérocycle en position 4, est un groupe OR dans lequel R est choisi parmi un fragment alkyle et un fragment cycloalkyle. Sous forme estérifiée, l'atome d'hydrogène présent dans la forme acide du composé de formule (IA) est remplacé par un fragment alkyle ou un fragment cycloalkyle. De manière préférée, ledit fragment alkyle R est choisi parmi le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, l'isobutyle et le t-butyle. De manière plus préférée, ledit fragment alkyle R est choisi parmi le méthyle, l'éthyle, le propyle et le butyle et de manière encore plus préférée, ledit fragment alkyle R est choisi parmi le méthyle et l'éthyle. Ledit fragment cycloalkyle R est avantageusement le cyclopentyle ou le cyclohexyle, très avantageusement le cyclohexyle.
Conformément à l'invention, un ou plusieurs atomes d'hydrogène présent(s) dans le fragment R choisi parmi ledit fragment alkyle et ledit fragment cycloalkyle tel que défini ci-dessus peu(ven)t être remplacé(s) par un substituant (par exemple un halogène, notamment un atome de fluor), dans la mesure où il n'interfère pas avec l'obtention du composé désiré de formule fluoré (MA). Selon ce mode de réalisation, le fragment R peut représenter un groupe alkyle fluoré ou perfluoré comprenant de 1 à 10 atomes de carbone et de 1 à 21 atomes de fluor, de préférence, de 3 à 21 atomes de fluor.
Le composé halogénométhylpyrazole de formule (IA), employé comme réactif dans le procédé de préparation selon l'invention, peut encore se présenter sous forme salifiée telle que le radical R' présent dans la fonction COR' portée par l'hétérocycle en position 4, est un groupe OMe où Me est un cation métallique. Sous forme salifiée, l'atome d'hydrogène présent dans la forme acide du composé de formule (IA) est remplacé par un cation métallique. Ledit cation métallique est de préférence un cation d'un métal mono- ou bivalent. On peut citer plus particulièrement un cation métallique alcalin ou alcalino-terreux. Comme exemples plus spécifiques de sels, on peut mentionner les cations métalliques alcalins, de préférence le lithium, le sodium, le potassium ou le césium ; les cations métalliques alcalino-terreux, de préférence le magnésium, le calcium, le baryum. Dans la liste précitée, les cations métalliques préférés sont les cations sodium ou potassium.
Le composé halogénométhylpyrazole de formule (IA), employé comme réactif dans le procédé de préparation selon l'invention, peut encore se présenter sous forme amide telle que le radical R' présent dans la fonction COR' portée par l'hétérocycle en position 4 est préférentiellement un groupe -NH2, -NHR1 ou -NR1 R1 ' où R1 et R1 ' sont des fragments alkyles ayant la même signification que celle donnée pour le fragment R décrit ci-dessus pour la forme estérifiée du composé halogénométhylpyrazole de formule (IA). De manière préférée, R1 et R1 ' sont choisis parmi le méthyle, l'éthyle, le propyle et le butyle.
Le composé halogénométhylpyrazole de formule (IA), employé comme réactif dans le procédé de préparation selon l'invention, peut encore se présenter sous une forme telle que le radical R' présent dans la fonction COR' portée par l'hétérocycle en position 4 est constitué d'un atome d'halogène Z choisi parmi le chlore, le brome et le fluor. Selon l'invention, la présence dudit atome d'halogène Z n'interfère en rien avec l'obtention du composé de formule (MA) désiré.
Le composé halogénométhylpyrazole de formule (IA), employé comme réactif dans le procédé de préparation selon l'invention, présente un substituant Q en position 5 sur l'hétérocycle. Ledit substituant Q représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle OH. De manière préférée, ledit substituant Q est un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe hydroxyle OH.
Le composé halogénométhylpyrazole de formule (IA), employé comme réactif dans le procédé de préparation selon l'invention, présente un substituant P en liaison avec l'atome d'azote en position 1 sur l'hétérocycle. Ledit substituant P représente un groupe alkyle ou un groupe aryle. Lorsque P est un groupe alkyle, P est une chaîne hydrocarbonée ayant de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, de manière plus préférée de 1 à 5 atomes de carbone. Plus particulièrement, P est un groupe méthyle ou un groupe éthyle. Lorsque P est un groupe aryle, P est préférentiellement un groupe phényle -C6H5.
Selon le procédé de l'invention, le ou les atome(s) d'halogène X présent(s) dans le composé de formule (IA) est(sont) soit un ou plusieurs atomes de chlore, soit un ou plusieurs atomes de brome soit encore un mélange d'atomes de chlore et de brome. De manière préférée, tous les atomes d'halogène X sont des atomes de chlore. Le composé de formule (IA) comporte de 1 à 3 atomes d'halogène (i = 1 , 2 ou 3). De manière avantageuse, le composé de formule (IA) est choisi tel que i = 2 et q = 1 ou i = 3 et q = 0.
Selon le procédé de l'invention, le substituant CHqXiF(3-q-i) placé en position 3 sur l'hétérocycle comporte jusqu'à 2 atomes d'hydrogène (q = 0, 1 ou 2) ainsi que jusqu'à 2 atomes de fluor de sorte que q+i est strictement positif. De manière avantageuse, lorsque i = 2 et q = 1 ou i = 3 et q = 0, ledit substituant CHqXiF(3-q-i) est dépourvu de la présence de fluor.
De manière plus préférée, le composé halogénométhylpyrazole de formule (IA) est tel qu'il est choisi parmi les composés pour lesquels
R' = OH ; Q = H ; P = CH3 ; X = Cl ; q = 1 ; i = 2.
