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WO2007010111A1 - Procede de preparation de composes hydrocarbones mono-ou difluores - Google Patents

Procede de preparation de composes hydrocarbones mono-ou difluores Download PDF

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Publication number
WO2007010111A1
WO2007010111A1 PCT/FR2006/001648 FR2006001648W WO2007010111A1 WO 2007010111 A1 WO2007010111 A1 WO 2007010111A1 FR 2006001648 W FR2006001648 W FR 2006001648W WO 2007010111 A1 WO2007010111 A1 WO 2007010111A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
saturated
formula
fluoride
process according
Prior art date
Application number
PCT/FR2006/001648
Other languages
English (en)
Inventor
Laurent Saint-Jalmes
Daniel Uguen
Original Assignee
Rhodia Chimie
Cnrs
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhodia Chimie, Cnrs filed Critical Rhodia Chimie
Priority to EP06778821A priority Critical patent/EP1904425A1/fr
Priority to JP2008522003A priority patent/JP2009501770A/ja
Priority to US11/989,143 priority patent/US20090234151A1/en
Publication of WO2007010111A1 publication Critical patent/WO2007010111A1/fr

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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of mono- or difluorinated hydrocarbon compounds.
  • Fluorinated compounds are generally difficult to access.
  • the reactivity of the fluorine is such that it is difficult or impossible to directly obtain the fluorinated derivatives.
  • fluorinated derivative One of the most widely used techniques for producing the fluorinated derivative is to react a halogenated derivative, generally chlorinated, to exchange the halogen with a mineral fluorine, generally an alkali metal fluoride, most often of high atomic weight.
  • a halogenated derivative generally chlorinated
  • a mineral fluorine generally an alkali metal fluoride
  • the fluoride used is potassium fluoride which constitutes a satisfactory economic compromise.
  • reaction requires reagents such as alkali metal fluorides such as potassium fluoride which are made relatively expensive by the specifications they must meet to be suitable for this type of synthesis; they must be very pure, dry and in a suitable physical form.
  • alkali metal fluorides such as potassium fluoride
  • Reagents such as liquid hydrofluoric acid or diluted by aprotic dipolar solvents are also used.
  • hydrofluoric acid is a too powerful reagent and often leads to unwanted polymerization reactions or tars.
  • alkyl represents an alkyl or cycloalkyl group.
  • alkyl is intended to mean a linear or branched hydrocarbon-based chain containing from 1 to 6 carbon atoms and preferably from 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of preferred alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and t-butyl.
  • cycloalkyl is meant a cyclic, monocyclic hydrocarbon group comprising from 3 to 7 carbon atoms, preferably from 5 to 6 carbon atoms.
  • group Ro could have another meaning, for example, benzyl but from an economic point of view, there is no point in having a complicated group R 0 .
  • C 1 -C 4 alkyl groups are preferred and more particularly the methyl group.
  • the fluorination is carried out using the fluorinating reagent of an alcohol or a carbonyl compound, aldehyde or ketone.
  • a first embodiment of the invention consists in preparing a monofluorinated compound from a corresponding hydroxyl compound (alcohol).
  • Another variant of the invention consists in preparing a gifluorinated compound from a carbonyl compound.
  • a fluorination reagent comprising the unit having the formula (F) is involved.
  • a preferred reagent is to use 1-alkyl- or 1-cycloalkyl-2-fluoropyridinium but the invention also contemplates the case where said unit is included in a polycyclic structure such as for example the pyridinium ring is attached to a ring having 5 or 6 carbon atoms, saturated, unsaturated or aromatic.
  • 1-alkyl- or 1-cycloalkyl-2-fluoroquinolinium may be mentioned.
  • the invention does not exclude the presence of one or more (at most 4) substituents on one or more rings of the reagent, in particular on the pyridinium ring.
  • alkyl or alkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom (F, Cl, Br, I) or an electron-withdrawing group, for example nitro, carboxylate. alkyl having 1 to 4 atoms.
  • the fluorinated reagent can be prepared in situ by using, associated with a source of fluoride, a halogen reagent comprising a pyridinium unit corresponding to the following formula:
  • X represents a halogen atom of higher rank than fluorine, preferably chlorine, bromine or iodine,
  • - Ro represents an alkyl or cycloalkyl group.
  • the nitrogen atom is quaternized.
  • the counter-ion associated with it and symbolized by Y " results from the process for preparing said unit, and is preferably a halide, a sulphonate group or a carboxylate group.
  • halides mention may be made of fluoride, chloride, bromide or iodide.
  • the sulphonate group it can be represented by the formula R a S ⁇ 3 " in which R a is a hydrocarbon group.
  • R a is a hydrocarbon group of any kind.
  • R a is of a simple nature, and more particularly represents a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably a methyl or ethyl group but it may also represent for example a phenyl or tolyl group or a trifluoromethyl group.
  • the preferred group is a triflate group which corresponds to a group R a representing a trifluoromethyl group.
  • Y " may also be a carboxylate group which may be represented by the formula R b CO 2 " wherein R b is a hydrocarbon group.
  • R b is not critical, but it is economically desirable for R b to be an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably a methyl group.
  • fluorination reagents used preferentially in the process of the invention, mention may be made in particular of:
  • the amount of fluorination reagent used is expressed relative to the amount of substrate, alcohol or carbonyl compound. It is preferably at least equal to the stoichiometric amount. It is such that the ratio between the number of moles of fluorination reagent and the number of moles of substrate varies most often between 1 and 3 and is preferably between 1, 5 and 2.
  • an alcohol or a carbonyl compound is reacted with the fluorination reagent of the invention, in the presence of a base and in an organic medium.
  • R 1 - OH (I) in said formula (I): - Ri represents a hydrocarbon group having from 1 to 30 carbon atoms, which may be a saturated or unsaturated, linear or branched acyclic aliphatic group; a saturated, unsaturated or aromatic cycloaliphatic group; a saturated or unsaturated, linear or branched, aliphatic group carrying a cyclic substituent.
  • the alcohol which is involved in the process of the invention corresponds to formula (I) in which R 1 represents a linear or branched, saturated or unsaturated acyclic aliphatic group.
  • R 1 represents an alkyl, alkenyl, alkadienyl, alkynyl, linear or branched group preferably having from 1 to 30 carbon atoms.
  • the hydrocarbon chain can be optionally:
  • R 2 represents hydrogen or an alkyl group preferably a methyl or ethyl group, and / or carrier of one of the following substituents:
  • acyclic, saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic residue may optionally carry a cyclic substituent.
  • ring is meant a carbocyclic or heterocyclic ring, saturated, unsaturated or aromatic.
  • the acyclic aliphatic residue may be linked to the ring by a valency bond or by one of the following groups:
  • R 1 can also represent a carbocyclic group saturated or comprising 1 or 2 unsaturations in the ring, generally having 3 to 7 carbon atoms, preferably 6 carbon atoms in the ring.
  • R 1 groups include cyclohexyl or cyclohexenyl.
  • the invention also includes the case where the ring may carry one or more substituents insofar as they do not interfere with the process of the invention. Mention may in particular be made of alkyl or alkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms. The process is easily carried out with most alcohols.
  • alcohols More specific examples include:
  • lower aliphatic alcohols having from 1 to 5 carbon atoms such as, for example, methanol, ethanol, trifluoroethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, isobutyl alcohol, dry alcohol, butyl alcohol, tert-butyl alcohol, pentanol, isopentyl alcohol, dry-pentyl alcohol and tert-pentyl alcohol, ethylene glycol monoethyl ether, methyl lactate, isobutyl lactate, methyl D-lactate, isobutyl D-lactate,
  • higher aliphatic alcohols having at least 6 and up to about 20 carbon atoms such as, for example, hexanol, heptanol, isoheptyl alcohol, octanol, isooctyl alcohol, ethyl- 2 hexanol, sec-octyl alcohol, tert-octyl alcohol, nonanol, isononyl alcohol, decanol, dodecanol, tetradecanol, octadecanol, hexadecanol, oleyl alcohol, alcohol eicosylic, diethylene glycol monoethyl ether.
  • cycloaliphatic alcohols having from 3 to about 20 carbon atoms, such as, for example, cyclopropanol, cyclobutanol, cyclopentanol, cyclohexanol, cycloheptanol, cyclooctanol, cyclododecanol, tripropylcyclohexanol, methylcyclohexanol and methylcycloheptanol, cyclopenten-ol, cyclohexen-ol,
  • an aliphatic alcohol bearing an aromatic group having from 7 to about 20 carbon atoms such as, for example, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, phenylpropyl alcohol, phenyloctadecyl alcohol and naphthyl decyl alcohol.
  • polyols in particular polyoxyethylene glycols such as, for example, ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, propylene glycol and glycerol.
  • the aliphatic or cycloaliphatic alcohols preferably primary or secondary aliphatic alcohols having 1 to 4 carbon atoms, are preferably used in the process of the invention.
  • a variant of the process of the invention consists in using a terpene alcohol and more particularly a terpene alcohol of formula (Ia):
  • - T represents the remainder of a terpene alcohol having a number of carbon atoms multiple of 5.
  • pene is intended to mean oligomers derived from isoprene.
  • the alcohol used has the general formula (Ia) in which the residue T represents a hydrocarbon group having from 5 to 40 carbon atoms and more particularly a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic group; a cycloaliphatic, saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic group, comprising rings having from 3 to 8 carbon atoms.
  • a cycloaliphatic, monocyclic, saturated or unsaturated terpene alcohol, or aromatic a cycloaliphatic, monocyclic, saturated or unsaturated terpene alcohol, or aromatic
  • a polycyclic cycloaliphatic terpene alcohol comprising at least two carbocycles, saturated and / or unsaturated.
  • the number of carbon atoms varies between 5 and 40 carbon atoms.
  • residue T there may be mentioned groups comprising 8 carbon atoms, saturated or having a double bond, and bearing two methyl groups, preferably in position 3 and 7.
  • the number of carbon atoms in the ring can vary widely from 3 to 8 carbon atoms, but is preferably 5 or 6 carbon atoms.
  • the carbocycle may be saturated or comprising 1 or 2 unsaturations in the ring, preferably 1 to 2 double bonds which are most often in position ⁇ of the oxygen atom.
  • the aromatic ring is usually a benzene ring.
  • the compound may also be polycyclic, preferably bicyclic which means that at least two rings have two carbon atoms in common.
  • the number of carbon atoms in each ring varies between 3 and 6: the total number of carbon atoms is preferably equal to 7.
  • substituents are one or more alkyl groups, preferably three methyl groups, a methylene group (corresponding to an exocyclic bond), an alkenyl group, preferably an isopropenyl group.
  • terpenic alcohols examples include:
  • aromatic cycloaliphatic terpene alcohols such as:
  • the preferred alcohols are as follows:
  • Carbonyl compound May intervene in the process of the invention, as substrates, an aldehyde or a ketone (or dione) corresponding to one of the general formulas:
  • R 3 , R 4 and R 5 which may be identical or different, represent a hydrocarbon group comprising from 1 to 40 carbon atoms, which may be a saturated or unsaturated, linear or branched acyclic aliphatic group; a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic or heterocyclic group; a sequence of the aforementioned groups,
  • the groups R 4 and R 5 may be bonded together to form a ring comprising 5 or 6 atoms,
  • the groups R 4 and R 5 do not comprise any hydrogen atoms on the carbon atom in position ⁇ with respect to the carbonyl group.
  • R 4 is identical to R 5 and asymmetric ketones or diones if R 4 is different from R 5 .
  • R 3 , R 4 and R 5 represent a hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms which may be a saturated or unsaturated, linear or branched acyclic aliphatic group; a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic or heterocyclic group; a saturated or unsaturated, linear or branched, aliphatic group carrying a cyclic substituent.
