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WO2012038636A1 - Composition anesthésique gazeuse à base de xénon utilisable pendant une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide - Google Patents

Composition anesthésique gazeuse à base de xénon utilisable pendant une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide Download PDF

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WO2012038636A1
WO2012038636A1 PCT/FR2011/052036 FR2011052036W WO2012038636A1 WO 2012038636 A1 WO2012038636 A1 WO 2012038636A1 FR 2011052036 W FR2011052036 W FR 2011052036W WO 2012038636 A1 WO2012038636 A1 WO 2012038636A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
xenon
composition according
clamping
anesthetic
endarterectomy
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/FR2011/052036
Other languages
English (en)
Inventor
Catherine Billoet
Yannick Le Manach
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Air Liquide Sante International SA
Original Assignee
Air Liquide Sante International SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Air Liquide Sante International SA filed Critical Air Liquide Sante International SA
Priority to CA2808662A priority Critical patent/CA2808662A1/fr
Priority to EP11773487.1A priority patent/EP2618823A1/fr
Priority to CN2011800456964A priority patent/CN103118674A/zh
Priority to US13/820,970 priority patent/US20130177654A1/en
Publication of WO2012038636A1 publication Critical patent/WO2012038636A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics

Definitions

  • Gaseous anesthetic composition based on xenon that can be used during an endarterectomy with clamping of the carotid artery
  • the invention relates to a gaseous drug based on xenon gas which, after inhalation, can maintain or preserve or even improve cerebral perfusion during an endarterectomy with clamping of the carotid artery under general anesthesia in the mammal, in particular in the human being.
  • Carotid stenosis or carotid artery narrowing, develops in hypertensive, diabetic, dyslipidemic, and nicotine patients and frequently accompanies coronary heart disease, including angina or a history of myocardial infarction, as taught by NJ Clark. et al. ; Anesthesia in vascular surgery; In Miller RD, Eds. Anesthesia; Paris; Flammarion, 1996, 1851-1896 or by F Bonnet; Anesthesia in vascular surgery; In S amii k, Ed. Anesthesia and surgical resuscitation; Paris; Flammarion 1992: 560-577.
  • Carotid stenosis therefore constitutes an obstacle to the vascularization or blood supply irrigating the tissues by the presence of an intra-arterial plaque.
  • Carotid endarterectomy is the surgical procedure that removes an obstruction in the carotid artery by curettage. This is the most commonly used technique currently.
  • an opening of the artery or arteriotomy is performed on the anterior surface of the carotid primitive and prolonged on the internal carotid artery. Endarterectomy is conducted in a cleavage plane located on the outer part of the media. The arteriotomy is then closed either directly or with the interposition of a prosthetic patch.
  • Carotid endarterectomy is classically performed under general anesthesia.
  • anesthesia raises the double problem of perioperative hemodynamic balance and neurological monitoring during the arterial clamping period, to detect ischemia (resulting from insufficient blood supply) due to clamping, resulting in the formation of a cerebral infarction.
  • the polygon of Willis is actually formed, on the one hand, of two internal carotid arteries (right and left), from which are derived the two anterior cerebral arteries (right and left), the latter being joined by the communicating artery.
  • anterior the continuity of the internal carotid arteries forms the middle cerebral arteries or sylvian arteries
  • a basilar trunk resulting from the fusion of the two vertebral arteries, from which are born two right and left posterior cerebral arteries
  • two posterior communicating arteries (right and left) which serve to connect the posterior cerebral arteries with the internal carotid arteries.
  • systemic systolic (PAS) blood pressure increase is usually recommended.
  • PAS systemic systolic
  • the systemic PAS is not equal to the pressure in the Willis polygon, that is to say in the system of vascular substitution which allows the brain to receive nutritive blood even if one of the arteries of the neck is damaged or blocked, and a pressure gradient (GP) is described, that is to say a differential between the systemic PAS measured at the level of a radial arterial catheter (wrist artery) contralateral to surgery and arterial pressure in the carotid clamped.
  • This pressure gradient indicates a lower perfusion pressure at the cerebral level during anesthesia.