R' = OH ; Q = H ; P = CH3 ; X = Cl ; q = 0 ; i = 3.
R' = OC2H5 ou R' = OCH3 ; Q = H ; P = CH3 ; X = Cl ; q = 1 ; i = 2.
R' = OC2H5 ou R' = OCH3 ; Q = H ; P = CH3 ; X = Cl ; q = 0 ; i = 3.
R' = OMe avec Me = Na ou K ; Q = H ; P = CH3 ; X = Cl ; q = 1 ; i = 2.
R' = OMe avec Me = Na ou K ; Q = H ; P = CH3 ; X = Cl ; q = 0 ; i = 3.
Conformément au procédé selon l'invention, ledit composé halogénométhylpyrazole de formule (IA) réagit avec au moins un sel apportant un anion fluorure de sorte qu'une réaction d'échange entre le(s) atome(s) de chlore et/ou de brome (X = Cl et/ou Br) présent(s) dans le composé de formule (IA) et le(s) atome(s) de fluor introduit(s) par ledit anion fluorure s'établisse pour conduire à la production du composé fluorométhylpyrazole de formule (MA). Selon le procédé de l'invention, le(s) atome(s) de chlore et/ou de brome, préférentiellement le(s) atome(s) de chlore, présent(s) dans le composé de formule (IA) est(sont) échangé(s) par au moins un atome de fluor de sorte que le composé fluorométhylpyrazole de formule (MA) recherché contienne davantage d'atomes de fluor que le composé de formule (IA) (i>r).
La nature dudit sel apportant au moins ledit anion fluorure peut être de nature variée. L'agent apportant les ions fluorure peut être représenté par un composé de formule M'F où F est l'atome de fluor et M' un cation.
De manière avantageuse, ledit sel est choisi parmi les fluorures métalliques, les fluorures d'onium et leurs mélanges.
Lesdits fluorures métalliques, avantageusement employés comme sels apportant des anions fluorures dans le procédé selon l'invention, sont préférentiellement des fluorures dans lesquels les cations métalliques appartiennent aux groupes IA, MA et MB de la classification périodique des éléments. A titre d'exemples de cations convenant pour la mise en œuvre du procédé de l'invention, on peut citer plus particulièrement parmi les cations du groupe IA de la classification périodique des éléments, le lithium, le sodium, le potassium et le césium, parmi les cations du groupe MA de la classification périodique des éléments, le magnésium et le calcium, et parmi les cations du groupe MB de la classification périodique des éléments, le zinc. Parmi les sels précités, on choisit de préférence le fluorure de potassium et le fluorure de sodium.
L'invention couvre notamment la mise en œuvre de sels doubles tels que les fluorures doubles d'aluminium et de sodium ou potassium et les fluosilicates de sodium ou potassium.
Lesdits fluorures d'onium, avantageusement employés comme sels apportant des anions fluorures dans le procédé selon l'invention, sont préférentiellement choisis parmi les fluorures d'ammonium, les fluorures de phosphonium, les fluorures d'imidazolium et les fluorures de pyridinium, pris seul ou en mélange.
Les fluorures d'ammonium et les fluorures de phosphonium sont des sels dont le cation répond en particulier à la formule (III) suivante :
Figure imgf000024_0001
dans laquelle :
- W représente N ou P,
- R2, R3, R4, et R5, identiques ou différents représentent :
. un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, ayant 1 à 16 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements phényle, hydroxyle, halogène, nitro, aikoxy ou aikoxycarbonyle, les groupements aikoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ;
. un groupe alcényle, linéaire ou ramifié, ayant 2 à 12 atomes de carbone ;
. un groupe aryle ayant 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, aikoxy, aikoxycarbonyle, le groupe aikoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou halogène.
Les fluorures d'ammonium et les fluorures de phosphonium, préférentiellement employés pour la mise en œuvre du procédé selon l'invention, présentent un cation qui répond à la formule (III) dans laquelle W est un atome d'azote ou de phosphore et R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, sont choisis parmi un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, ayant 1 à 4 atomes de carbone et un groupe benzyle. A titre d'exemples plus spécifiques, on peut citer les fluorures de tétrabutylammonium, de méthyltri(n-butyl)ammonium, de N-méthyl-N,N,N- trioctylammonium, de triméthylphénylphosphonium, de tétrabutylphosphonium, de méthyltri(n-butyl)phosphonium, de méthyltri(isobutyl)phosphonium, de diisobutyl-n- octylméthylphosphonium. On choisit préférentiellement le fluorure de tétrabutylammonium (R2 = R3 = R4 = R5 = butyle et W = N) et le fluorure de tétrabutylphosphonium (R2 = R3 = R4 = R5 = butyle et W = P).
Les fluorures d'imidazolium et les fluorures de pyridinium sont des sels apportant des anions fluorure et dont le cation répond respectivement à la formule (IV) ou la formule (V) ci-dessous :
Figure imgf000025_0001
(IV) (V) dans lesquelles :
- le groupe R6 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone,
- le groupe R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
- le groupe R8 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
- le groupe R9 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Parmi les cations répondant aux formules (IV) et (V), les cations 1 -alkyl-2,3- diméthylimidazolium (R6 = alkyle en CrC20, R7 = R8 = méthyle), 1 -alkyl-3- méthylimidazolium (R6 = alkyle en CrC20, 7 = H, R8 = méthyle) et 1 -alkylpyridinium (R9 = alkyle en CrC6) sont préférés.