  • R 3 , R 4 and R 5 preferably represent a linear or branched saturated acyclic aliphatic group preferably having from 1 to 12 carbon atoms, and even more preferably from 1 to 4 carbon atoms.
  • the invention does not exclude the presence of unsaturation on the hydrocarbon chain such as one or more double bonds which may or may not be conjugated, or a triple bond.
  • the hydrocarbon chain may be optionally interrupted by a heteroatom (for example, oxygen or sulfur) or by a functional group to the extent that it does not react and there may be mentioned in particular a group such as in particular -CO-.
  • the hydrocarbon chain may optionally carry one or more substituents (for example, halogen, ester) insofar as they do not interfere with the ketone reaction.
  • the acyclic aliphatic group, saturated or unsaturated, linear or branched may optionally carry a cyclic substituent.
  • ring is meant a carbocyclic or heterocyclic ring, saturated, unsaturated or aromatic.
  • the acyclic aliphatic group may be linked to the ring by a valence bond, a heteroatom or a functional group such as oxy, carbonyl, carboxy, sulphonyl, etc.
  • cyclic substituents it is possible to envisage cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic, in particular cycloaliphatic, substituents comprising 6 ring carbon atoms or benzenes, these cyclic substituents being themselves optionally carrying any substituent insofar as they do not do not interfere with the reactions involved in the process of the invention.
  • alkyl or alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms may be mentioned.
  • cycloalkylalkyl groups for example cyclohexylalkyl or aralkyl groups having 7 to 12 carbon atoms, in particular benzyl or phenylethyl, are more particularly targeted.
  • R 3 , R 4 and R 5 may also represent a saturated or unsaturated carbocyclic group preferably having 5 or 6 carbon atoms. carbon in the cycle; a heterocyclic group, saturated or unsaturated, in particular containing 5 or 6 atoms in the ring, including 1 or 2 heteroatoms such as nitrogen, sulfur and oxygen atoms; an aromatic or monocyclic aromatic carbocyclic or heterocyclic group, preferably phenyl, pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl or polycyclic fused or unsubstituted, preferably naphthyl.
  • R 3 , R 4 and R 5 comprises a ring
  • this ring may also be substituted.
  • the nature of the substituent can be any as long as it does not interfere with the main reaction.
  • the number of substituents is generally at most 4 per cycle but most often equal to 1 or 2.
  • R 3 preferably represents a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms or a phenyl group.
  • the groups R 4 and R 5 do not comprise hydrogen atoms on the carbon atom in position ⁇ with respect to the carbonyl group.
  • the carbon atoms in position ⁇ with respect to the carbonyl group are tertiary carbon atoms.
  • An example of a tertiary carbon atom may be represented by the formula (R 6 ) (R 7) (Re) C - in which R 6 , R 7 and R 8 represent, in particular, a halogen atom, preferably an atom fluorine; a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; the groups R 6 , R 7 and R 8 can also form a ring, for example a phenyl group optionally included in a polycyclic structure, for example of the naphthalenic type.
  • the groups R 4 and R 5 may be bonded together to form a ring comprising 5 or 6 atoms: the carbon atoms located in the ⁇ position on either side of the carbonyl group [ formula (III)] or carbonyl groups [formula (IV)] being tertiary which means that they are either substituted (as mentioned above) or included in an unsaturated or aromatic ring having 5 or 6 atoms, preferably a benzene ring.
  • ketones that can be used in the process of the invention, there may be mentioned more particularly:
  • alcohols and carbonyl compounds used in the process of the invention are given below: 1-decanol, 1-decanol, isopropyl mandelate, anisaldehyde, terephthaldehyde , phenanthrene-9,10-dione.
  • Base Optionally intervenes in the process of the invention, a base whose function is to trap the leaving group which is a hydracid.
  • the characteristic of the base is that it has a pka at least greater than or equal to 4, preferably between 5 and 14, and more preferably between 7 and 11. "
  • the pKa is defined as the ionic dissociation constant of the acid pair. / base, when water is used as a solvent.
  • Another characteristic of the base is that it is preferable that it be soluble in an organic medium.
  • mineral bases such as carbonates, hydrogencarbonates, phosphates, hydrogen phosphates of alkali metals, preferably of sodium, of potassium, of cesium or of alkaline earth metals preferably calcium, barium or magnesium.
  • Organic bases such as tertiary amines and more particularly triethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, methyldibutylamine, methyldicyclohexylamine, ethyldiisopropylamine and N, N-diethylcyclohexylamine are also suitable.
  • pyridine 4-dimethylaminopyridine, N-methylpiperidine, N-ethylpiperidine, N- [7-butylpiperidine, 1,2-dimethylpiperidine, N-methylpyrrolidine, 1,2-dimethylpyrrolidine.
  • triethylamine is preferably chosen.
  • the amount of base used expressed relative to the pyridinium salt is at least equal to the stoichiometric amount. More preferentially, it is such that the ratio between the number of moles of pyridinium salt and the number of moles of base preferably varies between 1 and 3 and even more preferably between 1, 5 and 2.
  • the fluoride is introduced into the medium in the form of salt (s).
  • salt such as hydrofluoric acid; salts such as, for example, potassium fluoride or ammonium fluoride.
  • quaternary ammonium fluorides preferably tetraalkylammonium fluorides, and more particularly tetrapropylammonium, tetrabutylammonium; tetraalkylammonium hydrogenodifluoride, preferably ammonium hydrogen difluoride.
  • TBAT tetrabutylammonium fluoride
  • the amount of fluoride source used expressed relative to the oxygenated substrate is at least equal to the stoichiometric amount. More preferably, it is such that the ratio of the number of moles of fluoride. and the number of moles of substrate (alcohol or ketone) preferably varies between 1 and 3 and even more preferably between 1, 5 and 2.
  • reaction is generally conducted in the presence of a reaction solvent.
  • a solvent is chosen which is inert under the reaction conditions.
  • solvents that are suitable for the present invention, mention may be made preferably of aprotic polar solvents such as dimethylsulfoxide, sulfolane or linear or cyclic carboxamides, such as ⁇ /, ⁇ -dimethylacetamide (DMAC), ⁇ /, ⁇ -diethylacetamide, dimethylformamide (DMF), diethylformamide; the alpha or aromatic nitriles, preferably acetonitrile, propionitrile, butanenitrile, isobutanenitrile, pentanenitrile, 2-methylglutaronitrile, adiponitrile, benzonitrile, tolunitrile, malonitrile, 1,4-benzonitrile.
  • aprotic polar solvents such as dimethylsulfoxide, sulfolane or linear or cyclic carboxamides, such as ⁇ /, ⁇ -dimethylacetamide (DMAC), ⁇ /, ⁇ -diethylace
  • less polar organic solvents suitable for the invention mention may in particular be made of halogenated or non-halogenated aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons; ether-oxides. It is also possible to use aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbons, more particularly paraffins, such as, in particular, hexane, heptane, octane, isooctane, nonane, decane, undecane, tetradecane and ether.
  • paraffins such as, in particular, hexane, heptane, octane, isooctane, nonane, decane, undecane, tetradecane and ether.
  • aromatic hydrocarbons such as, in particular, benzene, toluene, xylenes, ethylbenzene, diethylbenzenes, trimethylbenzenes, cumene, pseudocumene, petroleum fractions consisting of a mixture of alkylbenzenes, especially the Solvesso® type cuts.
  • perchlorinated hydrocarbons such as in particular tetrachlorethylene, hexachloroethane; partially chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, pentachloroethane, trichlorethylene, 1-chlorobutane, 1,2-dichlorobutane; monochlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, 1,3-dichlorobenzene, 1,4-dichlorobenzene, 1,2,4-trichlorobenzene or mixtures of different chlorobenzenes.
  • perchlorinated hydrocarbons such as in particular tetrachlorethylene, hexachloroethane
  • partially chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane
  • Dichloromethane or chloroform is preferably chosen.
  • solvents examples include aliphatic, cycloaliphatic or aromatic ether-oxides and, more particularly, diethyl ether, dipropyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tertiobutyl ether, dipentyl ether, diisopentyl ether, ethylene glycol dimethyl ether (or 1,2-dimethoxyethane), diethylene glycol dimethyl ether (or 1,5-dimethoxy-3-oxapentane), dioxane, tetrahydrofuran.
  • diethyl ether dipropyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tertiobutyl ether, dipentyl ether, diisopentyl ether, ethylene glycol dimethyl ether (or 1,2-dimethoxyethane), diethylene glycol dimethyl ether (or 1,5-dimethoxy-3-oxapentane),
  • the amount of organic solvent used is chosen in a preferential manner such that the weight concentration of the starting substrate in the solvent is between 5 and 40%, preferably between 10 and 20%.
  • the reaction is generally carried out at a temperature of between 0 ° C. and 140 ° C., preferably between 80 ° C. and 100 ° C.
  • the fluorination reaction is generally carried out under atmospheric pressure, but preferably under a controlled atmosphere of inert gases. It is possible to establish an atmosphere of rare gases, preferably argon, but it is more economical to use nitrogen. A pressure slightly above or below atmospheric pressure may be suitable.
  • reaction is simple to implement.
  • the order of implementation of the reagents is not critical.
  • a preferred alternative is to charge the substrate, the solvent and the fluorinating agent and then the base and heat to the desired temperature.
  • the duration of the reaction is very variable. It can go from 1 to 24 hours and is preferably between 8 and 15 hours.
  • the fluorinated product is recovered by implementing the usual techniques of a person skilled in the art.
  • water is added to solubilize the salts in aqueous phase and an immiscible solvent, for example, dichloroethane, toluene or monochlorobenzene to recover the fluorinated compound obtained in the organic phase.
  • an immiscible solvent for example, dichloroethane, toluene or monochlorobenzene to recover the fluorinated compound obtained in the organic phase.
  • the fluorinated compound is recovered by conventional separation methods, for example by distillation or by crystallization in a suitable solvent, in particular an ether such as isopropyl ether or an alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol.
  • a suitable solvent in particular an ether such as isopropyl ether or an alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol.
  • the fluorination reagents according to the invention comprising the units (F) or (Fi) can be prepared in a conventional manner. Reference can be made in particular to the work of P. H. Gross et al, [J. Org.
  • One way of accessing said reagents is to perform an alkylation reaction of a 2-halopyridine which may be represented by the following formula:
  • X1 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • alkylating agents it is possible to use alkyl halides, preferably having a low carbon C 1 -C 4 condensation and preferably methyl iodide or bromide.
  • a sulphonic acid or carboxylic acid halide which may be represented by the following formulas: R 3 SO 3 X 2 (VI) and R b CO 2 X 2 (VII) in which R a and R b have the meaning given above and X 2 represents a halogen atom, chlorine, bromine or iodine.
  • the 2-halopyridine is reacted with an alkylating agent as mentioned above.
  • the alkylating agent is in slight excess, the molar ratio between the alkylating agent and 2-halopyridine advantageously varies between 1, 1 and 1, 2.
  • the temperature of the alkylation reaction is generally between 0 ° C. and 80 ° C., preferably between 20 ° C. and 50 ° C.
  • the reaction is conducted in the presence of an inert organic solvent under the reaction conditions.
  • solvents that may be mentioned include aliphatic or aromatic hydrocarbons, halogenated or otherwise, or nitriles.
  • Dichloromethane, chlorobenzene and toluene are preferred.
  • the precipitate is recovered by conventional solid / liquid separation techniques, preferably by filtration.
  • the precipitate may be washed, preferably with the aid of the organic solvent used in the reaction, and the solvent is removed by evaporation.