  • the problem is to be able to propose an anesthetic composition comprising an effective anesthetic compound, with rapid elimination, the use of which is compatible with an endarterectomy with clamping of the carotid artery under general anesthesia, that is to say having little or no hemodynamic effect to reduce the risk of post-operative cerebral involvement due to lack of intraoperative blood perfusion.
  • the solution of the invention is a gaseous anesthetic composition based on xenon for use by inhalation to maintain or preserve cerebral perfusion during endarterectomy with clamping of the carotid artery under general anesthesia in the mammal.
  • the solution of the invention is particularly surprising insofar as inhaled xenon makes it possible to maintain / preserve cerebral perfusion during an endarterectomy with clamping of the carotid artery under general anesthesia in a patient, whereas xenon was not known. to have this faculty in the context of such an intervention. Indeed, as underlined by the aforementioned documents of the Universiy of Kwazulu-Natal and the BAJ, xenon was deemed to have only a neuroprotective effect, or even be discouraged in such an intervention as it could have a negative impact on the infusion brain.
  • xenon can be used beneficially as an inhalable volatile anesthetic agent to preserve or maintain, or even improve, cerebral perfusion during an endarterectomy with clamping of the carotid artery under general anesthesia goes to against the accepted ideas of the scientific community,
  • the inhaled xenon thus used makes it possible to ensure good hemodynamics and to reduce the risk of post-operative cerebral involvement as a result of lack of perfusion of the blood stream.
  • the gaseous anesthetic composition of the invention may comprise one or more of the following characteristics:
  • the xenon in the gaseous composition is at a concentration of 50% to 70% by volume.
  • xenon is used in combination with at least one injectable anesthetic agent.
  • the injectable anesthetic agent is a morphine compound.
  • the morphine compound is chosen from remifentanil, sulfentanil, fentanyl, and alfentanil.
  • the dosages for these morphine compounds can be as follows: remifentanil (from 0.2 to 0.5 ⁇ g kg / min), sulfentanil (approximately 10 ⁇ g bolus), fentanyl (from 0.05 to 1 mg) and alfentanil (from 50 at 100 ⁇ g / kg).
  • xenon is preferably always associated with such an injectable anesthetic agent to help fight against the pain caused by the surgical procedure in the patient.
  • xenon is used as the only hypnotic agent, that is to say that xenon is generally used alone, that is to say without additional hypnotic agent.
  • xenon is used with an additional hypnotic agent when the patient is "difficult.
  • xenon can be used in combination with a hypnotic anesthetic agent injectable intravenously or administered by inhalation.
  • the injectable hypnotic agent is chosen from propofol (dosage of 1 to 5 mg / kg or target of 1.5 ⁇ g / ml) and etomidate (dosage of 0.15 to 0.4 mg / kg), or the agent hypnotic is inhalable and is selected from sevofiurane, desfiurane and isofiurane (according to their respective minimum cellular concentrations -CAM-).
  • the mammal is a human being, that is, a man or a woman, including children, adolescents, or any other group of individuals.
  • the gaseous xenon is mixed with an oxygen-containing gas, in particular the xenon is mixed with pure oxygen, an air / O 2 mixture or an N 2 / O 2 mixture.
  • xenon is administered before, simultaneously with and / or after administration of the injectable anesthetic agent.
  • xenon is administered after administration of the injectable anesthetic agent.
  • the gaseous composition contains a volume proportion of xenon of between 50 and 70% by volume, preferably of the order of at least 55% and / or at most 65% by volume xenon.
  • the xenon is mixed with at least 25% by volume of oxygen, preferably with at least 30% oxygen.
  • gaseous xenon begins after the patient has been anesthetized by means of the injectable anesthetic agent, preferably when the patient is asleep and intubated.
  • the administration of xenon gas by inhalation is via an anesthetic respirator.
  • the administration of xenon continues throughout the duration of the surgery, preferably until the awakening and the extubation of the patient.
  • the solution of the invention is therefore based on a use of an anesthetic composition that can be administered to the patient by inhalation, which contains an effective proportion of gaseous xenon, typically between about 50 and 70% by volume, to obtain and / or maintain a anesthetized alone or in combination with another anesthetic
  • an anesthetic composition that can be administered to the patient by inhalation, which contains an effective proportion of gaseous xenon, typically between about 50 and 70% by volume, to obtain and / or maintain a anesthetized alone or in combination with another anesthetic
  • xenon inhaled by a patient at a concentration of between 50 and 70% by volume contributes, in combination with one or more morphine products, to maintain a general anesthesia allowing the performance of surgical procedures, in particular endarterectomy with clamping. of the carotid artery.