Comme exemples plus spécifiques de fluorures d'imidazolium, on peut citer les fluorures de 1 -alkyl-2,3-diméthylimidazolium tels que le fluorure de 1 -éthyl-2,3- diméthylimidazolium, de 1 -butyl-2,3-diméthylimidazolium, de 1 -hexyl-2,3- diméthylimidazolium ; le tétrafluoroborate de 1 -butyl-2,3-diméthylimidazolium, de 1 -hexyl- 2,3-diméthylimidazolium ; les fluorures de 1 -alkyl-3-méthylimidazolium tels que le fluorure de 1 -éthyl-3-méthylimidazolium, de 1 -hexyl-3-méthylimidazolium, de 1 -octyl-3- méthylimidazolium, de 1 -décyl-3-méthylimidazolium, de 1 -dodécyl-3-méthylimidazolium, de 1 -tétradécyl-3-méthylimidazolium, de 1 -hexadécyl-3-méthylimidazolium, de 1 - octadécyl-3-méthylimidazolium ; l'hexafluorophosphate de 1 -butyl-3-méthylimidazolium, de 1 -hexyl-3-méthylimidazolium, de 1 -octyl-3-méthylimidazolium ; le tétrafluoroborate de 1 -butyl-3-méthylimidazolium, de 1 -hexyl-3-méthylimidazolium. Les fluorures d'imidazolium préférés sont l'hexafluorophosphate de 1 -butyl-3-méthylimidazolium, le tétrafluoroborate de 1 -butyl-3-méthylimidazolium. Comme exemples plus spécifiques de fluorures de pyridinium, on peut citer les sels de 1 -alkylpyridinium tels que le fluorure de 1 - éthylpyridinium, de 1 -butylpyridinium, de 1 -hexylpyridinium ; l'hexafluorophosphate de 1 - butylpyridinium, de 1 -hexylpyridinium ; le tétrafluoroborate de 1 -butylpyridinium, de 1 - hexylpyridinium.
L'invention couvre la mise en œuvre des précurseurs halogénés desdits fluorures d'ionium, chlorure ou bromure, les fluorures correspondant pouvant être formés in situ, par réaction avec un fluorure métallique tel que précédemment défini, de préférence le fluorure de potassium.
Le procédé selon l'invention peut être mis en œuvre en utilisant un mélange des différents sels définis ci-dessus apportant un anion fluorure. En particulier, il est avantageux d'utiliser un mélange d'un fluorure métallique, tel que le fluorure de potassium, et d'un fluorure d'onium tel que précédemment défini. Dans ce cas, la quantité de fluorure d'onium peut représenter de 1 à 10 % en moles, exprimé par rapport au composé organique de formule (I).
Conformément à une variante du procédé de l'invention, la réaction entre ledit sel apportant au moins un anion fluorure et ledit composé de formule (I), dite réaction d'échange, est mise en œuvre à une température comprise entre 80 'C et 250 °C, de préférence entre 100 et 170°C.
Avantageusement, la réaction est effectuée à une température supérieure ou égale à 100°C. Il a été découvert de manière surprenante que lorsque la température est inférieure, une réaction d'hydrolyse compétitive peut être observée majoritairement, diminuant la sélectivité vers la synthèse du composé organique fluoré (II).
De préférence, la température est inférieure à 200° C. De préférence en milieu aqueux, la température de réaction est inférieure à 190 °C, et de préférence inférieure à 170 °C et encore de préférence inférieure à 150°C.
Selon une variante, le composé organique (I) de départ est sous forme liquide ou solide à la température de réaction.
Conformément au procédé selon l'invention, la réaction d'au moins dudit sel apportant un anion fluorure et d'au moins dudit composé halogénométhylpyrazole de formule (IA) contenant au moins un atome d'halogène X choisi parmi le chlore, le brome et le mélange de chlore et de brome est mise en œuvre en milieu aqueux.
Par milieu aqueux au sens de la présente invention, on entend un milieu pouvant comprendre une seule phase aqueuse (milieu monophasique) ou un milieu biphasique comprenant une phase aqueuse liquide et une phase organique liquide non miscible à la phase aqueuse. Selon l'invention, la variante selon laquelle ladite réaction est mise en œuvre en milieu aqueux monophasique est préférée. Parmi les milieux aqueux monophasique, l'invention couvre deux variantes : (a) l'eau comme unique solvant de réaction et (b) un milieu où l'eau comme solvant de réaction est en présence d'un solvant organique miscible à l'eau.
Avantageusement, le procédé selon l'invention est réalisé en milieu monophasique, ou biphasique (voire multiphasique) mais ne comprend pas de matière première en phase gazeuse. La réaction peut être réalisée en milieu liquide/liquide ou liquide/solide.
De préférence, le rapport molaire eau/anion fluorure est compris entre 1 et 20, de préférence entre 1 et 10, et de préférence entre 1 ,2 et 5. Il a été observé également qu'un rapport H20/M'F supérieur ou égal à 1 ,2 permet d'améliorer la sélectivité vers la synthèse du composé organique fluoré (II). De préférence, on utilise un rapport H20/M'F, et en particulier H20/KF, compris entre 1 ,2 et 10, et de préférence comprise entre 1 ,2 et 5.
Conformément à un mode de réalisation du procédé de l'invention, les réactifs employés, à savoir au moins ledit sel apportant au moins un anion fluorure et ledit composé halogénométhylpyrazole de formule (IA), sont utilisés dans une proportion telle que 1 à 20, de préférence 4 à 10, équivalents molaires d'anions fluorure par atome d'halogène X est(sont) mis en œuvre.