  • 1-cycloalkyl-2-fluoropyridinium from a reagent comprising another halogen, for example a 1-alkyl- or 1-cycloalkyl-2-chloropyridinium by performing the exchange of chlorine with a fluorine atom, using an alkali metal fluoride, preferably sodium or potassium.
  • the starting reagent is suspended in an organic solvent such as, for example, acetonitrile, and then the alkali metal fluoride is added in powder form in an amount ranging from stoichiometric to excess amount, for example %.
  • the alkali metal chloride formed is separated by conventional solid / liquid separation techniques, preferably by filtration.
  • the fluorinated reagent is then recovered.
  • Examples of embodiments of the invention given below are given by way of non-limiting illustration.
  • the yield defined in the examples corresponds to the ratio between the number of moles of product formed and the number of moles of substrate involved.
  • Examples A to K relate to the preparation of the fluorination reagent and the following examples, their use for preparing monofluorinated compounds (Examples 1 to 5) or di- or polyfluorinated compounds (Examples 6 to 8).
  • Hot toluene (15 ml) is then added before the mixture cools and crystallizes. The whole is left stirring for 10 minutes and the mixture is allowed to rise to room temperature.
  • the crystallized bottom phase is recovered.
  • the product is in the form of a white solid and is obtained with a yield of 88% (5.4 g).
  • the NMR characteristics are as follows:
  • the precipitate is then filtered on B ⁇ chner.
  • the traces of solvent are removed by evaporation under reduced pressure of about 20 mm of mercury.
  • the product is in the form of a white solid and is obtained with a yield of 99%.
  • the mixture is refluxed with magnetic stirring overnight. During the reaction appears a second yellow phase which crystallizes at room temperature.
  • the precipitate is then filtered on B ⁇ chner.
  • Example D Preparation of 2-fluoro-N-methylpyridinium tosylate from 2-chloro N-methylpyridinium tosylate
  • the potassium chloride is filtered on B ⁇ chner after cooling the solution.
  • the filtrate is concentrated under reduced pressure of approximately 20 mm of mercury and then redissolved in 100 ml of dichloromethane.
  • the mixture is filtered again which eliminates excess potassium fluoride.
  • the filtrate is again concentrated under reduced pressure of about 20 mm Hg.
  • the recovered solid is then triturated in methyl-t-butyl ether for one hour and then the mixture is filtered.
  • the product is in the form of a yellow solid and is obtained with a yield of 90%.
  • the mixture is stirred magnetically at room temperature for one hour.
  • the precipitate is then filtered on B ⁇ chner.
  • the traces of solvent are removed by evaporation under reduced pressure of about 20 mm of mercury.
  • the product is in the form of a white solid and is obtained with a yield of 99%.
  • 2-chloro-N-methylpyridinium triflate (2.7 g, 10 mmol) is dissolved in 15 ml of acetonitrile.
  • potassium fluoride "spray dried" (0.64 g, 11 mmol, 1.1 eq) previously dried under reduced pressure of about 20 mm of mercury when hot.
  • the potassium chloride is filtered on B ⁇ chner after cooling the solution.
  • the filtrate is concentrated under reduced pressure of approximately 20 mm of mercury and then redissolved in 100 ml of dichloromethane.
  • the solid is again filtered and dried under reduced pressure of 20 mm Hg.
  • the product is in the form of a white solid and is obtained with a yield of 99%.
  • 2-fluoro-N-methylpyridinium triflate (10 mmol) is dissolved in a minimum of acetonitrile (5 ml).
  • the solid is then dried under reduced pressure of about 20 mm Hg.
  • the whole is left stirring for 8 hours at room temperature.
  • the precipitated white solid is then filtered and washed with toluene. It is then dried under reduced pressure of approximately 20 mm of mercury.
  • the quinolinium salt is obtained with a yield of 95%.
  • the NMR characteristics are as follows:
  • the residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: petroleum ether).
  • the mixture is refluxed with chloroform for 5 hours. It is then hydrolysed with 2 ml of water and neutralized with a saturated aqueous solution of sodium monohydrogen carbonate.
  • the extraction is carried out with 4 times 5 ml of petroleum ether.
  • the tetrabutylammonium hydrogen difluoride (280 mg, 1 mmol) is dried under reduced pressure of 1 mm of mercury at 100 ° C. for one hour. After cooling, triethylamine (0.07 ml, 1 mmol) is added.
  • the mixture is refluxed with chloroform overnight. It is then hydrolysed with 2 ml of water and neutralized with a saturated aqueous solution of sodium monohydrogen carbonate. The extraction is carried out with 4 times 5 ml of ethyl ether.
  • the mixture is refluxed with chloroform for three hours. It is then hydrolyzed with 5 ml of water. The extraction is carried out with 3 times 5 ml of ethyl ether. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure of approximately 20 mm of mercury.
  • the tetrabutylammonium hydrogen difluoride (280 mg, 1 mmol) is dried under reduced pressure of 1 mm of mercury at 100 ° C. for 12 hours.
  • tetrabutylammonium hydrogenodifluoride monohydrate (3 g, 10 mmol, 3.3 eq).
  • the latter is heated at 100 ° C. in an oil bath under reduced pressure of 1 mm of mercury for one hour.
  • 1-methyl-2-fluoropyridinium tosylate (2.8 g, 10 mmol, 3.3 eq) is introduced followed by anisaldehyde (408 mg, 3 mmol) and triethylamine (1, 4 ml, 10 mmol, 3.3 eq).
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvent is evaporated under reduced pressure of approximately 20 mm of mercury.
  • 1-Difluoromethyl-4-methoxybenzene is in the form of a slightly yellow oil (278 mg, 1.76 mmol, 59%).
  • the recovered anisaldehyde is a white solid (100 mg, 0.73 mmol, 24%).
  • the NMR characteristics are as follows:
  • the whole is heated at 80 ° C. for 6 hours.
  • the extraction is carried out with 3 times 5 ml of ethyl ether.
  • the organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure of approximately 20 mm of mercury.
  • the residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: gradient of dichloromethane in petroleum ether).
  • the tetrabutylammonium hydrogen difluoride (2.8 g, 10 mmol) is dried under reduced pressure of 1 mm Hg at 100 ° C. for 1 hour.

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Abstract

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés hydrocarbonés mono- ou difluorés. Le procédé de l'invention de préparation de composés hydrocarbonés mono- ou difluorés à partir d'un alcool ou d'un composé carbonylé qui comprend la réaction de l'un d'eux avec un réactif de fluoration, éventuellement en présence d'une base est caractérisé par le fait que l'agent de fluoration est un réactif comprenant un motif pyridinium répondant à la formule (F) dans laquelle R0 représente un groupe alkyle ou cycloalkyle.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES HYDROCARBONES
MONO- OU DIFLUORES.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés hydrocarbonés mono- ou difluorés.
Les composés fluorés sont en général difficiles d'accès. La réactivité du fluor est telle qu'il est difficile voire impossible d'obtenir directement les dérivés fluorés.
Une des techniques les plus employées pour fabriquer le dérivé fluoré consiste à faire réagir un dérivé halogène, en général chloré, pour échanger l'halogène avec un fluor minéral, en général un fluorure de métal alcalin, le plus souvent, de poids atomique élevé. En général, le fluorure utilisé est le fluorure de potassium qui constitue un compromis économique satisfaisant.
Dans ces conditions, de nombreux procédés tels que par exemple ceux décrits dans FR 2 353 516 et dans l'article Chem. Ind. (1978) - 56 ont été décrits et mis en oeuvre industriellement pour obtenir des fluorures d'aryle, aryles sur lesquels sont greffés des groupements électro-attracteurs.
Sauf dans les cas où le substrat est particulièrement adapté à ce type de synthèse, cette technique présente des inconvénients dont les principaux sont ceux que l'on va analyser ci-après.
La réaction nécessite des réactifs comme les fluorures de métal alcalin tels que le fluorure de potassium qui sont rendus relativement chers par les spécifications auxquels ils doivent répondre pour être adaptés à ce type de synthèse ; ils doivent être très purs, secs et sous une forme physique adaptée.
Il est aussi utilisé des réactifs tels que l'acide fluorhydrique liquide ou dilué par des solvants aprotiques dipolaires. Toutefois l'acide fluorhydrique est un réactif trop puissant et conduit souvent à des réactions de polymérisation indésirées ou à des goudrons.
Dans ce cas, et notamment dans le cas où l'on désire des dérivés fluorés sur un carbone de type alkyle (y compris aralkyle) appauvri en électron par la présence de groupes de type électro-attracteur, l'Homme du Métier se trouve devant une alternative dont les termes ne sont guère encourageants ; ou bien l'on choisit des conditions très dures et l'on obtient surtout des goudrons, ou bien on l'on se place dans des conditions réactionnelles douces et l'on retrouve, dans le meilleur des cas, le substrat inchangé. Enfin, il convient de signaler que certains auteurs ont proposé de réaliser des échanges en utilisant comme réactif des sels de l'acide fluorhydrique en présence d'éléments lourds sous forme d'oxydes ou de fluorures. Parmi les éléments utilisés, il convient de citer l'antimoine et les métaux lourds tel que l'argent ou le mercure. II importe de trouver des conditions douces de fluoration, en particulier permettant de transformer des liaisons carbone-oxygène en liaison carbone- fluor.
On a déjà proposé des réactifs de fluoration permettant de réaliser ce type de réaction. II est connu d'utiliser un trifluorure d'aminosoufre (notamment le trifluorure de diéthylaminosoufre (DAST)) comme agent de fluoration (J. Org. Chem., 40, 3808 (1975) ; Tetrahedron, 44, 2875 (1988) ; J. Fluorine Chem., 43(3), 405-13, (1989) et 42(1), 137-43, (1989) ; EP 0 905 109). Il permet en particulier de transformer un groupe carbonyle en groupe difluorométhylène. L'inconvénient du DAST est de conduire à des sous-produits malodorants, difficiles à éliminer du milieu réactionnel.
H. Hayashi et al ont décrit le 2,2-difluoro-1 ,3-diméthylimidazoline comme nouvel agent de fluoration permettant la conversion des alcools en composés monofluorés et des aldéhydes/cétones en composés gem-difluorés. Ledit réactif ne semble pas très stable et les rendements annoncés sont difficilement accessibles.
Il était donc souhaitable de disposer d'un procédé amélioré permettant d'effectuer la fluoration dans de meilleures conditions.
II a maintenant été trouvé et c'est ce qui constitue l'objet de la présente invention, un procédé de préparation de d'un composé hydrocarboné mono- ou difluoré à partir d'un alcool ou d'un composé carbonyle qui comprend la réaction de l'un d'eux avec un réactif de fluoration, éventuellement en présence d'une base, qui est caractérisé par le fait que l'agent de fluoration est un réactif comprenant un motif pyridinium répondant à la formule suivante :
Figure imgf000003_0001
dans ladite formule :
- Ro représente un groupe alkyle ou cycloalkyle. Dans le présent texte, on entend par « alkyle », une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone.
Des exemples de groupes alkyle préférés sont notamment méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle.
Par « cycloalkyle », on entend un groupe hydrocarboné cyclique, monocyclique comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, de préférence de 5 ou 6 atomes de carbone.
Il est à noter que le groupe Ro pourrait avoir une autre signification par exemple, benzyle mais d'un point de vue économique, il n'y a pas d'intérêt à avoir un groupe R0 compliqué. Ainsi, les groupes alkyle C1-C4 sont préférés et plus particulièrement le groupe méthyle.
Conformément au procédé de l'invention, on effectue la fluoration à l'aide du réactif de fluoration d'un alcool ou d'un composé carbonylé, aldéhyde ou cétone.