  • Xenon gas is administered to the patient, once the patient is asleep and intubated, by inhalation via an anesthetic respirator, for example the Felix Dual TM reference respirator marketed by Air Liquide Medical Systems, in combination with a minimum of 30 % by volume of oxygen, and this throughout the duration of the surgery, that is to say until waking and extubation of the patient.
  • anesthesia with xenon hemodynamic parameters were found to be stable, with higher systolic blood pressure values than with conventional inhaled or intravenous (IV) anesthetic agents. allows, during an endarterectomy with clamping of the carotid artery, to ensure a good hemodynamic and thus to reduce the risk of postoperative cerebral involvement by default of intraoperative blood perfusion.
  • xenon maintains the perfusion pressure of the brain or prevents a decrease thereof by not causing a major pressure gradient between the systemic circulation and the cerebral circulation.
  • the gaseous xenon according to the invention thus serves to manufacture an inhaled gaseous anesthetic composition for maintaining or preserving a cerebral perfusion during an endarterectomy with clamping of the carotid artery under general anesthesia in the mammal, in particular in this general anesthesia was induced by a conventional anesthetic agent, especially an injectable iv agent, for example propofol in combination with a morphine iv, for example remifentanil.
  • a conventional anesthetic agent especially an injectable iv agent, for example propofol in combination with a morphine iv, for example remifentanil.
  • the inhalable xenon-based gas anesthetic composition according to the invention can be used in a method of treating a patient undergoing endarterectomy with clamping of the carotid artery under general anesthesia comprising the steps of:
  • a xenon gaseous gas composition preferably a gaseous mixture containing from 50 to 70% by volume of xenon and at least 25 at 30% by volume of oxygen.
  • the administration of xenon gas by inhalation is via an anesthetic respirator, for example the Felix Dual TM respirator marketed by Air Liquide Medical System.
  • the xenon or gaseous mixture based on xenon constituting the gaseous anesthetic composition of the invention is preferably packaged in a bottle of gas under pressure or in liquid form, for example in a bottle of one to several liters (containing water) and a pressure of between 2 and 300 bar.
  • the xenon or gaseous mixture based on xenon constituting the gaseous anesthetic composition of the invention can be in "ready-to-use" form, for example in pre-mixing with oxygen (30% by volume or more) or, alternatively, be mixed on site during its use, in particular with oxygen and optionally another gaseous compound, for example nitrogen.
  • anesthetic agent namely sevofiurane: group S of 12 patients.
  • group X of 12 patients (% by volume).
  • the primary endpoint is the pressure gradient (GP) between systolic blood pressure (SBP) measured at the level of a radial arterial catheter contralateral to surgery and blood pressure in the clamped carotid artery.
  • SBP systolic blood pressure
  • This pressure is obtained by a Fogarty probe, which also allows the clamping of the internal carotid by inflating the balloon, connected to a pressure sensor.
  • the mean GP of patients in group X is significantly lower (p ⁇ 0.001) than the average GP of patients in group S, as can be seen in the attached figure which represents the average radial-carotid pressure gradient (in mm Hg) of Group S and X patients
  • the combination of a more stable hemodynamics and a decrease in GP are favorable elements for the use of inhaled xenon, in combination with one or more injectable anesthetic agents, such as a morphine compound chosen from remifentanil, sulfentanil, fentanyl and alfentanil, to maintain or improve cerebral perfusion during clamping of the carotid artery during endarterectomy under general anesthesia.
  • injectable anesthetic agents such as a morphine compound chosen from remifentanil, sulfentanil, fentanyl and alfentanil

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Abstract

L'invention concerne une composition anesthésique gazeuse à base de xénon pour une utilisation par inhalation pour maintenir ou préserver une perfusion cérébrale pendant une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésié générale chez le mammifère. De préférence, le xénon est utilisé en association avec au moins un agent anesthésique morphinique injectable, tel le remifentanil, le sulfentanil, le fentanyl et l'alfentanil. Avantageusement, le xénon est mélangé à un gaz contenant de l'oxygène et administré au patient, après que le patient ait été anesthésié, endormi et intubé. L'utilisation de xénon permet d'obtenir une diminution du gradient de pression durant le clampage de la carotide interne par rapport aux agents d'anesthésie habituels, ainsi qu'une hémodynamique stable.