Ledit solvant organique est avantageusement choisi parmi les alcools, les composés aromatiques, les composés chlorés, tels que le dichloroéthane, les composés aromatiques chlorés, les composés présentant une fonction ester, les alcanes linéaires ou ramifiés ayant de 5 à 10 atomes de carbone, le DMF (diméthylformamide), le DMSO (le diméthylsulfoxyde), l'adiponitrile, l'acétonitrile, et l'un quelconque de leurs mélanges. Parmi les alcools, ledit solvant est préférentiellement choisi parmi les alcools primaires aliphatiques ayant de 1 à 5 atomes de carbone, particulièrement le méthanol et l'éthanol. Un mélange d'alcools, en mélange avec l'eau pour former un milieu hydro-alcoolique, est également avantageux. Parmi les composés aromatiques, utilisés comme solvants préférentiellement mis en mélange avec l'eau, le chlorobenzène, le dichlorobenzène, le toluène, le xylène, l'éthylbenzène, le mésitylène, le crésol et l'anisole sont préférés. Parmi les alcanes utilisés comme solvants préférentiellement mis en mélange avec l'eau, le cyclohexane, le méthylcyclohexane, le décane, la décaline, l'heptane, les coupes pétrolières sont préférées. La quantité de solvant organique engagée pour la mise en œuvre dudit mode particulier est telle que le rapport massique eau/solvant est compris entre 10/90 et 98/2.
Avantageusement, on utilise un excès stœchiométrique du sel apportant les ions fluorure. Typiquement on peut utiliser un excès de fluorure de potassium pour assurer une bonne sélectivité. De préférence on utilise un excès de sel apportant les ions fluorure (en particulier KF) supérieur à 2 équivalents molaires, et encore de préférence supérieur à 5 équivalents molaires, par rapport au composé organique (I) (1 équivalent molaire).
Ladite réaction d'échange est conduite sous pression atmosphérique ou sous pression autogène des réactifs, préférentiellement sous pression atmosphérique. Les conditions réactionnelles sont optimisées pour favoriser la réaction de fluoration au détriment de la réaction d'hydrolyse.
De préférence, la pression de réaction est la pression atmosphérique (environ 101 325 Pa).
Selon un mode de réalisation particulier, ladite réaction est réalisée de préférence à une pression inférieure à 7 mégaPascal (MPa) (environ 70 bars), et de préférence inférieure à 5 mégaPascal (MPa) (environ 50 bars), et encore de préférence inférieure à 2 mégaPascal (MPa) (environ 20 bars). De manière encore préférée la réaction est réalisée à une pression inférieure à 1 mégaPascal (MPa) (environ 10 bars), et encore de préférence à une pression inférieure à 0,5 mégaPascal (MPa) (environ 5 bars). En particulier la réaction peut être réalisée sous pression autogène inférieure aux pressions précitées.
La réaction d'échange est généralement mise en œuvre de préférence, sous atmosphère contrôlée de gaz inertes. On peut établir une atmosphère de gaz rares, de préférence l'argon mais il est plus économique de faire appel à l'azote.
Les réactifs peuvent être introduits dans n'importe quel ordre selon différentes variantes mais certaines sont préférées. Un mode de réalisation préféré consiste à mélanger l'eau, éventuellement additionnée du solvant organique, et au moins un sel apportant au moins un anion fluorure tel que défini plus haut dans la présente description, par exemple un fluorure de potassium. Ce mélange est chauffé à la température de réaction voulue, comprise entre 80 et 250 'Ό, de préférence entre 100 et 170 ^, puis ledit composé de formule (I) y est introduit. Le mélange réactionnel est avantageusement agité pendant toute la durée durant laquelle le chauffage est maintenu. Le composé de formule (I) est introduit pur, en solution dans l'eau ou dans ledit solvant organique ou dans un mélange eau-solvant. Ledit composé de formule (I) peut être introduit en une seule fois ou progressivement, par fraction. Un autre mode de réalisation préféré de ladite première variante du procédé selon l'invention consiste à introduire simultanément au moins ledit sel apportant au moins un anion fluorure et ledit composé de formule (I) dans l'eau, éventuellement additionnée d'un solvant organique, puis à chauffer ledit mélange réactionnel à la température de réaction voulue.
Selon un mode particulier du procédé de l'invention mis en œuvre en milieu aqueux, le pH est avantageusement ajusté au cours de la réaction à une valeur comprise entre 3 et 9. L'ajustement du pH peut être effectué notamment à l'aide d'un acide anhydre, tel que l'acide fluorhydrique, ou d'une solution aqueuse basique, telle qu'une solution comprenant KOH ou NaOH.
Le chauffage du mélange réactionnel est maintenu pendant une durée variable. De manière préférée, le chauffage du mélange réactionnel est maintenu pendant une durée comprise entre 30 minutes et 48 heures, de manière plus préférée entre 1 et 10 heures et de manière encore plus préférée entre 1 et 5 heures.
Après maintien du milieu réactionnel, à la température choisie, on obtient en fin de réaction, le composé organique fluoré de formule (II).
Par exemple pour le composé fluorométhylpyrazole (MA), le composé organique fluoré est préférentiellement obtenu sous forme acide, estérifiée ou salifiée selon la forme employée du composé organique de départ. Ledit composé organique fluoré (II) ou fluorométhylpyrazole de formule (MA) comporte un nombre d'atome de fluor, présent dans le fragment fluoré (pour le fluorométhylpyrazole (MA) : CHqXrF(3.q.r)), supérieur à celui présent dans le fragment à fluorer (pour le fluorométhylpyrazole (MA) :CHqXiF(3-q-i) porté par le composé halogénométhylpyrazole de formule (IA) ).
Le composé organique fluoré de formule (II) est récupéré, à partir du mélange réactionnel, selon toutes les techniques classiques connues de l'Homme du métier, par exemple par extraction liquide-liquide suivie d'une purification par cristallisation ou distillation. Une technique de séparation pour la récupération du composé organique fluoré de formule (II), particulièrement lorsqu'il se trouve sous une forme salifiée, est par exemple décrite dans la demande de brevet WO 2010/03986.