Un premier mode de réalisation de l'invention consiste à préparer un composé monofluoré à partir d'un composé hydroxylé (alcool) correspondant.
Une autre variante de l'invention consiste à préparer un composé gem- difluoré à partir d'un composé carbonylé.
Intervient dans le procédé de l'invention, un réactif de fluoration comprenant le motif répondant à la formule (F).
Un réactif préféré est de faire appel aux 1-alkyl- ou 1-cycloalkyl-2- fluoropyridinium mais l'invention envisage également le cas où ledit motif est inclus dans une structure polycyclique tel que par exemple le cycle pyridinium est accolé à un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone, saturé, insaturé ou aromatique.
Comme exemples plus particuliers, on peut mentionner les 1-alkyl- ou 1- cycloalkyl-2-fluoroquinolinium. L'invention n'exclut pas la présence d'un ou de plusieurs (au maximum 4) substituants sur l'un ou les cycles du réactif, en particulier sur le cycle pyridinium.
Comme exemples donnés à titre illustratif, on peut mentionner notamment les groupes alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène (F, Cl, Br, I) ou un groupe électro-attracteur par exemple nitro, carboxylate d'alkyle ayant de 1 à 4 atomes.
Selon une autre variante d'exécution de l'invention, le réactif fluoré peut être préparé in situ en mettant en œuvre, associé à une source de fluorure, un réactif halogène comprenant un motif pyridinium répondant à la formule suivante :
Figure imgf000005_0001
dans ladite formule : - X représente un atome d'halogène de rang plus élevé que le fluor, de préférence chlore, brome ou iode,
- Ro représente un groupe alkyle ou cycloalkyle.
Il est à noter que dans le motif pyridinium de formule (F) ou (Fi), l'atome d'azote est quaternisé. Le contre-ion qui lui est associé et que l'on symbolise par Y" résulte du procédé de préparation dudit motif. Il s'agit préférentiellement d'un halogénure, d'un groupe sulfonate ou carboxylate.
Comme exemples d'halogénures, on peut citer les fluorure, chlorure, bromure ou iodure.
Pour ce qui est du groupe sulfonate, il peut être représenté par la formule RaSθ3 " dans laquelle Ra est un groupe hydrocarboné.
Dans ladite formule, Ra est un groupe hydrocarboné d'une nature quelconque. Toutefois, il est intéressant d'un point de vue économique que Ra soit d'une nature simple, et représente plus particulièrement un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, un groupe méthyle ou éthyle mais il peut également représenter par exemple un groupe phényle ou tolyle ou un groupe trifluorométhyle. Parmi les groupes RaSO3 ', le groupe préféré est un groupe triflate ce qui correspond à un groupe Ra représentant un groupe trifluorométhyle.
Y" peut également être un groupe carboxylate qui peut être représenté par la formule RbCO2 " dans laquelle Rb est un groupe hydrocarboné.
Comme pour le groupe sulfonate, la nature de Rb est peu critique mais il est souhaitable économiquement que Rb soit un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle.
Comme réactifs de fluoration mis en oeuvre préférentiellement dans le procédé de l'invention, on peut citer notamment :
- le tosylate de 2-fluoro-N-méthylpyridinium,
- le triflate de 2-fluoro-N-méthylpyridinium,
- le fluorure de 2-fluoro N-méthylpyridinium,
- le triflate de N-méthyl-2-fluoroquinoIinium, - le fluorure de N-méthyl-2-fluoroquinolinium. La quantité de réactif de fluoration mise en œuvre est exprimée par rapport à la quantité de substrat, alcool ou composé carbonylé. Elle est de préférence au moins égale à la quantité stoechiométrique. Elle est telle que le rapport entre le nombre de moles de réactif de fluoration et le nombre de moles de substrat varie le plus souvent entre 1 et 3 et se situe de préférence entre 1 ,5 et 2.
Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir un alcool ou un composé carbonylé avec le réactif de fluoration de l'invention, en présence d'une base et en milieu organique. Alcool
Pour ce qui est de l'alcool, il répond plus particulièrement à la formule générale (I) :
R1 - OH (I) dans ladite formule (I) : - Ri représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone, qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique ; un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique. L'alcool qui intervient dans le procédé de l'invention répond à la formule (I) dans laquelle Ri représente un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié.
Plus précisément, Ri représente un groupe alkyle, alcényle, alcadiényle, alcynyle, linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 30 atomes de carbone. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement :
- interrompue par l'un des groupes suivants :
-O-, -CO-, -COO-, -OCOO-, -S-, -SO2- , -NR2- , -CO-NR2- , dans ces formules R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, de préférence, un groupe méthyle ou éthyle, - et/ou porteuse de l'un des substituants suivants :
-OH, -OCOO-, -COOR2, -CHO, -NO2, -X, -CF3, dans ces formules, R2 ayant la signification donnée précédemment. Le reste aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être 'éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.
Le reste aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel ou par l'un des groupes suivants :
-O-, -CO-, -COO-, -OCOO-, -S-, -SO2- , -NR2- , -CO-NR2- , dans ces formules, R2 ayant la signification donnée précédemment. Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques. Dans la formule générale (I) des alcools, Ri peut représenter également un groupe carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, ayant généralement de 3 à 7 atomes de carbone, de préférence, 6 atomes de carbone dans le cycle.
Comme exemples préférés de groupes Ri, on peut citer les groupes cyclohexyle ou cyclohexène-yle.
Il est à noter que dès lors que le groupe Ri représente un cycle, l'invention inclut également le cas où le cycle peut porter un ou plusieurs substituants dans la mesure où ils n'interfèrent pas avec le procédé de l'invention. On peut citer notamment les groupes alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Le procédé est mis en oeuvre aisément avec la plupart des alcools.
Comme exemples plus particuliers d'alcools, on peut citer :
- les alcools aliphatiques inférieurs ayant de 1 à 5 atomes de carbone, tels que par exemple, le méthanol, l'éthanol, le trifluoroéthanol, le propanol, l'alcool isopropylique, le butanol, l'alcool isobutylique, l'alcool sec- butylique, l'alcool tert-butylique, le pentanol, l'alcool isopentylique, l'alcool sec-pentylique et l'alcool tert-pentylique, l'éther monoéthylique d'éthylèneglycol, le lactate de méthyle, le lactate d'isobutyle, le D-lactate de méthyle, le D-lactate d'isobutyle,
- les alcools aliphatiques supérieurs ayant au moins 6 et jusqu'à environ 20 atomes de carbone, tels que par exemple, l'hexanol, l'heptanol, l'alcool isoheptylique, l'octanol, l'alcool isooctylique, l'éthyl-2 hexanol, l'alcool sec- octylique, l'alcool tert-octylique, le nonanol, l'alcool isononylique, le décanol, le dodécanol, le tétradécanol, l'octadécanol, l'hexadécanol, l'alcool oléylique, l'alcool eicosylique, l'éther monoéthylique de diéthylèneglycol.
- les alcools cycloaliphatiques ayant de 3 à environ 20 atomes de carbone, tel que, par exemple, le cyclopropanol, le cyclobutanol, le cyclopentanol, le cyclohexanol, le cycloheptanol, le cyclooctanol, le cyclododécanol, le tripropylcyclohexanol, le méthylcyclohexanol et le méthylcycloheptanol, le cyclopentèn-ol, le cyclohexèn-ol,
- un alcool aliphatique porteur d'un groupement aromatique ayant de 7 à environ 20 atomes de carbone tel que par exemple l'alcool benzylique, l'alcool phénéthylique, l'alcool phénylpropylique, l'alcool phényloctadécylique et l'alcool naphtyldécylique.
Il est également possible de mettre en oeuvre des polyols notamment les polyoxyéthylèneglycols tels que, par exemple, l'éthylène glycol, le diéthylène glycol, le triéthylène glycol, le propylène glycol, le glycérol.
Parmi les alcools précités, on met en oeuvre de préférence dans le procédé de l'invention, les alcools aliphatiques ou cycloaliphatiques, de préférence, les alcools aliphatiques primaires ou secondaires ayant 1 à 4 atomes de carbone. Une variante du procédé de l'invention consiste à mettre en oeuvre un alcool terpénique et plus particulièrement un alcool terpénique de formule (la) :
T - OH (la) dans ladite formule (la) :
- T représente le reste d'un alcool terpénique ayant un nombre d'atomes de carbone multiple de 5.
Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on entend par "terpène", les oligomères dérivés de l'isoprène.
Plus précisément, l'alcool mis en oeuvre répond à la formule générale (la) dans laquelle le reste T représente un groupe hydrocarboné ayant de 5 à 40 atomes de carbone et plus particulièrement un groupe aliphatique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe cycloaliphatique, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, comprenant des cycles ayant de 3 à 8 atomes de carbone.
On précisera, sans pour autant limiter la portée de l'invention, que le reste T représente, le reste :
- d'un alcool terpénique aliphatique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié,
- d'un alcool terpénique cycloaliphatique, monocyclique, saturé ou insaturé, ou aromatique,
- d'un alcool terpénique cycloaliphatique, polycyclique comprenant au moins deux carbocycles, saturés et/ou insaturés.
S'agissant du reste T d'un alcool terpénique aliphatique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, le nombre d'atomes de carbone varie entre 5 et 40 atomes de carbone. Comme exemples plus spécifiques de reste T, on peut mentionner les groupes comprenant 8 atomes de carbone, saturé ou présentant une double liaison, et portant deux groupes méthyle, de préférence en position 3 et 7.
Lorsqu'il s'agit d'un composé monocyclique, le nombre d'atomes de carbone dans le cycle peut varier largement de 3 à 8 atomes de carbone mais il est de préférence de 5 ou 6 atomes de carbone. Le carbocycle peut être saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, de préférence de 1 à 2 doubles liaisons qui sont le plus souvent en position α de l'atome d'oxygène.
Dans le cas d'un alcool terpénique aromatique, le cycle aromatique est généralement un noyau benzénique.
Le composé peut être également polycyclique, de préférence bicyclique ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun.
Dans le cas des composés polycycliques, le nombre d'atomes de carbone dans chaque cycle varie entre 3 et 6 : le nombre total d'atomes de carbone étant égal de préférence à 7.
On donne ci-après des exemples de structure bicyclique, couramment rencontrée :
Figure imgf000009_0001
[4,1 ,0] [2,2,1] [3,1 ,1] [3,2,0] Dans le cas d'un cycle, la présence de substituants n'est pas exclue dans la mesure où ils sont compatibles avec l'application envisagée. Les substituants portés le plus souvent par le carbocycle sont un ou plusieurs groupes alkyle, de préférence trois groupes méthyle, un groupe méthylène (correspondant à une liaison exocyclique), un groupe alcényle, de préférence un groupe isopropène- yle.