Description

Composition anesthésique gazeuse à base de xénon utilisable pendant une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide
L'invention porte sur un médicament gazeux à base de xénon gazeux permettant, après inhalation, de maintenir ou préserver, voire d'améliorer, la perfusion cérébrale pendant une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale chez le mammifère, en particulier chez l'être humain.
Les sténoses carotidiennes ou rétrécissements de la voie de circulation au sein de l'artère carotide, se développent chez les patients hypertendus, diabétiques, dyslipidémiques, tabagiques et accompagnent fréquemment une maladie coronarienne, notamment angor ou antécédents d'infarctus, comme enseigné par N.J. Clark et al. ; Anesthésie en chirurgie vasculaire ; In Miller RD, Eds. Anesthésie; Paris ; Flammarion, 1996, 1851-1896 ou par F Bonnet ; Anesthésie en chirurgie vasculaire ; In S amii k, Ed. Anesthésie et réanimation chirurgicale; Paris ; Flammarion 1992 : 560-577.
Les sténoses carotidiennes constituent donc un obstacle à la vascularisation ou apport en sang irrigant les tissus par présence d'une plaque intra artérielle.
L'endartériectomie carotidienne est l'opération chirurgicale qui permet de retirer par curetage une obstruction dans l'artère carotide. C'est la technique la plus couramment utilisée actuellement.
Après exposition et clampage de la bifurcation carotidienne par pose d'un clamp, c'est- à-dire une sorte de pince à mors longs et souples, permettant d'interrompre temporairement la circulation du sang, une ouverture de l'artère ou artériotomie est réalisée sur la face antérieure de la carotide primitive et prolongée sur la carotide interne. L'endartériectomie est menée dans un plan de clivage qui se situe sur la partie externe de la média. L' artériotomie est ensuite fermée soit directement, soit avec l'interposition d'un patch prothétique.
Une endartériectomie carotidienne se fait classiquement sous anesthésie générale. Toutefois, une telle anesthésie pose le double problème de l'équilibre hémodynamique péri opératoire et du monitorage neurologique pendant la période de clampage artériel, pour dépister les ischémies (résultant d'un apport insuffisant en sang) dues au clampage, entraînant la constitution d'un infarctus cérébral.
Assurer une perfusion cérébrale efficace permet de limiter le risque de séquelles en cas d'ischémie due au clampage et de prévenir hypoxie et hypercapnie (sans hypocapnie profonde) qui sont responsables de vasodilatation et de vol vasculaire intracrânien pouvant provoquer ou accentuer les défauts de perfusion cérébrale. L'endartériectomie carotidienne impose un clampage de la carotide interne. Durant la période de clampage de la carotide interne, la perfusion cérébrale est assurée par les autres axes vasculaires. Ainsi, le polygone de Willis ou cercle artériel du cerveau est un système de connections artérielles situées à la base du cerveau, permettant un apport continu de sang pour le fonctionnement de ce dernier. En effet, les anastomoses entre les artères arrivant au cerveau permettent de compenser, dans une certaine limite, l'insuffisance d'une artère.
Le polygone de Willis est en fait formé, d'une part, de deux artères carotides internes (droite et gauche), d'où sont issues les deux artères cérébrales antérieures (droite et gauche), ces dernières étant jointes par l'artère communicante antérieure (la continuité des artères carotides internes forme les artères cérébrales moyennes ou artères sylviennes) et, d'autre part, d'un tronc basilaire, issu de la fusion des deux artères vertébrales, d'où naissent deux artères cérébrales postérieures droite et gauche) et d'où naissent également deux artères communicantes postérieures (droite et gauche) qui servent a relier les artères cérébrales postérieures aux artères carotides internes.
Pour maintenir une perfusion cérébrale suffisante durant le clampage de la carotide interne, l'augmentation de la pression artérielle systolique (PAS) systémique est habituellement recommandée. Pour ce faire le recours à l'injection intraveineuse d'agents vasopresseurs qui en rétrécissant le diamètre des artères provoquent alors une augmentation de pression sanguine est fréquent.