Le procédé de l'invention réalisé en milieu aqueux ou hydro-organique est avantageusement conduit dans un appareillage susceptible de résister à la corrosion du milieu réactionnel. De manière préférée, le matériau constituant ledit appareillage est choisi parmi les matériaux graphites et les polymères fluorés, et leurs dérivés. Parmi les polymères fluorés, le PTFE (polytétrafluoroéthylène), le PVDF (polyfluorure de vinylidène) et le PFA (résines perfluoroalkyles) sont particulièrement adaptés pour la mise en œuvre du procédé de l'invention. Les dérivés du carbure de silicium sont aussi adaptés. Bien que ceux-ci ne soient pas préférés, il est possible d'utiliser des alliages à base de molybdène, chrome, cobalt, fer, cuivre manganèse, titane, zirconium, aluminium, carbone et tungstène vendus sous les marques HASTELLOY® ou les alliages de nickel, chrome, fer, manganèse additivés de cuivre et/ou molybdène commercialisés sous la dénomination INCONEL® et plus particulièrement les alliages HASTELLOY C 276 ou INCONEL 600, 625 ou 718.
On peut choisir également les aciers inoxydables, tels que les aciers austénitiques [Robert H. Perry et al, Perry's Chemical Engineers' Handbook, Sixth Edition (1984), page 23-44]. et plus particulièrement les aciers inoxydables 304, 304 L, 316 ou 316 L. On met en œuvre un acier ayant une teneur en nickel au plus de 22 % en masse, de préférence comprise entre 6 et 20 %, et plus préférentiellement comprise entre 8 et 14 %.
Les aciers 304 et 304 L ont une teneur en nickel variant entre 8 et 12 % et les aciers 316 et 316 L ont une teneur en nickel variant entre 10 et 14 %. La réaction entre ledit sel apportant au moins un anion fluorure et ledit composé de formule (I), par exemple de formule (IA), dite réaction d'échange, peut être réalisée en présence d'un milieu biphasique comprenant en plus de l'eau un solvant organique lequel est préférentiellement choisi parmi le DMF (diméthylformadide), le DMSO (diméthylsulfoxyde), le sulfolane, le DMI (diméthylimidazolidinone), l'adiponitrile, l'acétonitrile, le formamide, le toluène, les xylènes, le chlorobenzène, le dichlorobenzène.
Selon une variante, la quantité de composé (I), par exemple de formule (IA), engagé dans le milieu réactionnel solvant aqueux/solvant organique, monophasique ou biphasique, comprenant ledit sel et ledit composé (I), par exemple de formule (IA), est telle que la concentration massique dudit composé (I), par exemple de formule (IA), est comprise entre 1 et 50% poids, de préférence entre 20 et 40 % poids, par rapport au poids total dudit solvant aprotique polaire.
Les réactifs employés, à savoir au moins ledit sel apportant au moins un anion fluorure et au moins ledit composé (I), par exemple de formule (IA), sont utilisés dans une proportion telle que 1 à 20, et de préférence 1 à 2, équivalents molaires d'anions fluorure est(sont) mis en œuvre par groupe Nu présent, et notamment par atome d'halogène présent lorsque les groupes Nu présents sont tous des atomes d'halogène.
Les réactifs peuvent être introduits dans n'importe quel ordre selon différentes variantes mais certaines sont préférées. En particulier, un mode de réalisation préféré consiste à introduire le composé (I), par exemple de formule (IA), pur ou présent en solution dans le solvant de réaction, sur une suspension ou solution d'au moins un sel apportant au moins ledit anion fluorure dans ledit solvant, ladite suspension ou solution ayant été préalablement chauffée à la température de réaction choisie. Le chauffage du mélange réactionnel est avantageusement maintenu pendant une durée variant entre 2 et 20 heures, préférentiellement entre 2 et 10 heures.
Après maintien du milieu réactionnel, à la température choisie, on obtient en fin de réaction, le composé organique fluoré (II), par exemple de formule (MA), préférentiellement sous forme acide, estérifiée ou salifiée selon la forme employée du composé de formule (IA). Le composé organique fluoré (II) est récupéré, à partir du mélange réactionnel, selon toutes les techniques classiques connues de l'Homme du métier, par exemple par extraction liquide-liquide ou cristallisation après filtration des sels (fluorures en excès).
Le procédé selon l'invention peut être avantageusement conduit dans un appareillage susceptible de résister à la corrosion du mélange réactionnel solvant aqueux/solvant organique.
Le procédé de l'invention peut être mis en œuvre en continu ou en discontinu.
Le procédé selon l'invention mis en œuvre en milieu aqueux est particulièrement avantageux car il ne nécessite pas le chauffage du mélange réactionnel à une température élevée.