Comme exemples d'alcools terpéniques susceptibles d'être mis en oeuvre, on peut citer :
- les alcools terpéniques aliphatiques saturés ou insaturés tels que :
. le 3,7-diméthyloctanol, . l'hydroxycitronellol,
. le 1-hydroxy 3,7-diméthyl 7-octène,
. le nérol,
. le géraniol,
. le linalool, . le citronellol,
- les alcools terpéniques cycloaliphatiques aromatiques tels que :
. le thymol,
- les alcools terpéniques cycloaliphatiques monocycliques ou polycycliques, saturés ou insaturés tels que : . l'alcool chrysanthémique,
. le 1-hydroxyéthyl 2,2,3-triméthylcyclopentane, . le β-terpinéol,
. le 1-méthyl 3-hydroxy 4-isopropylcyclohexène,
. l'α-terpinéol,
. le terpinène-4-ol, . le 1 ,3,5-triméthyl 4-hydroxyméthylcyclohexène,
. l'isobornéol,
Parmi tous les alcools précités, les alcools préférés sont les suivants :
. l'alcool chrysantémique,
. le 3,7-diméthyloctanol, . le géraniol,
. le linalool,
. le citronellol,
. l'hydoxycitronellol,
. le nérol, . le thymol,
. le menthol,
. l'isobornéol,
Composé carbonylé. Peut intervenir dans le procédé de l'invention, à titre de substrats, un aldéhyde ou une cétone (ou dione) répondant à l'une des formules générales :
Figure imgf000010_0001
(II) ou ° Rs (III) ou ° °Rs (IV) dans lesdites formules :
- R3, R4, et R5, identiques ou différents, représentent un groupe hydrocarboné comportant de 1 à 40 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités,
- les groupes R4 et R5 peuvent être liés ensemble pour former un cycle comprenant 5 ou 6 atomes,
- les groupes R4 et R5, ne comprennent pas d'atomes d'hydrogène sur l'atome de carbone en position α par rapport au groupe carbonylé.
L'invention peut mettre en oeuvre des cétones ou diones symétriques si dans les formules (III) ou (IV), R4 est identique à R5 et des cétones ou diones dissymétriques si R4 est différent de R5. Plus précisément, dans les formules (II) à (IV), R3, R4, et R5 représentent un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique.
R3, R4, et R5 représentent préférentiellement un groupe aliphatique acyclique saturé linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone. L'invention n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non, ou une triple liaison.
La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène ou soufre) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-.
La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse d'un ou plusieurs substituants (par exemple, halogène, ester) dans la mesure où ils n'interfèrent pas avec la réaction de cétonisation. Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.
Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyle etc...
Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure où ils ne gênent pas les réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle, alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on vise plus particulièrement les groupes cycloalkylalkyle, par exemple, cyclohexylalkyle ou les groupes ar.alkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, notamment benzyle ou phényléthyle.
Dans les formules (III) ou (IV), R3, R4, et R5 peuvent également représenter un groupe carbocyclique, saturé ou non ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle ; un groupe hétérocyclique, saturé ou non, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique aromatique, monocyclique, de préférence, phényle, pyridyle, pyrazolyle, imidazolyle ou polycyclique condensé ou non, de préférence, naphtyle.
Dès lors que l'un des groupes R3, R4, et R5 comprend un cycle, celui-ci peut être également substitué. La nature du substituant peut être quelconque dans la mesure où il n'interfère pas avec la réaction principale. Le nombre de substituants est généralement au plus de 4 par cycle mais le plus souvent égal à 1 ou 2.
Parmi toutes les significations données précédemment, R3 représente de préférence un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle. Comme mentionné précédemment, les groupes R4 et R5, ne comprennent pas d'atomes d'hydrogène sur l'atome de carbone en position α par rapport au groupe carbonyle.
Ainsi, les atomes de carbone en position α par rapport au groupe carbonyle sont des atomes de carbone tertiaire. Un exemple d'atome de carbone tertiaire peut être représenté par la formule (R6) (R7) (Re) C - dans laquelle R6, R7 et R8 représentent notamment, un atome d'halogène, de préférence, un atome de fluor ; un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; les groupes R6, R7 et Rs, pouvant également former un cycle, par exemple, un groupe phényle éventuellement inclus dans une structure polycyclique comme par exemple de type naphtalénique.
Dans les formules (III) et (IV), les groupes R4 et R5 peuvent être liés ensemble pour former un cycle comprenant 5 ou 6 atomes : les atomes de carbone situés en position α de part et d'autre du groupe carbonyle [formule (III)] ou des groupes carbonyle [formule (IV)] étant tertiaires ce qui signifie qu'ils sont soit substitués (comme mentionné ci-dessus), soit inclus dans un cyle insaturé ou aromatique ayant 5 ou 6 atomes, de préférence un cycle benzénique.
Comme exemples spécifiques de cétones qui peuvent être utilisées dans le procédé de l'invention, on peut citer plus particulièrement :
- la benzophénone - la 2-méthylbenzophénone
- la 2,4-diméthylbenzophénone
- la 4,4'-diméthylbenzophénone
- la 2,2'-diméthylbenzophénone - la 4,4'-diméthoxybenzophénone
- le 4-benzoylbiphényle
- la fluorénone
- la phénanthrène-9,10-dione On donne ci-après des exemples d'alcools et de composés carbonylés mis en œuvre dans le procédé de l'invention : 1-décanol, 1-décanol, mandélate d'isopropyle, anisaldéhyde, téréphtaldéhyde , phénanthrène-9,10-dione.
Base Intervient éventuellement dans le procédé de l'invention, une base dont la fonction est de piéger le groupe partant qui est un hydracide.
La caractéristique de la base est qu'elle ait un pka au moins supérieur ou égal à 4, de préférence compris entre 5 et 14, et plus préférentiellement entre 7 et 11. " Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque l'eau est utilisée comme solvant.
Pour le choix d'une base ayant un pKa tel que défini par l'invention, on peut se reporter, entre autres, au Handbook of Chemistry and Physics, 66 édition, p. D-161 ET D-162. Un autre impératif qui préside au choix de la base est qu'elle soit non nucléophile c'est-à-dire qu'elle ne se substitue pas au substrat dans la réaction.
Une autre caractéristique de la base est qu'il est préférable qu'elle soit soluble en milieu organique.
Parmi les bases convenant au procédé de l'invention, on peut citer entre autres, les bases minérales telles que les carbonates, hydrogénocarbonates, phosphates, hydrogénophosphates de métaux alcalins, de préférence de sodium, de potassium, de césium ou de métaux alcalino-terreux, de préférence de calcium, baryum ou magnésium.
Conviennent également des bases organiques comme les aminés tertiaires et l'on peut citer plus particulièrement la triéthylamine, la tri-n-propylamine, la tri- n-butylamine, la méthyldibutylamine, la méthyldicyclohexylamine, l'éthyldiisopropylamine, la N,N-diéthylcyclohexylamine, la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine, la N-méthylpipéridine, la N-éthylpipéridine, la N-/7- butylpipéridine, la 1,2-diméthylpipéridine, la N-méthylpyrrolidine, la 1 ,2- diméthylpyrrolidine.
Parmi les bases, on choisit préférentiellement la triéthylamine. La quantité de base mise en œuvre exprimée par rapport au sel de pyridinium est au moins égale à la quantité stoechiométrique. Plus préférentiellement, elle est telle que le rapport entre le nombre de moles de sel de pyridinium et le nombre de moles de base varie de préférence entre 1 et 3 et encore plus préférentiellement entre 1 ,5 et 2.
Source de fluorure
Le fluorure est introduit dans le milieu sous forme de sel(s). On peut citer, à titre d'exemple, l'acide fluorhydrique ; les sels tels que par exemple le fluorure de potassium ou le fluorure d'ammonium.
Il est également possible de faire appel aux fluorures d'ammonium quaternaire, préférentiellement, les fluorures de tétraalkylammonium, et plus particulièrement de tétrapropylammonium, tétrabutylammonium ; les hydrogénodifluorure de tétraalkylammonium, de préférence l'hydrogénodifluorure d'ammonium.
D'une manière préférée, on choisit le fluorure de tétrabutylammonium (TBAT).
La quantité de source de fluorure mise en œuvre exprimée par rapport au substrat oxygéné est au moins égale à la quantité stoechiométrique. Plus préférentiellement, elle est telle que le rapport entre le nombre de moles de fluorure . et le nombre de moles de substrat (alcool ou cétone) varie de préférence entre 1 et 3 et encore plus préférentiellement entre 1 ,5 et 2.
Solvant organique
La réaction est généralement conduite en présence d'un solvant réactionnel. On choisit un solvant qui soit inerte dans les conditions réactionnelles.
Comme exemples plus spécifiques de solvants convenant à la présente invention, on peut citer préférentiellement les solvants polaires aprotiques tels que le diméthylsulfoxyde, le sulfolane ou les carboxamides linéaires ou cycliques comme le Λ/,Λ/-diméthylacétamide (DMAC), le Λ/,Λ/-diéthylacétamide, le diméthylformamide (DMF), le diéthylformamide ; les nitriles alphatiques ou aromatiques de préférence l'acétonitrile, le propionitrile, le butanenitrile, l'isobutanenitrile, le pentanenitrile, le 2-méthylglutaronitrile, l'adiponitrile, le benzonitrile, les tolunitrile, le malonitrile, le 1 ,4-benzonitrile.
Comme autres exemples de solvants organiques moins polaires convenant à l'invention, on peut mentionner notamment les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques halogènes ou non ; les éther- oxydes. II est également possible de faire appel aux hydrocarbures aliphatiques et cycloaliphatiques plus particulièrement aux paraffines tels que notamment, l'hexane, Pheptane, l'octane, l'isooctane, le nonane, le décane, l'undécane, le tétradécane, l'éther de pétrole et le cyclohexane ; aux hydrocarbures aromatiques comme notamment le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, les diéthylbenzènes, les triméthylbenzènes, le cumène, le pseudocumène, les coupes pétrolières constituées de mélange d'alkylbenzènes notamment les coupes de type Solvesso®.
On peut également mettre en œuvre les hydrocarbures halogènes aliphatiques ou aromatiques, on peut mentionner plus particulièrement, les hydrocarbures perchlorés tels que notamment le tétrachloroéthylène, l'hexachloroéthane ; les hydrocarbures partiellement chlorés tels que le dichlorométhane, le chloroforme, le 1 ,2-dichloroéthane, le 1,1 ,1-trichloroéthane, le 1 ,1 ,2,2-tétrachloroéthane, le pentachloroéthane, le trichloroéthylène, le 1- chlorobutane, le 1 ,2-dichlorobutane ; le monochlorobenzène, le 1 ,2- dichlorobenzène, le 1 ,3-dichlorobenzène, le 1 ,4-dichlorobenzène, le 1 ,2,4- trichlorobenzène ou des mélanges de différents chlorobenzènes.
On choisit de préférence le dichlorométhane ou le chloroforme.
Comme exemples de solvants, on peut citer les éther-oxydes aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques et, plus particulièrement, l'oxyde de diéthyle, l'oxyde de dipropyle, l'oxyde de diisopropyle, l'oxyde de dibutyle, le méthyltertiobutyléther, l'oxyde de dipentyle, l'oxyde de diisopentyle, le diméthyléther de l'éthylèneglycol (ou 1 ,2-diméthoxyéthane), le diméthyléther du diéthylèneglycol (ou 1 ,5-diméthoxy-3-oxapentane), le dioxane, le tétrahydrofurane.
On peut également utiliser un mélange de solvants organiques.
La quantité de solvant organique mis en oeuvre est choisie d'une manière préférentielle telle que la concentration pondérale du substrat de départ dans le solvant soit comprise entre 5 et 40 %, de préférence entre 10 et 20 %.
La réaction est en général mise en oeuvre à une température comprise entre 00C et 1400C, de préférence comprise entre 800C et 100°C.
La réaction de fluoration est généralement mise en œuvre sous pression atmosphérique mais de préférence, sous atmosphère contrôlée de gaz inertes. On peut établir une atmosphère de gaz rares, de préférence l'argon mais il est plus économique de faire appel à l'azote. Une pression légèrement supérieure ou inférieure à la pression atmosphérique peut convenir.
D'un point de vue pratique, la réaction est simple à mettre en oeuvre. L'ordre de mis en oeuvre des réactifs n'est pas critique. Une variante préférée consiste à charger le substrat, le solvant et l'agent de fluoration et ensuite la base et l'on chauffe à la température souhaitée.
La durée de la réaction est très variable. Elle peut aller de 1 à 24 heures et se situe de préférence entre 8 et 15 heures.