Toutefois, lors de cette procédure chirurgicale on observe que la PAS systémique n'est pas égale à la pression dans le polygone de Willis, c'est-à-dire dans le système de suppléance vasculaire qui permet au cerveau de recevoir du sang nutritif même si une des artères du cou est lésée ou bouchée, et il est décrit un gradient de pression (GP), c'est-à-dire un différentiel entre la PAS systémique mesurée au niveau d'un cathéter artériel radial (artère du poignet) controlatéral à la chirurgie et la pression artérielle dans la carotide clampée. Ce gradient de pression témoigne d'une moins bonne pression de perfusion au niveau cérébral durant l'anesthésie.
D'ailleurs, les documents Controversies in Carotid Endarterectomy, de R. Samuel, 27 mars 2009, Univ. Of Kwazulu-Natal, Dept. Anaesthetics ; et Carotid Endarterectomy, de S.J. Howell, Brit. J. of Anaesth. (BAJ), 99(1 ); 1 19-31 (2007), montrent clairement les controverses qui existent dans le domaine médical à propos des interventions de ce type et surtout du type d'anesthésie à mettre en œuvre et des composés anesthésiques à utiliser à cette fin.
Ainsi, on peut y lire que les anesthésies locales, par rapport à anesthésie générale, sont réputées engendrer des poses moins fréquentes de shunts pour éviter le phénomène de baisse de pression lié au clampage, diminuer les complications cardiorespiratoires et surtout préserver l'autorégulation cérébrovasculaire . Elles permettraient en particulier de pouvoir augmenter la pression sanguine systémique après clampage aortique et de maintenir la perfusion cérébrale chez les patients. Les anesthésies générales sont par ailleurs synonymes de risques plus élevés de thrombus, d'ischémies non détectées...
A ce jour, le choix de la technique d'anesthésie, loco-régionale ou générale, n'est pas clairement établi dans la communauté scientifique, chacune des méthodes présentant ses intérêts et inconvénients propres.
Ces documents font en outre un état de lieux des différentes techniques d'anesthésies connues avec agents volatiles ou agents injectables (TIVA). Ils concluent que le candidat le plus prometteur parmi les agents volatiles pour réaliser une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale est le sevoflurane car il permet, à certaines concentrations, d'augmenter le flux sanguin cérébral, de maintenir l'autorégulation statique et la réponse de la circulation cérébrale au C02, ainsi que d'assurer un préconditionnement et une protection neuronale. A l'inverse, le protoxyde d'azote est radicalement déconseillé et le xénon est considéré comme expérimental et susceptible de ne conférer qu ' une neuroprotection.
Dans tous les cas, ces documents ne rapportent aucun essai de mise en œuvre réelle de ces différents composés dans le cadre d'une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide et surtout concluent que de nombreuses investigations sont encore nécessaires pour pouvoir conclure de l'intérêt à réaliser une anesthésie générale dans le cadre d'une telle intervention chirurgicale.
A la lecture de ces documents, on comprend bien le dilemme auquel est confronté la communauté scientifique en ce qui concerne les interventions de type endartériectomie avec clampage de l'artère carotide.
II s'ensuit alors que le problème qui se pose est dès lors de pouvoir non seulement réaliser une anesthésie efficace du patient devant subir une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale mais aussi de maintenir une perfusion sanguine per- opératoire suffisante au niveau cérébral.
Dit autrement, le problème est de pouvoir proposer une composition anesthésique comprenant un composé anesthésique efficace, à élimination rapide et dont l'usage est compatible avec une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale, c'est-à-dire ayant peu ou pas de retentissement hémodynamique afin de diminuer le risque d'atteinte cérébrale post-opératoire par défaut de perfusion sanguine per-opératoire.
La solution de l'invention est une composition anesthésique gazeuse à base de xénon pour une utilisation par inhalation pour maintenir ou préserver une perfusion cérébrale pendant une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale chez le mammifère.