On donne ci-après des exemples de réalisation de l'invention. Ces exemples sont donnés à titre illustratif et sans caractère limitatif. Dans les exemples, on définit le rendement obtenu qui correspond au rapport entre le nombre de moles du composé organique fluoré (II) sous forme acide ou estérifiée et le nombre de moles du composé (I) sous forme acide ou estérifiée engagées. Exemple 1 :
Dans un réacteur parfaitement agité en PTFE, équipé d'un agitateur de type rushton, une solution de fluorure de potassium (23,2 g; 0,4 mol) dans l'eau (18g ; 1 mole) est portée à la température de 120 qC. Le 3-(dichlorométhyl)-1 -méthyl- 7/- -pyrazole-4- carboxylate d'éthyle (4,74 g; 20 mmol) est ajouté pur à cette température et l'agitation est maintenue pendant 5 heures. La température est ensuite ramenée à l'ambiante et les phases sont séparées. Une analyse RMN de la phase organique récoltée (m= 3,4g) indique que la concentratrion en 3-(difluorométhyl)-1 -méthyl- 7H-pyrazole-4-carboxylate d'éthyle est de 87% massique. Le rendement de la réaction de fluoration est de 84%. Exemple 2
Dans un réacteur parfaitement agité en PTFE, équipé d'un agitateur de type Rushton, une solution de fluorure de potassium (23,2 g; 0,4 mol), d'eau (18g ; 1 mole) et d'acide 3-(dichlorométhyl)-1 -méthyl- 7/- -pyrazole-4-carboxylique (3,52 g; 20 mmol) est portée à la température de 120 ^ pour une durée de 3 heures. Après retour à température ambiante, le milieu est extrait par de l'acétate d'éthyle (100ml_). La phase organique est récupérée et le milieu est extrait deux fois supplémentaires à l'aide d'une même quantité d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont ensuite rassemblées puis concentrées sous vide (P=300mbar). On obtient une huile (m= 2,58g) contenant 94% massique d'acide 3-(difluorométhyl)-1 -méthyl- 7H-pyrazole-4-carboxylique. Le rendement de la réaction de fluoration est de 69%.
Exemple 3
Dans un réacteur parfaitement agité en PTFE, équipé d'un agitateur de type rushton, une solution de fluorure de potassium (23,2 g; 0,4 mol) dans l'eau (18g ; 1 mole) est portée à la température de 120°C. Le 3-(trichlorométhyl)-1 -méthyl- 7/- -pyrazole-4- carboxylate d'éthyle (5,42 g; 20 mmol) est ajouté pur à cette température et l'agitation est maintenue pendant 9 heures. La température est ensuite ramenée à l'ambiante et les phases sont séparées. Une analyse RMN de la phase organique récoltée (m= 4,1 g) indique que la concentration en 3-(trifluorométhyl)-1 -méthyl- 7H-pyrazole-4-carboxylate d'éthyle est de 64% massique. Le rendement de la réaction de fluoration est de 57%. Exemples 4 à 12
Les quantités, la nature des réactifs et les conditions opératoires sont détaillées dans le tableau ci-dessous. Le mode opératoire général est le suivant :
Dans un réacteur thermostaté équipé d'un mobile d'agitation quadripales sont chargés le fluorure de potassium et l'eau. L'ensemble est porté à la température désirée sous agitation. Le composé organique est ajouté à cette température. Le milieu est maintenu sous agitation à cette température pendant la durée indiquée dans le tableau ci dessous. Après retour à température ambiante, le milieu est analysé par RMN du proton et du fluor. Le nombre d'équivalent est indiqué en mole.
Figure imgf000033_0001

Claims

REVENDICATIONS
1 . Procédé de préparation d'un composé organique fluoré (II) à partir d'un composé organique (I) comprenant au moins un groupe nucléofuge Nu, ledit procédé comprenant la réaction, en milieu aqueux ou hydro-organique, entre ledit composé organique (I) et au moins un sel apportant au moins un anion fluorure, et le remplacement d'au moins un groupe nucléofuge Nu du composé (I) par un atome de fluor pour obtenir le composé organique fluoré (II), ladite réaction étant réalisée à une pression inférieure à 7 mégaPascal (MPa), ledit procédé ne couvrant pas la préparation de l'acide difluoroacétique, ses sels ou ses esters, par une réaction d'échange d'atomes d'halogène.
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le composé organique (I) présente la formule suivante :
R(4-n)-C-(Nu)n
où :
o C est un atome de carbone lié par des liaisons covalentes aux groupements R et Nu ;
o -Nu est un atome ou groupement nucléofuge
o -R est indépendamment choisi parmi :
■ -H (atome d'hydrogène),
■ -F (atome de fluor)
■ un groupe alkyle -G1 ,
■ un groupe aromatique -G2,
■ un groupe alcényle -G3,
■ -C(=A)-R' avec
■ A est un atome O ou S,
■ -R' =
■ -H,
■ un groupe -G1 , -G2, ou -G3
■ -OR1 , où R1 est un atome d'hydrogène, un groupe -G1 , -G2, ou -G3,
■ -NR2R3, où R2 et R3 sont identiques ou différents et choisis parmi : H, -G1 , -G2, ou -G3,
■ -OM, M étant un cation ; et de préférence avec M étant un métal alcalin, alcalinoterreux ou l'un des éléments des colonnes 3 à 10;
un atome d'halogène F, Cl, Br, I
■ -C(=N-R4)R5, R4 et R5 étant identiques ou différents ou formant ensemble un groupement cyclique G1 ou G2,
■ -C≡N,
■ -OR6, R6 étant choisi parmi : -H, -G1 , -G2, et -G3
■ -SR7, R7 étant choisi parmi : -H, -G1 , -G2, et -G3
■ -NR8R9, R8 et R9 étant identiques ou différents et choisis parmi : H, -G1 , -G2, ou -G3,
■ -S(=O)pR10, où:
■ p = 1 ou 2
■ R10 étant choisi parmi :
Indépendamment parmi les groupements R' définis précédemment
■ -NHM où M est tel que défini précédemment
■ -NHS(=0)mR1 1 avec m= 1 ou 2, R1 1 étant lié à l'atome de soufre S, et R1 1 étant choisi parmi : H, -G1 , -G2, et -G3 ;
■ -NMS(=0)mR12 avec m=0, 1 , ou 2, les atomes de soufre S et d'azote N étant liés par une liaison covalente et M un cation, R12 étant lié à l'atome de soufre S et R12 étant choisi parmi : H, -G1 , -G2, et -G3 ;
■ ledit groupe G1 , G2 ; ou G3 pouvant inclure l'atome de carbone C et former un cycle ;
> n est 1 , 2 ou 3.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé organique (I) présente la formule suivante :
R(4-n)-C-(Nu)n
où C est un atome de carbone sp3 lié par des liaisons covalentes aux groupements R et Nu.