En fin de réaction, on récupère le produit fluoré en mettant en œuvre les techniques habituelles de l'Homme du Métier.
Généralement, on additionne de l'eau pour solubiliser les sels en phase aqueuse et un solvant non miscible par exemple, le dichloroéthane, le toluène ou le monochlorobenzène afin de récupérer le composé fluoré obtenu en phase organique.
On sépare ensuite les phases aqueuse et organique.
On récupère le composé fluoré selon les méthodes classiques de séparation, par exemple par distillation ou par cristallisation dans un solvant approprié, notamment un éther tel que l'éther isopropylique ou bien un alcool comme le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol.
Les réactifs de fluoration selon l'invention comprenant les motifs (F) ou (Fi) peuvent être préparés d'une manière classique. On peut se référer notamment aux travaux de P. H. Gross et al, [J. Org.
Chem. (1991), 56, 509-513) pour la préparation de tosylate de 2-fluoro-N- méthylpyridinium et Marvell et al, J .Am. Chem. Soc. (1929), 51, 3640 pour la préparation du tosylate de 2-chloro-N-méthylpyridinium.
Une voie d'accès auxdits réactifs consiste à effectuer une réaction d'alkylation d'une 2-halogénopyridine qui peut être représentée par la formule suivante :
Figure imgf000016_0001
dans ladite formule, Xi représente un atome de fluor, chlore, brome ou iode. Comme agents d'alkylation, on peut faire appel aux halogénures d'alkyle, de préférence ayant une faible condensation en carbone C1-C4 et préférentiellement à l'iodure ou au bromure de méthyle.
On peut également mettre en œuvre un halogénure d'acide sulfonique ou d'acide carboxylique que l'on peut représenter par les formules suivantes : R3SO3X2 (Vl) et RbCO2X2 (VII) dans laquelle Ra et Rb ont la signification donnée précédemment et X2 représente un atome d'halogène, chlore, brome ou iode. On fait réagir la 2-halogénopyridine avec un agent d'alkylation tel que précité.
Généralement l'agent d'alkylation est en léger excès, le rapport molaire entre l'agent d'alkylation et la 2-halogénopyridine varie avantageusement entre 1 ,1 et 1 ,2.
La température de la réaction d'alkylation est généralement comprise entre 00C et 800C, de préférence entre 200C et 500C.
La réaction est conduite en présence d'un solvant organique inerte dans les conditions réactionnelles. Comme exemples de solvants, on peut citer notamment les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, halogènes ou non ou bien aux nitriles. On peut se référer aux listes précédemment établies dans le présent texte
Le dichlorométhane, le chlorobenzène et le toluène sont préférés.
Le sel de pyridinium formé précipite dans le milieu réactionnel. On récupère le précipité selon les techniques classiques de séparation solide/liquide, de préférence par filtration.
Le précipité peut être lavé, de préférence à l'aide du solvant organique utilisé lors de la réaction puis le solvant est éliminé par évaporation.
Il est ensuite mis en œuvre dans le procédé de l'invention. Selon une variante de l'invention, il est possible de préparer le 1-alkyl- ou
1-cycloalkyl-2-fluoropyridinium à partir d'un réactif comprenant un autre halogène, par exemple un 1-alkyl- ou 1-cycloalkyl-2-chloropyridinium en effectuant l'échange du chlore par un atome de fluor, en faisant appel à un fluorure de métal alcalin, de préférence sodium ou potassium. Le réactif de départ est mis en suspension dans un solvant organique tel que précité par exemple l'acétonitrile puis le fluorure de métal alcalin est ajouté sous forme de poudre en une quantité allant de la quantité stoechiométrique jusqu'à une quantité excédentaire par exemple de 20 %.
On sépare le chlorure de métal alcalin formé selon les techniques classiques de séparation solide/liquide, de préférence par filtration.
On récupère ensuite le réactif fluoré.
On donne ci-après des exemples de réalisation de l'invention donnés à titre illustratif et sans caractère limitatif. Le rendement défini dans les exemples correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat engagées. Les exemples A a K concernent la préparation du réactif de fluoration et les exemples suivants, leur utilisation pour préparer des composés monofluorés (exemples 1 à 5) ou di- ou polyfluorés (exemples 6 à 8).
Exemples
Exemple A
Préparation de tosylate de 2-chloro-N-méthylpyridinium :
Figure imgf000018_0001
Dans un ballon de 25 ml surmonté d'un réfrigérant, la 2-chloropyridine
(2,3 g , 20,6 mmol) et le tosylate de méthyle (3,83 g, 20,6 mmol) sont chauffés à 80-850C pendant une heure.
Du toluène chaud (15 ml) est alors ajouté avant que le mélange ne se refroidisse et cristallise. Le tout est laissé agité pendant 10 minutes et le mélange est laissé remonté jusqu'à température ambiante.
La phase du bas cristallisée est récupérée.
Le produit se présente sous la forme d'un solide blanc et est obtenu avec un rendement de 88 % (5,4 g). Les caractéristiques RMN sont les suivantes :
- RMN1H (300 MHz, CDCI 3) : 2,26 (s, 3H) ; 4,35 (s, 3H) ; 7,04 (d, J=8 Hz, 2H) ; 7,56 (d, J=8 Hz, 2H) ; 7,85-7,91 (m, 2H) ; 8,38-8,44 (m, 1 H) ; 9, 34 (d, J=5,3 Hz, 1H)
- RMN13C (75 MHz, CDCI 3) : Primaires: 21 ,3 ; 47,8
Secondaires:-
Tertiaires: 125,7 ; 126, 7 (2C) ; 128,8 (2C) ; 129,5 ; 149,6 ; 154,5
Quaternaires: 140,1 ; 143,4 ; 147,4
Exemple B :
Préparation de triflate de 2-chloro-N-méthvlpvridinium :
Tf
Figure imgf000018_0002
Dans un ballon de 25ml, la 2-chloropyridine (2 g, 20,6 mmol) est diluée dans 15 ml de toluène.
A cette solution, est ajouté à la seringue le triflate de méthyle (2,33 ml, 20,6 mmol). Le mélange est laissé sous agitation magnétique à température ambiante pendant une heure.
Le précipité est alors filtré sur Bϋchner.
Les traces de solvant sont éliminées par évaporation sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure. Le produit se présente sous la forme d'un solide blanc et est obtenu avec un rendement de 99 %.
Les caractéristiques RMN sont les suivantes :
- RMN1H (300 MHz, DMSO) : 4,33 (s, 3H) ; 8,08 (ddd, J=7,6Hz, J=6,2Hz, J=1 ,3Hz, 1 H) ; 8,37 (dd, J=8,3Hz, J=1 ,3Hz, 1 H), 8,58 (ddd, J=8Hz, J=8Hz, J=1 ,6Hz, 1H) ; 9,16 (dd, J=6,2Hz, J=1 ,6Hz, 1H)
- RMN13C (75 MHz, DMSO),: Primaires: 47,3 Secondaires:-
Tertiaires: 126,1 ; 129,4 ; 147,0 ; 148,2 Quaternaires: 170,6 (q, J=322,2Hz) ; 121 ,1 (q, J=322Hz)
Exemple C :
Préparation de tosylate de 2-fluoro-N-méthylpyridinium à partir de la 2- fluoropyridine : Dans un ballon de 25ml surmonté d'un réfrigérant, la 2-fluoropyridine (2 g,
20,6 mmol) est diluée dans 15 ml de toluène.
A cette solution, est ajouté à la seringue le tosylate de méthyle (3,83 g, 20,6 mmol.).
Le mélange est porté à reflux sous agitation magnétique pendant une nuit. Au cours de la réaction apparaît une seconde phase jaune qui cristallise à température ambiante.
Le précipité est alors filtré sur Bϋchner.
Les traces de solvant sont éliminées par évaporation sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure. Le produit se présente sous la forme d'un solide jaune et est obtenu avec un rendement de 89 % (5,16 g).
Exemple D : Préparation de tosylate de 2-fluoro-N-méthylpyridinium à partir de tosylate de 2-chloro N-méthvIpyridinium :
Dans un ballon de 50 ml surmonté d'un réfrigérant, le tosylate de 2-chloro N-méthylpyridinium (4,77g, 15,9 mmol) est dissous dans 20 ml d'acétonitrile. A cette solution est ajouté du fluorure de potassium « spray dried » (1 ,02 g,
17,5 mmol, 1 ,1 eq) préalablement séché sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure à chaud.
Le tout est mis à reflux pendant une heure.
Le chlorure de potassium est filtré sur Bϋchner après refroidissement de la solution.
Le filtrat est concentré sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure puis est redissous dans 100 ml de dichlorométhane.
Le mélange est de nouveau filtré ce qui permet d'éliminer le fluorure de potassium en excès. Le filtrat est de nouveau concentré sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure.
Le solide récupéré est alors trituré dans le méthyl-f-butyl-éther pendant une heure puis le mélange est filtré.
Le produit se présente sous la forme d'un solide jaune et est obtenu avec un rendement de 90 %.
Les caractéristiques RMN sont les suivantes :
- RMN1H (300 MHz, CDCI 3) : 2,31 (s, 3H) ; 4,29 (d, J=3,8 Hz, 3H) ; 7, 10 (d, J=8 Hz, 2H) ; 7,58 (d, J=8 Hz, 2H) ; 7,62 (dd, J=8,4 Hz, J=4,2 Hz, 1H) ; 7,79 (m, 1 H) ; 8,52 (m, 1 H) ; 9,07 (m, 1H) - RMN13C (75 MHz, CDCI 3) :
Primaires: 21 ,3 ; 42,0 (d, J=5,3 Hz) Secondaires:-
Tertiaires: 114,0 (d, J=19,9 Hz) ; 124,3 (d, J=3,8Hz) ; 125, 8 (2C) ; 128,8 (2C) ; 145,8 (d, J=7,7Hz) ; 150,9 (d, J=HHz) Quaternaires: 139,9 ; 142,6 ; 158,6 (d, J=278,3Hz)
Exemple E :
Préparation de triflate de 2-fluoro-N-méthylpyridinium à partir de la 2- fluoropyridine :
Tf
Figure imgf000020_0001
Dans un ballon de 25 ml, la 2-fluoropyridine (2 g, 20,6 mmol) est diluée dans 15 ml de toluène.
A cette solution, est ajouté à ia seringue le triflate de méthyle (2,33 ml, 20,6 mmol). Au bout de quelques minutes un précipité blanc s'est formé.
Le mélange est laissé sous agitation magnétique à température ambiante pendant une heure.
Le précipité est alors filtré sur Bϋchner.
Les traces de solvant sont éliminées par évaporation sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure.
Le produit se présente sous la forme d'un solide blanc et est obtenu avec un rendement de 99 %.
Exemple F : Préparation de triflate de 2-fluoro-N-méthylpyridinium à partir de triflate de
2-chloro N-méthylpyridinium :
Dans un ballon de 50 ml surmonté d'un réfrigérant, le triflate de 2-chloro N- méthylpyridinium (2,7g, 10 mmol) est dissous dans 15 ml d'acétonitrile.
A cette solution est ajouté du fluorure de potassium « spray dried » (0,64 g, 11 mmol, 1,1 eq) préalablement séché sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure à chaud.
Le tout est mis à reflux pendant une heure.
Le chlorure de potassium est filtré sur Bϋchner après refroidissement de la solution. Le filtrat est concentré sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure puis est redissous dans 100 ml de dichlorométhane.
Le solide est de nouveau filtré et séché sous pression réduite de 20 mm de mercure.
Le produit se présente sous la forme d'un solide blanc et est obtenu avec un rendement de 99 %.