La solution de l'invention est particulièrement surprenante dans la mesure où le xénon inhalé permet de maintenir/préserver la perfusion cérébrale pendant une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale chez un patient, alors que le xénon n'était pas connu pour avoir cette faculté dans le cadre d'une telle intervention. En effet, comme le soulignent les documents susmentionnés de l'Universiy Of Kwazulu-Natal et du BAJ, le xénon était réputé n'avoir qu'un effet neuroprotecteur, voire même être déconseillé dans une telle intervention car susceptible d'impacter négativement la perfusion cérébrale.
Le fait d'avoir mis en évidence que le xénon peut être utilisé bénéfiquement en tant qu'agent anesthésique volatile inhalable pour préserver ou maintenir, voire même améliorer, la perfusion cérébrale pendant une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale va à l'encontre des idées reçues de la communauté scientifique,
Le xénon inhalé ainsi utilisé permet d'assurer une bonne hémodynamique et de diminuer le risque d'atteinte cérébrale post-opératoire par défaut de perfusion sanguine per- opératoire.
Selon le cas, la composition anesthésique gazeuse de l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes :
- le xénon dans la composition gazeuse est à une concentration de 50% à 70% en volume.
- le xénon est utilisé en association avec au moins un agent anesthésique injectable. De préférence, l'agent anesthésique injectable est un composé morphinique.
Avantageusement, le composé morphinique est choisi parmi le remifentanil, le sulfentanil, le fentanyl, et l'alfentanil. A titre indicatif, les dosages pour ces composés morphiniques peuvent les suivants : remifentanil (de 0.2. à 0.5 μg kg/min), sulfentanil (environ 10μg bolus), le fentanyl (de 0.05 à 1 mg) et l'alfentanil (de 50 à 100 μg/kg). En fait, le xénon est préférentiellement toujours associé à un tel agent anesthésique injectable pour permettre de lutter contre la douleur engendrée par l'intervention chirurgicale chez le patient.
- le xénon est utilisé comme seul agent hypnotique, c'est-à-dire que le xénon est généralement utilisé seul, c'est-à-dire sans agent hypnotique supplémentaire.
- de façon alternative, le xénon est utilisé avec un agent hypnotique supplémentaire lorsque le patient est « difficile. Dans ce cas, le xénon peut être utilisé en association avec un agent anesthésique hypnotique injectable par voie intra-veineuse ou administrable par voie inhalée. Selon le cas, l'agent hypnotique injectable est choisi parmi le propofol (dosage de 1 à 5 mg/kg ou cible de 1.5 μg/ml) et l'étomidate (dosage de 0,15 à 0,4 mg/kg), ou l'agent hypnotique est inhalable et est choisi parmi le sevofiurane, le desfiurane et l'isofiurane (selon leurs concentrations alvéolaires minimales -CAM- respectives).
- le mammifère est un être humain, c'est-à-dire un homme ou une femme, y compris les enfants, les adolescents, ou tout autre groupe d'individus.
- le xénon gazeux est mélangé avec un gaz contenant de l'oxygène, en particulier le xénon est mélangé avec de l'oxygène pur, un mélange air/02 ou un mélange N2/02.
- le xénon est administré préalablement, simultanément et/ou postérieurement à l'administration de l'agent anesthésique injectable.
- le xénon est administré postérieurement à l'administration de l'agent anesthésique injectable.
- la composition gazeuse contient une proportion volumique de xénon comprise entre 50 et 70% en volume, de préférence de l'ordre d'au moins 55% et/ou d'au plus 65% en xénon en volume.
- le xénon est mélangé avec au moins 25% en volume d'oxygène, préférentiellement avec au moins 30% d'oxygène.
- l'administration de xénon gazeux débute, après que le patient ait été anesthésié au moyen de l'agent anesthésique injectable, de préférence lorsque le patient est endormi et intubé.
- l'administration de xénon gazeux par inhalation se fait via un respirateur d'anesthésie. - l'administration de xénon se poursuit durant toute la durée de la chirurgie, de préférence jusqu'au réveil et à l'extubation du patient.
- l'anesthésie générale est induite par l'agent anesthésique injectable.