4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé organique (I) présente la formule suivante :
R(4-n)-C-(Nu)n où C est un atome de carbone sp2 lié par des liaisons covalentes aux groupements R et Nu et où la double liaison relie un groupement R à l'atome de carbone C.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le composé organique (I) présente la formule suivante :
R(4-n)-C-(Nu)n
ou : o C est un atome de carbone sp3 lié par des liaisons covalentes aux groupements R et Nu ;
o -Nu est un atome ou groupement nucléofuge
o -R est indépendamment choisi parmi :
■ -H (atome d'hydrogène),
■ -F (atome de fluor)
■ un groupe alkyle -G1 ,
■ un groupe aromatique -G2,
■ un groupe alcényle -G3,
■ -C(=A)-R' avec
■ A est un atome O,
■ -R' =
■ -H,
■ un groupe -G1 , -G2, ou -G3
■ -OR1 , où R1 est un atome d'hydrogène, un groupe -G1 , -G2, ou -G3
■ -NR2R3, où R2 et R3 sont identiques ou différents et choisis parmi : H, -G1 , -G2, ou -G3,
■ -OM, M étant un cation ; et de préférence avec M étant un métal alcalin, alcalinoterreux ou l'un des éléments des colonnes 3 à 10;
un atome d'halogène F, Cl, Br, I
■ -S(=O)pR10, où:
■ p = 1 ou 2
R10 étant choisi parmi :
Indépendamment parmi les groupements R' définis précédemment -NHM où M est tel que défini précédemment
-NHS(=0)mR1 1 avec m= 1 ou 2, R1 1 étant lié à l'atome de soufre S, et R1 1 étant choisi parmi : H, -G1 , -G2, et -G3 ;
-NMS(=0)mR12 avec m=0, 1 , ou 2, les atomes de soufre S et d'azote N étant liés par une liaison covalente et M un cation, R12 étant lié à l'atome de soufre S et R12 étant choisi parmi : H, -G1 , -G2, et -G3 ;
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que le composé organique (I) comprend au moins un groupe R indépendamment choisi parmi :
■ -H (atome d'hydrogène),
■ -F (atome de fluor)
■ Un groupe alkyle -G1 comprenant 1 à 4 atomes de carbone,
■ -C(=A)-R' avec
■ A est un atome O,
■ -R' =
■ -H,
■ un groupe alkyle -G1 comprenant 1 à 4 atomes de carbone
■ -OR1 , où R1 est groupe alkyle -G1 comprenant 1 à 4 atomes de carbone,
■ -OM, M étant un cation ; et de préférence avec M étant un métal alcalin, alcalinoterreux ou l'un des éléments des colonnes 3 à 10 un atome d'halogène F, Cl, Br, I,
■ NR2R3, où R2 et R3 sont identiques ou différents et choisis parmi : H, et un groupe alkyle G1 comprenant 1 à 4 atomes de carbone ;
-S(=O)pR10, où:
■ p = 1 ou 2
■ R10 étant choisi parmi Indépendamment parmi les groupements R' définis précédemment
■ -NHM où M est tel que défini précédemment
■ -NHS(=0)mR1 1 avec m= 1 ou 2, R1 1 étant lié à l'atome de soufre S, et R1 1 étant choisi parmi : -H et un groupe alkyle G1 comprenant 1 à 4 atomes de carbone
■ -NMS(=0)mR12 avec m=0, 1 , ou 2, les atomes de soufre S et d'azote N étant liés par une liaison covalente et M un cation, R12 étant lié à l'atome de soufre S et R12 étant choisi parmi : -H et un groupe alkyle -G1 comprenant 1 à 4 atomes de carbone
> n est 1 , 2 ou 3.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé en ce qu'au moins un radical R comprend une fonction acide, carbonyle, alcool, diol, ester, sulfonate, ou époxyde.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le composé organique (I) comprend un ou plusieurs groupes nucléofuges Nu choisis parmi le chlore, le brome, l'iode, O-alkyl, OS02-alkyl, OAc, OCOalkyl, OCOCF3, OS02CF3, OSO2CH3, OS02-p-C6H4Me, SCN , et sulfonium.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le composé organique fluoré (II) présente la formule suivante :
R4-nC(F)k(Nu)n-k avec k = 1 , 2 ou 3 avec k < n
Où R et n sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 2 à 8.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le composé organique (I) est représenté par la formule (la) (Ib) (le) ou (Id) ci- dessous : (Nu)x Ra c (Nu)z
(Rb)y (la) Rb
(Ib), Ra Rb
Ra- Nu Ra- Nu
Rb Rb
(le), ™ (Id)
Où Ra et Rb sont indépendamment choisis tel que :
- Ra est R tel que défini selon l'une quelconques des revendications 2 à 9, et de préférence est indépendamment choisi parmi :
- un atome de fluor,
un groupe alkyle G1 , de préférence comprenant 1 à 4 atomes de carbone, et en particulier est méthyl, éthyl, ou isopropyl, ;
- Rb est R tel que défini selon l'une quelconques des revendications 2 à 9, et de préférence est indépendamment choisi parmi :
- C(=0)-R' avec
o -R' =
■ -H,
■ un groupe alkyle G1 , de préférence comprenant 1 à 4 atomes de carbone
■ -OR1 , où R1 est H ou un groupe alkyle G1 , de préférence comprenant 1 à 4 atomes de carbone,
■ -OM, M étant un cation ; et de préférence avec M étant un métal alcalin, alcalinoterreux ou l'un des éléments des colonnes 3 à 10,
■ NR2R3, où R2 et R3 sont identiques ou différents et choisis parmi : H, et un groupe alkyle G1 , de préférence comprenant 1 à 4 atomes de carbone ;
-S(=O)pR10, où:
• p = 1 ou 2
• R10 étant choisi parmi : o Indépendamment parmi les groupements R' définis précédemment
o -NHM où M est tel que défini précédemment
o -NHS(=0)mR1 1 avec m= 1 ou 2, R1 1 étant lié à l'atome de soufre S, et R1 1 étant choisi parmi : -H, et -G1 , de préférence comprenant 1 à 4 atomes de carbone ;
o -NMS(=0)mR12 avec m=0, 1 , ou 2, les atomes de soufre S et d'azote N étant liés par une liaison covalente et M un cation, R12 étant lié à l'atome de soufre S et R12 étant choisi parmi : -H, et -G1 , de préférence comprenant 1 à 4 atomes de carbone ;
- y est 1 , 2, ou 3,
- Nu est un groupe nucléofuge,
- x vaut 1 , 2, ou 3, et z vaut 1 ou 2.