Les caractéristiques RMN sont les suivantes :
- RMN1H (300 MHz, DMSO) : 4,11 (d, J=4,1Hz, 3H), 7,86 (m, 1H), 7,98 (dd, J=4,5Hz, J=8Hz), 8,62 (m,1H), 8,80 (m,1H)
- RMN13C (75 MHz, DMSO) : Primaires: 41 ,9 (d, J=5,3Hz)
Secondaires:-
Tertiaires: 114,6 (d, J=20,3Hz) ; 124,2 (d, J=3,7Hz) ; 144,9 (d, J=7,6Hz) ; 151 ,2
(d, J=11 ,6Hz) Quaternaires: 157,8 (d, J=276,7Hz)
Exemple G :
Préparation de fluorure de 2-fluoro N-méthvIpyridinium à partir du triflate de 2-fluoro N-méthylpyridinium :
Dans un ballon de 100 ml, le triflate de 2-fluoro-N-méthylpyridinium (10 mmol) est dissous dans un minimum d'acétonitrile (5 ml).
A ce mélange est ajouté le TBAT dissous dans 50 ml de dichlorométhane.
Un précipité blanc se forme immédiatement. Ce dernier est filtré sur Bϋchner et lavé au dichlorométhane.
Le solide est ensuite séché sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure.
Exemple H : Préparation de fluorure de 2-fluoro-N-méthylpyridinium à partir du triflate de
2-fluoro N-méthylpyridinium :
Dans un ballon de 25 ml, le tosylate de 2-fluoro-N-méthylpyridinium (10 mmol) est dissous dans 10 ml de dichlorométhane.
A ce mélange est ajouté le TBAT dissous dans 10 ml de dichlorométhane. Un précipité blanc se forme immédiatement.
Ce dernier est filtré sur Bϋchner et lavé au dichlorométhane. Le solide sera ensuite séché sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure.
L'échange d'ion est quantitative quelle que soit la méthode. Les caractéristiques RMN sont les suivantes :
- RMN1H (300 MHz, DMSO) : 4,11 (d, J=4,1 Hz, 3H), 7,86 (ddd, J=1 ,2Hz, J=6,3Hz, J=7,5Hz, 1H), 7,99 (ddd, J=I Hz, J=4,6Hz, J=8,6Hz), 8,62 (m,1H), 8,81 (ddd, J=1 ,8Hz, J=4,6Hz, J=6,3Hz, 1H)
- RMN13C (75 MHz, DMSO) : Primaires: 41 ,6 (d, J=5Hz)
Secondaires: -
Tertiaires: 114,3 (d, J=20,3Hz) ; 123,9 (d, J=3,8Hz) ; 144,8Hz (d, J=7,6Hz) ; 150,8 (d, J=11 , 6Hz) Quaternaires: 158,9 (d, J=271 ,9Hz)
Exemple I :
Préparation de triflate de N-méthyl-2-chloroquinolinium :
Figure imgf000023_0001
Dans un ballon de 50 ml, la 2-chloroquinoline (20 mmol) est dissoute dans 30 ml de toluène.
Le mélange est refroidi dans un bain de glace et le triflate de méthyle (1 ,1 eq) est ajouté.
Le tout est laissé agité pendant 8 heures à température ambiante. Le solide blanc ayant précipité est alors filtré et lavé au toluène. Il est ensuite séché sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure. Le sel de quinolinium est obtenu avec un rendement de 95 %. Les caractéristiques RMN sont les suivantes :
-RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : ,80 (s, 3H) ; 7,97 (m, 1 H) ; 8,04 (d, J=8,8Hz, 1H) ; 8,22-8,3 (m, 2H) ; 8,47 (d, J=9,5Hz, 1 H) ; 8,94 (d, J=8,8Hz, 1H)
Exemple J : Préparation de triflate de N-méthyl-2-fluoroquinolinium :
Figure imgf000023_0002
On utilise la même procédure que pour l'obtention du triflate de N-méthyl-2- fluoropyridinium à partir du triflate de N-méthyl-2-chloropyridinium avec des rendements similaires.
Exemple K :
Préparation de fluorure de N-méthyl-2-fluoroquinolinium :
Figure imgf000023_0003
On utilise la même procédure que pour l'obtention du fluorure de N-méthyl- 2-fluoropyridinium à partir du triflate de N-méthyl-2-fluόropyridinium avec des rendements similaires. Exemple 1 :
Préparation du 1-fluorodécane :
Dans un ballon de 5 ml, l'hydrogénodifluorure de tétrabutylammonium (560 mg, 2 mmol) est séché sous pression réduite de1 mm de mercure, à 100°C pendant ΛA heure.
Après refroidissement, la triéthylamine (0,14 ml, 1 mmol) est ajoutée. Le tout est dissous dans le chloroforme puis le 1-décanol (158 mg, 1 mmol) et le tosylate de 1-méthyl-2-fluoropyridinium (560 mg, 2 mmol) sont additionnés. Le mélange est chauffé au reflux du chloroforme pendant 5 heures.
Il est ensuite hydrolyse avec 2 ml d'eau et neutralisé avec une solution aqueuse saturée en monohydrogénocarbonate de sodium. L'extraction s'effectue avec 4 fois 5 ml d'éther de pétrole. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite de 250 mm de mercure.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : éther de pétrole).
Après évaporation, le produit se présente alors sous la forme d'un liquide transparent et est obtenu avec un rendement de 56 % ( m = 90 mg). Les caractéristiques RMN sont les suivantes :
- RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 0,81 (t, J=8Hz, 3H) ; 1 ,1-1 ,3 (m, 14H) ; 1 ,5-1 ,7 (m, 2H) ; 4,37 (dt, J=47,4 Hz, J=6,2 Hz, 2H)
- RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) : Primaires : 14,1 Secondaires : 22,7 ; 25,2 ; 25,3 ; 29,3 (d, J= 4Hz) ; 29,5 ; 30,4 (d, J= 19Hz) ; 31,9 ; 84,3 (d, J= 164 Hz) Tertiaires :- Quaternaires :-
Exemple 2 :
Préparation du 2-fluorodécane :
F
Dans un ballon de 5 ml, l'hydrogénodifluorure de tétrabutylammonium (560 mg, 2 mmol) est séché sous pression réduite de 1 mm de mercure à 1000C, pendant ΛA heure.
Après refroidissement, la triéthylamine (0,14 ml, 1 mmol) est ajoutée. Le tout est dissous dans le chloroforme puis le 2-décanol (158 mg, 1 mmol) et le tosylate de 1-méthyl-2-fluoropyridinium (560 mg, 2 mmol) sont additionnés.
Le mélange est chauffé au reflux du chloroforme pendant 5 heures. II est ensuite hydrolyse avec 2 ml d'eau et neutralisé avec une solution aqueuse saturée en monohydrogénocarbonate de sodium.
L'extraction s'effectue avec 4 fois 5 ml d'éther de pétrole.
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite de 250 mm de mercure. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : éther de pétrole).
Le produit se présente alors sous la forme d'un liquide transparent et est obtenu avec un rendement de 43 % ( m = 69 mg).
Les caractéristiques RMN sont les suivantes : - RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 0,75-0,85 (m, 6H) ; 1 ,1-1,3 (m, 14H) ; 4,37 (m, 1 H) - RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) : Primaires : 14,1 ; 21,0 (d, J=23 Hz)
Secondaires : 22,3 ; 22,6 ; 25,1 (d, J=5 Hz) ; 29,2 ; 29,5 (d, J=2 Hz) ; 31 ,9 ; 37,0 (d, J=21 Hz) Tertiaires :91,1 (d, J=164 Hz) Quaternaires :-
Exemple 3 :
Préparation du 2-fluoro-1 ,2-diphényléthanone :
Dans un ballon de 5 ml, l'hydrogénodifluorure de tétrabutylammonium (280 mg, 1 mmol) est séché sous pression réduite de 1 mm de mercure, à 1000C pendant Vz heure. Après refroidissement, la triéthylamine (0,07 ml, 1 mmol) est ajoutée.
Le tout est dissous dans le chloroforme puis la benzoïne (106 mg, 0,5 mmol) et le tosylate de 1-méthyl-2-fluoropyridinium (280 mg, 1 mmol) sont additionnés.
Le mélange est chauffé au reflux du chloroforme pendant une nuit. II est ensuite hydrolyse avec 2 ml d'eau et neutralisé avec une solution aqueuse saturée en monohydrogénocarbonate de sodium. L'extraction s'effectue avec 4 fois 5 ml d'éther éthylique.
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite de 20 mm de mercure.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : éther de pétrole/dichlorométhane 1/1 ; Rf=0,25).
Le produit se présente alors sous la forme d'un solide blanc (point de fusion 53°C) et est obtenu avec un rendement de 87 % ( m = 93 mg).
Les caractéristiques RMN sont les suivantes :
- RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 6,52 (d, J=48,7 Hz1I H) ; 7,3-7,6 (m, 8H) ; 7,9-8,0 (m, 2H)
- RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) : Primaires : - Secondaires : -
Tertiaires : 94,0 (d, J=186 Hz) ; 127,3 (d, J=6 Hz) ; 128,7 ; 129,1 ; 129,1 ; 129,6 (d, J=3 Hz) ; 133,8
Quaternaires : 134,1 ; 134,3 (d, J=20Hz) ; 194,3 (d, J=21 Hz)
Exemple 4 :
Préparation de fluoro-phénylacétate d'éthyle :
Figure imgf000026_0001
Dans un ballon de 5 ml, l'hydrogénodifluorure de tétrabutylammonium
(280 mg, 1 mmol) est séché sous pression réduite de 1 mm de mercure, 1000C pendant 14 heure.
Après refroidissement, la triéthylamine (0,07 ml, 1 mmol) est ajoutée. Le tout est dissous dans le chloroforme (1 ml) puis le mandélate d'éthyle (90 mg, 0,5 mmol) et le tosylate de 1-méthyl-2-fluoropyridinium (280 mg, 1 mmol) sont additionnés.
Le mélange est chauffé au reflux du chloroforme pendant trois heures. Il est ensuite hydrolyse avec 5 ml d'eau. L'extraction s'effectue avec 3 fois 5 ml d'éther éthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : éther de pétrole/dichlorométhane 1/1).
Le produit se présente alors sous la forme d'un liquide incolore et est obtenu avec un rendement de 56 % ( m = 51 mg). Les caractéristiques RMN sont les suivantes : - RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) :
1 ,29 (t, J=7,3 Hz ; 3H) ; 4,25 (q, J=7,3 Hz ; 2H) ; 5,76 (d, J=48,2 Hz ; 1 H) ; 7,10- 7,48 (m, 5H)
Exemple 5 :
Préparation de fluoro-phénylacétate d'isopropvle :
Figure imgf000027_0001
Dans un ballon de 5 ml, l'hydrogénodifluorure de tétrabutylammonium (280 mg, 1 mmol) est séché sous pression réduite de 1 mm de mercure, à 1000C pendant Yz heure.
Après refroidissement, la triéthylamine (0,07 ml, 1 mmol) est ajoutée. Le tout est dissous dans le chloroforme (1 ml) puis le mandélate d'isopropyle (90 mg, 0,5 mmol) et le tosylate de 1-méthyl-2-fluoropyridinium (280 mg, 1 mmol) sont additionnés. Le mélange est chauffé au reflux du chloroforme pendant trois heures.
Il est ensuite hydrolyse avec 5 ml d'eau. L'extraction s'effectue avec 3 fois 5 ml d'éther éthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : éther de pétrole/dichlorométhane 1/1).