La solution de l'invention est donc basée sur une utilisation d'une composition anesthésique administrable au patient par inhalation, laquelle contient une proportion efficace de xénon gazeux, typiquement entre environ 50 et 70 % en volume, pour obtenir et/ou pour maintenir une anesthésié, seul ou combiné à un autre produit anesthésique. En effet, le xénon inhalé par un patient à une concentration comprise entre 50 et 70 % en volume contribue, en association avec un ou des produits morphiniques, à maintenir une anesthésié générale permettant la réalisation d'actes chirurgicaux, en particulier une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide.
Le xénon gazeux est administré au patient, une fois que le patient est endormi et intubé, par inhalation via un respirateur d'anesthésie, par exemple le respirateur de référence Félix Dual™ commercialisé par Air Liquide Médical Systèmes, en association avec un minimum de 30 % en volume d'oxygène, et ce durant toute la durée de la chirurgie, c'est-à-dire jusqu'au réveil et à l'extubation du patient. Lors de la maintenance de l'anesthésie avec du xénon, il a pu être constaté que les paramètres hémodynamiques sont stables, avec des valeurs de pression artérielle systolique systémique plus élevées qu'avec les agents anesthésiques inhalés ou intraveineux (IV) habituels, ce qui permet, lors d'une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide, d'assurer une bonne hémodynamique et donc de diminuer le risque d'atteinte cérébrale postopératoire par défaut de perfusion sanguine per-opératoire.
De plus, le xénon maintient la pression de perfusion du cerveau ou prévient une diminution de celle-ci en ne provoquant pas un gradient de pression majeur entre la circulation systémique et la circulation cérébrale.
Le xénon gazeux selon l'invention sert donc à fabriquer une composition anesthésique gazeuse administrable par inhalation pour maintenir ou préserver une perfusion cérébrale pendant une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale chez le mammifère, en particulier dans cette anesthésie générale a été induite par un agent anesthésique classique, notamment un agent i.v. injectable, par exemple le propofol en association avec un morphinique i .v, par exemple le remifentanil.
En d'autres termes, la composition anesthésique gazeuse à base de xénon inhalable selon l'invention peut être utilisée dans une méthode de traitement d'un patient devant subir une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale comprenant les étapes de :
a) sélectionner un patient devant subir une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale,
b) induire une anesthésie chez le patient au moyen d'un (ou plusieurs) agent anesthésique injectable jusqu'à obtention d'une anesthésie générale et d'un endormissement dudit patient,
c) intuber le patient,
d) débuter, subséquemment aux étapes b) et c), l'administration par inhalation audit patient d'une composition gazeuse à base de xénon gazeux, de préférence un mélange gazeux contenant de 50 à 70% en volume de xénon et au moins 25 à 30% en volume d'oxygène.
e) opérer une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide chez ledit patient, f) poursuivre l'administration de xénon pendant au moins l'étape e), de préférence jusqu'au réveil et à l'extubation du patient, de manière à maintenir ou à préserver la perfusion cérébrale du patient et à obtenir une hémodynamique stable.
Durant les étapes, d) et f), l'administration de xénon gazeux par inhalation se fait via un respirateur d'anesthésie, par exemple le respirateur Félix Dual™ commercialisé par Air Liquide Médical Système. Le xénon ou mélange gazeux à base de xénon constituant la composition gazeux anesthésique de l'invention est préférentiellement conditionné en bouteille de gaz sous pression ou sous forme liquide, par exemple dans une bouteille d'un à plusieurs litres (contenant en eau) et à une pression comprise entre 2 et 300 bar.
Le xénon ou mélange gazeux à base de xénon constituant la composition gazeux anesthésique de l'invention peut se présenter sous forme « prêt à l'emploi », par exemple en pré -mélange avec de l'oxygène (30% en volume ou plus), ou alors être mélangé sur site lors de son utilisation, notamment avec de l'oxygène et éventuellement un autre composé gazeux, par exemple de l'azote.
Exemple
Les essais exposés ci-après ont été réalisés pour démontrer les effets positifs d'une inhalation de xénon dans le cadre d'une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale.
L'étude a été réalisée chez 24 patients programmés pour une chirurgie carotidienne comprenant des hommes et des femmes.
Le choix du traitement des patients est effectué au hasard (randomisation) :
- soit par un agent anesthésique de routine, à savoir le sévofiurane : groupe S de 12 patients.
- soit par inhalation de xénon à 60% +/- 5% dans un mélange avec au moins 30% d'oxygène : groupe X de 12 patients (% en volume).