1 1 . Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le composé organique fluoré (II) est l'un des composés suivants :
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
un fluoropropionate d'alkyle, et en particulier le fluoropropionate de méthyle, (CF3S02)2NH, CF3S02NH2; CF3S02NHS02CHF2, HF2S02NHS02CHF2, HCF2S02NH2, CF3S02NHS02CH2CH=CI-l2, leurs sels métalliques ou leurs dérivés N-alkyle, et en particulier (CF3S02)2NLi.
12. Procédé, selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le composé organique fluoré (II) est un composé fluorométhylpyrazole de formule (MA)
Figure imgf000041_0002
dans laquelle :
R' représente un groupe hydroxyle OH, un groupe OR où R est choisi parmi un fragment alkyle et un fragment cycloalkyle, un groupe OMe où Me est un cation métallique, un groupe amide ou un atome d'halogène Z,
Q représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle OH,
P représente un groupe alkyle ou un groupe aryle,
X représente un atome de chlore et/ou de brome
avec 0 < q < 3 et 0≤r < 3 avec q + r < 3, q et r étant des nombres entiers, ledit procédé comprenant la réaction, en milieu aqueux, d'au moins un sel apportant au moins un anion fluorure et d'au moins un composé halogénométhylpyrazole de formule (IA) contenant au moins un atome d'halogène X choisi parmi le chlore, le brome et le mélange de chlore et de brome
Figure imgf000042_0001
(IA) où R', Q, P et X ont la même définition que celle donnée pour la formule (MA), avec 0 < q < 3 et 1 < i < 3 avec 0 <q + i < 3 et i est strictement supérieur à r.
13. Procédé de préparation selon la revendication 12 dans lequel ledit fragment alkyle R présent dans le groupe OR est choisi parmi le méthyle, l'éthyle, le propyle et le butyle.
14. Procédé selon la revendication 12 ou la revendication 13 dans lequel ledit cation métallique Me présent dans le groupe OMe est un cation métallique alcalin ou alcalino-terreux.
15. Procédé selon l'une des revendications 12 à 14 dans lequel ledit substituant P est un groupe méthyle ou un groupe éthyle.
16. Procédé selon l'une des revendications 12 à 15 dans lequel tous les atomes d'halogène X sont des atomes de chlore.
17. Procédé selon l'une des revendications 12 à 16 dans lequel ledit composé de formule (IA) est choisi tel que i = 2 et q = 1 ou i = 3 et q =0.
18. Procédé selon la revendication 17 dans lequel ledit substituant CHqXiF(3-q-i) est dépourvu de la présence de fluor.
19. Procédé selon l'une des revendications 1 à 18, dans lequel la pression de réaction est la pression atmosphérique (environ 101 325 Pa).
20. Procédé selon l'une des revendications 1 à 19, dans lequel le composé organique (I) est soluble dans l'eau.
21 . Procédé selon l'une des revendications 1 à 20, dans lequel la température de réaction est inférieure à 190°C, et de préférence inférieure à 170°C et encore de préférence inférieure à 140 ^.
22. Procédé selon l'une des revendications 1 à 21 dans lequel le sel apportant les ions fluorure est un composé de formule M'F où F est l'atome de fluor et M' un cation.
23. Procédé selon l'une des revendications 1 à 22 dans lequel ledit sel est choisi parmi les fluorures métalliques, les fluorures d'onium et leurs mélanges, et en particulier est un fluorure de potassium ou un fluorure de sodium, ou choisi parmi les fluorures d'ammonium, les fluorures de phosphonium, les fluorures d'imidazolium et les fluorures de pyridinium, pris seul ou en mélange.
24. Procédé selon l'une des revendications 1 à 23 dans lequel ladite réaction est mise en œuvre en milieu aqueux, la quantité d'eau présente dans le mélange réactionnel aqueux comprenant au moins ledit sel et au moins ledit composé organique de formule (I) étant telle que le rapport molaire eau/anion fluorure est compris entre 1 et 20.
25. Procédé selon l'une des revendications 1 à 24, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température supérieure ou égale à 100°C.
26. Procédé selon l'une des revendications 1 à 25 caractérisé en ce que la réaction est réalisée avec un rapport H20/M'F supérieur ou égal à 1 ,2, et de préférence, avec un rapport H20/M'F, et en particulier H20/KF, compris entre 1 ,2 et 10, et de préférence comprise entre 1 ,2 et 5, avec M' étant un cation.
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