Le produit se présente alors sous la forme d'un liquide incolore et est obtenu avec un rendement de 63 % ( m = 62 mg). Les caractéristiques RMN sont les suivantes : - RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 1,20 (t, d=6,3 Hz ; 3H) ;1 ,30 (t, d=6,3 Hz ; 3H) ; 5,12 (spt, J=6,3 Hz ; 1H) ; 5,76 (d, J=48,0 Hz ; 1H) ; 7,10-7,48 (m, 5H) - RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) Primaires : 21 ,5 ; 21,7 Secondaires : - Tertiaires :69,7; 89,4 (d, J=185 Hz) ; 126,6 ; 127,9 ; 128,7 Quaternaires : 134,6 (d, J=38 Hz) ; 168,1 (d, J=27 Hz) Exemple 6 :
Préparation de 1-difluorométhyl-4-méthoxybenzène :
Figure imgf000028_0001
Dans un ballon de 25 ml est introduit le monohydrate d'hydrogénodifluorure de tétrabutylammonium (3g ; 10 mmol ; 3,3 eq).
Ce dernier est chauffé à 1000C dans un bain d'huile sous pression réduite de 1 mm de mercure, pendant une heure.
Après refroidissement sous argon, le tosylate de 1-méthyl-2- fluoropyridinium (2,8 g ;10 mmol ; 3,3 eq) est introduit suivi de l'anisaldéhyde (408 mg ; 3 mmol) et de la triéthylamine (1,4 ml ; 10 mmol ; 3,3 eq).
Après 5 minutes d'agitation, le mélange est alors porté à 800C et devient totalement homogène.
Après 5 heures, le mélange est hydrolyse à l'eau (5 ml), neutralisé avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (10 ml). La solution aqueuse est ensuite extraite à l'éther diéthylique (3 fois 20 ml).
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure.
Le résidu liquide noir présente en chromatographie sur couches minces, deux taches aux Rf respectifs 0,27 et 0,71(éther de pétrole/dichlorométhane 1 :1) ou 0,08 et 0,41 (ëther de pétrole/dichlorométhane 3 :1).
On effectue une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient éther de pétrole/dichlorométhane 3 :1 à 1 :1.
Le 1-difluorométhyl-4-méthoxybenzène se présente sous la forme d'une huile légèrement jaune (278 mg ;1 ,76 mmol ; 59 %).
L'anisaldéhyde récupéré est un solide blanc (100 mg ;0,73 mmol ; 24 %) Les caractéristiques RMN sont les suivantes :
- RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 3,85 (s, 3H) ; 6,62 (t, J=56,8 Hz, 1H) ; 6,96 (d, J=8,9 Hz, 2H) ; 7,45 (d, J=8,9 Hz, 2H) - RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) : Primaires : 55,34 Secondaires : Tertiaires : 114,0 ; 114,9 (t, J=237 Hz) ; 127,1 (t, J=6Hz) Quaternaires : 126,5 (t, J=23 Hz), 161 ,4
Exemple 7 :
Préparation de 1.4-bistrifluorométhyl-benzène
Figure imgf000029_0001
Dans un ballon de 5 ml, Phydrogénodifluorure de tétrabutylammonium
(750 mg, 2,5 mmol) est séché sous pression réduite de 1 mm de mercure à 1000C pendant 1 heure.
Après refroidissement, la triéthylamine (0,35 ml, 2,5 mmol), le tosylate de 1- méthyl-2-fluoropyridinium (700 mg, 2,5 mmol) puis le téréphtaldéhyde (36 mg, 0,25 mmol) sont additionnés.
Le tout est chauffé à 800C pendant 6 heures.
Il est alors hydrolyse avec 3 ml d'eau et, neutralisé avec une solution aqueuse saturée en monohydrogénocarbonate de sodium (3 ml).
L'extraction s'effectue avec 3 fois 5 ml d'éther éthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : gradient de dichlorométhane dans l'éther de pétrole).
Le produit se présente alors sous la forme d'un liquide incolore et est obtenu avec un rendement de 30 % ( m = 13 mg).
Le 4-difluorométhylbenzaldéhyde est isolé avec un rendement de 20 % (8 mg).
Les résultats de chromatographie sont : Eluant : Ether de pétrole/ Dichlorométhane 1/1 Révélateur : UV
Référence frontale : Rf1 = 0,8 Rf2 = 0,27 Les caractéristiques RMN sont les suivantes :
- RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 6,70 (t, J=56,5 Hz, 2H) ; 7,62 (s, 4H)
- RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) : Primaires : - Secondaires : - Tertiaires :114,0 (t, J=239 Hz) ; 126,0 (t, J=6 Hz) Quaternaires : 136,7 (t, J=22 Hz)
4-difluorométhylbenzaldéhvde : - RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 6,71 (t, J=55,9 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=7,9 Hz , 2H) ; 7,99 (d, J=7,9 Hz, 2H) ; 10,09 (s, 1H)
Exemple 8 :
Préparation de 10,10-difluorophénantrèn-9-one :
Figure imgf000030_0001
Dans un ballon de 10 ml, l'hydrogénodifluorure de tétrabutylammonium (2,8 g, 10 mmol) est séché sous pression réduite de 1 mm de mercure, à 1000C pendant 1 heure.
Après refroidissement, la triéthylamine (0,7 ml, 10 mmol) et le tosylate de 1- méthyl-2-fluoropyridinium (2,8 g, 10 mmol) sont additionnés.
Le tout est laissé sous agitation magnétique jusqu'à obtention d'une solution homogène (un léger chauffage peut-être nécessaire).
La phénantrène-9,10-dione (208 mg, 1 mmol) est ensuite ajoutée et le mélange est chauffé à 800C pendant une nuit. II est alors hydrolyse avec 3 ml d'eau et neutralisé avec une solution aqueuse saturée en monohydrogénocarbonate de sodium. L'extraction s'effectue avec 4 fois 10 ml d'éther éthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : éther de pétrole/dichlorométhane 1/1 ; Rf = 0,3).
Le produit se présente alors sous la forme d'un solide blanc (point de fusion 9O0C) et est obtenu avec un rendement de 58 % ( m = 124 mg).
Les caractéristiques RMN sont les suivantes : - RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 7,48 (m, 2H) ; 7,61 (tq, J=1 ,3 Hz, J=7,5 Hz, 1H) ; 7,74 (ddd, J=1,5 Hz, J=7,5 Hz, J=8 Hz, 1H) ; 7,87 (dd, J=1 Hz, J=7,7 Hz, 1H) ; 7,94 (m, 2H) ; 8,09 (ddd, J=0,5 Hz, J=1,5 Hz, J=7,7 Hz, 1H) - RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) : Primaires : - Secondaires : -
Tertiaires : 123,7 ; 124,4 ; 127,3 (t, J=5 Hz) ; 128,8 (t, J=1 Hz) ; 129,3 ; 129,6 (t, J=1 Hz) ; 132,4 (t, J=2 Hz) ; 136,2 Quaternaires : 108,0 (t, J=245 Hz) ; 127,7 (t, J=2 Hz) ; 130,2 (t, J=23 Hz) ; 131 ,7 (t, J=6 Hz) ; 136,1 (t, J=2 Hz) ; 186,9 (t, J=26 Hz)

Claims

REVENDICATIONS
1 - Procédé de préparation d'un composé hydrocarboné mono- ou difluoré à partir d'un alcool ou d'un composé carbonylé qui comprend la réaction de l'un d'eux avec un réactif de fluoration, éventuellement en présence d'une base caractérisé par le fait que l'agent de fluoration est un réactif comprenant un motif pyridinium répondant à la formule suivante :
Figure imgf000032_0001
dans ladite formule : - Ro représente un groupe alkyle ou cycloalkyle.
2 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que le réactif de fluoration est préparé in situ en mettant en œuvre, associé à une source de fluorure, un réactif halogène comprenant un motif pyridinium répondant à la formule suivante :
Figure imgf000032_0002
dans ladite formule :
- X représente un atome d'halogène de rang plus élevé que le fluor, de préférence chlore, brome ou iode, de préférence le chlore, - R0 représente un groupe alkyle ou cycloalkyle.
3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé par le fait que le réactif de fluoration comprend un motif répondant à la formule (F) ou (Fi) inclus dans une structure polycyclique, de préférence, le cycle pyridinium est accolé à un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone, saturé, insaturé ou aromatique.
4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé par le fait que le réactif de fluoration comprend un motif répondant à la formule (F) ou (F-i) dans laquelle Ro représente un groupe alkyle Ci-C4, de préférence un groupe méthyle. 5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé par le fait que le réactif de fluoration comprend un motif pyridinium dans lequel l'atome d'azote quatemisé est associé à un contre-ion Y" choisi parmi les halogénures, les groupes sulfonate ou carboxylate.
6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé par le fait que le réactif de fluoration est choisi parmi :
- le tosylate de 2-fluoro-N-méthylpyridinium,
- le triflate de 2-fluoro-N-méthylpyridinium, - le fluorure de 2-fluoro N-méthylpyridinium,
- le triflate de N-méthyl-2-fluoroquinolinium,
- le fluorure de N-méthyl-2-fluoroquinolinium.
7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé par le fait que l'alcool répond à la formule générale (I) :
R1 - OH (I) dans ladite formule (I) :
- Ri représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone, qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique ; un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique.
8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé par le fait que le composé carbonylé est un aldéhyde ou une cétone (ou dione) répondant à l'une des formules générales :
Figure imgf000033_0001
0 (II) ou ° Rs (III) ou ° °R5 (IV) dans lesdites formules :
- R3, R4, et R5, identiques ou différents, représentent un groupe hydrocarboné comportant de 1 à 40 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités,
- les groupes R4 et R5 peuvent être liés ensemble pour former un cycle comprenant 5 ou 6 atomes, - les groupes R4 et Rs, ne comprennent pas d'atomes d'hydrogène sur l'atome de carbone en position α par rapport au groupe carbonyle.
9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé par le fait que le rapport entre le nombre de moles de réactif de fluoration et le nombre de moles de substrat varie entre 1 et 3 et se situe de préférence entre 1 ,5 et 2.
10 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé par le fait que l'on met en oeuvre une base dont le pka est au moins supérieur ou égal à 4, de préférence compris entre 5 et 14, et plus préférentiellement entre 7 et 11.
11 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé par le fait que la base est une base minérale, de préférence un carbonate, hydrogénocarbonate, phosphate, hydrogénophosphate de métal alcalin, de préférence de sodium, de potassium, de césium ou de métal alcalino-terreux, de préférence de calcium, baryum ou magnésium ou une base organique, de préférence une aminé tertiaire.
12 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que la source de fluorure est l'acide fluorhydrique ; un sel de préférence le fluorure de potassium ou le fluorure d'ammonium ; un fluorure d'ammonium quaternaire, de préférence le fluorure de tétrabutylammonium.
13 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisé par le fait que l'on met en oeuvre un solvant organique choisi parmi le diméthylsulfoxyde, le sulfolane ou les carboxamides linéaires ou cycliques de préférence le N,N- diméthylacétamide (DMAC), le /V,/V-diéthylacétamide, le diméthylformamide (DMF), le diéthylformamide ; les nitriles alphatiques ou aromatiques de préférence l'acétonitrile ; les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques halogènes ou non ; les éther-oxydes.
14 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 13 caractérisé par le fait que la réaction de fluoration est mise en oeuvre à une température comprise entre O0C et 14O0C, de préférence comprise entre 800C et 1000C.
15 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 caractérisé par le fait que l'on obtient un composé monofluoré à partir d'un alcool répondant de préférence à la formule (I). 16 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 caractérisé par le fait que l'on obtient un composé gem-difluoré à partir d'un composé carbonylé répondant de préférence l'une des formules (II) à (IV).
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