L'induction de l'anesthésie se faisait de manière identique dans les 2 groupes par des produits intraveineux, à savoir du propofol (cible 1.5 μg/ml) et un morphinique, le remifentanil (cible 4 ng/ml), Double TCI (Target Controlled Infusion pour Injection Cible Contrôlée)
Le critère de jugement principal est le gradient de pression (GP) entre la pression artérielle systolique (PAS) mesurée au niveau d'un cathéter artériel radial controlatéral à la chirurgie et la pression artérielle dans la carotide clampée. Cette pression est obtenue par une sonde de Fogarty, qui permet aussi le clampage de la carotide interne par gonflage du ballonnet, reliée à un capteur de pression.
L'enregistrement continue et le calcul du GP est réalisé en direct par un système de type BiopAC. Cette méthode permet d'obtenir une mesure du GP durant toute la durée du clampage de la carotide interne.
Les analyses statistiques sont réalisées avec R Project for Statistician Computing (www.r-project.org). Les résultats obtenus montrent que chez les 24 patients inclus dans cette étude, aucun événement neurologique postopératoire n'a été observé. La durée moyenne de clampage de la carotide interne est de 22 min +/- 5 min et n'est pas différente entre les 2 Groupes (p=0.65).
La consommation de produits vasopresseurs pour le maintien de la pression artérielle systémique a été signifîcativement plus élevée dans le groupe S versus le groupe X (p < 0,001)
De plus, le GP moyen des patients du groupe X est signifîcativement inférieur (p<0.001) au GP moyen des patients du groupe S, comme visible sur la Figure annexée qui représente le gradient de pression radiale-carotide moyen (en mm Hg) des patients des Groupes S et X.
Ces résultats montrent que l'utilisation de xénon pour l'entretien de l'anesthésie générale (AG), lors d'une chirurgie carotidienne, permet donc une diminution du gradient de pression (GP) durant le clampage de la carotide interne par rapport aux agents d'anesthésie habituels tel que le sévoflurane. (S) utilisé seul.
L'association d'une hémodynamique plus stable et d'une diminution du GP sont des éléments faveur de l'utilisation de xénon inhalé, en association avec un (ou plusieurs) agent anesthésique injectable, tel un composé morphinique choisi parmi le remifentanil, le sulfentanil, le fentanyl et l'alfentanil, pour maintenir ou améliorer la perfusion cérébrale lors d'un clampage de l'artère carotide pendant une endartériectomie sous anesthésie générale.

Claims

Revendications
1. Composition anesthésique gazeuse à base de xénon pour une utilisation par inhalation pour maintenir ou préserver une perfusion cérébrale pendant une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale chez le mammifère.
2. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que le xénon est utilisé en association avec au moins un agent anesthésique injectable.
3. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent anesthésique injectable est un composé morphinique.
4. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé morphinique est choisi parmi le remifentanil, le sulfentanil, le fentanyl et l'alfentanil.
5. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le xénon est utilisé en association avec au moins un agent hypnotique injectable par voie intraveineuse ou administrable par voie inhalée.
6. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent hypnotique injectable est choisi parmi le propofol et l'étomidate
7. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le xénon est administré préalablement, simultanément et/ou postérieurement à l'administration de l'agent anesthésique ou de l'agent hypnotique.
8. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le xénon gazeux est mélangé avec un gaz contenant de l'oxygène.
9. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient une proportion volumique de xénon comprise entre 50 et 70%, de préférence d'au moins 55% et/ou d'au plus 65% en volume.
10. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le xénon est mélangé avec au moins 25% en volume d'oxygène, de préférence avec au moins 30% en volume d'oxygène.
11. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'administration de xénon gazeux débute, après que le patient ait été anesthésié au moyen de l'agent anesthésique injectable, avantageusement lorsque le patient est endormi et intubé.
12. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'administration de xénon gazeux par inhalation se fait via un respirateur d'anesthésie.
13. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'administration de xénon se poursuit durant toute la durée de la chirurgie, de préférence jusqu'au réveil et à l'extubation du patient.
14. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'anesthésie générale est induite par l'agent anesthésique injectable.
15. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le mammifère est un être humain.
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